JP2021534256A - 新規なヘテロサイクリックアミン誘導体およびこれを含む薬学組成物 - Google Patents
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
Description
本出願は、2018年8月27日付の韓国特許出願第10−2018−0100359号および2019年8月26日付の韓国特許出願第10−2019−0104641号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は本明細書の一部として含まれる。
[化学式1]
上記化学式1中、
BはN、O、およびSで構成される群からそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子を1個〜3個含む5員または6員ヘテロ環であり、但し、前記5員または6員ヘテロ環はNを少なくとも1つ含み、
R1は水素、ハロゲン、炭素数1〜4のアルキル、または炭素数1〜4のハロアルキルであり、
X1およびX2はそれぞれ独立して、NまたはCR’であり、
ここで、R’は水素またはハロゲンであり、
Lは結合、炭素数1〜4のアルキレン、または−O−であり、
R2はシアノ;炭素数1〜4のアルキル;炭素数6〜10のアリール;ピリジニル;モルホリノ;ピペラジニル;またはピペリジニルであり、
ここで、前記ピペラジニルおよびピペリジニルはそれぞれ独立して、非置換、または炭素数1〜4のアルキル、シアノで置換された炭素数1〜4のアルキル、アミノで置換された炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシで置換された炭素数1〜4のアルキル、または−CO−(炭素数1〜4のアルキル)で置換され、
Yは結合、−O−、−NH−、または−N(炭素数1〜4のアルキル)−であり、
Aは、炭素数1〜4のアルキル、
または
であり、
ここで、R3は炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のハロアルキル、炭素数2〜4のアルケニル、炭素数2〜4のハロアルケニル、炭素数2〜4のアルキニル、または炭素数2〜4のハロアルキニルである。
R1は水素、塩素、メチル、またはトリフルオロメチルである。
X1およびX2はいずれもCHであるか;
X1およびX2のうちの一つはCFであり、他の一つはCHであるか;または
X1およびX2のうちの一つはNであり、他の一つはCHである。
X1およびX2はいずれもCHであるか;
X1はCHであり、X2はCFであるか;
X1はCHであり、X2はNであるか;または
X1はNであり、X2はCHである。
[化学式1−1]
上記化学式1−1中、
R1は水素、炭素数1〜4のアルキル、または炭素数1〜4のハロアルキルであり、
X1およびX2はそれぞれ独立して、NまたはCR’であり、
ここで、R’は水素またはハロゲンであり、
Lは結合、炭素数1〜4のアルキレン、または−O−であり、
R2はシアノ;炭素数1〜4のアルキル;炭素数6〜10のアリール;ピリジニル;モルホリノ;ピペラジニル;またはピペリジニルであり、
ここで、前記ピペラジニルおよびピペリジニルはそれぞれ独立して、非置換、または炭素数1〜4のアルキル、シアノで置換された炭素数1〜4のアルキル、アミノで置換された炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシで置換された炭素数1〜4のアルキル、または−CO−(炭素数1〜4のアルキル)で置換され、
Yは結合、−O−、−NH−、または−N(炭素数1〜4のアルキル)−であり、
Aは炭素数1〜4のアルキル、
または
であり、
ここで、R3は炭素数1〜4のハロアルキル、炭素数2〜4のアルケニル、炭素数2〜4のハロアルケニル、または炭素数2〜4のアルキニルである。
R1は炭素数1〜4のアルキルであり、
X1およびX2はそれぞれ独立して、NまたはCHであり、
Lは結合、炭素数1〜4のアルキレン、または−O−であり、
R2はシアノ;炭素数1〜4のアルキル;炭素数6〜10のアリール;ピリジニル;モルホリノ;ピペラジニル;またはピペリジニルであり、
ここで、前記ピペラジニルおよびピペリジニルはそれぞれ独立して、非置換、または炭素数1〜4のアルキル、シアノで置換された炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシで置換された炭素数1〜4のアルキル、または−CO−(炭素数1〜4のアルキル)で置換され、
Yは結合、−O−、−NH−、または−N(炭素数1〜4のアルキル)−であり、
Aは
または
であり、
ここで、R3は炭素数2〜4のアルケニル、または炭素数2〜4のアルキニルである。
[化学式1−2]
上記化学式1−2中、
R1は水素、またはハロゲンであり、
X1およびX2はそれぞれ独立して、NまたはCHであり、
Lは炭素数1〜4のアルキレンであり、
R2はモルホリノであり、
Yは−NH−であり、
Aは
であり、
ここで、R3は炭素数2〜4のアルケニルである。
[化学式1−3]
上記化学式1−3中、
X1およびX2はそれぞれ独立して、NまたはCHであり、
Lは炭素数1〜4のアルキレンであり、
R2はモルホリノであり、
Yは−NH−であり、
Aは
であり、
ここで、R3は炭素数2〜4のアルケニルである。
さらに好ましくは、前記化学式1で表される化合物は、下記化学式1−4で表される:
[化学式1−4]
上記化学式1−4中、
X1およびX2はそれぞれ独立して、NまたはCHであり、
Lは炭素数1〜4のアルキレンであり、
R2はモルホリノであり、
Yは−NH−であり、
Aは
であり、
ここで、R3は炭素数2〜4のアルケニルである。
1)1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
2)1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
3)1−(4−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
4)(R)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
5)(S)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
6)(R)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
7)(S)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
8)1−(3−((2−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
9)(E)−1−(3−((2−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン
10)1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
11)1−(4−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
12)1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
13)(R)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン
14)1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン
15)(S)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
16)(R)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
17)1−(3−((4−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
18)(S)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン
19)1−(4−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン
20)(S)−1−(3−((4−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
21)(S)−1−(3−((4−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
22)(S)−1−(3−((4−((4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
23)(S)−1−(3−((4−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン
24)(S)−1−(3−((4−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
25)(R)−1−(3−((4−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
26)(S)−1−(3−(メチル(6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
27)N−(1−(6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アクリルアミド
28)1−(6−(6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
29)1−(6−(6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン
30)1−(6−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン
31)(S)−1−(3−((4−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
32)(S)−1−(3−((4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
33)(S)−1−(3−((4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
34)(S)−3−(4−((2−((1−アクリロイルピペリジン−3−イル)アミノ)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル
35)(S)−1−(3−((4−メチル−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
36)(S)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
37)(S)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
38)(S)−2−((1−アクリロイルピペリジン−3−イル)アミノ)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)イソニコチノニトリル
39)(S)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−フェニルピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
40)(S)−1−(3−((4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−イン−1−オン
41)(S)−1−(3−((4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン
42)(S)−1−(3−((4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
43)(S)−1−(3−((4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
44)5−メチル−N−(6−メチル−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
45)(S)−3−クロロ−1−(3−(6−(5−メチルチアゾール−2−イルアミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン
46)(S,E)−3−クロロ−1−(3−(6−(5−メチルチアゾール−2−イルアミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
47)(S)−1−(3−(4−((4−(3−アミノプロピル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6−(5−メチルチアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
48)(S)−1−(3−(6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
49)(S)−1−(3−(4−(モルホリノメチル)−6−(5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
50)(S)−1−(3−(6−(5−クロロ−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
51)(S)−1−(3−(4−(モルホリノメチル)−6−(チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
52)(S)−1−(3−(3−フルオロ−6−(5−メチルチアゾール−2−イルアミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
53)(S)−1−(3−(4−(モルホリノメチル)−6−(ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、および
54)(S)−1−(3−(4−(モルホリノメチル)−6−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
また、本発明は、前記化学式1で表される化合物は、一例としてAが炭素数1〜4のアルキルでない場合、下記反応式1により前記化学式1で表される化合物を製造することができる。
[反応式1]
上記反応式1中、A’は
または
であり、A’’は
または
であり、残りは先に定義した通りである。
[反応式2]
で表される化合物を使用したことを除いて、前記反応式1の段階1−1および段階1−2と同様の方法を用いて製造することができる。
前記癌は、血液癌、結節外辺縁部B−細胞リンパ腫、膠芽腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、マクログロブリン血症、B細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、マントル細胞リンパ腫、膀胱癌、すい臓癌、卵巣癌、大腸癌、腎臓癌、胃癌、移行上皮癌、カルチノイド、乳癌、非小細胞肺癌、または多発性骨髄腫である。
段階1−1:(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)(モルホリノ)メタノンの製造
2,6−ジクロロイソニコチン酸(10.0g、1.0eq)をジメチルホルムアミド(100.0mL)に溶解した後、1,1−カルボニルジイミダゾール(1.0g、1.2eq)を加えた。窒素ガス下で1時間室温(25〜30℃)で攪拌した後、モルホリン(5.4mL、1.2eq)を加えて、2時間同じ温度で攪拌して反応を終了した。酢酸エチル(200.0mL)と水(200.0mL)を加えて抽出し、水層を酢酸エチル(200.0mL)を用いて3回再抽出した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)で精製して、表題化合物(13.0g、93.0%)を得た。
段階1−1で得られた中間体(10.0g、1.0eq)をジクロロメタン(100.0mL)に溶解した後、窒素ガス下で0〜10℃に冷却した。1Mボラン−テトラヒドロフラン(115.0mL、3.0eq)を徐々に滴下した。室温で12時間攪拌して反応を終了した。反応液を0〜10℃に冷却した後、6N−塩酸水溶液(256.0mL、20.0eq)を徐々に滴下した後、同じ温度で1時間攪拌した。10N−水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH9〜pH12に調整した後、ジクロロメタンで2回抽出した。ジクロロメタン層は分離して無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物(8.1g、収率90.0%)を得た。
段階1−2で得られた中間体(1.0g、1.0eq)に1,4−ジオキサン(10.0mL)を加えて溶解した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(465.8mg、0.2eq)、キサンホス(1.5g、0.4eq)を投入した。tert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(780.0μl、1.0eq)を加えた後、炭酸ナトリウム(1.3g、3.0eq)を投入した後、12時間還流して反応を終了した。30℃以下に冷却した後、水(20.0mL)と酢酸エチル(20.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物(900.0mg、収率54.1%)を得た。
段階1−3で得られた中間体(730.0mg、1.0eq)を1,4−ジオキサン(14.0mL)に溶解した。パラジウムアセテート(40.0mg、0.1eq)、キサンホス(204.7mg、0.2eq)、5−メチルシアノ−2−アミン(203.6mg、1.0eq)、炭酸セシウム(1.7g、3.0eq)を順次加えた。マイクロ波反応器で150℃、30分間反応させた。酢酸エチル(10.0mL)、水(10.0mL)を加えた後、生成された固体をろ過して、表題化合物(424.9mg、収率65.4%)を得た。30℃以下に冷却した後、水(15.0mL)と酢酸エチル(15.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(EA100%)で精製して、表題化合物(564.0mg、収率65.0%)を得た。
段階1−4で得られた中間体(500.0mg、1.0eq)をジクロロメタン(10.0mL)に溶解した後、0〜10℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(1.6mL、20.0eq)を徐々に滴下した後、1時間攪拌した。12N−水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH9〜12に調整した後、分離されたジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル(10.0mL)を加えて30分間結晶を生成させた。結晶はろ過した後、乾燥して、表題化合物(357.5mg、収率90.0%)を得た。
段階1−5で得られた中間体(350.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(7.0mL)に溶解した後、水(7.0mL)を加え、重炭酸ナトリウム(226.8mg、3.0eq)を加えた後、0〜10℃に冷却した。アクリロイルクロリド(73.1μl、1.0eq)を徐々に滴下した後、30分間攪拌して反応を終了した。ジクロロメタンで層分離した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣はカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)で精製して、表題化合物(318.0mg、収率80.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.5(s、1H)、6.94(s、1H)、6.86−6.80(q、1H)、6.50−6.49(d、1H)、6.10−6.07(d、1H)、6.04(s、1H)、5.94(s、1H)、5.66−5.64(d、1H)、4.38−4.36(m、1H)、4.18−4.16(m、1H)、4.08−4.06(m、1H)、3.55(m、4H)、3.21(s、3H)、2.88−2.83(m、2H)、2.32(m、4H)、2.28(s、3H)、2.03(m、2H)、1.30(m、2H)
実施例1の段階1−3でtert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(15.0mg、収率23.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.58−10.57(m、1H)、6.94(s、1H)、6.83−6.75(m、1H)、6.63−6.48(m、1H)、6.14−6.10(m、1H)、6.08(s、1H)、5.99−5.98(m、1H)、5.67−5.59(m、1H)、4.65−4.50(m、1H)、3.99−3.97(m、0.5H)、3.70−3.66(m、1.5H)、3.55(m、4H)、3.48(m、1H)、3.35(m、1H)、3.22(s、2H)、2.34−2.32(m、4H)、2.26−2.24(d、3H)、2.25(m、1H)、1.95−1.85(m、1H)
実施例1の段階1−3でtert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(8.0mg、収率53.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.54(s、1H)、6.94(s、1H)、6.93−6.83(m、1H)、6.51−6.49(d、1H)、6.10(d、1H)、6.07(s、1H)、5.94(s、1H)、5.66−5.64(d、1H)、4.38−4.36(m、1H)、4.16(m、1H)、4.08−4.02(m、1H)、3.56(m、4H)、3.21(s、2H)、2.85(m、1H)、2.61(m、1H)、2.34−2.33(m、4H)、2.28(s、3H)、2.0(m、2H)、1.30−1.21(m、2H)
実施例1の段階1−3でtert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル(R)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(10.0mg、収率53.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.55−10.50(m、1H)、6.91−6.90(m、1H)、6.90−6.78(m、0.5H)、6.47−6.56(m、1.5H)、6.06−5.96(m、3H)、5.65−5.67(m、0.5H)、5.42−5.40(m、0.5H)、4.42−4.40(m、0.5H)、4.10−4.0(m、1H)、3.90−3.87(m、1.5H)、3.56(m、4H)、3.20(s、2H)、3.14−3.10(m、1H)、2.68−2.63(m、0.5H)、2.32(m、4H)、2.19(s、3H)、1.90−2.0(m、1H)、1.80(m、1H)、1.50−1.40(m、2.5H)
実施例1の段階1−3でtert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル(S)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(13.0mg、収率63.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.57(m、1H)、6.91−6.90(m、1H)、6.80−6.85(m、0.5H)、6.70−6.40(m、1.5H)、6.10−5.96(m、3H)、5.65−5.63(d、0.5H)、5.42−5.40(d、0.5H)、4.42−4.40(m、0.5H)、4.10−4.0(m、1H)、3.90−3.87(m、1.5H)、3.56(m、4H)、3.20(s、2H)、3.14−3.10(m、1H)、2.68−2.63(m、0.5H)、2.32(m、4H)、2.19(s、3H)、1.90−2.0(m、1H)、1.80(m、1H)、1.50−1.40(m、2.5H)
実施例1の段階1−3でtert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル(R)3−アミノピロリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(10.0mg、収率58.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.7(m、1H)、6.94(s、1H)、6.83−6.75(m、1H)、6.63−6.47(m、1H)、6.14−6.10(m、2H)、6.09−3.08(m、1H)、5.67−5.59(m、1H)、4.67−4.50(1H)、3.97−3.96(m、0.5H)、3.70(m、1.5H)、3.55−3.54(m、4H)、3.40(m、1H)、3.38(m、1H)、3.22(s、2H)、2.32(m、4H)、2.26−2.24(d、3H)、2.20(m、1H)、1.95−1.80(m、1H)
実施例1の段階1−3でtert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル(S)3−アミノピロリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(15.0mg、収率63.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.7(m、1H)、6.94(s、1H)、6.83−6.75(m、1H)、6.63−6.47(m、1H)、6.14−6.10(m、2H)、6.09−3.08(m、1H)、5.67−5.59(m、1H)、4.67−4.50(1H)、3.97−3.96(m、0.5H)、3.70(m、1.5H)、3.55−3.54(m、4H)、3.40(m、1H)、3.38(m、1H)、3.22(s、2H)、2.32(m、4H)、2.26−2.24(d、3H)、2.20(m、1H)、1.95−1.80(m、1H)
段階8−1:メチル6−((1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−2−クロロピリミジン−4−カルボキシレートの製造
メチル2,4−ジクロロピリミジン−6−カルボキシレート(500mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン(1.5eq)、tert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート(1.5eq)を入れて80℃で1時間攪拌した。反応が終了すると30℃以下に冷却して水(100.0mL)とジクロロメタン(100.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物(640.0mg、収率74.0%)を得た。
段階8−1で得られたメチル6−((1−tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−3−イル)アミノ)−2−クロロピリミジン−4−カルボキシレート(640.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶かした後、1,5,7−トリアザビシクロ[4,4,0]デカ−5−エン(0.3eq)、モルホリン(1.2eq)を入れて60℃で3時間攪拌した。反応が終了すると水(200.0mL)とジクロロメタン(200.0mL)を加えた後、抽出した。分離された無有機層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製して、表題化合物(470.0mg、収率63.7%)を得た。
段階8−2で得られたtert−ブチル3−((2−クロロ−6−(モルホリン−4−カルボニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(450.0mg、1.0eq)を1,4−ジオキサン(10.0mL)に溶かした後、パラジウムアセテート(0.1eq)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.2eq)、炭酸セシウム(3.0eq)、2−アミノ−5−メチルチアゾール(1.2eq)を入れて、マイクロ波反応器で反応させた(160℃、30min)。反応が終了すると水(200.0mL)と酢酸エチル(200.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製して、表題化合物(410.0mg、収率76.6%)を得た。
段階8−3で得られたtert−ブチル3−((2−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(モルホリン−4−カルボニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート(250.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶かした後、0.9Mボラン−テトラヒドロフラン溶液(5.0eq)を入れて、50℃で5時間攪拌した。反応液を0℃に冷却した後、6N塩酸水溶液(5.0eq)を入れて、50℃で12時間攪拌した。再び反応液を0℃に冷却した後、12N水酸化ナトリウム水溶液でpH12を合わせた後、ジクロロメタン(200.0mL)と水(200.0mL)を用いて抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、表題化合物(40.0mg、収率20.9%)を得た。
段階8−4で得られたN2−(5−メチルチアゾール−2−イル)−6−(モルホリノメチル)−N4−(ピロリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(50.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(1.6mL)と水(0.4mL)に溶かした後、重炭酸ナトリウム(3.0eq)、アクリロイルクロリド(1.1eq)を入れて、0℃で30分間攪拌した。反応が終了すると水(50.0mL)と酢酸エチル(50.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=3:1)で精製して、表題化合物(7.0mg、収率12.2%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):6.95(s、1H)、6.40−6.46(m、3H)、6.18(s、1H)、5.69−5.74(m、1H)、3.91−4.10(m、1H)、3.76(s、2H)、3.50−3.75(m、8H)、2.46−2.56(m、6H)、2.36(s、3H)
実施例8の8−5段階でアクリロイルクロリドの代わりにクロトニルクロリドを使用したことを除いて、実施例8と同様の方法で、表題化合物(5.0mg、収率8.5%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):6.94−7.00(m、3H)、6.18(s、1H)、6.13−6.16(m、2H)、4.3(s、1H)、3.75(s、2H)、3.61−3.73(m、8H)、2.56(s、4H)、2.29−2.36(m、5H)、1.86−1.91(m、3H)
段階10−1:tert−ブチル3−((6−クロロ−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートの製造
ジメチルホルムアミド(10.0ml)にtert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(2.0g、1.0eq)を溶解した後、t−ブトキシカリウム(1.4g、1.5eq)を加えて、30分間攪拌した。実施例1の段階1−2で得られた中間体(2.0g、1.0eq)を加えた後、60〜80℃で4時間攪拌した。30℃以下に冷却した後、水(40.0mL)と酢酸エチル(40.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)で精製して、表題化合物(1.8g、収率55.3%)を得た。
実施例1の段階1−3で得られた中間体の代わりに段階10−1で得られた中間体を使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(13.2mg、収率65.5%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.18(s、1H)、6.62(m、1H)、6.53(s、1H)、6.04(m、1H)、5.65(s、1H)、5.58(m、1H)、5.20(s、1H)、4.44(s、2H)、3.99(m、1H)、3.71(m、2H)、3.57(m、4H)、3.50−3.49(m、2H)、2.42(m、4H)、2.04(m、2H)
実施例10の段階10−1でtert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例10と同様の方法で、表題化合物(8.5mg、収率65.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.9(s、1H)、7.00(s、1H)、6.86−6.80(m、1H)、6.53(s、1H)、6.20(s、1H)、6.11−6.08(d、1H)、5.68−5.65(d、1H)、5.36−5.32(m、1H)、4.03(m、1.5H)、3.90(m、1.5H)、3.50(m、4H)、3.45(m、2H)、3.40(s、2H)、2.34(m、4H)、2.31(s、3H)、2.08−2.06(m、2H)、1.61−1.59(m、2H)
実施例10の段階10−1でtert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例10と同様の方法で、表題化合物(9.5mg、収率63.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.994−10.92(m、1H)、7.00−6.99(m、1H)、6.95−6.85(m、0.5H)、6.53(s、1H)、6.60−6.5(m、0.5H)、6.15−6.13(m、1H)、6.10−5.96(m、1H)、5.74(d、0.5H)、5.43−5.45(d、0.5H)、5.25−5.15(m、1H)、4.01−3.95(m、0.5H)、3.90−3.75(m、2H)、3.70(m、0.5H)、3.55(m、4H)、3.40(s、2H)、2.34(m、4H)、2.37−2.20(s、3H)、2.09−2.04(m、1.5H)、1.97−1.78(m、2.5H)、1.50(m、1H)
段階13−1:(R)−N2−(5−メチルチアゾール−2−イル)−4−(モルホリノメチル)−N6−(ピペリジン−3−イル)ピリジン−2,6−ジアミンの製造
実施例1の段階1−3でtert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル(R)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1の段階1−3、1−4、1−5と同様の方法で、表題化合物(150.0mg、収率75.0%)を得た。
2−ブチン酸(21.6mg、1.0eq)をジメチルアミド(1.0mL)に溶解した後、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート(97.3mg、1.0eq)を加えて、30分間攪拌した。段階13−1で得られた中間体(100.0mg、1.0eq)を加えて、トリエチルアミン(53.5μl、1.5eq)を加えた後、1時間攪拌した。水(1.0mL)と酢酸エチル(1.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物(64.0mg、収率55.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.59−10.58(d、1H)、6.95−6.94(m、1H)、6.84−6.79(m、1H)、6.10(m、1H)、5.99−5.97(m、1H)、4.57−4.56(m、1H)、3.85−3.65(m、2H)、3.55(m、4H)、3.45−3.35(m、4H)、3.20(s、2H)、3.30(m、4H)、2.26(s、3H)、2.25−2.15(m、2H)、2.0(d、3H)
実施例13の段階13−1でtert−ブチル(R)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例13と同様の方法で、表題化合物(58.6mg、収率50.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.03(s、1H)、6.11(s、1H)、5.96(s、1H)、4.56−4.54(d、1H)、4.42−4.40(d、1H)、3.73−3.71(m、4H)、3.33(s、2H)、3.30(m、1H)、2.93(m、1H)、2.45(m、4H)、2.38(s、3H)、1.47−1.40(m、1H)
実施例10の段階10−1でtert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル(S)3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例10と同様の方法で、表題化合物(496.0mg、収率50.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.95(m、1H)、6.99−6.98(m、1H)、6.75−6.85(m、0.5H)、6.50(s、1H)、6.4−6.5(m、0.5H)、5.74−5.65(d、1H)、6.45−6.43(d、1H)、5.24−5.15(m、1H)、4.02−4.00(m、0.5H)、3.82−3.81(m、2H)、3.78(m、0.5H)、3.55(m、4H)、3.50(m、0.5H)、3.15−3.14(d、2H)、2.32(m、4H)、2.27−2.24(d、3H)、2.06−1.96(m、1.5H)、1.78−1.72(m、2.5H)、1.51(m、1H)
実施例10の段階10−1でtert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル(R)3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例10と同様の方法で、表題化合物(15.0mg、収率55.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.95(m、1H)、6.99−6.98(m、1H)、6.75−6.85(m、0.5H)、6.50(s、1H)、6.4−6.5(m、0.5H)、5.74−5.65(d、1H)、6.45−6.43(d、1H)、5.24−5.15(m、1H)、4.09−4.00(m、0.5H)、3.82−3.81(m、2H)、3.78(m、0.5H)、3.56(m、4H)、3.50(m、0.5H)、3.15−3.14(d、2H)、2.32(m、4H)、2.27−2.25(d、3H)、2.04(m、1.5H)、1.87−1.72(m、2.5H)、1.51(m、1H)
実施例8の段階8−1でtert−ブチル3−アミノピロリジン−1−カルボキシレートの代わりに3−アミノ−1−tert−ブトキシ−カルボニルピペリジンを使用したことを除いて、実施例8と同様の方法で、表題化合物(10.0mg、収率17.5%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.25(s、1H)、6.56−6.65(m、1H)、6.25−6.39(m、2H)、5.53(s、0.5H)、5.22(s、0.5H)、4.26(s、1H)、4.09(s、1H)、3.77(s、4H)、3.72(s、0.5H)、3.27−3.37(m、4.5H)、2.54(s、4H)、2.40(s、3H)、2.14(s、1H)、1.85(s、1H)、1.66−1.67(m、2H)
実施例13の段階13−1でtert−ブチル(R)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりに(S)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例13と同様の方法で、表題化合物(12.1mg、収率68.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.18(s、1H)、6.53(s、1H)、5.87(s、1H)、5.85(s、1H)、4.44(s、2H)、3.71−3.47(m、8H)、2.78(m、1H)、2.42(m、4H)、2.30(s、3H)、1.87−1.58(m、4H)、1.80(s、3H)
実施例13の段階13−1でtert−ブチル(R)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例13と同様の方法で、表題化合物(8.5mg、収率53.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.18(s、1H)、6.53(s、1H)、5.87(s、1H)、5.80(s、1H)、4.44(s、2H)、3.59−3.49(m、8H)、2.68(m、1H)、2.42(m、4H)、2.30(s、3H)、1.97−1.72(m、4H)、1.80(s、3H)
段階20−1:1−((2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル)ピペラジンの製造
実施例1の段階1−1でモルホリンの代わりにtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1の段階1−1、1−2と同様の方法で、表題化合物(11.0.収率86.0%)を得た。
段階20−1で得られた中間体(1.0g、1.0eq)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶解した後、トリエチルアミン(1.1mL、2.0eq)を加えた。アセチルクロリド(434.6μl、1.5eq)を加えて6時間攪拌した。濃縮後、酢酸エチル(10.0mL)と水(10.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物(1.0g、収率85.5%)を得た。
実施例1の段階1−2で得られた中間体の代わりに実施例20の段階20−2で得られた中間体を使用し、段階1−3でtert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル(S)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(50.0mg、収率45.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.55(m、1H)、6.91−6.90(m、1H)、6.85−6.75(m、0.5H)、6.57−6.48(m、1.5H)、6.06−6.04(m、1.5H)、5.99−5.96(m、1.5H)、5.65−5.63(m、0.5H)、5.43−5.41(m、0.5H)、4.43−4.40(m、0.5H)、4.14−4.10(m、1H)、3.98−3.88(1.5H)、3.40(m、4H)、3.24(s、2H)、3.15−3.11(m、2H)、2.67(m、0.5H)、2.33−2.27(m、4H)、2.19(s、3H)、1.96(d、3H)、1.79(m、1H)、1.54−1.44(m、2.5H)
段階21−1:メチル(S)−6−((1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−クロロピリミジン−4−カルボキシレートの製造
メチル2,4−ジクロロピリミジン−6−カルボキシレート(5.0g、1.0eq)をテトラヒドロフラン(100.0mL)に溶かした後、ジイソプロピルエチルアミン(1.2eq)、tert−ブチル(S)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(1.2eq)を入れて、80℃で1時間攪拌した。反応が終了すると30℃以下に冷却して水(500.0mL)とジクロロメタン(500.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)で精製して、表題化合物(1.7g、収率19.3%)を得た。
段階21−1で得られたメチル(S)−6−((1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル)アミノ)−2−クロロピリミジン−4−カルボキシレート(1.7g、1.0eq)をテトラヒドロフラン(20.0mL)に溶かした後、1,5,7−トリアザビシクロ[4,4,0]デカ−5−エン(0.3eq)、モルホリン(1.2eq)を入れて、室温で3時間攪拌した。反応が終了すると水(200.0mL)とジクロロメタン(200.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=19:1)で精製して、表題化合物(970.0mg、収率55.7%)を得た。
段階21−2で得られたtert−ブチル(S)−3−((2−クロロ−6−(モルホリン−4−カルボニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(950.0mg、1.0eq)を1,4−ジオキサン(10.0mL)に溶かした後、パラジウムアセテート(0.1eq)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.2eq)、炭酸セシウム(3.0eq)、2−アミノ−5−メチルチアゾール(1.2eq)を入れて、マイクロ波反応器で反応させた(160℃、30min)。反応が終了すると水(100.0mL)と酢酸エチル(100.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=19:1)で精製して、表題化合物(900.0mg、収率80.0%)を得た。
段階21−3で得られたtert−ブチル3−((2−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(モルホリン−4−カルボニル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(500.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶かした後、0.9Mボラン−テトラヒドロフラン溶液(3.0eq)を入れて、50℃で5時間攪拌した。反応液を0℃に冷却した後、6N塩酸水溶液(5.0eq)を入れて、50℃で12時間攪拌した。再び反応液を0℃に冷却した後、12N水酸化ナトリウム水溶液でpH12を合わせた後、ジクロロメタン(200.0mL)と水(200.0mL)を用いて抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、表題化合物(270.0mg、収率69.8%)を得た。
段階21−4で得られた(S)−N2−(5−メチルチアゾール−2−イル)−6−(モルホリノメチル)−N4−(ピペリジン−3−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(270.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(4.0mL)と水(1.0mL)に溶かした後、重炭酸ナトリウム(3.0eq)、アクリロイルクロリド(1.2eq)を入れて、0℃で30分間攪拌した。反応が終了すると水(100.0mL)とジクロロメタン(100.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=5:1)で精製して、表題化合物(45.0mg、収率14.6%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.17(s、1H)、6.57−6.61(m、1H)、6.25−6.42(m、2H)、5.53(s、1H)、4.25(s、1H)、4.10(s、1H)、3.77(s、4H)、3.72(s、0.5H)、3.30−3.37(m、4.5H)、2.54(s、4H)、2.40(s、3H)、2.15(s、1H)、1.85(s、1H)、1.66−1.67(m、2H)
段階22−1:1−((2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル)−4−(2−メトキシエチル)ピペラジンの製造
実施例20の段階20−1で得られた中間体(1.0g、1.0eq)をテトラヒドロフラン(10.0mL)に溶解した後、トリエチルアミン(1.1mL、2.0eq)を加えた。1−ブロモ−2−メトキシエタン(572.0μl、1.5eq)を加えて6時間攪拌した。濃縮後、酢酸エチル(10.0mL)と水(10.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物(711.1mg、収率60.0%)を得た。
実施例1の段階1−2で得られた中間体の代わりに実施例22の段階22−1で得られた中間体を使用し、段階1−3でtert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル(S)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(15.0mg、収率68.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):10.50(m、1H)、7.04−7.02(m、1.5H)、6.60(m、0.5H)、6.44−6.49(m、1H)、6.33−3.18(m、3H)、5.50−5.48(m、0.5H)、5.80(m、0.5H)、4.52−4.05(m、2H)、4.0−3.70(m、2H)、3.47(s、2H)、3.36(s、3H)、2.74−2.52(m、13H)、2.35(s、3H)、2.12−2.01(m、1H)、1.83(m、1H)、1.67(m、2H)
実施例21の段階21−5でアクリロイルクロリドの代わりにブタ−2−インオイルクロリドを使用したことを除いて、実施例21と同様の方法で、表題化合物(25.0mg、収率10.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.17(d、1H)、6.34(d、1H)、5.30(s、1H)、4.32−4.36(m、1H)、4.22(s、1H)、4.01(s、1H)、3.78(s、4H)、3.41−3.45(m、1H)、3.39(d、2H)、3.36(s、1H)、2.54(s、4H)、2.45(s、3H)、2.17(s、1H)、2.04(s、3H)、1.62−1.72(m、3H)
実施例21の段階21−1でtert−ブチル(S)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル(S)−3−アミノピロリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例21と同様の方法で、表題化合物(15.0mg、収率10.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):11.4(s、1H)、7.21(s、1H)、6.38−6.47(m、2H)、5.66−5.72(m、1H)、5.34(s、1H)、4.75−4.80(m、1H)、3.91(d、0.5H)、3.68−3.77(m、8H)、3.51(d、0.5H)、3.38(d、2H)、2.54(s、4H)、2.43(d、3H)、2.17−2.26(m、1H)、1.96−2.03(m、1H)
実施例21の段階21−1でtert−ブチル(S)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル(R)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例21と同様の方法で、表題化合物(7.0mg、収率6.2%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.10(s、1H)、6.50−6.61(m、2H)、6.28−6.31(m、3H)、4.40(s、1H)、4.20(s、1H)、4.01(s、1H)、3.77(s、4H)、3.30−3.36(m、4H)、2.53(s、2H)、2.37(s、3H)、1.84(s、2H)、1.70(m、4H)
実施例1の段階1−3でtert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル(S)−3−(メチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(145.0mg、収率60.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.62−10.60(m、1H)、6.92(s、1H)、6.91−6.81(m、0.5H)、6.66(m、0.5H)、6.22(s、1H)、6.09−5.99(m、2H)、5.66−5.64(m、0.5H)、5.50−5.48(m0.5H)、4.9(m、0.5H)、4.8(m、0.5H)、4.49−4.40(m、1H)、4.08−3.92(m、1H)、3.56(m、4H)、3.30(s、2H)、3.25−3.22(m、0.5H)、2.86(s、3H)、2.99−2.96(m、0.5H)、2.80−2.77(m、0.5H)、2.59−2.54(m、0.5H)、2.34(m、4H)、2.18(s、3H)、1.83−1.77(m、3H)、1.50(m、1H)
段階27−1:tert−ブチル(1−(6−クロロ−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメートの製造
4−((2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル)モルホリン(1.0g、3.8mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶かし、tert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート(0.9g、3.8mmol)と炭酸セシウム(1.3g、3.8mmol)を加えた後、80℃で12時間還流攪拌した。反応が終了すると酢酸エチルで希釈してブラインで洗浄した。有機層を集め無水硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、表題化合物(580mg、収率35%)を得た。
段階27−1で得られたtert−ブチル(1−(6−クロロ−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(0.5g、1.3mmol)を1,4−ジオキサン(9mL)に溶かした後、5−メチルチアゾール−2−アミン(0.2g、1.4mmol)、パラジウムアセテート(0.06g、0.3mmol)、キサントホス(0.3g、0.5mmol)、炭酸セシウム(1.2g、3.8mmol)を順次加えた後、マイクロ波機器で150℃で1時間反応させた。反応が終了するとセライトでろ過し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)で精製して、表題化合物(106mg、収率17%)を得た。
段階27−2で得られたtert−ブチル(1−(6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)カルバメート(0.1g、0.2mmol)をジクロロメタン(11mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(229mg、3.0mmol)を加えて、20℃で2時間攪拌した。反応が終了すると1N水酸化ナトリウム溶液を加えてpH7に調整し、酢酸エチルで希釈してブラインで洗浄した。有機層を集め無水硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し減圧濃縮して、表題化合物(195mg、収率100%)を得た。
段階27−3で得られたN−(6−(4−アミノピペリジン−1−イル)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)−5−メチルチアゾール−2−アミン(0.1g、0.2mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)と水(2mL)に溶かした後、0℃に冷却して重炭酸ナトリウム(0.08g、1.0mmol)を加えた。アクリロイルクロリド(0.02mL、0.3mmol)を反応液に徐々に加えた後、0℃で10分間攪拌した。反応が終了すると酢酸エチルで希釈した後、ブラインで洗浄し減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)で精製して、表題化合物(33mg、収率37%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.02(s、1H)、6.30−6.32(m、1H)、6.15−6.20(m、1H)、6.01−6.10(m、1H)、5.60−5.62(m、1H)、5.41−5.45(m、1H)、4.35−4.38(m、2H)、4.15−4.20(m、1H)、3.78(s、4H)、3.38(s、2H)、3.07−3.12(m、2H)、2.45(s、4H)、2.37(s、3H)、2.10−2.12(m、2H)、1.50−1.60(m、2H)
実施例27の段階27−1でtert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメートの代わりにtert−ブチルオクタヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例27と同様の方法で、表題化合物(7mg、収率19%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):6.97(s、1H)、6.40−6.47(m、2H)、6.07−6.20(m、2H)、5.67−5.71(m、1H)、4.32−4.42(m、2H)、4.05−4.15(m、2H)、3.70(s、4H)、3.58−3.62(m、2H)、3.50(s、2H)、3.32(s、2H)、2.95−3.05(m、2H)、2.50−2.52(m、1H)、2.47(s、4H)、2.37(s、3H)、1.85−1.90(m、1H)
実施例27の段階27−1でtert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメートの代わりにtert−ブチルオクタヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボキシレートを使用し、段階27−4でアクリロイルクロリドの代わりにブタ−2−インオイルクロリドを使用したことを除いて、実施例27と同様の方法で、表題化合物(12mg、収率15%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):6.98(s、1H)、6.06−6.10(m、2H)、4.20−4.25(m、2H)、3.67(s、3H)、3.60−3.65(m、2H)、3.41−3.50(m、2H)、3.31−3.37(m、2H)、2.95−3.05(m、2H)、2.39−2.50(m、4H)、2.38(s、3H)、2.27−2.35(m、2H)、1.87−1.95(m、4H)、1.75−1.87(m、2H)
実施例1の段階1−3でtert−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにtert−ブチル6−アミノ−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(5mg、収率11%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):6.95(s、1H)、6.40−6.46(m、2H)、6.25−6.30(m、1H)、6.18(m、1H)、5.69−5.74(m、1H)、3.82(s、2H)、3.72−3.77(m、2H)、3.65−3.70(m、2H)、3.10−3.12(m、1H)、2.39−2.50(m、4H)、2.36(s、3H)、1.87−1.95(m、4H)、1.85−1.87(m、2H)、1.60−1.62(m、2H)
実施例21の段階21−2でモルホリンの代わりにピペリジンを使用したことを除いて、実施例21と同様の方法で、表題化合物(1.0mg、収率1.5%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.05(s、1H)、6.50−6.63(m、2H)、6.21−6.28(m、2H)、5.70(s、0.5H)、5.54(s、0.5H)、4.50−4.70(m、1H)、4.20−4.40(m、4H)、3.31(s、2H)、3.20−3.30(m、4H)、2.36(s、3H)、1.33−1.72(m、10H)
実施例21の段階21−2でモルホリンの代わりに1−エチルピペラジンを使用したことを除いて、実施例21と同様の方法で、表題化合物(0.5mg、収率1.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.06(s、1H)、6.50−6.63(m、1H)、6.19−6.28(m、2H)、5.71(s、0.5H)、5.54(s、0.5H)、4.20−4.44(m、1H)、3.51−3.60(m、1H)、3.37(s、2H)、3.27−3.32(m、1H)、2.52−2.57(m、4H)、2.41−2.46(m、4H)、2.36(s、3H)、1.66−1.84(m、8H)、1.08(t、3H)
段階33−1:tert−ブチル4−((2,6−ジクロロピリジン−4−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造
1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピペリジン(5.5g、1.0eq)をジメチルホルムアミド(50.0mL)に溶かした後、60%水素化ナトリウム(3.0eq)を入れて、0℃で10分間反応させた後、2,4,6−トリクロロピリジン(1.0eq)を入れて30分間反応させた。反応が終了すると水(500.0mL)と酢酸エチル(500.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)で精製して、表題化合物(5.1g、収率53.7%)を得た。
段階33−1で得られたtert−ブチル4−((2,6−ジクロロピリジン−4−イル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(5.0g、1.0eq)に4M塩酸−ジオキサン溶液(50.0mL)を入れて、室温で30分間反応させた。反応が終了すると反応液を0℃に冷却させた後、12N水酸化ナトリウム水溶液でpH12を合わせた後、水(250mL)と酢酸エチル(500.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、表題化合物(2.4g、収率68.2%)を得た。
段階33−2で得られた2,6−ジクロロ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)ピリジン(2.4g、1.0eq)をメタノール(50.0mL)とジクロロメタン(50.0mL)に溶かした後、ホルムアルデヒド溶液(1.0eq)、酢酸(0.1eq)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.0eq)を入れて、室温で30分間反応させた。反応が終了すると水(500.0mL)とジクロロメタン(500.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、表題化合物(5.1g、収率89.8%)を得た。
段階33−3で得られた2,6−ジクロロ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン(2.0g、1.0eq)を1,4−ジオキサン(20.0mL)に溶かした後、パラジウムアセテート(0.1eq)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.2eq)、炭酸セシウム(3.0eq)、2−アミノ−5−メチルチアゾール(1.2eq)を入れて、マイクロ波反応器で反応させた(150℃、30min)。反応が終了すると水(250.0mL)とジクロロメタン(250.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:1)で精製して、表題化合物(900.0mg、収率27.7%)を得た。
段階33−4で得られたtert−ブチル(S)−3−((6−クロロ−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(900.0mg、1.0eq)を1,4−ジオキサン(20.0ml)に溶かした後、パラジウムアセテート(0.1eq)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.2eq)、炭酸セシウム(3.0eq)、2−アミノ−5−メチルチアゾール(1.1eq)を入れて、マイクロ波反応器で反応させた(160℃、2hr)。反応が終了すると水(250.0mL)と酢酸エチル(250.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:1)で精製して、表題化合物(300.0mg、収率28.3%)を得た。
段階33−5で得られたtert−ブチル(S)−3−((4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(300.0mg、1.0eq)に1.25M塩酸−メタノール溶液(5.0mL)を入れて、50℃で12時間反応させた。反応が終了すると反応液を0℃に冷却させた後、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を使用してpH8〜pH9に合わせた後、水(100.0mL)と酢酸エチル(100.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、表題化合物(150.0mg、収率62.5%)を得た。
段階33−6で得られた(S)−4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−N2−(5−メチルチアゾール−2−イル)−N6−(ピペリジン−3−イル)ピリジン−2,6−ジアミン(130.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(2.4mL)と水(0.6mL)に溶かした後、重炭酸ナトリウム(3.0eq)、アクリロイルクロリド(1.2eq)を入れて、室温で1時間反応させた。反応が終了すると水(100.0mL)とジクロロメタン(100.0mL)を加えた後、抽出した。分離された有機層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:1)で精製して、表題化合物(1.0mg、収率0.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):6.99(s、1H)、6.60−6.65(m、0.5H)、6.46−6.51(m、0.5H)、6.32(d、0.5H)、6.24(d、0.5H)、5.71(s、1H)、5.53−5.59(m、1H)、5.40(d、2H)、4.46(s、0.5H)、4.31(s、2H)、4.29(s、0.5H)、3.93(d、1H)、3.86(s、0.5H)、3.71(s、0.5H)、3.48(s、1H)、3.37−3.39(m、1H)、2.69(s、2H)、2.34(s、3H)、2.30(s、5H)、2.11(s、1H)、2.00(s、2H)、1.81(s、3H)、1.65(s、2H)
段階34−1:3−(4−((2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル
実施例1の段階1−1でモルホリンの代わりに3−(ピペラジン−1−イル)プロパンニトリルを使用したことを除いて、実施例1の段階1−1、1−2と同様の方法で、表題化合物(7.1g、収率57.2%)を得た。
実施例1の段階1−3で得られた中間体の代わりに段階34−1で得られた中間体を使用し、t−ブチル3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートの代わりにt−ブチル(S)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレートを使用したことを除いて、実施例1の段階1−3、1−4と同様の方法で、表題化合物(400mg、収率76.0%)を得た。
段階34−2で得られたtert−ブチル(S)−3−((4−((4−(2−シアノエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(100.0mg、1.0eq)をジクロロメタン(10.0mL)に溶かした後、室温でトリフルオロ酢酸(141.5μL、10.0eq)を加えて、反応物を室温で2時間反応させた。2.0M水酸化ナトリウム水溶液を使用して中性化させた後、反応物をジクロロメタンで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、茶色固体の表題化合物(65.0mg、収率77.6%)を得た。
段階34−3で得られた(S)−3−(4−((2−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(ピペリジン−3−イルアミノ)ピリジン−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル(65.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(5.0mL)と水(1.0mL)に溶かした後、室温で炭酸水素ナトリウム(24.8mg、2.0eq)を加えて、30分間反応させた。混合物に室温でアクリロイルクロリド(24.0μL、2.0eq)を加えた。反応物を室温で10分間反応させた後、メタノールを入れて、水と酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、茶色固体の表題化合物(25.0mg、収率34.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):6.89(d、1H)、6.84−6.79(m、1H)、6.55−6.50(m、1H)、6.20−6.03(m、2H)、5.47(d、1H)、4.61(d、1H)、4.38−4.30(m、1H)、4.29−4.18(m、1H)、4.09−3.97(m、2H)、3.34(s、3H)、2.83(t、1H)、2.61−4.24(m、14H)、2.19−2.11(m、1H)、1.97−1.88(m、1H)、1.71−1.55(m、1H)
実施例1の段階1−3で4−((2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル)モルホリンの代わりに2,6−ジクロロ−4−メチルピリジンを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(15mg、収率21%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):6.94−6.98(m、1H)、6.45−6.50(m、1H)、6.20−6.25(m、1H)、5.97−6.00(m、1H)、5.75−5.85(m、1H)、5.47−5.51(m、1H)、4.22−4.40(m、2H)、3.78−3.96(m、2H)、3.70−3.72(m、1H)、3.27−3.40(m、2H)、2.36(s、3H)、2.21(s、3H)、1.85−1.90(m、1H)、1.75−1.80(m、1H)
段階36−1:2,6−ジクロロ−4−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジンの製造
(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)ボロン酸(0.5g、2.6mmol)を1,4−ジオキサン(13mL)と水(1.6mL)に溶かした後、3−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素(0.7g、1.6mmol)、炭酸カリウム(1.8g、13.0mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.1g、0.2mmol)を順次加えた後、110℃で2時間還流攪拌した。反応が終了すると減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製して、表題化合物(420mg、収率67%)を得た。
段階36−1で得られた2,6−ジクロロ−4−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン(1.7g、7.1mmol)を1,4−ジオキサン(24mL)に溶かした後、tert−ブチル(S)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(1.6g、7.8mmol)、パラジウムアセテート(0.2g、0.7mmol)、キサントホス(0.8g、1.4mmol)、炭酸ナトリウム(2.3g、21.3mmol)を順次加えた後、100℃で12時間還流攪拌した。反応が終了するとセライトでろ過し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル100%)で精製して、表題化合物(280mg、収率15%)を得た。
段階36−2で得られたtert−ブチル(S)−3−((6−クロロ−4−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.4g、2.3mmol)を1,4−ジオキサン(6mL)に溶かした後、5−メチルチアゾール−2−アミン(0.1g、2.6mmol)、パラジウムアセテート(0.02g、0.2mmol)、キサントホス(0.1g、0.5mmol)、炭酸セシウム(0.9g、7.0mmol)を順次加えた後、マイクロ波機器で150℃で1時間反応させた。反応が終了するとセライトでろ過し減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)で精製して、表題化合物(360mg、収率84%)を得た。
段階36−3で得られたtert−ブチル3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.2g、0.3mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶かした後、トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.6mmol)を加えて、20℃で2時間攪拌した。反応が終了すると1N水酸化ナトリウム溶液を加えてpH7に調整し、酢酸エチルで希釈してブラインで洗浄した。有機層を集め無水硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し減圧濃縮して、表題化合物(180mg、収率100%)を得た。
段階36−4で得られたN2−(5−メチルチアゾール−2−イル)−N6−(ピペリジン−3−イル)−4−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−2,6−ジアミン(0.2g、0.4mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)と水(2mL)に溶かした後、0℃に冷却して重炭酸ナトリウム(0.1g、1.1mmol)を加えた。アクリロイルクロリド(0.05mL、0.6mmol)を反応液に徐々に加えた後、0℃で10分間攪拌した。反応が終了すると酢酸エチルで希釈した後、ブラインで洗浄し減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=9/1)で精製して、表題化合物(19mg、収率25%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):8.49(m、2H)、7.45−7.48(m、1H)、7.20−7.25(m、1H)、6.78(s、1H)、6.40−6.59(m、1H)、6.18−6.30(m、1H)、5.50−5.85(m、3H)、4.34−4.48(m、1H)、4.15−4.30(m、2H)、4.85−4.89(m、1H)、3.83(s、2H)、3.31−3.70(m、3H)、2.32(s、3H)、2.10−2.15(m、1H)、1.80−1.85(m、1H)
実施例36の段階36−1で3−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素の代わりに2−(ブロモメチル)ピリジン臭化水素を使用したことを除いて、実施例36と同様の方法で、表題化合物(11mg、収率22%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):8.55(m、1H)、7.59−7.61(m、1H)、7.27−7.35(m、2H)、6.90−6.95(s、1H)、6.45−6.55(m、1H)、6.20−6.25(m、1H)、5.95−6.00(m、1H)、5.85−5.90(m、1H)、5.42−5.48(m、1H)、4.18−4.30(m、2H)、3.92(s、2H)、3.85−3.90(m、1H)、3.35−3.40(m、2H)、2.37(s、3H)、2.01−2.10(m、1H)、1.85−1.90(m、1H)
実施例1の段階1−3で4−((2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル)モルホリンの代わりに2,6−ジクロロイソニコチノニトリルを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(11mg、収率22%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):6.95−7.02(m、1H)、6.20−6.45(m、3H)、5.50−5.75(m、1H)、4.95−5.05(m、1H)、4.17−4.28(m、1H)、3.80−4.10(m、1H)、3.50−3.78(m、3H)、2.37(s、3H)、2.10−2.15(m、1H)、1.80−1.87(m、1H)
実施例1の段階1−3で4−((2,6−ジクロロピリジン−4−イル)メチル)モルホリンの代わりに2,6−ジクロロ−4−フェニルピリジンを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(10mg、収率22%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.52−7.60(m、2H)、7.35−7.50(m、3H)、6.95−7.02(s、1H)、6.42−6.50(m、1H)、6.17−6.37(m、3H)、5.42−5.50(m、1H)、4.42−4.50(m、1H)、4.28−4.33(m、1H)、3.89−3.95(m、1H)、3.33−3.50(m、2H)、2.30(s、3H)、2.05−2.15(m、2H)、1.81−1.90(m、2H)
実施例33の段階33−7でアクリロイルクロリドの代わりにプロピオロイルクロリドを使用したことを除いて、実施例33と同様の方法で、表題化合物(10.0mg、収率8.9%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.40(s、1H)、6.97(s、1H)、5.74(d、1H)、5.55(d、1H)、4.31−4.40(m、2H)、4.16−4.21(m、1H)、4.24(d、1H)、3.82−3.87(m、1H)、2.67(s、2H)、2.35(t、3H)、2.30(s、6H)、1.94−1.99(m、3H)、1.83−1.89(m、4H)、1.65−1.74(m、3H)
実施例33の段階33−7でアクリロイルクロリドの代わりにブタ−2−インオイルクロリドを使用したことを除いて、実施例33と同様の方法で、表題化合物(40.0mg、収率34.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):10.4(s、1H)、6.99(s、1H)、5.73(s、0.5H)、5.71(s、0.5H)、5.55(d、0.5H)、5.53(d、0.5H)、4.35−4.49(m、1H)、4.28−4.29(m、1H)、4.24(d、1H)、3.82−3.86(m、1H)、3.33−3.47(m、2H)、2.70(s、2H)、2.38(d、3H)、2.30(s、3H)、2.21−2.26(m、3H)、2.09−2.13(m、1H)、2.00(s、2H)、1.80−1.83(m、2H)、1.78(s、3H)、1.61−1.67(m、2H)
実施例22の段階22−1で1−ブロモ−2−メトキシエタンの代わりにヨードエタンを使用したことを除いて、実施例22と同様の方法で、表題化合物(50.0mg、収率25.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOH):6.89−6.88(m、1H)、6.85−6.45(m、1H)、6.20−6.02(m、3H)、5.80(m、0.5H)、5.45(m、0.5H)、4.60(m、0.5H)、4.4−4.2(m、1H)、4.15−4.00(1.5H)、3.40(s、2H)、2.82−2.80(m、2H)、2.50(m、7H)、2.40(m、2H)、2.27(s、3H)、2.20−2.10(m、1H)、1.92−1.80(m、1H)、1.66−1.59(m、3H)、1.10−1.07(t、3H)
実施例22の段階22−1で1−ブロモ−2−メトキシエタンの代わりにヨードメタンを使用したことを除いて、実施例22と同様の方法で、表題化合物(61.0mg、収率21.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO):10.53−10.49(m、1H)、6.91(m、1H)、6.80−6.70(m、0.5H)、6.54−6.46(m、1.5H)、6.07−5.95(m、3H)、5.65−5.63(m、0.5H)、5.42−5.40(m、0.5H)、4.40−4.50(m、0.5H)、4.20−4.00(m、1H)、3.90−3.87(m、1.5H)、3.26(s、2H)、3.12−3.08(m、1H)、2.66−2.61(m、0.5H)、2.41−2.31(m、4H)、2.19(s、3H)、2.13(s、3H)、2.06−1.97(m、3H)、1.81(m、1.5H)1.(m、1H)、1.54−1.44(m、2H)
段階44−1:4−((2−クロロ−6−メチルピリジン−4−イル)メチル)モルホリンの製造
実施例1の段階1−1で2,6−ジクロロイソニコチン酸の代わりに2−クロロ−6−メチルイソニコチン酸を使用したことを除いて、段階1−1と同様の方法で、表題化合物(112.0mg、収率46%)を得た。
段階44−1で得られた中間体を使用して実施例1の段階1−2と同様の方法で、表題化合物(55.0mg、収率54%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.10(s、1H)、6.72(s、1H)、6.67(s、1H)、3.74−3.73(m、4H)、3.43(s、2H)、2.51(s、3H)、2.46(m、4H)、2.41(s、3H)
段階45−1:(S)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンの塩酸塩の製造
実施例5の物質である(S)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン10.0gを酢酸エチル200.0mlに溶解した後、酢酸エチルに溶解している1N−塩酸3当量を加えた。室温で1時間攪拌しろ過した後、室温で12時間減圧乾燥して、(S)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンの塩酸塩(11.6g、収率85%)を得た。
段階45−1で得られた物質を−20℃で7ヶ月間保管した。保管過程で生成された物質をメチレンクロライドとメタノール15:1の混合溶媒でカラム分離して、表題化合物(30.0mg、収率5%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):7.03−7.0(d、1H)、6.17−6.12(d、1H)、5.98(s、1H)、4.38−4.30(m、1H)、4.20−4.11(m、2H)、3.88−3.86(m、1H)、3.75−3.70(m、4H)、3.68−3.56(m、1H)、3.43−3.39(m、1H)、3.34(s、2H)、2.91−2.80(m、1H)、2.80−2.71(m、1H)、2.62−2.45(m、1H)、2.37(m、4H)、2.12(s、3H)、2.12−2.11(m、1H)、2.10−2.12(m、1H)、1.90−1.80(m、2H)
段階45−1で得られた物質を−20℃で7ヶ月間保管した。保管過程で生成された物質をメチレンクロライドとメタノール15:1の混合溶媒でカラム分離して、表題化合物(3.0mg、収率0.5%)を得た。
1H NMR(500MHz、CDCl3):6.99(s、1H)、6.70−6.60(m、1H)、6.4−6.2(m、2H)、5.8−5.5(m、1H)、3.9−3.8(m、2H)、3.8−3.7(m、4H)、3.6−3.7(m、1H)、3.49(s、2H)、3.39−3.41(m、2H)、2.52(m、4H)、2.33(s、3H)、1.85−1.82(m、2H)、1.68−1.60(m、2H)
実施例34の物質である(S)−3−(4−((2−((1−アクリロイルピペリジン−3−イル)アミノ)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル(35.0mg、1.0eq)をメタノール(5.0mL)に溶かした後、室温でパラジウム/カーボン10%を加えて、5分間反応させた。その後、セライトを用いてメタノールでろ過した。分離された溶液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、茶色固体の表題化合物(4.0mg、収率12.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):6.57(s、1H)、6.53−6.50(m、1.5H)、6.08−5.98(m、2.5H)、5.67−5.61(m、0.5H)、5.42−5.38(m、0.5H)、4.48−4.29(m、0.5H)、4.20−4.06(m、1H)、3.98−3.90(m、1.5H)、3.29(s、2H)、3.17−3.11(m、1H)、2.65−2.62(m、2.5H)、2.40−2.36(m、6H)、2.23(s、3H)、2.06−1.99(m、3H)、1.80−1.79(m、2.5H)、1、77(m、2H)1.54−1.40(m、2H)
段階48−1:tert−ブチル(S)−3−((6−((1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートの製造
(S)−tert−ブチル3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(41.0mg、1.0eq)を1,4−ジオキサン(2.0mL)に溶解した後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(9.2mg、0.1eq)、(±)−2,2’ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(12.5mg、0.2eq)を投入した。1H−ピラゾール−3−アミン(8.3mg、1.0eq)を加えた後、炭酸セシウム(97.7mg、3.0eq)を順次加えた。マイクロ波反応器で130℃、30分間反応させた。30℃以下に冷却した後、水(10.0mL)と酢酸エチル(10.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物(50.2mg、収率99.8%)を得た。
段階48−1で得られた中間体(50.0mg、1.0eq)を酢酸エチル(10.0mL)に溶解した後、6N−塩酸水溶液(0.4mL、20.0eq)を徐々に滴下した後、2時間攪拌した。12N−水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH9〜12に調整した後、分離されたジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物(34.2mg、収率87.9%)を得た。
段階48−2で得られた中間体(20.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解した後、水(1.0mL)を加え、重炭酸ナトリウム(14.1mg、3.0eq)を加えた後、0〜10℃に冷却した。アクリロイルクロリド(5.6μl、1.0eq)を徐々に滴下した後、30分間攪拌して反応を終了した。ジクロロメタンで層分離した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)で精製して、表題化合物(5.7mg、収率15.4%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):7.76(d、1H)、6.54(d、1H)、6.17−6.13(m、1H)、6.06(s、2H)、6.02−5.92(m、1H)、5.50−5.25(m、1H)、3.83−3.74(m、4H)、3.64(s、2H)、2.65−2.27(m、4H)、2.12−2.07(m、1H)、1.73(m、1H)、1.65−1.48(m、2H)、1.43−1.20(m、5H)
実施例49:(S)−1−(3−(4−(モルホリノメチル)−6−(5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンの製造
(S)−tert−ブチル3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(200.0mg、1.0eq)を1,4−ジオキサン(2.0mL)に溶解した後、パラジウムアセテート(11.9mg、0.1eq)とキサンホス(56.7mg、0.2eq)を投入した。5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミン(81.8mg、1.0eq)を加えた後、炭酸セシウム(476.0mg、3.0eq)を順次加えた。マイクロ波反応器で150℃、1時間反応させた。30℃以下に冷却した後、水(10.0mL)と酢酸エチル(10.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物(68.2mg、収率25.8%)を得た。
段階48−1で得られた中間体(50.0mg、1.0eq)を酢酸エチル(10.0mL)に溶解した後、6N−塩酸水溶液(0.4mL、20.0eq)を徐々に滴下した後、2時間攪拌した。12N−水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH9〜12に調整した後、分離されたジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製して、表題化合物(27.0mg、収率44.3%)を得た。
段階49−2で得られた中間体(20.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に溶解した後、水(1.0mL)を加え、重炭酸ナトリウム(17.2mg、3.0eq)を加えた後、0〜10℃に冷却した。アクリロイルクロリド(4.8μl、1.0eq)を徐々に滴下した後、30分間攪拌して反応を終了した。ジクロロメタンで層分離した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)で精製して、表題化合物(3.6mg、収率16.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):7.66(d、1H)、6.83−6.72(m、0.5H)、6.55−6.44(m、0.5H)、6.23(d、1H)、6.16(d、1H)、6.05(d、0.5H)、5.73(d、0.5H)、5.48(d、0.5H)、4.54(d、0.5H)、4.43−4.14(m、1H)、4.03−3.93(m、1.5H)、3.75−3.62(m、4H)、3.38(s、2H)、3.27−3.18(m、1H)、2.86(t、0.5H)、2.53−2.38(m、4H)、2.28−2.12(m、1H)、1.96−1.83(m、1H)、1.72−1.49(m、2.5H)、1.38−1.23(m、1.5H)
段階48−1で1H−ピラゾール−3−アミンの代わりに5−クロロ−1H−ピラゾール−3−アミンを使用したことを除いて、実施例48と同様の方法で、表題化合物(14.0mg、収率7.7%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):6.16−6.14(m、1H)、6.13−6.11(m、1H)、6.06(s、2H)、6.03−6.02(m、1H)、5.52−5.50(m、1H)、3.73−3.70(m、4H)、3.62(s、2H)、2.60−2.15(m、4H)、2.32−2.06(m、1H)、1.72−1.65(m、1H)、1.65−1.50(m、2H)、1.44−1.25(m、5H)
段階49−1で5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−アミンの代わりにチアゾール−2−アミンを使用したことを除いて、実施例49と同様の方法で、表題化合物(3.2mg、収率21.1%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):6.68−6.53(d、1H)、6.38−6.30(d、2H)、6.17−6.05(m、2H)、5、89−5.83(d、1H)、5.47−5.43(m、0.5H)、5.37−5.32(m、0.5H)、3.94−3.87(m、1H)、3.80−3.66(m、2H)、3.63−3.48(m、2H)、2.58−2.16(m、4H)、2.08−1.73(m、4H)、1.65−1.55(m、2H)、1.41−1.33(m、4H)
段階52−1:(2,6−ジクロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)(モルホリノ)メタノンの製造
2,6−ジクロロ−3−フルオロニコチン酸(500.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(15.0mL)に溶解した後、1,1−カルボニルジイミダゾール(463.3mg、1.2eq)を加えた。窒素ガス下で1時間室温(25〜30℃)で攪拌した後、モルホリン(0.2mL、1.2eq)を加え、2時間同じ温度で攪拌して反応を終了した。酢酸エチル(50.0mL)と水(50.0mL)を加えて抽出し、水層を酢酸エチル(50.0mL)を用いて3回再抽出した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5)で精製して、表題化合物(581.0mg、87.5%)を得た。
段階52−1で得られた中間体(500.0mg、1.0eq)をジクロロメタン(20.0mL)に溶解した後、室温(25〜30℃)で攪拌した。0.9Mボラン−テトラヒドロフラン(6.0mL、3.0eq)を徐々に滴下した。室温で12時間攪拌して反応を終了した。反応液を0〜10℃に冷却した後、6N−塩酸水溶液(39.0mL、20.0eq)を徐々に滴下した後、同じ温度で1時間攪拌した。6N−水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH9〜pH12に調整した後、ジクロロメタンで2回抽出した。ジクロロメタン層は分離して無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物(430.2mg、収率85.9%)を得た。
段階52−2で得られた中間体(100.0mg、1.0eq)に1,4−ジオキサン(2.0mL)を加えて溶解した後、パラジウムアセテート(9.3mg、0.1eq)、キサンホス(43.4mg、0.2eq)を投入した。tert−ブチル(S)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(75.5mg、1.0eq)を加えた後、炭酸セシウム(325.8mg、3.0eq)を順次加えた。マイクロ波反応器で140℃、30分間反応させた。30℃以下に冷却した後、水(10.0mL)と酢酸エチル(10.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物(144.0mg、収率89.4%)を得た。
段階52−3で得られた中間体(100.0mg、1.0eq)を1,4−ジオキサン(2.0mL)に溶解した。パラジウムアセテート(5.1mg、0.1eq)、キサンホス(24.3mg、0.2eq)、5−メチルシアノ−2−アミン(24.0mg、1.0eq)、炭酸セシウム(205.8g、3.0eq)を順次加えた。マイクロ波反応器で150℃、30分間反応させた。30℃以下に冷却した後、水(10.0mL)と酢酸エチル(10.0mL)を加えた後、層分離した。酢酸エチル層は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製して、表題化合物(86.2mg、収率81.8%)を得た。
段階52−4で得られた中間体(80.0mg、1.0eq)を酢酸エチル(10.0mL)に溶解した後、6N−塩酸水溶液(0.6mL、20.0eq)を徐々に滴下した後、2時間攪拌した。12N−水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH9〜12に調整した後、分離されたジクロロメタン層は無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル(10.0mL)を加えて30分間結晶を生成させた。結晶はろ過した後、乾燥して、表題化合物(60.5mg、収率99.9%)を得た。
段階52−5で得られた中間体(50.0mg、1.0eq)をテトラヒドロフラン(4.0mL)に溶解した後、水(1.0mL)を加え、重炭酸ナトリウム(31.0mg、3.0eq)を加えた後、0〜10℃に冷却した。アクリロイルクロリド(9.9μl、1.0eq)を徐々に滴下した後、30分間攪拌して反応を終了した。ジクロロメタンで層分離した後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)で精製して、表題化合物(26.5mg、収率46.8%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):6.88−6.80(m、1H)、6.65(m、1H)、6.21−6.15(m、1H)、5.68(d、1H)、5.37−5.28(m、1H)、3.72−3.65(m、4H)、3.53−3.48(s、3H)、2.76−2.69(m、2H)、2.52−2.42(m、4H)、2.28−2.14(m、3H)、2.12−1.98(m、2H)、1.66−1.53(m、4H)
段階48−1で1H−ピラゾール−3−アミンの代わりにピリジン−2−アミンを使用したことを除いて、実施例48と同様の方法で、表題化合物(11.0mg、収率31.0%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.50−8.45(t、2H)、7.51(d、1H)、6.80−6.75(m、1H)、6.70−6.62(m、0.5H)、6.24−6.16(m、1.5H)、6.14−6.08(d、0.5H)、5.77−5.51(m、0.5H)、4.03−3.92(m、1H)、3.91−3.77(m、2H)、3.74−3.65(m、4H)、3.42−3.37(m、3H)、3.26−3.18(m、0.5H)、2.81−2.74(m、0.5H)、2.54−2.40(m、4H)、2.12−1.98(m、1H)、1.89−1.81(m、1H)
段階48−1で1H−ピラゾール−3−アミンの代わりにピリミジン−2−アミンを使用したことを除いて、実施例1と同様の方法で、表題化合物(24.2mg、24.3%)を得た。
1H NMR(500MHz、MeOD):8.15−8.10(m、1H)、7.80(d、1H)、7.62−7.56(m、1H)、6.86−6.80(m、1H)、6.58−6.45(m、1.5H)、6.24−6.19(m、0.5H)、6.09(m、1H)、6.06−6.00(m、0.5H)、5.79−5.73(m、0.5H)、4.01−3.80(m、4H)3.73−3.65(m、4H)、3.36(s、2H)、2.52−2.41(m、4H)、2.14−2.304(m、1H)、1.94−1.86(m、2H)、1.73−1.56(m、2H)
前記実施例で製造された化合物のBTKおよびITKに対する阻害活性を以下のような方法で測定した。
Claims (14)
- 下記化学式1で表される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩:
[化学式1]
上記化学式1中、
BはN、O、およびSで構成される群からそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子を1個〜3個含む5員または6員ヘテロ環であり、但し、前記5員または6員ヘテロ環はNを少なくとも1つ含み、
R1は水素、ハロゲン、炭素数1〜4のアルキル、または炭素数1〜4のハロアルキルであり、
X1およびX2はそれぞれ独立して、NまたはCR’であり、
ここで、R’は水素またはハロゲンであり、
Lは結合、炭素数1〜4のアルキレン、または−O−であり、
R2はシアノ;炭素数1〜4のアルキル;炭素数6〜10のアリール;ピリジニル;モルホリノ;ピペラジニル;またはピペリジニルであり、
ここで、前記ピペラジニルおよびピペリジニルはそれぞれ独立して、非置換、または炭素数1〜4のアルキル、シアノで置換された炭素数1〜4のアルキル、アミノで置換された炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシで置換された炭素数1〜4のアルキル、または−CO−(炭素数1〜4のアルキル)で置換され、
Yは結合、−O−、−NH−、または−N(炭素数1〜4のアルキル)−であり、
Aは、炭素数1〜4のアルキル、
または
であり、
ここで、R3は炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のハロアルキル、炭素数2〜4のアルケニル、炭素数2〜4のハロアルケニル、炭素数2〜4のアルキニル、または炭素数2〜4のハロアルキニルである。 - Bはチアゾール、ピラゾール、ピリジン、またはピリミジン環であり、
R1は水素、塩素、メチル、またはトリフルオロメチルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - X1およびX2はいずれもCHであるか;
X1およびX2のうちの一つはCFであり、他の一つはCHであるか;または
X1およびX2のうちの一つはNであり、他の一つはCHである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - Lは結合、メチレン、または−O−である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R2はシアノ;メチル;フェニル;ピリジニル;モルホリノ;メチルで置換されたピペラジニル;エチルで置換されたピペラジニル;2−シアノエチルで置換されたピペラジニル;3−アミノプロピルで置換されたピペラジニル;2−メトキシエチルで置換されたピペラジニル;−CO−(メチル)で置換されたピペラジニル;非置換されたピペリジニル;またはメチルで置換されたピペリジニルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- Yは結合、−O−、−NH−、または−N(メチル)−である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3は−CH2CH2Cl、−CH=CH2、−CH=CHCH3、−CH=CHCl、−C≡CH、または−C≡CCH3である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 前記化学式1は下記化学式1−1で表される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩:
[化学式1−1]
上記化学式1−1中、
R1は水素、炭素数1〜4のアルキル、または炭素数1〜4のハロアルキルであり、
X1およびX2はそれぞれ独立して、NまたはCR’であり、
ここで、R’は水素またはハロゲンであり、
Lは結合、炭素数1〜4のアルキレン、または−O−であり、
R2はシアノ;炭素数1〜4のアルキル;炭素数6〜10のアリール;ピリジニル;モルホリノ;ピペラジニル;またはピペリジニルであり、
ここで、前記ピペラジニルおよびピペリジニルはそれぞれ独立して、非置換、または炭素数1〜4のアルキル、シアノで置換された炭素数1〜4のアルキル、アミノで置換された炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシで置換された炭素数1〜4のアルキル、または−CO−(炭素数1〜4のアルキル)で置換され、
Yは結合、−O−、−NH−、または−N(炭素数1〜4のアルキル)−であり、
Aは炭素数1〜4のアルキル、
または
であり、
ここで、R3は炭素数1〜4のハロアルキル、炭素数2〜4のアルケニル、炭素数2〜4のハロアルケニル、または炭素数2〜4のアルキニルである。 - R1は炭素数1〜4のアルキルであり、
X1およびX2はそれぞれ独立して、NまたはCHであり、
Lは結合、炭素数1〜4のアルキレン、または−O−であり、
R2はシアノ;炭素数1〜4のアルキル;炭素数6〜10のアリール;ピリジニル;モルホリノ;ピペラジニル;またはピペリジニルであり、
ここで、前記ピペラジニルおよびピペリジニルはそれぞれ独立して、非置換、または炭素数1〜4のアルキル、シアノで置換された炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルコキシで置換された炭素数1〜4のアルキル、または−CO−(炭素数1〜4のアルキル)で置換され、
Yは結合、−O−、−NH−、または−N(炭素数1〜4のアルキル)−であり、
Aは
または
であり、
ここで、R3は炭素数2〜4のアルケニル、または炭素数2〜4のアルキニルである、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 前記化学式1で表される化合物は、
1)1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
2)1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
3)1−(4−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
4)(R)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
5)(S)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
6)(R)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
7)(S)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
8)1−(3−((2−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
9)(E)−1−(3−((2−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−4−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−オン
10)1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
11)1−(4−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
12)1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
13)(R)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン
14)1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン
15)(S)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
16)(R)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
17)1−(3−((4−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
18)(S)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン
19)1−(4−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン
20)(S)−1−(3−((4−((4−アセチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
21)(S)−1−(3−((4−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
22)(S)−1−(3−((4−((4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
23)(S)−1−(3−((4−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン
24)(S)−1−(3−((4−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
25)(R)−1−(3−((4−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(モルホリノメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
26)(S)−1−(3−(メチル(6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
27)N−(1−(6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アクリルアミド
28)1−(6−(6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
29)1−(6−(6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)オクタヒドロ−1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン
30)1−(6−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)−2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)プロパ−2−エン−1−オン
31)(S)−1−(3−((4−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−6−(ピペリジン−1−イルメチル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
32)(S)−1−(3−((4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
33)(S)−1−(3−((4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
34)(S)−3−(4−((2−((1−アクリロイルピペリジン−3−イル)アミノ)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−4−イル)メチル)ピペラジン−1−イル)プロパンニトリル
35)(S)−1−(3−((4−メチル−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
36)(S)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
37)(S)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−(ピリジン−2−イルメチル)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
38)(S)−2−((1−アクリロイルピペリジン−3−イル)アミノ)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)イソニコチノニトリル
39)(S)−1−(3−((6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)−4−フェニルピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
40)(S)−1−(3−((4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−イン−1−オン
41)(S)−1−(3−((4−((1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)ブタ−2−イン−1−オン
42)(S)−1−(3−((4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
43)(S)−1−(3−((4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−6−((5−メチルチアゾール−2−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
44)5−メチル−N−(6−メチル−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イル)チアゾール−2−アミン
45)(S)−3−クロロ−1−(3−(6−(5−メチルチアゾール−2−イルアミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパン−1−オン
46)(S,E)−3−クロロ−1−(3−(6−(5−メチルチアゾール−2−イルアミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
47)(S)−1−(3−(4−((4−(3−アミノプロピル)ピペラジン−1−イル)メチル)−6−(5−メチルチアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
48)(S)−1−(3−(6−(1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
49)(S)−1−(3−(4−(モルホリノメチル)−6−(5−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
50)(S)−1−(3−(6−(5−クロロ−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
51)(S)−1−(3−(4−(モルホリノメチル)−6−(チアゾール−2−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
52)(S)−1−(3−(3−フルオロ−6−(5−メチルチアゾール−2−イルアミノ)−4−(モルホリノメチル)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン
53)(S)−1−(3−(4−(モルホリノメチル)−6−(ピリジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オン、および
54)(S)−1−(3−(4−(モルホリノメチル)−6−(ピリミジン−2−イルアミノ)ピリジン−2−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)プロパ−2−エン−1−オンで構成される群から選択されるいずれか1つである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、自己免疫疾患または癌の予防または治療用薬学的組成物。
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