CN104803922A - 一种嘧啶衍生物的制备方法 - Google Patents

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    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Abstract

本发明公开了一种嘧啶衍生物2-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酸的制备方法，以水杨酸异丙酯为起始原料，经过乙酰化、甲基化、丙烯酰基化、关环、水解反应得到目标产物，本发明产物作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。

Description

一种嘧啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，特别涉及一种嘧啶衍生物2-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酸的制备方法。
技术背景
化合物2-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酸，结构式为：
本化合物2-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前2-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酸的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种嘧啶衍生物2-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酸的制备方法，以水杨酸异丙酯为起始原料，经过乙酰化、甲基化、丙烯酰基化、关环、水解反应得到目标产物6，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以水杨酸异丙酯为起始原料，经过乙酰化反应得到2，
(2)把2进行甲基化反应，得到3，
(3)把3进行丙烯酰基化反应得到4，
(4)把4进行关环反应得到5，
(4)把5进行水解反应得到6，
在一优选的实施方式中，所述的乙酰化反应制备化合物2所用的催化剂选自三氯化铝；所述的甲基反应制备化合物3所用的试剂选自碘甲烷；所述的丙烯酰基化反应制备化合物4所用的试剂选自N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；所述的关环反应制备化合物5所用的试剂选自盐酸乙脒；所述的水解反应制备化合物6所用的碱选自氢氧化钠。
在一优选的实施方式中，所述的乙酰化反应制备化合物2所用的溶剂选自二氯甲烷；所述的甲基反应制备化合物3所用的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；所述的丙烯酰基化反应制备化合物4所用的溶剂选自甲苯；所述的关环反应制备化合物5所用的溶剂选自甲苯；所述的水解反应制备化合物6所用的溶剂选自甲醇和水的混合物。
在一优选的实施方式中，所述的乙酰化反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的甲基反应制备化合物3所用的温度是50℃；所述的丙烯酰基化反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度；所述的水解反应制备化合物6所用的温度是室温。
本发明涉及一种嘧啶衍生物2-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酸的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物物2-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酸的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)5-乙酰基-2-羟基苯甲酸异丙酯的合成
把20g水杨酸异丙酯加入到250ml二氯甲烷中，加入31g无水三氯化铝和29g乙酰氯,室温搅拌3小时,加入冰水和乙酸乙酯,萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到23g 5-乙酰基-2-羟基苯甲酸异丙酯。
(2)5-乙酰基-2-甲氧基苯甲酸异丙酯的合成
把22g 5-乙酰基-2-羟基苯甲酸异丙酯加入到160ml N,N-二甲基甲酰胺中，加入25g无水碳酸钾，再加入27g碘甲烷，加热至50℃，回流搅拌2个小时,冷却，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，用水洗涤三次，有机相干燥，浓缩，过柱分离得到19g 5-乙酰基-2-甲氧基苯甲酸异丙酯。
(3)(E)-异丙基-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-2-甲氧基苯甲酸的合成
把19g 5-乙酰基-2-甲氧基苯甲酸异丙酯加入到200ml甲苯中，加入34ml N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加热回流搅拌5小时，减压浓缩，剩余物用乙醇重结晶得13g(E)-异丙基-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-2-甲氧基苯甲酸。
(4)异丙基-2-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯的合成
把12g(E)-异丙基-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-2-甲氧基苯甲酸加入到140ml甲苯中，加入9.6g盐酸乙脒，回流48小时，冷却，过滤，滤液浓缩，剩余物过柱分离得到8g(E)-异丙基-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-2-甲氧基苯甲酸。
(5)2-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酸的合成
把8g(E)-异丙基-5-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-2-甲氧基苯甲酸加入到100ml甲醇中，再加入40ml 2N的NaOH水溶液，室温搅拌反应6小时，加入稀盐酸和乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，浓缩，剩余物用乙醇和水的混合溶剂重结晶得到6.1g 2-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酸。

Claims (5)

1.一种嘧啶衍生物2-甲氧基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酸的制备方法，以水杨酸异丙酯为起始原料，经过乙酰化、甲基化、丙烯酰基化、关环、水解反应得到目标产物6，合成路线如下，
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的5步反应是，
(1)以水杨酸异丙酯为起始原料，经过乙酰化反应得到2，
(2)把2进行甲基化反应，得到3，
(3)把3进行丙烯酰基化反应得到4，
(4)把4进行关环反应得到5，
(4)把5进行水解反应得到6，
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的乙酰化反应制备化合物2所用的催化剂选自三氯化铝、三氯化铁、氯化亚锡、氯化锌中的一种或几种的混合物；所述的甲基反应制备化合物3所用的试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯中的一种或两种的混合物；所述的丙烯酰基化反应制备化合物4所用的试剂选自N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛；所述的关环反应制备化合物5所用的试剂选自盐酸乙脒；所述的水解反应制备化合物6所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的乙酰化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈中的一种或几种的混合物；所述的甲基反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、水中的一种或几种的混合物；所述的丙烯酰基化反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、水中的一种或几种的混合物；所述的水解反应制备化合物6所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、水中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的乙酰化反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的甲基反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的丙烯酰基化反应制备化合物4所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的水解反应制备化合物6所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。
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