BRPI0519138B1 - método para produção de um composto do sal (4,5- diidroisoxazol-3-il) tiocarboxamidina, e compostos do sal (4,5-diidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina - Google Patents

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Yukio Uchida
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Abstract

método para produção de um composto do sal (4,5-diidroisoxazol-3-il)tiocarboxamidina. a presente invenção refere-se a um método para produzir um composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina, de modo simples, com segurança e com bom rendimento, através do qual foram resolvidos os inconvenientes da técnica anterior. um método para produzir um composto do sal (4,5 - diidroisoxa- zol - 3-il) tiocarboxamidina de acordo com a fórmula (2): em que cada um dos r¹ e r², que são independentes um do outro, é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou um grupo cicloalquila, cada um dos r³ e r^ 4^, que são independentes um do outro, é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquila, com a condição de que r¹ e r², ou r² e r³, possam estar ligados para formar um grupo cicloalquila juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, e x² é um halogênio ou um resíduo aniônico derivado de um ácido, que compreende a reação de um composto 3 - halogeno - 4,5 - diidroisoxazol de acordo com a fórmula (1): em que r¹, r², r³ e r^ 4^ são tal como definidos acima, e x¹ é um halogênio, com a tiouréia em presença de um ácido.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO PARA PRODUÇÃO DE UM COMPOSTO DO SAL (4,5-DIIDROISOXAZOL-3-IL)TIOCARBOXAMIDINA, E COMPOSTOS DO SAL <4,5-DUDROISOXAZOL-3-IL) TIOCARBOXAMIDINA".
Campo da Técnica A presente invenção refere-se a um método para produzir um composto do sal (4,5 - diidroisoxazol-3-il) tiocarboxamidina que é útil como um intermediário para a produção de produtos químicos farmacêuticos e agrícolas. Antecedentes da Técnica O composto do sal (4,5 - diidroisoxazol-3-il) tiocarboxamidina obtido pela presente invenção, pode ser facilmente levado a um análogo da 4,5 - diidroisoxazolidina-3-tiol que seja útil como um intermediário para a produção de produtos químicos farmacêuticos e agrícolas, pela realização de hidrólise sob condições alcalinas. Desse ponto em diante é conhecida uma literatura que descreve que um derivado da ísoxazolina-3-tiona pode ser obtido reagindo um composto 3 - halogeno - 4,5 - diidroisoxazol com a tiouréia (Documento de Patente n° 1).
Entretanto, no Documento de Patente n° 1, não há nenhuma descrição em relação ao uso de um ácido na reação do composto 3 - halogeno - 4,5 - diidroisoxazol com a tiouréia, ou em relação a produção de um composto do sal {4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina.
Documento de Patente 1 : JP-A-2004-224714 Descrição do Problema da Invenção a ser Resolvido pela Presente Invenção. A presente invenção deve fornecer um método para produzir um composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina simplesmente, com segurança e com bom rendimento.
Meios para Resolver o Problema Sob as circunstâncias atuais, os presentes inventores conduziram um estudo extensivo sob um método para produzir um composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina e como consequência, encontraram ser possível formar um composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tio- carboxamidina em um curto espaço de tempo e com bom rendimento reagindo um composto 3 - halogeno - 4,5 - diidroisoxazol com a tiouréia em presença de um ácido. A presente invenção foi realizada com base na presente descoberta.
Assim, a presente invenção fornece o seguinte: (1) Um método para produzir um composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina de acordo com a fórmula (2): (2) em que cada um dos R1 e R2, que são independentes um do outro, é um átomo de hidrogênio, um grupo aiquila ou um grupo cicloalquila; cada um dos R3 e R4, que são independentes um do outro, é um átomo de hidrogênio ou um grupo aiquila, com a condição de que R1 e R2, ou R2 e R3, possam estar ligados para formar um grupo cicloalquila juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, e X2 é um halogênio ou um resíduo ani-ônico derivado de um ácido, que compreende a reação de um composto 3 -halogeno - 4,5 - diidroisoxazol de acordo com a fórmula (1): O) em que R1, R2, R3 e R4 são tal como definidos acima, e X1 é um halogênio, com a tiouréia na presença de um ácido. (2) O método para produzir um composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina de acordo com (1), em que o ácido é um ácido inorgânico. (3) O método para produzir um composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina de acordo com (1), em que o ácido é o ácido clorídrico, ácido bromídrico ou uma mistura dos mesmos. (4) O método para produzir um composto do sal (4,5 - diidroiso- xazol - 3-il) tiocarboxamidina de acordo com qualquer item de (1) a (3), em que na fórmula (1), cada um dos R1 e R2 são um grupo alquila, cada um dos R3 e R4 são um átomo de hidrogênio, e X1 é um átomo do cloro. (5) O método para produzir um composto do sal (4,5 - diidroiso-xazol - 3-i!) tiocarboxamidina de acordo com qualquer item de (1) a (3), em que na fórmula (1), cada um dos R1 e R2 são um grupo metila, cada um dos R3 e R4 são um átomo de hidrogênio, e X1 é um átomo do cloro. (6) O método para produzir a um composto do sal (4,5 - ditdroi-soxazol - 3-il) tiocarboxamidina de acordo com qualquer item de (1) a (3), em que na fórmula (1), cada um dos R1 e R2 são um grupo alquila, cada um dos R3 e R4 são um átomo de hidrogênio, e X1 é um átomo do bromo. (7) O método para produzir um composto do sal (4,5 - diidroiso-xazol - 3-il) tiocarboxamidina de acordo com qualquer de (1) a (3), em que na fórmula (1), cada um dos R1 e R2 são um grupo metila, cada um dos R3 e R4 é um átomo de hidrogênio, e X1 é um átomo do bromo. (8) Um composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina de acordo com a fórmula (2): (2) em que cada um dos R1 e R2 que são independentes um do outro, é um á-tomo de hidrogênio, um grupo alquila ou um grupo cicloalquila, cada um dos R3 e R4 que são independentes um do outro, é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, com a condição de que R1 e R2, ou R2 e R3, possam estar ligados para formar um grupo cicloalquila juntamente com os átomos de carbono a que são ligados, e X2 é um halogênio ou um resíduo antônico derivado de um ácido. (9) Um composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina de acordo com a fórmula (3): Ο) em que cada um dos R1 e R2 que são independentes um do outro, é um á-tomo de hidrogênio, um grupo alquila ou um grupo cidoalquila, cada um dos R3 e R4 que são independentes um do outro, é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, com a condição de que R1 e R2, ou R2 e R3, possam estar ligados para formar um grupo cidoalquila juntamente com os átomos de carbono a que são ligados, e X3 é um halogênio. (10) Um composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxa-midina de acordo com (8) ou (9), em que cada um dos R1 e R2 é um grupo metila, e cada um dos R3 e R4 é um átomo de hidrogênio. (11) Cloridrato de [5,5 - dimetil - (4,5 -diidroisoxazol - 3-il)] tiocar-boxiamidina. (12) Bromidrato de [5,5 - dimetil - (4,5 - diidroisoxazol - 3-il)] tio-carboxiamidina.
Efeitos da Invenção Pelo método de acordo com a presente invenção, um composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina de acordo com a fórmula (2) fornecida daqui por diante, pode ser produzido em um curto espaço de tempo e com bom rendimento. Além disso, o sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina obtido pode ser facilmente convertido a um sal alcalino de um composto 4,5-diidroisoxazolidina-3-tiol que seja útil como um intermediário para produtos químicos farmacêuticos e agrícolas, através da hidrólise alcalina. Assim, um composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina de acordo com a fórmula (2) é uma boa matéria-prima bom para a produção de um sal de metal alcalino de um composto 4,5-diidroisoxazolidina-3-tiol como um intermediário para produtos químicos farmacêuticos e agrícolas. No método de acordo com a presente invenção, a manipulação da matéria-prima é simples, e assim o método é muito útil como um método de produção industrial.
Melhor Modo de Realizar a Invenção Agora, será descrito o método para produzir um composto do sai (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina de acordo com os itens (1) a (7) acima. O método de acordo com a presente invenção é um método para produzir um composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina de acordo com a fórmula (2) em um curto espaço de tempo e com bom rendimento reagindo um composto 3 - halogeno - 4,5 - diidroisoxazol de acordo com a fórmula (1) com a tiouréia, que é caracterizado pelo fato de que um ácido é usado para a reação. O composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina obtido por esta reação é um composto novo e é uma matéria-prima bom para a produção de um sal alcalino de um composto 4,5-diidroisoxazolidina-3-tiol que seja um intermediário para produtos químicos farmacêuticos e agrícolas.
Primeiramente, será descrito o composto da matéria-prima de acordo com a fórmula (1) a ser usada como uma matéria-prima com o método de acordo com a presente invenção.
Uma notação tal como a "C-iV a ser usada nessa especificação indica que, nesse caso, o número de átomos de carbono no substituinte que segue essa notação é de 1 a 6.
Na fórmula (1), cada um dos R1 e R2, que são independentes um do outro, são um átomo de hidrogênio, um grupo alquila ou um grupo ciclo-alquila, cada um dos R3 e R4 sendo independentes um do outro, são um á-tomo de hidrogênio ou um grupo alquila, com a condição de que R1 e R2, ou R2 e R3, possam estar ligados para formar um grupo cicloalquila, juntamente com os átomos de carbono a que estão ligados.
Aqui, o grupo alquila é preferivelmente um grupo alquila linear ou ramificado que tem de 1 a 6 átomos de carbono, e pode, por exemplo, ser um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo sec-butila, um grupo terc-butila, um grupo do n-pentila, um grupo isopentila, um grupo neopentila, um grupo n-hexila, um grupo do isoexila ou um grupo 3,3-dimetilbutila. O grupo cicloalquila é preferivelmente um grupo alquila que tem de 3 a 6 átomos de carbono (um grupo cicloalquila C3.6) e pode, por exemplo, ser um grupo ciclopropila, um grupo do ciclopentila ou um grupo cicloexi-la.
Em relação aos substituintes preferidos na fórmula (1) da presente invenção, cada um dos R1 e R2 que são independentes um do outro, são um grupo Ci_6 alquila, e mais R1 ou R2 preferido são um grupo metila ou um grupo etila, e cada um dos R3 e R4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
Na fórmula (1), X1 é um halogênio.
Aqui, o halogênio representa um halogênio tal como 0 bromo, 0 cloro, 0 flúor ou o iodo. O composto 3 - halogeno - 4,5 - diidroisoxazol de acordo com a fórmula (1) a ser usada no método de acordo com a presente invenção, pode ser qualquer composto enquanto ele for um composto representado pela fórmula (1). Especificamente, 3 - cloro - 5,5 - dimetil - 4,5 - diidroisoxazol ou 3 - bromo - 5,5 - dimetil - 4,5 - diidroisoxazol podem, por exemplo, ser mencionados como um exemplo representativo. O composto 3 - halogeno - 4,5 - diidroisoxazol de acordo com a fórmula (1) é um composto conhecido ou um composto que pode ser produzido submetendo um composto halogeno oxima e um composto olefínico correspondente a uma reação de cicloadição 1,3-dipolar de acordo com um método conhecido. A reação no método de acordo com a presente invenção é realizada usando a tiouréia. A quantidade de tiouréia a ser usada, pode estar em qualquer nível enquanto a reação ocorrer suficientemente. Entretanto, ele está, por exemplo, dentro de uma faixa de 1,0 mol a 100 mol, preferivelmente de 1,0 mol a 10 mol, mais preferivelmente de 1,0 mol a 2 mol, por mol do composto 3 - halogeno - 4,5 - diidroisoxazol de acordo com a fórmula (1). Nesta reação, 1 mol da tiouréia para 1 mol do composto 3 - halogeno - 4,5 -diidroisoxazol de acordo com a fórmula (1) será igual a 1 equivalente. A reação no método de acordo com a presente invenção é reali- zada em presença de um ácido. O útil ácido pode ser, por exemplo, um ácido orgânico representado por um ácido sulfônico orgânico tal como o ácido sulfônico do p-tolueno, o ácido metanossulfônico ou o ácido benzenossulfô-nico; ou um ácido inorgânico incluindo um ácido hidroalogênico representado pelo ácido clorídrico ou pelo ácido bromídrico, ou ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico. Estes ácidos podem ser utilizados sozinhos ou em combinação, como uma mistura. É preferido um ácido hidroalogênico tal como o ácido clorídrico ou o ácido bromídrico, e particularmente preferido é o ácido clorídrico que é barato e de simples manuseio. Quando o ácido clorídrico for u-sado, a concentração é geralmente de 1 % a 37 %, preferivelmente 35 % a 37 %, embora dependa também da temperatura. O resíduo aniônico derivado de tal ácido pode, por exemplo, ser um ânion orgânico tal como um ânion p-toluenossulfonilóxi, um ânion metano sulfoniloxi ou um ânion benzenossul-fonilóxi, um ânion de halogênio tal como um ânion cloro, um ânion bromo ou um ânion iodo, ou um ânion inorgânico tal como o ânion sulfúrico, um ânion hidrogenossulfato, um ânion fosfórico, um ânion diidrogeno fosfato ou um ânion monohidrogenofosfato. A quantidade do ácido a ser usado para a reação no método de acordo com a presente invenção pode ser uma quantidade qualquer enquanto for uma quantidade por meio da qual a reação ocorra suficientemente. Entretanto, é geralmente de 0,05 mol a 100 mot, preferivelmente de 0,1 mol a 10 mol, mais preferivelmente de 0,5 mol a 1,5 mol, por mol do composto 3 - halogeno - 4,5 - diidroisoxazol de acordo com a fórmula (1). O solvente que pode ser usado para a reação no método de a-cordo com a presente invenção pode ser qualquer solvente enquanto tal solvente não impedir de algum modo a reação. Pode, por exemplo, ser a água; um álcool, tal como o metanol, o etanol ou o álcool isopropílico; um hidrocar-boneto aromático, tal como o tolueno, o xileno ou o clorobenzeno; um hidro-carboneto alifático halogenado, tal como o diclorometano ou o clorofórmio; um éster ácido alifático, representado por um éster do ácido acético tal como o acetato de metila, o acetato de etila ou o acetato butila; uma cetona, tal como a acetona, metil etil cetona (MEK) ou meti! isobutil cetona (MIBK); um solvente polar aprótico, tal como a acetonitrila, a dimetilformamida (DMF), a dimetilacetamida (DMAC), a N-metilpirrolidona, a tetrametiluréia, a triamida hexametil fosfórica (HMPA) ou o carbonato de propileno; um solvente do tipo éter, tal como o éter etílico, o éter isopropílico, o tetraidrofurano ou o dioxa-no; ou um hidrocarboneto alifático, tal como o pentano ou o n-hexano.
Esses solventes podem ser utilizados sozinhos ou em combinação como uma mistura de solventes com uma razão de mistura opcional. Por Exemplo, se a presente reação for realizada em um sistema de mistura de solventes que tem um solvente possuindo uma polaridade elevada tal como um álcool, como o álcool isopropílico, misturado com um solvente que tem uma baixa polaridade, a reação será acelerada, e em muitos casos, os bons resultados podem ser obtidos de tal modo que o tempo de reação pode ser encurtado, e o rendimento será melhorado. A quantidade de tal solvente pode estar em um tal nível que a agitação do sistema reaciona! possa ser suficientemente realizada. Entretanto, o solvente está geralmente em uma quantidade dentro de uma faixa de 0,05 litros a 10 litros, preferivelmente de 0,5 litros a 2 litros, por mol do composto 3 - halogeno - 4,5 - diidroisoxazol de acordo com a fórmula (1). A temperatura para a reação no método de acordo com a presente invenção pode, por exemplo, estar dentro de uma faixa de 0°C até a temperatura de refluxo do solvente a ser usado, preferivelmente dentro de uma faixa de 20°C a 50°C. O tempo da reação no método de acordo com a presente invenção não é particularmente limitado, mas é preferivelmente de uma hora a 10 horas do ponto de vista da supressão dos subprodutos, etc.
Pelo método de acordo com a presente invenção, um composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina de acordo com a fórmula (2) será formado de modo seletiva mente elevado sob uma condição branda sem necessitar de algum aparelho especial para a reação. O composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina obtido pelo método de acordo com a presente invenção, pode facilmente ser levado a um análogo 4,5-diidroÍsoxazolidina-3-tiol, útil como um intermediário para a produção de pro- dutos químicos farmacêuticos e agrícolas, pela realização de hidrólise sob condições alcalinas.
Agora, será descrito o composto da presente invenção (composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina) tal como definido nos itens de (8) a (12). O composto da presente invenção pode ser produzido pelo método como descrito pelos itens de (1) a (7) acima.
Aqui, em um caso onde o ácido usado para a produção do composto da presente invenção é um ácido polibásico, tal como o ácido sulfúrico ou o ácido fosfórico, o composto da presente invenção tem um número (estrutura do 4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina (a estrutura escrita entre colchetes [ ] na fórmula (2)) que corresponde à valência de tal ácido polibásico. Mesmo em tal caso, a estrutura de um composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina é representada pela fórmula (2) independente da valência de tal ácido (X2H).
Além disso, em um caso onde na produção do composto da presente invenção, como o ácido, um ácido hidroalogênico que tem o mesmo halogênio que X1 do composto 3 - halogeno - 4,5 - diidroisoxazol de acordo com a fórmula (1), a ser usado como uma matéria-prima, é utilizado sozinho, o ácido representado por X2H na fórmula (2) representa um único ácido. Entretanto, em um caso onde é utilizado um ácido que tem um halogênio ou um resíduo aniônico diferente de X1 na fórmula (1), ou em um caso onde dois ou os mais ácidos sejam utifizados, o dito ácido (o ácido representado por X2H na fórmula (2)) que o composto da presente invenção, pode ser uma mistura que possui dois ou mais ácidos misturados, e o composto da presente invenção é tal que inclui um sal que tem tais dois ou mais ácidos misturados.
Exemplos específicos do composto da presente invenção serão exemplificados na tabela 1, seguinte, mas deve-se compreender que o composto da presente invenção não está limitado a tais compostos exemplificados e não inclui todos os compostos representados pela fórmula (2).
As abreviaturas na tabela 1 possui as seguintes significações, respectivamente: Me: grupo metila.
Et: grupo etila.
Pr: grupo n-propila. iPr: grupo iso-propila.
Bu: grupo n-butila. cHex: grupo cicloexila.
Tabela 1: Agora, o método para produzir o composto da presente invenção será descrito em detalhes em referência aos exemplos. Entretanto, deve-se compreender que a presente invenção está restrita de nenhum modo a tais exemplos.
Exemplo de Referência 1: Preparação do 3 - cloro - 5,5 - dimetil - 4,5 - diidroisoxazol.
Em 500 ml de etanol, 63,0 g (0,75 mol) de bicarbonato de sódio foram adicionados, seguidos de agitação na temperatura ambiente. Enquanto que 84,2 g (1,50 mol) do gás isobuteno eram borbulhados no interior, por um tempo máximo de 0,5 hora, a temperatura foi elevada para 70°C, e então, 131,3 g (0,5 mol) de uma solução de diclorofórmio oxima em éter iso-propílico a 40 %, foi adicionada gradualmente gota a gota na solução reacio-nal, seguido de agitação na mesma temperatura, por 8 horas. A solução rea-cional foi deixada resfriar a no máximo 25°C, e um sólido inorgânico foi removido porfiltração, seguido por destilação sob pressão reduzida a 62°C/1,1 kPa, para obter 32,3 g (Rendimento: 51%) de 3 - cloro - 5,5 - dimetil - 4,5 -diidroisoxazol como um líquido transparente incolor. 1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ = 2,88 (s, 2H), 1,41 (s, 3H) ppm. GC-MS(EI): m/z = 133 (M+), 118 (base).
Ponto de ebulição: 50°C/0,7 kPa.
Medida da DSC (valor calorífico: 1,718 mJ/mg, temperatura da iniciação da geração do calor: 170°C).
Exemplo de Referência 2: Preparação do 3 - bromo - 5,5 - dimetil - 4.5 - diidroisoxazol. 84,0 g (2,1 rnols) de hidróxido de sódio a 99%, na forma de grânulos, foram suspensos em 350 ml do éter isopropílico e resfriados a uma temperatura de no máximo 5°C. Com agitação sob refrigeração com gelo, o borbulhamento do 2-metilpropeno tendo iniciado em uma taxa tal que o bor-bulhamento de 78,6 g (1,4 mol) estaria terminado em aproximadamente três horas. Uma hora mais tarde, após ter confirmado que 26,2 g (0,47 mol; 1/3 da quantidade projetada) de 2-metilpropeno foram borbulhados; enquanto 2-metilpropeno era introduzido continuamente na mesma taxa, 464,0 g (concentração: 30,6 %) de uma solução de dibromofórmio oxima em éter isopropílico foram adicionados gota a gota por um período de 3 horas com agitação sob refrigeração a uma temperatura de no máximo 5°C. Após a conclu- são da adição por gotejamento, um descanso foi realizado na mesma temperatura por mais duas horas. Na solução reacional, foram adicionados 350 ml da água, seguido de agitação na temperatura ambiente por 0,5 hora, de modo que a camada orgânica foi separada. A camada orgânica obtida foi lavada duas vezes com 140 ml de água e uma vez com 70 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi extraído por destilação, e o óleo amarelo obtido foi também destilado para obter 84,7 g (pureza: 99,0 %, rendimento: 68 %) de 3 - bromo - 5,5 -dimetil - 4,5 - diidroisoxazol como um líquido transparente. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ - 2,95 (s, 2H), 1,44 (s, 3H) ppm. GC-MS(EI): m/z = 178(M*), 162 (base).
Ponto de ebulição: 40°C/0,3 kPa.
Medição do DSC (valor calorífico: 1,879 mJ/mg, temperatura da iniciação da geração do calor: 165°C).
Exemplo 1: Preparação do cloridrato de [5,5 - dimetil (4,5 -diidroisoxazol-3-il)] tiocarboxi-amidina. A uma solução de 16,8 g (0,2 mol) de tiouréia em 100 ml (0,5 l/mol) de etanol, 4,17 g (0,04 mol) de ácido clorídrico a 35 % foram adicionados, com agitação na temperatura ambiente, 26,7 g (0,2 mol) de 3 - cloro -5,5 -dimetil - 4,5 - diidroisoxazol foram adicionados gota a gota por um período de uma hora, seguido de agitação a 30°C por 3 horas.
Então, na solução reacional, foram adicionados 100 ml de tolue-no e o solvente foi extraído por destilação sob pressão reduzida, de modo que foram precipitados 58,3 g de cristais brancos. Aos cristais brutos obtidos, foram adicionados 300 ml de álcool isopropílico, seguido de aquecimento até que os cristais foram dissolvidos, e a solução foi então resfriada gradualmente para obter 38,5 g (rendimento: 92,0%) do composto acima identificado na forma de cristais brancos. IR (kBr, cm'1) 3.000-3.300 (amina), 1,664 (N=C).
Medição do DSC (valor calorífico: 1,204 mJ/mg, temperatura da iniciação da geração do calor: 143°C).
Utilizando o hidrocloreto de [5,5 - dimetil (4,5 -diidroisoxazol - 3-il)] tiocarboxiamidina aqui obtido, como uma amostra padrão, o rendimento da reação foi, daqui por diante, calculado pelo método do padrão externo, por cromatografia líquida de alto desempenho.
Exemplo 2: Preparação do bromidrato de [5,5 - dimetil (4,5 - diidroisoxazol - 3-il)] tiocarboxiamidina. A uma solução de 22,8 g (0,3 mol) de tiouréia em 100 ml (0,5 l/mol) de acetonitrila, foram adicionados 48,6 g (0,3 mol) do ácido bromídrico a 50%, com agitação na temperatura ambiente, e 35,6 g (0,2 mol) de 3 -bromo - 5,5 - dimetil - 4,5 - diidroisoxazol foram adicionados gota a gota por um período de uma hora, seguido de agitação a 30°C por 5 horas.
Os cristais precipitados foram submetidos a filtração por sucção para obter 81,1 g (rendimento: 95,0 %, pureza: 90 %) do composto acima identificado como cristais brancos. Os cristais obtidos foram recristalizados a partir de n-hexano/álcool isopropílico (10/1) para obter 61,4 g (rendimento: 80,0 %, pureza: 99 %) do composto acima identificado com pureza elevada. IR (kBr, cm'1) 3.000-3.300 (amina), 1,664 (N=C).
Medida do DSC (valor calorífico: 821 mj/mg, temperatura da iniciação da geração do calor: 152°C).
Usando o bnromidrato de [5,5 - dimetil (4,5 - diidroisoxazol - 3-il)] tiocarboxiamidina aqui obtido, como uma amostra padrão, o rendimento da reação, foi calculado daqui por diante por um método de padrão externo a-través de cromatografia líquida de alto desempenho.
Exemplo 3: Preparação da solução aquosa de cloridrato de [5,5 - dimetil (4,5 - diidroisoxazol - 3-il)] tiocarboxiamidina. A uma solução de 22,8 g (0,3 mol) de tiouréia em 100 ml (0,5 l/mol) de acetonitrila, foram adicionados 48,6 g (0,3 mol) de ácido bromídrico a 50%, com agitação na temperatura ambiente, foram adicionados 200,0 g (0,2 mol, concentração: 17,8 %) de uma solução de 3 - bromo - 5,5 - dimetil -4,5 - diidroisoxazol, em éter isopropílico, gota a gota por um período de uma hora, seguido de agitação a 30°C por 5 horas. Na solução reacional foram adicionados 100 ml (0,5 l/mol) de água e foram separados 305 g de uma camada aquosa. A camada aquosa obtida foi analisada pelo método de padrão externo por cromatografia líquida de alto desempenho baseado na a-mostra padrão obtida no exemplo 2, por meio da qual, na camada aquosa, o composto acima identificado estava contido em uma concentração de 15,0 % e o rendimento foi de 90 %.
Exemplos 4 a 17 Utilizando o composto 3 - halogeno - 5,5 - dimetit - 4,5 - diidroisoxazol representado pela seguinte fórmula como a matéria-prima, as reações foram realizadas do mesmo modo que no exemplo 3 em várias combinações de solvente e o ácido, e os rendimentos foram calculados pelo método do padrão externo, por cromatografia líquida de alto desempenho. Os resultados são mostrados na tabela 2.
Nas fórmulas acima, X1 e X2 são tal como definidos acima.
Tabela 2: *1: "IPE" representa ο éter isopropílico. *2: ΊΡΑ" representa o álcool isopropílico. *3: "MIBK" representa a metil isobutil cetona.
Exemoto Comparativo: Preparação do cloridrato de Γ5.5 - dimetil (4.5 - diidroisoxazol - 3-ilíl tiocarbo-xlamidina. A uma solução de 16,8 g (0,2 mol) de tiouréia em 100 ml (0,5 l/mol) do etanol, foram adicionados 26,7 g (0,2 mol) de 3 - cloro - 5,5 - dimetil - 4,5 - diidroisoxazol gota a gota por um período de uma hora com agitação na temperatura ambiente, seguido de agitação a 30°C por 10 horas. A solução reacional foi analisada pelo cromatografia líquida de alto desempenho, por meio da qual o composto acima identificado foi encontrado como obtido em uma quantidade de somente 10 % em relação ao valor da área total. Exemplo de Referência 3 Preparação do sal do sódio do [5,5 - dimetil (4,5 -diidroisoxazol - 3-il)] tiol.
Em 15 ml do etanol, 3,3 g (0,0156 mol) do cloridrato de [5,5 -dimetil (4,5 - diidroisoxazol - 3-il)] tiocarboxiamidina e 0,6 g (0,0153 mol) de hidróxido de sódio a 99 % foram adicionados sob refrigeração com banho de água, seguido de agitação por 3 horas. Após extração por destilação do etanol sob pressão reduzida, a substância viscosa obtida foi lavada duas vezes com 10 ml de éter dietílico e duas vezes com 10 ml de acetonitrila para obter 2,3 g de cristais brancos em pó. IR (KBr, cm'1) 1,664 (N=C).
Exemplo de Referência 4 Preparação de 3 - metiltio - 4,5 - diidro - 5,5 - dimetilaisoxazol. 1 ml de iodeto de metila foi adicionado a 2,0 g do sal do sódio de [5,5 - dimetil (4,5 - diidroisoxazol - 3-il)] tioi obtido no exemplo de referência 3, seguido de agitação por 0,5 hora. A solução obtida foi destilada sob pressão reduzida para obter 2 g do composto acima identificado. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 2,79 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,42 (s, 3H) ppm. GC-MS(EI): m/z = 145(M+).
Ponto de ebulição: 103 a 110°C/2,7 kPa.
Medição do DSC (valor calorífico: 849 mJ/mg, temperatura de iniciação da geração do calor: 241 °C).
Aplicabilidade Industrial. A presente invenção fornece um novo método industrial para a produção de um composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidi-na.
De acordo com o método da presente invenção, é possível pro- duzir um composto do sal (4,5 - diidroisoxazol - 3-il) tiocarboxamidina de a-cordo com a fórmula (2) por um método de simples operação sob uma condição branda e com bom rendimento de um composto 3 - halogeno - 4,5 -diidroisoxazol de acordo com a fórmula (1). Pela ação de um ácido, a reação pode ser terminada em um curto espaço de tempo com bom rendimento, e assim o método é muito útil como um método de produção industrial.

Claims (8)

1 Método para produzir um composto do sal (4,5-diidroisoxazol-3-il) tiocarboxamidina de acordo com a fórmula (2): (2) em que cada um dos R1 e R2, que são independentes um do outro, é um átomo de hidrogênio, um grupo alquifa tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono, cada um dos R3 e R4, que são independentes um do outro, é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, com a condição de que R1 e R2, ou R2 e R3, possam estar ligados para formar um grupo cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono juntamente com os átomos de carbono aos quais estão ligados, e X2 é um halogênio, com a condição de que não seja cloro, ou um resíduo aniônico derivado de um ácido, o referido método caracterizado pelo fato de que compreende a reação de um composto 3-halogeno-4,5-diidroisoxazol de acordo com a fórmula (1): (1) em que R1, R2, R3 e R4 são tal como definidos acima, e X1 é um halogênio, com a condição de que não seja cloro, com a tiouréia em presença de um ácido,
2. Método para produzir um composto do sal (4,5-diidroisoxazof 3-il) tiocarboxamidina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido é um ácido inorgânico
3. Método para produzir um composto do sal (4,5-diidroisoxazol-3-il) tiocarboxamidina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido é o ácido clorídrico, o ácido bromídrico ou uma mistura dos mesmos,
4. Método para produzir um composto do sal (4,5-diidroísoxazol- 3-il) tiocarboxamidina de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que na fórmula (1), cada um dos R1 e R2 é um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, cada um dos R3 e R4 é um átomo de hidrogênio, e X1 é um átomo de bromo,
5. Método para produzir um composto do sal (4,5-diidroisoxazol-3-il) tiocarboxamidina de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que na fórmula (1), cada um dos R1 e R2 é um grupo metila, cada um dos R3 e R4 é um átomo de hidrogênio, e X1 é um átomo de bromo.
6. Composto do sal (4,5-diidroisoxazol-3-il) tiocarboxamidina, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (2): (2) em que cada um dos R1 e R7, que são independentes um do outro, é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo cicfoalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono, cada um dos R3 e R4, que são independentes um do outro, é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, com a condição de que R1 e R2, ou R2 e R3, possam estar ligados para formar um grupo cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono juntamente com os átomos de carbono a que são ligados, e X2 é um balogênio ou um resíduo aniônico derivado de um ácido, exceto o composto em que R1 e R2 representam grupo metila, R3 e R4 representam átomo de hidrogênio e X2 é um átomo de cloro.
7. Composto do sal (4,5-diidroisoxazol-3-il) tiocarboxamidina, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (3): ¢3) em que cada um dos R1 e R2, que são independentes um do outro, é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono, cada um dos R3 e R4, que são independentes um do outro, é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono, com a condição de que R1 e R2, ou R2 e R3, possam estar ligados para formar um grupo cicloalquila tendo de 3 a 6 átomos de carbono juntamente com os átomos de carbono a que são ligados, e X3 é um halogênio, exceto um composto em que R1 e R2 representam grupo metila, R3 e R4 representam átomo de hidrogênio e X3 é um átomo de cloro.
8. Bromidrato, caracterizado por ser de [5.5-dimetil-(4,5-d iid roisoxazol-3-i I)] tiocarboxiamidina.
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