BR122022001219B1 - Composição farmacêutica, uso da composição farmacêutica, combinação, e, uso da combinação - Google Patents

Composição farmacêutica, uso da composição farmacêutica, combinação, e, uso da combinação Download PDF

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Abstract

A presente invenção diz respeito a um composto usado como um agente para profilaxia ou tratamento de doença neurodegenerativa e similares, ou um sal deste. A presente invenção diz respeito a um composto representado pela fórmula (I), em que cada símbolo é da maneira definida na especificação, ou um sal deste.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção diz respeito a um composto heterocíclico com uma ação inibitória de colesterol 24-hidrolase (na presente especificação, algumas vezes a ser abreviado como "CH24H"), composição farmacêutica compreendendo o mesmo, e similares.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] Doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa progressiva caracterizada pela deposição de acúmulo da proteína β amiloide (Aβ), de tau fosforilada em uma célula do nervo (emaranhado neurofibrilar), e morte da célula do nervo. Nos últimos anos, o número de pacientes com Alzheimer tem aumentado devido ao envelhecimento, mas um método de tratamento efetivo não foi ainda desenvolvido. Os medicamentos terapêuticos para doença de Alzheimer que são atualmente usados na frente médica são principalmente inibidores de acetilcolinesterase (AchE). Embora os inibidores de AchE proporcionem um certo nível confirmado de benefício, uma vez que eles visam suplementar acetilcolina enfraquecida, o tratamento com inibidor de AchE é meramente uma terapia sintomática. Assim, o pronto desenvolvimento de um remédio básico e medicamento profilático tem sido bastante desejado.
[003] Ficou esclarecido que a presença de alelo ε4 de apolipoproteína E (ApoE) que controla o metabolismo do colesterol é um forte fator de risco da doença de Alzheimer [documento não patente 1: Science, vol. 261, 921-923, 1993]. Depois desta descoberta, foi mostrada a correlação entre diversos polimorfismos genéticos que carregam a expressão da proteína que controla o metabolismo do colesterol e a frequência do início de ação da doença de Alzheimer, sugerindo a correlação entre o metabolismo do colesterol e doença de Alzheimer [documento não patente 2: Neurobiol. Aging, vol. 24, 421-426, 2003, documento não patente 3: Mol. Psychiatry, vol. 8, 635-638, 2003]. Além do mais, reportou-se que Cyp46 (igual ao "colesterol 24-hidrolase (CH24H)"), que é colesterol oxidase especificamente expresso no cérebro, é um fator de risco da doença de Alzheimer [documento não patente 4: Neurosci. Lett., vol. 328, páginas 9-12, 2002]. Além disso, reportou-se também que Cyp46(CH24H) é expresso na periferia de amiloide depositada em pacientes de Alzheimer [documento não patente 5: J. Biol. Chem., vol. 279, páginas 34674-34681, 2004], 24S-hidroxicolesterol (24- HC), que é um metabólito deste, aumenta no fluido do cérebro e medula espinhal (CSF) de pacientes de Alzheimer [documento não patente 6: Neurosci. Lett., vol. 324, páginas 83-85, 2002, documento não patente 7: Neurosci. Lett., vol. 397, páginas 83-87, 2006] e que 24-HC induz morte da célula SH-SY5Y, que é uma linhagem de neuroblasto de humano [documento não patente 8: Brain Res., vol. 818, páginas 171-175, 1999], e ratos tratados com 24-HC no ventrículo cerebral mostrou memória prejudicada a curto prazo, que é comumente observado em doença de Alzheimer, sugerindo que neurônios do hipocampo foram danificados por 24-HC [documento não patente 9: Neuroscience, vol. 164, páginas 398-403, 2009]. Estas descobertas sugerem que Cyp46(CH24H) é profundamente envolvido na patologia da doença de Alzheimer. Portanto, um composto que inibe a atividade de Cyp46 (CH24H) (isto é, inibidor de Cyp46(CH24H)) suprime morte da célula do nervo, aumenta Aβ, inflamação intracerebral e similares observados na doença de Alzheimer, diminuindo 24-HC intracerebral, e é promissor como um medicamento terapêutico ou profilático mostrando não somente uma melhoria de sintoma, mas também uma supressão da progressão. Além do mais, reportou-se que o inibidor de AchE clinicamente usado como um medicamento terapêutico para doença de Alzheimer mostra um maior efeito nos distúrbios de memória induzidos por Aβ em camundongo [documento não patente 10:British Journal of Pharmacology, vol. 149, páginas 998-1012, 2006], e o inibidor de Cyp46(CH24H) mostrando um efeito melhorado para distúrbios de memória em modelo animal de sobre-expressão de Aβ (camundongo transgênico APP, camundongo transgênico duplo APP/PS1 etc.) é promissor como um medicamento terapêutico para doença de Alzheimer.
[004] Como um conceito do pré-estágio da doença de Alzheimer, foi proposto um comprometimento cognitivo brando, e considera-se que cerca da metade daqueles com este distúrbio progridirá para a doença de Alzheimer no futuro. Nos últimos anos, reportou-se que 24-HC aumenta não somente em pacientes com doença de Alzheimer, mas também em CSF de pacientes com comprometimento cognitivo brando [documento não patente 7: Neurosci. Lett., vol. 397, páginas 83-87, 2006]. Esta descoberta sugere-se que Cyp46(CH24H) está envolvido na patologia de comprometimento cognitivo brando e, portanto, um inibidor de Cyp46(CH24H) é promissor como um medicamento terapêutico inédito para doença de Alzheimer ou um medicamento profilático para a progressão para a doença de Alzheimer.
[005] Nos últimos anos, além do mais, reportou-se que 24-HC no sangue aumenta antes da expressão do sintoma em um modelo de encefalomielite autoimune, que é um modelo animal de esclerose múltipla, que é uma das doenças desmienilizantes no sistema nervoso central [documento não patente 11: J. Neurosci. Res., vol. 85, páginas 1499-1505, 2007]. Esclerose múltipla é frequentemente desenvolvida em pessoas mais jovens de cerca de 30 anos de idade, e raramente desenvolvida na idade avançada de 60 anos ou mais. Reportou-se também que 24-HC aumenta em pacientes de esclerose múltipla mais velhos de 21 a 50 [documento não patente 12: Neurosci. Lett., vol. 331, páginas 163-166, 2002]. Estas descobertas sugerem que Cyp46(CH24H) está envolvido na patologia de esclerose múltipla e, portanto, inibidor de Cyp46(CH24H) é promissor como um medicamento terapêutico inédito ou profilático para esclerose múltipla.
[006] Lesão cerebral traumática (também referida como TBI na presente especificação) é uma condição que exerce uma influência extremamente prejudicial na saúde do indivíduo, para a qual não foi estabelecida nenhuma cura efetiva. No processo de reparo após dano do tecido em TBI, reconstrução da membrana de célula do nervo e distribuição de colesterol intracerebral ativado junto com o crescimento de célula glial são sugeridas [documento não patente 13: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 102, páginas 8333-8338, 2005]. Em um modelo de TBI de rato, uma melhor expressão de Cyp46(CH24H) depois do trauma foi reportada [documento não patente 14: J. Neurotrauma, vol. 25, páginas 1087- 1098, 2008]. Além do mais, reportou-se também que 24-HC lesa as células do nervo [documento não patente 8: Brain Res., vol. 818, páginas 171-175, 1999] e, portanto, o inibidor de Cyp46(CH24H) é promissor como um medicamento terapêutico ou profilático inédito para TBI.
[007] Como uma significância patológica de 24-HC nas doenças neurodegenerativas, uma ação de maior expressão genética inflamatória em células do nervo foi reportada [documento não patente 15: NeuroReport, vol. 16, páginas 909-913, 2005]. Além disso, sugere-se que uma reação intracerebral de inflamação acompanhada por ativação da célula glial é uma mudança patológica característica de doenças neurodegenerativas [documento não patente 16: Glia, vol. 50, páginas 427-434, 2005]. Nos últimos anos, um efeito terapêutico por supressão da inflamação intracerebral, tem também sido reportado para doenças neurodegenerativas, tais como doença de Huntington, doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica e similares [documento não patente 17: Mol. Neurodegeneration, vol. 4, páginas 47-59, 2009]. Portanto, supressão de inflamação intracerebral diminuindo 24-HC pela inibição de Cyp46(CH24H) é promissora como um medicamento terapêutico inédito ou profilático para doenças neurodegenerativas, tais como doença de Huntington, doença de Parkinson, infarto cerebral, glaucoma, esclerose lateral amiotrófica e similares.
[008] Glaucoma é o principal causa de cegueira, e é considerado um sério problema social. Entretanto, estenose de campo tipo pressão intraocular normal, que é o principal sintoma da doença, não tem nenhuma cura efetiva. Nos últimos anos, reportou-se também que polimorfismo genético de Cyp46(CH24H) associado com alto 24-HC do sangue está relacionado com o risco do início de ação de glaucoma [documento não patente 18: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., vol. 50, páginas 5712-5717, 2009], e o inibidor de Cyp46 (CH24H) é promissor como um medicamento terapêutico ou profilático para glaucoma.
[009] Espasmo é uma doença que ocorre em ataques junto com excitação elétrica anormal das células do nervo intracerebral. Espasmo é também uma das descobertas clínicas características na doença de Alzheimer [documento não patente 19: Epilepsia, vol. 47, páginas 867-872, 2006], e reportou-se que espasmo é muito frequentemente desenvolvido em camundongo transgênico duplo APP/PS1 que é um tipo de modelos da doença de Alzheimer devido a sobre-expressão de Aβ [documento não patente 20: J. Neurosci., vol. 29, páginas 3453-3462, 2012]. Reportou-se que carbamazepina, que é um medicamento terapêutico para espasmo, mostra um maior efeito de memória a curto prazo em um teste Y-maze usando modelo de espasmo de camundongo [documento não patente 21: J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, vol. 48, páginas 459-468, 1985]. Assim, em modelo animal com sintomas de espasmo, o inibidor de Cyp46(CH24H) mostrando um maior efeito de memória a curto prazo é promissor como um medicamento terapêutico ou profilático para espasmo.
[0010] Uma vez que esquizofrenia mostra uma variedade de sintomas psicológicos, tais como alucinação, ilusão, excitação, estado depressivo maníaco e similares, foram desenvolvidos medicamentos terapêuticos para isso de vários ângulos. Nos últimos anos, indicou-se que mudanças no metabolismo do colesterol estão envolvidas na anormalidade de atividade neural vista em esquizofrenia [documento não patente 22: J. Psychiatry Neurosci., vol. 36, páginas 47-55, 2011]. Uma vez que fatores citotóxicos tal como tensão oxidante também contribuem para a patologia de esquizofrenia, toxicidade da célula do nervo em virtude de 24-HC pode agravar os sintomas [documento não patente 23: Psychoneuroendocrinology, vol. 28, páginas 83-96, 2003]. Portanto, o inibidor de Cyp46(CH24H) que inibe metabolismo de colesterol em 24-HC no cérebro é promissor como um medicamento terapêutico inédito ou profilático para esquizofrenia.
[0011] Exemplos do composto com uma estrutura similar ao presente composto incluem os compostos seguintes.
[0012] O documento patente 1 revela o seguinte composto:
Figure img0001
em que X1, X2 e X3 são independentemente N, O, S, C ou similares; G1 é CRaRb, NR7, ou heterocicloalquila contendo nitrogênio opcionalmente substituído; G2 é uma ligação única, alquila opcionalmente substituída ou similares; R1 é arila, heteroarila contendo nitrogênio ou similares; R2 é alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou similares; R3 e R4 são independentemente H, halogênio, alquila opcionalmente substituída ou similares; R5, R6, R7 e R8 são independentemente H, halogênio, alquila opcionalmente substituída ou similares; R5 e R6 em combinação opcionalmente formam oxo; e Ra e Rb são independentemente H, halogênio, alquila opcionalmente substituída ou similares, como um agente para o tratamento de doença de inflamação, doença de Alzheimer e similares.
[0013] Documento patente 2 revela o seguinte composto:
Figure img0002
em que V é carbonila ou similares; A é N ou C (H); R1 é H, alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída ou similares; R 2 2a 3 3a 4 4a 5 5a , R , R , R , R , R , R e R são independentemente H, halogênio, alquila opcionalmente substituída ou similares; R6 é -R8-OR10, alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou similares; R8 é uma ligação única, alquinileno ou alquenileno; e R9 e R10 são independentemente H, halogênio, alquila opcionalmente substituída ou similares, como um agente para o tratamento de doenças autoimunes, doença de Alzheimer, demência relacionada a idade e similares.
[0014] Documento patente 3 revela o seguinte composto:
Figure img0003
em que A-B é N-O, O-N ou N(H)-N; R1 é H, alquila C1-8, alcóxi C1-8, hidróxi, halogênio ou similares; R2 é H, arila, heteroarila, alquila C1-6 ou similares; Q é um anel contendo nitrogênio (a fórmula seguinte (IIb) etc.)
Figure img0004
R6 é H, hidróxi, arila ou similares; X, Y e Z são independentemente O, NR7 ou CR72; R7 é H, alquila C1-8, alquenila C2-8, alcóxi C1-4, heteroaril- alquila C1-6, aril-alquila C1-6 ou similares; e n é 0-3, como um agente para o tratamento de doenças associadas com doença imune, demência, hipertensão, diabetes e similares (por exemplo, doença de Alzheimer etc.)
[0015] Documento patente 4 revela o seguinte composto:
Figure img0005
em que Ht é um grupo heterocíclico (pirrol-3-ila, [1, 2, 4] triazol-3-ila, [1, 2, 3] triazol-4-ila ou tetrazol-5-ila, o pirrol-3-ila tem R3 e Qn-R4, e o [1, 2, 4] triazol-3-ila ou [1, 2, 3] triazol-4-ila tem R3 ou Qn-R4); T e Q são independentemente -C(O)- ou similares; m e n são independentemente 0-1; R2 é R ou similares; R3 é R7, halogênio, ciano ou similares; R é um grupo hidrocarboneto C1-6, arila C6-10, heteroarila C6-10, heterocicloalquila C3-10 ou similares; e R7 é H, um grupo hidrocarboneto C1-6 opcionalmente substituído ou similares, como um agente para o tratamento de doenças autoimunes, doença de Alzheimer e similares.
LISTA DE DOCUMENTOS DOCUMENTO DE PATENTE
[0016] Documento patente 1: WO 2009/117421 Documento patente 2: WO 2008/134547 Documento patente 3: WO 2008/011453 Documento patente 4: WO 02/088097
DOCUMENTO NÃO PATENTE
[0017] Documento não patente 1: Science, vol. 261, 921-923, 1993 Documento não patente 2: Neurobiol. Aging, vol. 24, 421-426, 2003 Documento não patente 3: Mol. Psychiatry, vol. 8, 635-638, 2003 Documento não patente 4: Neurosci. Lett., vol. 328, páginas 9-12, 2002 Documento não patente 5: J. Biol. Chem., vol. 279, páginas 34674-34681, 2004 Documento não patente 6: Neurosci. Lett., vol. 324, páginas 8385, 2002 Documento não patente 7: Neurosci. Lett., vol. 397, páginas 8387, 2006 Documento não patente 8: Brain Res., vol. 818, páginas 171-175, 1999 Documento não patente 9: Neuroscience, vol. 164, páginas 398403, 2009 Documento não patente 10: British Journal of Pharmacology, vol. 149, páginas 998-1012, 2006 Documento não patente 11: J. Neurosci. Res., vol. 85, páginas 1499-1505, 2007 Documento não patente 12: Neurosci. Lett., vol. 331, páginas 163166, 2002 Documento não patente 13: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 102, páginas 8333-8338, 2005 Documento não patente 14: J. Neurotrauma, vol. 25, páginas 1087-1098, 2008 Documento não patente 15: NeuroReport, vol. 16, páginas 909913, 2005 Documento não patente 16: Glia, vol. 50, páginas 427-434, 2005 Documento não patente 17: Mol. Neurodegeneration, vol. 4, páginas 47-59, 2009 Documento não patente 18: Invest. Opthalmol. Vis. Sci., vol. 50, páginas 5712-5717, 2009 Documento não patente 19: Epilepsia, vol. 47, páginas 867-872, 2006 Documento não patente 20: J. Neurosci., vol. 29, páginas 3453-3462, 2012 Documento não patente 21: J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, vol. 48, páginas 459-468, 1985 Documento não patente 22: J. Psychiatry Neurosci., vol. 36, páginas 47-55, 2011 Documento não patente 23: Psychoneuroendocrinology, vol. 28, páginas 83-96, 2003
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SER RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO
[0018] Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto com uma ação inibitória de CH24H superior, que é usado como um agente para a profilaxia ou tratamento de doença neurodegenerativa (por exemplo, doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo brando, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, infarto cerebral, glaucoma, esclerose múltipla e similares), epilepsia, esquizofrenia e similares.
MEIOS DE RESOLVER OS PROBLEMAS
[0019] Os presentes inventores conduziram estudos intensivos em uma tentativa de resolver o problema supramencionado e observaram que um composto representado pela fórmula seguinte (I) tem uma ação inibitória de CH24H superior, que resultou no término da presente invenção. Dessa maneira, a presente invenção diz respeito ao seguinte.
[0020] [1] Um composto representado pela fórmula (I):
Figure img0006
em que R1 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído; R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído; R3 é um opcionalmente substituído grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros; anel A é um anel de piperidina ainda mais opcionalmente substituído (o anel de piperidina é opcionalmente ligado); e anel B é um anel aromático de 5 ou 6 membros ainda mais opcionalmente substituído (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio), ou um sal destes. [2] O composto ou sal do [1] supramencionado, em que R3 é um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído. [3] O composto ou sal do [1] supramencionado, em que R é um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio. [4] O composto ou sal do [1] supramencionado, em que R é um grupo representado por
Figure img0007
em que anel C1 é um opcionalmente substituído heterociclo aromático contendo nitrogênio de 6 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio; e anel C2 é um opcionalmente substituído heterociclo aromático contendo nitrogênio de 5 membros contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, cada um do qual é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio. [5] O composto ou sal do [1] supramencionado, em que anel B é benzeno, tiazol, isoxazol, pirazol, piridina ou pirazina (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio), cada um do qual é, além de R3 e -C(=O)- anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (3) um grupo alcóxi C1-8, e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6. [6] O composto ou sal do [1] supramencionado, em que anel B é
Figure img0008
cada um do qual é, além de R3 e -C (=O) -anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (3) um grupo alcóxi C1-6, e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6. [7] O composto ou sal do [1] supramencionado, em que R2 é um átomo de hidrogênio. [8] O composto ou sal do [1] supramencionado, em que R1 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um grupo arila C6-1 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; R3 é um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; anel A é um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C (=O) -anel B, ou um anel oxa-9-azabiciclo [3.3.1] nonano sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B; e anel B é um anel aromático de 5 ou 6 membros que é, além de R3 e -C(=O)-anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (3) um grupo alcóxi C1-6 e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6. [9] (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (2, 4 ' -bipiridin-3-il) metanona ou um sal destes. [10] 2,4' -bipiridin-3-il (4- (4-fluorbenzil) -4-hidroxipiperidin- 1-il) metanona ou um sal destes. [11] 2,4' -bipiridin-3-il (4- (2, 4-difluorbenzil) -4- hidroxipiperidin-1-il) metanona ou um sal destes. [12] (4- (4-fluorbenzil) -4-hidroxipiperidin-1-il) (2- (pirimidin- 4-il) piridin-3-il) metanona ou um sal destes. [13] Um medicamento compreendendo o composto ou sal do [1] supramencionado. [14] O medicamento do supramencionado [13], que é um inibidor de colesterol 24-hidrolase. [15] O medicamento do supramencionado [13], que é um agente para a profilaxia ou tratamento de doença neurodegenerativa. [16] O medicamento do supramencionado [15], em que a doença neurodegenerativa é doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo brando, doença de Huntington, doença de Parkinson ou esclerose múltipla. [17] O composto ou sal do [1] supramencionado para uso na profilaxia ou tratamento de doença neurodegenerativa. [18] O composto ou sal do supramencionado [17], em que a doença neurodegenerativa é doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo brando, doença de Huntington, doença de Parkinson ou esclerose múltipla. [19] Um método de inibir um colesterol 24-hidrolase em um mamífero, que compreende administrar uma quantidade efetiva do composto ou sal do [1] supramencionado em um mamífero. [20] Um método para a profilaxia ou tratamento de doença neurodegenerativa em um mamífero, que compreende administrar uma quantidade efetiva do composto ou sal do [1] supramencionado em um mamífero. [21] O método do supramencionado [20], em que a doença neurodegenerativa é doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo brando, doença de Huntington, doença de Parkinson ou esclerose múltipla. [22] Uso do composto ou sal do [1] supramencionado para a produção de um agente para a profilaxia ou tratamento de doença neurodegenerativa. [23] Uso do [22] supramencionado, em que a doença neurodegenerativa é doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo brando, doença de Huntington, doença de Parkinson ou esclerose múltipla.
EFEITO DA INVENÇÃO
[0021] O Composto (I) tem uma ação inibitória de CH24H superior, que é usado como um agente para a profilaxia ou tratamento de doença neurodegenerativa (por exemplo, doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo brando, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, infarto cerebral, glaucoma, esclerose múltipla e similares), epilepsia, esquizofrenia e similares.
DETALHADA DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[0022] Na presente especificação, o "átomo de halogênio" significa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
[0023] Na presente especificação, o "(grupo) alquila C1-6” significa, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, isoexila, 1, 1- dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 3, 3-dimetilbutila, 2-etilbutila ou similares.
[0024] Na presente especificação, o "(grupo) alquenila C2-6” significa, por exemplo, vinila, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 3-meti-2-butenila, 1-pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 4-metil-3-pentenila, 1-hexenila, 3-hexenila, 5-hexenila ou similares.
[0025] Na presente especificação, o "(grupo) alquinila C2-6” significa, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1, 1-dimetilprop-2-in-1-ila, 1- hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila ou similares.
[0026] Na presente especificação, o "(grupo) alcóxi C1-6” significa, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec- butóxi, terc-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi, hexilóxi ou similares.
[0027] Na presente especificação, o "(grupo) alquenilóxi C2-6” significa, por exemplo, vinilóxi, 1-propenilóxi, 2-propenilóxi, 2-metil-1- propenilóxi, 1-butenilóxi, 2-butenilóxi, 3-butenilóxi, 3-meti-2-butenilóxi, 1- pentenilóxi, 2-pentenilóxi, 3-pentenilóxi, 4-pentenilóxi, 4-metil-3-pentenilóxi, 1-hexenilóxi, 3-hexenilóxi, 5-hexenilóxi ou similares.
[0028] Na presente especificação, o "(grupo) alquinilóxi C2-6” significa, por exemplo, etinilóxi, 1-propinilóxi, 2-propinilóxi, 1-butinilóxi, 2- butinilóxi, 3-butinilóxi, 1-pentinilóxi, 2-pentinilóxi, 3-pentinilóxi, 4- pentinilóxi, 1,1-dimetilprop-2-in-1-ilóxi, 1-hexinilóxi, 2-hexinilóxi, 3- hexinilóxi, 4-hexinilóxi, 5-hexinilóxi ou similares.
[0029] Na presente especificação, o "(grupo) alquilenodióxi C1-6” significa, por exemplo, metilenodióxi, etilenodióxi ou similares.
[0030] Na presente especificação, o "(grupo) alcóxi-C1-6-carbonila” significa, por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, terc-butoxicarbonila ou similares.
[0031] Na presente especificação, o "(grupo) alquil-carbonila C1-6” significa, por exemplo, acetila, propanoíla, butanoíla, 2-metilpropanoíla ou similares.
[0032] Na presente especificação, o "(grupo) mono-alquilamino C1-6” significa, por exemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, terc-butilamino ou similares.
[0033] Na presente especificação, o "(grupo) di-alquilamino C1-6” significa, por exemplo, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, di- isopropilamino, dibutilamino, di-isobutilamino, di-terc-butilamino ou similares.
[0034] Na presente especificação, o "(grupo) cicloalquila C3-8” significa, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclo-octila ou similares.
[0035] Na presente especificação, o "(grupo) cicloalquila C3-6” significa, por exemplo, cicloalquila com 3 a 6 átomos de carbono, entre o cicloalquila C3-8 supramencionado (grupo).
[0036] Na presente especificação, o "(grupo) cicloalquilóxi C3-8” significa, por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi, cicloeptilóxi, ciclo-octilóxi ou similares.
[0037] Na presente especificação, o "(grupo) cicloalquilóxi C3-6” significa, por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi ou similares.
[0038] Na presente especificação, o "(grupo) cicloalquenila C3-8” significa, por exemplo, ciclopropenila (por exemplo, 2-ciclopropen-1-ila), ciclobutenila (por exemplo, 2-ciclobuten-1-ila), ciclopentenila (por exemplo, 2-ciclopenten-1-ila, 3-ciclopenten-1-ila), cicloexenila (por exemplo, 2- cicloexen-1-ila, 3-cicloexen-1-il) ou similares.
[0039] Na presente especificação, o "(grupo) cicloalquenilóxi C3-8” significa, por exemplo, ciclopropenilóxi (por exemplo, 2-ciclopropen-1-ilóxi), ciclobutenilóxi (por exemplo, 2-ciclobuten-1-ilóxi), ciclopentenilóxi (por exemplo, 2-ciclopenten-1-ilóxi, 3-ciclopenten-1-ilóxi), cicloexenilóxi (por exemplo, 2-cicloexen-1-ilóxi, 3-cicloexen-1-ilóxi) ou similares.
[0040] Na presente especificação, o "(grupo) arila C6-14“ significa, por exemplo, fenila, 1-naftila, 2-naftila ou similares.
[0041] Na presente especificação, o "(grupo) arilóxi C6-14” significa, por exemplo, fenóxi, 1-naftilóxi, 2-naftilóxi ou similares.
[0042] Na presente especificação, o "(grupo) aralquila C7-14” significa, por exemplo, benzila, fenetila ou similares.
[0043] Na presente especificação, o "(grupo) aralquilóxi C7-14” significa, por exemplo, benzilóxi, fenetilóxi ou similares.
[0044] Na presente especificação, o "grupo heterocíclico" significa um grupo heterocíclico aromático ou um grupo heterocíclico não aromático.
[0045] Na presente especificação, o "grupo heterocíclico aromático" significa um grupo heterocíclico monocíclico aromático ou um grupo heterocíclico aromático fundido.
[0046] Na presente especificação, exemplos do "grupo heterocíclico monocíclico aromático" incluem um grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 a 7 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) contendo, como um átomo que constitui o anel além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre (opcionalmente oxidado) e um átomo de nitrogênio (opcionalmente oxidado). Exemplos destes incluem furila (por exemplo, 2-furila, 3-furila), tienila (por exemplo, 2-tienila, 3-tienila), piridila (por exemplo, 2-piridila, 3-piridila, 4- piridila), pirimidinila (por exemplo, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirimidinila), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila, 4-piridazinila), pirazinila (por exemplo, 2-pirazinila), pirrolila (por exemplo, 1-pirrolila, 2- pirrolila, 3-pirrolila), imidazolila (por exemplo, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila), pirazolila (por exemplo, 1-pirazolila, 3- pirazolila, 4-pirazolila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5- tiazolila), isotiazolila (por exemplo, 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5- isotiazolila), oxazolila (por exemplo, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila), isoxazolila (por exemplo, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila), oxadiazolila (por exemplo, 1, 2, 4-oxadiazol- 5-ila, 1, 3, -oxadiazol-2-ila), tiadiazolila (por exemplo, 1,3,4-tiadiazol-2-ila), triazolila (por exemplo, 1, 2, 4-triazol-1-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, 1, 2, 3-triazol-1-ila, 1, 2, 3-triazol-2-ila, 1,2,3-triazol-4-ila), tetrazolila (por exemplo, tetrazol-1-ila, tetrazol-5-ila), triazinila (por exemplo, 1, 2, 4-triazin-1-ila, 1, 2, 4-triazin-3-il) e similares.
[0047] Na presente especificação, exemplos do "grupo heterocíclico aromático fundido" incluem um grupo heterocíclico aromático fundido de 8 a 12 membros, especificamente, um grupo derivado de um anel fundido em que um anel correspondente ao grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 a 7 membros é fundido com um hidrocarboneto aromático C6-1; e um grupo derivado de um anel fundido em que anéis correspondentes ao grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 a 7 membros são fundidos. Exemplos destes incluem quinolila (por exemplo, 2-quinolila, 3-quinolila, 4- quinolila, 6-quinolila), isoquinolila (por exemplo, 3-isoquinolila), quinazolila (por exemplo, 2-quinazolila, 4-quinazolila), quinoxalila (por exemplo, 2- quinoxalila, 6-quinoxalila), benzofuranila (por exemplo, 2-benzofuranila, 3- benzofuranila), benzotienila (por exemplo, 2-benzotienila, 3-benzotienila), benzoxazolila (por exemplo, 2-benzoxazolila), benzisoxazolila (por exemplo, 7-benzisoxazolila), benzotiazolila (por exemplo, 2-benzotiazolila), benzimidazolila (por exemplo, benzimidazol-1-ila, benzimidazol-2-ila, benzimidazol-5-ila), benzotriazolila (por exemplo, 1H-1, 2, 3-benzotriazol-5- ila), indolila (por exemplo, indol-1-ila, indol-2-ila, indol-3-ila, indol-5-ila), indazolila (por exemplo, 1H-indazol-3-ila), pirrolopirazinila (por exemplo, 1H- pirrol [2, 3-b] pirazin-2-ila, 1H-pirrol [2, 3-b] pirazin-6-ila), imidazopiridila (por exemplo, 1H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-ila, 1H-imidazo [4, 5-c] piridin-2-ila, 2H- imidazo [1, 2-a] piridin-3-ila), tienopiridila (por exemplo, tieno [2, 3-b] piridin-3- ila), imidazopirazinila (por exemplo, 1H-imidazo [4, 5-b] pirazin-2-ila), pirazolopiridila (por exemplo, 1H-pirazol [4, 3-c] piridin-3-ila), pirazolotienila (por exemplo, 2H-pirazol [3, 4-b] tiofen-2-ila), pirazolotriazinila (por exemplo, pirazol [5, 1-c] [1, 2, 4] triazin-3-ila) e similares.
[0048] Na presente especificação, o "grupo heterocíclico não aromático" significa um grupo heterocíclico não aromático monocíclico ou um grupo heterocíclico não aromático fundido.
[0049] Na presente especificação, exemplos do "grupo heterocíclico não aromático monocíclico" incluem um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (preferivelmente de 5 ou 6 membros) contendo, como um átomo que constitui o anel além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre (opcionalmente oxidado) e um átomo de nitrogênio (opcionalmente oxidado). Exemplos destes incluem azetidinila (por exemplo, 1-azetidinila, 2- azetidinila), pirrolidinila (por exemplo, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila), piperidila (por exemplo, piperidino, 2-piperidila, 3-piperidila, 4-piperidila), morfolinila (por exemplo, morfolina), tiomorfolinila (por exemplo, tiomorfolina), piperazinila (por exemplo, 1-piperazinila, 2-piperazinila, 3- piperazinila), oxazolidinila (por exemplo, oxazolidin-2-ila), tiazolidinila. (por exemplo, tiazolidin-2-ila), di-idrotiopiranila (por exemplo, di-idrotiopiran-3- ila, di-idrotiopiran-4-ila), imidazolidinila (por exemplo, imidazolidin-2-ila, imidazolidin-3-ila), oxazolinila (por exemplo, oxazolin-2-ila), tiazolinila (por exemplo, tiazolin-2-ila), imidazolinila (por exemplo, imidazolin-2-ila, imidazolin-3-ila), dioxolila (por exemplo, 1,3-dioxol-4-ila), dioxolanila (por exemplo, 1, 3-dioxolan-4-ila), di-idrooxadiazolila (por exemplo, 4, 5-di-idro- 1, 2, 4-oxadiazol-3-ila), piranila (por exemplo, 2-piranila, 4-piranila), tetrahydropiranila (por exemplo, 2-tetrahydropiranila, 3-tetraidropiranila, 4- tetraidropiranila), tiopiranila (por exemplo, 4-tiopiranila), tetraidrotiopiranila (por exemplo, 2-tetraidrotiopiranila, 3-tetraidrotiopiranila, 4- tetraidrotiopiranila), 1-oxidotetraidrotiopiranila (por exemplo, 1- oxidotetraidrotiopiran-4-ila), 1,1-dioxidotetraidrotiopiranila (por exemplo, 1,1-dioxidotetraidrotiopiran-4-ila), tetraidrofurila (por exemplo, tetraidrofuran-3-ila, tetraidrofuran-2-ila), oxetanila (por exemplo, oxetan-2- ila, oxetan-3-ila), pirazolidinila (por exemplo, pirazolidin-1-ila, pirazolidin-3- ila), pirazolinila (por exemplo, pirazolin-1-ila), tetraidropirimidinila (por exemplo, tetraidropirimidin-1-ila), di-idrotriazolila (por exemplo, 2, 3-di-idro- 1H-1, 2, 3-triazol-1-ila), tetraidrotriazolila (por exemplo, 2, 3, 5-tetraidro-1H- 1, 2, 3-triazol-1-ila), azepanila (por exemplo, 1-azepanila, 2-azepanila, 3- azepanila, 4-azepanila), di-idropiridila (por exemplo, di-idropiridin-1-ila, di- idropiridin-2-ila, di-idropiridin-3-ila, di-idropiridin-4-ila), tetraidropiridila (por exemplo, 1, 2, 3, -tetraidropiridin-1-ila, 1,2,3, 4-tetraidropiridin-2-ila, 1,2,3, 4-tetraidropiridin-3-ila, 1, 2, 3, 4-tetraidropiridin-4-il) e similares.
[0050] Na presente especificação, exemplos do "grupo heterocíclico não aromático fundido" incluem um grupo heterocíclico não aromático fundido de 8 a 12 membros, especificamente, um grupo derivado de um anel fundido em que um anel correspondente ao grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros é fundido com um hidrocarboneto aromático C6-14; um grupo derivado de um anel fundido em que anéis correspondentes ao grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros são fundidos; um grupo derivado de um anel fundido em que um anel correspondente ao grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros é fundido com um anel correspondente ao grupo heterocíclico monocíclico aromático de 5 a 7 membros; e um grupo em que o grupo supramencionado é parcialmente saturado. Exemplos destes incluem di- idroindolila (por exemplo, 2, 3-di-idro-1H-indol-1-ila), di-idroisoindolila (por exemplo, 1, 3-di-idro-2H-isoindol-2-ila), di-idrobenzofuranila (por exemplo, 2, 3-di-idro-1-benzofuran-5-ila), tetraidrobenzofuranila (por exemplo, 4, 5, 6, 7-tetraidro-1-benzofuran-3-ila), di-idrobenzodioxinila (por exemplo, 2, 3-di- idro-1, 4-benzodioxin-2-ila), di-idrobenzodioxepinila (por exemplo, 3,4-di- idro-2H-1, 5-benzodioxepin-2-ila), cromenila (por exemplo, 4H-cromen-2-ila, 2H-cromen-3-ila), di-idrocromenila (por exemplo, 3, 4-di-idro-2H-cromen-2- ila), di-idroquinolila (por exemplo, 1, 2-di-idroquinolin-4-ila), tetraidroquinolila (por exemplo, 1, 2, 3, 4-tetraidroquinolin-4-ila), di- idroisoquinolila (por exemplo, 1, 2-di-idroisoquinolin-4-ila), tetraidroisoquinolila (por exemplo, 1, 2, 3, 4-tetraidroisoquinolin-4-ila), di- idroftalazinila (por exemplo, 1, 4-di-idroftalazin-4-il) e similares.
[0051] Na presente especificação, exemplos do “grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros" incluem furila (por exemplo, 2-furila, 3- furila), tienila (por exemplo, 2-tienila, 3-tienila), piridila (por exemplo, 2- piridila, 3-piridila, 4-piridila), pirimidinila (por exemplo, 2-pirimidinila, 4- pirimidinila, 5-pirimidinila), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila, 4- piridazinila), pirazinila (por exemplo, 2-pirazinila), pirrolila (por exemplo, 1- pirrolila, 2-pirrolila, 3-pirrolila), imidazolila (por exemplo, 1-imidazolila, 2- imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila), pirazolila (por exemplo, 1- pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila, 4- tiazolila, 5-tiazolila), isotiazolila (por exemplo, 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5- isotiazolila), oxazolila (por exemplo, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila), isoxazolila (por exemplo, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila), oxadiazolila (por exemplo, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ila, 1,3,4-oxadiazol-2-ila), tiadiazolila (por exemplo, 1, 3, 4-tiadiazol-2-ila), triazolila (por exemplo, 1, 2, 4-triazol-1-ila, 1, 2, -triazol-3-ila, 1, 2, 3-triazol-1-ila, 1, 2, 3-triazol-2-ila, 1, 2, 3-triazol-4-ila), tetrazolila (por exemplo, tetrazol-1-ila, tetrazol-5-ila), triazinila (por exemplo, 1, 2, 4-triazin-1-ila, 1, 2, 4-triazin-3-il) e similares.
[0052] Na presente especificação, exemplos do “grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros" incluem um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros contendo, como um átomo que constitui o anel além de átomos de carbono, pelo menos um átomo de nitrogênio e opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio. Exemplos destes incluem piridila (por exemplo, 2-piridila, 3- piridila, 4-piridila), pirimidinila (por exemplo, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila), piridazinila (por exemplo, 3-piridazinila, 4-piridazinila), pirazinila (por exemplo, 2-pirazinila), pirrolila (por exemplo, 1-pirrolila, 2- pirrolila, 3-pirrolila), imidazolila (por exemplo, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila), pirazolila (por exemplo, 1-pirazolila, 3- pirazolila, 4-pirazolila), tiazolila (por exemplo, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 5- tiazolila), isotiazolila (por exemplo, 3-isotiazolila, 4-isotiazolila, 5- isotiazolila), oxazolila (por exemplo, 2-oxazolila, 4-oxazolila, 5-oxazolila), isoxazolila (por exemplo, 3-isoxazolila, 4-isoxazolila, 5-isoxazolila), oxadiazolila (por exemplo, 1, 2, 4-oxadiazol-5-ila, 1, 3, 4-oxadiazol-2-ila), tiadiazolila (por exemplo, 1, 3, 4-tiadiazol-2-ila), triazolila (por exemplo, 1, 2, 4-triazol-1-ila, l,2,4-triazol-3-ila, 1, 2, 3-triazol-1-ila, 1, 2, 3-triazol-2-ila, 1, 2, 3-triazol-4-ila), tetrazolila (por exemplo, tetrazol-1-ila, tetrazol-5-ila), triazinila (por exemplo, 1, 2, 4-triazin-1-ila, 1,2,4-triazin-3-il) e similares.
[0053] Na presente especificação, o "hidrocarboneto aromático C6-14” significa, por exemplo, benzeno, naftaleno ou similares.
[0054] Na presente especificação, o "anel aromático de 5 ou 6 membros” significa, por exemplo, benzeno, um heterociclo aromático de 5 ou 6 membros ou similares.
[0055] Na presente especificação, exemplos do "heterociclo aromático de 5 ou 6 membros" incluem um monocíclico heterociclo aromático de 5 ou 6 membros contendo, como um átomo que constitui o anel além de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre (opcionalmente oxidado) e um átomo de nitrogênio (opcionalmente oxidado). Exemplos destes incluem furano, tiofeno, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, triazina e similares.
[0056] Na presente especificação, exemplos do "heterociclo aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros" incluem um heterociclo aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros contendo, como um átomo que constitui o anel além de átomos de carbono, pelo menos um átomo de nitrogênio e opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre e um átomo de nitrogênio. Exemplos destes incluem piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, triazina e similares.
[0057] Cada símbolo da fórmula (I) é explicado a seguir.
[0058] Na fórmula (I), R1 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído.
[0059] Na fórmula (I), R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído.
[0060] O "grupo alquila C1-6" do "grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído" para R1 ou R2 opcionalmente tem 1 a 5 (preferivelmente 1 a 3) substituintes nas posições substituíveis. Exemplos do substituinte incluem substituintes selecionados do grupo A substituinte seguinte. Quando inúmeros substituintes são dois ou mais, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0061] Grupo A Substituinte: (1) um átomo de halogênio; (2) um grupo ciano; (3) um nitro grupo; (4) um grupo hidróxi; (5) um grupo cicloalquila C3-8 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano c) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, e (d) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; (6) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, (c) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, e (d) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; (7) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, (c) um grupo cicloalquila C3-8 opcionalmente com 1 a 3 átomos de halogênio, (d) um grupo cicloalquenila C3-8 opcionalmente com 1 a 3 átomos de halogênio, (e) um grupo arila C6-14 opcionalmente com 1 a 3 átomos de halogênio, e (f) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros; (8) um grupo alquenilóxi C2-6 (por exemplo, vinilóxi, propenilóxi, butenilóxi, pentenilóxi, hexenilóxi) opcionalmente com 1 a 3 átomos de halogênio; (9) um grupo alquinilóxi C2-6 (por exemplo, etinilóxi, propinilóxi, butinilóxi, pentinilóxi, hexinilóxi) opcionalmente com 1 a 3 átomos de halogênio; (10) um grupo cicloalquilóxi C3-8 (por exemplo, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi) opcionalmente com 1 a 3 átomos de halogênio; (11) um grupo cicloalquenilóxi C3-8 (por exemplo, ciclopropenilóxi, ciclobutenilóxi, ciclopentenilóxi, cicloexenilóxi) opcionalmente com 1 a 3 átomos de halogênio; (12) um grupo arilóxi C6-14 opcionalmente com 1 a 3 átomos de halogênio; (13) um grupo aralquilóxi C7-14 opcionalmente com 1 a 3 átomos de halogênio; (14) um grupo carbamoíla opcionalmente mono- ou di- substituído por substituinte (s) selecionado(s) de (a) um grupo alquila C1-6, (b) um grupo cicloalquila C3-6, (c) um grupo arila C6-14, (d) um grupo alcóxi C1-6, (e) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros, (f) um grupo heterocíclico aromático fundido de 8 a 12 membros, (g) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros, e (h) um grupo heterocíclico não aromático fundido de 8 a 12 membros; (15) um grupo sulfamoíla opcionalmente mono- ou di- substituído por substituinte(s) selecionado(s) de (a) um grupo alquila C1-6, (b) um grupo cicloalquila C3-6, (c) um grupo arila C6-14, (d) um grupo alcóxi C1-6, (e) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros, (f) um grupo heterocíclico aromático fundido de 8 a 12 membros, (g) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros, e (h) um grupo heterocíclico não aromático fundido de 8 a 12 membros; (16) um grupo formila; (17) um grupo alquil-C1-6-carbonila; (18) um grupo alquenil-C2-6-carbonila (por exemplo, acriloíla, butenoíla, pentenoíla, hexenoíla, heptenoíla); (19) um grupo alquinil-C2-6-carbonila (por exemplo, propioloíla, propinilcarbonila, butinilcarbonila, pentinilcarbonila, hexinilcarbonila); (20) um grupo cicloalquil-C3-8-carbonila (por exemplo, ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, ciclopentilcarbonila, cicloexilcarbonila); (21) um grupo cicloalquenil-C3-8-carbonila (por exemplo, ciclopropenilcarbonila, ciclobutenilcarbonila, ciclopentenilcarbonila, cicloexenilcarbonila); (22) um grupo aril- C6-14-carbonila (por exemplo, benzoíla, 1- naftilcarbonila, 2-naftilcarbonila); (23) um grupo cicloalquil-C3-8-alquil-C1-6-carbonila (por exemplo, ciclopropilacetila, 3-ciclopropilpropionila, ciclobutilacetila, ciclopentilacetila, cicloexilacetila, cicloexilpropionila); (24) um grupo cicloalquenil-C3-8-alquil-C1-6-carbonila (por exemplo, ciclopentenilacetila, cicloexenilacetila, 3-cicloexenilpropionila, 3- cicloexenilpropionila); (25) um grupo aralquil-C7-14-carbonila (por exemplo, fenilacetila, 3-fenilpropionila); (26) um grupo heterociclilcarbonila monocíclico aromático de 5 ou 6 membros (por exemplo, furilcarbonila, tienilcarbonila, pirrolilcarbonila, oxazolilcarbonila, isooxazolilcarbonila, tiazolilcarbonila, isotiazolilcarbonila, imidazolilcarbonila, piridilcarbonila, pirazolilcarbonila); (27) um grupo heterociclilcarbonila aromático fundido de 8 a 12 membros (por exemplo, benzofuranilcarbonila, isobenzofuranilcarbonila, benzotienilcarbonila, isobenzotienilcarbonila, indolilcarbonila, isoindolilcarbonila, indazolilcarbonila, benzimidazolilcarbonila, benzoxazolilcarbonila); (28) um grupo heterociclilcarbonila monocíclico não aromático de 3 a 8 membros (por exemplo, oxiranilcarbonila, azetidinilcarbonila, oxetanilcarbonila, tietanilcarbonila, pirrolidinilcarbonila, tetraidrofurilcarbonila, tioranilcarbonila, piperidilcarbonila); (29) um grupo heterociclilcarbonila não aromático fundido de 8 a 12 membros (por exemplo, di-idrobenzofuranila); (30) um grupo amino opcionalmente mono- ou di-substituído por substituinte (s) selecionado(s) de (a) um grupo alquila C1-6 opcionalmente com 1 a 3 átomos de halogênio, (b) um grupo alquil-C1-6-carbonila opcionalmente com 1 a 3 átomos de halogênio, (c) um grupo cicloalquil-C3-8-carbonila, (d) um grupo aril-C6-14-carbonila opcionalmente com 1 a 3 átomos de halogênio, (e) um grupo heterociclilcarbonila monocíclico aromático de 5 ou 6 membros, (f) um grupo heterociclilcarbonila aromático fundido de 8 a 12 membros, (g) um membros grupo heterociclilcarbonila monocíclico não aromático de 3 a 8, e (h) um grupo heterociclilcarbonila não aromático fundido de 8 a 12 membros; (31) um grupo sulfanila; (32) um grupo alquilsulfanila C1-6 (por exemplo, metilsulfanila, etilsulfanila); (33) um grupo alquenilsulfanila C2-6 (por exemplo, vinilsulfanila, propenilsulfanila); (34) um grupo alquinilsulfanila C2-6 (por exemplo, etinilsulfanila, propinilsulfanila); (35) um grupo cicloalquilsulfanila C3-8 (por exemplo, ciclopropilsulfanila, ciclobutilsulfanila); (36) um grupo cicloalquenilsulfanila C3-8 (por exemplo, ciclopropenilsulfanila, ciclobutenilsulfanila); (37) um grupo arilsulfanila C6-14 (por exemplo, fenilsulfanila); (38) um grupo cicloalquil-C3-8-alquilsulfanila C1-6 (por exemplo, ciclopropilmetilsulfanila); (39) um grupo cicloalquenil-C3-8-alquilsulfanila C1-6 (por exemplo, ciclopentenilmetilsulfanila); (40) um grupo alquilsulfinila C1-6 (por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila); (41) um grupo alquenilsulfinila C2-6 (por exemplo, vinilsulfinila, propenilsulfinila); (42) um grupo alquinilsulfinila C2-6 (por exemplo, etinilsulfinila, propinilsulfinila); (43) um grupo cicloalquilsulfinila C3-8 (por exemplo, ciclopropilsulfinila, ciclobutilsulfinila); (44) um grupo cicloalquenilsulfinila C3-8 (por exemplo, ciclopropenilsulfinila, ciclobutenilsulfinila); (45) um grupo arilsulfinila C6-1 (por exemplo, fenilsulfinila); (46) um grupo cicloalquil-C3-8-alquilsulfinila C1-6 (por exemplo, ciclopropilmetilsulfinila); (47) um grupo cicloalquenil-C3-8-alquilsulfinila C1-6 (por exemplo, ciclopentenilmetilsulfinila); (48) um grupo alquilsulfonila C1-6 (por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila); (49) um grupo alquenilsulfonila C2-6 (por exemplo, vinilsulfonila, propenilsulfonila); (50) um grupo alquinilsulfonila C2-6 (por exemplo, etinilsulfonila, propinilsulfonila); (51) um grupo cicloalquilsulfonila C3-8 (por exemplo, ciclopropilsulfonila, ciclobutilsulfonila); (52) um grupo cicloalquenilsulfonila C3-8 (por exemplo, ciclopropenilsulfonila, ciclobutenilsulfonila); (53) um grupo arilsulfonila C6-14 (por exemplo, fenilsulfonila); (54) um grupo cicloalquil C3-8-alquilsulfonila C1-6 (por exemplo, ciclopropilmetilsulfonila); (55) um grupo cicloalquenil-C3-8-alquilsulfonila C1-6 (por exemplo, ciclopentenilmetilsulfonila); (56) um grupo aril-C6-14-alquilsulfonila C1-6 (por exemplo, benzilsulfonila); (57) um grupo heterociclilsulfonila monocíclico aromático de 5 ou 6 membros (por exemplo, furilsulfonila, tienilsulfonila, piridilsulfonila); (58) um grupo heterociclilsulfonila aromático fundido de 8 a 12 membros (por exemplo, benzofuranilsulfonila, isobenzofuranilsulfonila); (59) um grupo heterociclilsulfonila monocíclico não aromático de 3 a 8 membros (por exemplo, oxiranilsulfonila, azetidinilsulfonila); (60) um grupo heterociclilsulfonila não aromático fundido de 8 a 12 membros (por exemplo, di-idrobenzofuranilsulfonila); (61) grupo um heterocíclico monocíclico aromático de 5 ou 6 membros (por exemplo, furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, piridila, pirazolila, morfolinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, e (c) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; (62) um grupo heterocíclico aromático fundido de 8 a 12 membros (por exemplo, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotienila, isobenzotienila, indolila, isoindolila, indazolila, benzimidazolila, benzoxazolila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, e (c) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; (63) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, oxiranila, azetidinila, oxetanila, tietanila, pirrolidinila, tetraidrofurila, tiolanila, piperidila, piperazinila, di- idrooxadiazolila, tiazolinila) opcionalmente substituído por 1 to.3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (c) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, e (d) um grupo oxo; (64) um grupo heterocíclico não aromático fundido de 8 a 12 membros (por exemplo, di-idrobenzofuranila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (c) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, e (d) um grupo oxo; (65) um grupo heterociclilóxi monocíclico aromático de 5 ou 6 membros (por exemplo, furilóxi, tienilóxi, pirrolilóxi, oxazolilóxi, iso- oxazolilóxi, tiazolilóxi, isotiazolilóxi, imidazolilóxi, piridilóxi, pirazolilóxi); (66) um grupo heterociclilóxi aromático fundido de 8 a 12 membros (por exemplo, benzofuranilóxi, isobenzofuranilóxi, benzotienilóxi, isobenzotienilóxi, indolilóxi, isoindolilóxi, indazolilóxi, benzimidazolilóxi, benzoxazolilóxi); (67) um grupo não aromático monocíclico de 3 a 8 membros heterociclilóxi (por exemplo, oxiranilóxi, azetidinilóxi, oxetanilóxi, tietanilóxi, pirrolidinilóxi, tetraidrofurilóxi, tioranilóxi, piperidilóxi); (68) um grupo heterociclilóxi não aromático fundido de 8 a 12 membros (por exemplo, di-idrobenzofuranilóxi); (69) um grupo carbóxi; (70) um grupo alcóxi-C1-6-carbonila; (71) um grupo alquenilóxi-C2-6-carbonila (por exemplo, viniloxicarbonila, propeniloxicarbonila, buteniloxicarbonila, penteniloxicarbonila, hexeniloxicarbonila); (72) um grupo alquinilóxi-C2-6-carbonila (por exemplo, etiniloxicarbonila, propiniloxicarbonila, butiniloxicarbonila, pentiniloxicarbonila, hexiniloxicarbonila); (73) um grupo cicloalquilóxi-C3-8-carbonila (por exemplo, ciclopropiloxicarbonila, ciclobutiloxicarbonila, ciclopentiloxicarbonila, cicloexiloxicarbonila); (74) um grupo cicloalquenilóxi-C3-8-carbonila (por exemplo, ciclopropeniloxicarbonila, ciclobuteniloxicarbonila, ciclopenteniloxicarbonila, cicloexeniloxicarbonila); (75) um grupo arilóxi-carbonila C6-14 (por exemplo, henoxicarbonila, 1-naftiloxicarbonila, 2-naftiloxicarbonila); (76) um grupo cicloalquil-C3-8-alcóxi-C1-6-carbonila (por exemplo, ciclopropilmetiloxicarbonila, ciclopropiletiloxicarbonila, ciclobutilmetiloxicarbonila, ciclopentilmetiloxicarbonila, cicloexilmetiloxicarbonila, cicloexiletiloxicarbonila); (77) um grupo cicloalquenil-C3-8-alcóxi-C1-6-carbonila (por exemplo, ciclopentenilmetiloxicarbonila, cicloexenilmetiloxicarbonila, cicloexeniletiloxicarbonila, cicloexenilpropiloxicarbonila); (78) um grupo aralquilóxi-C7-14-carbonila (por exemplo, benziloxicarbonila, fenetiloxicarbonila); (79) um grupo mono-alquiltiocarbamoíla C1-6 (por exemplo, metiltiocarbamoíla, etiltiocarbamoíla, propiltiocarbamoila); (80) um grupo di-alquiltiocarbamoíla C1-6 (por exemplo, dimetiltiocarbamoíla, dietiltiocarbamoíla, dipropiltiocarbamoila); (81) um grupo alquil-C1-6-carbonilóxi (por exemplo, acetilóxi, propanoilóxi, butanoilóxi, 2-metilpropanoilóxi); (82) um grupo imino opcionalmente substituído por um grupo hidróxi; e (83) um grupo alquilenodióxi C1-6 (por exemplo, metilenodióxi, etilenodióxi). Em uma modalidade preferível, R1 é preferivelmente um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, piridila), e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, tiazolinila). Em uma outra modalidade preferível, R1 é preferivelmente um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, piridila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, tiazolinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor). R1 é mais preferivelmente um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, piridila), e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, tiazolinila). R2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila)), particularmente preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[0062] Na fórmula (I), R3 é um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído.
[0063] O "grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros" do "grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído" para R3 é preferivelmente um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros (preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila), mais preferivelmente um grupo representado por
Figure img0009
em que anel C1 é um heterociclo aromático contendo nitrogênio de 6 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de nitrogênio; e anel C2 é um heterociclo aromático contendo nitrogênio de 5 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, (preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila).
[0064] O "grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros" do "grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído" para R3 opcionalmente tem 1 a 5 (preferivelmente 1 a 3) substituintes nas posições substituíveis. Exemplos do substituinte incluem substituintes selecionados do Grupo B Substituinte seguinte. Quando inúmeros substituintes são dois ou mais, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0065] Grupo B Substituinte: (1) o Grupo A Substituinte supramencionado; (2) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, (c) um grupo hidróxi, (d) um grupo cicloalquila C3-8 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo ciano, e (iii) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; (e) um grupo arila C6-1 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (i) um átomo de halogênio, (ii) um grupo ciano, e (iii) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (f) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (g) um grupo amino opcionalmente mono- ou di-substituído por grupo(s) alquila C1-6, (h) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros, (i) um grupo heterocíclico aromático fundido de 8 a 12 membros, (j) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros, (k) um grupo heterocíclico não aromático fundido de 8 a 12 membros, (l) um grupo carbóxi, e (m) um grupo alcóxi-C1-6-carbonila opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; (3) um grupo alquenila C2-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hidróxi, (c) um grupo alcóxi C1-6, (d) um grupo amino opcionalmente mono- ou di-substituído por grupo(s) alquila C1-6, (e) um grupo carbóxi, e (f) um grupo alcóxi-C1-6-carbonila; (4) um grupo aralquila C7-14 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo hidróxi, (c) um grupo alcóxi C1-6, e (d) um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; e (5) um grupo oxo.
[0066] Em uma modalidade preferível, R3 é preferivelmente um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros (preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor).
[0067] Em uma outra modalidade preferível, R3 é preferivelmente um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído (preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila).
[0068] R3 é mais preferivelmente um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros (preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor).
[0069] R3 é particularmente preferivelmente um grupo representado por
Figure img0010
em que anel C1 é um heterociclo aromático contendo nitrogênio de 6 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de nitrogênio; e anel C2 é um heterociclo aromático contendo nitrogênio de 5 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, (preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila), cada um do qual é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor).
[0070] Na fórmula (I), anel A é um anel de piperidina ainda mais opcionalmente substituído (o anel de piperidina é opcionalmente ligado).
[0071] O "anel de piperidina" do "anel de piperidina ainda mais opcionalmente substituído" para anel A é opcionalmente ligado. Exemplos do anel de piperidina ligado incluem oxa-9-azabiciclo [3.3.1] nonano e similares.
[0072] O "anel de piperidina" do "anel de piperidina ainda mais opcionalmente substituído" para anel A opcionalmente tem, além de R1, R2- O- e -C (=O) -anel B, 1 a 4 (preferivelmente 1 a 3) substituintes nas posições substituíveis. Exemplos do substituinte incluem substituintes selecionados do Grupo B Substituinte supramencionado. Quando inúmeros substituintes são dois ou mais, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0073] Anel A é preferivelmente um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C (=O) -anel B, ou um anel oxa-9-azabiciclo [3.3.1] nonano sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B.7
[0074] Anel A é mais preferivelmente um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B.
[0075] Na fórmula (I), anel B é um anel aromático de 5 ou 6 membros ainda mais opcionalmente substituído (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio).
[0076] Em uma modalidade preferível, o "anel aromático de 5 ou 6 membros" do "anel aromático de 5 ou 6 membros ainda mais opcionalmente substituído" para anel B é preferivelmente benzeno, tiazol, isoxazol, pirazol, piridina ou pirazina (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio), mais preferivelmente
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[0077] Em uma outra modalidade preferível, o "anel aromático de 5 ou 6 membros" do "anel aromático de 5 ou 6 membros ainda mais opcionalmente substituído" para anel B é preferivelmente um anel aromático de 6 membros (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio), mais preferivelmente benzeno, piridina ou pirazina.
[0078] O "anel aromático de 5 ou 6 membros" do "anel aromático de 5 ou 6 membros ainda mais opcionalmente substituído" para anel B opcionalmente tem, além de R3 e -C (=O) -anel A, 1 a 4 (preferivelmente 1 a 3) substituintes nas posições substituíveis. Exemplos do substituinte incluem substituintes selecionados do Grupo B Substituinte supramencionado. Quando inúmeros substituintes são dois ou mais, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
[0079] Em uma modalidade preferível, anel B é preferivelmente um anel aromático de 5 ou 6 membros (preferivelmente benzeno, tiazol, isoxazol, pirazol, piridina ou pirazina) (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio), que é, além de R3 e -C(=O)-anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (3) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6 (por exemplo, metilenodióxi), mais preferivelmente benzeno, tiazol, isoxazol, pirazol, piridina ou pirazina (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio), cada um do qual é, além de R3 e -C (=O) -anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (3) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6 (por exemplo, metilenodióxi), particularmente preferivelmente
Figure img0012
cada um do qual é, além de R3 e -C (=O) -anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (3) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6 (por exemplo, metilenodióxi). Em uma outra modalidade preferível, anel B é preferivelmente um anel aromático de 6 membros (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, preferivelmente benzeno, piridina ou pirazina), que é, além de R3 e -C(=O)-anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (3) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6 (por exemplo, metilenodióxi).
[0080] Exemplos preferíveis do composto (I) incluem os compostos seguintes. [Composto A] Composto (I), em que:
[0081] R1 é um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-1 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, piridila), e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, tiazolinila); R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila)); R3 é um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros (preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); anel A é um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B; e anel B é um anel aromático de 5 ou 6 membros (preferivelmente benzeno, tiazol, isoxazol, pirazol, piridina ou pirazina) (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio), que é, além de R3 e -C(=O)-anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (3) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6 (por exemplo, metilenodióxi), ou um sal destes. [Composto Bl] Composto (I), em que: R1 é um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, piridila), e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, tiazolinila); (4) é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila)) (preferivelmente um átomo de hidrogênio); (5) é um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros (preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); anel A é um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B; e anel B é benzeno, tiazol, isoxazol, pirazol, piridina ou pirazina (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio), cada um do qual é, além de R3 e -C(=O)-anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (6) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (7) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (8) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), e (9) um grupo alquilenodióxi C1-6 (por exemplo, metilenodióxi), ou um sal destes. [Composto B2] Composto (I), em que: R1 é um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, piridila), e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, tiazolinila); (4) é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila)) (preferivelmente um átomo de hidrogênio); (5) é um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros (preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); anel A é um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B; e anel B é um anel aromático de 6 membros (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio, preferivelmente benzeno, piridina ou pirazina), que é, além de R3 e -C(=O)- anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (3) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6 (por exemplo, metilenodióxi), ou um sal destes. [Composto C] Composto (I), em que: R1 é um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-1 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, piridila), e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, tiazolinila); R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila)) (preferivelmente um átomo de hidrogênio); R3 é um grupo representado por
Figure img0013
em que anel C1 é um heterociclo aromático contendo nitrogênio de 6 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de nitrogênio; e anel C2 é um heterociclo aromático contendo nitrogênio de 5 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de nitrogênio,(preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila), cada um do qual é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); anel A é um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B; e anel B é
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cada um do qual é, além de R3 e -C (=O) -anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (3) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6 (por exemplo, metilenodióxi), ou um sal destes. [Composto Dl] Composto (I), em que: R1 é um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, piridila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, tiazolinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila)) (preferivelmente um átomo de hidrogênio); R3 é um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros (preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); anel A é um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C (=O) -anel B, ou um anel oxa-9-azabiciclo [3.3.1 ] nonano sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C (=O) -anel B; e anel B é um anel aromático de 5 ou 6 membros (preferivelmente benzeno, tiazol, isoxazol, pirazol, piridina ou pirazina) (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio), que é, além de R3 e -C(=O)-anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (3) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6 (por exemplo, metilenodióxi), ou um sal destes. [Composto D2] Composto (I), em que: R1 é um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-1 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, piridila), e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, tiazolinila); (4) é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila)) (preferivelmente um átomo de hidrogênio); (5) é um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros (preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); anel A é um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B; e anel B é um anel aromático de 5 ou 6 membros (preferivelmente benzeno, tiazol, isoxazol, pirazol, piridina ou pirazina) (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio), que é, além de R3 e -C(=O)-anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (6) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (7) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (8) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) e (9) um grupo alquilenodióxi C1-6 (por exemplo, metilenodióxi), ou um sal destes. [Composto El] Composto (I), em que: R1 é um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, piridila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, tiazolinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila)) (preferivelmente um átomo de hidrogênio); R3 é um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros (preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); anel A é um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C (=O) -anel B, ou um anel oxa-9-azabiciclo [3.3.1] nonano sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B; e anel B é benzeno, tiazol, isoxazol, pirazol, piridina ou pirazina (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio), cada um do qual é, além de R3 e -C(=O)-anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (3) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6 (por exemplo, metilenodióxi), ou um sal destes. [Composto E2] Composto (I), em que: R1 é um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, piridila), e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, tiazolinila); (4) é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila)) (preferivelmente um átomo de hidrogênio); (5) é um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros (preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); anel A é um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B; e anel B é benzeno, tiazol, isoxazol, pirazol, piridina ou pirazina (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio), cada um do qual é, além de R3 e -C(=O)-anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (6) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (7) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (8) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), e (9) um grupo alquilenodióxi C1-6 (por exemplo, metilenodióxi), ou um sal destes. [Composto E3] Composto (I), em que: R1 é um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, piridila), e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, tiazolinila); R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila)) (preferivelmente um átomo de hidrogênio); R3 é um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros (preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); anel A é um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B; e anel B é
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cada um do qual é, além de R3 e -C(=O)-anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (3) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6 (por exemplo, metilenodióxi), ou um sal destes. [Composto Fl] Composto (I), em que: R1 é um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-1 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, piridila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, tiazolinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila)) (preferivelmente um átomo de hidrogênio); R3 é um grupo representado por
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em que anel C1 é um heterociclo aromático contendo nitrogênio de 6 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de nitrogênio; e anel C2 é um heterociclo aromático contendo nitrogênio de 5 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, (preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila), cada um do qual é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); anel A é um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B, ou um anel oxa-9-azabiciclo [3.3.1] nonano sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B; e anel B é um anel aromático de 5 ou 6 membros (preferivelmente benzeno, tiazol, isoxazol, pirazol, piridina ou pirazina) (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio), que é, além de R3 e -C(=O)-anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (3) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6 (por exemplo, metilenodióxi), ou um sal destes. [Composto F2] Composto (I), em que: R1 é um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, piridila), e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, tiazolinila); R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila)) (preferivelmente um átomo de hidrogênio); R3 é um grupo representado por
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em que anel C1 é um heterociclo aromático contendo nitrogênio de 6 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de nitrogênio; e anel C2 é um heterociclo aromático contendo nitrogênio de 5 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, (preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila), cada um do qual é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); anel A é um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B; e anel B é um anel aromático de 5 ou 6 membros (preferivelmente benzeno, tiazol, isoxazol, pirazol, piridina ou pirazina) (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio), que é, além de R3 e -C(=O)-anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (3) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6 (por exemplo, metilenodióxi), ou um sal destes. [Composto Gl] Composto (I), em que: R1 é um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, piridila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, tiazolinila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila)) (preferivelmente um átomo de hidrogênio); R3 é um grupo representado por
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em que anel C1 é um heterociclo aromático contendo nitrogênio de 6 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de nitrogênio; e anel C2 é um heterociclo aromático contendo nitrogênio de 5 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, (preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila), cada um do qual é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); anel A é um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B, ou um anel oxa-9-azabiciclo [3.3.1] nonano sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B; e anel B é benzeno, tiazol, isoxazol, pirazol, piridina ou pirazina (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio), cada um do qual é, além de R3 e -C(=O)-anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc- butila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (3) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6 (por exemplo, metilenodióxi), ou um sal destes. [Composto G2] Composto (I), em que: R1 é um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-14 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, piridila), e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, tiazolinila); R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila)) (preferivelmente um átomo de hidrogênio); R3 é um grupo representado por
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em que anel C1 é um heterociclo aromático contendo nitrogênio de 6 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de nitrogênio; e anel C2 é um heterociclo aromático contendo nitrogênio de 5 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, (preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila), cada um do qual é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); anel A é um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B; e anel B é
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cada um do qual é, além de R3 e -C(=O)-anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (3) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6 (por exemplo, metilenodióxi), ou um sal destes. [Composto G3] Composto (I), em que: R1 é um grupo alquila C1-6 (preferivelmente um grupo alquila C1-3 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila)) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-1 (por exemplo, fenila) opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi,) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros (por exemplo, piridila), e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros (por exemplo, tiazolinila); R2 é um átomo de hidrogênio; R3 é um grupo representado por
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em que anel C1 é um heterociclo aromático contendo nitrogênio de 6 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de nitrogênio; e anel C2 é um heterociclo aromático contendo nitrogênio de 5 membros opcionalmente substituído contendo pelo menos um átomo de nitrogênio, (preferivelmente piridila, pirimidinila, piridazinila ou oxazolila), cada um do qual é opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor); anel A é um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B; e anel B é
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cada um do qual é, além de R3 e -C(=O)-anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor, um átomo de cloro), (2) um grupo alquila C1-6 (por exemplo, metila, terc-butila) opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio (por exemplo, um átomo de flúor), (3) um grupo alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi), e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6 (por exemplo, metilenodióxi), ou um sal destes. [Composto G4] Composto (I) selecionado de (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (2,4' -bipiridin-3-il) metanona, 2,4' -bipiridin-3-il (4- (4-fluorbenzil) -4-hidroxipiperidin-1-il) metanona, 2,4' -bipiridin-3-il (4- (2, 4-difluorbenzil) -4-hidroxipiperidin-1-il) metanona, e (4- (4-fluorbenzil) -4-hidroxipiperidin-1-il) (2- (pirimidin-4-il) piridin-3-il) metanona ou um sal destes.
[0082] Quando o composto (I) é em uma forma de um sal, exemplos deste incluem sais metálicos, um sal de amônio, sais com base orgânica, sais com ácido inorgânico, sais com ácido orgânico, sais com aminoácido básico ou acídico, e similares. Exemplos preferíveis do sal metálico incluem sais metálicos alcalinos tais como sal de sódio, sal de potássio e similares; sais de metais alcalinos terrosos tais como sal de cálcio, sal de magnésio, sal de bário e similares; um sal de alumínio, e similares. Exemplos preferíveis do sal com base orgânica incluem sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-1utidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, cicloexilamina, dicicloexilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina e similares. Exemplos preferíveis do sal com ácido inorgânico incluem sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares. Exemplos preferíveis do sal com ácido orgânico incluem sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico e similares. Exemplos preferíveis do sal com aminoácido básico incluem sais com arginina, lisina, ornitina e similares. Exemplos preferíveis do sal com aminoácido acídico incluem sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e similares.
[0083] Desses, um sal farmaceuticamente aceitável é preferível. Por exemplo, quando um composto tem um grupo funcional acídico, exemplos deste incluem sais inorgânicos tais como sais de metais alcalinos (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio etc.), sais de metais alcalinos terrosos (por exemplo, sal de cálcio, sal de magnésio etc.) e similares, sal de amônio etc., e quando um composto tem um grupo funcional básico, exemplos deste incluem sais com ácido inorgânico tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e similares, e sais com ácido orgânico tais como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
[Método de Produção]
[0084] O composto da presente invenção e os compostos de partida podem ser produzidos por um método conhecido per se, por exemplo, por método mostrado no esquema a seguir e similares. A seguir, "temperatura ambiente" em geral significa 0 -40 °C e, a menos que de outra forma especificada, cada símbolo nas fórmulas químicas descritas nos esquemas é da maneira supradefinida. Nas fórmulas, cada composto inclui sais, e exemplos de tal sal incluem aqueles similares aos sais do composto da presente invenção e similares. O composto obtido em cada etapa pode ser usado diretamente como a mistura da reação ou como um produto bruto para a reação seguinte. Ele pode também ser isolado de uma mistura da reação por um método convencional, e pode ser facilmente purificado por um meio de separação tais como recristalização, destilação, cromatografia e similares. Quando o composto na fórmula for um produto comercialmente disponível pode também ser usado diretamente. Quando cada anel na fórmula (1) tiver um substituinte, o precursor correspondente também terá um substituinte similar.
[0085] Quando o composto de partida tiver um grupo amino, um grupo carboxila, um grupo hidróxi ou um grupo heterocíclico, esses grupos podem ser protegidos por um grupo de proteção geralmente usado em química de peptídeo e similares. Com a remoção do grupo de proteção como necessário depois da reação, o composto objeto pode ser obtido. A proteção e desproteção podem ser realizadas de acordo com um método conhecido PER SE, por exemplo, o método descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed", John Wiley and Sons, Inc. (1999) (Theodora W. Greeno, Peter G. M. Wuts). Nos esquemas seguintes, P1 é um grupo de proteção de carbóxi, e P2 é um grupo de proteção para o átomo de nitrogênio de amina ou amida, e o grupo de proteção conhecido PER SE pode ser usado. Por exemplo, P1 é preferivelmente um grupo benzila, um grupo metila, um grupo etila, um grupo terc-butila ou similares, e P2 é preferivelmente um grupo terc- butoxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila, um grupo benzila ou similares.
[0086] Exemplos do "grupo abandonador" para LG1 - LG4 incluem um átomo de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo etc.), alquilsulfonilóxi C1-6 opcionalmente substituído por átomo(s) de halogênio (por exemplo, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo etc.) (por exemplo, metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, trifluorometanossulfonilóxi, etc.), arilsulfonilóxi C6-10 opcionalmente substituído por grupo(s) alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, isoexila, 1, 1-dimetilbutila, 2, 2- dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 2-etilbutila etc.) (por exemplo, benzenossulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi etc.), alquilsulfonila C1-6 (por exemplo, metanossulfonila, etanossulfonila, etc.) e similares. Além disso, um substituinte capaz de converter em um grupo abandonador é englobado em LG1 - LG4, e ele pode ser convertido em um grupo abandonador por uma reação conhecida PER SE em uma etapa desejada. Por exemplo, quando LG1 - LG4 é um grupo metiltio, ele é convertido em um grupo metanossulfonila por reação de oxidação.
[0087] Cada etapa seguinte pode ser realizada sem solvente, ou dissolvendo ou suspendendo o composto do material de partida em um solvente adequado antes da reação. Neste caso, o solvente pode ser usado sozinho, ou dois ou mais tipos desses solventes podem ser misturados em uma razão apropriada e usados. Exemplos específicos do solvente usado para o método de produção do composto da presente invenção incluem o seguinte: álcoois: metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, terc-butil álcool, 2-metoxietanol, etc. éteres: éter dietílico, éter di-isopropílico, ter difenílico, tetraidrofurano, 1,4-dioxano, 1, 2-dimetoxietano, etc. hidrocarbonetos aromáticos: benzeno, clorobenzeno, tolueno, xileno, etc. hidrocarbonetos saturados: cicloexano, hexano, etc. amidas: N, -dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórico, etc. hidrocarbonetos halogenados: diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1, 2-dicloroetano, etc. nitrilas: acetonitrila, propionitrila, etc. sulfóxidos: dimetilsulfóxido, etc. bases orgânicas aromáticas: piridina, lutidina, etc. anidretos do ácido: anidreto acético, etc. ácidos orgânicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoracético, ácido metanossulfônico, etc. ácidos inorgânico: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, etc. ésteres: acetato de metila, acetato de etila, acetato de butila etc. cetonas: acetona, metiletilcetona, etc.
[0088] Exemplos específicos do removedor de base ou ácido usado para o método de produção do composto da presente invenção incluem o seguinte: bases inorgânicas: hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio etc. sais básicos: carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, carbonato de cálcio, hidrogeno carbonato de sódio etc. bases orgânicas: trietilamina, di-isopropiletilamina, tributilamina, cicloexildimetilamina, piridina, lutidina, 4- dimetilaminopiridina, N, -dimetilanilina, N-metilpiperidina, N- metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo [4.3.0] -5-noneno, 1, - diazabiciclo [2.2.2] octano, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] -7-undeceno, imidazol, etc. alcóxidos metálicos: metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc- butóxido de potássio, etc. hidretos de metal alcalino: hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc. amidas metálicos: amida de sódio, lítiodi-isopropilamida, lítioexametildisilazida, etc. reagentes de lítio orgânicos: metilítio, n-butilítio, sec-butilítio, terc-butilítio, etc.
[0089] Exemplos específicos do ácido ou catalisador do ácido usado para o método de produção do composto da presente invenção incluem o seguinte: ácidos inorgânico: ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, etc. ácidos orgânicos: ácido acético, ácido trifluoracético, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanossulfônico, p-toluenossulfônico ácido, ácido 10-canforsulfônico, etc. ácido de Lewis: complexo de éter de trifluoreto de boro, iodeto de zinco, cloreto de alumínio anidro, cloreto de zinco anidro, cloreto de ferro anidro, etc. Composto (I) pode ser sintetizado, por exemplo, de acordo com Método de Produção A, Método de Produção B ou similares explicados a seguir.
[0090] Os símbolos em cada esquema no método de produção são da maneira supradefinida, a menos que de outra forma especificada. Em cada reação no Método de Produção A e B, Ra é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, 1-etilpropila, hexila, isoexila, 1, 1-dimetilbutila, 2, 2-dimetilbutila, 3, 3-dimetilbutila, 2-etilbutila etc.), ou dois Ra em combinação opcionalmente formam um anel tais como 4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolano e similares. [Método de Produção A] (Esquema 1)
Figure img0023
em que cada símbolo é da maneira supradefinida.
[0091] O composto da presente invenção pode ser produzido por uma sequência de etapas de reação da Etapa A-1 a Etapa A-4. (Etapa A-1)
[0092] Composto (5) pode ser produzido reagindo o composto (2) com composto (3) ou composto (4) (R3 = 4-pirimidinila). A reação é realizada na presença de um catalisador de metal. O catalisador de metal é preferivelmente um composto de paládio [por exemplo, acetato de paládio (II), tetraquis (trifenilfosfina)paládio(O), diclorobis (trifenilfosfina) paládio (II), diclorobis (trietilfosfina) paládio (II), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), um complexo de acetato de paládio (II) e 1, V -bis (difenilfosfina) ferroceno, etc.]. A quantidade do catalisador de metal a ser usada é cerca de 0,000001 - 1,0 mol por 1 mol do composto (2). O catalisador de metal pode ser usado junto com um ligante de fosfina. A quantidade do ligante de fosfina a ser usada é cerca de 0,01 - 5 mol por 1 mol do composto (2). Exemplos do ligante de fosfina incluem trifenilfosfina, 4, 5-bis (difenilfosfina) -9, 9-dimetilxanteno, tri-terc-butilfosfina e similares. Além disso, um sal tal como tetrafluorborato de tri-terc-butilfosfina pode ser usado. A reação é geralmente realizada na presença de uma base. Exemplos da base incluem bases inorgânicas, sais básicos e similares. Quando desejado, a reação pode ser realizada adicionando um aditivo tais como cianeto de cobre (I), brometo de cobre (I) e similares. A quantidade do composto (3) ou composto (4) a ser usada é cerca de 0,8 - 10 mol por 1 mol do composto (2). A quantidade da base a ser usada é cerca de 1 - 20 mol por 1 mol do composto (2). A quantidade do aditivo a ser usada é cerca de 0,000001 - 5,0 mol por 1 mol do composto (2). Quando um catalisador de metal instável para oxigênio é usado para a reação, a reação é preferivelmente realizada em uma corrente de um gás inativo tais como gás de argônio, gás de nitrogênio e similares. Esta reação é vantajosamente realizada em um solvente inerte para a reação. Embora o solvente não seja particularmente limitada desde que a reação aconteça, exemplos preferíveis deste incluem álcoois, éteres, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos saturados, amidas, hidrocarbonetos halogenados, nitrilas, ésteres, água, seus solventes misturados e similares. Embora o tempo da reação varie dependendo do reagente ou solvente a ser usado, é geralmente 1 minuto - 200 horas. A temperatura da reação é preferivelmente 0 - 150 °C. Além disso, a reação pode ser realizada com irradiação de micro-ondas a fim de promover a reação. (Etapa A-2)
[0093] Composto (5) pode também ser produzido reagindo composto (6) com composto (7). A reação é realizada da mesma maneira na Etapa A-1.
[0094] Quando desejado, o composto (5) produzido na Etapa A-1 ou Etapa A-2 pode ser submetido a uma etapa de redução. Por exemplo, quando o composto (5) contém N-óxido ou um átomo de halogênio, é removido por uma reação de redução conhecida PER SE usando carbono de paládio e similares. (Etapa A-3)
[0095] Composto (8) pode ser produzido removendo o grupo de proteção P1 do composto (5). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada de acordo com um método conhecido por se, por exemplo, o método descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed", John Wiley and Sons, Inc. (1999) (Theodora W. Greeno, Peter G. M. Wuts), ou similares.
[0096] O composto (8) pode também ser produzido de acordo com um método conhecido por se, ou um método análogo dele. (Etapa A-4)
[0097] Composto (I) pode ser produzido reagindo ácido carboxílico (8) ou um derivado reativo deste com composto (9).
[0098] Exemplos do derivado reativo do ácido carboxílico incluem haletos do ácido tais como cloretos do ácido, brometos do ácido e similares; amidas do ácido com pirazol, imidazol, benzotriazol e similares; anidretos do ácido misturados com ácido acético, propiônico ácido, ácido butírico e similares; azidas do ácido; ésteres ativados tais como dietoxifosfato éster, difenoxifosfato éster, p-nitrofenil éster, 2,4-dinitrofenil éster, cianometil éster, pentaclorofenil éster, éster com N-hidroxisuccinimida, éster com N- hidroxiftalimida, éster com 1-hidroxibenzotriazol, éster com 6-cloro-1- hidroxibenzotriazol, éster com 1-hidróxi-1H-2-piridona, e similares; tioésteres ativados tais como 2-piridil tioéster, 2-benzotiazolil tioéster e similares, e similares. Composto (I) pode também ser produzido reagindo diretamente ácido carboxílico (8) com composto (9) na presença de um agente de condensação adequado, em vez de usar o derivado reativo. Exemplos do agente de condensação incluem N,N'-carbodi-imidas dissubstituídos tais como N,N'-dicicloexilcarbodi-imida, cloridrato de 1-etil-3- (3- dimetilaminopropil) carbodi-imida (WSC) e similares; azolidas tais como N,N' -carbonildi-imidazol e similares; agentes de desidratação tais como N- etoxicarbonil-2-etóxi-1, 2-di-idroquinolina, oxicloreto de fósforo, alcoxiacetileno e similares; 2-halogenopiridínio tais como iodeto de 2- clorometilpiridínio, iodeto de 2-flúor-1-metilpiridínio e similares; fosforilcianetos tais como dietilfosforilcianeto e similares; 2- (7- azabenzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametilurônio hexafluorfosfato (HATU), tetrafluorborato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TATU) e similares. Quando um agente de condensação é usado, a reação é considerada ter progresso por meio de um derivado reativo de ácido carboxílico (8). A quantidade de ácido carboxílico (8) ou um derivado reativo deste a ser usada é geralmente cerca de 0,8 - 5 mol por 1 mol do composto (9). Esta reação é vantajosamente realizada em um solvente inerte para a reação. Embora o solvente não seja particularmente limitado desde que a reação aconteça, exemplos preferíveis deste incluem éteres, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos saturados, amidas, hidrocarbonetos halogenados, nitrilas, sulfóxidos, bases orgânicas aromáticas, seus solventes misturados. A reação pode ser realizada na presença de um sal básico, uma base orgânica ou similares a fim de promover a reação. Além disso, quando uma substância ácida é liberada devido a reação, um sal básico, uma base orgânica e similares podem ser usados a fim de removê-la do sistema da reação. Embora o tempo da reação varie dependendo do reagente ou solvente a ser usado, é geralmente 10 minutos - 72 horas. A temperatura da reação é preferivelmente 0 - 100 °C. [Método de Produção B] (Esquema 2)
Figure img0024
em que cada símbolo é da maneira supradefinida.
[0099] O composto (I) pode também ser produzido por uma sequência de etapas de reação da Etapa B-1 a Etapa B-2. (Etapa B-1)
[00100] O composto (11) pode ser produzido reagindo ácido carboxílico (10) ou um derivado reativo deste com composto (9). A reação pode ser realizada da mesma maneira na Etapa A-4. (Etapa B-2)
[00101] O composto (I) pode ser produzido reagindo composto (11) com composto (3) ou composto (4) (R3 = 4-pirimidinila). A reação pode ser realizada da mesma maneira na Etapa A-1. [Método de Produção C] (Esquema 3)
Figure img0025
em que M1 é uma fração do átomo de magnésio e átomo de halogênio derivada do reagente de Grignard, ou uma fração do átomo de lítio derivado do reagente de lítio orgânico; e cada um dos outros símbolos são da maneira supradefinida.
[00102] O composto (9) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido por uma sequência de etapas de reação da Etapa C-1 a Etapa C-2. Alternativamente, o composto (9) pode também ser produzido de acordo com um método conhecido PER SE ou um método análogo dele. (Etapa C-1)
[00103] O composto (14) em que R2 é um átomo de hidrogênio pode ser produzido reagindo composto (12) com um reagente de metal orgânico (13). Exemplos do reagente de metal orgânico incluem os reagentes de Grignard, reagentes de lítio orgânicos e similares. A quantidade do reagente de metal orgânico a ser usada é cerca de 1 - 10 mol por 1 mol do composto (12). Esta reação é vantajosamente realizada em um solvente inerte para a reação. Embora o solvente não seja particularmente limitado desde que a reação aconteça, exemplos preferíveis deste incluem éteres, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos saturados, amidas, hidrocarbonetos halogenados, nitrilas, sulfóxidos, seus solventes misturados e similares. Embora o tempo da reação varie dependendo do reagente ou solvente a ser usado, é geralmente 10 min -100 horas. A temperatura da reação é preferivelmente -78 - 50 °C.
[00104] Quando desejado, o composto obtido pode ser submetido a uma etapa de alquilação. Por exemplo, o composto obtido pode ser reagido com um composto representado por R2aLG4 em que R2a é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído, na presença de uma base. (Etapa C-2)
[00105] O composto (9) pode ser produzido removendo o grupo de proteção P2 do composto (14). A remoção do grupo de proteção pode ser realizada de acordo com um método conhecido por se, por exemplo, o método descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed", John Wiley and Sons, Inc. (1999) (Theodora W. Greeno, Peter G. M. Wuts), ou similares.
[00106] O composto de partida e/ou o intermediário da produção para o composto (I) supramencionado pode formar um sal, que não é particularmente limitado desde que a reação possa ser realizada e, por exemplo, aquele similar aos sais opcionalmente formados pelo composto (I) supramencionado e similares, e outros são usados.
[00107] Como para isômeros de configuração (formas E, Z) do composto (I), eles podem ser isolados e purificados quando isomerização ocorre por, por exemplo, um meio de separação geral tais como extração, recristalização, destilação, cromatografia e similares, e um composto puro pode ser produzido. Além disso, é também possível isomerizar uma ligação dupla pelos métodos descritos em Jikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry) 14 (The Chemical Society of Japan ed.), páginas 251 to 253, 4th Edition Jikken Kagaku Kouza 19 (The Chemical Society of Japan ed.), páginas 273 to 274 ou um método de acordo com ele, usando aquecimento, um catalisador do ácido, um complexo de metal de transição, um catalisador de metal, um catalisador radical, irradiação de luz ou um catalisador de base forte e similares, e obter o isômero puro correspondente.
[00108] Quando desejado, composto (I) pode ser sintetizado realizando desproteção, reação de acilação, reação de alquilação, reação de hidrogenação, reação de oxidação, reação de redução, reação de extensão da cadeia de carbono, e reação de troca de substituinte simplesmente ou dois ou mais desses em combinação.
[00109] Em cada qual das reações supramencionadas, quando o composto tem um grupo funcional tais como um grupo amino, um grupo carboxila ou um grupo hidróxi, a reação pode ser realizada depois que um grupo de proteção geralmente usado em química de peptídeo e similares é introduzido nesses grupos. Removendo o grupo de proteção como necessário depois da reação, o composto objeto pode ser obtido.
[00110] Exemplos do grupo de proteção incluem formila; alquil- carbonila C1-6 (por exemplo, acetila, propionila etc.), fenilcarbonila, alcóxi-C1- 6-carbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila etc.), feniloxicarbonila, aralquilóxi-carbonila C7-10 (por exemplo, benziloxicarbonila etc.), tritila, ftaloíla e similares, cada um dos quais é opcionalmente substituído. Exemplos dos substituintes incluem um átomo de halogênio (por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo etc.), alquil-carbonila C1-6 (por exemplo, acetila, propionila, valerila, etc.), nitro e similares. Inúmeros substituintes são, por exemplo, 1 a 3.
[00111] O método de remoção do grupo de proteção pode ser realizado de acordo com um método conhecido por se e, por exemplo, um método usando ácido, base, raios ultravioletas, hidrazina, fenilidrazina, N- metilditiocarbamato de sódio, fluoreto de tetrabutilamônio, acetato de paládio e similares, um método de redução, e similares pode ser empregado.
[00112] O composto assim obtido (I), outro intermediário da reação para esse e compostos de partida deste podem ser isolados e purificados de uma mistura da reação de acordo com um método conhecido por se, por exemplo, extração, concentração, neutralização, filtração, destilação, recristalização, cromatografia de coluna, cromatografia de camada delgada, cromatografia líquida preparativa de alto desempenho (HPLC preparativa), cromatografia líquida preparativa de pressão moderada (LC preparativa de pressão moderada) e similares.
[00113] Um sal do composto (I) pode ser produzido por um método conhecido por se. Por exemplo, quando o composto (I) é um composto básico, ele pode ser produzido adicionando um ácido inorgânico ou ácido orgânico, ou quando o composto (I) é um composto ácido, adicionando uma base orgânica ou base inorgânica.
[00114] Composto (I) pode ser um promedicamento, e o promedicamento do composto (I) refere-se a um composto que é convertido no composto (I) em decorrência de um reação com uma enzima, ácido gástrico, etc. em condições fisiológicas IN VIVO, assim um composto que passa por oxidação enzimática, redução, hidrólise etc. para converter no composto (I) e um composto que passa por hidrólise e similares por ácido gástrico, etc. para converter no composto (I).
[00115] Exemplos do promedicamento para composto (I) incluem (1) um composto obtido submetendo um grupo amino no composto (I) a acilação, alquilação ou fosforilação (por exemplo, um composto obtido submetendo um grupo amino no composto (I) a eicosanoilação, alanilação, pentilaminocarbonilação, (5-meti-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-ila) metoxicarbonilação, tetraidrofurilação, pirrolidimetilação, pivaloiloximetilação, terc-butilação, etoxicarbonilação, terc- butoxicarbonilação, acetilação, ciclopropilcarbonilação);
[00116] (2) um composto obtido submetendo um grupo hidróxi no composto (I) a acilação, alquilação, fosforilação ou boração (por exemplo, um composto obtido submetendo um grupo hidróxi no composto (I) a acetilação, palmitoilação, propanoilação, pivaloilação, succinilação, fumarilação, alanilação ou dimetilaminometilcarbonilação);
[00117] (3) um composto obtido submetendo um grupo carboxila no composto (I) a esterificação ou amidação (por exemplo, um composto obtido submetendo um grupo carboxila no composto (I) a etilesterificação, fenilesterificação, carboximetilesterificação, dimetilaminometilesterificação, pivaloiloximetilesterificação, etoxicarboniloxietilesterificação, ftalidilesterificação, (5-meti-2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il) metilesterificação, cicloexiloxicarboniletilesterificação ou metilamidação) e similares. Qualquer um desses compostos pode ser produzido a partir do composto (I) de acordo com um método conhecido PER SE.
[00118] Um promedicamento do composto (I) pode também ser um que é convertido no composto (I) em condições fisiológicas descritas em "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, Publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).
[00119] Na presente especificação, composto (I), e um promedicamento deste são algumas vezes coletivamente abreviados como "o composto da presente invenção".
[00120] Quando o composto (I) tem isômeros tais como isômero ótico, estereoisômero, isômero posicional, rotâmero e similares, tais isômeros e uma mistura destes são também englobados no composto (I). Por exemplo, quando o composto (I) tem isômeros óticos, um isômero ótico resolvido a partir deste composto é também englobado no composto (I). Esses isômeros podem ser obtidos como um produto simples de acordo com métodos da síntese ou métodos de separação conhecidos PER SE (por exemplo, concentração, extração do solvente, cromatografia de coluna, recristalização, etc.).
[00121] O composto (I) pode ser um cristal, e uma forma de cristal simples e uma mistura de formas de cristal são ambas englobadas no composto (I). O cristal pode ser produzido cristalizando de acordo com um método de cristalização conhecido por se.
[00122] O composto (I) pode ser um hidrato, um não hidrato, um solvato ou um não solvato.
[00123] O composto (I) pode ser rotulado com um isótopo (por 3 11 14 18 35 125 exemplo, H, C, C, F, S, I etc.) e similares.
[00124] O composto (I) também engloba uma forma de conversão de deutério em que 1H é convertido em 2H(D).
[00125] O composto (I) pode ser um cocristal farmaceuticamente aceitável ou um sal deste. O cocristal ou um sal deste significa uma substância cristalina constituída com dois ou mais sólidos especiais à temperatura ambiente, cada qual com propriedades físicas diferentes (por exemplo, estrutura, ponto de fusão, calor de fusão, higroscopicidade, solubilidade e estabilidade etc.). O cocristal ou um sal destes pode ser produzido de acordo com uma cocristalização um método conhecido por se.
[00126] O composto (I) pode também ser usado como um traçador de PET.
[00127] O composto da presente invenção tem baixa toxicidade, e pode ser usado como é ou na forma de uma composição farmacêutica misturando com um carreador farmacologicamente aceitável etc. em mamíferos (por exemplo, humano, camundongo, rato, coelho, cão, gato, bovino, cavalo, suíno, macaco) como um agente para a profilaxia ou tratamento de várias doenças mencionadas a seguir.
[00128] Como carreadores farmacologicamente aceitáveis, podem ser usadas várias substâncias do carreador orgânicas ou inorgânicas convencionalmente usadas como materiais de preparação. Essas são incorporadas como excipiente, lubrificante, ligante e desintegrante para preparações sólidas, ou solvente, agente solubilizante, agente de suspensão, agente de isotonicidade, tampão e agente calmante para preparações líquidas, e similares, e aditivos de preparação tais como conservante, antioxidante, colorante, agente edulcorante e similares podem ser adicionados como necessário.
[00129] Exemplos preferíveis do excipiente incluem lactose, sacarose, D-manitol, D-sorbitol, amido, amido gelatinado, dextrina, celulose cristalina, hidroxipropilcelulose baixo substituído, carboximetilcelulose de sódio, goma arábica, pululano, ácido silícico anidro claro, silicato de alumínio da síntese e metasilicato de magnésio e alumino.
[00130] Exemplos preferíveis do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco e sílica coloidal.
[00131] Exemplos preferíveis do ligante incluem amido gelatinado, sacarose, gelatina, goma arábica, metilcelulose, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, celulose cristalina, sacarose, D-manitol, trealose, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona.
[00132] Exemplos preferíveis do desintegrante incluem lactose, sacarose, amido, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose sódica, carboximetil amido de sódio, ácido silícico anidro claro e hidroxipropilcelulose baixo substituído.
[00133] Exemplos preferíveis do solvente incluem água para injeção, salmoura fisiológica, solução de Ringer, álcool, propileno glicol, polietileno glicol, óleo de sésamo, óleo de milho, óleo oliva e óleo de algodão.
[00134] Exemplos preferíveis do agente solubilizantes incluem polietileno glicol, propileno glicol, D-manitol, trealose, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, salicilato de sódio e acetato de sódio.
[00135] Exemplos preferíveis do agente de suspensão incluem agentes tensoativos tais como esteariltrietanolamina, lauril sulfato de sódio, lauril aminopropionato, lecitina, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, monoestearato de glicerol e similares; polímeros hidrofílicos tais como álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e similares; polissorbatos; e polioxietileno óleo de rícino hidrogenado.
[00136] Exemplos preferíveis do agente de isotonicidade incluem cloreto de sódio, glicerol, D-manitol, D-sorbitol e glicose.
[00137] Exemplos preferíveis do tampão incluem tampões tais como fosfato, acetato, carbonato, citrato e similares.
[00138] Exemplos preferíveis do agente calmante incluem álcool benzílico.
[00139] Exemplos preferíveis do conservante incluem p-oxibenzoatos, clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido deidroacético e ácido sórbico.
[00140] Exemplos preferíveis do antioxidante incluem sulfito e ascorbato.
[00141] Exemplos preferíveis do colorante incluem cores de alcatrão alimento aquoso solúvel em água (por exemplo, cores de alimento tais como Food Color Red Nos. 2 e 3, Food Color Yellow Nos. 4 e 5, Food Color Blue Nos. 1 e 2 e cores de alimento similares), corantes de lago insolúveis em água (por exemplo, sal de alumínio da cor de alcatrão de alimento solúvel em água supramencionado) e corantes naturais (por exemplo, β-caroteno, clorofila, vermelho de óxido férrico).
[00142] Exemplos preferíveis do agente edulcorante incluem sacarina sódica, glicirri-izinato de dipotássio, aspartame e estevia.
[00143] Exemplos da forma de dosagem da composição farmacêutica incluem preparações orais tais como comprimido (incluindo comprimido revestido com açúcar, comprimido revestido filme, sublingual comprimido, comprimido que desintegra oralmente), cápsulas (incluindo cápsula macia, microcápsula), grânulo, pó, trocisco, xarope, emulsão, suspensão, filmes (por exemplo, filmes oralmente desintegráveis) e similares; e agentes parenterais tais como injeção (por exemplo, injeção subcutânea, injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção intraperitoneal, infusão por gotas), preparações externas (por exemplo, preparação dérmica, unguento), supositório (por exemplo, supositório retal, supositório vaginal), pelotas, preparação nasal, preparação pulmonar (inalante), colírio e similares.
[00144] Esses podem ser respectivamente administrados oral ou parenteralmente de forma segura (por exemplo, administrados topicamente, retalmente, intravenosamente).
[00145] Essas preparações podem ser uma preparação de controle de liberação (por exemplo, microcáspsula de liberação sustentada) tais como uma preparação de liberação imediata, uma preparação de liberação sustentada e similares.
[00146] A composição farmacêutica pode ser produzida de acordo com um método convencionalmente usado no campo de formulação farmacêutica, por exemplo, o método descrito em Japanese Pharmacopoeia, e similares.
[00147] Embora o teor do composto da presente invenção na composição farmacêutica varie dependendo da forma de dosagem, dose do composto da presente invenção e similares,ela é, por exemplo, cerca de 0,1 a 100 % em peso.
[00148] Durante produção de uma preparação oral, revestimento pode ser aplicado como necessário com o propósito de mascaramento de sabor, propriedade entérica ou durabilidade.
[00149] Exemplos da base de revestimento a ser usado para revestimento incluem base de revestimento de açúcar, base de revestimento de filme solúvel em água, base de revestimento de filme e base de revestimento de filme de liberação sustentada entérico.
[00150] Como a base de revestimento de açúcar, sacarose é usada. Além do mais, um ou mais tipos selecionados de talco, carbonato de cálcio precipitado, gelatina, goma arábica, pululano, cera de carnaúba e similares podem ser usados em combinação.
[00151] Exemplos de base de revestimento de filme solúvel em água incluem polímeros de celulose tais como hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, hidroxietil celulose, metilidroxietil celulose etc.; polímeros sintéticos tais como polivinilacetal dietilaminoacetato, copolímero de metacrilato de aminoalquila E [Eudragit E (marca registrada)], polivinilpirrolidona etc.; e polissacarídeos tal como pululano etc.
[00152] Exemplos da base de revestimento de filme entérico incluem celulose polímeros tais como ftalato de hidroxipropilmetil celulose, succinato do acetato de hidroxipropilmetil celulose, carboximetiletil celulose, ftalato do acetato de celulose etc.; polímeros acrílicos tais como copolímero do ácido metacrílico L [Eudragit L (marca registrada)], copolímero do ácido metacrílico LD [Eudragit L-30D55 (marca registrada)], copolímero do ácido metacrílico S [Eudragit S (marca registrada)] etc.; e substâncias de ocorrência natural tal como goma-laca etc.
[00153] Exemplos da base de revestimento de filme de liberação sustentada incluem polímeros de celulose tais como etil celulose etc.; e polímeros acrílicos tais como copolímero do metacrilato de aminoalquila RS [Eudragit RS (marca registrada)], suspensão do copolímero do acrilato de etil- metil metacrilato [Eudragit NE (marca registrada)] etc.
[00154] As bases de revestimentos supramencionadas podem ser usadas depois de misturar com dois ou mais tipos destes em razões apropriadas. Para revestimento, por exemplo, um agente de blindagem de luz tais como óxido de titânio, vermelho de óxido férrico e similares podem ser usados.
[00155] O composto da presente invenção mostra baixa toxicidade (por exemplo, toxicidade aguda, toxicidade crônica, toxicidade genética, toxicidade reprodutiva, cardiotoxicidade, carcinogenicidade) e uns poucos efeitos laterais. Portanto, ele pode ser usado como um agente para a profilaxia ou tratamento ou um diagnóstico de várias doenças em um mamífero (por exemplo, humano, bovino, cavalo, cão, gato, macaco, camundongo, rato).
[00156] O composto da presente invenção tem uma ação inibitória de CH24H superior e pode suprimir morte da célula do nervo, aumentar Aβ, inflamação intracerebral e similares.
[00157] Dessa maneira, o composto da presente invenção é usado para a profilaxia, melhoria de sintomas, supressão de progressão ou tratamento de doenças que envolvem melhor função de CH24H, por exemplo, doença neurodegenerativa.
[00158] Na presente especificação, a "doença neurodegenerativa" significa uma doença associada com desnaturação de tecidos neurais.
[00159] Exemplos específicos da doença neurodegenerativa incluem a doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo brando, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, infarto cerebral, glaucoma, esclerose múltipla e similares.
[00160] Além do mais, o composto da presente invenção é usado para a profilaxia, melhoria de sintomas, supressão de progressão ou tratamento de doenças que envolvem melhor função de CH24H, por exemplo, epilepsia, esquizofrenia e similares.
[00161] Além do mais, o composto da presente invenção é usado para a profilaxia, melhoria de sintomas, supressão de progressão ou tratamento de doenças que envolvem melhor função de CH24H, por exemplo, espasmo e similares.
[00162] A dose do composto da presente invenção varia dependendo da administração objeto, via de administração, doença alvo, sintomas, etc. Por exemplo, quando é administrado oralmente em um paciente adulto (peso corpóreo 60 kg), sua dose é cerca de 0,01 a 100 mg/kg em peso corpóreo por dose, preferivelmente 0,05 a 30 mg/kg em peso corpóreo por dose, mais preferivelmente 0,1 a 10 mg/kg em peso corpóreo por dose e esta quantidade é desejavelmente administrada em 1 a 3 porções diariamente.
[00163] Quando o composto da presente invenção é aplicado em cada qual das doenças supramencionadas, ele pode ser usado em uma combinação apropriada com um medicamento ou um método de tratamento geralmente empregado para a doença.
[00164] Exemplos do medicamento (doravante a ser abreviado como "medicamento concomitante") a ser usado em combinação com o composto da presente invenção incluem inibidores de acetilcolina esterase (por exemplo, donepezil, rivastigmina, galantamina, zanapezil, etc.), agentes antidemência (por exemplo, memantina), inibidores de produção da proteína β amiloide, secreção, acúmulo, coagulação e/ou inibidores β secretase de deposição, (por exemplo, 6- (4-bifenilil) metóxi-2- [2- (N, N-dimetilamino) etil] tetralina, 6- (4-bifenilil) metóxi-2- (N,N-dimetilamino) metiltetralin, 6- (4-bifenilil)metóxi-2- (N,N-dipropilamino)metiltetralin, 2- (N, -dimetilamino) metil-6- (4'-metoxibifenil-4-il)metoxitetralina, 6- (4-bifenilil)metóxi-2-[2- (N,N-dietilamino) etil] tetralina, 2- [2- (N,N-dimetilamino) etil] -6- (4' - metilbifenil-4-il)metoxitetralina, 2- [2- (N, N-dimetilamino) etil] -6- (4' - methoxybifenil-4-ilmetoxitetralina, 6- (2', 4' -dimetoxibifenil-4-il) metóxi-2- [2- (N, -dimetilamino) etil] tetralina, 6- [4- (1, 3-benzodioxol-5-il) fenil]metóxi-2- [2- (N, -dimetilamino) etil] tetralina, 6- (3', 4' - dimetoxibifenil-4-il)metóxi-2- [2- (N, N-dimetilamino) etil] tetralina, uma forma oticamente ativa destes, um sal destes e um hidrato destes, OM99-2 (WO01/00663)), agente inibitório Y secretase, agente inibitório de coagulação da proteína β amiloide (por exemplo, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (JP-A-11-514333), PPI-558 (JP-A-2001-500852), SKF-74652 (Biochem. J. (1999), 340(1), 283-289)), vacina β amiloide, enzima de degradação de β amiloide e similares, ativadores de função cerebral (por exemplo, aniracetam, nicergolina), outro medicamento terapêutico para doença de Parkinson [(por exemplo, agonistas do receptor de dopamina (por exemplo, L-DOPA, bromocriptina, pergolida, talipexol, pramipexol, Cabergolina, adamantadina), inibidores de monoamina oxidase (MAO) (por exemplo, deprenila, Selgilina (selegilina), remacemida, riluzol), agentes anticolinérgicos (por exemplo, triexifenidila, biperiden), inibidores de COMT (por exemplo, entacapona)], medicamento terapêutico para esclerose lateral amiotrópica (por exemplo, riluzol etc., fator neurotrófico), medicamento terapêutico para comportamento anormal, inquietação e similares em virtude do progresso de demência (por exemplo, medicamento sedativo, medicamento antiansiedade), inibidores de apoptose (por exemplo, CPI-1189, IDN-6556, CEP-1347), promotores de diferenciação ou regeneração neuronal (por exemplo, leteprinim, xaliproden (SR-57746-A), SB-216763, Y-128, VX-853, prosaptida, 5, 6-dimetóxi-2- [2, 2, 4, 6, 7-pentametil-3- (4-metilfenil) -2, 3-di- idro-1-benzofuran-5-il] isoindolina, 5, 6-dimetóxi-2- [3- (4-isopropilfenil) - 2,2,4,6, 7-pentametil-2, 3-di-idro-1-benzofuran-5-il] isoindolina, 6- [3- (4- isopropilfenil) -2,2,4,6, 7-pentametil-2, 3-di-idro-1-benzofuran-5-il] -6, 7-di- idro-5H- [1, 3] dioxol [4, 5-f] isoindol e formas oticamente ativas, sais e hidratos destes), antidepressivos (por exemplo, desipramina, amitriptilina, imipramina, tramadol), medicamento antieplepsia (por exemplo, lamotrigina), medicamentos antiansiedade (por exemplo, benzodiazepina), medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (por exemplo, meloxicam, tenoxicam, indometacina, ibuprofen, celecoxib, rofecoxib, aspirina, indometacina), medicamentos antirreumáticos de modificação da doença (DMARDs), medicamentos anticitocina (por exemplo, inibidor de TNF, inibidor quinase MAP), medicamentos esteroidais (por exemplo, acetato de dexametasona, hexestrol, cortisona), agentes terapêuticos para incontinência ou urinação frequente (por exemplo, cloridrato de flavoxato, cloridrato de oxibutinina, cloridrato de propiverina), inibidores de fosfodiesterase (por exemplo, sildenafil (citrato)), agonistas de dopamina (por exemplo, apomorfina etc.), antiarrítmicos (por exemplo, mexiletina), hormônios sexuais ou derivados destes (por exemplo, progesterona, estradiol, benzoato de estradiol), agentes terapêuticos para osteoporose (por exemplo, alfacalcidol, calcitriol, elcatonina, salmão calcitonina, estriol, ipriflavona, pamidronato de dissódio, alendronato de sódio, hidrato, incadronato de dissódio), hormônio da paratireoide (PTH), antagonistas do receptor de cálcio, medicamentos terapêuticos para insônia (por exemplo, medicamento benzodiazepina, medicamento não benzodiazepina, agonista de melatonina), medicamentos terapêuticos para esquizofrenia (por exemplo, agentes antipsicóticos típicos tais como haloperidol e similares; agentes antipsicóticos atípicos tais como clozapina, olanzapina, risperidona, aripiprazol e similares; medicamento que agiram no receptor de glutamato metabotrópico ou receptor de glutamato conjugado com canal iônico; inibidor de fosfodiesterase) e similares.
[00165] Além disso, um uso combinado com um método de transplante de célula tronco neural ou célula precursora neural preparado a partir de célula tronco embriônica ou tecido nervoso, ou tecido neural fetal, e um uso combinado com um agente farmacêutico tais como um imunossupressivo depois do transplante e similares.
[00166] Além disso, o composto da presente invenção pode ser usado em combinação com os medicamentos concomitantes seguintes. (1) agente terapêutico para diabetes
[00167] Por exemplo, preparações de insulina (por exemplo, preparação de insulina animal extraída do pâncreas de bovino, suíno; preparação de insulina de humano geneticamente sintetizada usando Escherichia coli, levedura; zinco insulina; insulina de protamina zinco; fragmento de insulina ou derivados (por exemplo, INS-1), preparação de insulina oral), sensibilizador de insulina (por exemplo, pioglitazona ou um sal deste (preferivelmente cloridrato), rosiglitazona ou um sal deste (preferivelmente maleato), Tesaglitazar, Ragaglitazar, Muraglitazar, Edaglitazona, Metaglidasen, Naveglitazar, AMG-131, THR-0921), inibidor α- glucosidase (por exemplo, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato), biguanida (por exemplo, metformina, buformina ou um sal destes (por exemplo, cloridrato, fumarato, succinato)), secretagogo de insulina [sulfoniluréia (por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetoexamida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, nateglinida, mitiglinida ou hidrato do sal de cálcio destes, secretagogo de insulina dependente de glicose (por exemplo, ácido [(3S) -6- ({ 2 ', 6 ' -dimetil-4 ' - [3- (metilsulfonil) propóxi] bifenil-3-il} metóxi,) -2, 3-di-idro-1-benzofuran-3-il] acético ou um sal deste)], inibidor de dipeptidil peptidase IV (por exemplo, Alogliptina, Vildagliptina, Sitagliptina, Saxagliptina, T-6666, TS-021), agonista de β3 (por exemplo, AJ-9677), agonista de GPR40, agonista do receptor de GLP-1 [por exemplo, agente GLP-1, GLP-1MR, NN-2211, AC-2993 (exendin-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131], agonista de amilina (por exemplo, pramlintida), inibidores de fosfotirosina fosfatase (por exemplo, vanadato de sódio), inibidor de gluconeogênese (por exemplo, inibidor de glicogen fosforilase, inibidores de glicose-6-fosfatase, antagonistas de glucagon), inibidor de SGLUT (cotransportador de sódio-glicose) (por exemplo, T- 1095), inibidor de 11β-hidroxiesteroide deidrogenase (por exemplo, BVT- 3498), adiponectina ou um agonista destes, inibidor de IKK (por exemplo, AS-2868), medicamentos de melhoria de resistência a leptina, agonistas do receptor de somatostatina, ativadores de glucoquinase (por exemplo, Ro-28-1675), GIP (peptídeo insulinotrópico dependente de glicose) e similares. (2) Agentes terapêuticos para complicações diabéticas
[00168] Por exemplo, inibidores de aldose redutase (por exemplo, tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112), fator neurotrófico e um agente de intensificação destes (por exemplo, fatores neurotróficos de NGF, NT-3, BDNF, e medicamentos de intensificação descritos em WO01/14372 (por exemplo, 4- (4-clorofenil) -2- (2-metil-1- imidazolil) -5- [3- (2-metilfenóxi) propil] oxazol)), agente promotor regeneração do nervo (por exemplo, Y-128), inibidor de PKC (por exemplo, mesilato de ruboxistaurina), inibidor de AGE (por exemplo, ALT946, pimagedina, piratoxantina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), ALT-711, EXO-226, Piridorina, piridoxamina), removedores de oxigênio ativo (por exemplo, ácido tióctico), vasodilatador cerebral (por exemplo, tiapurida, mexiletina), agonistas do receptor de somatostatina (por exemplo, BIM23190), inibidor de quinase-1 de regulação de sinal de apoptose (ASK-1) e similares podem ser mencionados. (3) Agente terapêutico para hiperlipidemia
[00169] Por exemplo, composto de estatina (por exemplo, pravaestatina, simvaestatina, lovaestatina, atorvaestatina, fluvaestatina, rosuvaestatina, pitavaestatina, ou um sal destes (por exemplo, sal de sódio, sal de cálcio)), inibidores de esqualeno sintase (por exemplo, acetato lapaquistat ou um sal deste), composto de fibrato (por exemplo, bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato), inibidor de ACAT (por exemplo, Avasimibe, Eflucimibe), resina de troca aniônica (por exemplo, colestiramina), probucol, medicamento de ácido nicotínico (por exemplo, nicomol, niceritrol), icosapentato de etila, fitoesterol (por exemplo, soiesterol, gama orizanol) e similares. (4) Agente anti-hipertensivo
[00170] Por exemplo, inibidor de enzima de conversão de angiotensina (por exemplo, captoprila, enalaprila, delaprila), antagonista de angiotensina II (por exemplo, candesartan cilexetila, losartano, eprosartano, valsartano, telmisartano, irbesartano, tasosartano, ácido l-[[2'-(2,5-di-idro-5-oxo-4H-1, 2, -oxadiazol-3-il) bifenil-4-il] metil] -2-etóxi-1H-benzimidazol-7-carboxílico, Azilsartano, Azilsartano medoxomila), antagonista de cálcio (por exemplo, manidipina, nifedipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina), abridor do canal de potássio (por exemplo, levcromakalim, L-27152, AL 0671, NIP- 121), clonidina e similares. (5) Agente antiobesidade
[00171] Por exemplo, agente antiobesidade de ação central (por exemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, amfepramona, dexamfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex; MCH receptor antagonistas (por exemplo, SB-568849; SNAP-7941; compostos descritos em WOOl/82925 e WOOl/87834); antagonista do neuropeptídeo Y (por exemplo, CP-422935); antagonistas do receptor de canabinoide (por exemplo, SR-141716, SR-147778); antagonista de grelina; inibidor deidrogenase de 11β-hidroxiesteroide (por exemplo, BVT-3498)), inibidores de lipase pancreática (por exemplo, orlistat, cetilistat), agonista β3 (por exemplo, AJ-9677, AZ40140), peptídeos anoréticos (por exemplo, leptina, CNTF (fator neurotrófico ciliar)), agonista de colecistocinina (por exemplo, lintitript, FPL-15849), agente anorexigênico (por exemplo, P-57) e similares. (6) Diurético
[00172] Por exemplo, derivado de xantina (por exemplo, teobromina salicilato de sódio, teobromina salicilato de cálcio), preparação detiazida (por exemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzilidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida), preparação de antialdoesterona (por exemplo, espironolactona, triamterena), inibidores deanidrase carbônico (por exemplo, acetazolamida), agente de clorobenzenossulfonamida (por exemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida), azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida e similares. (7) Agente quimioterapêutico
[00173] Por exemplo, agentes de alquilação (por exemplo, ciclofosfamida, ifosfamida), antagonistas metabólicos (por exemplo, metotrexato, 5-fluoruracila ou derivado destes), antibióticos antitumorígenos (por exemplo, mitomicina, adriamicina), agentes antitumorígenos derivados de planta (por exemplo, vincristina, vindesina, Taxol), cisplatina, carboplatina, etoposídeo e similares. Desses, Furtulon e NeoFurtulon, que são derivados de 5-fluoruracil, e similares são preferíveis. (8) Agente imunoterapêutico
[00174] Por exemplo, micro-organismo ou componentes bacterianos (por exemplo, derivado de muramil dipeptídeo, Picibanila), polissacarídeos com atividade de potencializar a imunidade (por exemplo, lentinano, esquizofilano, crestina), citocinas obtidas por técnicas de engenharia genética (por exemplo, interferon, interleucina (ILA)), fatores estimulantes de colônia (por exemplo, fator estimulante de colônia de granulócito, eritropoietina) e similares, com preferência dada às interleucinas tais como IL-1, IL-2, IL-12 e similares. (9) Agente antitrombótico
[00175] Por exemplo, heparina (por exemplo, heparina sódica, heparina de cálcio, dalteparina sódica), varfarina (por exemplo, warfarina de potássio), medicamento anti-trombina (por exemplo, argatroban), agente trombolítico (por exemplo, uroquinase, tisoquinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), inibidor de agregação de plaqueta (por exemplo, cloridrato de ticlopidina, cilostazol, icosapentato de etila, beraprost de sódio, cloridrato de sarpogrelato) e similares. (10) Medicamento de melhoria de caquexia
[00176] Por exemplo, inibidores de ciclo-oxigenase (por exemplo, indometacina etc.) [Cancer Research, Vol. 49, páginas 5935-5939, 1989], derivados de progesterona (por exemplo, acetato de megestrol) [Journal of Clinical Oncology, Vol. 12, páginas 213-225, 1994], glucoesteroides (por exemplo, dexametasona etc.), agentes de metoclopramida, agentes de tetraidrocanabinol (publicações são todas conforme supramencionado), agentes melhoradores do metabolismo de gordura (por exemplo, ácido eicossapentanoico etc.) [British Journal of Cancer, Vol. 68, páginas 314-318, 1993], hormônios do crescimento, IGF-1, ou anticorpos para um fator de indução caquexia tais como TNF-α, LIF, IL-6, oncoestatina M e similares.
[00177] Dois ou mais tipos dos medicamentos concomitantes supramencionados podem ser usados em combinação a uma razão apropriada.
[00178] É também possível aplicar composto da presente invenção em cada qual das doenças supramencionadas em combinação com um (por exemplo, anticorpo, preparação de vacina e similares) método biológico, ou como um terapia de combinação em combinação com método de terapia genética e similares.
[00179] Exemplos do anticorpo e preparação de vacina incluem preparação de vacina para angiotensina II, preparação de vacina para anticorpo de CETP, CETP, anticorpo de TNF-α e anticorpo para outra preparação de vacina β amiloide para citocina, vacina para diabetes tipo 1 (por exemplo, DIAPEP-277 fabricado por Peptor Ltd.), preparação de vacina HIV para anticorpo anti-HIV e similares, anticorpo ou preparação de vacina para citocina, enzima renina-angiotensina e um produto destes, anticorpo ou preparação de vacina para enzima ou proteína envolvida em metabolismo de lipídio no sangue, anticorpo ou vacina para enzima ou proteína envolvida em coagulação sanguínea ou sistema fibrinolítico, anticorpo ou preparação de vacina para proteína envolvida em sacarometabolismo ou resistência a insulina e similares.
[00180] Além disso, um uso combinado com uma preparação biológica envolvida em um fator de crescimento tais como GH, IGF e similares é possível.
[00181] Exemplos do método de terapia genética incluem um método de tratamento usando um gene relacionado a citocina, enzima renina- angiotensina e um produto destes, proteína G, receptor conjugado da proteína G e sua enzima de fosforilação, um método de tratamento usando um chamariz DNA tal como chamariz NFKB e similares, um método de tratamento usando um antissentido, um método de tratamento usando um gene relacionado a uma enzima ou proteína envolvida em metabolismo do lipídio do sangue (por exemplo, gene relacionado a metabolismo, excreção ou absorção de colesterol ou triglicerídeo ou colesterol HDL ou fosfolipídio do sangue), um método de tratamento usando um gene relacionado a uma enzima ou proteína envolvida em terapia de angiogênese alvejando obstrução de vaso periférico e similares (por exemplo, fatores de crescimento tais como HGF, VEGF etc.), um método de tratamento usando um gene relacionado a uma proteína envolvida em sacarometabolismo ou resistência a insulina, um antissentido para citocina tais como TNF e similares, e similares.
[00182] Além disso, é possível usar em combinação com vários métodos de regeneração de órgão tais como regeneração do coração, regeneração do rim, regeneração do pâncreas, regeneração do vaso sanguíneo e similares ou terapia de transplante celular utilizando célula da medula óssea (célula mielomonocítica, célula tronco mieloide) ou um órgão artificial utilizando tecido modificado por engenharia (por exemplo, vaso sanguíneo artificial e lâmina de célula do músculo cardíaco).
[00183] O tempo de administração do composto da presente invenção e aquele do medicamento concomitante não são limitados, e eles podem ser administrados simultaneamente ou de uma maneira estagiada na administração em questão. Além disso, o composto da presente invenção e o medicamento concomitante podem ser administrados como dois tipos de preparações contendo cada ingrediente ativo, ou uma única preparação contendo ambos ingredientes ativos.
[00184] A dose do medicamento concomitante pode ser apropriadamente determinada com base na dose empregada em situações clínicas. A razão da mistura do composto da presente invenção e um medicamento concomitante pode ser apropriadamente determinada dependendo da administração em questão, via de administração, doença alvo, sintoma, combinação e similares. Quando o sujeito de administração é humano, por exemplo, um medicamento concomitante pode ser usado em 0,01 - 100 partes em peso relativos a 1 parte em peso do composto da presente invenção.
Exemplos
[00185] A presente invenção é explicada com detalhes a seguir referindo-se aos Exemplos, Exemplos Experimentais e Exemplos de Formulação, que não devem ser interpretados como limitantes, e a invenção pode ser mudada dentro do escopo da presente invenção.
[00186] Nos exemplos seguintes, "temperatura ambiente" geralmente significa cerca de 10 °C a cerca de 35 °C. As razões indicadas para solventes misturados são razões de mistura em volume, a menos que de outra forma especificada. % significa % em peso, a menos que de outra forma especificada.
[00187] Em cromatografia de coluna em sílica gel, NH significa uso de sílica gel ligada a aminopropilsilano. Em HPLC (cromatografia líquida de alto desempenho), C18 significa uso de sílica gel ligada a octadecila. As razões de solventes de eluição são razões de mistura em volume, a menos que de outra forma especificada.
[00188] As abreviações usadas na especificação significa o seguinte: THF: tetraidrofurano DME: 1, 2-dimetoxietano DMF: N,N-dimetilformamida DMA: N,N-dimetilacetamida DMSO: sulfóxido de dimetila ESI: método de eletroaspersão APCI: ionização química atmosférica [M+H]+: pico de íon molecular M: concentração mol N: concentração N IPE: éter di-isopropílico HATU: hexafluorfosfato de 2- (1H-7-azabenzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametil urônio DMTMM: cloreto de dimetóxi, [1.3.5] triazin-2-il) -4- metilmorfolínio HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho TFA: ácido trifluoracético mp: ponto de fusão
[00189] RNM 1H (espectro de ressonância magnética nuclear de protona) foi medido por NMR tipo transforma de Fourier. Para as análises, ACD/SpecManager (marca registrada) e similares foram usados. Picos com prótons muito brandos tais como um grupo hidróxi, um grupo amino e similares são descritos em nota.
[00190] MS (espectro de massa) foi medido por LC/MS (espectrômetro de massa de cromatografia líquida). Como o método de ionização, método de ESI (ionização por eletroaspersão), ou método de APCI (ionização química por pressão atmosférica) foi usado. Os dados indicam aqueles observados. Geralmente, um pico de íon molecular é observado. No caso de um composto com um grupo terc-butoxicarbonila (-Boc), um pico depois da eliminação de um grupo terc-butoxicarbonila ou grupo terc-butila pode ser observado como um íon do fragmento. No caso de um composto com um grupo hidróxi (-OH), um pico depois da eliminação de H2O pode ser observado como um íon do fragmento. No caso de um sal, um pico de íon molecular ou pico de íon do fragmento de forma livre é geralmente observado.
[00191] O valor da análise elementar (Anal.) mostra o valor calculado (Calculado) e o valor observado (Observado). Exemplo 1 (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (5-meti-2- (piridin-4-il) fenil) metanona A) 5-metil-2- (piridin-4-ila) benzoato de metila
[00192] Uma mistura de 2-bromo-5-metilbenzoato de metila (5,2 g), ácido piridina-4-borônico (4,2 g), carbonato de sódio (4,8 g), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (1,3 g), água (10 mL) e DME (50 mL) foi aquecida sob refluxo por toda a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de sílica gel. O filtrado foi concentrado sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (2,5 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 2,45 (3H, s), 3,65 (3H, s), 7,18-7,25 (3H, m), 7,39 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,73 (1H, s), 8,59-8,64 (2H, m). B) cloridrato do ácido 5-metil-2- (piridin-4-ila) benzoico
[00193] Uma mistura de 5-metil-2- (piridin-4-ila) benzoato de metila (8,8 g), ácido clorídrico 6 N (65 mL) e ácido acético (100 mL) foi aquecida sob refluxo por toda a noite. O solvente foi evaporado sob baixa pressão, e o sólido obtido foi lavado com acetato de etila para dar o composto título (6,6 g). MS (APCI+): [M+H]+ 214,3. C) (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (5-metil-2- (piridin-4-il) fenil) metanona
[00194] Uma suspensão de cloridrato do ácido 5-metil-2- (piridin-4-il) benzoico (0,33 g), 4-benzil-4-hidroxipiperidina (0,38 g), HATU (0,75 g) e trietilamina (0,92 mL) em DMF (5,0 mL) foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano), e em seguida purificado por HPLC preparativa (C18, fase móvel: água/acetonitrila (contendo 0,1% de TFA)), a fração obtida foi concentrada sob baixa pressão. Ao resíduo foi adicionada solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O sólido obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título (0,33 g). RNM 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,01-1,13 (2H, m), 1,22-1,49 (2H, m), 2,20-2,47 (4H, m), 2,56-2,78 (2H, m), 2,82-3,09 (2H, m), 4,09-4,29 (1H, m), 4,31-4,39 (1H, m), 6,99-7,28 (6H, m), 7,29-7,49 (4H, m), 8,52-8,66 (2H, m). Exemplo 2 (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (3-metil-5- (piridin-4-il) -1, 2-oxazol-4-il) metanona A) 3-metil-5- (piridin-4-il) -1, 2-oxazol-4-carboxilato de etila
[00195] A uma mistura de acetoacetato de etila (7,1 mL) e solução THF de metilamina 2 M (28 mL), foi adicionado iodo (2,2 g) sob banho de água, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura da reação foi diluída com salmoura saturada, e extraída com acetato de etila/THF. O extrato foi seco sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob baixa pressão.
[00196] A uma solução do resíduo obtido em tolueno (60 mL) foram adicionados trietilamina (12 mL) e cloreto de isonicotinoíla (5,2 g), e a mistura foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. O material insolúvel foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão. O resíduo foi diluído com salmoura saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob baixa pressão.
[00197] Uma suspensão do resíduo obtido e cloridrato de hidroxilamina (2,6 g) em ácido acético (50 mL) foi aquecida sob refluxo por 3 horas, e o solvente foi evaporado sob baixa pressão. Ao resíduo foi adicionada solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (0,95 g). MS (APCI+): [M+H]+ 233.2. B) ácido 3-metil-5- (piridin-4-il) -1, 2-oxazol-4-carboxílico
[00198] A uma solução de 3-metil-5- (piridin-4-il) -1, 2-oxazol-4- carboxilato de etila (0,95 g) em um solvente de THF misturado (20 mL)/metanol (10 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (5,0 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. À mistura da reação foi adicionada água, e a mistura foi lavada com acetato de etila. A camada aquosa obtida foi acidificada com ácido clorídrico 1 N, cloreto de sódio foi adicionado nela até a mistura ficar saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob baixa pressão para dar o composto título (0,48 g). MS (ESI+): [M+H]+ 204,9.
[00199] C) (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (3-metil-5- (piridin-4-il) - 1, 2-oxazol-4-il)metanona
[00200] Uma suspensão de ácido 3-metil-5- (piridin-4-il) -1, 2-oxazol- 4- carboxílico (0,25 g), 4-benzil-4-hidroxipiperidina (0,35 g), HATU (0,70 g) e trietilamina (0,85 mL) em DMF (5,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano), e em seguida purificado por HPLC preparativa (C18, fase móvel: água/acetonitrila (contendo 0,1% de TFA)), e a fração obtida foi concentrada sob baixa pressão. Ao resíduo foi adicionada solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob baixa pressão para dar o composto título (0,29 g). RNM 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,12-1,37 (2H, m), 1,41-1,60 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,65 (2H, brs), 3,05-3,31 (3H, m), 4,21-4,37 (1H, m), 4,54 (1H, s), 7,03-7,34 (5H, m), 7,50-7,60 (2H, m), 8,73 (2H, d, J = 5,3 Hz). Exemplo 4 4- ((4-hidróxi-1- (5-metil-2- (piridin-4-il) benzoil) piperidin-4-il)metil) benzonitrila A) 4- (4-bromobenzil) -4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00201] A uma suspensão de magnésio (2,9 g) em éter dietílico (50 mL) foi adicionado gota a gota 1, 2-dibromoetano (0,90 mL) à temperatura ambiente, e a mistura da reação foi vigorosamente agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. À mistura da reação foi adicionada gota a gota uma solução de brometo de 4-bromobenzila (25 g) em éter dietílico (150 mL) por 30 minutos ou mais a 0 °C, e então adicionada gota a gota uma solução de 4- oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (16 g) em éter dietílico (200 mL) por 30 minutos ou mais 0 °C. A mistura da reação foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente, e agitada à temperatura ambiente por 3 horas. À mistura da reação foi adicionado solução de cloreto de amônio aquosa saturada (200 mL), e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (12 g). RNM 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,45 (9H, s), 1,47 (2H, brs), 1,55 (2H, dd, J = 12,0, 3,6 Hz), 2,71 (2H, s), 3,08 (2H, t, J = 11,6 Hz), 3,85 (2H, brs), 7,07 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz). B) 4- (4-cianobenzil) -4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00202] Uma mistura de 4- (4-bromobenzil) -4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila (35 g), K4Fe(CN)6 (12 g), acetato de paládio (II) (1.1 g), carbonato de sódio (11 g), 2-propanol (7,5 ml) e DMA (150 mL) foi agitada a 120 °C para 12 horas. A mistura da reação foi resfriada naturalmente à temperatura ambiente, diluída com diclorometano, e filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com água e salmoura saturada, seco over sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (17 g). RNM 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,46 (9H, s), 1,47 (2H, brs), 1,55-1,56 (2H, m), 2,82 (2H, s), 3,09 (2H, t, J = 11,6 Hz), 3,87 (2H, brs), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz). C) cloridrato de 4- (4-cianobenzil) -4-hidroxipiperidina
[00203] A uma solução de 4- (4-cianobenzil) -4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila (19 g) em 1,4-dioxano (50 mL) foi adicionada solução de HCl 4,0 M/1, 4-dioxano (76 mL) a 0 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 horas. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila (100 mL) e éter dietílico (200 mL), e seco sob baixa pressão para dar o composto título (9,3 g). RNM 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 (2H, d, J = 13,2 Hz), 1,72 (2H, td, J = 13,2, 4,8 Hz), 2,83 (2H, s), 2,93-3,07 (4H, m), 5,00 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,86 (1H, brs), 9,15 (1H, brs). D) 4- ((4-hidróxi-1- (5-metil-2- (piridin-4-il) benzoil) piperidin-4-il) metil) benzonitrila
[00204] Por um método similar ao do Exemplo 1, o composto título foi obtido. RNM 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ -0,07-0,93 (1H, m), 0,96-1,14 (1H, m), 1,21-1,54 (2H, m), 2,28-2,48 (4H, m), 2,55-3,08 (4H, m), 4,08-4,30 (1H, m), 4,49 (1H, d, J = 10,6 Hz), 7,12-7,50 (7H, m), 7,65-7,76 (2H, m), 8,60 (2H, dd, J = 16,2, 5,3 Hz). Exemplo 8 (4-hidróxi-4-metilpiperidin-1-il) (5-metil-2- (piridin-4-il) fenil) metanona A) 1- (5-metil-2- (piridin-4-il) benzoil) piperidin-4-ona
[00205] Uma suspensão de cloridrato do ácido 5-metil-2- (piridin-4- ila)benzoico (2,0 g), cloridrato de piperidin-4-ona (1,2 g), DMTMM (3,3 g) e N-metilmorfolina (2,6 mL) em DMF (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas, e em seguida por toda a noite a 100 °C. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (0,73 g). MS (APCI+): [M+H]+ 295,1. B) (4-hidróxi-4-metilpiperidin-1-il) (5-metil-2- (piridin-4-il) fenil) metanona
[00206] Solução brometo de metilmagnésio 3 M-éter dietílico (0,84 mL) foi adicionada a uma solução de 1- (5-metil-2- (piridin-4-il) benzoil) piperidin-4-ona (0,37 g) em THF (10 mL) a 0 °C, e a mistura foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. À mistura da reação foi adicionada água a 0 °C, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano) para dar o composto título (0,19 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,09-1,64 (8H, m), 2,42 (3H, s), 2,58-3,27 (3H, m), 4,18-4,39 (1H, m), 7,09-7,56 (5H, m), 8,61 (2H, d, J = 4,5 Hz). Exemplo 9 (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (5- (piridin-4-il) -1, 3-benzodioxol-4-il) metanona A) (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (5-bromo-1, 3- benzodioxol-4-il) metanona
[00207] Uma suspensão do ácido 5-bromo-1, 3-benzodioxol-4- carboxílico (0,50 g), 4-benzil-4-hidroxipiperidina (0,59 g), HATU (1,2 g) e trietilamina (1,4 mL) em DMF (5,0 mL) foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (0,85 g). MS (APCI+): [M+H]+ 418,1. B) (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (5- (piridin-4-il) -1, 3- benzodioxol-4-il) metanona
[00208] Uma mistura de (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (5-bromo-1, 3-benzodioxol-4-il) metanona (0,50 g), ácido piridina-4-borônico (0,22 g), carbonato de sódio (0,38 g), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,069 g), água (0,50 mL) e DME (2,5 mL) foi agitada a 150 °C por 1 hora sob irradiação de micro-ondas. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano) para dar o composto título (0,85 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,18-0,32 (1H x 1/2, m), 1,03-1,12 (1H x 1/2, m), 1,15-1,36 (2H, m), 1,42-1,74 (2H, m), 2,38-2,52 (1H, m), 2,72 (1H, s), 2,75-2,88 (1H, m), 2,97-3,25 (2H, m), 4,40-4,54 (1H, m), 6,10 (2H, s), 6,87-6,98 (2H, m), 7,02-7,16 (2H, m), 7,22-7,34 (4H, m), 7,43-7,47 (1H, m), 8,53-8,67 (2H, m). Exemplo 14 (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (2- (pirimidin-4-il) fenil) metanona A) 2- (6-cloropirimidin-4-il) benzoato de metila
[00209] Uma mistura de 2- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan- 2-il) benzoato de metila (2,0 g), 2, 6-dicloropirimidina (1,4 g), carbonato de sódio (2,4 g), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,44 g), água (2,0 mL) e DME (10 mL) foi agitada a 150 °C por 1 hora sob irradiação de micro-ondas. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (0,60 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 3,75 (3H, s), 7,49-7,67 (4H, m), 7,90 (1H, dd, J = 7,3, 1,3 Hz), 9,01 (1H, d, J = 1,3 Hz). B) 2- (pirimidin-4-ila) benzoato de metila
[00210] Uma suspensão de 2- (6-cloropirimidin-4-il) benzoato de metila (0,60 g), trietilamina (1,7 mL) e 10 % de carbono de paládio (contendo água (50 %), 0,26 g) em metanol (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura da reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada com salmoura saturada. O extrato foi seco sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob baixa pressão para dar o composto título (0,49 g). MS (APCI+): [M+H]+ 215,2. C) cloridrato do ácido 2- (pirimidin-4-il) benzoico
[00211] Uma mistura de 2- (pirimidin-4-ila) benzoato de metila (0,49 g), ácido acético (2,0 mL) e ácido clorídrico 6 N (10 mL) foi aquecida sob refluxo por 5 horas. O solvente foi evaporado sob baixa pressão, e o resíduo obtido foi lavado com acetato de etila para dar o composto título (0,45 g). MS (APCI+): [M+H]+ 201,2. D) (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (2- (pirimidin-4-il) fenil) metanona
[00212] Uma suspensão de cloridrato do ácido 2- (pirimidin-4-il) benzoico (0,20 g), 4-benzil-4-hidroxipiperidina (0,24 g), HATU (0,48 g) e trietilamina (0,59 mL) em DMF (3.0 mL) foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano) para dar o composto título (0,11 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,29-1,42 (2H, m), 1,50-1,78 (3H, m), 2,612,82 (2H, m), 2,86-3,40 (3H, m), 4,37-4,60 (1H, m), 7,06-7,46 (6H, m), 7,477,84 (4H, m), 8,66-8,81 (1H, m), 8,85-9,27 (1H, m). Exemplo 16 (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (5-metil-3- (piridin-4-il) -1H-pirazol-4-il) metanona A) 2-isonicotinoil-3-oxobutanoato de etila
[00213] Uma mistura de ácido isonicotínico (10 g) e cloreto de tionila (18 mL) foi agitada a 70 °C por 2 horas. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, ao resíduo foi adicionado diclorometano (280 mL), e o cloreto de magnésio (II) (5,1 g), piridina (8,5 g) e 3-oxobutanoato de etila (14 g) foram adicionados nela a 0 °C. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, e vertida em água, e a mistura foi extraída com diclorometano. O extrato foi lavado com salmoura saturada e seca sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão para dar o composto título (11 g). RNM 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,46 (3H, s), 3,96 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,36 (2H, m), 8,75 (2H, brs).
[00214] B) 5-metil-3- (piridin-4-il) -1H-pirazol-4-carboxilato de etila A uma solução de 2-isonicotinoil-3-oxobutanoato de etila (8,0 g) em etanol (80 mL) foi adicionada hidrazina (1,7 g), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e vertida em solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio saturada. A mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (6,4 g). RNM 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,51 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,63 (2H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), 8,66 (2H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), 11,84 (1H, brs). C) ácido 5-metil-3- (piridin-4-il) -1H-pirazol-4- carboxílico
[00215] A uma solução de 5-metil-3- (piridin-4-il) -1H-pirazol-4- carboxilato de etila (3,1 g) em etanol (20 mL) foram adicionados hidróxido de sódio (8,0 g) e água (10 mL), e a mistura foi aquecida sob refluxo por toda a noite. O solvente foi evaporado sob baixa pressão, o pH da mistura foi ajustado a 5 com ácido clorídrico 2 N, e a mistura foi concentrada sob baixa pressão. O sólido obtido foi coletado por filtração e lavado com água para dar o composto título (2,4 g). RNM 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,49 (3H, s), 7,68 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,61 (2H, d, J = 6,0 Hz), 12,5 (1H, brs), 13,5 (1H, brs). D) (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (5-metil-3- (piridin-4-il) - 1H-pirazol-4-il)metanona
[00216] Uma mistura de ácido 5-metil-3- (piridin-4-il) -1H-pirazol-4- carboxílico (0,47 g) e cloreto de tionila (5 mL) foi agitada a 70 °C por 2 horas. A mistura da reação foi concentrado sob baixa pressão, e ao resíduo foram adicionados diclorometano (5,0 mL) e trietilamina (0,29 g). A mistura foi adicionada a uma solução de 4-benzil-4-hidroxipiperidina (0,36 g) em diclorometano (5 mL), e a mistura aquecida sob refluxo por 3 horas. A mistura da reação foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano), e em seguida purificado novamente por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano) para dar o composto título (0,070 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,25 (2H, s), 1,63 (2H, s), 2,31 (3H, s), 2,67 (2H, s), 3,07-3,16 (1H, m), 3,30-3,34 (1H, m), 3,49 (2H, s), 4,59 (1H, d, J = 12,4 Hz), 7,11 (2H, s), 7,28-7,33 (3H, m), 7,56 (2H, s), 8,61 (2H, d, J = 4,8 Hz). Exemplo 30 (4-flúor-2- (piridin-4-il) fenil) (4-hidróxi-4- (piridin-2-ilmetil) piperidin-1-il) metanona A) 4-flúor-2- (piridin-4-ila) benzoato de metila
[00217] Uma mistura de 2-bromo-4-fluorbenzoato de metila (1,5 g), ácido piridina-4-borônico (0,95 g), carbonato de sódio (1,0 g), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,22 g), água (1,5 mL) e DME (9,0 mL) foi agitada a 120 °C por 1 hora sob irradiação de micro-ondas. A mistura da reação foi diluída com água e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, e seco over sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (0,89 g). MS (APCI+): [M+H]+ 232,1. B) cloridrato do ácido 4-flúor-2- (piridin-4-il) benzoico
[00218] Uma mistura de 4-flúor-2- (piridin-4-ila) benzoato de metila (0,88 g) e ácido clorídrico 6 N (13 mL) foi agitada a 90 °C por 18 horas. O solvente foi evaporado sob baixa pressão para dar o composto título (0,96 g). RNM 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,27-7,65 (2H, m), 7,82-8,26 (3H, m), 8,95 (2H, d, J = 6,4 Hz), 13,25 (1H, brs). C) (4-flúor-2- (piridin-4-il) fenil) (4-hidróxi-4- (piridin-2- ilmetil) piperidin-1-il) metanona
[00219] Uma suspensão de cloridrato do ácido 4-flúor-2- (piridin-4-il) benzoico (0,15 g), 4- (piridin-2-ilmetil) piperidin-4-ol (0,17 g), HATU (0,34 g) e trietilamina (0,41 mL) em DMF (2,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (0,16 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,97-1,12 (1H, m), 1,20-1,34 (1H, m), 1,391,60 (2H, m), 2,55 (1H, s), 2,74-3,29 (4H, m), 4,40 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,017,23 (4H, m), 7,31-7,54 (3H, m), 7,63 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,44 (1H, brs), 8,58-8,76 (2H, m). Exemplo 37 (4- (4-fluorbenzil) -4-hidroxipiperidin-1-il) (5-metil-2- (piridin-4-il) fenil) metanona A) 4- (4-fluorbenzil) -4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00220] A uma suspensão de magnésio (1,2 g) e 1,2-dibromoetano (0,11 mL) em THF (30 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de 4- fluorbenzila (6,3 mL) em THF (10 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada por 1 hora na mesma temperatura. A mistura da reação foi resfriada a -78 °C, uma solução de 4- oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,0 g) em THF (10 mL) foi adicionado nela, e a mistura foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente, e agitada por 2 dias. À mistura da reação foi adicionada água a 0 °C, e em seguida solução de tartrato de potássio e sódio aquosa saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano), e recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título (4,8 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,34-1,72 (13H, m), 2,73 (2H, s), 3,09 (2H, t, J = 11,3 Hz), 3,85 (2H, d, J = 9,8 Hz), 6,95-7,06 (2H, m), 7,10-7,20 (2H, m). B) cloridrato de 4- (4-fluorbenzil) -4-hidroxipiperidina
[00221] A uma solução de 4- (4-fluorbenzil) -4-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila (2,0 g) em etanol (10 mL) foi adicionada solução HCl 2,0 M/etanol (20 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi evaporado sob baixa pressão, e o sólido obtido foi recristalizado a partir de etanol/hexano para dar o composto título (1,4 g).
[00222] RNM 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40-1,77 (4H, m), 2,71 (2H, s), 2,86-3,16 (4H, m), 4,79 (1H, s), 7,02-7,33 (4H, m), 8,83 (2H, brs). C) (4- (4-fluorbenzil) -4-hidroxipiperidin-1-il) (5-metil-2- (piridin-4-il) fenil) metanona
[00223] Por um método similar ao do Exemplo 1, o composto título foi obtido. RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,08-1,56 (5H, m), 2,28-2,47 (4H, m), 2,512,82 (2H, m), 2,87-3,15 (2H, m), 4,33-4,59 (1H, m), 6,88-7,57 (9H, m), 8,528,75 (2H, m). Exemplo 44 (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (2,4' -bipiridin-3-il) metanona A) 2, 4 ' -bipiridina-3-carboxilato de etila
[00224] Uma mistura de 2-cloronicotinato de etila (16,2 g), ácido piridina- 4-borônico (12,9 g), carbonato de sódio (27,8 g), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (5,04 g), água (50,0 mL) e DME (250 mL) foi agitada por toda a noite a 100 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano) para dar o composto título (14.1 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,09 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,39-7,48 (3H, m), 8,21 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 8,66-8,74 (2H, m), 8,81 (1H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz). B) dicloridrato do ácido 2, 4 ' -bipiridina-3-carboxílico
[00225] Uma solução de 2, 4 ' -bipiridina-3-carboxilato de etila (14,1 g) em ácido clorídrico 6 N (200 mL) foi aquecida sob refluxo por toda a noite. O solvente foi evaporado sob baixa pressão, ao resíduo obtido foi adicionado tolueno, e o solvente foi novamente evaporado sob baixa pressão para dar o composto título (16,4 g). MS (APCI+): [M+H]+ 201,1. C) (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (2, 4 ' -bipiridin-3- il)metanona
[00226] Uma suspensão de dicloridrato do ácido 2, 4 ' -bipiridina-3- carboxílico (5,0 g), 4-benzil-4-hidroxipiperidina (3,9 g), HATU (10 g) e trietilamina (13 mL) em DMF (50 mL) foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano), e recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título (3,2 g), RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,06-1,74 (5H, m), 2,34-3,18 (5H, m), 4,424,60 (1H, m), 6,98-7,15 (2H, m), 7,21-7,34 (3H, m), 7,41 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,70-7,83 (2H, m), 8,62-8,81 (3H, m). mp 150-152 °C Exemplo 54 (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (2- (pirimidin-4-il) piridin-3-il)metanona A) 2- (3-oxidepirimidin-4-ila) nicotinato de metila
[00227] Uma mistura de 2-cloronicotinato de metila (2,0 g), óxido de pirimidina 1- (0,95 g), carbonato de potássio (3,2 g), acetato de paládio (II) (0,13 g), tetrafluorborato de tri-terc-butilfosfina (0,51 g), cianeto de cobre (I) (0,10 g) e 1,4-dioxano (20 mL) foi agitada a 150 °C por 2 horas sob irradiação de micro-ondas. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob baixa pressão e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (0,48 g). MS (APCI+): [M+H]+ 232.1. B) 2- (pirimidin-4-il) nicotinato de metila
[00228] Uma suspensão de 2-(3-oxidepirimidin-4-il) nicotinato de metila (0,28 g), trietilamina (0,84 mL) e 10 % de carbono de paládio (contendo água (50 %), 0,20 g) em metanol (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura da reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (0,20 g). MS (APCI+): [M+H]+ 216.0. C) dicloridrato do ácido 2- (pirimidin-4-il) nicotínico
[00229] Uma mistura de 2- (pirimidin-4-ila) nicotinato de metila (0,19 g), ácido acético (1,0 mL) e ácido clorídrico 6 N(5 mL) foi aquecida sob refluxo por 5 horas. O solvente foi evaporado sob baixa pressão para dar o composto título (0,26 g). MS (APCI+): [M+H]+ 202.1. D) (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (2- (pirimidin-4-il) piridin-3-il) metanona
[00230] Uma suspensão de dicloridrato do ácido 2- (pirimidin-4-il) nicotínico (0,24 g), 4-benzil-4-hidroxipiperidina (0,20 g), HATU (0,50 g) e trietilamina (0,74 mL) em DMF (6 mL) foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano), e recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título (0,085 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,27-2,00 (5H, m), 2,80 (2H, s), 3,09-3,52 (3H, m), 4,43-4,67 (1H, m), 7,12-7,22 (2H, m), 7,28-7,50 (4H, m), 7,61-7,75 (1H, m), 8,16-8,27 (1H, m), 8,73-9,23 (3H, m). Exemplo 67 2,4' -bipiridin-3-il (4- (4-fluorbenzil) -4-hidroxipiperidin-1-il) metanona
[00231] Uma suspensão de ácido 2-cloronicotínico (0,15 g), cloridrato de 4-(4-fluorbenzil)-4-hidroxipiperidina (0,26 g), HATU (0,43 g) e trietilamina (0,66 mL) em DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi dissolvido em DME (5,0 mL), e ácido piridina-4-borônico (0,13 g), carbonato de sódio (0,20 g), tetraquis (trifenilfosfina) paládio(O) (0,055 g) e água (1,0 mL) foram adicionados nela, e a mistura foi agitada a 140 °C por 1 hora sob irradiação de micro-ondas. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano), e em seguida purificado por HPLC preparativa (C18, fase móvel: água/acetonitrila (contendo 0,1% de TFA)), e a fração obtida foi concentrada sob baixa pressão. Ao resíduo foi adicionada solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi seco sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob baixa pressão para dar o composto título (0,21 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,83-1,58 (5H, m), 2,31-2,50 (1H, m), 2,563,18 (4H, m), 4,39-4,62 (1H, m), 6,89-7,18 (4H, m), 7,42 (1H, dd, J = 7,5, 4,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,69-7,86 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,71-8,83 (2H, m). Exemplo 70 4- ((1- (2, 4 ' -bipiridin-3-ilcarbonil) -4-hidroxipiperidin-4-il) metil) benzonitrila A) 4- (1- ((2-cloropiridin-3-il) carbonil) -4-hidroxipiperidin-4- il) benzonitrila
[00232] Uma suspensão de ácido 2-cloronicotínico (0,20 g), cloridrato de 4-(4-cianobenzil) -4-hidroxipiperidina (0,32 g), HATU (0,72 g) e trietilamina (0,89 mL) em DMF (4,0 mL) foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro e filtrado através de sílica gel básica. O filtrado foi concentrado sob baixa pressão para dar o composto título (0,45 g). MS (APCI+): [M+H]+ 356,0. B) 4- ((1- (2, ' -bipiridin-3-ilcarbonil) -4-hidroxipiperidin-4-il) metil) benzonitrila
[00233] Uma mistura de 4- (1- ((2-cloropiridin-3-il) carbonil) -4- hidroxipiperidin-4-il) benzonitrila (0,45 g), ácido piridina-4-borônico (0,19 g), carbonato de sódio (0,40 g), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,073 g), água (0,60 mL) e DME (3.0 mL) foi agitada a 150 °C por 1 hora sob irradiação de micro-ondas. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano) para dar o composto título (0,27 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,00-1,62 (5H, m), 2,35-3,17 (5H, m), 4,414,63 (1H, m), 7,16-7,45 (3H, m), 7,50-7,85 (5H, m), 8,65 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,71-8,84 (2H, m). Exemplo 82 (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (2- (1, 3-oxazol-5-il) fenil) metanona A) 2- (1, 3-oxazol-5-ila) benzoato de metila
[00234] A uma solução de 2-formilbenzoato de metila (15 g) e isocianeto de tosilmetila (18 g) em metanol (250 mL) foi adicionado carbonato de potássio (15 g), e a mistura foi aquecida sob refluxo por 16 hora. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, o resíduo foi diluído com acetato de etila, e a mistura foi lavada com água e salmoura saturada. O extrato foi seco sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo) para dar o composto título (4,0 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 3,85 (3H, s), 7,30 (1H, s), 7,40-7,50 (1H, m), 7,50-7,65 (2H, m), 7,75-7,85 (1H, m), 7,94 (1H, s). B) 2 ácido - (1, 3-oxazol-5-il) benzoico
[00235] A uma solução de 2- (1, 3-oxazol-5-ila) benzoato de metia (4,0 g) em THF (40 mL) foi adicionado solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N (20 mL), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente agitada por 2 dias. À mistura da reação foi adicionada água, e a mistura foi lavada com terc-butil metil éter. O pH do camada aquosa obtida foi ajustado a 2 com ácido clorídrico 2 N, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi lavado com acetato de etila/éter de petróleo para dar o composto título (3,3 g). RNM 1H (400 MHz, DMSO-d5) δ 7,45 (1H, s), 7,50-7,60 (1H, m), 7,60-7,70 (2H, m), 7,70-7,80 (1H, m), 8,46 (1H, s), 13,19 (1H, brs). C) (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (2- (1, 3-oxazol-5-il) fenil) metanona
[00236] Uma suspensão de ácido 2- (1, 3-oxazol-5-il) benzoico (0,30 g), 4-benzil-4-hidroxipiperidina (0,36 g), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil) -3-etilcarbodi-imida (0,46 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,40 g) e trietilamina (0,40 g) em DMF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 16 hora. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada e seco sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/éter de petróleo) para dar o composto título (0,28 g). MS (APCI+): [M+H]+ 363,2, RNM 1H (400 MHz, CDCl3) δ 0,90-1,05 (0,5H, m), 1,20-1,40 (2H, m), 1,40-1,55 (0,5H, m), 1,55-1,65 (1,5H, m), 1,70-1,80 (0,5H, m), 2,60-2,83 (2H, m), 3,00-3,30 (3H, m), 4,50-4,70 (1H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 7,20-7,25 (0,5H, m), 7,30-7,40 (4H, m), 7,40-7,50 (2,5H, m), 7,65-7,75 (1H, m), 7,79 (0,5H, s), 7,89 (0,5H, s). Exemplo 86 2,4' -bipiridin-3-il (4- (3, -difluorbenzil) -4-hidroxipiperidin-1-il)metanona A) 4- (3, 4-difluorbenzil) -4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00237] A uma suspensão de magnésio (1,2 g) e 1,2-dibromoetano (0,11 mL) em éter dietílico (30 mL) foi adicionada uma solução de brometo de 3, 4-difluorbenzila (10 g) em éter dietílico (10 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. A mistura da reação foi diluída com THF (30 mL), e resfriada a -78 °C. Um solução 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,0 g) em THF (10 mL) foi adicionado nela, e a mistura foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente, e foi agitada por toda a noite. À mistura da reação foi adicionada uma pequena quantidade de ácido clorídrico 1 N a 0 °C para finalizar a reação. Solução aquosa saturada de tartrato de potássio e sódio foi adicionada nela, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano), e recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título (4,9 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,37-1,68 (14H, m), 2,71 (2H, s), 3,09 (2H, t, J = 11,5 Hz), 3,86 (2H, d, J = 9,8 Hz), 6,90 (1H, ddd, J = 6,1, 4,1, 2,3 Hz), 6,97-7,18 (2H, m). B) cloridrato de 4- (3, 4-difluorbenzil)-4-hidroxipiperidina
[00238] A uma solução de 4- (3, 4-difluorbenzil) -4-hidroxipiperidina- 1-carboxilato de terc-butila (4,7 g) em etanol (30 mL) foi adicionada solução de HCl/etanol 2,0 M (36 mL), e a mistura foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob baixa pressão, e o sólido obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila/éter di-isopropílico para dar o composto título (3,5 g), RNM 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,38-1,81 (4H, m), 2,72 (2H, s), 2,88-3,14 (4H, m), 4,91 (1H, s), 6,97-7,16 (1H, m), 7,23-7,43 (2H, m), 8,98 (2H, brs). C) 2,4' -bipiridin-3-il (4- (3, 4-difluorbenzil) -4- hidroxipiperidin-1-il) metanona
[00239] Uma suspensão dicloridrato do ácido 2,4' -bipiridina-3- carboxílico (0,30 g), cloridrato de 4- (3, 4-difluorbenzil) -4-hidroxipiperidina (0,38 g), HATU (0,63 g) e trietilamina (0,77 mL) em DMF (4,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 hora. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano) para dar o composto título (0,32 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,84-1,00 (1H, m), 1,11-1,38 (2H, m), 1,431,60 (1H, m), 2,28-2,49 (1H, m), 2,55-2,75 (1H, m), 2,78-3,17 (3H, m), 4,414,62 (1H, m), 6,67-7,01 (2H, m), 7,01-7,17 (1H, m), 7,43 (1H, dd, J = 7,5, 4,9 Hz), 7,62 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,71-7,86 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,72-8,84 (2H, m). Exemplo 87 2,4' -bipiridin-3-il (4- (2, 4-difluorbenzil) -4-hidroxipiperidin- 1-il) metanona A) 4- (2, 4-difluorbenzil) -4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00240] A uma suspensão de magnésio (1,2 g) e 1,2-dibromoetano (0,11 mL) em éter dietílico (30 mL) foi adicionada uma solução de brometo de 2, 4-difluorbenzila (10 g) em éter dietílico (10 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. A mistura da reação foi diluída com THF (30 mL), e resfriada a - 78 °C, e uma solução de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc- butila (5,0 g) em THF (10 mL) foi adicionada nela. A mistura foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente, e agitada por toda a noite. À mistura da reação foi adicionada uma pequena quantidade de ácido clorídrico 1 N a 0 °C para finalizar a reação. Solução aquosa saturada de tartrato de potássio e sódio foi adicionada nela, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano), e recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título (3,9 g), RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,38-1,52 (11H, m), 1,56-1,73 (2H, m), 2,78 (2H, d, J = 1,1 Hz), 3,10 (2H, t, J = 11,5 Hz), 3,86 (2H, d, J = 10,2 Hz), 6,76-6,90 (2H, m), 7,19 (1H, td,, J = 8,6, 6,6 Hz). B) cloridrato de 4- (2, 4-difluorbenzil)-4-hidroxipiperidina
[00241] A uma solução de 4- (2, 4-difluorbenzil) -4-hidroxipiperidina- 1-carboxilato e terc-butila (3,7 g) em etanol (30 mL) foi adicionada solução de HCl/etanol 2,0 M (28 mL), e a mistura foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob baixa pressão, e o sólido obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila/éter di-isopropílico para dar o composto título (2,9 g). RNM 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,39-1,87 (4H, m), 2,73 (2H, s), 2,87-3,16 (4H, m), 4,92 (1H, s), 7,04 (1H, td, J = 8,5, 2,6 Hz), 7,18 (1H, td, J = 9,9, 2,4 Hz), 7,30-7,50 (1H, m), 8,76 (1H, brs), 9,10 (1H, brs). C) 2,4' -bipiridin-3-il (4- (2, 4-difluorbenzil) -4- hidroxipiperidin-1-il)metanona
[00242] Uma suspensão de dicloridrato do ácido 2, 4 ' -bipiridina-3- carboxílico (0,30 g), cloridrato de 4- (2, 4-difluorbenzil) -4-hidroxipiperidina (0,38 g), HATU (0,63 g) e trietilamina (0,77 mL) em DMF (4,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 hora. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada, e seco sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano) para dar o composto título (0,30 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,81-1,62 (4H, m), 2,36-2,57 (1H, m), 2,603,20 (4H, m), 4,39-4,62 (1H, m), 6,71-6,90 (2H, m), 6,95-7,20 (1H, m), 7,367,49 (1H, m), 7,63 (1H, brs), 7,74 (2H, brs), 8,53-8,88 (3H, m). Exemplo 92 (4- (4-fluorbenzil) -4-hidroxipiperidin-1-il) (2- (pirimidin-4-il) piridin-3-il) metanona
[00243] Uma suspensão de dicloridrato do ácido 2- (pirimidin-4-il) nicotínico (0,25 g), cloridrato de 4- (4-fluorbenzil) -4-hidroxipiperidina (0,22 g), HATU (0,52 g) e trietilamina (0,76 mL) em DMF (3 mL) foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano), e recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título (0,050 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,21-1,98 (5H, m), 2,76 (2H, s), 3,10-3,50 (3H, m), 4,44-4,67 (1H, m), 6,96-7,07 (2H, m), 7,09-7,20 (2H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 7,62-7,76 (1H, m), 8,23 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,74 (1H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz), 8,81-9,23 (2H, m). mp 171-173 °C Exemplo 44 (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (2,4' -bipiridin-3-il)metanona A) (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (2-cloropiridin-3-il) metanona
[00244] A uma mistura de ácido 2-cloronicotínico (1,0 g), tolueno (15 mL) e DME (5 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,51 mL), e a mistura foi agitada a 90 °C por 4 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, o resíduo foi dissolvido em THF (15 mL), e trietilamina (0,97 mL) e 4-benzil-4-hidroxipiperidina (1,1 g) foram adicionados nela. A mistura da reação foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio saturada foi adicionada nela, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (1,9 g). MS (APCI+): [M+H]+ 331,1. B) (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (2, 41 -bipiridin-3-il) metanona
[00245] Uma mistura de (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il) (2- cloropiridin-3-il) metanona (5,0 g), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,87 g), ácido piridina-4-borônico (2,2 g), carbonato de sódio (4,8 g), DMF (50 mL) e água (10 mL) foi agitada por toda a noite a 100 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. À mistura da reação foi adicionada salmoura saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano) para dar o composto título (3,4 g). O composto foi cristalizado a partir de acetato de etila/heptano para dar o composto título na forma de cristais. RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,05-1,73 (5H, m), 2,34-2,53 (1H, m), 2,613,25 (4H, m), 4,37-4,64 (1H, m), 6,96-7,16 (2H, m), 7,19-7,34 (3H, m), 7,42 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 7,54-7,85 (3H, m), 8,60-8,83 (3H, m). mp 150 °C Exemplo 92 (4- (4-fluorbenzil) -4-hidroxipiperidin-1-il) (2- (pirimidin-4-il) piridin-3-il) metanona A) 2- (1-etoxivinila) nicotinato de etila
[00246] A uma mistura de 2-cloronicotinato de etila (23 g), tributil (1- etoxivinil) estanho (64 mL) e tolueno (400 mL) foi adicionado tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (7,3 g), e a mistura foi agitada por toda a noite a 80 °C sob um atmosfera de argônio. O solvente foi evaporado sob baixa pressão, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano), e em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (27 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,31-1,42 (6H, m), 3,91 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,34 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,43 (1H, d, J = 2,3 Hz), 4,95 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,29 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,64 (1H, dd, J = 4,9, 1,9 Hz). B) 2-acetilnicotinato de etila
[00247] A uma mistura de 2- (1-etoxivinil) nicotinato de etila (27 g) e acetona (300 mL) foi adicionado ácido clorídrico 2 M (370 mL), e a mistura foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob baixa pressão, ao resíduo foram adicionados acetato de etila e solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio saturada, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (15 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,69 (3H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 7,7, 4,7 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,71 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz). C) (4- (,4-fluorbenzil) -4-hidroxipiperidin-1-il) (2- (pirimidin- 4-il) piridin-3-il) metanona
[00248] Uma mistura de 2-acetilnicotinato de etila (15 g), N,N- dimetilformamida dimetil acetal (150 mL) e acetonitrila (150 mL) foi aquecida sob refluxo por toda a noite. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão. O sólido obtido foi lavado com um solvente misturado de acetato de etila e hexano, e dissolvido em n-butanol (150 mL) e N,N-di- isopropiletilamina (150 mL). Acetato de formamidina (48 g) foi adicionado nela, e a mistura foi aquecida sob refluxo por 3 dias e concentrada sob baixa pressão. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila, e a mistura foi lavada com água e salmoura saturada. À camada aquosa foi adicionado carbonato de potássio e a mistura foi extraída com acetato de etila.
[00249] As camadas orgânicas combinadas foram secas sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar 2- (pirimidin-4-ila) nicotinato de etila (5,8 g) e 2- (pirimidin-4-ila) nicotinato de butila (1,8 g), respectivamente. Uma mistura destes foi dissolvida em um solvente misturado de etanol (100 mL) e água (20 mL), solução de hidróxido de lítio aquosa 4 M (13 mL) foi adicionada nela, e a mistura foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. A mistura da reação foi concentrada sob baixa pressão, e o resíduo obtido foi dissolvido em água. O pH da solução foi ajustado to 4 com ácido clorídrico 1 M, e mistura da reação foi concentrado sob baixa pressão. To o resíduo obtido foram adicionados DMF (100 mL), trietilamina (15 mL), 4- (4-fluorbenzil) -4- hidroxipiperidina cloridrato (6,5 g) e HATU (13 g), e a mistura foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. À mistura da reação foi adicionada água, o material insolúvel foi removido por filtração, e o filtrado foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano), e em seguida purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (metanol/acetato de etila), e cristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título (2,5 g) na forma de cristais. RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,18-2,09 (5H, m), 2,77 (2H, brs), 3,08-3,63 (3H, m), 4,61 (1H, d, J = 12,1 Hz), 6,91-7,86 (6H, m), 8,25 (1H, brs), 8,68-9,36 (3H, m). mp 174 °C Exemplo 102 (4- (2, 4-difluorbenzil) -4-hidroxipiperidin-1-il) (2- (1, 3-oxazol-5-il) fenil) metanona
[00250] Uma suspensão de ácido 2- (1, 3-oxazol-5-il) benzoico (0,15 g), cloridrato de 4- (2, 4-difluorbenzil)-4-hidroxipiperidina (0,16 g), HATU (0,36 g) e trietilamina (1,1 mL) em DMF (5,0 mL) foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e salmoura saturada e seco sob sulfato de sódio anidro, e o solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila/hexano) para dar o composto título (0,26 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0,81-1,86 (5H, m), 2,67 (1H, s), 2,79 (1H, s), 2,99-3,36 (3H, m), 4,60 (1H, m), 6,74-6,90 (2H, m), 7,04-7,23 (1H, m), 7,27-7,52 (4H, m), 7,71 (1H, m), 7,90 (1H, s). Exemplo 105 (4- (2, -difluorbenzil) -4-hidroxipiperidin-1-il) (2- (pirimidin- 4-il) piridin-3- il) metanona
[00251] Uma suspensão de dicloridrato do ácido 2- (pirimidin-4-il) nicotínico (0,36 g), cloridrato de 4- (2, 4-difluorbenzil) -4-hidroxipiperidina (0,42 g), HATU (0,75 g) e trietilamina (1,1 mL) em DMF (5 mL) foi agitada por toda a noite à temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluída com água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com salmoura saturada, e seco sob sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob baixa pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (NH, acetato de etila/hexano), e recristalizado a partir de acetato de etila/hexano para dar o composto título (0,18 g). RNM 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1,29-2,01 (5H, m), 2,80 (2H, s), 3,09-3,49 (3H, m), 4,40-4,66 (1H, m), 6,76-6,91 (2H, m), 7,10-7,24 (1H, m), 7,38-7,51 (1H, m), 7,60-7,76 (1H, m), 8,17-8,29 (1H, m), 8,70-8,78 (1H, m), 8,79-8,90 (1H, m), 8,91-9,23 (1H, m).
[00252] Os compostos dos exemplos produzidos de acordo com o método supramencionado ou um método análogo dele são mostrados nas tabelas seguintes. MS nas tabelas significa aquele observado.
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[00253] A quantidade total de 1), 2) e 3) e 4) (30 g) é amassado com água, seco a vácuo, e peneirado. O pó peneirado é misturado com 4) (14 g) e 5) (1 g), e a mistura é perfurada por uma máquina de fabricar comprimidos, por meio da qual 1.000 comprimidos contendo 30 mg do composto do Exemplo 1 por comprimido são obtidos.
[00254] Exemplo Experimental 1: Construção de vetor de expressão de CH24H de humano (CYP46)
[00255] Um DNA de plasmídeo para expressar CH24H de humano em célula Freestyle 293 foi produzido da maneira a seguir. Usando Full-Length Mammalian Gene Collection No.4819975 (Invitrogen) como um molde, e o dois tipos seguintes de DNAs da síntese: 5' -GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3' (SEQ ID NO: 1) e 5' -GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3' (SEQ ID NO: 2),
[00256] PCR foi realizado para amplificar região 91-1625 bp de CH24H de humano (BC022539). O fragmento obtido foi clonado usando TOPO TA Cloning Kit (Invitrogen). O fragmento obtido foi subclonado em pcDNA3.1(+) digerido com BamHI e Xhol para dar um DNA do plasmídeo (pcDNA3.1 (+)/hCH24H) para expressão de CH24H de humano.
[00257] Exemplo Experimental 2: Expressão de CH24H de humano e preparação de lisato de CH24H de humano
[00258] A expressão de CH24H de humano foi realizada usando Freestyle 293 Expression System (Invitrogen). De acordo com o manual anexo em Freestyle 293 Expression System e usando o DNA do plasmídeo (pcDNA3.1 (+)/hCH24H) para expressão de CH24H de humano construído no Exemplo Experimental 1, uma expressão transiente usando célula Freestyle 293-F foi realizada. Depois da transfecção, as células foram cultivadas com agitação a 37 °C, 8 % CO2, 125 rpm por 2 dias. As células foram coletadas por centrifugação, e suspensas em um tampão para suspensão (fosfato de potássio 100 mM (pH 7,4), EDTA 0,1 mM, DTT 1 mM, Glicerol 20 %). O produto suspenso foi rompido por um homogeneizador politron (fabricado por Kinematica), e centrifugado a 9.000 x g por 10 minutos, e o sobrenadante foi coletado. O sobrenadante coletado foi crioperservado (-80 °C) como um produto padrão de lisato de CH24H de humano. Exemplo Experimental 3: Medição de atividade inibitória de CH24H
[00259] Para a medição de atividade inibitória de CH24H, usando o lisato de CH24H de humano preparado no Exemplo Experimental 2, a quantidade de 24-HC produzidos a partir de colesterol por catálise de CH24H foi medida na presença de um composto teste, e a quantidade foi comparada com aquela na ausência do composto teste. Ou seja, uma solução do composto teste em várias concentrações foi misturada com um tampão de reação (potássio fosfato 50 mM contendo BSA 0,1 % e coquetel de inibidor de protease sem EDTA completo, pH 7,4) e lisato de CH24H de humano. Então, colesterol [14C] (atividade específica 53 mCi/mmol, 15 μM) foi adicionado, e reação de CH24H foi realizada a 37 °C por 5 horas. Depois do término da reação, uma solução de finalização consistindo em clorofórmio/metanol/destilação água (2:2:1 v/v) foi adicionada, e o 24-HC resultante foi extraído por agitação. O extrato foi aplicado por cromatografia de camada delgada em sílica gel (acetato de etila: tolueno=: 6), e a fração 14C- 24HC obtida foi medida com BAS2500 (Fujifilm Corporation).
[00260] A taxa inibitória (%) foi calculada a partir da razão de radioatividade na presença de um composto teste relativo à radioatividade na ausência do composto teste. O resultados são mostrados nas tabelas seguintes 15 e 16.
Figure img0040
Figure img0041
Exemplo Experimental 4: Teste de quantificação de 24-HC
[00261] Animais usados foram camundongos C57BL/6N fêmeas de 6 semanas de idade (3 camundongos/grupo). Um composto teste foi suspenso em uma solução de metilcelulose aquosa 0,5 % [133-14255 AKO] (1 mg/mL). O peso corpóreo dos camundongos foi medido, e a solução foi forçosamente administrada oral e repetidamente uma vez ao dia por 3 dias. A 16 horas depois da terceira administração, metade do cérebro foi recuperado, e a quantidade de 24-HC foi medida.
[00262] O peso úmido do cérebro foi medido, e o cérebro foi homogeneizado com cerca de 4 vezes a quantidade (0,5 mL) de salina. Esta solução foi usada como um extrato de cérebro. 24-HC no extrato de cérebro foi extraído com uma solução de acetonitrila (98 % de acetonitrila, 1,98 % de metanol, 0,02 % de ácido fórmico), e quantificado por HPLC. O valor médio da quantidade de 24-HC foi calculado e o resultados são mostrados em valores relativos com o grupo controle como 100 %. Os resultados são mostrados na Tabela seguinte
Figure img0042
Experimental Exemplo 5: teste Y-maze usando camundongo transgênico duplo APP/PSl
[00263] Animais usados foram camundongos transgênicos duplos APP/PSl fêmeas de 3 meses de idade (10-15 camundongos/grupo). Um composto teste foi suspenso em uma solução de metilcelulose aquosa 0,5 % [133-14255 WAKO] (1 mg/mL). O peso corpóreo dos camundongos foi medido, e a solução foi forçosamente administrada oral e repetidamente uma vez ao dia por 14 dias. A 16 horas depois da 13a administração, comportamento de alternação espontânea no teste Y-maze foi avaliado. Usando um braço particular de um aparelho de teste em forma de Y como o ponto de partida, a frequência de movimento para um braço diferente foi contada por 5 minutos. Os primeiros dois tempos de entrada foram excluídos do número total de entrada. Além disso, os camundongos que entraram menos que 10 vezes em total foram excluídos. Movimento para um braço diferente do braço no qual o camundongo entrou como penúltimo foi considerado um comportamento de alternação, e a razão para o número total de movimento foi calculada como uma taxa de comportamento de alternação espontânea. Como objetos de comparação, um grupo controle (tratamento grupo não composto teste) e um grupo controle em camundongos tipo selvagem foram usados. Os resultados são mostrados na tabela seguinte. Tabela 18 Composto teste Taxa de comportamento de alternação espontânea (%) Camundongos tipo selvagem Camundongos transgênicos duplos APP/PSl Grupo controle Grupo controle 10 mg / kg 30 mg / kg Exemplo 44 68 56 71 71 Exemplo 92 71 57 62 72
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[00264] O composto da presente invenção tem uma ação inibitória de CH24H superior, que é usada como um agente para a profilaxia ou tratamento de doença neurodegenerativa (por exemplo, doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo brando, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, infarto cerebral, glaucoma, esclerose múltipla e similares), epilepsia, esquizofrenia e similares.
[00265] Este pedido é baseado no pedido de patente No. 2011-222741, depositado no Japão, cujos teores estão aqui englobados nas íntegras.

Claims (20)

1. Composição farmacêutica compreendendo o composto representado pela fórmula (I):
Figure img0043
caracterizado pelo fato de que: R1 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; R3 é um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; anel A é um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B, ou um anel oxa-9-azabiciclo [3.3.1] nonano sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C (=O) -anel B; e anel B é um anel aromático de 5 ou 6 membros (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio) que é, além de R3 e -C(=O)-anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo alquila C1- 6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (3) um grupo alcóxi C1-6 e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6 ou um sal destes, e um carreador farmacologicamente aceitável.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1- il)(2,4'-bipiridin-3-il)metanona ou um sal deste.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 2,4'-bipiridin-3-il(4-(4- fluorobenzil)-4-hidroxipiperidin-1-il)metanona ou um sal deste.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 2,4'-bipiridin-3-il(4-(2,4- difluorobenzil)-4-hidroxipiperidin-1-il)metanona ou um sal deste.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é (4-(4-fluorobenzil)-4- hidroxipiperidin-1-il)(2-(pirimidin-4-il)piridin-3-il)metanona ou um sal deste.
6. Uso da composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou tratamento da doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo leve, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose múltipla, epilepsia, espasmo, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, infarto cerebral, glaucoma ou esquizofrenia
7. Uso do composto representado pela fórmula (I):
Figure img0044
em que: R1 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; R3 é um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; anel A é um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B, ou um anel oxa-9-azabiciclo [3.3.1] nonano sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C (=O) -anel B; e anel B é um anel aromático de 5 ou 6 membros (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio) que é, além de R3 e -C(=O)-anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo alquila C1- 6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (3) um grupo alcóxi C1-6 e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6 ou um sal destes, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para a profilaxia ou tratamento de Doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo brando, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose múltipla, epilepsia, espasmo, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, enfarte cerebral, glaucoma ou esquizofrenia.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o composto é (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1-il)(2,4'-bipiridin-3- il)metanona ou um sal deste.
9. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o composto é 2,4'-bipiridin-3-il(4-(4-fluorobenzil)-4- hidroxipiperidin-1-il)metanona ou um sal deste.
10. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o composto é 2,4'-bipiridin-3-il(4-(2,4-difluorobenzil)-4- hidroxipiperidin-1-il)metanona ou um sal deste.
11. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o composto é (4-(4-fluorobenzil)-4-hidroxipiperidin-1-il)(2- (pirimidin-4-il)piridin-3-il)metanona ou um sal do mesmo.
12. Combinação caracterizada pelo fato de que compreende a) o composto representado pela fórmula (I):
Figure img0045
em que: R1 é um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um grupo arila C6-14 opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; (2) um grupo heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, e (3) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico de 3 a 8 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (a) um átomo de halogênio, (b) um grupo ciano, e (c) um grupo alcóxi C1-6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-6; R3 é um grupo heterocíclico aromático contendo nitrogênio de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio; anel A é um anel de piperidina sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C(=O)-anel B, ou um anel oxa-9-azabiciclo [3.3.1 ] nonano sem nenhum substituinte sem ser R1, R2-O- e -C (=O) -anel B; e anel B é um anel aromático de 5 ou 6 membros (X e Y são independentemente um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio) que é, além de R3 e -C(=O)-anel A, opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados de: (1) um átomo de halogênio, (2) um grupo alquila C1- 6 opcionalmente substituído por 1 a 3 átomos de halogênio, (3) um grupo alcóxi C1-6 e (4) um grupo alquilenodióxi C1-6 ou um sal destes, e (b) um medicamento concomitante selecionado a partir de inibidores de acetilcolina esterase, agentes antidemência, inibidores de produção, secreção, acumulo, coagulação e/ou deposição de proteína β amilóide, inibidores de β secretase, agentes inibidores de Y secretase, agentes inibidores de coagulação de proteína β amilóide, vacina β amiloide, enzima de degradação de β amiloide, ativadores da função cerebral, agonistas do receptor de dopamina, inibidores de uma monoaminoxidase (MAO), agentes anticolinérgicos, inibidores de COMT, drogas terapêuticas para esclerose lateral amiotrópica, medicamentos terapêuticos para comportamento anormal, perambulação e semelhantes devido ao progresso da demência, inibidores de apoptose, promotores de diferenciação ou regeneração neuronal, antidepressivos, medicamentos antiepilépticos, medicamentos ansiolíticos, medicamentos anti-inflamatórios não esteroides, medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs), medicamentos anticitocinas, medicamentos esteroides, agentes terapêuticos para incontinência ou micção frequente, inibidores de fosfodiesterase, agonistas dopaminérgicos, antiarrítmicos, hormônios sexuais ou seus derivados, agentes terapêuticos para osteoporose, hormônio da paratireóide (PTH), antagonistas do receptor de cálcio, drogas terapêuticas para insônia e drogas terapêuticas para esquizofrenia.
13. Combinação de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o composto é (4-benzil-4-hidroxipiperidin-1- il)-(2,4'-bipiridin-3-il)metanona ou um sal deste.
14. Combinação de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o composto é 2,4'-bipiridina-3-il(4-(4- fluorobenzil)-4-hidroxipiperidin-1-il)metanona ou um sal deste.
15. Combinação de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o composto é 2,4'-bipiridin-3-il(4-(2,4- difluorobenzil)-4-hidroxipiperidin-1-il)metanona ou um sal deste.
16. Combinação de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o composto é (4-(4-fluorobenzil)-4- hidroxipiperidin-1-il)-(2-(pirimidin-4-il)piridin-3-il)metanona ou um sal deste.
17. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 16, caracterizada pelo fato de que o medicamento concomitante é um medicamento antiepiléptico.
18. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 16, caracterizada pelo fato de que o medicamento concomitante é lamotrigina.
19. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 16, caracterizada pelo fato de que o medicamento concomitante é benzodiazepina.
20. Uso da combinação como definida em qualquer uma das reivindicações 12 a 19, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para a profilaxia ou tratamento da doença de Alzheimer, comprometimento cognitivo leve, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose múltipla, epilepsia, espasmo, esclerose lateral amiotrófica, lesão cerebral traumática, infarto cerebral, glaucoma ou esquizofrenia.
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