KR20120086364A - ５,５-이치환된 ４,５-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염의 제조 방법 - Google Patents

５,５-이치환된 ４,５-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은
i) 하기 화학식 II의 3-비치환된 4,5-디히드로이속사졸을 우선 염소화제 또는 브로민화제와 반응시켜 하기 화학식 III의 3-할로겐화 4,5-디히드로이속사졸을 수득하고,
ii) 이어서, 화학식 III의 3-할로겐화 4,5-디히드로이속사졸을 티오우레아와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 것
을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00034

Description

５,５-이치환된 ４,５-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING 5,5-DISUBSTITUTED 4,5-DIHYDROISOXAZOL-3-THIOCARBOXAMIDINE SALTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 A는 각각 하기와 같이 정의된다.
R1, R2는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고;
R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이거나; 또는
R1 및 R2, R3 및 R4 또는 R1 및 R3은 함께 C2-C5-알칸디일 사슬을 형성하며, 이는 C1-C4-알킬에 의해 일치환 내지 사치환될 수 있고/있거나 산소 또는 임의로 C1-C4-알킬-치환된 질소가 개재될 수 있고;
A는 염소 또는 브로민이다.
화학식 I의 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염은 활성 농약 및 제약 성분의 제조를 위한 중요한 중간체이다 (WO2002/062770).
5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염 및 그의 제조 방법은 종래 기술로부터 공지되어 있다. EP 1 829 868(1)에는 산의 존재 하에서 3-할로겐화 4,5-디히드로이속사졸과 티오우레아의 반응이 기재되어 있다. 3-할로겐화 4,5-디히드로이속사졸은 니트릴 옥시드를 알켄으로 1,3-쌍극성 고리첨가하여 생성할 수 있다 [WO2006/038657(2), WO2000/050410(3)]. 니트릴 옥시드는 바람직하게는 디할로포름옥심으로부터 계내 생성되며, 추가로 직접 가공된다 [JP2008/001597(4)]. 하나의 대안은 POCl3을 사용한 3-이속사졸리디논의 할로겐화이다 [WO2007/096576(5)].
개요는 하기 반응식 1에 제시되어 있다.
<반응식 1>
Figure pct00002
상기 반응식에서, R 및 X는 종래 기술의 문헌 (1), (2), (3), (4) 및 (5) 각각에서 언급된 치환기를 나타낸다.
아시비신의 전체 합성 과정에서, 아미노산 에스테르의 4,5-디히드로이속사졸릴 부분의 3 위치는 직접 염소화된다 (문헌 [J. Org . Chem ., 53 (17), 4074-4081]).
반응식 1에 따른 공정의 단점은 불안정한 디할로포름옥심의 사용이다. 디클로로 유도체의 경우 심지어 증류 정제 이후에도 뚜렷한 분해가 수일 이내에 나타나며 (문헌 [Ber . 65B, 754-759]); 디브로모 유도체의 경우 분해가 실온에서는 보다 느리게 진행되지만, 승온에서 격렬하게 진행된다 (문헌 [J. Liebigs Ann. 489, 7-30]). 그 결과, 공정의 수율은 종종 겨우 심각하지 않은 수준이다. 또한, 화합물 모두는 분해되어 독성 기체를 형성하며, 심각한 피부 자극제가 된다. 게다가, 중간체는 화합물의 고 에너지 함량으로 인하여 예방 조치를 사용하여 증류되어야만 한다. 3-이속사졸리디논의 사용의 경우, 출발 물질의 제조는 곤란한 것으로 밝혀졌다.
디할로포름옥심으로부터 진행되는 화학식 I의 화합물의 산업적 규모의 합성은 또한 3-할로겐-치환된 4,5-디히드로이속사졸의 형성이 바람직하게는 에테르성 용매 또는 에틸 아세테이트 중에서 진행되지만, 후속하는 티오카르복스아미딘 염 형성은 바람직하게는 알콜, 니트릴 또는 케톤 중에서 진행된다는 사실에 의하여 복잡하게 된다. 일부의 상황 하에서, 이는 별도의 반응 용기 내에서 용매 교환 또는 수행을 필요로 한다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염의 제조를 위한 산업적 규모의 사용에 적절한 저렴하며, 경제적 실효성이 있으며 그리고 안전한 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
놀랍게도, 이러한 목적은 화학식 II의 3-비치환된, 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸을 우선 할로겐화제와 적어도 등몰량으로 반응시키고, 생성된 화학식 III의 3-할로겐화, 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸을 적어도 화학량론적 양의 티오우레아와 반응시켜 화학식 I의 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염을 얻는 방법에 의하여 달성되는 것으로 밝혀졌다.
그러므로, 본원은
i) 하기 화학식 II의 3-비치환된 4,5-디히드로이속사졸을 우선 염소화제 또는 브로민화제와 반응시켜 하기 화학식 III의 3-할로겐화 4,5-디히드로이속사졸을 수득하고,
ii) 화학식 III의 3-할로겐화 4,5-디히드로이속사졸을 티오우레아와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는,
하기 화학식 I의 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure pct00003
Figure pct00004
<화학식 I>
Figure pct00005
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 A는 각각 하기와 같이 정의된다.
R1, R2는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고;
R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이거나; 또는
R1 및 R2, R3 및 R4 또는 R1 및 R3은 함께 C2-C5-알칸디일 사슬을 형성하며, 이는 C1-C4-알킬에 의해 일치환 내지 사치환될 수 있고/있거나 산소 또는 임의로 C1-C4-알킬-치환된 질소가 개재될 수 있고;
A는 염소 또는 브로민이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 특허청구범위, 상세한 설명 및 실시예로부터 추론될 수 있다. 상기에서 언급하고 그리고 여전히 이하에서 설명하고자 하는 본 발명의 주제의 특징은 각각의 경우에서 명시한 조합에서뿐 아니라, 본 발명의 범주에서 벗어남이 없이 기타의 조합에서도 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
치환기에 대하여 명시된 유기 분자 부분은 개개의 기 구성원의 개별적인 제시에 대한 공통의 용어를 구성한다. 탄화수소 사슬은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 다른 의미로 명시하지 않는 한, 할로겐화 치환기는 바람직하게는 1 내지 5개의 동일하거나 또는 상이한 할로겐 원자를 지닌다.
각각의 경우에서 정의 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 플루오린 또는 염소를 나타낸다.
추가의 정의의 예로는 하기를 들 수 있다.
알킬 및, 카르복시알킬, 술포닐알킬, 페닐알킬, 아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알콕시, 알킬카르보닐, 히드록시이미노알킬, 알킬아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬실릴 및 알킬실릴옥시의 알킬 부분은 각각 1 내지 6개 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 및 그의 이성질체를 들 수 있다. C1-C4-알킬은 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸을 포함한다.
시클로알킬은 3개 이상의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 탄화수소 기, 예를 들면 3 내지 6개의 탄소 고리원, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 나타낸다.
할로알킬 및, 할로알콕시의 할로알킬 부분 각각은 부분 또는 완전 할로겐화된 알킬 (여기서 할로겐 원자(들)는 특히 플루오린, 염소 및/또는 브로민임), 예를 들면 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2-브로모-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 2,2,3,3-테트라플루오로-1-프로필, 1,1,2,3,3,3-헥사플루오로-1-프로필, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로필, 헵타플루오로-1-프로필, 헵타플루오로-2-프로필, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-1-부틸 또는 노나플루오로-1-부틸을 나타낸다.
알케닐 및, 페닐알케닐 및 알케닐옥시의 알케닐 부분은 각각 2 내지 6개 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 및 이중 결합을 임의의 위치에서 갖는 단일불포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기, 예를 들면 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐이다.
알키닐 및, 알키닐옥시의 알키닐 부분은 각각 2개 이상의 탄소 원자, 예를 들면 2 내지 4개, 2 내지 6개 또는 3 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 삼중 결합을 임의의 위치에서 갖지만, 이웃한 위치에서는 갖지 않는 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 기, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 3-메틸-1-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-1-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 3,3-디메틸-1-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐을 나타낸다.
아릴은 6 내지 14개의 고리원을 갖는 모노시클릭 내지 트리시클릭 방향족 카르보사이클, 예를 들면 페닐, 나프틸 및 안트라세닐을 나타낸다.
헤테로아릴은 1 내지 4개의 질소 원자를 갖거나 또는 1 내지 3개의 질소 원자 및 1개의 산소 또는 황 원자를 갖거나 또는 1개의 산소 또는 황 원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 고리계를 나타낸다.
헤테로시클릴은 3개 이상의 탄소 원자를 갖는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리, 예를 들면 산소, 황 및 질소의 군으로부터 선택된 동일하거나 또는 상이한 헤테로원자 1 내지 4개를 포함하며 그리고 C 또는 N을 경유하여 결합될 수 있는 3-, 4-, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내며; 여기서 헤테로시클릴에서의 1개의 황은 S=O 또는 S(=O)2로 산화될 수 있으며, 여기서 비시클릭 고리계는 융합된 페닐 고리 또는 C3-C6-카르보사이클 또는 추가의 5- 내지 6-원 헤테로사이클과 함께 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에서, 변수가 특히 각각의 경우에서 단독으로 또는 조합하여 하기와 같이 정의된 화학식 II의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
R1은 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고;
R2는 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C4-할로알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C4-할로알킬이거나; 또는
R1 및 R2, R3 및 R4 또는 R1 및 R3은 C2-C5-알칸디일 사슬을 형성한다.
변수가 특히 각각의 경우에서 단독으로 또는 조합하여 하기에서와 같이 정의된 화학식 II의 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
R1은 C1-C4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 보다 바람직하게는 메틸이고;
R2는 C1-C4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 보다 바람직하게는 메틸이고;
R3은 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 보다 바람직하게는 수소이고;
R4는 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 보다 바람직하게는 수소이다.
변수가 하기에서와 같이 정의된 화학식 IIa의 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
R1은 메틸이고;
R2는 메틸이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소이다.
본 발명에 따른 방법에서, 화학식 IIa의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물로 전환된다.
Figure pct00006
화학식 I의 특정한 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염 (여기서 R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 플루오린 또는 염소로서 정의됨)은 예를 들면 하기 화학식 IV의 옥사졸 제초제를 제조하는 방법에서 중간체이다.
<화학식 IV>
Figure pct00007
상기 식에서, 변수는 각각 하기에서와 같이 정의된다.
n은 0, 1 또는 2이고;
X1, X2, X3, X4는 각각 독립적으로 수소, 플루오린 또는 염소이고;
Y는 페닐, 질소 원자 1 내지 3개를 갖는 6-원 헤테로아릴 또는, 산소, 질소 및 황의 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 3개를 갖는 5-원 헤테로아릴이며, 여기서 페닐 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, 카르복시-C1-C4-알킬, 술포닐-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C2-C6-알케닐옥시, C2-C6-알키닐옥시 및 C1-C4-알킬카르보닐옥시의 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 5개에 의해 치환될 수 있으며;
R1, R2는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 함께 C2-C5-알칸디일 사슬을 형성하며, 이는 C1-C4-알킬에 의해 일치환 내지 사치환될 수 있고/있거나 산소 또는 임의로 C1-C4-알킬-치환된 질소가 개재될 수 있다.
화학식 IV의 옥사졸 제초제는 WO 02/062770 및 WO 01/012613으로부터 공지되어 있다.
화학식 Ia의 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염 (여기서 R1 및 R2는 각각 메틸로서 정의되며, R3 및 R4는 각각 수소로서 정의됨)은 바람직하게는 하기 화학식 IVB의 옥사졸 제초제의 제조 방법에서 중간체로서 사용된다.
<화학식 IVB>
Figure pct00008
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
X1, X2는 각각 독립적으로 수소 또는 플루오린이고;
Y는 페닐이고, 여기서 페닐은 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-알콕시의 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 화학식 Ia의 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염 (여기서 R1 및 R2는 각각 메틸로서 정의되며, R3 및 R4는 각각 수소로서 정의됨)은 또한 하기 화학식 IVA의 옥사졸 제초제의 제조 방법에서 중간체로서 사용된다.
<화학식 IVA>
Figure pct00009
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
X1, X2는 각각 독립적으로 수소 또는 플루오린이고;
Y는 C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-할로알콕시의 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의해 치환될 수 있는 피라졸릴이다.
특히 바람직하게는, 화학식 Ia의 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염 (여기서 R1 및 R2는 각각 메틸로서 정의되며, R3 및 R4는 각각 수소로서 정의됨)은 하기 화학식 IVa 및 화학식 IVb의 옥사졸 제초제의 제조 방법에서 중간체로서 사용된다.
<화학식 IVa>
Figure pct00010
<화학식 IVb>
Figure pct00011
화학식 Ia의 중간체로부터 진행하여, 화학식 IVa의 옥사졸 제초제의 제조 방법에서의 추가의 단계는 예를 들면 당업자에게 그 자체로서 이미 공지되어 있거나 또는 문헌에 기재되어 있다.
디카르보닐 화합물 및 히드라진으로부터 피라졸의 제조(c)는 예를 들면 JP2007/031342에 예시되어 있다. 히드록실-치환된 피라졸을 포름알데히드와 반응시킨 후, 티오카르복스아미딘 염과 반응(d)시키는 것은 CA 2 560 936 (WO2005/095352)에 기재되어 있다. 히드록실 기의 알킬화(e)는 JP2007/246396로부터 당업자에게 공지되어 있다. 황을 술폰으로 최종 산화(f)시키는 것은 예를 들면 EP 1 405 853에서 사용된다.
화학식 IVa의 화합물의 경우, 하나의 가능한 합성은 하기와 같이 예시될 수 있다.
<반응식 2a>
Figure pct00012
화학식 Ia의 중간체로부터 진행하여 화학식 IVb의 옥사졸 제초제의 제조 방법에서의 추가의 단계는 예를 들면 당업자에게 그 자체로서 이미 공지되어 있거나 또는 문헌에 기재되어 있다.
브로민화벤질의 친핵성 치환(g)은 예를 들면 WO2007/096576에 예시되어 있다. 황을 술폰으로 최종 산화(h)시키는 것은 예를 들면 EP 1 405 853에 기재되어 있다.
화학식 IVb의 화합물의 경우, 하나의 가능한 합성은 하기에서와 같이 예시될 수 있다.
<반응식 2b>
Figure pct00013
본 발명의 방법은 하기에서와 같이 개략적으로 예시될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00014
화학식 II의 3-비치환된 4,5-디히드로이속사졸은 통상적으로 입수 가능하거나 또는 대안으로 문헌 [Gruenanger, P.; Vita-Finzi, P.: Isoxazoles in Taylor, E. C.: The Chemistry of Heterocyclic Compounds Vol. 49, Wiley & Sons. Inc., New York, 1991, p. 460-540]에 의하여 생성될 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 일반적으로 하기의 조건 하에서 수행된다.
화학식 II의 화합물은 순수한 물질로서 또는 형성 반응으로부터의 미정제 생성물로서 사용될 수 있다. 이를 위하여, 화학식 II의 3-비치환된 4,5-디히드로이속사졸은 적절한 용매 중에 용해 또는 현탁될 수 있거나 또는 형성 반응으로부터의 적절한 용매 중에 용해 또는 현탁된 상태로 존재한다.
단계 i) 및 ii)에 적절한 용매 또는 희석제로는 반응 조건 하에서 불활성인 것, 예를 들면 알콜, 염소화 방향족 또는 염소화 지방족 탄화수소, 에스테르, 에테르, 아미드, 니트릴 또는 이들 용매의 혼합물을 들 수 있다. 알콜, 특히 3급 알콜, 예컨대 tert-부탄올 또는 tert-아밀 알콜, 염소화 방향족 또는 염소화 지방족 탄화수소, 예컨대 클로로벤젠 및 클로로포름을 용매로서 사용하는 것이 바람직하다. 특히 바람직하게는, tert-부탄올을 사용한다.
놀랍게도, tert-부탄올은 1급 지방족 알콜에 비하여 이로운 것으로 밝혀졌는데, 이는 티오우레아와의 후속 반응에서 비반응성인 것으로 밝혀진 3-알콕시-4,5-디히드로이속사졸을 형성하는 경향이 무시해도 될 정도인 것으로 나타나기 때문이다 (비교 실시예 1).
본 발명에 따른 방법의 반응 단계 i) 및 ii)의 경우, 각각의 경우에서 상기 언급된 것 중에서 상이한 용매 및 희석제를 사용할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 반응 단계 i) 및 ii)는 동일한 용매 또는 희석제 중에서 수행되며; 특히 바람직한 실시양태에서, 단계 i) 및 ii) 모두는 tert-부탄올 중에서 수행된다.
용매 또는 희석제의 양은 일반적으로 반응 혼합물이 반응 중에 자유 유동 상태를 유지하도록 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 3-비치환된 4,5-디히드로이속사졸 1 몰당 용매 1 ℓ 미만, 보다 바람직하게는 500 ㎖ 미만을 사용한다. 이들 수치는 반응 단계 i) 및 ii)에서 용매의 총량을 기준으로 한다. 비용면에서, 최소량의 용매를 사용하게 될 것으로 이해할 것이다. 그러므로, 일반적으로 용매의 양은 화학식 II의 3-비치환된 4,5-디히드로이속사졸 1 몰당 5 ℓ보다 크지는 않을 것이다.
화학식 II의 화합물은 할로겐화제와의 반응에 의하여 3-할로겐화 4,5-디히드로이속사졸로 전환되며, 상기 시약은 등몰량으로 또는 10배 이하의 과량으로, 바람직하게는 등몰량으로 또는 1.5배 이하의 과량으로 사용된다.
적절한 시약의 예로는 산화제, 예컨대 과산화수소, 퍼옥소모노황산칼륨 또는 유기 퍼옥시드, 예컨대 tert-부틸 히드로퍼옥시드, 브로민과 과산화수소의 조합, 유기 차아염소산염, 예컨대 tert-부틸 차아염소산염, 트리클로로이소시아누르산, 염화티오닐 또는 염화술푸릴, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 또는 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 존재 하에서 원소 염소 또는 브로민, 차아브로민산염, 차아염소산염의 수용액, 무기 브로민화물 및 염화물, 예컨대 HCl, HBr, NaCl, KCl, NaBr 또는 KBr의 용액을 들 수 있다. 할로겐화제는 순수한 물질로서 또는 상기 명시된 용매 중 하나 중의 용액으로서 사용될 수 있다. 할로겐인 브로민 및 염소가 특히 바람직하다.
특히 바람직한 실시양태에서, 출발 물질이 완전히 전환될 때까지 염소 기체를 반응 용액에 투입한다. 반응의 과정은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면 생성된 반응 생성물의 HPLC 분석에 의하여 모니터할 수 있다.
반응은 -30℃ 내지 150℃의 온도, 바람직하게는 -10℃ 내지 30℃의 온도에서 수행한다.
단계 i)로부터의 반응 생성물인 화학식 III의 3-할로겐화 4,5-디히드로이속사졸은 본 발명에 따른 방법에서 정제 없이 직접 또는 정제후, 단계 ii)에서 티오우레아와 반응하여 화학식 I의 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염을 생성할 수 있다.
단계 i)로부터의 반응 생성물인 화학식 III의 3-할로겐화 4,5-디히드로이속사졸은 통상의 방식으로, 예를 들면 증류, 결정화, 침전, 추출 또는 크로마토그래피, 바람직하게는 증류에 의하여 정제될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 단계 i)로부터의 반응 생성물인 화학식 III의 3-할로겐화 4,5-디히드로이속사졸은 정제 없이 직접 단계 ii)에서 티오우레아와 반응하여 화학식 I의 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염을 얻는다.
본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 실시양태에서, 단계 i)로부터의 반응 생성물인 화학식 III의 3-할로겐화 4,5-디히드로이속사졸은 동일한 반응 용기 내에서, 즉 원-포트 공정으로 정제 없이 직접 단계 ii)에서 티오우레아와 반응하여 화학식 I의 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염을 얻는다.
단계 i)에서의 할로겐화 후, 임의로 반응 생성물의 정제, 질소를 사용한 반응 용기의 퍼징 또는 진공의 적용후, 화학식 I의 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염으로의 전환은 티오우레아의 첨가에 의하여 수행된다.
일반적으로, 티오우레아는 반응이 종료될 때까지 단계 ii)에서 한번에 조금씩 고체 형태로 첨가된다. 티오우레아는 반응 혼합물에 존재하는 3-할로겐화 4,5-디히드로이속사졸을 기준으로 하여 등몰량으로 또는 1.2배 이하의 과량으로 첨가되는 것이 바람직하다.
반응은 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 50℃의 온도에서 수행된다.
놀랍게도, tert-부탄올 중에서 본 발명에 따른 방법의 단계 ii)에서 티오우레아와의 반응은 심지어 산의 추가 첨가 없이도 원활한 반응으로 신속하게 진행된다. EP 1 829 868에서, 비교 실시예에서 산을 첨가하지 않고 에탄올 중에서 단리된 3-클로로-5,5-디메틸-4,5-디히드로이속사졸을 티오우레아와 반응시켜 30℃에서 10시간후 단지 10%의 수율로 목적하는 티오카르복스아미딘 염을 생성한다. 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염을 생성하기 위한 본 발명에 따른 방법은 해당 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염을 매우 높은 수율로 생성한다. 산의 추가 첨가는 본 발명에 따른 방법에서는 필요치 않다.
단계 ii)에서 얻은 반응 혼합물은 그 자체로서 통상적인 방식으로 후처리 처리한다. 예를 들면, 본 발명에 따른 방법의 생성물인 화학식 I의 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염은 용매의 제거후 재결정화에 의하여 정제될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 생성물은 반응 매체로부터 결정질 형태로, 임의로 반응 용액의 농축 또는 역용매, 예를 들면 비극성 용매, 예컨대 아세톤 또는 톨루엔의 첨가후 침전된다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 화학식 IIb의 3-비치환된 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸 (여기서 R1 및 R2는 각각 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 함께 C2-C5-알칸디일 사슬을 형성하며, 이는 C1-C4-알킬에 의해 일치환 내지 사치환될 수 있고/있거나 산소 또는 임의로 C1-C4-알킬-치환된 질소가 개재될 수 있고; R3 및 R4는 각각 수소임)은 예비 단계에서 생성되며, 임의로 용매 교환후, 본 발명에 따른 방법에 직접 추가로 사용된다.
본 발명에 따른 방법의 예비 단계는 촉매의 존재 하에 및 임의로 용매의 존재 하에서 하기 화학식 AII의 옥심을 하기 화학식 AIII의 카르보닐 화합물과 반응시키는, 하기 화학식 IIb의 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸의 제조 방법이다.
<화학식 IIb>
Figure pct00015
상기 식에서, R1, R2는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이거나; 또는 R1 및 R2는 함께 C2-C5-알칸디일 사슬을 형성하며, 이는 C1-C4-알킬에 의해 일치환 내지 사치환될 수 있고/있거나 산소 또는 임의로 C1-C4-알킬-치환된 질소가 개재될 수 있고;
<화학식 AII>
Figure pct00016
상기 식에서, Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시이미노-C1-C4-알킬, 페닐, 페닐-C1-C4-알킬 또는 페닐-C2-C4-알케닐이며, 여기서 페닐 고리는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노, 할로겐, 히드록실 또는 니트로에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있거나; 또는 Ra 및 Rb는 함께 C2-C5-알칸디일 사슬을 형성하고;
<화학식 AIII>
Figure pct00017
상기 식에서, R1 및 R2는 각각 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 방법의 예비 단계의 경우, 변수가 각각의 경우에서 단독으로 또는 조합하여 각각 하기와 같이 정의된 화학식 AII 및 화학식 AIII의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
R1은 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고;
R2는 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고;
Ra는 수소, C1-C6-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시이미노-C1-C4-알킬이고;
Rb는 C1-C6-알킬이거나; 또는
Ra 및 Rb는 C2-C5-알칸디일 사슬을 형성한다.
변수가 각각의 경우에서 단독으로 또는 조합하여 각각 하기와 같이 정의된 화학식 AII 및 화학식 AIII의 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
R1은 C1-C4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 보다 바람직하게는 메틸이고;
R2는 C1-C4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸, 보다 바람직하게는 메틸이고;
Ra는 수소, C1-C4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸, 보다 바람직하게는 메틸 및 에틸이고;
Rb는 C1-C4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸이거나; 또는
Ra 및 Rb는 C2-C5-알칸디일 사슬을 형성한다.
변수가 각각의 경우에서 단독으로 또는 조합하여 각각 하기와 같이 정의된 화학식 AII 및 화학식 AIII의 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
R1은 메틸이고;
R2는 메틸이고;
Ra는 메틸 또는 에틸이고;
Rb는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명에 따른 방법의 예비 단계의 경우, 화학식 AII의 옥심을 산 촉매 또는 산-염기 촉매의 존재 하에 및 임의로 유기 용매의 존재 하에 화학식 AIII의 카르보닐 화합물과 반응시킨다 (반응식 4).
<반응식 4>
Figure pct00018
화학식 AII의 옥심은 통상적으로 입수 가능하거나 또는 예를 들면 문헌 [Yamane, M.; Narasaka, K., Science of Synthesis, 27 (2004), p. 605]에 의하여 생성될 수 있다.
화학식 AIII의 카르보닐 화합물은 마찬가지로 통상적으로 입수 가능하거나 또는 예를 들면 문헌 [Escher, I.; Glorius, F., Science of Synthesis, 25 (2006), p. 733]에 의하여 생성될 수 있다.
일반적으로, 화학식 IIb의 화합물을 생성하기 위한 본 발명에 따른 방법은 하기의 조건 하에서 수행된다.
화학식 AII의 옥심 및 화학식 AIII의 카르보닐 화합물은 본 발명에 따른 방법에서 3:1 내지 1:3의 몰비로 사용된다. 2종의 성분 중 하나의 과량은 바람직하게는 특히 화학식 AIII의 카르보닐 화합물의 20 몰% 이하이다. 따라서 화학식 AII의 옥심 대 화학식 AIII의 카르보닐 화합물의 바람직한 몰비는 1.0:0.8 내지 1.0:1.2, 보다 바람직하게는 약 1.0:1.0 내지 1.0:1.1이다.
화학식 AII의 옥심 및 화학식 AIII의 카르보닐 화합물의 반응은 촉매의 존재 하에서 수행된다. 적절한 촉매는 특정한 산 (산 촉매) 또는 특정한 산 및 특정한 염기의 혼합물 (산-염기 촉매)이다.
본 발명에 의한 산-촉매화된 방법은 하기와 같이 개략적으로 예시될 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00019
적절한 산 촉매는 양성자 공여체 (브뢴스테드 산), 예를 들면 무기 및 유기 산을 들 수 있다. 무기 산의 예로는 할로겐화수소산 및 산소 산, 특히 염산, 황산, 질산, 인산, 포스폰산 및 포스핀산을 들 수 있다.
유기 산의 예로는 지방족 및 방향족 산, 예컨대 알킬술폰산, 아릴술폰산, 모노-C1-C6-알킬 포스페이트, 디-C1-C6-알킬 포스페이트, 모노아릴 포스페이트, 디아릴 포스페이트, 알킬카르복실산, 할로알킬카르복실산 및 헤테로시클릴카르복실산, 특히 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 시트르산, 트리플루오로아세트산 및 프롤린을 들 수 있다.
일반적으로, 반응은 pKa가 3.5 미만인 산을 사용하여 산 촉매작용 하에서 우수한 수율로 진행된다.
본 발명에 따른 방법을 산 촉매작용 하에서 수행할 경우, 강산, 예컨대 인산, 모노-C1-C6-알킬 포스페이트, 디-C1-C6-알킬 포스페이트, 모노아릴 포스페이트, 디아릴 포스페이트, 황산, 술폰산 또는 트리플루오로아세트산이 바람직하다.
본 발명에 의한 산-염기-촉매화된 방법은 하기의 반응식 6에 의하여 진행될 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00020
적절한 산-염기 촉매는 상기 기재된 산 및 특정한 염기의 혼합물이며, 산 및 염기는 서로 별도로 사용 가능하거나 또는 산 부가 염으로서 사용될 수 있다.
적절한 염기는 1종 이상의 헤테로원자, 예를 들면 질소, 산소, 황 또는 인을 포함하는 화합물인 것으로 밝혀졌으며, 질소가 바람직한 헤테로원자이다.
이러한 염기의 예로는 하기 화학식 V의 1급 또는 2급 아민이다.
<화학식 V>
Figure pct00021
상기 식에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 트리-C1-C6-알킬실릴, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-C6-알킬이며, 여기서 치환기의 아릴 및 헤테로아릴 부분은 그 자체가 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, 카르복시-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C2-C6-알케닐옥시, C2-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시의 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3종에 의해 치환될 수 있으며, R5는 추가로 수소일 수 있다.
R5 및 R6이 각각 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, 트리-C1-C6-알킬실릴, 아릴 또는 아릴-C1-C6-알킬이고, 치환기의 아릴 부분이 그 자체가 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, 카르복시-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C2-C6-알케닐옥시, C2-C6-알키닐옥시, C1-C4-알킬카르보닐옥시의 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3종에 의해 치환될 수 있으며, R5는 추가로 수소일 수 있는 화학식 V의 화합물이 바람직하다.
R5 및 R6이 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 트리메틸실릴이고; R5는 추가로 수소일 수 있는 화학식 V의 화합물, 예를 들면 N-메틸아닐린이 특히 바람직하다.
대안으로, R5 및 R6은 함께 하기 화학식 VI의 고리 구조를 형성할 수 있다.
<화학식 VI>
Figure pct00022
상기 식에서,
X5는 O, S, NR15 또는 CR16R17이고;
q는 0 또는 1이고;
t는 0 또는 1이고;
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R16, R17은 각각 독립적으로 수소, 히드록실, 카르복실, 아미노, 니트로, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 모노-C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C6-알콕시로부터 선택되며, 여기서 C1-C6-알킬은 그 자체가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 트리메틸실릴옥시에 의해 치환될 수 있으며, 치환기의 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴 부분은 그 자체가 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C4-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C4-할로알킬, 카르복시-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C4-알콕시, C1-C4-할로알콕시, C2-C6-알케닐옥시, C2-C6-알키닐옥시 및 C1-C4-알킬카르보닐옥시의 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3종에 의해 치환될 수 있거나; 또는
R11 및 R12 및/또는 R13 및 R14는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 케토 기를 형성하며; R15는 수소, C1-C6-알킬, 아릴-C1-C6-알킬로부터 선택된다.
R5 및 R6이 NH 기와 함께 하기 화학식 VII의 이미다졸린-5-온 고리를 형성하는 화학식 V 또는 화학식 VI의 아민이 바람직하다.
<화학식 VII>
Figure pct00023
상기 식에서, 치환기는 각각 상기 정의된 바와 같다.
R7 및 R9가 각각 독립적으로 C1-C6-알킬 및 아릴-C1-C6-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸 및 페닐메틸로부터 선택되는 화합물이 특히 바람직하다.
일반적으로, 촉매는 반응 혼합물에 촉매량으로 첨가된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 AII의 화합물 대 산 촉매 또는 산-염기 촉매의 몰비는 1:0.1 미만이다. 바람직한 실시양태에서, 몰비는 1:0.05 미만이며, 특히 바람직한 실시양태에서는 1:0.02 미만이다.
화학식 AII의 옥심 및 화학식 AIII의 카르보닐 화합물은 본 발명에 의하면 용매를 첨가하지 않거나 또는 적절한 용매를 첨가하여 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 화학식 AII의 옥심 및 화학식 AIII의 카르보닐 화합물은 용매를 첨가하여 서로 반응된다.
용매 또는 희석제의 양은 일반적으로 반응 혼합물이 반응 중에 자유 유동을 유지하도록 선택된다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 즉 반응의 출발 이전의 반응 혼합물 중의 용매의 비율은 80 중량% 미만이다.
적절한 용매로는 유기 용매, 예를 들면 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, o-, m-, p-디메틸벤젠, 1,3,5-트리메틸벤젠, 에틸벤젠, 클로로벤젠, o-, m-, p-디클로로벤젠, 할로겐화 지방족 탄화수소, 예컨대 테트라클로로에탄, 트리클로로메탄, 디클로로메탄 및 디클로로에텐, 지방족 탄화수소, 예컨대 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 시클로펜탄, 메틸시클로펜탄 및 시클로헥산, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 3급 알콜, 예컨대 tert-부탄올 및 tert-아밀 알콜, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 전술한 용매의 혼합물을 들 수 있다.
바람직한 용매로는 방향족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소, 지방족 탄화수소, 에테르 및 알콜을 들 수 있다.
특히 바람직한 용매로는 방향족 탄화수소, 특히 톨루엔, 클로로벤젠, o-, m-디클로로벤젠, 3급 알콜, 예컨대 tert-부탄올 및 tert-아밀 알콜 및 이들 용매의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 3-비치환된 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸의 제조 방법은 본 발명에 따른 방법에서 화학식 I의 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르바미딘 염을 생성하기 위한 후속 할로겐화 및 티오카르복스아미딘 염 형성과 동일한 용매, 특히 tert-부탄올 중에서 수행된다.
일반적으로, 화학식 AII의 옥심, 화학식 AIII의 카르보닐 화합물, 촉매 및 적절하게는 용매가 초기에 반응 용기에 가해지거나 또는 첨가되는 순서는 중요치 않다. 본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 AII의 옥심 및 화학식 AIII의 카르보닐 화합물 및 적절하게는 용매는 초기에 가해지며, 목적하는 온도가 달성된다. 그후, 촉매를 첨가한다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 화학식 AII의 옥심, 촉매 및 적절한 경우 용매는 초기에 가하고, 목적하는 온도가 달성된다. 그후, 화학식 AIII의 카르보닐 화합물을 첨가한다.
첨가는 물질을 한번에 조금씩 또는 연속적으로 첨가하는 것을 의미하는 것으로 이해한다. 촉매 및 화학식 AIII의 카르보닐 화합물은 바람직하게는 용매 없이 첨가하거나 또는 반응 도중에 상기 정의된 바와 같은 유기 용매에 용해된다.
-40℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃, 특히 0℃ 내지 30℃의 반응 온도에서 실시하는 것이 통상적이다.
반응 혼합물은 추가의 후처리 없이 또는 형성된 카르보닐 화합물의 제거후 다른 공정으로 직접 이송될 수 있다. 카르보닐 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의하여, 예를 들면 증류 또는 여과에 의하여 제거된다. 반응 생성물인 화학식 II의 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸은 또한 반응 혼합물로부터, 예를 들면 직접 증류, 추출 또는 크로마토그래피, 바람직하게는 증류에 의하여 제거될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, 예비 단계의 반응 생성물인 화학식 IIb의 3-비치환된 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸은 형성된 카르보닐 화합물의 증류 제거후 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 본 발명에 따른 방법의 단계 i)에서 직접 추가로 사용될 수 있다.
실시예
실시예 1: (산-염기 촉매작용)
5,5-디메틸-4,5-디히드로이속사졸의 합성
10.0 g(0.137 mol; 100 몰%)의 아세톤 옥심을 12.7 g(0.151 mol, 110 몰%)의 3-메틸-2-부텐알과 혼합하고, 10℃로 냉각시켰다. 3시간에 걸쳐, 0.13 g(1.2 mmol, 0.9 몰%)의 N-메틸아닐린 및 0.14 g(1.2 mmol, 0.9 몰%)의 트리플루오로아세트산의 혼합물을 한번에 조금씩 상기 혼합물에 첨가하고, 첨가의 20%후 온도를 22℃로 증가시켰다. 3시간 후, 중요 생성물을 반응 혼합물로부터 감압 하의 분별 증류에 의하여 단리시켰다. 17-18 mbar에서의 비점 44℃-48℃. 10.0 g의 5,5-디메틸-4,5-디히드로이속사졸을 얻었으며, 1H NMR(66%)에 의한 순도는 89%이다.
Figure pct00024
실시예 2: (산-염기 촉매작용)
5,5-디메틸-4,5-디히드로이속사졸의 합성
50.0 g(0.684 mol; 100 몰%)의 아세톤 옥심을 62.6 g(0.744 mol, 109 몰%)의 3-메틸-2-부텐알과 혼합하고, 10℃-15℃로 냉각시켰다. 48시간에 걸쳐, 1.5 g(6.8 mmol, 1 몰%)의 N-메틸아닐리늄 트리플루오로아세테이트를 상기 혼합물에 0.1 g 분량씩 첨가하였다. 중요 생성물을 차후에 반응 혼합물로부터 감압 하에 분별 증류에 의하여 단리시켰다. 17-18 mbar에서 비점 44℃-48℃. 56.9 g의 5,5-디메틸-4,5-디히드로이속사졸을 얻었으며, 1H NMR(76%)에 의한 순도는 >91%이다.
Figure pct00025
실시예 3: (산 촉매작용)
5,5-디메틸-4,5-디히드로이속사졸의 합성
4.35 g의 아세톤 옥심(59.5 mmol, 100 몰%) 및 5.27 g의 3-메틸-2-부텐알(62.6 mmol, 105 몰%)을 혼합하고, 0.13 g의 트리플루오로아세트산(1.1 mmol, 1.9 몰%)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하고, 생성물을 감압(46℃, 18 mbar)하에서 증류시켰다. 4.7 g의 무색 오일을 얻었으며, NMR(45.0 mmol, 76%)에 의한 순도는 >95%이다.
실시예 4: (산-염기 촉매작용)
5,5-디메틸-4,5-디히드로이속사졸의 합성
0.4 g의 (2S,5S)-2-tert-부틸-3-메틸-5-벤질-4-이미다졸리논(1.6 mmol, 1 몰%)을 초기에 50 ㎖의 n-펜탄에 가하고, 0.19 g의 트리플루오로아세트산(1.6 mmol, 1 몰%)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -3℃ 내지 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 11.9 g의 아세톤 옥심(0.163 mol, 100 몰%)을 0℃에서 생성된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 20℃로 가온시키고, 16.5 g의 3-메틸-2-부텐알(0.196 mol, 120 몰%)을 5분 이내에 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 16시간 동안 교반하고, 생성물을 증류로 단리시켰다. 15.5 g의 5,5-디메틸-4,5-디히드로이속사졸을 얻었으며, 순도(GC)는 88%이고, 이는 84%의 수율에 해당한다.
실시예 5:
3-클로로-4,5-디히드로-5,5-디메틸이속사졸의 합성
0.61 g(6.2 mmol, 100 몰%)의 4,5-디히드로-5,5-디메틸이속사졸을 15 ㎖의 사염화탄소에 용해시켰다. 반응물이 완전하게 반응될 때까지 염소 기체를 24℃ 내지 33℃에서 투입하였다. 용매를 25℃에서 질소 흐름에 의하여 제거하였다. 이에 의하여 0.67 g의 3-클로로-4,5-디히드로-5,5-디메틸이속사졸을 무색 오일로서 얻었고, GC 및 NMR에 의하여 순도는 90%이고, 수율은 75%이다.
Figure pct00026
실시예 6: 증류된 반응물을 사용한 [5,5-디메틸(4,5-디히드로이속사졸-3-일)]티오카르복스아미딘 염산염의 합성
14.4 g(HPLC에 의한 순도 90%, 130 mmol, 100 몰%)의 4,5-디히드로-5,5-디메틸이속사졸을 20 g의 tert-부탄올에 용해시켰다. 22℃-27℃에서 1시간에 걸쳐 12 g(170 mol, 130 몰%)의 염소를 침지된 파이프로부터 주입한 후, 용액을 질소로 1시간 동안 퍼징시켰다. 7.1 g(93 mmol, 72 몰%)의 티오우레아를 고체 형태로 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완료시키기 위하여, 1.0 g(13 mmol, 10 몰%)의 티오우레아를 첨가하고, 혼합물을 60시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 석유 에테르에 현탁시켰다. 잔류물을 흡인으로 여과하고, 건조시켰다 (최종 중량 26 g). 10 g의 샘플을 이소프로판올로부터 재결정시켰다. 이에 의하여 6.2 g의 생성물을 무색 고체로서 얻었으며, 수율 59%이다. 융점 138℃-140℃.
실시예 7: 3-메틸-2-부텐알로부터 진행되는 [5,5-디메틸(4,5-디히드로이속사졸-3-일)]티오카르복스아미딘 염산염의 합성
41.1 g(0.56 mol, 100 몰%)의 아세톤 옥심을 150 ㎖의 클로로벤젠에 용해시키고, 1.0 g의 N-메틸아닐리늄 트리플레이트(4.5 mmol, 0.8 몰%)를 첨가하였다. 3시간에 걸쳐, 48.7 g(0.58 mol, 103 몰%)의 3-메틸-2-부텐알을 20℃-23℃의 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 16시간 동안 교반하고, 반응에서 형성된 아세톤을 증류제거하였다 (50℃, 120 mbar). 93 g(1.31 mol, 230 몰%)의 염소를 0℃-5℃에서 5시간에 걸쳐 주입하였다. 용액을 질소로 퍼징시키고, 200 ㎖의 에탄올을 첨가하고, 온도를 45℃-50℃로 승온시켰다. 24.4 g(0.32 mol, 57 몰%)의 티오우레아를 한번에 조금씩 고체 형태로 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용해되지 않은 물질을 여과로 제거하고, 생성물의 결정화가 시작될 때까지 에탄올을 감압 하에서 증류시켰다. 약간의 아세톤을 첨가하고, 생성물을 여과하고, 감압 하에서 건조시켰다. 수율 31.0 g(148 mmol, 26%)의 미세한 백색 결정, HPLC 순도 99.3%.
Figure pct00027
실시예 8: 아세톤 옥심으로부터 진행되는 [5,5-디메틸(4,5-디히드로이속사졸-3-일)]티오카르복스아미딘 염산염의 합성
0.37 g(3.5 mmol, 1.0 몰%)의 N-메틸아닐린을 60 g의 n-펜탄에 용해시켰다. 0℃에서 0.40 g(3.5 mmol, 1.0 몰%)의 트리플루오로아세트산을 상기 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 10분 동안 교반하였다. 25.0 g(0.342 mol, 100 몰%)의 아세톤 옥심을 첨가하고, 혼합물을 24℃-26℃로 가열하였다. 그후, 29.4 g(0.350 mol, 102 몰%)의 3-메틸-2-부텐알을 2시간 이내에 온도를 25℃로 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 60시간 동안 교반하고, 반응은 1.5 g(18 mmol, 5 몰%)의 3-메틸-2-부텐알을 첨가하여 16시간 이내에 완료되었다. 형성된 아세톤을 감압 하에서 제거하고, 80 g의 tert-부탄올을 첨가하고, 그의 10 g을 20 cm 비그럭스(Vigreux) 컬럼을 통한 증류에 의하여 제거하였다. 26.0 g(0.366 mol, 107 몰%)의 염소를 침지된 파이프를 통하여 15℃-20℃에서 2시간 이내에 주입한 후, 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 퍼징시켰다. HPLC가 형성된 3-클로로-4,5-디히드로-5,5-디메틸이속사졸린의 완전 전환을 나타낼 때까지 23.5 g(0.31 mol, 90 몰%)의 티오우레아를 한번에 조금씩 20℃에서 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 석유 에테르에 현탁시키고, 상청액을 버렸다. 미정제 생성물을 2.5:1 에탄올:클로로벤젠에 80℃에서 용해시키고, 불용성 성분을 여과하고, 에탄올을 감압 하에서 제거하고, 결정화를 냉각 및 아세톤 첨가에 의하여 개시하였다. 생성물을 여과하고, 아세톤으로 세정하고, 감압 하에서 건조시켰다. 이에 의하여 39.2 g(0.187 mol, 수율 55%)의 [5,5-디메틸(4,5-디히드로이속사졸-3-일)]티오카르복스아미딘 염산염을 무색 결정으로서 얻었다. 융점 146-147℃.
실시예 9: [5,5-디메틸-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)]티오카르복스아미딘 염산염으로부터 진행되는 3-[(5-디플루오로메톡시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-4-일)-메틸술포닐]-4,5-디히드로-5,5-디메틸이속사졸의 합성
A) 3-[(5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-4-일)메틸티오]-4,5-디히드로-5,5-디메틸이속사졸
1.49 g(97%, 36 mmol, 300 몰%)의 수산화나트륨을 12 g의 물에 용해시키고, 2.0 g(12 mmol, 100 몰%)의 5-히드록시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸을 한번에 조금씩 첨가하였다. 포름알데히드 용액(물 중의 36.5%, 2.97 g, 36 mmol, 300 몰%)을 투명한 용액에 24℃에서 65분 이내에 적가하고, 혼합물을 상기 온도에서 90분 동안 교반하였다. 그후, 12.8 g의 물에 용해된 3.12 g(92% 순도, 14 mmol, 120 몰%)의 [5,5-디메틸-(4,5-디히드로이속사졸-3-일)]티오카르복스아미딘 염산염을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 5.9 g의 염산(37%, 60 mmol, 500 몰%)을 14℃-18℃에서 첨가한 후, 12 ㎖의 물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 매회 10 ㎖의 물로 2회 세정하고, 매회 15 g의 n-헥산으로 2회 세정한다. 건조후, 3.08 g의 결정질 잔류물을 얻었으며, 이는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
B) 3-[(5-디플루오로메톡시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-4-일)메틸티오]-4,5-디히드로-5,5-디메틸이속사졸
생성된 잔류물 (3.05 g, 10 mmol, 100 몰%)을 30 ㎖의 아세토니트릴에 용해시키고, 1.22 g(97%, 30 mmol, 250 몰%)의 수산화나트륨을 20℃-24℃에서 첨가하고, 용액을 23℃에서 100분 동안 교반하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 5.34 g(62 mmol, 620 몰%)의 클로로디플루오로메탄을 5℃-15℃에서 45분 동안 주입하였다. 반응 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하고, 15 ㎖의 톨루엔 및 15 ㎖의 물을 첨가하였다. 1 ㎖의 염산(37%)을 첨가하여 불용성 성분이 용액이 되게 하였다. 유기 상을 제거하고, 수성 상을 다시 15 ㎖의 톨루엔으로 1회 추출하고, 합한 유기상을 15 ㎖의 물 및 15 ㎖의 염화나트륨 포화 용액으로 세정하였다. 이에 의하여 2.9 g의 갈색 오일을 얻었으며, 이는 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
C) 3-[(5-디플루오로메톡시-1-메틸-3-트리플루오로메틸피라졸-4-일)메틸술포닐]-4,5-디히드로-5,5-디메틸이속사졸
2.8 g(7.8 mol)의 생성된 오일을 8 ㎖의 아세트산에 용해시키고, 80 mg(0.23 mmol, 3 몰%)의 텅스텐산나트륨 2수화물을 첨가하였다. 과산화수소(30%, 2.21 g, 20 mmol, 250 몰%)를 23℃-34℃에서 20분 이내에 적가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 4 g의 물을 첨가하고, 1℃로 냉각시켜 생성물을 침전시켰다. 10℃에서 1시간후, 고체를 여과하고, 매회 20 g의 물 및 20 ㎖의 석유 에테르로 2회 세정하였다. 이에 의하여 1.0 g(2.6 mmol)의 고체를 얻었다.
Figure pct00028
비교 실시예 1: 에탄올 중의 5,5-디메틸-4,5-디히드로이속사졸과 염소의 반응
10.0 g(90.2%, 91.0 mmol, 100 몰%)의 5,5-디메틸-4,5-디히드로이속사졸을 20 g의 에탄올에 용해시켰다. 15℃-35℃에서 12.0 g(169 mmol, 190 몰%)의 염소를 침지된 파이프를 통하여 주입하고, 그후 용액을 질소로 1시간 동안 퍼징하였다. 정성적 HPLC/MS에 의하면, 3-에톡시-5,5-디메틸-4,5-디히드로이속사졸 및 3-클로로-5,5-디메틸-4,5-디히드로이속사졸의 3.5:1 비의 혼합물을 얻었다. 반응 혼합물을 5.6 g(73.6 mmol, 81 몰%)의 티오우레아와 혼합하고, 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 3-에톡시-5,5-디메틸-4,5-디히드로이속사졸은 상기 온도에서 전환되지 않았으며, 다량의 티오우레아와 함께 불변한 채 존재하였다. 온도를 50℃로 7시간 동안 승온시켰으나, 그후조차도 단지 미량의 목적하는 [5,5-디메틸(4,5-디히드로이속사졸-3-일)]티오카르복스아미딘 염산염과 분해 생성물이 HPLC에 의하여 검출되었다.
비교 실시예 2: 단계 ii)에서의 산의 영향, 티오우레아와의 반응
0.5 g(91.4% 순도, 3.4 mmol)의 새로이 증류시킨 3-클로로-4,5-디히드로-5,5-디메틸이속사졸을 5 g의 tert-부탄올에 용해시키고, 25℃에서 0.25 g(3.3 mmol)의 티오우레아 및 3 방울의 32% 염산과 혼합하였다. HPLC에 의한 반응 모니터링은 3.5시간 이후에 [5,5-디메틸(4,5-디히드로이속사졸-3-일)]티오카르복스아미딘 염산염으로 39% 전환된 것으로 나타났다. 염산을 첨가하지 않고 동일하게 처리한 비교용 샘플에서는 3.5시간 이후에 생성물로의 전환이 발견되지 않았다.

Claims (10)

  1. i) 하기 화학식 II의 3-비치환된 4,5-디히드로이속사졸을 우선 염소화제 또는 브로민화제와 반응시켜 하기 화학식 III의 3-할로겐화 4,5-디히드로이속사졸을 수득하고,
    Figure pct00029

    ii) 이어서, 화학식 III의 3-할로겐화 4,5-디히드로이속사졸을 티오우레아와 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는,
    Figure pct00030

    하기 화학식 I의 5,5-이치환된 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00031

    상기 식에서,
    R1, R2는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이고;
    R3, R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이거나; 또는
    R1 및 R2, R3 및 R4 또는 R1 및 R3은 함께 C2-C5-알칸디일 사슬을 형성하며, 이는 C1-C4-알킬에 의해 일치환 내지 사치환될 수 있고/있거나 산소 또는 임의로 C1-C4-알킬-치환된 질소가 개재될 수 있고;
    A는 염소 또는 브로민이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1, R2가 각각 독립적으로 C1-C6-알킬 또는 C1-C4-할로알킬이거나; 또는
    R1 및 R2가 함께 C2-C5-알칸디일 사슬을 형성하며, 이는 C1-C4-알킬에 의해 일치환 내지 사치환될 수 있고/있거나 산소 또는 임의로 C1-C4-알킬-치환된 질소가 개재될 수 있고;
    R3, R4는 각각 수소인 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 C1-C4-알킬이고;
    R2가 C1-C4-알킬이고;
    R3이 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 에틸이고;
    R4가 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 에틸인 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 메틸이고;
    R2가 메틸이고;
    R3이 수소이고;
    R4가 수소인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 i) 및 단계 ii)를 동일한 용매 중에서 수행하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 용매가 tert-부탄올인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 염소화제 또는 브로민화제가 원소 염소 또는 브로민인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 i)로부터의 반응 생성물인 화학식 III의 3-할로겐화 4,5-디히드로이속사졸을 정제 없이 직접 단계 ii)에서 티오우레아와 반응시켜 화학식 I의 4,5-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염을 수득하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 단계 i) 및 단계 ii)를 원-포트(one-pot) 공정으로 수행하는 방법.
  10. 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 3-비치환된 4,5-디히드로이속사졸을, 예비 단계에서 산 촉매 또는 산-염기 촉매의 존재 하에 및 임의로 유기 용매의 존재 하에 하기 화학식 AII의 옥심과 하기 화학식 AIII의 카르보닐 화합물을 반응시킴으로써 생성하는 방법.
    <화학식 AII>
    Figure pct00032

    상기 식에서, Ra, Rb는 각각 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시이미노-C1-C4-알킬, 페닐, 페닐-C1-C4-알킬 또는 페닐-C2-C4-알케닐이고, 여기서 페닐 고리는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 디-C1-C4-알킬아미노, 할로겐, 히드록실 또는 니트로에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있거나; 또는 Ra 및 Rb는 함께 C2-C5-알칸디일 사슬을 형성하고;
    <화학식 AIII>
    Figure pct00033

    상기 식에서, R1 및 R2는 각각 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
KR1020127016445A 2009-11-26 2009-11-26 ５,５-이치환된 ４,５-디히드로이속사졸-3-티오카르복스아미딘 염의 제조 방법 KR20120086364A (ko)

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PCT/EP2009/065925 WO2011063842A1 (de) 2009-11-26 2009-11-26 Verfahren zur herstellung 5,5-disubstituierter 4,5-dihydroisoxazol-3-thiocarboxamidin-salze

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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3021905B1 (en) 2013-07-17 2021-02-17 Sanofi Assembly for a drug delivery device and method of operating the same
EP3476594A1 (en) 2017-10-24 2019-05-01 Renolit SE Laminate structure for biocompatible barrier packaging
EP3476593A1 (en) 2017-10-24 2019-05-01 Renolit SE Laminate structure for barrier packaging
MX2020006837A (es) * 2017-12-27 2020-09-03 Kumiai Chemical Industry Co Metodo para producir un compuesto de sal de tiocarboxamidina.
WO2020240392A1 (en) * 2019-05-24 2020-12-03 Pi Industries Limited Process for preparation of pyroxasulfone
TW202112756A (zh) * 2019-06-14 2021-04-01 日商組合化學工業股份有限公司 二氫異噁唑的製造方法
CA3149137A1 (en) * 2019-07-30 2021-02-04 Adama Agan Ltd. Process and intermediates for the preparation of pyroxasulfone
BR122023000998A8 (pt) 2019-10-31 2023-05-02 Kumiai Chemical Industry Co Cristal de piroxassulfona, composição agroquímica, e, processos para a produção de um cristal de piroxassulfona e de uma composição agroquímica
WO2021085550A1 (ja) 2019-11-01 2021-05-06 ユニマテック株式会社 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法
AR121018A1 (es) * 2020-01-15 2022-04-06 Adama Agan Ltd Forma en estado sólido de piroxasulfona
EP4114833A1 (en) * 2020-03-05 2023-01-11 Adama Agan Ltd. Process and intermediates for the preparation of pyroxasulfone
CN111393427B (zh) * 2020-04-30 2021-11-30 安徽久易农业股份有限公司 一种砜吡草唑的合成方法
CN113135867B (zh) * 2020-06-02 2022-09-23 山东润博生物科技有限公司 S-（5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑-3-基）乙硫酸乙酯及其合成方法和应用
CN113754647B (zh) * 2020-06-02 2023-02-17 山东润博生物科技有限公司 一种砜吡草唑及其中间体的合成方法
CN111574511A (zh) * 2020-06-28 2020-08-25 安徽久易农业股份有限公司 一种砜吡草唑的合成方法及其应用
EP3936503A1 (en) * 2020-07-10 2022-01-12 Adama Agan Ltd. Process and intermediates for the preparation of pyroxasulfone, fenoxasulfone and various sulfone analogs of 5,5-dimethyl-4h-1,2-oxazole
CN114315747A (zh) * 2020-09-30 2022-04-12 山东润博生物科技有限公司 一种5,5-二甲基异噁唑烷-3-硫酮的制备方法
CN112645894B (zh) * 2020-11-30 2022-04-15 江苏中旗科技股份有限公司 制备砜吡草唑中间体5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑-3-硫代甲脒盐酸盐的方法
CN114644602A (zh) * 2020-12-17 2022-06-21 帕潘纳(北京)科技有限公司 二氢异噁唑类化合物的制备方法
WO2022137370A1 (ja) * 2020-12-23 2022-06-30 クミアイ化学工業株式会社 スルホン誘導体の製造方法
GB2603771A (en) * 2021-02-11 2022-08-17 Rotam Agrochem Int Co Ltd Novel crystalline form of pyroxa-sulfone, methods for its preparation and use of the same
BR112023011805A2 (pt) * 2021-03-11 2023-10-03 Kumiai Chemical Industry Co Processo para produzir um composto
CN114213402A (zh) * 2021-12-01 2022-03-22 芮城华农生物化学有限公司 一种砜吡草唑亚稳态、稳定态晶型、制备方法及应用
CN114716428B (zh) * 2022-05-06 2024-02-06 山东潍坊润丰化工股份有限公司 制备砜吡草唑中间体的方法
CN114989157A (zh) * 2022-06-28 2022-09-02 安徽久易农业股份有限公司 一种砜吡草唑的晶型a及其制备方法和应用
CN116514792B (zh) * 2023-07-04 2023-10-27 潍坊新绿化工有限公司 一种砜吡草唑的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2691200A (en) 1999-02-25 2000-09-14 Nippon Soda Co., Ltd. Isoxazoline compounds and processes for the preparation thereof
CN1170825C (zh) 1999-08-10 2004-10-13 组合化学工业株式会社 异噁唑啉衍生物和含此为有效成分的除草剂
JP4465133B2 (ja) 2001-02-08 2010-05-19 クミアイ化学工業株式会社 イソオキサゾリン誘導体及びこれを有効成分とする除草剤
JP4621939B2 (ja) * 2004-03-31 2011-02-02 イハラケミカル工業株式会社 ５−ヒドロキシ−４−チオメチルピラゾール化合物の製造方法
JP2008001597A (ja) 2004-10-06 2008-01-10 Ihara Chem Ind Co Ltd ３−ブロモ−５，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾールの製造方法
JP4927565B2 (ja) * 2004-12-20 2012-05-09 イハラケミカル工業株式会社 （４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法
GB0603891D0 (en) 2006-02-27 2006-04-05 Syngenta Ltd Novel herbicides
WO2011063843A1 (de) * 2009-11-26 2011-06-03 Basf Se Verfahren zur herstellung 5,5-disubstituierter 2-isoxazoline

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