CN103446071B

CN103446071B - 一种口服片剂及其制备方法和用途

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Publication number: CN103446071B
Application number: CN201310124238.0A
Authority: CN
Inventors: 陈亭亭; 谭鑫强; 杜鹏程; 吕爱锋
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2012-05-29
Filing date: 2013-04-10
Publication date: 2017-12-19
Anticipated expiration: 2033-04-10
Also published as: CN103446071A

Abstract

本发明涉及一种口服片剂及其制备方法和用途，该片剂中含有通式（I）所示的N‑[4‑[4‑(1,2‑苯并异噻唑‑3‑基)‑1‑哌嗪基]‑(2R,3R)‑2,3‑四亚甲基‑丁基]‑(1’R,2’S,3’R,4’S)‑2,3‑双环[2,2,1]庚烷二酰亚胺盐酸盐。本发明的口服片剂能够使药物在较短的时间内释放，保证了药物快速溶出，且药物成形性好。

Description

一种口服片剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物制剂技术，更具体地说，涉及一种口服固体制剂及其制备方法和用途，此方法能够使药物在较短的时间内释放。

背景技术

盐酸鲁拉西酮，是一种多巴胺D₂/5-HT_2A受体双重拮抗剂，属于非典型抗精神病药物，用于精神***症患者一线治疗，其化学名为N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-双环[2,2,1]庚烷二酰亚胺盐酸盐，其化学结构式如下：

WO2002/024166中公开了含有盐酸鲁拉西酮片，辅料为水溶性赋形剂（乳糖或甘露醇），内加崩解剂，水溶性粘合剂，外加崩解剂及润滑剂。盐酸鲁拉西酮含量在5-40mg时该片具有相同溶出特性，当每片活性成分增加至80mg时，该药不再具有相同的溶出特性。

CN101184489（公开日期为2008年5月21日）公开了含有盐酸鲁拉西酮为10-160mg的片剂，辅料为预糊化淀粉、水溶性赋形剂和水溶性粘合剂。其中预糊化淀粉含量为10-50%，盐酸鲁拉西酮含量为25-40%，水溶性赋形剂为甘露醇或乳糖。制备方法是采用水溶性聚合物粘合剂溶液将鲁拉西酮、预胶化淀粉和水溶性赋形剂的混合物颗粒化。但该专利所涉及的制剂中药物的成形性较差。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能够使药物在较短的时间内释放，保证药物快速溶出的药物制剂，且制剂成形性好。

本发明的目的在于提供一种口服片剂，该片剂中含有通式（I）所示的N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-双环[2,2,1]庚烷二酰亚胺盐酸盐。

所述口服片剂中还包括糊精、水溶性赋形剂和水溶性聚合物粘合剂。

所述水溶性赋形剂包括甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇，优选甘露醇和乳糖，更优选甘露醇。

所述水溶性聚合物粘合剂包括羟丙基纤维、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇中的一种或多种。

所述水溶性聚合物粘合剂为片剂总重的0.5-10%（wt/wt）,优选为1-5%（wt/wt）

所述片剂中式（I）化合物的含量为10-50%（wt/wt），优选25-40%（wt/wt），糊精的含量为1-50%（wt/wt），优选的，所述糊精为片剂重量的20-30%（wt/wt）。

所述片剂每片中糊精含量为10-50%（wt/wt），且每片中式（I）化合物的含量为40-120mg。

优选的，每片所述片剂中式（I）化合物的含量为10-160mg，优选20-120mg，更优选40-120mg，特别优选20mg、40mg、80mg、120mg。

一种制备所述片剂的方法，所述方法包括利用水溶性粘合剂溶液将含有式（I）化合物、糊精和水溶性赋形剂的粉末混合物制备颗粒。

所述口服片剂在制备抗精神类疾病药物中的作用。

本发明所述的糊精，是淀粉的部分水解产物，一般是在酸的条件下制备的，常用的生产方法为将淀粉与水混合制备淀粉浆，加热至一定温度，再采用滚筒干燥法、喷雾干燥法、挤压膨胀法制备，水解程度较大。糊精按照水解程度的不同分为多种规格，一般只能够作为填充剂和粘合剂使用，没有任何崩解作用。

所述“水溶性赋形剂”包括例如甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇等。更优选的包括甘露醇和乳糖。更优选甘露醇。

所述“水溶性聚合物粘合剂”包括，例如，羟丙基纤维、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。所述水溶性聚合物粘合剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。水溶性聚合物粘合剂为片剂总重的0.5-10%（wt/wt）,优选为1-5%（wt/wt）。

附图说明

图1是参比实施例溶出曲线；

图2是实施例1溶出曲线；

图3是实施例2溶出曲线；

图4是实施例3溶出曲线。

具体实施方式

为了更详细地说明本发明，给出下述制备实例，并具体说明本发明的内容。但本发明的范围并非限定于此。

参比实施例

组分名称	F1	F2
			盐酸鲁拉西酮	40mg	80mg
甘露醇	56mg	112mg
			淀粉	40mg	80mg
羟丙甲基纤维素	1.6mg	3.2mg
			交联羧甲基纤维素钠	12.64mg	25.28mg
硬脂酸镁	1.5mg	3.0mg

制备方法：将盐酸鲁拉西酮、甘露醇、淀粉、羟丙甲基纤维素混合均匀，过40目筛，加入适量纯化水制备软材，20目筛制颗粒，55℃干燥，20目筛整粒，加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，混合均匀后，压片。

溶出测定方法

溶出介质：pH3.8枸橼酸-磷酸氢二钠缓冲液 900ml

方法：桨法

转速：50转/分

溶出度评价方法：30min累计溶出度的限度为标示量的85%。

表1参比实施例溶出度结果：

从图1所示的溶出度结果看，参比实施例F1在30min时溶出度为95%，符合溶出度要求；参比实施例F2在30min时溶出度为78%，不符合溶出度大于85%要求。

实施例1：糊精比例10%

组分名称	每片含量
		盐酸鲁拉西酮	80mg
甘露醇	184mg
		糊精	32mg
羟丙甲基纤维素	4mg
		交联羧甲基纤维素钠	10mg
硬脂酸镁	4mg

制备方法同参比实施例。

表2实施例1溶出度测定结果

从图2所示的溶出度结果可知，实施例1制备的片剂在30min的溶出度为89%，溶出度效果明显优于参比实施例F2。

实施例2：糊精比例25%

组分名称	每片含量
		盐酸鲁拉西酮	80mg
甘露醇	142mg
		糊精	80mg
羟丙甲基纤维素	4mg

交联羧甲基纤维素钠	10mg
		硬脂酸镁	4mg

制备方法同参比实施例。

表3实施例2溶出度测定结果

从图3所示的实验结果可知，实施例2制备的片剂在30min的溶出度为94%，溶出度效果明显优于参比实施例F2。

实施例3：糊精比例50%

组分名称	每片含量
		盐酸鲁拉西酮	80mg
甘露醇	56mg
		糊精	160mg
羟丙甲基纤维素	4mg
		交联羧甲基纤维素钠	16mg
硬脂酸镁	4mg

制备方法同参比实施例。

表4实施例3溶出度测定结果

从图4所示的溶出度结果可知，实施例3制备的片剂在30min的溶出度为88%，溶出度效果明显优于参比实施例F2。

实施例4（80mg规格）糊精比例5%

组分名称	每片含量
		API	80mg
甘露醇	188mg

糊精	16mg
		羟丙甲基纤维素	16mg
交联羧甲基纤维素钠	16mg
		硬脂酸镁	4mg

表5实施例4溶出度测定结果

实施例4 溶出度%

15min 84

30min 91

45min 95

实施例5(80mg规格)糊精比例35%

组分名称	每片含量
		API	80mg
甘露醇	92mg
		糊精	112mg
羟丙甲基纤维素	16mg
		交联羧甲基纤维素钠	16mg
硬脂酸镁	4mg

表6实施例5溶出度测定结果

实施例5 溶出度%

15min 83

30min 90

45min 93

实施例6（120mg规格）糊精比例10%

组分名称	每片含量
		API	120mg
甘露醇	276mg
		糊精	48mg
羟丙甲基纤维素	6mg
		交联羧甲基纤维素钠	15mg
硬脂酸镁	6mg

表7实施例6制剂溶出度测定结果

实施例6	溶出度%
		15min	80
30min	90
		45min	94

实施例7（120mg规格）糊精比例25%

组分名称	每片含量
		API	120mg
甘露醇	213mg
		糊精	120mg
羟丙甲基纤维素	6mg
		交联羧甲基纤维素钠	15mg
硬脂酸镁	6mg

表8实施例7制剂溶出度测定结果

实施例7	溶出度%
		15min	81
30min	91
		45min	97

溶出度结果显示，实施例4-7制备的片剂30min溶出度均大于85%，根据《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》对溶出质量控制的要求，可认为实施例4-7制备的片剂为快速溶出制剂，表5-表8的测定结果显示糊精改善溶出度的效果非常明显。

Claims

1.一种口服片剂，该片剂中含有通式(I)所示的N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-双环[2,2,1]庚烷二酰亚胺盐酸盐,

其特征在于，该片剂还包括糊精、水溶性赋形剂和水溶性聚合物粘合剂，式(I)化合物的含量为10-50％(wt/wt)，重量为大于40mg，小于或等于120mg，糊精的含量为1-50％(wt/wt)，所述水溶性赋形剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、赤藻糖醇或木糖醇。

2.根据权利要求1所述的口服片剂，其特征在于，所述水溶性赋形剂是甘露醇和乳糖。

3.根据权利要求1所述的口服片剂，其特征在于，所述水溶性赋形剂是甘露醇。

4.根据权利要求1所述的口服片剂，其特征在于，所述水溶性聚合物粘合剂选自羟丙基纤维、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的口服片剂，其特征在于，所述水溶性聚合物粘合剂为片剂总重的0.5‐10％(wt/wt)。

6.根据权利要求4所述的口服片剂，其特征在于，所述水溶性聚合物粘合剂为片剂总重的1‐5％(wt/wt)。

7.根据权利要求1所述的口服片剂，其特征在于，所述片剂中式(I)化合物的含量为25-40％(wt/wt)。

8.根据权利要求1所述的口服片剂，其特征在于，所述糊精为片剂重量的20-30％(wt/wt)。

9.根据权利要求1所述的口服片剂，其特征在于，所述片剂每片中糊精含量为10-50％(wt/wt)。

10.根据权利要求1-9任意一项所述的口服片剂，其特征在于，每片所述片剂中式(I)化合物的含量为80mg、120mg。

11.一种制备权利要求1-10任意一项所述的口服片剂的方法，所述方法包括利用水溶性聚合物粘合剂溶液将含有式(I)化合物、糊精和水溶性赋形剂的粉末混合物制备颗粒。

12.一种权利要求1-10任意一项所述的口服片剂在制备抗精神类疾病药物中的作用。