CN102666503B - 生产5,5-二取代的2-异噁唑啉的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)的5，5-二取代的2-异唑啉的方法，其中R1、R2各自独立地为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基，或者R1和R2一起形成可以被C1-C4烷基单至四取代和/或被氧或任选C1-C4烷基取代的氮间隔的C2-C5亚烷基链。根据本发明方法，使式(II)的肟与式(III)的羰基化合物在酸催化剂或酸-碱催化剂存在下以及任选在有机溶剂存在下反应(方案2)。

Description

生产5,5-二取代的2-异噁唑啉的方法
本发明涉及一种制备式(I)的5，5-二取代的2-异 唑啉的方法： 
其中 
R1、R2各自独立地为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基，或者R1和R2一起形成可以被C1-C4烷基单至四取代和/或被氧或任选C1-C4烷基取代的氮间隔的C2-C5亚烷基链。 
2-异 唑啉通常通过氧化腈在链烯烃上的1，3-偶极环加成(1)或α，β-不饱和酮与羟胺类的反应(2)而制备(Lang，S.A.；Lin，Y.-I.；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，第6卷，Katritzky，A.R.；Rees，C.W.编辑；Pergamon：Oxford，1984，88-98)。已经发现在方法(1)的情况下的缺点是氧化腈的二聚倾向。合成策略(2)通常得到产物混合物。 
制备2-异 唑啉的另一方法是O-炔丙基羟胺的分子内重排，然而这要求起始化合物的复杂合成(Synlett 2006(3)，463)。 
β-卤代酮肟的环化同样要求通过多步合成形成原料并且仅个别使用(J.Org.Chem.1970(35)，2065)。 
具体而言，发现通过方法(1)合成3-未取代的2-异 唑啉是困难的，因为环加成所需雷酸仅在低温下稳定且易于聚合。用异氰酸酯活化硝基甲烷以获得氧化腈并不成功(Chem.Ber.106(1973)，3291)并且用三甲基甲硅烷基氯活化硝基甲烷在几个公布的实施例中仅提供中等收率(J.Org.Chem.66(2001)，2296和Tetrahedron 39(1983)，2247)。 
通过方法(2)使α，β-不饱和醛与羟胺类直接反应得到2-异 唑啉是未知的。两步方案在于在含水甲醇溶液中使N-羟基脲加成于α，β-不饱和醛，然后酸性消除氨基甲酸而得到2-异 唑啉(Tetrahedron Lett.28(1975)，2337，Bull.Soc.Chim.5-6 Pt.2(1979)，281)。 
已经公布的一步反应是使α，β-不饱和醛与肟在酸或酸与含氮碱组合的存在下反应而得到5-单取代的2-异 唑啉(Synlett 2008(6)，827)，但时空收率低且仅对于β-单取代醛。 
肟加成于α-支化、α，β-不饱和醛上的失败表明了位阻因素对该反应的重要性。 
在有机催化下醇在α，β-不饱和醛上的类似Michael加成显示出收率大大地取决于底物在β位置的空间要求，大的取代基得到最小收率(Tetrahedron Let.47(2006)3039-3041)。 
醇在α，β-不饱和酮上的酸催化加成也仅在端或β-单取代烯酮的情况下得到令人满意的收率(Org.Lett.，第5卷，第12期，2141-44)。 
式(I)的5，5-二取代的2-异 唑啉是制备活性农化化合物和药物化合物的重要中间体。 
因此，本发明的目的是提供一种制备式(I)的5，5-二取代的2-异 唑啉的廉价、经济可行且安全的方法，其适合工业规模使用。 
已经发现惊人的是式(I)的5，5-二取代的2-异 唑啉在一步法中以非常良好的收率由β-二取代的醛得到： 
其中 
R1、R2各自独立地为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基，或者R1和R2一起形成可以被C1-C4烷基单至四取代和/或被氧或任选C1-C4烷基取代的氮间隔的C2-C5亚烷基链； 
该方法包括使式(II)的肟： 
其中 
R3、R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C4烷基羰基、羟基亚氨基-C1-C4烷基、苯基、苯基-C1-C4烷基或苯基-C2-C4链烯基，其中苯基环可以被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、二-C1-C4烷基氨基、卤素、羟基或硝基单或 多取代；或者R3和R4一起形成C2-C5亚烷基链； 
与式(III)的羰基化合物在酸催化剂或酸-碱催化剂存在下以及任选在有机溶剂存在下反应： 
其中R1和R2各自如上所定义。 
因此，本申请提供了制备式(I)的5，5-二取代的2-异 唑啉的本发明方法。 
5，5-二取代的2-异 唑啉在制备式(IV)的 唑类除草剂的方法中为中间体： 
其中变量各自如下所定义： 
n为0、1或2； 
X1、X2、X3、X4各自独立地为氢、氟或氯；以及 
Y为苯基，具有1-3个氮原子的6员杂芳基或具有1-3个选自氧、氮和硫的杂原子的5员杂芳基，其中苯基和杂芳基各自可以被1-5个选自卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、羧基-C1-C4烷基、磺酰基-C1-C4烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔氧基和C1-C4烷基羰氧基的取代基取代；以及 
R1、R2各自独立地为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基，或者R1和R2一起形成可以被C1-C4烷基单至四取代和/或被氧或任选C1-C4烷基取代的氮间隔的C2-C5亚烷基链。 
式(IV)的 唑类除草剂由WO 02/062770和WO 01/012613已知。 
因此，本申请还涉及一种制备式(IV)的 唑类除草剂的方法，该方法包括通过本发明方法制备式(I)的5，5-二取代的2-异 唑啉。 
本发明的其他实施方案可以由权利要求书、说明书和实施例导出。应 理解的是上面已经描述的本发明主题的特征以及下面尚待解释的那些不仅可以以在特定情况下所述的组合使用，而且还可以以其他组合使用而不背离本发明范围。 
对取代基所述的有机分子结构部分构成各基团成员的单独列举的集合性术语。烃链可以是直链或支化的。除非另有指明，卤代取代基优选带有1-5个相同或不同的卤原子。 
定义“卤素”在每种情况下表示氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。 
其他定义的实例包括： 
烷基以及羧基烷基、磺酰基烷基、苯基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、烷氧基、烷基羰基、羟基亚氨基烷基、烷基氨基、烷基羰氧基、烷基甲硅烷基和烷基甲硅烷氧基的烷基结构部分各自为具有1-6个或1-4个碳原子的饱和直链或支化烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基及其异构体。C1-C4烷基例如包括甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基。 
环烷基表示具有三个或更多个碳原子，例如3-6个碳环成员的单环饱和烃基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。 
卤代烷基和卤代烷氧基的卤代烷基结构部分各自表示部分或完全卤代的烷基，其中卤原子尤其为氟、氯和/或溴，例如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-1，1，2-三氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2-溴-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、1，1，2，2-四氟乙基、1，1，2，2-四氯乙基、五氟乙基、2，2，3，3-四氟-1-丙基、1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙基、 1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙基、七氟-1-丙基、七氟-2-丙基、2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-丁基或九氟-1-丁基。 
链烯基以及苯基链烯基和链烯氧基的链烯基结构部分各自为具有2-6或2-4个碳原子和在任意位置中的双键的单不饱和、直链或支化烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。 
炔基和炔氧基的炔基结构部分各自表示具有两个或更多个碳原子，例如2-4个、2-6个或3-6个碳原子和在任意但不相邻位置中的一个或两个叁键的直链或支化烃基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、 4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。 
芳基表示具有6-14个环成员的单至三环芳族碳环，例如苯基、萘基和蒽基。 
杂芳基表示具有1-4个氮原子或具有1-3个氮原子和一个氧或硫原子或具有1个氧或硫原子的5或6员芳族环体系。 
杂环基表示包含1-4个选自氧、硫和氮的相同或不同杂原子且可以经由C或N键合的具有3个或更多个碳原子的饱和、部分不饱和或芳族杂环，例如3、4、5或6员杂环；其中杂环基中的一个硫可以被氧化成S＝O或S(＝O)2并且其中可以与稠合的苯基环或C3-C6碳环或另一5-6员杂环形成双环体系。 
在本发明方法中，优选使用如下式(II)和(III)化合物，其中各变量在每种情况下单独或组合地各自如下所定义： 
R1为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基； 
R2为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基； 
R3为氢、C1-C6烷基、C1-C4烷基羰基、羟基亚氨基-C1-C4烷基；和 
R4为C1-C6烷基；或者R3和R4形成C2-C5亚烷基链。 
特别优选使用如下式(II)和(III)化合物，其中各变量在每种情况下单独或组合地各自如下所定义： 
R1为C1-C4烷基，尤其是甲基或乙基，更优选甲基； 
R2为C1-C4烷基，尤其是甲基或乙基，更优选甲基； 
R3为氢、C1-C4烷基，尤其是甲基、乙基、异丙基或异丁基，更优选甲基和乙基；以及 
R4为C1-C4烷基，尤其是甲基或乙基；或者R3和R4形成C2-C5亚烷基链。尤其优选使用如下式(II)和(III)化合物，其中各变量在每种情况下单独 或组合地各自如下所定义： 
R1为甲基； 
R2为甲基； 
R3为甲基或乙基； 
R4为甲基或乙基。 
特别优选的通过本发明方法制备的式(I)的5，5-二取代的2-异 唑啉为其中在式(I)中的R1和R2各自为甲基的5，5-二甲基-2-异 唑啉(Ia)。 
其中R1和R2各自定义为甲基的式(Ia)的5，5-二取代的2-异 唑啉优选在制备式(IVB)的 唑类除草剂的方法中用作中间体： 
其中 
n为1或2； 
X1、X2各自独立地为氢或氟；以及 
Y为苯基，其中苯基可以被1-3个选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代。 
更具体而言，其中R1和R2各自定义为甲基的式(Ia)的5，5-二取代的2-异 唑啉也在制备式(IVA)的 唑类除草剂的方法中用作中间体： 
其中 
n为1或2； 
X1、X2各自独立地为氢或氟；以及 
Y为可以被1-3个选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4卤代烷氧基的取代基取代的吡唑基。 
尤其优选式(Ia)的5，5-二取代的2-异 唑啉在制备式(IVa)和(IVb)的 唑类除草剂的方法中用作中间体： 
由式(I)的中间体开始，在制备式(IV)的 唑类除草剂的方法中的其他步骤本身对本领域熟练技术人员是已知的或者已经描述于文献中。 
对于式(IVa)化合物，一种可能合成可以如下所示： 
3-未取代的异 唑啉用氯气氯化(a)对本领域熟练技术人员是已知的(J. Org.Chem.53(1988)，4074-81)。随后与硫脲反应得到硫代甲脒盐(b)描述于EP 1 829 868中。由二羰基化合物和肼类制备吡唑(c)例如示于JP 2007/031342中。羟基取代吡唑与甲醛反应并随后与硫代甲脒盐反应(d)描述于CA 2 560 936(WO2005/095352)中。羟基的烷基化(e)对本领域熟练技术人员而言由JP2007/246396已知。最终将硫氧化成砜(f)例如用于EP 1 405 853中。 
对于式(IVb)化合物，一种可能合成可以如下所示： 
3-未取代的异 唑啉用氯气氯化(a)对本领域熟练技术人员是已知的(J.Org.Chem.53(1988)，4074-81)。随后与硫脲反应而得到硫代甲脒盐(b)描述于EP 1 829 868中。苄基溴的亲核取代(g)例如示于WO2007/096576中。最终将硫氧化而得到砜(h)例如用于EP 1 405 853中。 
在本发明方法中，使式(II)的肟与式(III)的羰基化合物在酸或酸-碱催化剂存在下以及任选在有机溶剂存在下反应(方案2)： 
式(II)的肟可市购或者例如可以根据Yamane，M.；Narasaka，K.， Science of Synthesis，27(2004)，第605页制备。式(III)的羰基化合物同样可以市购或者例如可以根据Escher，I.；Glorius，F.，Science of Synthesis，25(2006)，第733页制备。 
本发明制备式(I)化合物的方法通常在下列条件下进行： 
式(II)的肟和式(III)的羰基化合物在本发明方法中以3∶1-1∶3的摩尔比使用。这两种组分之一，尤其是式(III)的羰基化合物的过量优选至多为20mol％。肟(II)与羰基化合物(III)的优选摩尔比相应地为1.0∶0.8-1.0∶1.2，更优选约1.0∶1.0-1.0∶1.1。 
式(II)的肟和式(III)的羰基化合物在催化剂存在下反应。合适的催化剂为特定酸(酸催化剂)或特定酸和特定碱的混合物(酸-碱催化剂)。 
酸催化的本发明方法可以按如下示意说明： 
合适的酸催化剂是质子供体(布朗斯台德酸)，例如无机和有机酸。无机酸的实例是氢卤酸和含氧酸，尤其是盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、膦酸和次膦酸。 
有机酸的实例是脂族和芳族酸，如烷基磺酸、芳基磺酸、磷酸单-C1-C6烷基酯、磷酸二-C1-C6烷基酯、磷酸单芳基酯、磷酸二芳基酯、烷基羧酸、卤代烷基羧酸和杂环基羧酸，尤其是甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、三氟乙酸和脯氨酸。 
该反应通常使用pKa小于3.5的那些酸在酸催化下以良好收率进行。 
当本发明方法仅在酸催化下进行时，优选使用强酸如磷酸、磷酸单-C1-C6烷基酯、磷酸-二-C1-C6烷基酯、磷酸单芳基酯、磷酸二芳基酯、硫酸、磺酸或三氟乙酸。 
酸-碱催化的本发明方法可以根据下列方案进行： 
方案4： 
合适的酸-碱催化剂是上述酸和特定碱的混合物，其中酸和碱可以相互分开使用或者作为酸加成盐使用。 
已经发现合适的碱是包含一个或多个杂原子，如氮、氧、硫或磷的化合物，优选的杂原子是氮。 
该类碱的实例是式(V)的伯或仲胺： 
其中R5和R6各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、三-C1-C6烷基甲硅烷基、芳基、芳基-C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6烷基，并且其中取代基的芳基和杂芳基结构部分本身可以被1-3个选自卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、羧基-C1-C4烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔氧基、C1-C4烷基羰氧基的取代基取代；以及其中R5可以额外为氢。 
优选如下式(V)化合物，其中R5和R6各自独立地为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、三-C1-C6烷基甲硅烷基、芳基或芳基-C1-C6烷基；并且其中取代基的芳基结构部分本身可以被1-3个选自卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、羧基-C1-C4烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔氧基、C1-C4烷基羰氧基的取代基取代；以及其中R5可以额外为氢。 
特别优选如下式(V)化合物，其中R5和R6各自独立地为甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、苄基或三甲基甲硅烷基；并且其中R5可以额外为氢；例如N-甲基苯胺。 
或者，R5和R6一起可以形成式(VI)的环结构： 
其中 
X5为O、S、NR15或CR16R17； 
q为0或1； 
t为0或1；以及 
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R16、R17各自独立地选自氢、羟基、羧基、氨基、硝基、氨基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基羰基、单-C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C6烷氧基，并且其中C1-C6烷基本身可以被芳基、杂芳基、杂环基或三甲基甲硅烷氧基取代，以及其中取代基的芳基、杂环基和杂芳基结构部分本身可以被1-3个选自卤素、硝基、氰基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、羧基-C1-C4烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔氧基和C1-C4烷基羰氧基的取代基取代； 
或者R11和R12和/或R13和R14与它们所键合的碳原子一起形成酮基；以及 
R15选自氢、C1-C6烷基、芳基-C1-C6烷基。 
优选如下式(V)或(VI)的胺，其中R5和R6与NH基团一起形成式(VII)的咪唑啉-5-酮环： 
其中各取代基如上所定义。 
这里特别优选其中R7和R9各自独立地选自C1-C6烷基和芳基-C1-C6烷基，优选选自甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基和苯基甲基的化合物。 
通常将催化剂以催化量加入反应混合物中。在本发明的一个实施方案中，式II化合物与酸催化剂或酸-碱催化剂的摩尔比小于1∶0.1。在优选实施方案中该摩尔比小于1∶0.05，在特别优选的实施方案中小于1∶0.02。 
式(II)的肟和式(III)的羰基化合物按照本发明可以在不加入溶剂下或在加入合适溶剂下反应。 
在本发明方法的一个实施方案中，式(II)的肟和式(III)的羰基化合物在加入溶剂下相互反应。 
合适的溶剂是有机溶剂，例如芳族烃类如甲苯，邻、间、对二甲基苯，1，3，5-三甲基苯，乙苯，氯苯，邻、间、对二氯苯，卤代脂族烃如四氯乙烷、三氯甲烷、二氯甲烷和二氯乙烯，脂族烃如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环戊烷、甲基环戊烷和环己烷，醚类如***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和二 烷，醇类如甲醇和乙醇，酯类如乙酸乙酯，腈类如乙腈，或者所述溶剂的混合物。 
优选的溶剂是芳族烃类，卤代脂族烃类，脂族烃类，醚类和醇类。 
特别优选的溶剂是芳族烃类，尤其是甲苯、氯苯、二氯苯以及这些溶剂的混合物。
在本发明方法的优选实施方案中，反应混合物中，即反应开始之前溶剂的比例小于80重量％。在特别优选的实施方案中，溶剂比例小于50重量％，最优选小于10重量％。 
在本发明方法的另一特别优选实施方案中，式(II)的肟和式(III)的羰基化合物在不加入溶剂下相互反应。 
其中首先将式(II)的肟、式(III)的羰基化合物、催化剂以及任选溶剂充入或加入反应容器中的顺序通常并不重要。在本发明的一个实施方案中，首先加入式(II)的肟和式(III)的羰基化合物以及任选溶剂并产生所需温度。然后加入催化剂。 
在本发明的另一实施方案中，首先加入式(II)的肟、催化剂以及任选溶剂并产生所需温度。然后加入式(III)的羰基化合物。 
加料应理解为指物质一次一点地或连续地加入。催化剂和式(III)的羰基化合物优选在无溶剂下加入或在溶于如上面在反应过程中所定义的有机溶剂中之后加入。 
通常在-40℃至100℃，优选-20℃至60℃，尤其是0-30℃的反应温度下操作。 
反应混合物可以在没有进一步后处理下直接供入其他工艺中。反应产物-式(I)的5，5-二取代的2-异 唑啉也可以例如通过直接蒸馏、萃取或层析，优选通过蒸馏而从反应混合物中取出。 
实施例： 
实施例1(酸-碱催化)： 
合成5，5-二甲基-2-异 唑啉 
将10.0g(0.137mol；100mol％)丙酮肟与12.7g(0.151mol，110mol％)3-甲基-2-丁烯醛混合并冷却至10℃。在3小时内向该混合物中一次一点地加入0.13g(1.2mmol，0.9mol％)N-甲基苯胺和0.14g(1.2mmol，0.9mol％)三氟乙酸的混合物并在加料20％之后将温度提高到22℃。3小时后通过在减压下分馏而从反应混合物中分离出有价值产物。在17-18毫巴下的沸点为44-48℃。得到10.0g 5，5-二甲基-2-异 唑啉，根据1H NMR的纯度为89％(66％)。 
1H NMR(CDCl3)：1.40(s，6H)，2.75(d，2H)，7.06(br s，1H)。 
实施例2(酸-碱催化)： 
合成5，5-二甲基-2-异 唑啉 
将50.0g(0.684mol，100mol％)丙酮肟与62.6g(0.744mol，109mol％)3-甲基-2-丁烯醛混合并冷却至10-15℃。在48小时内以0.1g分批将1.5g(6.8mmol，1mol％)N-甲基苯胺三氟乙酸盐加入该混合物中。随后通过在减压下分馏而从反应混合物中分离有价值产物。在17-18毫巴下的沸点为44-48℃。得到56.9g 5，5-二甲基-2-异 唑啉，纯度根据1H NMR为＞91％(76％)。 
1H NMR(CDCl3)：1.40(s，6H)，2.75(d，2H)，7.06(br s，1H)。 
实施例3(酸催化)： 
合成5，5-二甲基-2-异 唑啉 
将4.35g丙酮肟(59.5mmol，100mol％)和5.27g 3-甲基-2-丁烯醛(62.6mmol，105mol％)混合并与0.13g三氟乙酸(1.1mmol，1.9mol％)混合。将该混合物在室温下搅拌60小时并在减压(46℃，18毫巴)下蒸馏产物。得到4.7g无色油状物，纯度根据NMR为＞95％(45.0mmol，76％)。 
实施例4(酸-碱催化)： 
合成5，5-二甲基-2-异 唑啉 
首先将0.4g(2S，5S)-2-叔丁基-3-甲基-5-苄基-4-咪唑啉酮(1.6mmol，1mol％)加入50ml正戊烷中并在0℃下与0.19g三氟乙酸(1.6mmol，1mol％)混合。将该混合物在-3℃至0℃下搅拌30分钟。在0℃下将11.9g丙酮肟(0.163mol，100mol％)加入所得悬浮液中，将该混合物温热至20℃，并在5分钟内滴加16.5g 3-甲基-2-丁烯醛(0.196mol，120mol％)。将该混合物在该温度下搅拌16小时并通过蒸馏分离产物。以88％的纯度(GC)得到15.5g 5，5-二甲基-2-异 唑啉，对应于收率为84％。 

Claims (17)

1.一种制备式(I)的5，5-二取代的2-异唑啉的方法：
其中
R1、R2各自独立地为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基，或者R1和R2一起形成可以被C1-C4烷基单至四取代和/或被氧或任选C1-C4烷基取代的氮间隔的C2-C5亚烷基链；
所述方法包括使式(II)的肟：
其中
R3、R4各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C4烷基羰基、羟基亚氨基-C1-C4烷基、苯基、苯基-C1-C4烷基或苯基-C2-C4链烯基，其中苯基环可以被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、二-C1-C4烷基氨基、卤素、羟基或硝基单或多取代；或者R3和R4一起形成C2-C5亚烷基链；
与式(III)的羰基化合物在酸催化剂或酸-碱催化剂存在下以及任选在有机溶剂存在下反应：
其中R1和R2各自如上所定义。
2.根据权利要求1的方法，其中
R1为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基；
R2为C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基；
R3为氢、C1-C6烷基、C1-C4烷基羰基、羟基亚氨基-C1-C4烷基；和
R4为C1-C6烷基；或者R3和R4形成C2-C5亚烷基链。
3.根据权利要求1的方法，其中R1和R2各自为甲基。
4.根据权利要求2的方法，其中R1和R2各自为甲基。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中R3和R4各自独立地为甲基或乙基。
6.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中式(II)和(III)化合物的反应在所述反应混合物中有机溶剂小于80重量％下开始。
7.根据权利要求5的方法，其中式(II)和(III)化合物的反应在所述反应混合物中有机溶剂小于80重量％下开始。
8.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中式(II)和(III)化合物的反应在所述反应混合物中不加入有机溶剂下开始。
9.根据权利要求5的方法，其中式(II)和(III)化合物的反应在所述反应混合物中不加入有机溶剂下开始。
10.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所用催化剂为酸催化剂。
11.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所用催化剂为酸-碱催化剂。
12.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中式(II)化合物与所述催化剂的摩尔比小于1∶0.1。
13.根据权利要求5的方法，其中式(II)化合物与所述催化剂的摩尔比小于1∶0.1。
14.根据权利要求6的方法，其中式(II)化合物与所述催化剂的摩尔比小于1∶0.1。
15.根据权利要求8的方法，其中式(II)化合物与所述催化剂的摩尔比小于1∶0.1。
16.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中式(II)化合物与所述催化剂的摩尔比小于1∶0.02。
17.根据权利要求5的方法，其中式(II)化合物与所述催化剂的摩尔比小于1∶0.02。
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