PT98973A - Processo para a preparacao de aminopirimidinas - Google Patents
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Description
-1 -
"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AMINOPIRIMIDINAS"
DESCRIÇÃO
A presente invenção tem por objecto um orocesso para a preparação de pirimidinas de formula geral I
na qual os símbolos X e Y representam, cada um, respectivamente, um átomo de oxigénio ou de enxofre; e ds símbolos R^ e ^2' independentemente um do outro, representam grupos (C^-C^)-alquilo, (C^-C^)-alcoxi-(C^-C£)--alquilo ou halogeno-(C^-C^)-alquilo;
por reacção de um propano-di-imidato de fórmula geral II
ou um dos seus sais, com cianamida (NH^-CN), na presença de uma base, caracterizado pelo facto de, a um valor do pH compreendido entre 7 e 14, se adicionar o propano-di-imidato ou o seu sal a uma solução de uma base e de cianamida no seio de um dissolvente orgânico e se fazer reagir.
Os compostos de formula geral I são produtos intermediários valiosos para a preparação de sulfonil-ureias com activida-de herbicida (vejam-se US-PS 4 169 179 e EP-A 071 958). Ê conhecida a preparação das pirimidinas de formula geral I por reacção dos propano-di-imidatos com solução aquosa de cianamida (EP-A 0 024 200).
Este processo caracteriza-se pelo facto de compreender uma sequência de reacções em várias fases com 1) reacção do composto de fórmula geral II com uma base, 2) reacção com cianamida com formação de um produto intermediário isolável e 3) ciclização com obtenção de compostos de fórmula geral I.
Neste caso, é especialmente inconveniente a indispensa-bilidade da realização da reacção num intervalo de pH apertado
(valor do pH 5 a 7). Além dos problemas técnicos do processo, na solução aquosa ácida verificam-se reacções de hidrólise do pro-pano-di-imidato ou dos seus mono-sais ou di-sais que se utilizam como substâncias de partida (R. Rogers e D. G. Neilson, Chem. Reviews, 61_, página 179, 1961 ). Deste modo, formam-se produtos secundários em uma proporção não desprezável, o que origina produtos finais insuficientemente puros e baixos rendimentos.
Surpreendentemente, o processo de acordo com a presente invenção representa um processo numa fase ou em duas fases simples tecnicamente, sem produtos intermediários isoláveis, o que garante uma realização da reacção sem um controlo especial do pH sob a forma de um processo num único vaso reaccional. Formam-se produtos secundários apenas em proporção desprezável.
Este aumento de rendimento e de pureza dos produtos finais não era de esperar em virtude do aumento do valor do pH para valores maiores do que 7 e do contacto directo de todas as substâncias de partida (propano-di-imidato, cianamida e base). 0 processo realiza-se convencionalmente de modo que o propano-di-imidado sob a forma de sal, por exemplo sob a forma de sal de dicloridrato, é adicionado a uma solução de base e de cianamida no seio de um dissolvente inerte, a temperaturas compreendidas entre -20° e 200° C, de preferência entre -10° e 150°C e a um valor de pH maior do que 7, de preferência compreendido
entre 7,1 e 12, em especial entre 8 e 11, e faz-se reagir. A solução de base e de cianamida contêm de preferência pelo menos 1 equivalente de base e pelo menos 1 mole de cianamida por mole de propano-di-imidato empregado. Em especial, prefere-se um pequeno excesso de base, por exemplo de atê 10%. Dessa maneira, garante--se que, durante todo o tempo de reacçio, o valor do pH ê maior do que 7.
Como sais do propano-di-imidato, preferem-se os que derivam dos ácidos fluorídrico, clorídrico ou bromídrico, do ácido sulfúrico ou do ácido fosfórico. Os radicais de halogeno-alquilo para e R2 são, por exemplo, CH2CH2C1 ou CH^CF^. De preferência, os símbolos X e Y representam respectivamente átomos de oxigénio; os símbolos R^ e R2 representam, de preferência, cada um deles, (C^-C^)-alquilo, em especial metilo.
Como dissolvente inertes, podem utilizar-se água, álcoois como metanol, etanol e propanol; cetonas como acetona e metil--isobutil-cetona; éteres como éter dietílico, dioxano e tetra--hidrofurano; ésteres como acetato de metilo, acetato de etilo e acetato de butilo; hidrocarbonetos como tolueno, xileno e ci-clo-hexano; nitrilos como acetonitrilo e hidrocarbonetos haloge-nados como diclorometano ou clorofórmio ou as suas misturas.
Como bases, podem utilizar-se, por exemplo, hidróxidos, carbonatos, hidrogeno-carbonatos ou alcoolatos de metais alcali- -5
Φ nos e de metais alcalino-terrosos.
Para evitar a influência perturbadora do oxigénio sobre a reacção, é vantajoso trabalhar· sob atmosfera de gás inerte, por exemplo sob atmosfera de azoto.
Os compostos de formula geral II podem preparar-se de acordo com processos já conhecidos [s. M. McElvain e I. D. Schroeder, "J. Am. Chem. Soc." 71_, 40 (1 949); B. Harstun, patente de invenção alemã DE-A 2 426 913].
Os seguintes Exemplos servem para esclarecer mais completamente o processo de acordo com a presente invenção.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Sob atmosfera de azoto, adicionam-se 101,5 gramas de di-cloridrato de dimetil-propano-di-imidato, à temperatura de 0° C, a uma solução de 50 gramas de hidrogeno-carbonato de potássio, 250 ml de água e 27,3 gramas de cianamida, com o valor de pH regulado para 8,5. Depois de um tempo de agitação de quatro horas, separa-se por filtração com aspiração o sólido que precipitou e aquece-se em 400 ml de tolueno com separador de água. Filtra-se
a quente a solução assim obtida e elimina-se o dissolvente sob vazio.
Obtêm-se 69,7 gramas de produto, 2-amino-4,6-dimetoxi-pi-rimidina, com um grau de pureza igual a 99,4%, o que corresponde a um rendimento de 90% da teoria. 0 ponto de fusão está compreendido entre 93° e 95° C.
Exemplo 2
Misturam-se 25 gramas de hidrogeno-carbonato de potássio, 75 ml de água, 13,6 gramas de cianamida e 200 ml de metil-isobu-til-cetona e arrefece-se a 0o C. Regula-se para se atingir um valor de pH igual a 8,5. A esta solução adicionam-se 50,8 gramas de dicloridrato de propano-di-imidato de dimetilo e agita-se durante quatro horas. Depois de se aquecer a solução a 100° C, filtra-se a quente e aquece-se a refluxo durante mais duas horas. Depois de se eliminar o dissolvente sob vazio, obtêm-se 34,7 gramas de 2-amino-4,6-dimetoxi-pirimidina com um grau de pureza de 98,2%, o que corresponde ao rendimento de 89,8% da teoria.
Exemplo 3 A um valor de pH maior do que 7 e à temperatura de 0° C, misturam-se 27 gramas de metileno de sódio em 250 ml de metanol e 21 gramas de cianamida com 101,5 gramas de dicloridrato de propano-di-imidato de d-imetilo. Depois de se agitar durante quatro horas à temperatura ambiente, separa-se o sal por filtração e destila-se o dissolvente com xileno. Obtêm-se 68,9 gramas de 2-amino-4,β-dimetoxi-pirimidina com um grau de pureza de 98,4%, o que corresponde a 89,4% da teoria.
Exemplo 4 (sem azoto como gás de protecção) A uma solução de 50 gramas de hidrogeno-carbonato de potássio, 312,5 ml de água e 27,3 gramas de cianamida, com um valor regulado de pH igual a 8,5, adicionam-se, a 0° C, 101,5 gramas de dicloridrato de propano-di-imidato de dimetilo. Depois de um tempo de agitação de quatro horas, separa-se por filtração com aspiração o sólido que precipitou e aquece-se com 400 ml de to-lueno, usando um separador de água. Filtra-se a quente a solução assim obtida e elimina-se o dissolvente sob vazio.
Obtêm-se 69,4 gramas de produto, 2-amino-4,6-dimetoxi--pirimidina, com um grau de pureza igual a 99,1%, 0 que corresponde ao rendimento de 89,3%. O ponto de fusão é igual a 93 -- 95° C.
Exemplo de Comparação 1 (de acordo com a patente de invenção europeia EP-A 0 024 200)
Dissolvem-se 62 gramas de hidrogeno-carbonato de sódio em 600 ml de água e mistura-se com 50 gramas de dicloridrato de propano-di-imidato de dimetilo, a 0° C e ao valor de pH compreendido entre 5 e 7. Depois da dissolução estar completa, adicionam--se 65 gramas de uma solução de cianamida a 50%. Depois de se agitar durante duas horas à temperatura ambiente, separa-se por filtração com aspiração o precipitado formado e extrai-se a fase aquosa uma vez com cloreto de metileno e elimina-se o dissolvente sob vazio.
Obtêm-se 82,4 gramas de 3-amino-3-metoxi-N-ciano-2-pro-penimidato, que se aquecem a refluxo durante duas horas com 1 000 ml de tolueno. Depois de se eliminar o dissolvente, obtêm-se 79,8 gramas de produto com um grau de pureza igual a 95,8%, o que corresponde ao rendimento de 71,3% da teoria. O ponto de fusão é igual a 92 - 94° C.
Exemplo de Comparação 2 (de acordo com a patente de invenção europeia EP-A 0 024 200)
Dissolvem-se 62 gramas de hidrogeno-carbonato de sódio em 600 ml de água e mistura-se com 150 gramas de dicloridrato de propano-di-imidato de dimetilo a 0° C e um valor de pH de 5 a 7. Depois de se completar a dissolução, adicionam-se 92 gramas de uma solução de ciamida a 50%. Depois de três hora de agitação, separa-se por filtração com aspiração e aquece-se a refluxo com 1 000 ml de tolueno durante duas horas. Depois de se eliminar o \Λ· dissolvente, obtêm-se 76,0 gramas de produto com um grau de pureza de 94,8%, o que corresponde a um rendimento de 67,2% da teoria. 0 ponto de fusão é de 92 - 94° C.
Procedendo de maneira análoga às maneiras de proceder descritas nos Exemplos 1 a 3, podem preparar-se os seguintes compostos de formula geral I :
Exemplo X Y R, R0 4 0 0 C2H5 z_ C2H5 5 0 0 CH-CH-, CH-CH-, CH3 ch3 6 S s CH3 ch3 7 S s C2H5 C2H5 8 S s ch-ch3 ch-ch3 CH3 ch3 9 0 0 CH2-CH2-OCH3 CH2-CH2-OCH 10 0 0 cf2h cf2h 11 0 0 CH2CF3 CH2CF3 12 0 0 CH2FCF2H CH2FCF2H 13 0 0 CH2CH2C1 CH2CH2C1
Claims (10)
1
REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de aminopirimidinas de fórmula geral
na qual os símbolos X e Y representam, cada um, um átomo de oxigénio ou de enxofre; e os símbolos R^ e , independentemente um do outro, representam radicais alquilo C^-C^, 2 w- alcoxi (C^-C4) -alquilo C^-C2 ou halogenoalqui-lo C^-C^; por reacção entre um propanodiimidato de fórmula geral R1-X^H (II) 2 CH
R2-Y nh ou de um dos seus sais com cianamida (NH2-CN), na presença de uma base, caracterizado pelo facto de se adicionar o propanodiiraidato ou o seu sal a um valor de pH compreendido entre 7 e 14 a uma solução de uma base e cianamida no seio de um dissolvente inerte e se fazer reagir.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de se realizar a reacção a um valor pH com preendido entre 7,1 e 12.
3.- Processo de acordo com a reivindicação 2, carac terizado pelo facto de o valor do pH estar compreendido entre 8 e 11. 3
4. - Processo de acordo can as reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto de, na fórmula geral I, os símbolos X e Y representarem, cada um, um átomo de oxigénio e os símbolos e R2 representarem, cada um, um radical alquilo C1"C4 *
5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de os símbolos R^ e R2 representarem, cada um, um radical metilo.
6. - Processo de acordo com uma qualquer ou várias reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de, como dissol vente inerte, se utilizar água, um álcool, uma cetona, um hidrocarboneto, um hidrocarboneto halogenado, um éter, um és ter, um nitrilo ou as suas misturas.
7. - Processo de acordo com uma qualquer ou várias reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de, como sal do composto de formula geral II, se utilizar um sal do ácido fluorídrico, clorídrico, bromídrico, sulfúrico ou fosfórico.
8. - Processo de acordo com uma qualquer ou várias reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de se trabalhar a uma temperatura compreendida entre -20°C e 200°C. 4
ΛΑ *Á
9. - Processo de acordo com uma qualquer ou várias reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto de se trabalhar a uma temperatura compreendida entre -10°C e 150°C.
10. - Processo de acordo com uma qualquer ou várias reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto de se adicionar o composto de fórmula geral II ou o seu sal a uma solução que contém pelo menos 1 equivalente de base e pelo menos 1 mole de cianamida em relação ao composto de fórmula geral II e se realizar a reacção. O Agente Utttiui da Propriedade inauMnu 5
RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AMINOPIRIMIDINAS" Descreve-se um processo para a preparação de 2-ami-nopirimidinas de fórmula geral
(I) por reacção de um propanodiimidato de fórmula geral R1-X-C(=NH)-CH2-C1=NH)-Y-R2 (II) ou dos seus sais com cianamida na presença de uma base, que consiste em adicionar o propanodiimidato ou o seu sal, a um valor de pH compreendido entre 7 e 14, a uma solução de uma base e de cianimida, no seio de um dissolvente inerte, efectuando-se a reacção. 0 processo da presente invenção permite a preparação de aminopirimidinas mediante reacção num único recipiente. O Agente Uticial do Propriedade Inausrnn
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