CN102170912A - 压缩成型制剂及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供一种口腔内崩解剂等压缩成型制剂及其制造方法，所述口腔内崩解剂兼具在口腔内的快速崩解性、及生产、输送等所需的硬度，同时即便以高生产率进行生产也不会产生问题。该压缩成型制剂含有糖醇、淀粉或淀粉来源的化合物、以及选自由聚乙烯醇系聚合物及共聚维酮组成的组中的聚合物系粘合剂，该压缩成型制剂的制造方法的特征在于，以溶解有淀粉或淀粉来源的化合物、及选自由聚乙烯醇系聚合物及共聚维酮组成的组中的聚合物系粘合剂的水溶液对糖醇进行造粒，制成颗粒，接着将其压缩成型。

Description

压缩成型制剂及其制造方法

技术领域

本发明涉及口腔内崩解片等压缩成型制剂及其制造方法，更详细而言，涉及一种压缩成型制剂及其制造方法，所述压缩成型制剂具有在生产、输送时不会损耗的程度的硬度，并且在口腔内具有优异的崩解性，进而提升在现有设备上的制造性。

背景技术

目前，作为药品的剂型，从简便性、服用容易性的方面出发，片剂、胶囊剂、颗粒、粉末等口服剂最为广泛使用。但是，多数的这种口服制剂对于老年人、幼儿或咽下困难的患者而言存在难以服用的问题。

因此，虽然也提供了干糖浆剂等，其为了容易服用，而能够在服用时悬浮于水中而制成糖浆，但在该制剂为粉末或颗粒状的形态时，即便分别包装为一次服用量，有时也会在包装内残留内容物、开封时其一部分可能会散落等，在服用适当量方面存在问题。

因此，近年来，为了解决服用性的问题，正在积极开发：没有水也可以服用且在口腔内快速崩解的片剂乃至锭剂；即使在溶解于水中服用的情况下也会快速溶解到水性溶剂中的片剂乃至锭剂。

例如，作为上述那样的片剂乃至锭剂的制造方法，已知有：对含有颗粒表面湿润的程度的水分的混合物进行压片的口腔内崩解片的制造方法(专利文献1)；以无定型糖类作为主体，以低压进行压缩成型后，将片剂放置于加湿下使其湿润，再进行干燥的口腔内崩解片的制造方法(专利文献2及3)。但是，这些技术虽然均可获得大致保持着在水性溶剂中的快速崩解性、携带所需的硬度的制剂，但需要制造工序中水分的处理、高湿度下的放置等，可能会因与所使用的生理活性成分的关系而导致稳定性的问题，此外，从制造工序管理的方面出发，也未必能令人满意。此外，在以现有技术制备制剂时，需要将压缩成型时的压力调节至恒定，存在制造条件的设定变得复杂的问题。

对此，本发明人等之前发现，通过使用以硅酸铝镁(magnesium aluminometasilicate)包覆糖而得到的颗粒，从而不需要制造工序中的水分的处理、高湿度下的放置、特殊的制造工序等，通过通常的制造方法即可获得口腔内崩解片，并进行了专利申请(专利文献4)。

然而，在制造口腔内崩解片等压缩成型制剂时，要求进一步提高生产率。即，作为片剂的一般制造方法，采用以下方法：为了简化工序，而混合作为原材料的添加剂直接进行压片的方法(直接压片法)；为了保证所添加的生理活性物质的含量的均匀性，而暂且形成颗粒再进行压片的方法。但是，在直接压片法的情况下，有时难以处理作为原材料的粉体，此外，在形成颗粒后进行压片的方法的情况下，存在如下缺点：由于起因于特定粒径以下的颗粒增加所致的粉末飞散等，而导致生产率降低。进而，在制造压缩成型制剂的情况下，为了抑制杵沾附、顶裂(capping)、层压(lamination)、压模摩擦(die friction)等压片缺陷，压缩成型需要比平常花费更多时间。因此，由于每单位时间的片剂生产数比通常的片剂少，所以存在生产率差的问题。进而，在无法充分地管理片剂的硬度的情况下，会导致生产、输送时的破损，存在成品率降低的问题。

作为解决上述制造上的问题的技术，本发明人发现，通过使用全部或部分为δ型晶体的甘露糖醇作为载体成分，从而即使缩短压缩成型时间，也可获得具有在口腔内的快速崩解性和可耐受生产、输送的硬度的压缩成型制剂即口腔内崩解片，此外，通过减少造粒时的微粉的量，能够抑制粉末飞散，进而，通过提高压缩成型性，能够减少生产、输送时制剂的损伤，并进行了专利申请(专利文献5)。然而，即使利用该发明，与通常的压片相比，减少了压缩成型机的每小时的制造数量，而且若不使用通常的压缩成型中不使用的外部润滑装置等特殊的机械，则无法压缩成型。因此，实际上作为经济性高的压缩成型制剂的制造法，尚有改善的余地。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开平5-271054号公报

专利文献2：日本特开平11-12162号公报

专利文献3：日本特开平11-349475号公报

专利文献4：日本特开2002-308760号公报

专利文献5：WO2006/106923

发明内容

发明要解决的问题

因此，在压缩成型制剂的制造中，需要提供一种技术，其具有在口腔内的快速崩解性，并且兼具生产、输送等所需的硬度，同时即使不使用特殊的装置也能够确保高生产率，本发明的课题即在于提供这样的技术。

用于解决问题的方案

本发明人等针对压缩成型制剂进行了深入研究，结果发现，通过使用含有淀粉或淀粉来源加工物和聚乙烯醇等特定的聚合物系粘合剂的溶液对甘露糖醇等糖醇进行造粒，从而即使在非常高速的压片条件下也可获得兼具作为口腔内崩解片的优异的崩解性和充分的硬度的压缩成型制剂，从而完成了本发明。

即，本发明为一种压缩成型制剂，其含有糖醇、淀粉或淀粉来源的化合物、以及选自由聚乙烯醇系聚合物及共聚维酮(copolyvidone)组成的组中的聚合物系粘合剂。

此外，本发明为一种压缩成型制剂的制造方法，其特征在于，用溶解有淀粉或淀粉来源的化合物、和选自由聚乙烯醇系聚合物及共聚维酮组成的组中的聚合物系粘合剂的水溶液对糖醇进行造粒而制成颗粒，接着将其压缩成型。

发明的效果

根据本发明，可获得一种压缩成型制剂，其即使使用高速压片机以超过50,000片/小时的速度进行压片，也无需特殊的装置，不会引起杵沾附、顶裂、压模摩擦等压片缺陷，而兼顾了崩解性和硬度。此外，即使是高速压片，通过适当调整压片压力，也能够调节制剂的硬度或在口腔内的崩解时间。

这样，通过本发明，由于能够高速制备具有在口腔内的适度的崩解性和适度的硬度的口腔内崩解片等压缩成型制剂，所以能够缩短生产时间、提高效率、提高成品率等，能够大幅度提高生产率。

具体实施方式

作为本发明的压缩成型制剂中使用的糖醇，例如可列举出甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等，其中优选甘露糖醇。进而，使用甘露糖醇作为糖醇时，优选全部甘露糖醇为δ型，或者部分甘露糖醇为δ型，除此以外为其他晶型。

即，虽然已知甘露糖醇中存在可通过X射线衍射的结果识别的α、β、δ型的多晶型，但由于其中的δ型甘露糖醇具有减少杵臼间的摩擦等作用，所以期望至少含有部分δ型甘露糖醇。

使用甘露糖醇作为糖醇时，δ型甘露糖醇的量没有特别限定，为全部甘露糖醇的3质量％(以下，仅以“％”表示)以上，优选为5％以上，更优选为10％以上，进一步优选为20％以上。

此外，本发明中使用的淀粉或淀粉来源的化合物(以下称为“淀粉类”)被利用作为在常温下溶解或溶胀于水中的粘合剂(以下，有时简称为“粘合剂”)。

该淀粉类中，淀粉来源的化合物是以任意方法使通常不溶解于水中的淀粉处于全部或部分溶解的状态的化合物，具体而言，可列举出淀粉的α化物、水解物。

另外，所谓的α化，是指通过加热渗透于水中的淀粉来切断用于维持晶体结构的氢键，而使水进入晶体结构的状态。具体而言，通过使淀粉悬浮到水中并加热该悬浮液，能够进行α化。此外，在经α化的淀粉中，也包含至少其部分经α化的淀粉，即，实质上经α化的淀粉。

此外，目前作为经α化的化合物，市售有α化淀粉，所以也可以利用该市售品。此外，作为实质上经α化的淀粉，市售有部分α化淀粉，所以也可以利用该市售品。

进而，淀粉经水解的添加剂也是“淀粉类”，在本发明中可以充分利用。作为这种淀粉水解物的具体例，可列举出糊精。进而，普鲁兰多糖也可充分发挥本专利的效果，该普鲁兰多糖是培养一种黑酵母即出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)而获得的，是麦芽三糖规律而准确地以α-1，6键合的天然多糖类。

进而，本发明中利用的聚乙烯醇系聚合物、共聚维酮也作为粘合剂而发挥作用(以下，有时将它们总称为“聚合物系粘合剂”)。

其中，所谓的聚乙烯醇系聚合物是后述的聚乙烯醇或乙烯醇与其他单体的共聚物。其中，作为聚乙烯醇的共聚物，可列举出像接枝共聚物那样从主链的一部分分支出其他聚合物的共聚物、像无规共聚物那样聚合物的构成单元无规则地排列的共聚物或嵌段共聚物等。作为接枝共聚物的具体例子，可列举出聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，作为无规共聚物的具体例子，可列举出聚乙烯醇-丙烯酸共聚物。

上述聚合物系粘合剂中，作为聚乙烯醇，其分子量优选为10,000～300,000左右，特别优选为30,000～200,000左右。该聚乙烯醇可以通过将醋酸乙烯酯聚合并将其皂化而制造或取得。另外，根据皂化的程度而分类为完全皂化型和部分皂化型，本发明中不论使用哪种聚乙烯醇均可充分发挥本发明的效果。

此外，前述聚合物系粘合剂中，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物是如下述式(I)所示那样主链由聚乙二醇(PEG)部分构成、侧链由聚乙烯醇(PVA)部分构成的PEG与PVA的接枝共聚物。

(式中，l₁、l₂及l₃独立地表示自然数。)

作为该聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，其分子量优选为10,000～100,000左右，特别优选为30,000～70,000左右。此外，该聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物中，PEG部分与PVA部分的重量比优选为1∶0.1～10。作为该聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，由于已经市售有BA SF公司制造的Kollicoat IR(商品名)，所以可以使用该市售品，也可以使用其他制品。

进而，聚合物系粘合剂中，聚乙烯醇-丙烯酸共聚物是如下述式(II)所示那样包含PVA、丙烯酸及(甲基)丙烯酸甲酯的共聚物。

(式中，R’基本上为氢原子，但其一部分也可以为乙酰基，m₁、m₂及m₃独立地表示自然数。)

该聚乙烯醇-丙烯酸共聚物的分子量优选为10,000～200,000左右，特别优选为30,000～100,000左右。该聚乙烯醇共聚物中，PVA与丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯的重量比优选为1∶0.01～0.1∶0.1～0.5。作为该聚乙烯醇-丙烯酸共聚物，由于已经市售有日新化成公司制造的POVACOAT(商品名)，所以可以使用该市售品，也可以使用其他制品。

进而，聚合物系粘合剂中，共聚维酮是如下述式(III)所示那样1-乙烯基-2-吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物。

(式中，n₁及n₂独立地表示自然数。)

作为该共聚维酮，其分子量优选为10,000～100,000左右，特别优选为45,000～70,000左右。该共聚维酮中，1-乙烯基-2-吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的重量比没有特别限定，优选为1∶5～0.1，更优选为1∶1～0.5。作为该共聚维酮，由于已经市售有BASF公司制造的kollidon VA64(商品名)，所以可以使用该市售品，也可以使用其他制品。

本发明的压缩成型制剂中，糖醇的配合量在制剂中为30～98％左右，优选为50～95％。此外，淀粉类的配合量在制剂中为0.01～10％左右，优选为0.05～5％左右，聚合物系粘合剂的配合量在制剂中为0.01～10％左右，优选为0.05～2％左右。此外，关于淀粉类相对于糖醇的配合比率，优选相对于糖醇100为0.1～5，关于聚合物系粘合剂相对于糖醇的配合比率，优选相对于糖醇100为0.5～10。

作为使用上述各成分来制备本发明的压缩成型制剂的优选方法的例子，可列举出如下方法：首先，使淀粉类及聚合物系粘合剂溶解或悬浮于纯化水等溶剂中，使用该溶解或悬浮液对甘露糖醇等糖醇进行造粒。

作为此时使用的造粒装置，只要是能够以几乎没有微粉的状态形成像通常的压片用颗粒那样的粒状物的造粒机，则没有特别限定。但是，若考虑生产率等，则优选列举出流动层造粒机、搅拌造粒机、挤出造粒机、旋转造粒机、Wurster造粒机或将它们组合而成的造粒机，作为最佳的造粒机，可列举出流动层造粒机。

这样造粒而成的造粒物接着被压缩成型并制剂化。该压缩成型只要是一般的压缩成型的方法，则可以没有特别限定地加以利用。例如，由将作为糖醇的甘露糖醇等、淀粉类、聚合物系粘合剂及生理活性物质与根据需要而配合的无机盐类或其他任意成分混合而成的粉体制备颗粒剂，将该颗粒剂用通常的压片机例如旋转式压片机、单冲压片机等进行压缩成型，从而能够制备压缩成型制剂。

另外，若考虑到实际生产，则优选的压缩成型机为旋转式压片机。此时，若伴随着实际生产，则对于压缩成形的每小时的生产率没有特别限制，但优选为每1小时50,000片以上，更优选为100,000片以上。由于旋转压片机通过转盘的转速来改变压缩成型时间，所以会给压片特性带来很大影响。此外，与转盘的转速同样，已知转盘的大小也会给压片特性带来影响。

因此，通过调整这些因素，生产能力也会出现差异。通常，转盘的转速较低或其半径较短时，不会产生压片缺陷，能够稳定地生产。另一方面，若转速较低或/且转盘的半径较短，则由于每小时的生产率降低，所以不符合实际生产。因此，以转盘的每小时的转速(rpm)的平方与转盘的半径(此时的半径为从中心到臼的中心的距离(m))之积表示时，以50以上、优选为80以上、更优选为150以上的条件进行压片的情况适于实际生产。

此外，关于进行压缩成型时的压力，只要在口腔内的崩解时间、质地适当、且在制造时、搬运时没有破裂缺损等，则没有特别限定，优选以100～2000kgf、更优选以300～1500kgf进行压缩成型。

进而，本发明的压缩成型制剂也可以制成口腔内崩解片。本发明的所谓的口腔内崩解片，只要是将压缩成型制剂含于口腔内时能快速崩解即可，作为具体的崩解时间，为含于口腔内后3分钟以内，优选为1分钟以内，进一步优选为30秒钟以内。并且，本次发明所完成的口腔内崩解片是对于输送等的破裂、缺损而言提高至目前水平以上的制剂，赋予了与通常的压缩成型制剂同样的耐久性。作为验证这些的指标，利用第15版日本药局方中记载的片剂的磨损度试验法来进行评价。

具体而言，在第15版日本药局方中记载的磨损度试验机中，放入100片经压缩成型的片剂，使装置运转30分钟。接着，测定试验前后的片剂重量，通过下式求出片剂重量的减少率。其结果是，片剂重量的减少率为5.0％以下者为本发明的优选的压缩成型制剂，更优选2.0％以下，特别优选1.0％以下的压缩成型制剂。

减少率(％)＝(试验前的重量-试验后的重量)/试验前的重量×100

在本发明的压缩成型制剂的制造时，除了前述淀粉类及聚合物系粘合剂以外，还可以使用公知的其他粘合剂。作为这样的粘合剂的优选例，可列举出：通过使纤维素的一部分被亲水性的取代基取代而可溶于水中的化合物；通过将淀粉类水解、α化而可溶解于水中的化合物；或将纤维素、淀粉等通过微生物等而发生化学变化的物质等。具体而言，可列举出羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、糊精、普鲁兰多糖、可溶性聚乙烯基吡咯烷酮等。

进而，关于无机化合物的添加方法也没有特别限定，例如有：与甘露糖醇等糖醇一起在造粒时添加的方法、添加到粘合剂液(造粒液)中的方法、添加到造粒后的颗粒中的方法等。此外，也可以采用将无机化合物包覆于糖醇与淀粉类及聚合物系粘合剂的造粒物的方法。其中，优选的方法是：添加到粘合剂液中的方法、对造粒后的颗粒进行包覆的方法、添加到造粒后的颗粒中的方法，最佳的方法是：对甘露糖醇与在常温下在水中溶解或溶胀的粘合剂的造粒物进行包覆的方法、或在造粒后添加的方法。

本发明的压缩成型制剂，基本上含有生理活性物质作为有效成分。生理活性物质向压缩成型制剂中的配合，可以在制造压缩成型制剂的任一阶段进行，例如可列举出：将生理活性成分与糖醇一起在造粒时配合的方法、添加到粘合剂液中的方法、与经造粒的颗粒同时配合的方法等。

进而，作为可以作为有效成分而配合的生理活性成分，也没有特别限定，例如可以利用***、抗焦虑剂、抗癫痫剂、解热镇痛剂、抗帕金森症药、精神神经用药、自主神经药物、镇静剂、强心剂、心律不齐用药、利尿剂、降压剂、血管收缩剂、血管扩张剂、高脂血症用药、镇咳剂、祛痰剂、支气管扩张剂、止泻剂、消化性溃疡用药、健胃消化剂、制酸剂、泻药、荷尔蒙剂、维生素、滋养强壮剂、酶制剂、糖尿病用剂、抗组胺剂、抗过敏剂、抗生素制剂、合成抗菌剂、抗晕剂等的有效成分即生理活性成分。

其中，作为***、抗焦虑剂的生理活性成分，例如可列举出阿普***、艾司***、夸西泮、***仑、溴替***、异戊巴比妥、坦度螺酮等；作为抗癫痫剂的生理活性成分，例如可列举出苯妥英、卡巴西平、氯硝西泮、苯妥英等；作为解热镇痛剂的生理活性成分，例如可列举出对乙酰氨基酚、非那西汀、甲芬那酸、阿司匹林、乙水杨胺、异丙基安替比林、水杨酸钠、吲哚美辛、双氯芬酸、噻拉米特、阿克他利、安吡昔康、布洛芬、依托度酸、酮洛芬、扎托布洛芬、吡罗昔康、普拉洛芬、洛索洛芬等；作为抗帕金森病剂的生理活性成分，例如可列举出金刚烷胺、比哌立登、司来吉兰、苯海索、卡麦角林、培高利特等；作为精神神经用剂的生理活性成分，例如可列举出氯丙嗪、奋乃静、三氟拉嗪、丙咪嗪、依替***、奥氮平、夸西泮、舒必利、氟哌啶醇、利培酮等；作为自主神经剂的生理活性成分，例如可列举出卡普铵、地斯的明、妥拉唑林等；作为镇静剂的生理活性成分，可列举出溴丁东莨菪碱、罂粟碱、乙哌立松、替扎尼定、巴氯芬等。

此外，作为强心剂，例如可列举出洋地黄毒苷、地辛高、甲基地辛高、氨茶碱、咖啡因、依替福林、泛癸利酮等；作为心律不齐用剂，例如可列举出普鲁卡因胺、阿替洛尔、氧烯洛尔、卡替洛尔、***、纳多洛尔、吲哚洛尔、比索洛尔、阿义马林、吡西卡尼、普罗帕酮、二甲氧苯青霉素、丙吡胺等；作为利尿剂，例如可列举出氢***、螺内酯、乙酰唑胺、异山梨醇、托拉塞米、呋塞米等；作为降压剂，例如可列举出肼屈嗪、利血平、阿拉普利、咪达普利、喹那普利、卡托普利、西拉普利、依那普利、赖诺普利、甲基多巴、依福地平、塞利洛尔、尼卡地平、哌唑嗪、倍他索洛尔、马尼地平、卡维地洛、美托洛尔、西尼地平、非洛地平、多沙唑嗪等；作为血管收缩剂，例如可列举出米多君、双氢麦角胺等，作为血管扩张剂，例如可列举出单硝酸异山梨酯、依他苯酮、地尔硫卓、贝尼地平、双嘧达莫、硝酸异山梨酯、尼可地尔、尼索地平、***油、硝苯地平等；作为高脂血症用剂，例如可列举出氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、阿托伐他汀、弹性蛋白酶、尼可莫尔、普伐他汀、氟伐他汀、普罗布考、辛找他汀等。

进而，作为镇咳剂，例如可列举出麻黄碱、甲基麻黄碱、诺司卡品、苯丙哌林等；作为祛痰剂，例如可列举出羧甲半胱氨酸、溴己新、氨溴索、樱皮、可待因、二氢可待因、替培啶等；作为支气管扩张剂，例如可列举出茶碱、非诺特罗、沙丁胺醇、克仑特罗、妥洛特罗、特美奎诺、丙卡特罗、福莫特罗等；作为止泻剂·整肠剂，例如可列举出小檗碱、白蛋白、双叉乳杆菌、乳酶生、二甲硅油、洛哌丁胺等；作为消化性溃疡剂，例如可列举出谷酰胺、甘菊环烃、雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁、尿囊素铝、哌仑西平、奥美拉唑、吉法酯、硫糖铝、舒必利、索法酮、替普瑞酮、曲昔派特、伊索拉定、雷贝拉唑、兰索拉唑等；作为健胃消化剂，例如可列举出淀粉酶、淀粉糖化酶(diastase)、胰酶、马钱子酊、肉碱、半乳糖苷酶等；作为制酸剂，例如可列举出硅酸镁、氧化镁、碳酸氢钠、碳酸镁、沉降碳酸钙等；作为泻药，例如可列举出番泻叶提取物、番泻苷、硫酸镁、匹可硫酸钠等。

进而，作为荷尔蒙剂，例如可列举出左旋甲状腺素、碘塞罗宁、甲巯咪唑、丙基硫尿嘧啶、可的松、帕拉米松、***、倍他米松、***龙、睾丸甾酮、磷雌酚、雌三醇、氯地孕酮、烯丙雌醇、克罗米酚、达那唑、坦索罗辛、黄酮哌酯、米多君、γ-谷维素等；作为维生素，例如可列举出维生素A、骨化三醇、硫胺素、呋喃硫胺、核黄素、泛硫乙胺、泛酸、吡哆素、叶酸、腺苷钴胺、甲钴胺、抗坏血酸、生育酚、植物甲萘醌、四烯甲萘醌、生物素等；作为酶制剂，例如可列举出溶菌酶、舍雷肽酶等；作为糖尿病用剂，例如可列举出格列齐特、格列本脲、格列美脲、甲苯磺丁脲、二甲双胍、阿卡波糖、伏格列波糖等；作为抗组胺剂，例如可列举出苯海拉明、异丙嗪、美喹他嗪、氯苯那敏、氯马斯汀等；作为抗过敏用剂，例如可列举出异丁司特、氮卓斯汀、依匹斯汀、西替利嗪、甲磺司特、曲尼司特、酮替芬、普仑司特、吡嘧司特、氯雷他定等。

进而，作为抗生素，例如可列举出克林霉素、林可霉素、万古霉素、卡那霉素、阿莫西林、氨必西林、头孢克洛、头孢氨苄、头孢克肟、头孢泊肟、头孢地尼、头孢特仑、头孢泊肟、磷霉素、法罗培南、红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、氯霉素、四环素、米诺环素、柳氮磺吡啶、环丙沙星、加替沙星、诺氟沙星、阿昔洛韦、伊曲康唑、特比萘芬、氟康唑、咪康唑等。

本发明的口腔内崩解片中，除了上述成分以外，在不损害本发明的效果的范围内，可以适当使用以往公知的任意成分，例如各种润滑剂、增溶剂、缓冲剂、吸附剂、悬浮剂、抗氧化剂、填充剂、pH调节剂、赋形剂、分散剂、崩解剂、崩解助剂、防湿剂、防腐剂、溶剂、溶解助剂、流化剂等。

其中，作为赋形剂，例如可列举出乳糖、精制白糖、结晶纤维素、葡聚糖、糊精、葡萄糖、粉糖等。作为崩解剂，例如可列举出羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基甲基纤维素、结晶纤维素、羟丙基淀粉等。

此外，作为润滑剂，例如可列举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石、蔗糖脂肪酸酯等。此外，作为包覆剂，例如可列举出羟丙基甲基纤维素、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S等。进而，作为矫味成分，例如可列举出柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。作为发泡剂，例如可列举出小苏打等。作为人工甜味料，例如可列举出糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜、甜叶菊、索马甜等。作为掩蔽剂，例如可列举出乙基纤维素等水不溶性高分子、甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二乙氨基乙酯共聚物等胃溶性高分子等。

以上说明的本发明的压缩成型制剂，能兼顾生产、输送时的充分的硬度和在口腔内的快速崩解性。此外，即使在例如每1小时5万片～20万片这样的高速压片中，也不会发生压片缺陷，磨损度也低，所以可期待高生产率。

实施例

以下列举出实施例，对本发明进一步详细说明，但本发明不受这些实施例的任何限制。

实施例1

口腔内崩解片：

按照下述表1的配方及制法制造了口腔内崩解片。

<配方>

[表1]

	片剂1	片剂2	片剂3	片剂4
					D-甘露糖醇	124.96	124.96	124.96	124.96
δ型甘露糖醇	41.00	41.00	41.00	41.00
					聚乙烯醇*1	0.9	-	-	-
聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物*2	-	0.9	-	-
					共聚维酮*3	-	-	0.9	-
聚乙烯醇-丙烯酸共聚物*4	-	-	-	0.9
					α化淀粉	1.80	1.80	1.80	1.80
交联聚维酮	9.00	9.00	9.00	9.00
					阿斯巴甜	0.90	0.90	0.90	0.90
硬脂酸镁	1.44	1.44	1.44	1.44
					总计	180.00	180.00	180.00	180.00

*1：GOHSENOL EG-05；日本合成化学株式会社制造

*2：Kollicoat IR；BASF公司制造

*3：Kollidon VA64；BASF公司制造

*4：POVACOAT；日新化成公司制造

<制法>

将聚乙烯醇和α化淀粉溶解到水中，制备成水溶液。使用该水溶液，将D-甘露糖醇与δ型甘露糖醇的混合物以流动层进行造粒。向该造粒物中添加交联聚维酮、阿斯巴甜及硬脂酸镁并进行压缩成型，得到每片180mg的口腔内崩解片。另外，压缩成型中，使用畑制作所的HT-X45MS-UW型中型压片机(转盘的半径：23cm、杵的根数：45根)，将压片压力设定为800kgf，并使转盘的转速于20次～60次/分钟之间变化，来制造口腔内崩解片(作为“片剂1”)。另外，关于片剂2～4，除了分别使用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(片剂2)、共聚维酮(片剂3)、聚乙烯醇-丙烯酸共聚物(片剂4)来代替聚乙烯醇以外，与上述制法同样地进行制备。

实施例2

口腔内崩解片的评价(1)：

对于实施例1中制备的口腔内崩解片，评价所得片剂1～4的硬度、磨损度、在口腔内的崩解时间及压片缺陷的有无。将其结果示于表2。

<评价方法>

各项目的评价如下进行。

硬度：使用硬度计(片剂破坏强度测定器TH-303MP：富山产业株式会社)来测定片剂的硬度。

磨损度：使用磨损度试验机(片剂磨损度试验机：Minatomedical株式会社)来确认片剂的磨损状况(试验时间30分钟、片剂数量100片)

口腔内崩解时间：以成人男性作为受试者，将所制造的片剂含于口中，测定片剂至崩解为止的时间。

压片缺陷的有无：对压片中顶裂、层压、黏着、压模摩擦、杵沾附等压片缺陷的有无进行评价。

<结果>

[表2]

其结果是，在转速为20～60次/分钟之间，可获得硬度、磨损度优异、且无压片缺陷的口腔内崩解片，可知根据本发明的配方，能够实现每小时50,000片以上的高速压片。

实施例3

口腔内崩解片的评价(2)：

在实施例1的片剂1中，将转盘的转速设定为40次/分钟，并改变压片压力，除此以外同样地制备口腔内崩解片，与实施例2同样地评价所得片剂的硬度、磨损度、在口腔内的崩解时间及压片缺陷的有无。将其结果示于表3。

<结果>

[表3]

由该结果可知，即使是转速为40次/分钟这样的高速旋转，也可获得硬度、磨损度优异、且无压片缺陷的口腔内速崩片，可知通过在该条件下改变压片压力，可获得硬度、口腔内崩解时间不同的口腔内崩解片。

产业上的可利用性

本发明的压缩成型制剂兼具在口腔内的快速崩解性和生产、输送等所需的硬度，可有利地使用在经口投与各种生理活性物质的情况下。

此外，根据本发明的压缩成型制剂的制造方法，即便没有外部润滑装置，也不会引起杵沾附、顶裂、压模摩擦等压片缺陷，可稳定地进行压片，即使缩短压缩成型时间也可获得具有快速崩解性的压缩成型制剂。此外，由于能够以高速进行压缩成型，所以生产率得到飞跃性的提高。

因此，本发明方法作为压缩成型制剂的制造方法非常有利。

Claims (15)

1.一种压缩成型制剂，其含有糖醇、淀粉或淀粉来源的化合物、以及选自由聚乙烯醇系聚合物及共聚维酮组成的组中的聚合物系粘合剂。

2.根据权利要求1所述的压缩成型制剂，其中，糖醇为甘露糖醇。

3.根据权利要求1或2所述的压缩成型制剂，其中，甘露糖醇的全部或部分为δ型。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的压缩成型制剂，其中，糖醇的含量相对于制剂的全部组成为30～98质量％。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的压缩成型制剂，其中，淀粉或淀粉来源的化合物能够溶解于水或热水中。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的压缩成型制剂，其中，淀粉或淀粉来源的化合物的全部或部分为α化淀粉。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的压缩成型制剂，其中，淀粉或淀粉来源的化合物的含量相对于制剂的全部组成为0.01～10质量％。

8.根据权利要求1～7中任一项所述的压缩成型制剂，其中，聚乙烯醇系聚合物为聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物及聚乙烯醇-丙烯酸共聚物。

9.根据权利要求1～8中任一项所述的压缩成型制剂，其中，聚合物系粘合剂的含量相对于制剂的全部组成为0.01～10质量％。

10.根据权利要求1～9中任一项所述的压缩成型制剂，其还含有生理活性成分。

11.根据权利要求1～9中任一项所述的压缩成型制剂，其为口腔内崩解片。

12.一种压缩成型制剂的制造方法，其特征在于，以溶解有淀粉或淀粉来源的化合物、和选自由聚乙烯醇系聚合物及共聚维酮组成的组中的聚合物系粘合剂的水溶液对糖醇进行造粒，制成颗粒，接着将其压缩成型。

13.根据权利要求12所述的压缩成型制剂的制造方法，其中，聚乙烯醇系聚合物为聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物及聚乙烯醇-丙烯酸共聚物。

14.根据权利要求12或13所述的压缩成型制剂的制造方法，其还在压缩成型制剂中的任一个工序中配合生理活性成分。

15.根据权利要求12～14中任一项所述的压缩成型制剂的制造方法，其中，每1小时的压片数为50,000片以上。