CN102688209A - 鲁拉西酮片和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了鲁拉西酮片和制备方法。鲁拉西酮片剂，其包括：式(I)所示鲁拉西酮、纤维素衍生物和糖醇。制备的鲁拉西酮的制剂特别是片剂不但具有良好的释放性能，而且还具有良好的机械性能。

Description

鲁拉西酮片和制备方法

技术领域

本发明涉及鲁拉西酮的固体药物组合物，特别是涉及鲁拉西酮片和制备方法。

背景技术

盐酸鲁拉西酮(Lurasidone HCl，在本发明中，该物质的盐酸盐可称为鲁拉西酮)为一新型非典型抗精神病药，2010年10月28日美国食品药品监督管理局(FDA)批准其上市，商品名为Latuda，用于治疗精神***症。是由日本住友制药公司开发的具有双重作用的新型抗精神病药物。它对5-HT2A受体和多巴胺D2受体均具有高度亲和力。对精神病患者的阳性和阴性症状均具有显著疗效，有研究报道鲁拉西酮可以改善认知功能。推荐起始剂量为40mg/d，有效剂量范围为40～120mg/d，最大推荐剂量为80mg/d；鲁拉西酮应与食物同时服用。鲁拉西酮较少引起体重增加，不引起葡萄糖、脂质(类脂)、ECG和QT间期改变。

鲁拉西酮的化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1基甲基]环己基甲基}六氢-4,7-亚甲基-2H-异吲哚-1,3-二酮盐酸盐，英文化学名为(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)piperazin-1ylmethyl]cyclohexylmethyl}hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dionehydrochloride，亦有文献称为：N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1’R,2’S,3’R,4’S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二酰亚胺盐酸盐，分子式为C28H36N4O2S·HCl，分子量为529.14；其化学结构式为：

目前临床上有鲁拉西酮片剂应用于患者。为了发挥以速效、起效时间短、持续性为特征的所期望的鲁拉西酮的药效，该制剂期待具有速释性。但是，由于鲁拉西酮是难溶性药物，在许多处方制剂条件下无法获得充分的速释性，因而有制成使之含有预胶化淀粉的制剂的报道(CN101184489A)。此外，期待鲁拉西酮的片剂是一种包衣制剂，然而包衣制剂在包衣操作中的机械损伤应特别考虑。因而，人们期待鲁拉西酮的制剂特别是片剂不但具有良好的释放性能，而且还期待具有良好的机械性能。

发明内容

本发明的目的在于提供一种鲁拉西酮的制剂特别是片剂，这种制剂期待有良好的药学性能。本发明通过以下方案所提供的鲁拉西酮的片剂实现了一种或多种期待的药学性能。

[1]、一种鲁拉西酮片剂，其包括：式(I)所示鲁拉西酮、低取代羟丙基纤维素和糖醇，

[2]、根据项目[1]的鲁拉西酮片剂，其中所述鲁拉西酮占片剂重量的10-50%(例如15-45%，例如20-45%)。

[3]、根据项目[1-2]的鲁拉西酮片剂，其中所述低取代羟丙基纤维素占片剂重量的15-50%(例如20-50%，例如20-45%)。

[4]、根据项目[1-3]的鲁拉西酮片剂，其中所述糖醇占片剂重量的5-50%(例如10-50%，例如10-45%)。

[5]、根据项目[1-4]的鲁拉西酮片剂，其中所述糖醇是选自下列的一种或多种：甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖、果糖，优选的糖醇是选自下列的一种或多种甘露醇、乳糖。

[6]、根据项目[1-5]的鲁拉西酮片剂，其中还可以包含一种或多种选自下列的填充剂：淀粉、糊精、微晶纤维素、改良淀粉。示例性地，该填充剂可以占片剂重量的5-50%(例如10-45%，例如10-40%，例如10-30%)，在一个优选方案中，该填充剂是微晶纤维素。

[7]、根据项目[1-6]的鲁拉西酮片剂，其中还可以包含一种或多种选自下列的辅料：粘合剂、润滑剂、助流剂，其量占片剂重量的1-20%(例如2-15%，例如1-10%，例如1-5%)。所述的粘合剂例如可以是水溶性聚合物(例如制备片剂时配制成水溶液的羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等)。所述润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、液状石蜡、聚乙二醇、氢化植物油或其组合。所述助流剂例如二氧化硅、胶体二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉等或其组合。

[8]、根据项目[1-7]的鲁拉西酮片剂，其中鲁拉西酮的平均粒径为0.1-8um，例如0.1-5um。

[9]、根据项目[1-8]的鲁拉西酮片剂，其是包衣的片剂。

[10]、根据项目[1-9]的鲁拉西酮片剂，其中每个片剂中鲁拉西酮的量为10~160mg，例如20~120mg，例如约20mg，例如约40mg，例如约60mg，例如约80mg，例如约100mg，例如约120mg。

[11]、制备项目[1-10]的鲁拉西酮片剂的方法，其包括如下步骤：将鲁拉西酮、糖醇和一部分或者全部的低取代羟丙基纤维素，混合均匀；用水或者含水乙醇例如浓度低于40%(例如低于20%)的乙醇(作为润湿剂)或者用粘合剂水溶液对该混合粉进行湿法制粒，干燥；加入余量的低取代羟丙基纤维素(如果存在的话)，以及任选的润滑剂、助流剂，混合均匀；压片；任选地进行包衣。

[12]、制备项目[1-11]的鲁拉西酮片剂的方法，其包括如下步骤：将鲁拉西酮、糖醇和一部分或者全部的低取代羟丙基纤维素，以及任选的填充剂混合均匀，得到混合粉；再用水(作为润湿剂)或者用粘合剂水溶液对该混合粉进行湿法制粒，干燥；加入余量的低取代羟丙基纤维素(如果存在的话)，以及任选的润滑剂、助流剂，混合均匀；压片；任选地进行包衣。

具体实施方式

鲁拉西酮已知具有治疗精神病的作用，其可用作针对精神***症等的治疗药物。将所述的化合物加入到所述制剂中，例如以片剂(素片)总重量的10至50wt%加入，优选以15至45wt%，特别是以20至40wt%。此外，优选将该化合物细细研磨，例如90%体积或更多的粒子具有27um或小粒径，以体积比率计的平均粒径(即，50%体积粒径)包括例如，0.1至8um，优选1至4um。每片中鲁拉西酮的含量为10-160mg，优选为20至120mg，更有选为40至120mg。

本发明所述“低取代羟丙基纤维素”，可缩写为L-HPC，指纤维素的低取代羟丙基醚，其在105°C干燥1小时，其羟丙基(—OCH₂CHOHCH₃)含量应为5%~16%。本发明所用的低取代羟丙基纤维素可以是其各种商品化形式。其在本发明中通常以片剂(素片)总重量的例如15-50%，例如20-50%，例如20-45%的量加入。

在本发明中，所述“糖醇”包括例如甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇、果糖等。更优选的包括甘露醇和乳糖。同样，所述糖醇可以单独使用，或两种或更多种联合使用。所述糖醇用量例如为片剂(素片)重量的5-50%(例如10-45%，例如10-40%)。甘露醇和乳糖甘露醇的平均粒径例如为10至200um。

在本发明中片剂中，还可以包括一种或多种选自下列的填充剂：淀粉例如玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、改良淀粉。这些填充剂可以单独使用，或两种或多种联合使用。本发明一个特别实例中发现使用微晶纤维素作为填充剂具有特别优异的效果。

在本发明中，用作“水溶性聚合物”的粘合剂，其例如包括，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇，等等。更有选的包括羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。所述水溶性聚合物粘合剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。所述水溶性聚合物粘合剂混合量例如为片剂总重量的0.5至10wt％，优选1至5wt％。采用本发明药物组合物形式的口服制剂是指配制成片剂、胶囊、颗粒或细颗粒的药物制剂。所述制剂可以通过使用本发明配方等经传统方法制成片剂、胶囊、颗粒或细颗粒。

在本发明中，计算某组分的量占本发明片剂重量的百分数时，在未另外说明的情况下，其计算基础通常是素片即未包衣的片剂计，例如短语“鲁拉西酮占片剂重量的10-50%”表示在素片中鲁拉西酮占该未包衣素片重量的10-50%。然而本领域技术人员理解，即使将本发明片剂包衣，由于包衣增重对于整个片剂的片重改变不大，因此上述计量方法及计量比率也可以适用于包衣片，即，例如，短语“鲁拉西酮占片剂重量的10-50%”表示在本发明片剂经包衣后，包衣片中鲁拉西酮占该包衣片重量的10-50%。

此外，在本发明中，除非有特殊的语境，否则%表示重量/重量的百分数。

在本发明中，润滑剂和助流剂可以起统称为润滑剂。润滑剂包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、液状石蜡、聚乙二醇、二氧化硅、胶体二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油等或其组合。

本发明的片剂可以根据所需剂型采用传统方法进行制备：

(1)当粘合剂存在时，制备水溶性聚合物粘合剂的水溶液：将水溶性聚合物粘合剂溶于纯水中。水溶性聚合物粘合剂的量例如为纯水重量的1至20wt％，优选2至8wt％；当不用粘合剂时，以水为润湿剂用于后面的制粒。

(2)制备含有鲁拉西酮的颗粒：向流化床制粒机或者搅拌造粒机中加入含有鲁拉西酮、糖醇、全部或部分的低取代羟丙基纤维素，和任选的填充剂等赋型剂，向其上喷雾在步骤(1)制备的水溶性聚合物粘合剂或者水进行制粒。用于制粒的设备包括例如：流化床制粒、高速切削制粒、转动流化床制粒等的设备，但不限于这些。

(3)干燥颗粒：将上述得到的颗粒在减压或大气压下干燥。干燥的标准是通过红外水分仪测得的干燥失重例如为3wt%以内，优选为1-2wt%。

(4)混合润滑剂：向在上述(3)干燥的颗粒加入任选的润滑剂以及(如果存在的话)余量的低取代羟丙基纤维素，混合。为了达到混合目的，可以使用例如属于扩散混合器类型[滚筒]的搅拌机。特别地，使用滚筒型搅拌机、V搅拌机、双锥型搅拌机、料斗型搅拌机，等等，但并不限于这些。

(5)压片：将上述混合物压片得到片剂。

用于压片的设备包括例如属于压片机类型的设备，等等。选择压片硬度，例如范围为30至200N。

(6)任选进行薄膜包衣：如果需要，上述得到的片剂可任选经薄膜包衣。用于包衣的设备包括例如属于包衣锅类型的设备。优选为包括属于穿孔包衣***的设备。

包衣试剂包括例如，基体材料混合物(如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇等等)和增塑剂(如聚乙二醇、丙二醇、三乙酸甘油酯，柠檬酸三乙酯，甘油，甘油脂肪酸酯，聚乙二醇，等等)。如果需要，可以向其中加入诸如氧化钛之类的添加剂。在薄膜包衣后，也可以加入巴西棕榈蜡等作为抛光剂。(7)干燥：将上述得到的片剂干燥。干燥在减压或大气压下进行以使经红外水分仪测得的干燥失重例如为3wt%以内，优选为1-2wt%。

本发明的实施例如下所述。所述实施例用于示例性说明本发明而不是对本发明进行限制。

A、制备包含鲁拉西酮的片剂的一般方法：

在下面的各实施例和对比例中，使用以下步骤的方法制备片剂。

(1)制备润湿剂或者粘合剂溶液：取水或者浓度低于40%(例如低于30%，例如低于20%)的乙醇作为润湿剂；或者用纯水作为溶剂配制下文配方所述粘合剂溶液。

(2)制粒：将鲁拉西酮(预先粉碎至粒径0.1-5um)、糖醇(粉碎并过100目筛)、部分或全部L-HPC(粉碎并过100目筛，湿颗粒内加部分)装入流化床制粒机中，通过在下述条件下利用在上述(1)制备的润湿剂或粘合剂溶液经喷雾制粒将混合物制成颗粒而得到颗粒粉末。向所得的颗粒粉末中加入余量L-HPC(如果存在，干颗粒外加部分)和润滑剂，混合，得到用于的压片颗粒。其中制粒条件为：供给空气温度：60℃，气流：50至65立方米/小时，喷雾速度：13g/分钟，喷嘴直径：1.2mm，喷雾压力：0.12MPa，喷枪位置：中间位置。在下面实例中，如果未另外说明，全部配方量的L-HPC与鲁拉西酮和糖醇一起混合；如果是部分L-HPC与鲁拉西酮和糖醇混合的情况下，即存在干颗粒外加部分的情况下，以“内/外比”注明两部分L-HPC的比率，但配方中所给L-HPC是此两部分的总量。

(3)压片：在上述(2)制备的用于压片的颗粒经旋转式压片机得到片剂。根据不同配方片重选择冲模规格，使片径为6-14mm，厚度为2-6mm，并在压片时适当调节压力。在以下各制备片剂的例子中，如未另外说明，片剂均用同一型号的压片机进行压制；并且各种片剂在压制时，将片剂的硬度均控制在5-6kgf(即49~59牛)的范围内(使用同一型号的片剂硬度测试仪测定片剂硬度)。在以下各样品制备的实例中，如未另外说明，每批次制备批量均为5000片。如未另外说明，本步骤所得素片用于下文相关性能的测试，例如片剂的脆碎度检查、片剂溶出度测试等。

任选地(4)包衣：将在上述(3)制备的未包衣片剂(素片)放入包衣锅内，预热30min，转速为25-40rpm，片床温度控制在35-45℃，用已配好的欧巴代薄膜包衣液，喷雾包衣，包衣增重为1.5-3.0%，检验、包装、得成品。

B、片剂制备例

实施例1-5：制备本发明的片剂

配方(mg/片)

组份	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						鲁拉西酮	20	40	80	120	90
L-HPC	45	70(内/外比3:1)	90	80	80
						乳糖	33	40		100	20
甘露醇		40	115	80
						HPMC*		5	7.5	10	5
水	适量
						硬脂酸镁	2		7.5	10	5
硬脂酸		5
						共计	100mg	200mg	300mg	400mg	200mg

注：*HPMC配制成5%的水溶液使用，最终计入量折算成粘合剂干燥的量为每一实施例配方所示量，例如实施例2中5是使用所示粘合剂，总加入量为HPMC干品5mg，下文有类似情形时，亦具有类似含义。实施例4显示的10mg硬脂酸镁，是由8mg硬脂酸镁和2mg胶体二氧化硅构成。

对比例1-7：制备鲁拉西酮的片剂

分别参考以上实施例1-5，但分别将其中的L-HPC替换为部分预糊化淀粉(商品名PCS)，例如在对比例1中，其除了将L-HPC替换为部分预糊化淀粉以外，配方和制法与实施例1相同，制备得到对比例1-5的素片。对比例6和7分别是照CN101184489A中<试验13>中批号034-15-20和034-15-80的方法和配方制备得到的素片(未经包衣)，但压片条件参见本发明上文“A、制备包含鲁拉西酮的片剂的一般方法”所记载的，使片剂硬度控制在与本发明片剂类似。

对比例8-10：制备鲁拉西酮的片剂

分别参考以上实施4，但分别将其中的L-HPC用量更换为60mg(15%)、40mg(10%)、20mg(5%)，而甘露醇用量分别增加20mg、40mg、60mg。同上述方法制备，分别得到对比例8-10。

实施例6-10：制备本发明的片剂

配方(mg/片)

组份	实施例6	实施例7	实施例8	实施例9	实施例10
						鲁拉西酮	20	40	80	120	90
L-HPC	45	70(内/外比3:1)	90	80	60
						乳糖	25	25		40	20
甘露醇		25	55	20
						微晶纤维素	10	30	60	120	20
PVP K30*		5	7.5	10	5
						20%乙醇	适量
硬脂酸镁			7.5	10	5
						硬脂酸		5
共计	100mg	200mg	300mg	400mg	200mg

*PVP K30配制成5%的水溶液使用。

试验1、片剂溶出度的测定方法

用上文“B、片剂制备例”部分中的实施例和对比例制备的片剂(均取未经过包衣的素片)，密封包装在双层铝箔袋中(避湿)，在50°C下放置45天，取样测定溶出度。另取未经上述高湿处置的实施例和对比例制备的片剂，测定溶出度。

照溶出度测定法(中华人民共和国药典2010年版二部附录XC桨法)，用pH4.0的Mcilvaine氏缓冲溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质定量稀释，用以下HPLC条件测试：

色谱柱：YMC-Pack AM-312(5μm，

YMC公司制造)；

检测器：紫外检测器，检测波长230nm；

柱温：25°C

流动相：用以下A液和B液混合进行梯度洗脱

A液：0.025%三氟乙酸水溶液/乙腈混合溶液(4：1)

B液：0.025%三氟乙酸乙腈溶液

梯度条件

时间(min)	0.0	60	60.1	75.0
					A液(%)	90.0	40.0	90.0	90.0
B液(%)	10.0	60.0	10.0	10.0

流速：1ml/min。

测定未经高温处置的样品和经高温处置的样品在30分钟时的溶出度；并计算各批样品在高温处置后的溶出度相对于该样品未经高温处置时的溶出度的溶出变化(%)，即溶出变化(%)=(高温处置样品的溶出度÷该样品未经高温处置的溶出度)×100%。

各样品未经高温处置的溶出度和其溶出变化(%)见下表：

此外，发明人还发现，虽然本发明实施例6-10各试样分别与实施例1-5相比基本上只是多使用了微晶纤维素，例如实施例6相应于实施例1多使用了微晶纤维素，例如实施例10相应于实施例5多使用了微晶纤维素。然而这些实施例在进行崩解时限查(中国药典2010年版二部附录XA)时，这些实例样品的崩解时间均在4-10分钟内崩解，然而与相应的未加微晶纤维素相比，加入了微晶纤维素的样品的崩解时间均快2分钟以上。

试验2、片剂的脆碎度检查

用上文“B、片剂制备例”部分中实施例和对比例制备的片剂(均取未经过包衣的素片)，检查它们的脆碎度。照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XG中“片剂脆碎度检查法”项下的方法进行，计算减失重量(%)，并观察片剂是否有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。

本发明人发现，实施例1-10的各样品减失重量(%)均在0.1%~0.70%之间，未见有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况；例如实施例1、3、4、6、8的各样品减失重量(%)均在0.2%~0.55%之间。对比例1~5、6~7、8~10的各样品减失重量(%)均在0.95%~1.6%之间，并且有些样品出现有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。例如对比例1、2、3、5的各样品减失重量(%)均在1.15%~1.6%之间，对比例2、5的各样品出现有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况；对比例4、6、7的各样品减失重量(%)均在0.95%~1.35%之间；对比例8、9、10的各样品减失重量(%)均在1.05%~1.25%之间。一般而言，对于需要进一步包衣的片剂而言，经脆碎度检查，减失重量(%)小于1%是必要的，优选减失重量(%)小于0.9%。而减失重量(%)大于0.9%的素片，对于避免后面包衣工工艺中的机械损伤是不利的。

Claims (10)

1.一种鲁拉西酮片剂，其包括：式(I)所示鲁拉西酮、纤维素衍生物和糖醇，

2.根据权利要求1的鲁拉西酮片剂，其中所述鲁拉西酮占片剂重量的10-50%。

3.根据权利要求1-2的鲁拉西酮片剂，其中所述低取代羟丙基纤维素占片剂重量的15-50%。

4.根据权利要求1-3的鲁拉西酮片剂，其中所述糖醇占片剂重量的5-50%。

5.根据权利要求1-4的鲁拉西酮片剂，其中所述糖醇是选自下列的一种或多种：甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖、果糖，优选的糖醇是选自下列的一种或多种甘露醇、乳糖。

6.根据权利要求1-5的鲁拉西酮片剂，其中还可以包含一种或多种选自下列的填充剂：淀粉、糊精、微晶纤维素、改良淀粉。示例性地，该填充剂可以占片剂重量的5-50%。

7.根据权利要求1-6的鲁拉西酮片剂，其中还可以包含一种或多种选自下列的辅料：粘合剂、润滑剂、助流剂，其量占片剂重量的1-20%。所述的粘合剂例如可以是水溶性聚合物。所述润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、液状石蜡、聚乙二醇、氢化植物油或其组合。所述助流剂例如二氧化硅、胶体二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉等或其组合。

8.根据权利要求1-7的鲁拉西酮片剂，其中鲁拉西酮的平均粒径为0.1-8um，进一步地，该片剂是包衣的片剂。

9.根据权利要求1-8的鲁拉西酮片剂，其中每个片剂中鲁拉西酮的量为10~160mg。

10.制备权利要求1-9的鲁拉西酮片剂的方法，其包括如下步骤：将鲁拉西酮、糖醇和一部分或者全部的低取代羟丙基纤维素，混合均匀；用水或者含水乙醇例如浓度低于40%的乙醇作为润湿剂或者用粘合剂水溶液对该混合粉进行湿法制粒，干燥；加入余量的低取代羟丙基纤维素(如果存在的话)，以及任选的润滑剂、助流剂，混合均匀；压片；任选地进行包衣。