BR122022001938B1 - Composto derivado de amina heterocíclica, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso do dito composto para prevenir ou tratar doenças autoimunes ou cânceres - Google Patents

Composto derivado de amina heterocíclica, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e uso do dito composto para prevenir ou tratar doenças autoimunes ou cânceres Download PDF

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Wol Young Kim
Yeon Im Lee
Youn Jung Yoon
Joon Seok Park
Deok Ki Eom
Keuk Chan Bang
JaeHyun JUNG
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Abstract

A presente divulgação refere-se a um novo derivado de amina heterocíclica representado pela seguinte Fórmula Química 1 e a uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo, e o composto, de acordo com a presente divulgação, pode ser usado de maneira útil para a prevenção ou tratamento de doenças autoimunes ou cânceres. Fórmula Química 1 em que, na Fórmula Química 1, R1, R2, X1, X2, L, Y, A e B são iguais aos definidos no relatório descritivo.

Description

[001]Dividido do BR 11 2021 003652 0, depositado em 27/08/2019.
CAMPO TÉCNICO REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
[002]Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patentes Coreano No 102018-0100359, depositado em 27 de Agosto de 2018, e do Pedido de Patentes Coreano No 10-2019-0104641, depositado em 26 de Agosto de 2019, junto ao Escritório de Propriedade Intelectual Coreano, cada um dos quais é integralmente incorporado neste relatório à título de referência.
[003]A presente divulgação refere-se a uma nova amina heterocíclica útil como inibidor de BTK (Tirosina Quinase de Bruton) e a uma composição farmacêutica compreendendo a mesma.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[004]ITK (Tirosina Quinase induzida por Interleucina-2) e BTK (Tirosina Quinase de Bruton) são um tipo de tirosina quinase, juntamente com Tec (tirosina quinase expressada no carcinoma hepatocelular), RLK (Quinase de Linfócitos em Estado de Repouso) e BMX (gene da tirosina quinase de medula óssea no cromossomo X), que que não possuem um receptor da família TEC e atuam em várias respostas imunes.
[005]ITK é expressada não apenas em células T, mas também em células NK e mastócitos, e desempenha um papel importante na proliferação de células T e produção de citocinas importantes, tais como IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 e IL-17 (Schaeffer et al. Nat. Immune 2001,2, 1183; Fowell et al. Immunity, 1999, 11, 399). As células T são ativadas pela sinalização de TCR e as células T ativadas produzem citocina inflamatória e ativam células B e macrófagos, causando doenças autoimunes, tais como RA (Sahu N. et al. Curr Top Med Chem. 2009, 9, 690). Anteriormente, sabia- se que as células T são ativadas em células Th1 para induzir doenças de RA, mas, recentemente, foi relatado que não apenas Th17/Treg, mas, também, células Th1, atuam como uma patogênese de RA (J Leipe J. et al. Arthritis Rheum. 2010, 62, 2876). Além disso, a ITK foi previamente desenvolvida como um alvo de fármaco imunoterápico, tal como a asma, mas nenhuma ITK foi desenvolvida como um produto terapêutico para RA (Lo H. Y Expert Opin Ther Pat. 2010, 20, 459). Recentemente, entretanto, foi relatada para regular o desenvolvimento de células Th17 e Treg por intermédio de camundongos ITK-/- e apresenta amplo potencial como um alvo terapêutico para RA (Gomez-Rodriguez J. et al. J. Exp. Med. 2014, 211, 529).
[006]Em um estudo usando o inibidor de ITK PRN694, um estudo sobre a redução de TNF-α, que é uma citocina inflamatória representativa de doenças de RA, foi relatado, confirmando a possibilidade de desenvolvimento como um agente terapêutico por meio da regulação da expressão de Th17 por intermédio da inibição de ITK (Zhong Y. et al. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 2015, 290, 5960).
[007]BTK atua como um regulador do desenvolvimento inicial de células B, assim como da ativação, sinalização e sobrevivência de células B maduras. As células B são sinalizadas por um receptor de células B (BCR) que reconhece um antígeno ligado à superfície de uma célula apresentadora de antígeno e ativadas em uma célula produtora de anticorpo madura. Entretanto, a sinalização anormal por intermédio de BCR leva à proliferação de células B anormal e à formação de autoanticorpos patológicos e, desse modo, pode induzir câncer e doenças autoimunes e/ou inflamatórias. Assim, na proliferação de células B anormal, a sinalização por intermédio de BCR pode ser bloqueada quando BTK é deficiente. Assim, a inibição de BTK pode bloquear processos de doença mediados por células B e o uso de inibidores de BTK pode ser um método útil para o tratamento de doenças mediadas por células B.
[008]Além disso, BTK pode ser expressada por outras células que podem estar associadas à doença, além de células B. Por exemplo, BTK é um componente importante para a sinalização de Fc-gama nas células da medula óssea e é expressada por mastócitos. Especificamente, mastócitos induzidos pela medula óssea deficientes de BTK exibem desgranulação induzida por antígenos prejudicada e a inibição da atividade de BTK é conhecida por ser útil para tratar respostas mastocitárias patológicas, tais como alergia e asma (Iwaki et al. J. Biol Chem. 2005 280: 40261). Além disso, é conhecido que monócitos a partir de pacientes com XLA, em que a atividade de BTK é ausente, diminuem na produção de TNF alfa após estímulo e, assim, a inflamação mediada por TNF alfa pode ser inibida por inibidores de BTF (veja, Horwood et al., J. Exp. Med. 197: 1603, 2003).
[009]No presente, não houve nenhum caso onde foram desenvolvidos como uma substância que inibe duplamente BTK e ITK. Entretanto, como o inibidor de BTK, o WO 2008/039218 divulga derivados de 4-aminopirazolo[3,4-d]pirimidinilpiperidina e o WO2015/061247 divulga heterocompostos, tais como piridina, pirimidina, pirazina e piridazina, e o WO 2014/055934 divulga derivados de pirimidinil fenil acrilamida. Como o inibidor de ITK, o WO 2005/066335 divulga aminobenzimidazóis, o WO 2005/056785 divulga piridonas, o WO 2002/050071 divulga derivados de aminotiazol e, recentemente, o WO2014/036016 divulga derivados de benzimidazol.
[010]Tendo em vista o exposto acima, como um resultado do estudo de novos compostos, os presentes inventores descobriram que um composto que apresenta uma estrutura química diferente de BTK, inibidores de ITK relatados até agora apresentam efeito inibitório da atividade dupla de BTK e ITK excelente, desse modo, concluindo a presente divulgação. Os compostos pertencentes à presente divulgação, principalmente, apresentam atividade inibitória de BTK e ITK, mas não excluem a possibilidade de exibir uma ação farmacológica como um agente eficaz por um ambiente corporal especial ou por produtos de processo metabólico, depois da absorção no corpo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO
[011]É um objetivo da presente divulgação fornecer um novo derivado de amina heterocíclica útil como um inibidor de BTK e uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo.
SOLUÇÃO TÉCNICA
[012]De modo a obter os objetivos acima, é fornecido um composto representado pela seguinte Fórmula Química 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Fórmula Química 1
Figure img0001
em que, na Fórmula Química 1, B é um heterociclo de 5 membros ou 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste de N, O e S, contanto que o heterociclo de 5 membros ou 6 membros inclua pelo menos um N, R1 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-4 ou haloalquila C1-4, X1 e X2 são, independentemente, N ou CR’, em que R’ é hidrogênio ou halogênio, L é uma ligação, alquileno C1-4 ou -O-, R2 é ciano; alquila C1-4; arila C6-10; piridinila; morfolino; piperazinila; ou piperidinila, em que, o piperazinila e o piperidinila são, independentemente, não substituídos ou substituídos por alquila C1-4, alquila C1-4 substituído por ciano, alquila C1-4 substituído por amino, alquila C1-4 substituído por alcóxi C1-4 ou -CO-(alquila C14), Y é uma ligação, -O-, -NH-, ou -N(alquila C1-4)-, A é alquila C1-4,
Figure img0002
Figure img0003
ou em que R3 é alquila C1-4, haloalquila C1-4, alquenila C2-4, haloalquenila C2-4, alquinila C2-4 ou haloalquinila C2-4.
[013]Preferivelmente, B é anel tiazol, pirazol, piridina, ou pirimidina e R1 é hidrogênio, cloro, metila ou trifluorometila. Preferivelmente, X1 e X2 são CH; um entre X1 e X2 é CF e o outro é CH; ou um entre X1 e X2 é N e o outro é CH.
[014]Mais preferivelmente, X1 e X2 são CH ou X1 é CH e X2 é CF; ou X1 é CH e X2 é N; ou X1 é N e X2 é CH.
[015]Preferivelmente, L é uma ligação, metileno ou -O-.
[016]Preferivelmente, R2 é ciano; metila; fenila; piridinila; morfolino; piperazinila substituído por metila; piperazinila substituído por etila; piperazinila substituído por 2-cianoetila; piperazinila substituído por 3-aminopropila; piperazinila substituído por 2-metoxietila; piperazinila substituído por -CO-(metil); piperidinila não substituído; ou piperidinila substituído por metila.
[017]Preferivelmente, Y é uma ligação, -O-, -NH- ou -N(metil)-.
[018]Preferivelmente, R3 é -CH2CH2Cl, -CH=CH2, -CH=CHCH3, -CH=CHCl, - CHCH ou -C=CCH3.
[019]Preferivelmente, o composto representado pela Fórmula Química 1 é representado pela seguinte Fórmula Química 1-1: Fórmula Química 1- 1
Figure img0004
em que, na Fórmula Química 1-1, R1 é hidrogênio, alquila C1-4 ou haloalquila C1-4, X1 e X2 são, independentemente, N ou CR’, em que R’ é hidrogênio ou halogênio, L é uma ligação, alquileno C1-4 ou -O-, R2 é ciano; alquila C1-4; arila C6-10; piridinila; morfolino; piperazinila ou piperidinila, em que o piperazinila e o piperidinila são, independentemente, não substituídos ou substituídos por alquila C1-4, alquila C1-4 substituído por ciano, alquila C1-4 substituído por amino, alquila C1-4 substituído por alcóxi C1-4 ou -CO-(alquila C14), Y é uma ligação, -O-, -NH- ou -N(alquila C1-4)-, A é alquila C1-4
Figure img0005
Figure img0006
em que, R3 é haloalquila C1-4, alquenila C2-4, haloalquenila C2-4 ou alquinila C2- 4.
[020]Preferivelmente, na Fórmula Química 1-1, R1 é alquila C1-4, X1 e X2 são, independentemente, N ou CH, L é uma ligação, alquileno C1-4 ou -O-, R2 é ciano; alquila C1-4; arila C6-10; piridinila; morfolino; piperazinila ou piperidinila, em que, o piperazinila e o piperidinila são, independentemente, não substituídos ou substituídos por alquila C1-4, alquila C1-4 substituído por ciano, alquila C1-4 substituído por alcóxi C1-4 ou -CO-(alquila C1-4), Y é uma ligação, -O-, -NH- ou -N(alquila C1-4)-,
Figure img0007
em que, R3 é alquenila C2-4 ou alquinila C2-4.
[021]Além disso, preferivelmente, o composto Química 1 é representado pela seguinte Fórmula Química 1-2: Fórmula Química 1-2
Figure img0008
em que, na Fórmula Química 1-2, R1 é hidrogênio ou halogênio, X1 e X2 são, independentemente, N ou CH, L é alquileno C1-4, R2 é morfolino, Y é -NH-,
Figure img0009
em que, R3 é alquenila C2-4.
[022]Além disso, preferivelmente, o composto representado pela Fórmula Química 1 é representado pela seguinte Fórmula Química 1-3: Fórmula Química 1-3
Figure img0010
em que, na Fórmula Química 1-3, X1 e X2 são, independentemente, N ou CH, L é alquileno C1-4, R2 é morfolino, Y é -NH-,
Figure img0011
em que, R3 é alquenila C2-4.
[023]Além disso, preferivelmente, o composto representado pela Fórmula Química 1 é representado pela seguinte Fórmula Química 1-4: Fórmula Química 1-4
Figure img0012
em que, na Fórmula Química 1-4, X1 e X2 são, independentemente, N ou CH, L é alquileno C1-4, R2 é morfolino, Y é -NH-,
Figure img0013
em que, R3 é alquenila C2-4.
[024]Além disso, os compostos da presente divulgação podem existir na forma de sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Como sais, sais comumente usados na técnica, tais como sais de adição de ácido formados por ácidos livres farmaceuticamente aceitáveis, podem ser usados sem limitação. O termo “sal farmaceuticamente aceitável”, conforme usado neste relatório, refere-se a qualquer sal de adição orgânico ou inorgânico do composto representado pela Fórmula Química 1, cuja concentração é relativamente não tóxica e inofensiva para um paciente, e se ativa eficazmente e cujos efeitos colaterais não degradam a eficácia benéfica do composto acima.
[025]Como o ácido livre, um ácido orgânico e um ácido inorgânico podem ser usados. Exemplos dos ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido tartárico e semelhantes. Exemplos dos ácidos orgânicos incluem ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiônico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido glicóllico, ácido glicônico, ácido galacturônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glucurônico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carbônico, ácido vanílico, ácido iodídrico e semelhantes, mas não são limitados aos mesmos. Preferivelmente, o sal pode ser um sal de cloridreto.
[026]Além disso, um sal metálico farmaceuticamente aceitável pode ser obtido por um método convencional usando uma base. Por exemplo, o composto representado pela Fórmula Química 1 é dissolvido em uma quantidade excessiva de uma solução de hidróxido de metal alcalino ou de hidróxido de metal alcalino terroso, o sal não solúvel é filtrado e, depois, o filtrado é evaporado e seco para obter um sal metálico farmaceuticamente aceitável. Neste momento, é particularmente preferível preparar um sal de sódio, um sal de potássio ou um sal de cálcio como o sal metálico.
[027]Além disso, um sal farmaceuticamente inaceitável ou solvato do composto da Fórmula Química 1 pode ser usado como um intermediário ao preparar o composto da Fórmula Química 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável ou o solvato do mesmo.
[028]Além disso, o composto representado pela Fórmula Química 1, de acordo com a presente divulgação, inclui não apenas sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, mas, também, solvatos, tais como hidratos, que podem ser preparados a partir do mesmo, e inclui todos os estereoisômeros possíveis, sem estar limitado aos mesmos. O solvato e o estereoisômero do composto representado pela Fórmula Química 1 podem ser preparados a partir do composto da Fórmula Química 1 usando métodos comuns conhecidos na técnica.
[029]Além disso, o composto representado pela Fórmula Química 1, de acordo com a presente divulgação, pode ser preparado em uma forma cristalina ou em uma forma não cristalina e, quando o composto da Fórmula Química 1 é preparado em uma forma cristalina, pode ser opcionalmente hidratado ou solvatado. Na presente divulgação, o composto representado pela Fórmula Química 1 pode não apenas incluir um hidrato estequiométrico, mas, também, um composto contendo várias quantidades de água. O solvato do composto representado pela Fórmula Química 1, de acordo com a presente divulgação, inclui solvatos estequiométricos e solvatos não estequiométricos.
[030]Exemplos representativos do composto representado pela Fórmula Química 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são os seguintes: 1) 1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 2) 1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 3) 1-(4-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 4) (R)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 5) (S)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 6) (R)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 7) (S)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 8) 1-(3-((2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(morfolinometil)pirimidin-4- il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 9) (E)-1-(3-((2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(morfolinometil)pirimidin-4- il)amino)pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona, 10) 1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)óxi)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 11) 1-(4-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 12) 1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 13) (R)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)amino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona, 14) 1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)amino)pirrolidin-1-il)but-2-in-1-ona, 15) (S)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 16) (R)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 17) 1-(3-((4-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(morfolinometil)pirimidin-2- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 18) (S)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)amino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona, 19) 1-(4-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)amino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona, 20) (S)-1-(3-((4-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-6-(5-metiltiazol-2- il)amino)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 21) (S)-1-(3-((4-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(morfolinometil)pirimidin-2- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 22) (S)-1-(3-((4-((4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)metil)-6-(5-metiltiazol-2- il)amino)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 23) (S)-1-(3-((4-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(morfolinometil)pirimidin-2- il)amino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona, 24) (S)-1-(3-((4-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(morfolinometil)pirimidin-2- il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 25) (R)-1-(3-((4-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(morfolinometil)pirimidin-2- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 26) (S)-1-(3-(metil(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 27) N-(1-(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2-il)piperidin-4- il)acrilamida, 28) 1-(6-(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2-il)octa-hidro- 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)prop-2-en-1-ona, 29) 1-(6-(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2-il)octa-hidro- 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)but-2-in-1-ona, 30) 1-(6-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2-il)amino)-2- azaspiro[3,3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona, 31) (S)-1-(3-((4-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(piperidin-1-ilmetil)pirimidin-2- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 32) (S)-1-(3-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-6-(5-metiltiazol-2- il)amino)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 33) (S)-1-(3-((4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-6-((5-metiltiazol-2-il)amino)piridin-2- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 34) (S)-3-(4-((2-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-6-((5-metiltiazol-2- il)amino)piridin-4-il)metil)piperazin-1-il)propanonitrila, 35) (S)-1-(3-((4-metil-6-((5-metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)amino)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona, 36) (S)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(piridin-3-ilmetil)piridin-2- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 37) (S)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(piridin-2-ilmetil)piridin-2- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 38) (S)-2-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-6-(5-metiltiazol-2- il)amino)isonicotinonitrila, 39) (S)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-fenilpiridin-2-il)amino)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona, 40) (S)-1-(3-((4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-6-((5-metiltiazol-2-il)amino)piridin-2- il)amino)piperidin-1-il)prop-2-in-1-ona, 41) (S)-1-(3-((4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-6-((5-metiltiazol-2-il)amino)piridin-2- il)amino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona, 42) (S)-1-(3-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-6-((5-metiltiazol-2-il)amino)piridin- 2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 43) (S)-1-(3-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-(5-metiltiazol-2-il)amino)piridin- 2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 44) 5-metil-N-(6-metil-4-(morfolinometil)piridin-2-il)tiazol-2-amina, 45) (S)-3-cloro-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)amino)piperidin-1-il)propan-1-ona, 46) (S,E)-3-cloro-1-(3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 47) (S)-1-(3-(4-((4-(3-aminopropil)piperazin-1-il)metil)-6-(5-metiltiazol-2- ilamino)piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 48) (S)-1-(3-(6-(1H-pirazol-3-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 49) (S)-1-(3-(4-(morfolinometil)-6-(5-(trifluorometil)tiazol-2-ilamino)piridin-2- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 50) (S)-1-(3-(6-(5-cloro-1H-pirazol-3-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 51) (S)-1-(3-(4-(morfolinometil)-6-(tiazol-2-ilamino)piridin-2-ilamino)piperidin- 1-il)prop-2-en-1-ona, 52) (S)-1-(3-(3-fluoro-6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona, 53) (S)-1-(3-(4-(morfolinometil)-6-(piridin-2-ilamino)piridin-2-ilamino)piperidin- 1-il)prop-2-en-1-ona e 54) (S)-1-(3-(4-(morfolinometil)-6-(pirimidin-2-ilamino)piridin-2- ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona.
[031]Além disso, de acordo com a presente divulgação, quando A não é alquila C1-4, o composto representado pela Fórmula Química 1 pode ser preparado, por exemplo, através da Fórmula de Reação 1 abaixo.Esquema de Reação 1
Figure img0014
[032]No Esquema de Reação 1, A’ é
Figure img0015
Figure img0016
definido acima.
[033]A Etapa 1-1 é uma etapa de reagir o composto representado pela Fórmula Química 1-1 e o composto representado pela Fórmula Química 1-2 para preparar o composto representado pela Fórmula Química 1-3. Quando a reação é uma reação de substituição de amina, a reação é, preferivelmente, realizada na presença de um catalisador de paládio e uma base, e quando a reação é uma reação de solvólise de um cloreto de alquila, devido a um álcool secundário, a reação é, preferivelmente, realizada na presença de uma base.
[034]A Etapa 1-2 é uma etapa de reagir o composto representado pela Fórmula Química 1-3 e o composto representado pela Fórmula Química 1-4 para preparar o composto representado pela Fórmula Química 1-5. A reação é uma reação de substituição de amina que é, preferivelmente, realizada na presença de um catalisador de paládio e uma base.
[035]A Etapa 1-3 é uma etapa de remover um grupo de proteção (BOC; terc- grupo de proteção butiloxicarbonila) a partir do composto representado pela Fórmula Química 1-5 para preparar o composto representado pela Fórmula Química 1-6. A reação é, preferivelmente, realizada sob condições ácidas capazes de remover o grupo de proteção.
[036]A Etapa 1-4 é uma etapa de reagir o composto representado pela Fórmula Química 1-6 com o composto representado pela Fórmula Química 1-7 para preparar o composto representado pela Fórmula Química 1. A reação é uma reação de amidação, que é, preferivelmente, realizada na presença de uma base.
[037]Além disso, no Esquema de Reação 1, uma reação para proteger com um grupo de proteção e uma reação para remover o grupo de proteção podem ser adicionadas, dependendo de cada substituinte.
[038]De acordo com outra forma de realização da presente divulgação, no composto representado pela Fórmula Química 1, quando L é metileno e A não é alquila C1-4, o composto representado pela Fórmula Química 1 pode ser preparado, por exemplo, através do Esquema de Reação 2 abaixo.Esquema de Reação 2
Figure img0017
[039]No Esquema de Reação 2, a definição de cada substituinte é a mesma definida acima.
[040]A Etapa 2-1 é uma etapa de reagir o composto representado pela Fórmula Química 2-1 e o composto representado pela Fórmula Química 1-2 para preparar o composto representado pela Fórmula Química 2-2. Quando a reação é uma reação de substituição de amina, a reação é, preferivelmente, realizada na presença de um catalisador de paládio e uma base e quando a reação é uma reação de solvólise de um cloreto de alquila, devido a um álcool secundário, a reação é, preferivelmente, realizada na presença de uma base.
[041]A Etapa 2-2 é uma etapa de reagir o composto representado pela Fórmula Química 2-2 e o composto representado pela Fórmula Química 2-3 para preparar o composto representado pela Fórmula Química 2-4. A reação é uma reação de amidação, que é, preferivelmente, realizada na presença de um reagente de amidação.
[042]A Etapa 2-3 é uma etapa de reagir o composto representado pela Fórmula Química 2-4 e o composto representado pela Fórmula Química 1-4 para preparar o composto representado pela Fórmula Química 2-5. A reação é uma reação de substituição de amina, que é, preferivelmente, realizada na presença de um catalisador de paládio e uma base.
[043]A Etapa 2-4 é uma etapa de remover o grupo de proteção (BOC) a partir do composto representado pela Fórmula Química 2-5 e reduzir cetona para preparar o composto representado pela Fórmula Química 2-6. A reação é, preferivelmente, realizada sob condições ácidas.
[044]A Etapa 2-5 é uma etapa de reagir o composto representado pela Fórmula Química 2-6 com o composto representado pela Fórmula Química 1-7 para preparar o composto representado pela Fórmula Química 1. A reação é uma reação de amidação, que é, preferivelmente, realizada na presença de uma base.
[045]Além disso, no Esquema de Reação 2, uma reação para proteger com um grupo de proteção e uma reação para remover o grupo de proteção podem ser adicionadas, dependendo de cada substituinte.
[046]Além disso, de acordo com a presente divulgação, no composto representado pela Fórmula Química 1, o composto em que A é alquila C1-4 pode ser preparado usando o mesmo método da etapa 1-1 e da etapa 1-2 do Esquema de Reação 1, exceto que na etapa 1-1 do Esquema de Reação 1, o composto representado por
Figure img0018
é usado, ao invés do composto representado pela Fórmula Química 1-2.
[047]O método de produção de cada etapa descrita acima pode ser mais representado nos exemplos descritos em seguida.
[048]De acordo com uma forma de realização adicional da presente divulgação, é fornecida uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças autoimunes ou doenças cancerosas, que é eficaz para ações inibitórias de ITK e BTK, compreendendo o composto representado pela Fórmula Química 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou isômero do mesmo como um ingrediente ativo.
[049]Neste caso, as doenças autoimunes incluem artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, diabetes infantil, psoríase, estomatite aftosa, tireoidite crônica, anemia aplásica adquirida, cirrose primária, colite ulcerativa, doença de Behcet, doença de Crohn, Silicose, asbestose, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain- Barre, dermatomiosite, polimiosite, esclerose múltipla, anemia hemolítica autoimune, encefalomielite autoimune, miastenia gravis, hiperplasia da tireoide de Graves, poliarterite nodular, espondilite anquilosante, fibrose, arterite temporal, doença de Wilson ou síndrome de Fanconi, e o câncer pode ser câncer de sangue, linfoma de células B de zona marginal extranodal, glioblastoma, linfoma linfoplasmocítico, leucemia mielógena aguda, macroglobulinemia, linfoma de células B, leucemia linfocítica crônica, linfoma folicular, linfoma não-Hodgkin, linfoma difuso de grandes células B, leucemia de células pilosas, linfoma de células do manto, glioblastoma, câncer de bexiga, câncer pancreático, câncer ovariano, câncer colorretal, câncer renal, câncer gástrico, carcinoma de células transicionais, tumor carcinoide, câncer de mama, câncer de pulmão de células não pequenas ou mieloma múltiplo.
[050]Conforme usado neste relatório, o termo “prevenção” refere-se a qualquer ato para retardar ou inibir a ocorrência, disseminação ou recorrência das doenças mencionadas acima por meio da administração da composição da presente divulgação e “tratamento” refere-se a qualquer ato para melhorar ou alterar os sintomas das doenças acima por meio da administração da composição da presente divulgação.
[051]A composição farmacêutica, de acordo com a presente divulgação, pode ser formulada em tipos para a administração oral ou parenteral, de acordo com uma prática farmacêutica padrão. Estas formulações podem conter aditivos, tais como portador, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável, além do ingrediente ativo.
[052]Portadores adequados incluem, por exemplo, solução salina fisiológica, polietilenoglicol, etanol, óleo vegetal e miristato de isopropila e semelhantes. Diluentes incluem, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina e semelhantes, mas não são limitados aos mesmos. Além disso, os compostos da presente divulgação podem ser dissolvidos em óleos, propileno glicol ou outros solventes comumente usados na preparação de soluções de injeção. Além disso, os compostos da presente divulgação podem ser formulados em unguentos ou cremes para aplicação tópica.
[053]Uma dose preferida do composto da presente divulgação pode ser variada, de acordo com a condição e peso de um paciente, a severidade de uma doença, o tipo de um fármaco e a via e duração da administração, mas pode ser adequadamente selecionada por técnicos no assunto. De modo a obter os efeitos desejáveis, entretanto, o composto da presente divulgação pode ser administrado diariamente em uma dose de 0,0001 a 100 mg/kg (peso corpóreo) e, preferivelmente, 0,001 a 100 mg/kg (peso corpóreo). A administração pode ser realizada uma vez ao dia ou em doses divididas a cada dia através de uma via oral ou parenteral.
[054]Dependendo do método de administração, a composição farmacêutica pode conter o composto da presente divulgação em uma quantidade de 0,001 a 99 % em peso, preferivelmente, 0,01 a 60 % em peso.
[055]A composição farmacêutica, de acordo com a presente divulgação, pode ser administrada a mamíferos, tais como um rato, um camundongo, um animal doméstico, um ser humano, através de várias vias. A administração pode ser realizada através de todos os métodos possíveis, por exemplo, injeção oral, retal, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intraendometrial, intracerebroventricular.
EFEITOS VANTAJOSOS
[056]O composto representado pela Fórmula Química 1, de acordo com a presente divulgação, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou isômero do mesmo pode ser usado de forma útil para a prevenção ou tratamento de doenças autoimunes ou cânceres.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO
[057]Abaixo, a presente divulgação será descrita em mais detalhes por via de exemplos. Entretanto, estes exemplos são fornecidos apenas para propósitos ilustrativos e não devem ser interpretados como limitantes do escopo da presente divulgação a estes exemplos. Exemplo 1: Preparação de 1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona Etapa 1-1: Preparação de (2,6-dicloropiridin-4-il)(morfolino)metanona
Figure img0019
[058]Ácido 2,6-dicloroisonicotínico (10,0 g, 1,0 eq) foi dissolvido em dimetilformamida (100,0 mL) e, depois, 1,1-carbonildi-imidazol (1,0 g, 1,2 eq) foi adicionado ao mesmo. A mistura foi agitada na temperatura ambiente (25 ~ 30 °C) durante 1 hora sob gás nitrogênio e, depois, morfolina (5,4 mL, 1,2 eq) foi adicionada e agitada na mesma temperatura durante 2 horas para concluir a reação. Acetato de etila (200,0 mL) e água (200,0 mL) foram adicionados à mesma, seguido por extração, e a camada aquosa foi novamente extraída três vezes usando acetato de etila (200,0 mL). A camada de acetato de etila foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:hexano = 1:5) para fornecer o composto do título (13,0 g, rendimento: 93,0 %).Etapa 1-2: Preparação de 4-((2,6-dicloropiridin-4-il)metil)morfolina
Figure img0020
[059]O intermediário (10,0 g, 1,0 eq) obtido na etapa 1-1 foi dissolvido em diclorometano (100,0 mL) e, depois, esfriado entre 0 a 10 °C sob gás nitrogênio. Borano-tetraidrofurano 1 M (115,0 mL, 3,0 eq) foi lentamente adicionado às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 12 horas para concluir a reação. A solução de reação foi esfriada entre 0 a 10 °C e, depois, solução aquosa de ácido clorídrico 6 N (256,0 mL, 20,0 eq) foi lentamente adicionada às gotas e, depois, agitada na mesma temperatura durante 1 hora. Depois do ajuste do pH para 9~12 usando solução aquosa de hidróxido de sódio 10 N, a extração foi realizada duas vezes com diclorometano. A camada de diclorometano foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:hexano = 1:1) para fornecer o composto do título (8,1 g, rendimento: 90,0 %).Etapa 1-3: Preparação de 3-((6-cloro-4-(morfolinometil)piridin-2- il)amino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0021
[060]Depois que 1,4-dioxano (10,0 mL) foi adicionado ao intermediário (1,0 g, 1,0 eq) obtido na etapa 1-2 e dissolvido, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (465,8 mg, 0,2 eq) e Xantphos (1,5 g, 0,4 eq) foram adicionados aos mesmos. 3- Aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila (780,0 μl, 1,0 eq) foi adicionado e, depois, carbonato de sódio (1,3 g, 3,0 eq) foi adicionado, e a mistura foi submetida ao refluxo durante 12 horas para concluir a reação. Depois de esfriar a 30 °C ou menos, água (20,0 mL) e acetato de etila (20,0 mL) foram adicionados e, depois, as camadas foram separadas. A camada de acetato de etila foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:hexano = 1:1) para fornecer o composto do título (900,0 mg, rendimento: 54,1 %).Etapa 1-4: Preparação de 3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0022
[061]O intermediário (730,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 1-3 foi dissolvido em 1,4-dioxano (14,0 mL). Acetato de paládio (40,0 mg, 0,1 eq), Xantphos (204,7 mg, 0,2 eq), 5-metiltio-2-amina (203,6 mg, 1,0 eq) e carbonato de césio (1,7 g, 3,0 eq) foram sequencialmente adicionados. A mistura foi reagida em um reator de micro-ondas a 150 °C durante 30 minutos. Acetato de etila (10,0 mL) e água (10,0 mL) foram adicionados e o sólido resultante foi filtrado para fornecer o composto do título (424,9 mg, rendimento: 65,4 %). Depois de esfriar a 30 °C ou menos, água (15,0 mL) e acetato de etila (15,0 mL) foram adicionados ao mesmo, seguido por separação de camadas. A camada de acetato de etila foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (EA 100 %) para fornecer o composto do título (564,0 mg, rendimento: 65,0 %).Etapa 1-5: Preparação de N2-(5-metiltiazol-2-il)-4-(morfolinometil)-N6- (piperidin-3-il)piridin-2,6-diamina
Figure img0023
[062]O intermediário (500,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 1-4 foi dissolvido em diclorometano (10,0 mL) e, depois, esfriado entre 0 a 10 °C. Ácido trifluoroacético (1,6 mL, 20,0 eq) foi lentamente adicionado às gotas e, depois, agitado durante 1 hora. Depois do ajuste do pH para 9 a 12 usando solução aquosa de hidróxido de sódio 12 N, a camada de diclorometano separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. Acetato de etila (10,0 mL) foi adicionado ao resíduo resultante para formar cristais durante 30 minutos. Os cristais foram filtrados e secos para fornecer o composto do título (357,5 mg, rendimento: 90,0 %).Etapa 1-6: Preparação de 1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0024
[063]Depois que o intermediário (350,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 1-5 foi dissolvido em tetraidrofurano (7,0 mL), água (7,0 mL) foi adicionada e bicarbonato de sódio (226,8 mg, 3,0 eq) foi adicionado e, depois, esfriados entre 0 a 10 °C. Cloreto de acriloila (73,1 μl, 1,0 eq) foi lentamente adicionado às gotas e, depois, agitado durante 30 minutos para concluir a reação. As camadas foram separadas com diclorometano, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano:metanol = 15:1) para fornecer o composto do título (318,0 mg, rendimento: 80,0 %).RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 10,5 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,86 - 6,80 (q, 1H), 6,50 - 6,49 (d, 1H), 6,10 - 6,07 (d, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,66 - 5,64 (d, 1H), 4,38 - 4,36 (m, 1H), 4,18 - 4,16 (m, 1H), 4,08 - 4,06 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 2,88 - 2,83 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,03 (m, 2H), 1,30 (m, 2H)Exemplo 2: Preparação de 1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0025
[064]O composto do título (15,0 mg, rendimento: 23,0 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que nas etapas 1-3 do Exemplo 1, 3- aminopirrolidino-1-carboxilato de terc-butila foi usado, ao invés de 3-aminopiperidino- 1-carboxilato de terc-butila. RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 10,58 - 10,57 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,83 - 6,75 (m, 1H), 6,63 - 6,48 (m, 1H), 6,14 - 6,10 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,99 - 5,98 (m, 1H), 5,67 - 5,59 (m, 1H), 4,65 - 4,50 (m, 1H), 3,99 - 3,97 (m, 0,5H), 3,70 - 3,66 (m, 1,5H), 3,55 (m, 4H), 3,48 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,22 (s, 2H), 2,34 - 2,32 (m, 4H), 2,26 - 2,24 (d, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,95 - 1,85 (m, 1H) Exemplo 3: Preparação de 1-(4-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0026
[065]O composto do título (8,0 mg, rendimento: 53,0 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que na etapa 1-3 do Exemplo 1, 4-aminopiperidino- 1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de 3-aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila. RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 10,54 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,93 - 6,83 (m, 1H), 6,51 - 6,49 (d, 1H), 6,10 (d, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 5,66 - 5,64 (d, 1H), 4,38 - 4,36 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,08 - 4,02 (m, 1H), 3,56 (m, 4H), 3,21 (s, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,34 - 2,33 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 1,30 - 1,21 (m, 2H) Exemplo 4: Preparação de (R)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0027
[066]O composto do título (10,0 mg, rendimento: 53,0 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que nas etapas 1-3 do Exemplo 1, (R)-3- aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de 3-aminopiperidino- 1-carboxilato de terc-butila. RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 10,55 - 10,50 (m, 1H), 6,91 - 6,90 (m, 1H), 6,90 - 6,78 (m, 0,5H), 6,47 - 6,56 (m, 1,5H), 6,06 - 5,96 (m, 3H), 5,65 - 5,67 (m, 0,5H), 5,42 - 5,40 (m, 0,5H), 4,42 - 4,40 (m, 0,5H), 4,10 - 4,0 (m, 1H), 3,90 - 3,87 (m, 1,5H), 3,56 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,14 - 3,10 (m, 1H), 2,68 - 2,63 (m, 0,5H), 2,32 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,90 - 2,0 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 2,5H) Exemplo 5: Preparação de (S)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0028
[067]O composto do título (13,0 mg, rendimento: 63,0 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que nas etapas 1-3 do Exemplo 1, (S)-3- aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de 3-aminopiperidino- 1-carboxilato de terc-butila. RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 10,57 (m, 1H), 6,91 - 6,90 (m, 1H), 6,80 - 6,85 (m, 0,5H), 6,70 - 6,40 (m, 1,5H), 6,10 - 5,96 (m, 3H), 5,65 - 5,63 (d, 0,5H), 5,42 - 5,40 (d, 0,5H), 4,42 - 4,40 (m, 0,5H), 4,10 - 4,0 (m, 1H), 3,90 - 3,87 (m, 1,5H), 3,56 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,14 - 3,10 (m, 1H), 2,68 - 2,63 (m, 0,5H), 2,32 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,90 - 2,0 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 2,5H) Exemplo 6: Preparação de (R)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0029
[068]O composto do título (10,0 mg, rendimento: 58,0 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que na etapa 1-3 do Exemplo 1, (R)-3- aminopirrolidino-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de 3-aminopiperidino- 1-carboxilato de terc-butila. RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 10,7 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,83 - 6,75 (m, 1H), 6,63 - 6,47 (m, 1H), 6,14 - 6,10 (m, 2H), 6,09 - 3,08 (m, 1H), 5,67 - 5,59 (m, 1H), 4,67 - 4,50(1H), 3,97 - 3,96 (m, 0,5H), 3,70 (m, 1,5H), 3,55 - 3,54 (m, 4H), 3,40 (m, 1H), 3,38 (m,1H), 3,22 (s, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,26 - 2,24 (d, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 1H) Exemplo 7: Preparação de (S)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0030
[069]O composto do título (15,0 mg, rendimento: 63,0 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que na etapa 1-3 do Exemplo 1, (S)-3- aminopirrolidino-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de 3-aminopiperidino- 1-carboxilato de terc-butila. RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 10,7 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,83 - 6,75 (m, 1H), 6,63 - 6,47 (m, 1H), 6,14 - 6,10 (m, 2H), 6,09 - 3,08 (m, 1H), 5,67 - 5,59 (m, 1H), 4,67 - 4,50(1H), 3,97 - 3,96 (m, 0,5H), 3,70 (m, 1,5H), 3,55 - 3,54 (m, 4H), 3,40 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,22 (s, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,26 - 2,24 (d, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 1H) Exemplo 8: Preparação de 1-(3-((2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6- (morfolinometil)pirimidin-4-il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona Etapa 8-1: Preparação de 6-((1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)amino)-2- cloropirimidino-4-carboxilato de metila
Figure img0031
[070]Depois que 2,4-dicloropirimidino-6-carboxilato de metila (500 mg, 1,0 eq) foi dissolvido em tetraidrofurano (10,0 mL), di-isopropiletilamina (1,5 eq) e 3- aminopirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (1,5 eq) foram adicionados aos mesmos e, depois, agitados a 80 °C durante 1 hora. Após a conclusão da reação, a mistura foi esfriada a 30 °C ou menos, água (100,0 mL) e diclorometano (100,0 mL) foram adicionados à mesma, seguido por extração. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:hexano = 1:1) para fornecer o composto do título (640,0 mg, rendimento: 74,0 %).Etapa 8-2: Preparação de 3-((2-cloro-6-(morfolin-4-carbonil)pirimidin-4- il)amino)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0032
[071]Depois que 6-((1-terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)amino)-2- cloropirimidino-4-carboxilato de metila (640,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 8-1 foi dissolvido em tetraidrofurano (10,0 mL), 1,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno (0,3 eq) e morfolina (1,2 eq) foram adicionados aos mesmos e agitados a 60 °C durante 3 horas. Após a conclusão da reação, água (200,0 mL) e diclorometano (200,0 mL) foram adicionados aos mesmos, seguido por extração. A camada orgânica separada foi seca em hidróxido de sódio e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:metanol = 9:1) para fornecer o composto do título (470,0 mg, rendimento: 63,7 %).Etapa 8-3: Preparação de 3-((2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(morfolina-4- carbonil)pirimidin-4-il)amino)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0033
[072]Depois que 3-((2-cloro-6-(morfolin-4-carbonil)pirimidin-4- il)amino)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (450,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 8-2 foi dissolvido em 1,4-dioxano (10,0 mL), acetato de paládio (0,1 eq), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,2 eq), carbonato de césio (3,0 eq), 2-amino-5- metiltiazol (1,2 eq) foram adicionados aos mesmos e reagidos em um reator de microondas (160 °C, 30 min). Após a conclusão da reação, água (200,0 mL) e acetato de etila (200,0 mL) foram adicionados aos mesmos, seguido por extração. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:metanol = 9:1) para fornecer o composto do título (410,0 mg, rendimento: 76,6 %).Etapa 8-4: Preparação de N2-(5-metiltiazol-2-il)-6-(morfolinometil)-N4-(pirrolidin-3-il)pirimidina-2,4-diamina
Figure img0034
[073]Depois que 3-((2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(morfolin-4- carbonil)pirimidin-4-il)amino)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (250,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 8-3 foi dissolvido em tetraidrofurano (10,0 mL), solução de borano- tetraidrofurano 0,9 M (5,0 eq) foi adicionada aos mesmos e agitada a 50 °C durante 5 horas. A solução de reação foi esfriada a 0 °C e, depois, solução de ácido clorídrico aquosa 6 N (5,0 eq) foi adicionada e, depois, agitada a 50 °C durante 12 horas. A solução de reação foi novamente esfriada a 0 °C e, depois, o pH foi ajustado a 12 usando solução aquosa de hidróxido de sódio 12 N e, depois, extraída com diclorometano (200,0 mL) e água (200,0 mL). A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (40,0 mg, rendimento: 20,9 %).Etapa 8-5: Preparação de 1-(3-((2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6- (morfolinometil)pirimidin-4-il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0035
[074]Depois que N2-(5-metiltiazol-2-il)-6-(morfolinometil)-N4-(pirrolidin-3- il)pirimidina-2,4-diamina (50,0 mg, 1,0 eq) obtida na etapa 8-4 foi dissolvida em tetraidrofurano (1,6 mL) e água (0,4 mL), bicarbonato de sódio (3,0 eq) e cloreto de acriloila (1,1 eq) foram adicionados aos mesmos e agitados a 0 °C durante 30 minutos. Após a conclusão da reação, água (50,0 mL) e acetato de etila (50,0 mL) foram adicionados aos mesmos, seguido por extração. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:metanol = 3:1) para fornecer o composto do título (7,0 mg, rendimento: 12,2 %). RMN de 1H(500 MHz, CDCl3): 6,95 (s, 1H), 6,40 - 6,46 (m, 3H), 6,18 (s, 1H), 5,69 - 5,74 (m, 1H), 3,91-4,10 (m, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,50 - 3,75 (m, 8H), 2,46 - 2,56 (m, 6H), 2,36 (s, 3H) Exemplo 9: Preparação de (E)-1-(3-((2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6- (morfolinometil)pirimidin-4-il)amino)pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ona
Figure img0036
[075]O composto do título (5,0 mg, rendimento: 8,5 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 8, exceto que na etapa 8-5 do Exemplo 8, cloreto de crotonila foi usado ao invés de cloreto de acriloila. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 6,94 - 7,00 (m, 3H), 6,18 (s, 1H), 6,13 - 6,16 (m, 2H), 4,3 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,61 - 3,73 (m, 8H), 2,56 (s, 4H), 2,29 - 2,36 (m, 5H), 1,86 - 1,91 (m, 3H) Exemplo 10: Preparação de 1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)óxi)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona Etapa 10-1: Preparação de 3-((6-cloro-4-(morfolinometil)piridin-2- il)óxi)pirrolidino-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0037
[076]Depois que 3-hidroxipirrolidino-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g. 1,0 eq) foi dissolvido em dimetilformamida (10,0 ml), t-butóxido de potássio (1,4 g. 1,5 eq) foi adicionado aos mesmos e agitado durante 30 minutos. O intermediário (2,0 g, 1,0 eq) obtido na etapa 1-2 do Exemplo 1 foi adicionado e, depois, a mistura foi agitada entre 60 a 80 °C durante 4 horas. Depois de esfriar a 30 °C ou menos, água (40,0 mL) e acetato de etila (40,0 mL) foram adicionados e, depois, as camadas foram separadas. A camada de acetato de etila foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:hexano = 1:5) para fornecer o composto do título (1,8 g, rendimento: 55,3 %).Etapa 10-2: Preparação de (1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)óxi)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0038
[077]O composto do título (13,2 mg, rendimento 65,5 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que o intermediário obtido na etapa 10-1 foi usado ao invés do intermediário obtido na etapa 1-3 do Exemplo 1. RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 10,18 (s, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,04 (m, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,58 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 3,50 - 3,49 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,04 (m, 2H) Exemplo 11: Preparação de 1-(4-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0039
[078]O composto do título (8,5 mg, rendimento: 65,0 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 10, exceto que na etapa 10-1 do Exemplo 10, 4- hidroxipiperidino-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de 3-hidroxipirrolidino- 1-carboxilato de terc-butila. RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 10,9 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,11 - 6,08 (d, 1H), 5,68 - 5,65 (d, 1H), 5,36 - 5,32 (m, 1H), 4,03 (m, 1,5H), 3,90 (m, 1,5H), 3,50 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,34 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,08 - 2,06 (m, 2H), 1,61 - 1,59 (m, 2H) Exemplo 12: Preparação de 1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0040
[079]O composto do título (9,5 mg, rendimento: 63,0 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 10, exceto que na etapa 10-1 do Exemplo 10, 3- hidroxipiperidino-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de 3-hidroxipirrolidino- 1-carboxilato de terc-butila. RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 10,994 - 10,92 (m, 1H), 7,00 - 6,99 (m, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 0,5H), 6,53 (s, 1H), 6,60 - 6,5 (m, 0,5H), 6,15 - 6,13 (m, 1H), 6,10 - 5,96 (m, 1H), 5,74 (d, 0,5H), 5,43 - 5,45 (d, 0,5H), 5,25 - 5,15 (m, 1H), 4,01 - 3,95 (m, 0,5H), 3,90 - 3,75 (m, 2H), 3,70 (m, 0,5H), 3,55 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 2,34 (m, 4H), 2,37 - 2,20 (s, 3H), 2,09 - 2,04 (m, 1,5H), 1,97 - 1,78 (m, 2,5H), 1,50 (m, 1H) Exemplo 13: Preparação de (R)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona Etapa 13-1: Preparação de (R)-N2-(5-metiltiazol-2-il)-4-(morfolinometil)-N6- (piperidin-3-il)piridina-2,6-diamina
Figure img0041
[080]O composto do título (150,0 mg, rendimento: 75,0 %) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 1-3, 1-4 e 1-5 do Exemplo 1, exceto que nas etapas 1-3 do Exemplo 1, (R)-3-aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de 3- aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila. Etapa 13-2: Preparação de (R)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona
Figure img0042
[081]Depois que ácido 2-butinoico (21,6 mg. 1,0 eq) foi dissolvido em dimetilamida (1,0 mL), 3-oxidehexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (97,3 mg, 1,0 eq) foi adicionado aos mesmos e, depois, agitado durante 30 minutos. O intermediário (100,0 mg. 1,0 eq) obtido na etapa 13-1 foi adicionado e trietilamina (53,5 μl. 1,5 eq) foi adicionada e, depois, agitada durante 1 hora. Água (1,0 mL) e acetato de etila (1,0 mL) foram adicionados e, depois, as camadas foram separadas. A camada de acetato de etila foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano:metanol = 10:1) para fornecer o composto do título (64,0 mg, rendimento: 55,0 %). RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 10,59 - 10,58 (d, 1H), 6,95 - 6,94 (m, 1H), 6,84 - 6,79 (m, 1H), 6,10 (m, 1H), 5,99 - 5,97 (m, 1H), 4,57 - 4,56 (m, 1H), 3,85 - 3,65 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,45 - 3,35 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,25 - 2,15 (m, 2H), 2,0 (d, 3H) Exemplo 14: Preparação de 1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)pirrolidin-1-il)but-2-in-1-ona
Figure img0043
[082]O composto do título (58,6 mg, rendimento: 50,0 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 13, exceto que na etapa 13-1 do Exemplo 13, 3- aminopirrolidino-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de (R)-3- aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila.RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 7,03 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,56 - 4,54 (d, 1H), 4,42 - 4,40 (d, 1H), 3,73 - 3,71 (m, 4H), 3,33 (s, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,47 - 1,40 (m, 1H)Exemplo 15: Preparação de (S)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2-il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0044
[083]O composto do título (496,0 mg, rendimento: 50,0 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 10, exceto que na etapa 10-1 do Exemplo 10, (S)-3- hidroxipiperidino-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de 3-hidroxipirrolidino- 1-carboxilato de terc-butila. RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 10,95 (m, 1H), 6,99 - 6,98 (m, 1H), 6,75 - 6,85 (m, 0,5H), 6,50 (s, 1H), 6,4 - 6,5 (m, 0,5H), 5,74 - 5,65 (d, 1H), 6,45 - 6,43 (d, 1H), 5,24 - 5,15 (m, 1H), 4,02 - 4,00 (m, 0,5H), 3,82 - 3,81 (m, 2H), 3,78 (m, 0,5H), 3,55 (m, 4H), 3,50 (m, 0,5H), 3,15 - 3,14 (d, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,27 - 2,24 (d, 3H), 2,06 - 1,96 (m, 1,5H), 1,78 - 1,72 (m, 2,5H), 1,51 (m, 1H) Exemplo 16: Preparação de (R)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)óxi)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0045
[084]O composto do título (15,0 mg, rendimento: 55,0 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 10, exceto que na etapa 10-1 do Exemplo 10, (R)-3- hidroxipiperidino-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de 3-hidroxipirrolidino- 1-carboxilato de terc-butila. RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 10,95 (m, 1H), 6,99 - 6,98 (m, 1H), 6,75 - 6,85 (m, 0,5H), 6,50 (s, 1H), 6,4 - 6,5 (m, 0,5H), 5,74 - 5,65 (d, 1H), 6,45 - 6,43 (d, 1H), 5,24 - 5,15 (m, 1H), 4,09 - 4,00 (m, 0,5H), 3,82 - 3,81 (m, 2H), 3,78 (m, 0,5H), 3,56 (m, 4H), 3,50 (m, 0,5H), 3,15 - 3,14 (d, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,27 - 2,25 (d, 3H), 2,04 (m, 1,5H), 1,87 - 1,72 (m, 2,5H), 1,51 (m, 1H) Exemplo 17: Preparação de 1-(3-((4-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6- (morfolinometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0046
[085]O composto do título (10,0 mg, rendimento: 17,5 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 8, exceto que na etapa 8-1 do Exemplo 8, 3-amino-1-terc- butóxi-carbonilpiperidina foi usado ao invés de 3-aminopirrolidino-1-carboxilato de terc-butila. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 7,25 (s, 1H), 6,56 - 6,65 (m, 1H), 6,25 - 6,39 (m, 2H), 5,53 (s, 0,5H), 5,22 (s, 0,5H), 4,26 (s, 1H), 4,09 (s, 1H), 3,77 (s, 4H), 3,72 (s, 0,5H), 3,27 - 3,37 (m, 4,5H), 2,54 (s, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,14 (s, 1H), 1,85 (s, 1H), 1,66 - 1,67 (m, 2H) Exemplo 18: Preparação de (S)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona
Figure img0047
[086]O composto do título (12,1 mg, rendimento: 68,0 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 13, exceto que na etapa 13-1 do Exemplo 13, (S)-3- aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de (R)-3- aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila. RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 10,18 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,71 - 3,47 (m, 8H), 2,78 (m, 1H), 2,42 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,87 - 1,58 (m, 4H), 1,80 (s, 3H) Exemplo 19: Preparação de 1-(4-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona
Figure img0048
[087]O composto do título (8,5 mg. rendimento: 53,0 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 13, exceto que na etapa 13-1 do Exemplo 13, 4- aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de (R)-3- aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila. RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 10,18 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,59 - 3,49 (m, 8H), 2,68 (m, 1H), 2,42 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,97 - 1,72 (m, 4H), 1,80 (s, 3H) Exemplo 20: Preparação de (S)-1-(3-((4-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-6-(5- metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona Etapa 20-1: Preparação de 1-((2,6-dicloropiridin-4-il)metil)piperazina
Figure img0049
[088]O composto do título (11,0 mg, rendimento: 86,0 %) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 1-1 e 1-2 do Exemplo 1, exceto que na etapa 1-1 do Exemplo 1, piperazino-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de morfolina. Etapa 20-2: Preparação de 1-(4-((2,6-dicloropiridin-4-il)metil)piperazin-1- il)etan-1-ona
Figure img0050
[089]O intermediário (1,0 g. 1,0 eq) obtido na etapa 20-1 foi dissolvido em tetraidrofurano (10,0 mL) e, depois, trietilamina (1,1 mL, 2,0 eq) foi adicionada aos mesmos. Cloreto de acetila (434,6 μl, 1,5 eq) foi adicionado aos mesmos e agitado durante 6 horas. Depois da concentração, acetato de etila (10,0 mL) e água (10,0 mL) foram adicionados e, depois, as camadas foram separadas. A camada de acetato de etila foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano:metanol = 10:1) para fornecer o composto do título (1,0 g, rendimento: 85,5 %). Etapa 20-3: Preparação de (S)-1-(3-((4-((4-acetilpiperazin-1-il)metil)-6-(5- metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0051
[090]O composto do título (50,0 mg, rendimento: 45,0 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que o intermediário obtido na etapa 20-2 do Exemplo 20 foi usado ao invés do intermediário obtido na etapa 1-2 do Exemplo 1, e (S)-3-aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de 3- aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila nas etapas 1-3. RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 10,55 (m, 1H), 6,91 - 6,90 (m, 1H), 6,85 - 6,75 (m, 0,5H), 6,57 - 6,48 (m, 1,5H), 6,06 - 6,04 (m, 1,5H), 5,99 - 5,96 (m, 1,5H), 5,65 - 5,63 (m, 0,5H), 5,43 - 5,41 (m, 0,5H), 4,43 - 4,40 (m, 0,5H), 4,14 - 4,10 (m, 1H), 3,98 - 3,88(1,5H), 3,40 (m, 4H), 3,24 (s, 2H), 3,15 - 3,11 (m, 2H), 2,67 (m, 0,5H), 2,33 - 2,27 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,96 (d, 3H), 1,79 (m, 1H), 1,54 - 1,44 (m, 2,5H) Exemplo 21: Preparação de (S)-1-(3-((4-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6- (morfolinometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona Etapa 21-1: Preparação de (S)-6-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)amino)- 2-cloropirimidino-4-carboxilato de metila
Figure img0052
[091]Depois que 2,4-dicloropirimidino-6-carboxilato de metila (5,0 g, 1,0 eq) foi dissolvido em tetraidrofurano (100,0 mL), di-isopropiletilamina (1,2 eq) e (S)-3- aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila (1,2 eq) foram adicionados aos mesmos, e agitados a 80 °C durante 1 hora. Após a conclusão da reação, a mistura foi esfriada a 30 °C ou menos, água (500,0 mL) e diclorometano (500,0 mL) foram adicionados à mesma, seguido por extração. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:hexano = 1:3) para fornecer o composto do título (1,7 g, rendimento: 19,3 %).Etapa 21-2: Preparação de (S)-3-((2-cloro-6-(morfolina-4-carbonil)pirimidin-4- il)amino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0053
[092]Depois que (S)-6-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)amino)-2- cloropirimidino-4-carboxilato de metila (1,7 g, 1,0 eq) obtido na etapa 21-1 foi dissolvido em tetraidrofurano (20,0 mL), 1,5,7-triazabiciclo[4,4,0]dec-5-eno (0,3 eq) e morfolina (1,2 eq) foram adicionados aos mesmos e agitados na temperatura ambiente durante 3 horas. Após a conclusão da reação, água (200,0 mL) e diclorometano (200,0 mL) foram adicionados aos mesmos, seguido por extração. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:metanol = 19:1) para fornecer o composto do título (970,0 mg, rendimento: 55,7 %). Etapa 21-3: Preparação de 3-((2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(morfolino-4-carbonil)pirimidin-4-il)amino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0054
[093]Depois que (S)-3-((2-cloro-6-(morfolin-4-carbonil)pirimidin-4-il)amino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (950,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 212 foi dissolvido em 1,4-dioxano (10,0 mL), acetato de paládio (0,1 eq), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,2 eq), carbonato de césio (3,0 eq) e 2-amino- 5-metiltiazol (1,2 eq) foram adicionados aos mesmos e reagidos em um reator de micro-ondas (160 °C, 30 min). Após a conclusão da reação, água (100,0 mL) e acetato de etila (100,0 mL) foram adicionados aos mesmos, seguido por extração. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:metanol = 19:1) para fornecer o composto do título (900,0 mg, rendimento: 80,0 %).Etapa 21-4: Preparação de (S)-N2-(5-metiltiazol-2-il)-6-(morfolinometil)-N4- (piperidin-3-il)pirimidina-2,4-diamina
Figure img0055
[094]Depois que 3-((2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(morfolino-4- carbonil)pirimidin-4-il)amino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (500,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 21-3 foi dissolvido em tetraidrofurano (10,0 mL), solução de borano- tetraidrofurano 0,9 M (3,0 eq) foi adicionada aos mesmos e agitada a 50 °C durante 5 horas. A solução de reação foi esfriada a 0 °C e, depois, solução de ácido clorídrico aquosa 6 N (5,0 eq) foi adicionada e, depois, agitada a 50 °C durante 12 horas. A solução de reação foi novamente esfriada a 0 °C e, depois, o pH foi ajustado a 12 usando solução de hidróxido de sódio aquosa 12 N e extraída com diclorometano (200,0 mL) e água (200,0 mL). A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (270,0 mg, rendimento: 69,8 %). Etapa 21-5: Preparação de (S)-1-(3-((4-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6- (morfolinometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0056
[095]Depois que (S)-N2-(5-metiltiazol-2-il)-6-(morfolinometil)-N4-(piperidin-3- il)pirimidina-2,4-diamina (270,0 mg , 1,0 eq) obtida nas etapas 21-4 foi dissolvida em tetraidrofurano (4,0 mL) e água (1,0 mL), bicarbonato de sódio (3,0 eq) e cloreto de acriloila (1,2 eq) foram adicionados aos mesmos e agitados a 0 °C durante 30 minutos. Após a conclusão da reação, água (100,0 mL) e diclorometano (100,0 mL) foram adicionados aos mesmos, seguido por extração. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:metanol = 5:1) para fornecer o composto do título (45,0 mg, rendimento: 14,6 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 7,17 (s, 1H), 6,57 - 6,61 (m, 1H), 6,25 - 6,42 (m, 2H), 5,53 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,77 (s, 4H), 3,72 (s, 0,5H), 3,30 - 3,37 (m, 4,5H), 2,54 (s, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,15 (s, 1H), 1,85 (s, 1H), 1,66 - 1,67 (m, 2H) Exemplo 22: Preparação de (S)-1-(3-((4-((4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)metil)- 6-(5-metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona Etapa 22-1: Preparação de 1-((2,6-dicloropiridin-4-il)metil)-4-(2-metoxietil)piperazina
Figure img0057
[096]Depois que o intermediário (1,0 g, 1,0 eq) obtido na etapa 20-1 do Exemplo 20 foi dissolvido em tetraidrofurano (10,0 mL), trietilamina (1,1 mL, 2,0 eq) foi adicionada aos mesmos. 1-Bromo-2-metoxietano (572,0 μl, 1,5 eq) foi adicionado e agitado durante 6 horas. Depois da concentração, acetato de etila (10,0 mL) e água (10,0 mL) foram adicionados e, depois, as camadas foram separadas. A camada de acetato de etila foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano:metanol = 10:1) para fornecer o composto do título (711,1 mg, rendimento: 60,0 %). Etapa 22-2: Preparação de (S)-1-(3-((4-((4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)metil)- 6-(5-metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0058
[097]O composto do título (15,0 mg, rendimento: 68,0 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que o intermediário obtido na etapa 22-1 do Exemplo 22 foi usado ao invés do intermediário obtido na etapa 1-2 do Exemplo 1 e (S)-3-aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de 3- aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila na etapa 1-3. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 10,50 (m, 1H), 7,04 - 7,02 (m, 1,5H), 6,60 (m, 0,5H), 6,44 - 6,49 (m, 1H), 6,33 - 3,18 (m, 3H), 5,50 - 5,48 (m, 0,5H), 5,80 (m, 0,5H), 4,52 - 4,05 (m, 2H), 4,0 - 3,70 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,74 - 2,52 (m, 13H), 2,35 (s, 3H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,67 (m, 2H) Exemplo 23: Preparação de (S)-1-(3-((4-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6- (morfolinometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona
Figure img0059
[098]O composto do título (25,0 mg, rendimento: 10,7 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 21, exceto que nas etapas 21-5 do Exemplo 21, cloreto de but-2-inoila foi usado ao invés de cloreto de acriloila. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 7,17 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,32 - 4,36 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,78 (s, 4H), 3,41 - 3,45 (m, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,36 (s, 1H), 2,54 (s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,17 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,62 - 1,72 (m, 3H) Exemplo 24: Preparação de (S)-1-(3-((4-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6- (morfolinometil)pirimidin-2-il)amino)pirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0060
[099]O composto do título (15,0 mg, rendimento: 10,1 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 21, exceto que na etapa 21-1 do Exemplo 21, (S)-3- aminopirrolidino-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de (S)-3- aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila. RMN de 1H(500 MHz, CDCl3): 11,4 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,38 - 6,47 (m, 2H), 5,66 - 5,72 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,75 - 4,80 (m, 1H), 3,91 (d, 0,5H), 3,68 - 3,77 (m, 8H), 3,51 (d, 0,5H), 3,38 (d, 2H), 2,54 (s, 4H), 2,43 (d, 3H), 2,17 - 2,26 (m, 1H), 1,96 - 2,03 (m, 1H). Exemplo 25: Preparação de (R)-1-(3-((4-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6- (morfolinometil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0061
[0100]O composto do título (7,0 mg, rendimento: 6,2 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 21, exceto que na etapa 21-1 do Exemplo 21, (R)-3- aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de (S)-3- aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 7,10 (s, 1H), 6,50 - 6,61 (m, 2H), 6,28 - 6,31 (m, 3H), 4,40 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,77 (s, 4H), 3,30 - 3,36 (m, 4H), 2,53 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,84 (s, 2H), 1,70 (m, 4H) Exemplo 26: Preparação de (S)-1-(3-(metil(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0062
[0101]O composto do título (145,0 mg, rendimento: 60,0 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que nas etapas 1-3 do Exemplo 1, (S)-3- (metilamino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de 3- aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila. RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 10,62 - 10,60 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 0,5H), 6,66 (m, 0,5H), 6,22 (s, 1H), 6,09 - 5,99 (m, 2H), 5,66 - 5,64 (m, 0,5H), 5,50 - 5,48(m 0,5H), 4,9 (m, 0,5H), 4,8 (m, 0,5H), 4,49 - 4,40 (m, 1H), 4,08 - 3,92 (m, 1H), 3,56 (m, 4H), 3,30 (s, 2H), 3,25 - 3,22 (m, 0,5H), 2,86 (s, 3H), 2,99 - 2,96 (m, 0,5H), 2,80 - 2,77 (m, 0,5H), 2,59 - 2,54 (m, 0,5H), 2,34 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,83 - 1,77 (m, 3H), 1,50 (m, 1H) Exemplo 27: Preparação de N-(1-(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)piperidin-4-il)acrilamida Etapa 27-1: Preparação de (1-(6-cloro-4-(morfolinometil)piridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butila
Figure img0063
[0102]Depois que 4-((2,6-dicloropiridin-4-il)metil)morfolina (1,0 g, 3,8 mmols) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (8 mL), piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (0,9 g, 3,8 mmols) e carbonato de césio (1,3 g, 3,8 mmols) foram adicionados aos mesmos e, depois, a mistura foi agitada em refluxo a 80 °C durante 12 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica foi coletada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer o composto do título (580 mg, rendimento: 35 %).Etapa 27-2: Preparação de (1-(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butila
Figure img0064
[0103]Depois que (1-(6-cloro-4-(morfolinometil)piridin-2-il)piperidin-4- il)carbamato de terc-butila (0,5 g, 1,3 mmol) obtido na etapa 27-1 foi dissolvido em 1,4-dioxano (9 mL), 5-metiltiazol-2-amina (0,2 g, 1,4 mmol), acetato de paládio (0,06 g, 0,3 mmol), Xantphos (0,3 g, 0,5 mmol) e carbonato de césio (1,2 g, 3,8 mmol) foram sequencialmente adicionados aos mesmos e, depois, reagidos em um reator de microondas a 150 °C durante 1 hora. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, concentrada sob pressão reduzida e, depois, purificada por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 9/1) para fornecer o composto do título (106 mg, rendimento: 17 %). Etapa 27-3: Preparação de N-(6-(4-aminopepiridin-1-il)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)-5-metiltiazol-2-amina
Figure img0065
[0104]Depois que (1-(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butila (0,1 g, 0,2 mmol) obtido na etapa 27-2 foi dissolvido em diclorometano (11 mL), ácido trifluoroacético (229 mg, 3,0 mmols) foi adicionado aos mesmos e, depois, agitado a 20 °C durante 2 horas. Após a conclusão da reação, solução de hidróxido de sódio 1 N foi adicionada para ajustar o pH a 7, diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. As camadas orgânicas foram coletadas, secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (195 mg, rendimento: 100 %). Etapa 27-4: Preparação de N-(1-(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2-il)piperidin-4-il)acrilamida
Figure img0066
[0105]N-(6-(4-aminopepiridin-1-il)-4-(morfolinometil)piridin-2-il)-5-metiltiazol- 2-amina (0,1 g, 0,2 mmol) obtida na etapa 27-3 foi dissolvida em tetraidrofurano (6 mL) e água (2 mL) e, depois, esfriada a 0 °C, e bicarbonato de sódio (0,08 g, 1,0 mmol) foi adicionado aos mesmos. Cloreto de acriloila (0,02 mL, 0,3 mmol) foi lentamente adicionado à solução de reação e, depois, agitado a 0 °C durante 10 minutos. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol=9/1) para fornecer o composto do título (33 mg, rendimento: 37 %). RMN de 1H(500 MHz, CDCl3): 7,02 (s, 1H), 6,30 - 6,32 (m, 1H), 6,15 - 6,20 (m, 1H), 6,01 - 6,10 (m, 1H), 5,60 - 5,62 (m, 1H), 5,41 - 5,45 (m, 1H),4,35 - 4,38 (m, 2H), 4,15 - 4,20 (m, 1H),3,78 (s, 4H), 3,38 (s, 2H), 3,07 - 3,12 (m, 2H), 2,45 (s, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,10 - 2,12 (m, 2H), 1,50 - 1,60 (m, 2H). Exemplo 28: Preparação de 1-(6-(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)octa-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0067
[0106]O composto do título (7 mg, rendimento: 19 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 27, exceto que na etapa 27-1 do Exemplo 27, octa-hidro-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 6,97 (s, 1H), 6,40 - 6,47 (m, 2H), 6,07 - 6,20 (m, 2H), 5,67 - 5,71 (m, 1H), 4,32 - 4,42 (m, 2H), 4,05 - 4,15 (m, 2H), 3,70 (s, 4H), 3,58 - 3,62 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,95 - 3,05 (m, 2H), 2,50 - 2,52 (m, 1H), 2,47 (s, 4H),2,37 (s, 3H), 1,85 - 1,90 (m, 1H). Exemplo 29: Preparação de 1-(6-(6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)octa-hidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)but-2-in-1-ona
Figure img0068
[0107]O composto do título (12 mg, rendimento: 15 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 27, exceto que na etapa 27-1 do Exemplo 27, octa-hidróxi- 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila e na etapa 27-4, cloreto de but-2-inoila foi usado ao invés de cloreto de acriloila. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 6,98 (s, 1H), 6,06 - 6,10 (m, 2H), 4,20 - 4,25 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,60 - 3,65 (m, 2H), 3,41 - 3,50 (m, 2H), 3,31 - 3,37 (m, 2H), 2,95 - 3,05 (m, 2H), 2,39 - 2,50 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,27 - 2,35 (m, 2H), 1,87 - 1,95 (m, 4H), 1,75 - 1,87 (m, 2H). Exemplo 30: Preparação de 1-(6-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)-2-azaspiro[3,3]heptan-2-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0069
[0108]O composto do título (5 mg, rendimento: 11 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que na etapa 1-3 do Exemplo 1, 6-amino-2- azaspiro[3,3]heptano-2-carboxilato de terc-butila foi usado ao invés de 3- aminopiperidino-1-carboxilato de terc-butila. RMN de 1H(500 MHz, CDCl3): 6,95 (s, 1H), 6,40 - 6,46 (m, 2H), 6,25 - 6,30 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 5,69 - 5,74 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,72 - 3,77 (m, 2H), 3,65 - 3,70 (m, 2H), 3,10 - 3,12 (m, 1H), 2,39 - 2,50 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,87 - 1,95 (m, 4H), 1,85 - 1,87 (m, 2H), 1,60 - 1,62 (m, 2H). Exemplo 31: Preparação de (S)-1-(3-((4-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6- (piperidin-1-ilmetil)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0070
[0109]O composto do título (1,0 mg, rendimento: 1,5 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 21, exceto que na etapa 21-2 do Exemplo 21, piperidina foi usada ao invés de morfolina. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 7,05 (s, 1H), 6,50 - 6,63 (m, 2H), 6,21 - 6,28 (m, 2H), 5,70 (s, 0,5H), 5,54 (s, 0,5H), 4,50 - 4,70 (m, 1H), 4,20 - 4,40 (m, 4H), 3,31 (s, 2H), 3,20 - 3,30 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,33 - 1,72 (m, 10H) Exemplo 32: Preparação de (S)-1-(3-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-6-(5- metiltiazol-2-il)amino)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0071
[0110]O composto do título (0,5 mg, rendimento: 1,1 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 21, exceto que na etapa 21-2 do Exemplo 21, 1-etilpiperazina foi usada ao invés de morfolina. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 7,06 (s, 1H), 6,50 - 6,63 (m, 1H), 6,19 - 6,28 (m, 2H), 5,71 (s, 0,5H), 5,54 (s, 0,5H), 4,20 - 4,44 (m, 1H), 3,51 - 3,60 (m, 1H), 3,37 (s, 2H), 3,27 - 3,32 (m, 1H), 2,52 - 2,57 (m, 4H), 2,41 - 2,46 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,66 - 1,84 (m, 8H), 1,08(t, 3H) Exemplo 33: Preparação de (S)-1-(3-((4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-6-((5- metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona Etapa 33-1: Preparação de 4-((2,6-dicloropiridin-4-il)óxi)piperidino-1- carboxilato de terc-butila
Figure img0072
[0111]Depois que 1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidina (5,5 g, 1,0 eq) foi dissolvida em dimetilformamida (50,0 mL), hidreto de sódio 60 % (3,0 eq) foi adicionado e reagido a 0 °C durante 10 minutos, depois 2,4,6-tricloropiridina (1,0 eq) foi adicionada e reagida durante 30 minutos. Após a conclusão da reação, água (500,0 mL) e acetato de etila (500,0 mL) foram adicionados à mesma, seguido por extração. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:hexano = 1:5) para fornecer o composto do título (5,1 g, rendimento: 53,7 %).Etapa 33-2: Preparação de 2,6-dicloro-4-(piperidin-4-ilóxi)piridina
Figure img0073
[0112]Ao 4-((2,6-dicloropiridin-4-il)óxi)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (5,0 g, 1,0 eq) obtido na etapa 33-1, solução de ácido clorídrico-dioxano 4 M (50,0 mL) foi adicionada e reagida na temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi esfriada a 0 °C e, depois, o pH foi ajustado a 12 usando solução aquosa de hidróxido de sódio 12 N e água (250 mL) e acetato de etila (500,0 mL) foram adicionados à mesma, seguido por extração. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (2,4 g, rendimento: 68,2 %).Etapa 33-3: Preparação de 2,6-dicloro-4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)piridina
Figure img0074
[0113]Depois que 2,6-dicloro-4-(piperidin-4-ilóxi)piridina (2,4 g, 1,0 eq) obtida na etapa 33-2 foi dissolvida em metanol (50,0 mL) e diclorometano (50,0 mL), solução de formaldeído (1,0 eq), ácido acético (0,1 eq) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,0 eq) foram adicionados aos mesmos e reagidos na temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a conclusão da reação, água (500,0 mL) e diclorometano (500,0 mL) foram adicionados aos mesmos, seguido por extração. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (5,1 g, rendimento: 89,8 %).Etapa 33-4: Preparação de (S)-3-((6-cloro-4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)piridin- 2-il)amino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0075
[0114]Depois que 2,6-dicloro-4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)piridina (2,0 g, 1,0 eq) obtida na etapa 33-3 foi dissolvida em 1,4-dioxano (20,0 mL), acetato de paládio (0,1 eq), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,2 eq), carbonato de césio (3,0 eq) e 2-amino-5-metiltiazol (1,2 eq) foram adicionados aos mesmos e reagidos em um reator de micro-ondas (150 °C, 30 min). Após a conclusão da reação, água (250,0 mL) e diclorometano (250,0 mL) foram adicionados aos mesmos, seguido por extração. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:metanol = 1:1) para fornecer o composto do título (900,0 mg, rendimento: 27,7 %).Etapa 33-5: Preparação de (S)-3-((4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-6-((5- metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)amino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0076
[0115]Depois que (S)-3-((6-cloro-4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)piridin-2- il)amino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (900,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 334 foi dissolvido em 1,4-dioxano (20,0 ml), acetato de paládio (0,1 eq), 4,5- bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,2 eq), carbonato de césio (3,0 eq) e 2-amino- 5-metiltiazol (1,1 eq) foram adicionados aos mesmos e reagidos em um reator de micro-ondas (160 °C, 2 h). Após a conclusão da reação, água (250,0 mL) e acetato de etila (250,0 mL) foram adicionados aos mesmos, seguido por extração. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:metanol = 1:1) para fornecer o composto do título (300,0 mg, rendimento: 28,3 %). Etapa 33-6: Preparação de (S)-4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-N2-(5-metiltiazol- 2-il)-N6-(piperidin-3-il)piridin-2,6-diamina
Figure img0077
[0116] (S)-3-((4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-6-((5-metiltiazol-2- il)amino)piridin-2-il)amino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (300,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapas 33-5, solução de ácido clorídrico-metanol 1,25 M (5,0 mL) foi adicionada e reagida a 50 °C durante 12 horas. Após a conclusão da reação, a solução de reação foi esfriada a 0 °C e, depois, o pH foi ajustado a 8~9 usando solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e água (100,0 mL) e acetato de etila (100,0 mL) foram adicionados à mesma, seguido por extração. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (150,0 mg, rendimento: 62,5 %).Etapa 33-7: Preparação de (S)-1-(3-((4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-6-((5- metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0078
[0117]Depois que (S)-4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-N2-(5-metiltiazol-2-il)-N6- (piperidin-3-il)piridin-2,6-diamina (130,0 mg, 1,0 eq) obtida nas etapas 33-6 foi dissolvida em tetraidrofurano (2,4 mL) e água (0,6 mL), bicarbonato de sódio (3,0 eq) e cloreto de acriloila (1,2 eq) foram adicionados e reagidos na temperatura ambiente durante 1 hora. Após a conclusão da reação, água (100,0 mL) e diclorometano (100,0 mL) foram adicionados aos mesmos, seguido por extração. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:metanol = 1:1) para fornecer o composto do título (1,0 mg, rendimento: 0,7 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 6,99 (s, 1H), 6,60 - 6,65 (m, 0,5H), 6,46 - 6,51 (m, 0,5H), 6,32 (d, 0,5H), 6,24 (d, 0,5H), 5,71 (s, 1H), 5,53 - 5,59 (m, 1H), 5,40 (d, 2H), 4,46 (s, 0,5H), 4,31 (s, 2H), 4,29 (s, 0,5H), 3,93 (d, 1H), 3,86 (s, 0,5H), 3,71 (s, 0,5H), 3,48 (s, 1H), 3,37 - 3,39 (m, 1H), 2,69 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,30 (s, 5H), 2,11 (s, 1H), 2,00 (s, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,65 (s, 2H) Exemplo 34: Preparação de (S)-3-(4-((2-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-6-((5- metiltiazol-2-il)amino)piridin-4-il)metil)piperazin-1-il)propanonitrila Etapa 34-1: Preparação de 3-(4-((2,6-dicloropiridin-4-il)metil)piperazin-1- il)propanonitrila
Figure img0079
[0118]O composto do título (7,1 g, rendimento: 57,2 %) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 1-1 e 1-2 do Exemplo 1, exceto que na etapa 1-1 do Exemplo 1, 3-(piperazin-1-il)propanonitrila foi usado ao invés de morfolina.Etapa 34-2: Preparação de (S)-3-((4-((4-(2-cianoetil)piperazin-1-il)metil)-6-((5- metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)amino)piperidino-1-carboxilato de t-butila
Figure img0080
[0119]O composto do título (400 mg, rendimento: 76,0 %) foi obtido da mesma maneira que nas etapas 1-3 e 1-4 do Exemplo 1, exceto que o intermediário obtido na etapa 34-1 foi usado ao invés do intermediário obtido na etapa 1-3 do Exemplo 1, e (S)-3-aminopiperidino-1-carboxilato de t-butila foi usado ao invés de 3- aminopiperidino-1-carboxilato de t-butila. Etapa 34-3: Preparação de (S)-3-(4-((2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(piperidin-3-ilamino)piridin-4-il)metil)piperazino-1-il)propanonitrila
Figure img0081
[0120]Depois que (S)-3-((4-((4-(2-cianoetil)piperazin-1-il)metil)-6-((5- metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)amino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (100,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 34-2 foi dissolvido em diclorometano (10,0 mL), ácido trifluoroacético (141,5 μL, 10,0 eq) foi adicionado aos mesmos na temperatura ambiente e o reagente foi reagido na temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi neutralizada com solução de hidróxido de sódio aquosa 2,0 M e, depois, extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 65,0 mg (rendimento: 77,6 %) do composto do título como um sólido marrom.Etapa 34-4: Preparação de (S)-3-(4-((2-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-6-((5- metiltiazol-2-il)amino)piridin-4-il)metil)piperazin-1-il)propanonitrila
Figure img0082
[0121]Depois que (S)-3-(4-((2-((5-metiltiazol-2-il)amino)-6-(piperidin-3- ilamino)piridin-4-il)metil)piperazino-1-il)propanonitrila (65,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 34-3 foi dissolvido em tetraidrofurano (5,0 mL) e água (1,0 mL), hidrogeno- carbonato de sódio (24,8 mg, 2,0 eq) foi adicionado na temperatura ambiente e reagido durante 30 minutos. Cloreto de acriloila (24,0 μL, 2,0 eq) foi adicionado à mistura na temperatura ambiente. O reagente foi reagido na temperatura ambiente durante 10 minutos, depois metanol foi adicionado e água e acetato de etila foram adicionados ao mesmo, seguido por extração. A camada orgânica separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 25,0 mg (rendimento: 34,1 %) do composto do título como um sólido marrom. RMN de 1H (500 MHz, MeOD): 6,89 (d, 1H), 6,84 - 6,79 (m, 1H), 6,55 - 6,50 (m, 1H), 6,20 - 6,03 (m, 2H), 5,47 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 4,38 - 4,30 (m, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 1H), 4,09 - 3,97 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,83 (t, 1H), 2,61-4,24 (m, 14H), 2,19 - 2,11 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,71 - 1,55 (m, 1H).Exemplo 35: Preparação de (S)-1-(3-((4-metil-6-((5-metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0083
[0122]O composto do título (15 mg, rendimento: 21 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que nas etapas 1-3 do Exemplo 1, 2,6-dicloro-4- metilpiridina foi usado ao invés de 4-((2,6-dicloropiridin-4-il)metil)morfolina. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 6,94 - 6,98 (m, 1H), 6,45 - 6,50 (m, 1H), 6,20 - 6,25 (m, 1H), 5,97 - 6,00 (m, 1H), 5,75 - 5,85 (m, 1H), 5,47 - 5,51 (m, 1H), 4,22 - 4,40 (m, 2H), 3,78 - 3,96 (m, 2H), 3,70 - 3,72 (m, 1H), 3,27 - 3,40 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,85 - 1,90 (m, 1H), 1,75 - 1,80 (m, 1H). Exemplo 36: Preparação de (S)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(piridin-3- ilmetil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona Etapa 36-1: Preparação de 2,6-dicloro-4-(piridin-3-ilmetil)piridina
Figure img0084
[0123]Depois que ácido (2,6-dicloropiridin-4-il)borônico (0,5 g, 2,6 mmols) foi dissolvido em 1,4-dioxano (13 mL) e água (1,6 mL), hidrogeno-brometo de 3- (bromometil)piridina (0,7 g, 1,6 mmol), carbonato de potássio (1,8 g, 13,0 mmols), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,1 g, 0,2 mmol) foram sequencialmente adicionados aos mesmos e, depois, a mistura foi agitada em refluxo a 110 °C durante 2 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (hexano/acetato de etila = 1/1) para fornecer o composto do título (420 mg, rendimento: 67 %). Etapa 36-2: Preparação de (S)-3-((6-cloro-4-(piridin-3-ilmetil)piridin-2- il)amino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0085
[0124]Depois que 2,6-dicloro-4-(piridin-3-ilmetil)piridina (1,7 g, 7,1 mmols) obtida na etapa 36-1 foi dissolvida em 1,4-dioxano (24 mL), (S)-3-aminopiperidino-1- carboxilato de terc-butila (1,6 g, 7,8 mmols), acetato de paládio (0,2 g, 0,7 mmol), Xantphos (0,8 g, 1,4 mmol) e carbonato de sódio (2,3 g, 21,3 mmols) foram sequencialmente adicionados aos mesmos e, depois, agitados em refluxo a 100 °C durante 12 horas. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (acetato de etila 100 %) para fornecer o composto do título (280 mg, rendimento: 15 %).Etapa 36-3: Preparação de 3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(piridin-3- ilmetil)piridin-2-il)amino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0086
[0125]Depois que (S)-3-((6-cloro-4-(piridin-3-ilmetil)piridin-2- il)amino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (0,4 g, 2,3 mmols) obtido na etapa 362 foi dissolvido em 1,4-dioxano (6 mL), 5-metiltiazol-2-amina (0,1 g, 2,6 mmols), acetato de paládio (0,02 g, 0,2 mmol), Xantphos (0,1 g, 0,5 mmol) e carbonato de césio (0,9 g, 7,0 mmol) foram sequencialmente adicionados aos mesmos e reagidos em um reator de micro-ondas a 150 °C durante 1 hora. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi filtrada através de celite, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 9/1) para fornecer o composto do título (360 mg, rendimento: 84 %).Etapa 36-4: Preparação de N2-(5-metiltiazol-2-il)-N6-(piperidin-3-il)-4-(piridin-3-ilmetil)piridin-2,6-diamina
Figure img0087
[0126]Depois que 3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(piridin-3-ilmetil)piridin-2- il)amino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (0,2 g, 0,3 mmol) obtido na etapa 36-3 foi dissolvido em diclorometano (2 mL), ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,6 mmols) foi adicionado aos mesmos e, depois, agitado a 20 °C durante 2 horas. Após a conclusão da reação, solução de hidróxido de sódio 1 N foi adicionada para ajustar o pH a 7, diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica foi coletada, seca em sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (180 mg, rendimento: 100 %).Etapa 36-5: Preparação de (S)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(piridin-3- ilmetil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0088
[0127]N2-(5-metiltiazol-2-il)-N6-(piperidin-3-il)-4-(piridin-3-ilmetil)piridin-2,6- diamina (0,2 g, 0,4 mmol) obtida na etapa 36-4 foi dissolvida em tetraidrofurano (6 mL) e água (2 mL) e, depois, esfriada a 0 °C, e bicarbonato de sódio (0,1 g, 1,1 mmol) foi adicionado aos mesmos. Cloreto de acriloila (0,05 mL, 0,6 mmol) foi lentamente adicionado à solução de reação e, depois, agitado a 0 °C durante 10 minutos. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, concentrado sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 9/1) para fornecer o composto do título (19 mg, rendimento: 25 %). RMN de 1H(500 MHz, CDCl3): 8,49 (m, 2H), 7,45 - 7,48 (m, 1H), 7,20 - 7,25 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,40 - 6,59 (m, 1H), 6,18 - 6,30 (m, 1H), 5,50 - 5,85 (m, 3H), 4,34 - 4,48 (m, 1H), 4,15 - 4,30 (m, 2H), 4,85 - 4,89 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,31 - 3,70 (m, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,10 - 2,15 (m, 1H), 1,80 - 1,85 (m, 1H). Exemplo 37: Preparação de (S)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(piridin-2- ilmetil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0089
[0128]O composto do título (11 mg, rendimento: 22 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 36, exceto que na etapa 36-1 do Exemplo 36, 2- hidrogeno- brometo de (bromometil)piridina foi usado ao invés de hidrogeno-brometo de 3- (bromometil)piridina. RMN de 1H(500 MHz, CDCl3): 8,55 (m, 1H), 7,59 - 7,61 (m, 1H), 7,27 - 7,35 (m, 2H), 6,90 - 6,95 (s, 1H), 6,45 - 6,55 (m, 1H), 6,20 - 6,25 (m, 1H), 5,95 - 6,00 (m, 1H), 5,85 - 5,90 (m, 1H), 5,42 - 5,48 (m, 1H), 4,18 - 4,30 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,85 - 3,90 (m, 1H), 3,35 - 3,40 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,01 - 2,10 (m, 1H), 1,85 - 1,90 (m, 1H). Exemplo 38: Preparação de (S)-2-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-6-(5- metiltiazol-2-il)amino)isonicotinonitrila
Figure img0090
[0129]O composto do título (11 mg, rendimento: 22 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que na etapa 1-3 do Exemplo 1, 2,6- dicloroisonicotinonitrila foi usado ao invés de 4-((2,6-dicloropiridin-4-il)metil)morfolina. RMN de 1H(500 MHz, CDCl3): 6,95 - 7,02 (m, 1H), 6,20 - 6,45 (m, 3H), 5,50 - 5,75 (m, 1H), 4,95 - 5,05 (m, 1H), 4,17 - 4,28 (m, 1H), 3,80 - 4,10 (m, 1H), 3,50 - 3,78 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,10 - 2,15 (m, 1H), 1,80 - 1,87 (m, 1H). Exemplo 39: Preparação de (S)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-fenilpiridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0091
[0130]O composto do título (10 mg, rendimento: 22 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que na etapa 1-3 do Exemplo 1, 2,6-dicloro-4- fenilpiridina foi usado ao invés de 4-((2,6-dicloropiridin-4-il)metil)morfolina. RMN de 1H(500 MHz, CDCl3): 7,52 - 7,60 (m, 2H), 7,35 - 7,50 (m, 3H), 6,95 - 7,02(s,1H), 6,42 - 6,50 (m, 1H), 6,17 - 6,37 (m, 3H), 5,42 - 5,50 (m, 1H), 4,42 - 4,50 (m, 1H), 4,28 - 4,33 (m, 1H), 3,89 - 3,95 (m, 1H), 3,33 - 3,50 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,05 - 2,15 (m, 2H),1,81 - 1,90 (m, 2H). Exemplo 40: Preparação de (S)-1-(3-((4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-6-((5- metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-in-1-ona
Figure img0092
[0131]O composto do título (10,0 mg, rendimento: 8,9 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 33, exceto que na etapa 33-7 do Exemplo 33, cloreto de propioloila foi usado ao invés de cloreto de acriloila. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 7,40 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,74 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 4,31-4,40 (m, 2H), 4,16 - 4,21 (m, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,82 - 3,87 (m, 1H), 2,67 (s, 2H), 2,35(t, 3H), 2,30 (s, 6H), 1,94 - 1,99 (m, 3H), 1,83 - 1,89 (m, 4H), 1,65 - 1,74 (m, 3H) Exemplo 41: Preparação de (S)-1-(3-((4-((1-metilpiperidin-4-il)óxi)-6-((5- metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)but-2-in-1-ona
Figure img0093
[0132]O composto do título (40,0 mg, rendimento: 34,4 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 33, exceto que na etapa 33-7 do Exemplo 33, cloreto de but- 2-inoila foi usado ao invés de cloreto de acriloila. RMN de 1H(500 MHz, CDCl3): 10,4 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,73 (s, 0,5H), 5,71 (s, 0,5H), 5,55 (d, 0,5H), 5,53 (d, 0,5H), 4,35 - 4,49 (m, 1H), 4,28 - 4,29 (m, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,82 - 3,86 (m, 1H), 3,33 - 3,47 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,38 (d, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,21 - 2,26 (m, 3H), 2,09 - 2,13 (m, 1H), 2,00 (s, 2H), 1,80 - 1,83 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,61 - 1,67 (m, 2H) Exemplo 42: Preparação de (S)-1-(3-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-6-((5- metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0094
[0133]O composto do título (50,0 mg, rendimento: 25,0 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 22, exceto que na etapa 22-1 do Exemplo 22, iodoetano foi usado ao invés de 1-bromo-2-metoxietano. RMN de 1H (500 MHz, MeOH): 6,89 - 6,88 (m, 1H), 6,85 - 6,45 (m, 1H), 6,20 - 6,02 (m, 3H), 5,80 (m, 0,5H), 5,45 (m, 0,5H), 4,60 (m, 0,5H), 4,4 - 4,2 (m, 1H), 4,15 - 4,00(1,5H), 3,40 (s, 2H), 2,82 - 2,80 (m, 2H), 2,50 (m, 7H), 2,40 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 1,92 - 1,80 (m, 1H), 1,66 - 1,59 (m, 3H), 1,10 - 1,07(t, 3H) Exemplo 43: Preparação de (S)-1-(3-((4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-6-(5- metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0095
[0134]O composto do título (61,0 mg, rendimento: 21,0 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 22, exceto que na etapa 22-1 do Exemplo 22, iodometano foi usado ao invés de 1-bromo-2-metoxietano. RMN de 1H (500 MHz, DMSO): 10,53 - 10,49 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,80 - 6,70 (m, 0,5H), 6,54 - 6,46 (m, 1,5H), 6,07 - 5,95 (m, 3H), 5,65 - 5,63 (m, 0,5H), 5,42 - 5,40 (m, 0,5H), 4,40 - 4,50 (m, 0,5H), 4,20 - 4,00 (m, 1H), 3,90 - 3,87 (m, 1,5H), 3,26 (s, 2H), 3,12 - 3,08 (m, 1H), 2,66 - 2,61 (m, 0,5H), 2,41 - 2,31 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,06 - 1,97 (m, 3H), 1,81 (m, 1,5H) 1,81 (m, 1H), 1,54 - 1,44 (m, 2H) Exemplo 44: Preparação de 5-metil-N-(6-metil-4-(morfolinometil)piridin-2- il)tiazol-2-amina Etapa 44-1: Preparação de 4-((2-cloro-6-metilpiridin-4-il)metil)morfolina
Figure img0096
[0135]O composto do título (112,0 mg, rendimento: 46 %) foi obtido da mesma maneira que na etapa 1-1, exceto que na etapa 1-1 do Exemplo 1, ácido 2-cloro-6- metilisonicotínico foi usado ao invés de ácido 2,6-dicloroisonicotínico.Etapa 44-2: Preparação de 5-metil-N-(6-metil-4-(morfolinometil)piridin-2-il)tiazol-2-amina
Figure img0097
[0136]O composto do título (55,0 mg, rendimento: 54 %) foi obtido da mesma maneira que na etapa 1-2 do Exemplo 1 usando o intermediário obtido na etapa 44-1. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 7,10 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,74 - 3,73 (m, 4H), 3,43 (s, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,46 (m, 4H), 2,41 (s, 3H) Exemplo 45: Preparação de (S)-3-cloro-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)propan-1-ona Etapa 45-1: Preparação de (S)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona^cloridreto
Figure img0098
[0137]10,0 g de (S)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona como o material do Exemplo 5 foi dissolvida em 200,0 ml de acetato de etila, 3 equivalentes de ácido clorídrico 1N dissolvido em acetato de etila foram adicionados aos mesmos. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada e, depois, seca sob pressão reduzida durante 12 horas na temperatura ambiente para fornecer (S)-1-(3- ((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2-il)amino)piperidino-1-il)prop- 2-en-1-ona^cloridreto (11,6 g. rendimento: 85 %).Etapa 45-2: Preparação de (S)-3-cloro-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)piperidin-1-il)propan-1-ona
Figure img0099
[0138]O material obtido na etapa 45-1 foi armazenado a -20 °C durante 7 meses. O material produzido durante o processo de armazenagem foi separado por coluna usando um solvente misto de cloreto de metileno e metanol em uma razão de 15:1 para fornecer o composto do título (30,0 mg, rendimento: 5 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 7,03 - 7,0 (d, 1H), 6,17 - 6,12 (d, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,38 - 4,30 (m, 1H), 4,20 - 4,11 (m, 2H), 3,88 - 3,86 (m, 1H), 3,75 - 3,70 (m, 4H), 3,68 - 3,56 (m, 1H), 3,43 - 3,39 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,91 - 2,80 (m, 1H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,62 - 2,45 (m, 1H), 2,37 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,12 - 2,11 (m, 1H), 2,10 - 2,12 (m, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 2H) Exemplo 46: Preparação de (S,E)-3-cloro-1-(3-(6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0100
[0139]O material obtido na etapa 45-1 foi armazenado a -20 °C durante 7 meses. O material produzido durante o processo de armazenagem foi separado por coluna usando um solvente misto de cloreto de metileno e metanol em uma razão de 15:1 para fornecer o composto do título (3,0 mg, rendimento: 0,5 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 6,99 (s, 1H), 6,70 - 6,60 (m, 1H), 6,4 - 6,2 (m, 2H), 5,8 - 5,5 (m, 1H), 3,9 - 3,8 (m, 2H), 3,8 - 3,7 (m, 4H), 3,6 - 3,7 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,39 - 3,41 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,85 - 1,82 (m, 2H), 1,68 - 1,60 (m, 2H) Exemplo 47: Preparação de (S)-1-(3-(4-((4-(3-aminopropil)piperazin-1- il)metil)-6-(5-metiltiazol-2-ilamino)piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0101
[0140]Depois que (S)-3-(4-((2-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-6-((5-metiltiazol-2-il)amino)piridin-4-il)metil)piperazin-1-il)propanonitrila (35,0 mg, 1,0 eq) como o material do Exemplo 34 foi dissolvido em metanol (5,0 mL), paládio/carbono 10 % foi adicionado aos mesmos na temperatura ambiente e reagido durante 5 minutos. Depois, a mistura de reação foi filtrada com metanol usando celite. A solução separada foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna para obter o composto do título (4,0 mg, rendimento: 12,1 %) como um sólido marrom. RMN de 1H (500 MHz, MeOD): 6,57 (s, 1H), 6,53 - 6,50 (m, 1,5H), 6,08 - 5,98 (m, 2,5H), 5,67 - 5,61 (m, 0,5H), 5,42 - 5,38 (m, 0,5H), 4,48 - 4,29 (m, 0,5H), 4,20 - 4,06 (m, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1,5H), 3,29 (s, 2H), 3,17 - 3,11 (m, 1H), 2,65 - 2,62 (m, 2,5H), 2,40 - 2,36 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,06 - 1,99 (m, 3H), 1,80 - 1,79 (m, 2,5H), 1,77 (m, 2H) 1,54 - 1,40 (m, 2H) Exemplo 48: Preparação de (S)-1-(3-(6-(1H-pirazol-3-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona Etapa 48-1: Preparação de (S)-3-((6-((1H-pirazol-3-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2-il)amino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0102
[0141]Depois que 3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butila (41,0 mg, 1,0 eq) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 mL), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (9,2 mg, 0,1 eq) e (±)-2,2’- bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftaleno (12,5 mg, 0,2 eq) foram adicionados aos mesmos. 1H-pirazol-3-amina (8,3 mg, 1,0 eq) foi adicionada e, depois, carbonato de césio (97,7 mg, 3,0 eq) foi sequencialmente adicionado. A mistura foi reagida em um reator de micro-ondas a 130 °C durante 30 minutos. Depois de esfriar a 30 °C ou menos, água (10,0 mL) e acetato de etila (10,0 mL) foram adicionados e, depois, as camadas foram separadas. A camada de acetato de etila foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:hexano = 1:1) para fornecer o composto do título (50,2 mg, rendimento: 99,8 %). Etapa 48-2: Preparação de (S)-4-(morfolinometil)-N2-(piperidin-3-il)-N6-(1H- pirazol-3-il)piridin-2,6-diamina
Figure img0103
[0142]Depois que o intermediário (50,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 48-1 foi dissolvido em acetato de etila (10,0 mL), solução aquosa de ácido clorídrico 6N (0,4 mL, 20,0 eq) foi lentamente adicionada às gotas e, depois, agitada durante 2 horas. Depois do ajuste do pH a 9~12 usando solução aquosa de hidróxido de sódio 12N, a camada de diclorometano separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano:metanol = 10:1) para fornecer o composto do título (34,2 mg, rendimento: 87,9 %).Etapa 48-3: Preparação de (S)-1-(3-(6-(1H-pirazol-3-ilamino)-4-(morfolinometil)piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0104
[0143]Depois que o intermediário (20,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 48-2 foi dissolvido em tetraidrofurano (2,0 mL), água (1,0 mL) foi adicionada e bicarbonato de sódio (14,1 mg, 3,0 eq) foi adicionado e, depois, esfriados entre 0 a 10 °C. Cloreto de acriloila (5,6 μl, 1,0 eq) foi lentamente adicionado às gotas e, depois, agitado durante 30 minutos para concluir a reação. As camadas foram separadas com diclorometano e, depois, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano:metanol = 15:1) para fornecer o composto do título (5,7 mg, rendimento: 15,4 %). RMN de 1H (500 MHz, MeOD): 7,76 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,17 - 6,13 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 6,02 - 5,92 (m, 1H), 5,50 - 5,25 (m, 1H), 3,83 - 3,74 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 2,65 - 2,27 (m, 4H), 2,12 - 2,07 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,65 - 1,48 (m, 2H), 1,43 - 1,20 (m, 5H) Exemplo 49: Preparação de (S)-1-(3-(4-(morfolinometil)-6-(5- (trifluorometil)tiazol-2-ilamino)piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona Etapa 49-1: Preparação de (S)-3-((4-(morfolinometil)-6-((5- (trifluorometil)tiazol-2-il)amino)piridin-2-il)amino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0105
[0144]Depois que 3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-(morfolinometil)piridin-2- il)amino)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butila (200,0 mg, 1,0 eq) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 mL), acetato de paládio (11,9 mg, 0,1 eq) e Xantphos (56,7 mg, 0,2 eq) foram adicionados aos mesmos. 5-(Trifluorometil)tiazol-2-amina (81,8 mg, 1,0 eq) e carbonato de césio (476,0 mg, 3,0 eq) foram sequencialmente adicionados. O reagente foi reagido em um reator de micro-ondas a 150 °C durante 1 hora. Depois de esfriar a 30 °C ou menos, água (10,0 mL) e acetato de etila (10,0 mL) foram adicionados e, depois, as camadas foram separadas. A camada de acetato de etila foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:hexano = 1:1) para fornecer o composto do título (68,2 mg, rendimento: 25,8 %).Etapa 49-2: Preparação de (S)-4-(morfolinometil)-N2-(piperidin-3-il)-N6-(5-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-2,6-diamina
Figure img0106
[0145]Depois que o intermediário (50,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 48-1 foi dissolvido em acetato (10,0 mL), solução aquosa de ácido clorídrico 6N (0,4 mL, 20,0 eq) foi lentamente adicionada às gotas e, depois, agitada durante 2 horas. Depois do ajuste do pH a 9~12 usando solução aquosa de hidróxido de sódio 12 N, a camada de diclorometano separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano:metanol = 10:1) para fornecer o composto do título (27,0 mg, rendimento: 44,3 %).Etapa 49-3: Preparação de (S)-1-(3-(4-(morfolinometil)-6-(5- (trifluorometil)tiazol-2-ilamino)piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0107
[0146]Depois que o intermediário (20,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 49-2 foi dissolvido em tetraidrofurano (2,0 mL), água (1,0 mL) foi adicionada e bicarbonato de sódio (17,2 mg, 3,0 eq) foi adicionado e, depois, esfriados entre 0 a 10 °C. Cloreto de acriloila (4,8 μl, 1,0 eq) foi lentamente adicionado às gotas e, depois, agitado durante 30 minutos para concluir a reação. As camadas foram separadas, depois secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano:metanol = 15:1) para fornecer o composto do título (3,6 mg, rendimento: 16,0 %). RMN de 1H (500 MHz, MeOD): 7,66 (d, 1H), 6,83 - 6,72 (m, 0,5H), 6,55 - 6,44 (m, 0,5H), 6,23 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 6,05 (d, 0,5H), 5,73 (d, 0,5H), 5,48 (d, 0,5H), 4,54 (d, 0,5H), 4,43 - 4,14 (m, 1H), 4,03 - 3,93 (m, 1,5H), 3,75 - 3,62 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 3,27 - 3,18 (m, 1H), 2,86 (t, 0,5H), 2,53 - 2,38 (m, 4H), 2,28 - 2,12 (m, 1H), 1,96 - 1,83 (m, 1H), 1,72 - 1,49 (m, 2,5H), 1,38 - 1,23 (m, 1,5H) Exemplo 50: Preparação de (S)-1-(3-(6-(5-cloro-1H-pirazol-3-ilamino)-4- (morfolinometil)piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0108
[0147]O composto do título (14,0 mg, rendimento: 7,7 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 48, exceto que na etapa 48-1, 5-cloro-1H-pirazol-3-amina foi usada ao invés de 1H-pirazol-3-amina. RMN de 1H (500 MHz, MeOD): 6,16 - 6,14 (m, 1H), 6,13 - 6,11 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 6,03 - 6,02 (m, 1H), 5,52 - 5,50 (m, 1H), 3,73 - 3,70 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 2,60 - 2,15 (m, 4H), 2,32 - 2,06 (m, 1H), 1,72 - 1,65 (m, 1H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), 1,44 - 1,25 (m, 5H)Exemplo 51: Preparação de (S)-1-(3-(4-(morfolinometil)-6-(tiazol-2-ilamino)piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0109
[0148]O composto do título (3,2 mg, rendimento: 21,1 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 49, exceto que na etapa 49-1, tiazol-2-amina foi usada ao invés de 5-(trifluorometil)-tiazol-2-amina. RMN de 1H (500 MHz, MeOD): 6,68 - 6,53 (d, 1H), 6,38 - 6,30 (d, 2H), 6,17 - 6,05 (m, 2H), 5,89 - 5,83 (d, 1H), 5,47 - 5,43 (m, 0,5H), 5,37 - 5,32 (m, 0,5H), 3,94 - 3,87 (m, 1H), 3,80 - 3,66 (m, 2H), 3,63 - 3,48 (m, 2H), 2,58 - 2,16 (m, 4H), 2,08 - 1,73 (m, 4H), 1,65 - 1,55 (m, 2H), 1,41 - 1,33 (m, 4H) Exemplo 52: Preparação de (S)-1-(3-(3-fluoro-6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4- (morfolinometil)piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona Etapa 52-1: Preparação de (2,6-dicloro-3-fluoropiridin-4-il)(morfolino)metanona
Figure img0110
[0149]Depois que ácido 2,6-dicloro-3-fluoronicotínico (500,0 mg, 1,0 eq) foi dissolvido em tetraidrofurano (15,0 mL), 1,1-carbonildi-imidazol (463,3 mg, 1,2 eq) foi adicionado aos mesmos. A mistura foi agitada na temperatura ambiente (25 ~ 30 °C) durante 1 hora sob gás nitrogênio e, depois, morfolina (0,2 mL, 1,2 eq) foi adicionada e agitada na mesma temperatura durante 2 horas para concluir a reação. Acetato de etila (50,0 mL) e água (50,0 mL) foram adicionados aos mesmos, seguido por extração, e a camada aquosa foi novamente extraída três vezes usando acetato de etila (50,0 mL). A camada de acetato de etila foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:hexano = 1:5) para fornecer o composto do título (581,0 mg, 87,5 %).Etapa 52-2: Preparação de 4-((2,6-dicloro-3-fluoropiridin-4-il)metil)morfolina
Figure img0111
[0150]O intermediário (500,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 52-1 foi dissolvido em diclorometano (20,0 mL) e, depois, agitado na temperatura ambiente (25 a 30 °C). Borano-tetraidrofurano 0,9 M (6,0 mL, 3,0 eq) foi lentamente adicionado às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 12 horas para concluir a reação. A solução de reação foi esfriada entre 0 a 10 °C e, depois, solução aquosa de ácido clorídrico 6 N (39,0 mL, 20,0 eq) foi lentamente adicionada às gotas e, depois, agitada na mesma temperatura durante 1 hora. Depois do ajuste do pH entre 9 a 12 usando solução aquosa de hidróxido de sódio 6 N, a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. A camada de diclorometano foi separada, seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:hexano = 1:1) para fornecer o composto do título (430,2 mg, rendimento: 85,9 %).Etapa 52-3: Preparação de (S)-3-((6-cloro-3-fluoro-4-(morfolinometil)piridin-2- il)amino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0112
[0151]Ao intermediário (100,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 52-2, 1,4-dioxano (2,0 mL) foi adicionado e dissolvido e, depois, acetato de paládio (9,3 mg, 0,1 eq) e Xantphos (43,4 mg, 0,2 eq) foram adicionados aos mesmos. (S)-3-Aminopiperidino-1- carboxilato de terc-butila (75,5 mg, 1,0 eq) foi adicionado e, depois, carbonato de césio (325,8 mg, 3,0 eq) foi sequencialmente adicionado. A mistura foi reagida em um reator de micro-ondas a 140 °C durante 30 minutos. Depois de esfriar a 30 °C ou menos, água (10,0 mL) e acetato de etila (10,0 mL) foram adicionados e, depois, as camadas foram separadas. A camada de acetato de etila foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:hexano = 1:1) para fornecer o composto do título (144,0 mg, rendimento: 89,4 %).Etapa 52-4: Preparação de (S)-3-((3-fluoro-6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4- (morfolinometil)piridin-2-il)amino)piperidino-1-carboxilato de terc-butila
Figure img0113
[0152]O intermediário (100,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 52-3 foi dissolvido em 1,4-dioxano (2,0 mL). Acetato de paládio (5,1 mg, 0,1 eq), Xantphos (24,3 mg, 0,2 eq), 5-metiltiano-2-amina (24,0 mg, 1,0 eq), e carbonato de césio (205,8 g, 3,0 eq) foram sequencialmente adicionados aos mesmos. A mistura foi reagida em um reator de micro-ondas a 150 °C durante 30 minutos. Depois de esfriar a 30 °C ou menos, água (10,0 mL) e acetato de etila (10,0 mL) foram adicionados e, depois, as camadas foram separadas. A camada de acetato de etila foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (acetato de etila:hexano = 1:1) para fornecer o composto do título (86,2 mg, rendimento: 81,8 %).Etapa 52-5: Preparação de (S)-3-fluoro-N6-(5-metiltiazol-2-il)-4- (morfolinometil)-N2-(piperidin-3-il)piridin-2,6-diamina
Figure img0114
[0153]Depois que o intermediário (80,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 52-4 foi dissolvido em acetato de etila (10,0 mL), solução aquosa de ácido clorídrico 6 N (0,6 mL, 20,0 eq) foi lentamente adicionada às gotas aos mesmos e, depois, agitada durante 2 horas. Depois do ajuste do pH a 9~12 usando solução aquosa de hidróxido de sódio 12 N, a camada de diclorometano separada foi seca em sulfato de sódio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. Acetato de etila (10,0 mL) foi adicionado ao resíduo resultante e cristais foram produzidos durante 30 minutos. Os cristais foram filtrados e, depois, secos para fornecer o composto do título (60,5 mg, rendimento: 99,9 %).Etapa 52-6: Preparação de (S)-1-(3-(3-fluoro-6-(5-metiltiazol-2-ilamino)-4- (morfolinometil)piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0115
[0154]Depois que o intermediário (50,0 mg, 1,0 eq) obtido na etapa 52-5 foi dissolvido em tetraidrofurano (4,0 mL), água (1,0 mL) foi adicionada e bicarbonato de sódio (31,0 mg, 3,0 eq) foi adicionado e, depois, esfriados entre 0 a 10 °C. Cloreto de acriloila (9,9 μl, 1,0 eq) foi lentamente adicionado às gotas e, depois, agitado durante 30 minutos para concluir a reação. As camadas foram separadas com diclorometano, secas em sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano:metanol = 15:1) para fornecer o composto do título (26,5 mg, rendimento: 46,8 %).RMN de 1H (500 MHz, MeOD): 6,88 - 6,80 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,21 - 6,15 (m, 1 H), 5,68 (d, 1H), 5,37 - 5,28 (m, 1H), 3,72 - 3,65 (m, 4H), 3,53 - 3,48 (s, 3H), 2,76 - 2,69 (m, 2H), 2,52 - 2,42 (m, 4H), 2,28 - 2,14 (m, 3H), 2,12 - 1,98 (m, 2H), 1,66 - 1,53 (m, 4H) Exemplo 53: Preparação de (S)-1-(3-(4-(morfolinometil)-6-(piridin-2- ilamino)piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0116
[0155]O composto do título (11,0 mg, rendimento: 31,0 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 48, exceto que na etapa 48-1, piridin-2-amina foi usada ao invés de 1H-pirazol-3-amina.RMN de 1H (500 MHz, MeOD): 8,50 - 8,45(t, 2H), 7,51 (d, 1H), 6,80 - 6,75 (m, 1H), 6,70 - 6,62 (m, 0,5H), 6,24 - 6,16 (m, 1,5H), 6,14 - 6,08 (d, 0,5H), 5,77 - 5,51 (m, 0,5H), 4,03 - 3,92 (m, 1H), 3,91 - 3,77 (m, 2H), 3,74 - 3,65 (m, 4H), 3,42 - 3,37 (m, 3H), 3,26 - 3,18 (m, 0,5H), 2,81 - 2,74 (m, 0,5H), 2,54 - 2,40 (m, 4H), 2,12 - 1,98 (m, 1H), 1,89 - 1,81 (m, 1H)Exemplo 54: Preparação de (S)-1-(3-(4-(morfolinometil)-6-(pirimidin-2- ilamino)piridin-2-ilamino)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona
Figure img0117
[0156]O composto do título (24,2 mg, 24,3 %) foi obtido da mesma maneira que no Exemplo 1, exceto que na etapa 48-1, pirimidina-2-amina foi usada ao invés de 1H-pirazol-3-amina.RMN de 1H (500 MHz, MeOD): 8,15 - 8,10 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 1H), 6,58 - 6,45 (m, 1,5H), 6,24 - 6,19 (m, 0,5H), 6,09 (m, 1H), 6,06 - 6,00 (m, 0,5H), 5,79 - 5,73 (m, 0,5H), 4,01 - 3,80 (m. 4H) 3,73 - 3,65 (m, 4H), 3,36 (s, 2H), 2,52 - 2,41 (m, 4H), 2,14 - 2,304 (m, 1H), 1,94 - 1,86 (m, 2H), 1,73 - 1,56 (m, 2H)
Exemplo Experimental: Atividade inibitória contra BTK e ITK
[0157]As atividades inibitórias contra BTK e ITK foram medidas para os compostos preparados nos Exemplos acima, como segue.
[0158]As atividades inibitórias contra BTK foram avaliadas usando o kit ‘ADP- Glo™ + BTK Kinase enzyme system’ (Promega Corporation). Em uma placa branca de 96 poços, 10 μl de enzima BTK preparada, de modo a ter uma concentração final de 1 ng/μl foram misturados com 5 μl de compostos que apresentam uma concentração final de 1 uM no caso de avaliar uma concentração única de composto e uma concentração de 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 e 0,03 nM no caso da avaliação de IC50 e, depois, reagidos na temperatura ambiente durante 15 minutos. 5 μl de substrato e 5 μl de ATP preparado, de modo a ter uma concentração final de 10 μM, foram adicionados à placa na qual as reações foram concluídas e, depois, reagidos a 30 °C durante 1 hora. Todos os poços da placa foram tratados com 25 μl de reagente ADP-Glo™ e reagidos a 30 °C durante 40 minutos. Depois disso, todos os poços foram tratados com 50 μl de tampão de detecção de quinase e, depois, reagidos a 30 °C durante 30 minutos sob condições de proteção contra luz. Para a placa na qual todas as reações foram concluídas, luminescência foi medida e os resultados foram calculados. A avaliação foi realizada em duplicata e controle negativo e controle positivo foram calculados, dependendo se a enzima foi adicionada ou não sem tratamento do composto. A IC50 foi calculada com base nos valores calculados.
[0159]A atividade inibitória contra ITK foi avaliada usando o kit ‘ADP-Glo™ + ITK Kinase enzyme system’ (Promega Corporation). Em uma placa branca de 96 poços, 10 μl de enzima ITK preparada, de modo a ter uma concentração final de 0,4 ng/μl, foram misturados com 5 μl de compostos que apresentam uma concentração final de 1 uM no caso de avaliar uma concentração única de composto e uma concentração de 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 e 0,03 nM no caso da avaliação de IC50 e, depois, reagidos na temperatura ambiente durante 15 minutos. À placa na qual as reações foram concluídas, 5 μl de substrato e 5 μl de ATP preparado, de modo a ter uma concentração final de 25 μl, foram adicionados e, depois, reagidos a 30 °C durante 1 hora. Todos os poços da placa foram tratados com 25 μl de reagente ADP- Glo™ e, depois, reagidos a 30 °C durante 40 minutos. Depois disso, todos os poços foram tratados com 50 μl de tampão de detecção de quinase e, depois, reagidos a 30 °C durante 30 minutos sob condições de proteção contra luz. Para a placa na qual todas as reações foram concluídas, luminescência foi medido e os resultados foram calculados. A avaliação foi realizada em duplicata, e controle negativo e controle positivo foram calculados, dependendo se a enzima foi adicionada ou não sem tratamento do composto. A IC50 foi calculada com base nos valores calculados. Os resultados são mostrados na Tabela 1 abaixo. Tabela 1
Figure img0118
Figure img0119

Claims (3)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é qualquer um selecionado a partir do grupo que consiste entre os seguintes: 35) (S)-1-(3-((4-metil-6-((5-metiltiazol-2-il)amino)piridin-2-il)amino)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona, 38) (S)-2-((1-acriloilpiperidin-3-il)amino)-6-(5-metiltiazol-2- il)amino)isonicotinonitrila, 39) (S)-1-(3-((6-((5-metiltiazol-2-il)amino)-4-fenilpiridin-2-il)amino)piperidin-1- il)prop-2-en-1-ona, e 44) 5-metil-N-(6-metil-4-(morfolinometil)piridin-2-il)tiazol-2-amina.
2. Composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças autoimunes ou cânceres, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
3. Uso do composto, como definido na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de doenças autoimunes ou cânceres.
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