JP6224004B2 - 複素環化合物 - Google Patents
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Description
アルツハイマー病は、アミロイドβタンパク(Aβ)の沈着、神経細胞内におけるリン酸化タウの蓄積(神経原線維変化)、および神経細胞死を特徴とする進行性の神経変性疾患である。近年、高齢化が進みアルツハイマー患者数が増加する一方で、効果的な治療法は未だ開発されていない。現在医療現場で使われているアルツハイマー病治療薬は、アセチルコリンエステラーゼ(AchE)阻害剤が主流である。しかし、AchE阻害剤は、一定の有用性が確かめられているものの、低下したアセチルコリンの補充を目的としたものであるので、AchE阻害剤による治療は対症療法に過ぎない。このことから、一刻も早く根本治療法および予防薬の開発をすることが強く望まれている。
特許文献1には、HIV、AIDS等の治療薬として以下の化合物が記載されている。
環Aは、
R1は、水素原子、C1−4アルキル等を;
R2は、水素原子を;
R4−R7は、独立して、水素原子、ハロゲン原子等を;
Xは、NまたはCHを;
Yは、5ないし7員の単環式芳香族複素環等を;
Zは、アリールまたは芳香族複素環基を;
R9−R16は、独立して、水素原子、C1−6アルキル等である。]
環Aaは、置換されていてもよい環を示し;
R1aは、
(1) 式:−X1a−R6a
(ここで、X1aは、C1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基、またはC3−6シクロアルキレン基を示し、R6aは、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、または置換されていてもよい複素環基を示す)で表される基、
(2) 置換されていてもよいC6−14アリール基、
(3) 置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、または
(4) 置換されていてもよい複素環基
を示し;
R2aは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示し、
R3aは、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
R2aとR3aが、一緒になって、オキソ基、C1−3アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよく;そして
R4aおよびR5aは、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
R4aとR5aが、一緒になって、オキソ基、C1−3アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよい。]
環Aaは、置換されていてもよい環を示し;
R1aは、
(1) 式:−X1a−R6a(式中、X1aは、C1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基、またはC3−6シクロアルキレン基を示し、R6aは、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、置換されていてもよいC3−6シクロアルキルオキシ基、置換されていてもよいC6−14アリール基、置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、置換されていてもよいC7−14アラルキルオキシ基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環オキシ基、または置換されていてもよいアミノ基を示す)で表される基、
(2) 置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、
(3) 置換されていてもよいC3−6シクロアルキルオキシ基、
(4) 置換されていてもよいC6−14アリール基、
(5) 置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基、
(6) 置換されていてもよいC7−14アラルキルオキシ基、
(7) 置換されていてもよい複素環基、
(8) 置換されていてもよい複素環オキシ基、または
(9) 置換されていてもよいアミノ基
を示し;
R2aは、水素原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示し、
R3aは、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
R2aとR3aが、一緒になって、C1−3アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよく;そして
R4aおよびR5aは、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC3−6シクロアルキル基、または置換されていてもよいヒドロキシ基を示すか、あるいは、
R4aとR5aが、一緒になって、オキソ基、C1−3アルキリデン基、または置換されていてもよい環を形成してもよい。]
すなわち、本発明は以下の通りである。
[1] 式(I):
X1は、炭素原子または窒素原子を示し;
環Aは、それぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、
R1は、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい炭素環基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはR1は環A上の原子と結合して、環Aとともに、それぞれ、オキソ基で置換され、かつさらに置換されていてもよい、スピロ環または縮合環を形成してもよく;
R2は、置換されていてもよいC6−14アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を示し;
R3は、X1が炭素原子の場合、水素原子または置換基を示し、X1が窒素原子の場合、存在しない。]
で表される化合物(以下、化合物(I)と称す場合もある)(ただし、tert-ブチル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを除く)またはその塩。
[2] R1が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基である、[1]に記載の化合物(ただし、tert-ブチル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを除く)またはその塩。
R1が、
(1)(a)シアノ基、
(b)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(c)C6−14アリールオキシ基、
(d)C3−8シクロアルキル基、
(e)5または6員の単環式芳香族複素環基、
(f)8ないし12員の縮合芳香族複素環基、および
(g)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)1ないし3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(3)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)C3−8シクロアルキル基、
(iv)ハロゲン原子およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(v) 5または6員の単環式芳香族複素環基、および
(vi)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、
(c)C6−14アリール基、および
(d)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)1ないし3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、
(5)C6−14アリール基、または
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(g)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし12員の非芳香族複素環基であるか、あるいはR1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいスピロ環を形成し;
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(d)C3−8シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし12員の芳香族複素環基であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子であり;かつ
環Aが、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、および
(c)オキソ基
から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、
R1が、
(1)(a)シアノ基、
(b)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(c)C6−14アリールオキシ基、
(d)C3−8シクロアルキル基、
(e)5または6員の単環式芳香族複素環基、
(f)8ないし12員の縮合芳香族複素環基、および
(g)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)1ないし3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC1−3アルコキシ基、
(3)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)C3−8シクロアルキル基、
(iv)ハロゲン原子およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(v)5または6員の単環式芳香族複素環基、および
(vi)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、
(c)C6−14アリール基、および
(d)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)1ないし3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、
(5)C6−14アリール基、または
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(g)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし12員の非芳香族複素環基であるか、あるいはR1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよいスピロ環を形成する、[1]または[A]に記載の化合物またはその塩。
R1が、
(1)(a)シアノ基、
(b)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(c)C6−14アリールオキシ基、
(d)C3−8シクロアルキル基、
(e)ピラゾリル基、
(f)インダゾリル基、および
(g)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)1ないし3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(3)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)C3−8シクロアルキル基、
(iv)ハロゲン原子およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(v)ピリジル基、および
(vi)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、
(c)C6−14アリール基、および
(d)1ないし3個のC1−6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基もしくはピロリジニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)1ないし3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、
(5)C6−14アリール基、または
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(g)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基
から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、3ないし8員の単環式非芳香族複素環基もしくは3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル基
であるか、あるいはR1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよい2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン環を形成し;
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(d)C3−8シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、5または6員の単環式芳香族複素環基もしくは8ないし12員の縮合芳香族複素環基であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子であり;かつ
環Aが、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、および
(c)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
(2)8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン環、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環、もしくは3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環
である、[1]または[A]に記載の化合物(ただし、tert-ブチル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを除く)またはその塩。
R1が、
(1)(a)シアノ基、
(b)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(c)C6−14アリールオキシ基、
(d)C3−8シクロアルキル基、
(e)ピラゾリル基、
(f)インダゾリル基、および
(g)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)1ないし3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC1−3アルコキシ基、
(3)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)C3−8シクロアルキル基、
(iv)ハロゲン原子およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(v)ピリジル基、および
(vi)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、
(c)C6−14アリール基、および
(d)1ないし3個のC1−6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基もしくはピロリジニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)1ないし3個のC6−14アリール基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、
(5)C6−14アリール基、または
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(g)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール基
から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、3ないし8員の単環式非芳香族複素環基もしくは3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル基
であるか、あるいはR1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよい2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン環を形成する、[1]、[3]、[A]および[B]の何れかに記載の化合物またはその塩。
R1が、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(e)C1−6アルコキシ基
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基であり;
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、または
(2)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基であり;
X1が、炭素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
R1が、
(1)(a)シアノ基、
(b)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、
(c)フェノキシ基、
(d)シクロプロピル基、
(e)ピラゾリル基、
(f)インダゾリル基、および
(g)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(3)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)シクロプロピル基、
(iv)シクロブチル基、
(v)ハロゲン原子およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(vi)ピリジル基、および
(vii)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基もしくはシクロペンチル基、
(c)フェニル基、および
(d)1ないし3個のC1−6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基もしくはピロリジニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいシクロプロピル基、
(5)フェニル基、または
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(g)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、1,1−ジオキシドチオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]へプチル基、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]へプチル基もしくは3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル基
であるか、あるいはR1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよい2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン環を形成し;
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(d)シクロプロピル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、インダゾリル基もしくはベンゾチアゾリル基であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子であり;かつ
環Aが、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、および
(c)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
(2)8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン環、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環、もしくは3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環
である、[1]、[3]および[A]の何れかに記載の化合物(ただし、tert-ブチル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを除く)またはその塩。
R1が、
(1)(a)シアノ基、
(b)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、
(c)フェノキシ基、
(d)シクロプロピル基、
(e)ピラゾリル基、
(f)インダゾリル基、および
(g)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいC1−3アルコキシ基、
(3)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)シクロプロピル基、
(iv)シクロブチル基、
(v)ハロゲン原子およびC1−6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(vi)ピリジル基、および
(vii)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基もしくはシクロペンチル基、
(c)フェニル基、および
(d)1ないし3個のC1−6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基もしくはピロリジニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいシクロプロピル基、
(5)フェニル基、または
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(g)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニル基、および
(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、1,1−ジオキシドチオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]へプチル基、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]へプチル基もしくは3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル基
であるか、あるいはR1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよい2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン環を形成する、[1]、[3]、[4]、[A]、[B]および[D]の何れかに記載の化合物またはその塩。
R1が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) テトラヒドロピラニル基、および
(c) テトラヒドロフリル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)C1−6アルキル基、および
(e)C1−6アルコキシ基
から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、および
(c)シクロプロピル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チアゾリル基もしくはチアジアゾリル基であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
R1が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)テトラヒドロピラニル基、および
(c)テトラヒドロフリル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)(a)ハロゲン原子、および
(b)シアノ基
から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、および
(c)シクロプロピル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
R1が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)テトラヒドロピラニル基、および
(c)テトラヒドロフリル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)1ないし3個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、および
(c)シクロプロピル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
R1が、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(e)C1−6アルコキシ基
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり;
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チアジアゾリル基もしくはピリジル基であり;
X1が、炭素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
R1が、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)C1−6アルキル基、および
(e)C1−6アルコキシ基
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり;
R2が、
(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアジアゾリル基であり;
X1が、炭素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
R1が、
(a)ハロゲン原子、および
(b)シアノ基
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり;
R2が、
(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基であり;
X1が、炭素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
R1が、
(1)(a)シクロプロピル基、および
(b)インダゾリル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(2)1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(3)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、
(iii)ピリジル基、および
(iv)1ないし3個のC1−6アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b)シクロプロピル基、
(c)シクロペンチル基、
(d)テトラヒドロピラニル基、
(e)テトラヒドロフリル基、および
(f)フェニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)シクロプロピル基、または
(5)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(e)C1−6アルコキシ基、および
(f)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、1,1−ジオキシドチオモルホリニル基もしくは3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]へプチル基
であるか、あるいはR1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC1−6アルキル基でさらに置換されていてもよい2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン環を形成し;
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(d)シクロプロピル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基もしくはベンゾチアゾリル基であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子
であり;かつ
環Aが、
(1)(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
(2)8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン環、もしくは2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環である、[1]、[3]、[A]および[D]の何れかに記載の化合物またはその塩。
R1が、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、および
(d)1ないし3個のC1−6アルコキシ基で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり;
R2が、
(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基またはピリジル基であり;
X1が、炭素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩、
(2R)-1-((1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩、
(2R)-4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩、
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンまたはその塩、
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノンまたはその塩、
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノンまたはその塩、
(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノンまたはその塩、
N-ベンジル-N-(2-フルオロエチル)-4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミドまたはその塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N-(2-フルオロエチル)-4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミドまたはその塩、
((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンまたはその塩、
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンまたはその塩、
(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノンまたはその塩、または
(1-(4-(4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノンまたはその塩。
[9] (2R)-1-((1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩。
[10] (2R)-4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩。
[11] [1]〜[10]の何れかに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
[12] コレステロール24ヒドロキシラーゼ阻害剤である、[11]に記載の医薬。
[13] 癲癇または神経変性疾患の予防または治療剤である、[11]に記載の医薬。
[14] 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、[13]に記載の医薬。
[15] 癲癇または神経変性疾患の予防または治療に使用するための、[1]〜[10]の何れかに記載の化合物またはその塩。
[16] 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、[15]に記載の化合物またはその塩。
[17] [1]〜[10]の何れかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコレステロール24ヒドロキシラーゼの阻害方法。
[18] [1]〜[10]の何れかに記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における癲癇または神経変性疾患の予防または治療方法。
[19] 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、[18]に記載の予防または治療方法。
[20] 癲癇または神経変性疾患の予防または治療剤を製造するための、[1]〜[10]の何れかに記載の化合物またはその塩の使用。
[21] 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、[20]に記載の使用。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
本明細書中、「C1−10アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、2−メチルプロピル、1−メチルプロピル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、ぺプチル、オクチル、ノニル、デシル等を示す。なかでも、C1−6アルキル基が好ましい。
本明細書中、「C1−6アルキル(基)」とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等を示す。
本明細書中、「C2−10アルケニル基」とは、例えば、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−ぺプテニル、1−オクテニル等を示す。なかでも、C2−6アルケニル基が好ましい。
本明細書中、「C2−6アルケニル(基)」とは、例えば、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、3−ヘキセニル、5−ヘキセニル等を示す。
本明細書中、「C2−10アルキニル基」とは、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1,1−ジメチルプロプ−2−イン−1−イル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−ぺプチニル、1−オクチニル等を示す。なかでも、C2−6アルキニル基が好ましい。
本明細書中、「C2−6アルキニル(基)」とは、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1,1−ジメチルプロプ−2−イン−1−イル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル等を示す。
本明細書中、「C1−3アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシを示す。
本明細書中、「C2−6アルケニルオキシ(基)」とは、例えば、ビニルオキシ、1−プロペニルオキシ、2−プロペニルオキシ、2−メチル−1−プロペニルオキシ、1−ブテニルオキシ、2−ブテニルオキシ、3−ブテニルオキシ、3−メチル−2−ブテニルオキシ、1−ペンテニルオキシ、2−ペンテニルオキシ、3−ペンテニルオキシ、4−ペンテニルオキシ、4−メチル−3−ペンテニルオキシ、1−ヘキセニルオキシ、3−ヘキセニルオキシ、5−ヘキセニルオキシ等を示す。
本明細書中、「C2−6アルキニルオキシ(基)」とは、例えば、エチニルオキシ、1−プロピニルオキシ、2−プロピニルオキシ、1−ブチニルオキシ、2−ブチニルオキシ、3−ブチニルオキシ、1−ペンチニルオキシ、2−ペンチニルオキシ、3−ペンチニルオキシ、4−ペンチニルオキシ、1,1−ジメチルプロプ−2−イン−1−イルオキシ、1−ヘキシニルオキシ、2−ヘキシニルオキシ、3−ヘキシニルオキシ、4−ヘキシニルオキシ、5−ヘキシニルオキシ等を示す。
本明細書中、「C1−6アルキル−カルボニル(基)」とは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2−メチルプロパノイル等を示す。
本明細書中、「ジ−C1−6アルキルアミノ(基)」とは、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジtert−ブチルアミノ等を示す。
本明細書中、「C3−8シクロアルキル(基)」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等を示す。
本明細書中、「C3−6シクロアルキル(基)」とは、例えば、上記C3−8シクロアルキル(基)のうち、炭素数が3ないし6個のものを示す。
本明細書中、「C3−8シクロアルキルオキシ(基)」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等を示す。
本明細書中、「C3−6シクロアルキルオキシ(基)」とは、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等を示す。
本明細書中、「C3−8シクロアルケニル(基)」とは、例えば、シクロプロペニル(例、2−シクロプロペン−1−イル)、シクロブテニル(例、2−シクロブテン−1−イル)、シクロペンテニル(例、2−シクロペンテン−1−イル、3−シクロペンテン−1−イル)、シクロヘキセニル(例、2−シクロヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イル)等を示す。
本明細書中、「C3−8シクロアルケニルオキシ(基)」とは、例えば、シクロプロペニルオキシ(例、2−シクロプロペン−1−イルオキシ)、シクロブテニルオキシ(例、2−シクロブテン−1−イルオキシ)、シクロペンテニルオキシ(例、2−シクロペンテン−1−イルオキシ、3−シクロペンテン−1−イルオキシ)、シクロヘキセニルオキシ(例、2−シクロヘキセン−1−イルオキシ、3−シクロヘキセン−1−イルオキシ)等を示す。
本明細書中、「C4−10シクロアルカジエニル基」とは、例えば、1,3−シクロブタジエン−1−イル、1,3−シクロペンタジエン−1−イル、1,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4−シクロペンタジエン−1−イル、1,3−シクロヘキサジエン−1−イル、1,4−シクロヘキサジエン−1−イル、1,5−シクロヘキサジエン−1−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イル、1,3−シクロオクタジエン−1−イル、1,4−シクロオクタジエン−1−イル、1,5−シクロオクタジエン−1−イル、1,6−シクロオクタジエン−1−イル、1,7−シクロオクタジエン−1−イル、2,4−シクロオクタジエン−1−イル、2,5−シクロオクタジエン−1−イル、2,6−シクロオクタジエン−1−イル、2,7−シクロオクタジエン−1−イル、3,5−シクロオクタジエン−1−イル、3,6−シクロオクタジエン−1−イル等を示す。なかでも、C4−6シクロアルカジエニル基が好ましい。
本明細書中、「C4−6シクロアルカジエニル基」とは、例えば、1,3−シクロブタジエン−1−イル、1,3−シクロペンタジエン−1−イル、1,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4−シクロペンタジエン−1−イル、1,3−シクロヘキサジエン−1−イル、1,4−シクロヘキサジエン−1−イル、1,5−シクロヘキサジエン−1−イル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサジエン−1−イル等を示す。
本明細書中、「C6−14アリールオキシ(基)」とは、例えば、フェノキシ、1−ナフチルオキシ、2−ナフチルオキシ等を示す。
本明細書中、「C7−14アラルキル(基)」とは、例えば、ベンジル、フェネチル等を示す。
本明細書中、「C7−14アラルキルオキシ(基)」とは、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ等を示す。
本明細書中、「C8−13アリールアルケニル(基)」とは、例えば、スチリル等を示す。
本明細書中、「芳香族複素環基」とは、単環式芳香族複素環基または縮合芳香族複素環基を示す。例えば、5ないし12員の芳香族複素環基、具体的には、5ないし7員の単環式芳香族複素環基または8ないし12員の縮合芳香族複素環基を示す。
本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、5ないし7員(好ましくは、5または6員)の単環式芳香族複素環基、例えば、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピラジニル(例、2−ピラジニル)、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)、チアジアゾリル(例、1,3,4−チアジアゾール−2−イル)、トリアゾリル(例、1,2,4−トリアゾール−1−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−2−イル、1,2,3−トリアゾール−4−イル)、テトラゾリル(例、テトラゾール−1−イル、テトラゾール−5−イル)、トリアジニル(例、1,2,4−トリアジン−1−イル、1,2,4−トリアジン−3−イル)等が挙げられる。
本明細書中、「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子(酸化されていてもよい)および窒素原子(酸化されていてもよい)から選ばれるヘテロ原子を1ないし4個含有する、3ないし8員(好ましくは、5または6員)の単環式非芳香族複素環基、例えば、アゼチジニル(例、1−アゼチジニル、2−アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル)、ピペリジル(例、ピペリジノ、2−ピペリジル、3−ピペリジル、4−ピペリジル)、モルホリニル(例、モルホリノ)、チオモルホリニル(例、チオモルホリノ)、ピペラジニル(例、1−ピペラジニル、2−ピペラジニル、3−ピペラジニル)、オキサゾリジニル(例、オキサゾリジン−2−イル)、チアゾリジニル(例、チアゾリジン−2−イル)、ジヒドロチオピラニル(例、ジヒドロチオピラン−3−イル、ジヒドロチオピラン−4−イル)、イミダゾリジニル(例、イミダゾリジン−2−イル、イミダゾリジン−3−イル)、オキサゾリニル(例、オキサゾリン−2−イル)、チアゾリニル(例、チアゾリン−2−イル)、イミダゾリニル(例、イミダゾリン−2−イル、イミダゾリン−3−イル)、ジオキソリル(例、1,3−ジオキソール−4−イル)、ジオキソラニル(例、1,3−ジオキソラン−4−イル)、ジヒドロオキサジアゾリル(例、4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)、ピラニル(例、2−ピラニル、4−ピラニル)、テトラヒドロピラニル(例、2−テトラヒドロピラニル、3−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロピラニル)、チオピラニル(例、4−チオピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例、2−テトラヒドロチオピラニル、3−テトラヒドロチオピラニル、4−テトラヒドロチオピラニル)、1−オキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1−オキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル(例、1,1−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−4−イル)、テトラヒドロフリル(例、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル)、オキセタニル(例、オキセタン−2−イル、オキセタン−3−イル)、ピラゾリジニル(例、ピラゾリジン−1−イル、ピラゾリジン−3−イル)、ピラゾリニル(例、ピラゾリン−1−イル)、テトラヒドロピリミジニル(例、テトラヒドロピリミジン−1−イル)、ジヒドロトリアゾリル(例、2,3−ジヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、テトラヒドロトリアゾリル(例、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)、アゼパニル(例、1−アゼパニル、2−アゼパニル、3−アゼパニル、4−アゼパニル)、ジヒドロピリジル(例、ジヒドロピリジン−1−イル、ジヒドロピリジン−2−イル、ジヒドロピリジン−3−イル、ジヒドロピリジン−4−イル)、テトラヒドロピリジル(例、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−2−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−3−イル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン−4−イル)等が挙げられる。
本明細書中、「C3−10シクロアルカン」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン等を示す。
本明細書中、「C3−10シクロアルケン」とは、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン等を示す。
本明細書中、「C4−10シクロアルカジエン」とは、例えば、1,3−シクロブタジエン、1,3−シクロペンタジエン、1,4−シクロペンタジエン、2,4−シクロペンタジエン、1,3−シクロヘキサジエン、1,4−シクロヘキサジエン、1,5−シクロヘキサジエン、2,4−シクロヘキサジエン、2,5−シクロヘキサジエン、1,3−シクロオクタジエン、1,4−シクロオクタジエン、1,5−シクロオクタジエン、1,6−シクロオクタジエン、1,7−シクロオクタジエン、2,4−シクロオクタジエン、2,5−シクロオクタジエン、2,6−シクロオクタジエン、2,7−シクロオクタジエン、3,5−シクロオクタジエン、3,6−シクロオクタジエン等を示す。
(1) ハロゲン原子;
(2) シアノ基;
(3) ニトロ基;
(4) ヒドロキシ基;
(5)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
および
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基;
(6)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基;
(7)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルキル基、
(d) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルケニル基、
(e) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6−14アリール基、および
(f) 5または6員の単環式芳香族複素環基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基;
(8) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC2−6アルケニルオキシ基(例、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、へキセニルオキシ);
(9) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC2−6アルキニルオキシ基(例、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ);
(10) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルキルオキシ基(例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ);
(11) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC3−8シクロアルケニルオキシ基(例、シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ);
(12) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6−14アリールオキシ基;
(13) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC7−14アラルキルオキシ基;
(14)(a) C1−6アルキル基、
(b) C3−6シクロアルキル基、
(c) C6−14アリール基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) 5または6員の単環式芳香族複素環基、
(f) 8ないし12員の縮合芳香族複素環基、
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(15)(a) C1−6アルキル基、
(b) C3−6シクロアルキル基、
(c) C6−14アリール基、
(d) C1−6アルコキシ基、
(e) 5または6員の単環式芳香族複素環基、
(f) 8ないし12員の縮合芳香族複素環基、
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、および
(h) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基;
(16) ホルミル基;
(17) C1−6アルキル−カルボニル基;
(18) C2−6アルケニル−カルボニル基(例、アクリロイル、ブテノイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、ヘプテノイル);
(19) C2−6アルキニル−カルボニル基(例、プロピオロイル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル、ペンチニルカルボニル、ヘキシニルカルボニル);
(20) C3−8シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);
(21) C3−8シクロアルケニル−カルボニル基(例、シクロプロペニルカルボニル、シクロブテニルカルボニル、シクロペンテニルカルボニル、シクロヘキセニルカルボニル);
(22) C6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル、1−ナフチルカルボニル、2−ナフチルカルボニル);
(23) C3−8シクロアルキル−C1−6アルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルアセチル、3−シクロプロピルプロピオニル、シクロブチルアセチル、シクロペンチルアセチル、シクロヘキシルアセチル、シクロヘキシルプロピオニル);
(24) C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキル−カルボニル基(例、シクロペンテニルアセチル、シクロヘキセニルアセチル、3−シクロヘキセニルプロピオニル、3−シクロヘキセニルプロピオニル);
(25) C7−14アラルキル−カルボニル基(例、フェニルアセチル、3−フェニルプロピオニル);
(26) 5または6員の単環式芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピラゾリルカルボニル);
(27) 8ないし12員の縮合芳香族複素環カルボニル基(例、ベンゾフラニルカルボニル、イソベンゾフラニルカルボニル、ベンゾチエニルカルボニル、イソベンゾチエニルカルボニル、インドリルカルボニル、イソインドリルカルボニル、インダゾリルカルボニル、ベンズイミダゾリルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル);
(28) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基(例、オキシラニルカルボニル、アゼチジニルカルボニル、オキセタニルカルボニル、チエタニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、チオラニルカルボニル、ピペリジルカルボニル);
(29) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環カルボニル基(例、ジヒドロベンゾフラニル);
(30)(a) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル基、
(b) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC1−6アルキル−カルボニル基、
(c) C3−8シクロアルキル−カルボニル基、
(d) ハロゲン原子を1ないし3個有していてもよいC6−14アリール−カルボニル基、
(e) 5または6員の単環式芳香族複素環カルボニル基、
(f) 8ないし12員の縮合芳香族複素環カルボニル基、
(g) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環カルボニル基、および
(h) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基;
(31) スルファニル基;
(32) C1−6アルキルスルファニル基(例、メチルスルファニル、エチルスルファニル);
(33) C2−6アルケニルスルファニル基(例、ビニルスルファニル、プロペニルスルファニル);
(34) C2−6アルキニルスルファニル基(例、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル);
(35) C3−8シクロアルキルスルファニル基(例、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル);
(36) C3−8シクロアルケニルスルファニル基(例、シクロプロペニルスルファニル、シクロブテニルスルファニル);
(37) C6−14アリールスルファニル基(例、フェニルスルファニル);
(38) C3−8シクロアルキル−C1−6アルキルスルファニル基(例、シクロプロピルメチルスルファニル);
(39) C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキルスルファニル基(例、シクロペンテニルメチルスルファニル);
(40) C1−6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル);
(41) C2−6アルケニルスルフィニル基(例、ビニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル);
(42) C2−6アルキニルスルフィニル基(例、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル);
(43) C3−8シクロアルキルスルフィニル基(例、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル);
(44) C3−8シクロアルケニルスルフィニル基(例、シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル);
(45) C6−14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル);
(46) C3−8シクロアルキル−C1−6アルキルスルフィニル基(例、シクロプロピルメチルスルフィニル);
(47) C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキルスルフィニル基(例、シクロペンテニルメチルスルフィニル);
(48) C1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル);
(49) C2−6アルケニルスルホニル基(例、ビニルスルホニル、プロペニルスルホニル);
(50) C2−6アルキニルスルホニル基(例、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル);
(51) C3−8シクロアルキルスルホニル基(例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル);
(52) C3−8シクロアルケニルスルホニル基(例、シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル);
(53) C6−14アリールスルホニル基(例、フェニルスルホニル);
(54) C3−8シクロアルキル−C1−6アルキルスルホニル基(例、シクロプロピルメチルスルホニル);
(55) C3−8シクロアルケニル−C1−6アルキルスルホニル基(例、シクロペンテニルメチルスルホニル);
(56) C6−14アリール−C1−6アルキルスルホニル基(例、ベンジルスルホニル);
(57) 5または6員の単環式芳香族複素環スルホニル基(例、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル);
(58) 8ないし12員の縮合芳香族複素環スルホニル基(例、ベンゾフラニルスルホニル、イソベンゾフラニルスルホニル);
(59) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環スルホニル基(例、オキシラニルスルホニル、アゼチジニルスルホニル);
(60) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環スルホニル基(例、ジヒドロベンゾフラニルスルホニル);
(61)(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラゾリル、モルホリニル);
(62)(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル);
(63)(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリジル、ピペラジニル、ジヒドロオキサジアゾリル、チアゾリニル);
(64)(a) ハロゲン原子、
(b) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(c) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、および
(d) オキソ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい8ないし12員の縮合非芳香族複素環基(例、ジヒドロベンゾフラニル);
(65) 5または6員の単環式芳香族複素環オキシ基(例、フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ);
(66) 8ないし12員の縮合芳香族複素環オキシ基(例、ベンゾフラニルオキシ、イソベンゾフラニルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、イソベンゾチエニルオキシ、インドリルオキシ、イソインドリルオキシ、インダゾリルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ);
(67) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環オキシ基(例、オキシラニルオキシ、アゼチジニルオキシ、オキセタニルオキシ、チエタニルオキシ、ピロリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ、チオラニルオキシ、ピペリジルオキシ);
(68) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環オキシ基(例、ジヒドロベンゾフラニルオキシ);
(69) カルボキシ基;
(70) C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(71) C2−6アルケニルオキシ−カルボニル基(例、ビニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、へキセニルオキシカルボニル);
(72) C2−6アルキニルオキシ−カルボニル基(例、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル);
(73) C3−8シクロアルキルオキシ−カルボニル基(例、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル);
(74) C3−8シクロアルケニルオキシ−カルボニル基(例、シクロプロペニルオキシカルボニル、シクロブテニルオキシカルボニル、シクロペンテニルオキシカルボニル、シクロヘキセニルオキシカルボニル);
(75) C6−14アリールオキシ−カルボニル基(例、フェノキシカルボニル、1−ナフチルオキシカルボニル、2−ナフチルオキシカルボニル);
(76) C3−8シクロアルキル−C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロプロピルエチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルメチルオキシカルボニル、シクロヘキシルエチルオキシカルボニル);
(77) C3−8シクロアルケニル−C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、シクロペンテニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルメチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルエチルオキシカルボニル、シクロヘキセニルプロピルオキシカルボニル);
(78) C7−14アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル);
(79) モノ−C1−6アルキルチオ−カルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、プロピルチオカルバモイル);
(80) ジ−C1−6アルキルチオ−カルバモイル基(例、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、ジプロピルチオカルバモイル);
(81) C1−6アルキル−カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、2−メチルプロパノイルオキシ);
(82) ヒドロキシ基で置換されていてもよいイミノ基;および
(83) C1−6アルキレンジオキシ基(例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ)。
(1) 上記置換基A群;
(2)(a) ハロゲン原子、
(b) シアノ基、
(c) ヒドロキシ基、
(d)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基;
(e)(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、および
(iii) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基、
(f) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、
(g) C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(h) 5または6員の単環式芳香族複素環基、
(i) 8ないし12員の縮合芳香族複素環基、
(j) 3ないし8員の単環式非芳香族複素環基、
(k) 8ないし12員の縮合非芳香族複素環基、
(l) カルボキシ基、および
(m) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基;
(3)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、
(d) C1−6アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(e) カルボキシ基、および
(f) C1−6アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC2−6アルケニル基;
(4)(a) ハロゲン原子、
(b) ヒドロキシ基、
(c) C1−6アルコキシ基、および
(d) 1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC7−14アラルキル基;および
(5) オキソ基。
(1)ホルミル基;
(2)カルボキシ基;
(3)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル);
(4)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル);
(5)C3−10シクロアルキル−カルボニル基(例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル);
(6)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基(例、ベンゾイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル);
(7)(a)ハロゲン原子、C1−6アルコキシ基、C1−6アルコキシ−カルボニル基およびカルボキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、および
(b)C1−6アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基;
(8)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル);
(9)C6−14アリールスルホニル基(例、ベンゼンスルホニル);
(10)スルファモイル基;
(11)チオカルバモイル基;
(12)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基(例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル);
(13)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基(例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジノカルボニル);
等が挙げられる。
R1が環A上の原子と結合して環Aとともに形成する「それぞれ、オキソ基で置換され、かつさらに置換されていてもよい、スピロ環または縮合環」の「スピロ環または縮合環」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Bが挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
(1)(a)シアノ基、
(b)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル)、
(f)8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、インダゾリル)、および
(g)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、tert-ブトキシ、好ましくはC1−3アルコキシ基(例、メトキシ))、
(3)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(iv)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(v) 5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(vi)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(d)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(5)C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(6)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)カルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(g)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし12員の非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]へプチル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]へプチル))
であるか、あるいはR1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいスピロ環(例、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン)を形成する。
(1)(a)シアノ基、
(b)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル)、
(f)8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、インダゾリル)、および
(g)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、tert-ブトキシ、好ましくはC1−3アルコキシ基(例、メトキシ))、
(3)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(iv)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(v)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(vi)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(d)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(5)C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(6)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(g)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし12員の非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]へプチル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]へプチル)、3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル)
であるか、あるいはR1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいスピロ環(例、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン)を形成する。
(1)(a)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(b)8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、インダゾリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくはC1−3アルコキシ基(例、メトキシ))、
(3)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(iii)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(iv)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(c)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)、および
(d)C6−14アリール基(例、フェニル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、または
(5)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(e)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(f)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]へプチル)
であるか、あるいはR1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいスピロ環(例、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン)を形成する。
(1)(a)シアノ基、
(b)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル)、
(f)8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、インダゾリル)、および
(g)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、tert-ブトキシ、好ましくはC1−3アルコキシ基(例、メトキシ))、
(3)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(iv)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(v) 5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(vi)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(d)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(5)C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(6)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(g)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし12員の非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]へプチル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]へプチル)、3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル)
である。
(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(e)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)である。
(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、および
(d)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし5個(好ましくは、1ないし3個)の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)である。
(1)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(b)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(e)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル)である。
(1)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(b)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)シアノ基
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル)である。
(1)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(b)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル)である。
(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(e)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)である。
(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)シアノ基
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)である。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)シアノ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし12員の芳香族複素環基(好ましくは、5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル)、8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、インダゾリル、ベンゾチアゾリル))
である。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル)
である。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)シアノ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし12員の芳香族複素環基(好ましくは、5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル)、8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、ベンゾチアゾリル))である。
(a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル(好ましくは、ピラゾリル、チアジアゾリル、より好ましくは、ピラゾリル))である。
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル(好ましくは、ピラゾリル、チアゾリル))である。
X1は、好ましくは炭素原子である。
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
である。
(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)オキソ基
から選択される1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
(2)8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン環、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環、もしくは3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環である。
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
(2)8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン環、もしくは2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環である。
[化合物A−1]
R1が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であるか、あるいは、R1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつさらに置換されていてもよいスピロ環を形成し;
R2が、置換されていてもよいC6−14アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、X1が炭素原子の場合、水素原子または置換基であり、X1が窒素原子の場合、存在せず;
環Aが、それぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、
化合物(I)
R1が、置換されていてもよいC1−6アルキル基、置換されていてもよいC1−6アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基であり;
R2が、置換されていてもよいC6−14アリール基、または置換されていてもよい芳香族複素環基であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、X1が炭素原子の場合、水素原子または置換基であり、X1が窒素原子の場合、存在せず;
環Aが、それぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、
化合物(I)
R1が、
(1)(a)シアノ基、
(b)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル)、
(f)8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、インダゾリル)、および
(g)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、tert-ブトキシ、好ましくはC1−3アルコキシ基(例、メトキシ))、
(3)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(iv)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(v) 5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(vi)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(d)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(5)C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(6)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)カルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(g)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし12員の非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]へプチル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]へプチル))
であるか、あるいはR1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいスピロ環(例、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン)を形成し;
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)シアノ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし12員の芳香族複素環基(好ましくは、5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル)、8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、インダゾリル、ベンゾチアゾリル))
であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
であり;かつ
環Aが、
(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)オキソ基
から選択される1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、
化合物(I)
R1が、
(1)(a)シアノ基、
(b)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル)、
(f)8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、インダゾリル)、および
(g)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、tert-ブトキシ、好ましくはC1−3アルコキシ基(例、メトキシ))、
(3)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(iv)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(v)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(vi)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(d)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(5)C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(6)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(g)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし12員の非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]へプチル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]へプチル)、3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル)
であるか、あるいはR1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいスピロ環(例、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン)を形成し;
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)シアノ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし12員の芳香族複素環基(好ましくは、5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル)、8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、インダゾリル、ベンゾチアゾリル))
であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
であり;かつ
環Aが、
(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)オキソ基
から選択される1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、
化合物(I)
R1が、
(1)(a)シアノ基、
(b)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル)、
(f)8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、インダゾリル)、および
(g)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ジヒドロピリジル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−3アルコキシ基(例、メトキシ)、
(3)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(iv)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(v)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(vi)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(d)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(5)C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(6)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(g)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし12員の非芳香族複素環基(好ましくは、3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]へプチル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]へプチル)、3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル)
であるか、あるいはR1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいスピロ環(例、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン)を形成し;
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)シアノ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし12員の芳香族複素環基(好ましくは、5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル)、8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、インダゾリル、ベンゾチアゾリル))
であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
であり;かつ
環Aが、
(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)オキソ基
から選択される1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよく、それぞれ架橋されていてもよい、
化合物(I)
R1が、
(1)(a)シアノ基、
(b)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e)ピラゾリル基、
(f)インダゾリル基、および
(g)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、tert-ブトキシ、好ましくはC1−3アルコキシ基(例、メトキシ))、
(3)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(iv)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(v)ピリジル基、および
(vi)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(d)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基もしくはピロリジニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(5)C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(6)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(g)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]へプチル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]へプチル)もしくは3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル基
であるか、あるいはR1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよい2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン環を形成し;
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)シアノ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル)もしくは8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、インダゾリル、ベンゾチアゾリル)であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;かつ
環Aが、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
(2)8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン環、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環、もしくは3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環である、
化合物(I)
R1が、
(1)(a)シアノ基、
(b)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(c)C6−14アリールオキシ基(例、フェノキシ)、
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(e)ピラゾリル基、
(f)インダゾリル基、および
(g)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−3アルコキシ基(例、メトキシ)、
(3)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル)、
(iv)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(v)ピリジル基、および
(vi)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル)、
(c)C6−14アリール基(例、フェニル)、および
(d)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基もしくはピロリジニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(5)C6−14アリール基(例、フェニル)、または
(6)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(g)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]へプチル、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]へプチル)もしくは3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル基
であるか、あるいはR1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよい2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン環を形成し;
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)シアノ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル)もしくは8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、インダゾリル、ベンゾチアゾリル)であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;かつ
環Aが、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
(2)8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン環、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環、もしくは3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環である、
化合物(I)
R1が、
(1)(a)シアノ基、
(b)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、
(c)フェノキシ基、
(d)シクロプロピル基、
(e)ピラゾリル基、
(f)インダゾリル基、および
(g)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、tert-ブトキシ、好ましくはC1−3アルコキシ基(例、メトキシ))、
(3)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)シクロプロピル基、
(iv)シクロブチル基、
(v)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(vi)ピリジル基、および
(vii)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基もしくはシクロペンチル基、
(c)フェニル基、および
(d)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基もしくはピロリジニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいシクロプロピル基、
(5)フェニル基、または
(6)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(g)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基
から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、1,1−ジオキシドチオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]へプチル基、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]へプチル基もしくは3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル基
であるか、あるいはR1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよい2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン環を形成し;
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)シアノ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(d)シクロプロピル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、インダゾリル基もしくはベンゾチアゾリル基であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;かつ
環Aが、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
(2)8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン環、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環、もしくは3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環である、
化合物(I)
R1が、
(1)(a)シアノ基、
(b)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいフェニル基、
(c)フェノキシ基、
(d)シクロプロピル基、
(e)ピラゾリル基、
(f)インダゾリル基、および
(g)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいC1−3アルコキシ基(例、メトキシ)、
(3)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)シアノ基、
(iii)シクロプロピル基、
(iv)シクロブチル基、
(v)ハロゲン原子(例、フッ素原子)およびC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(vi)ピリジル基、および
(vii)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロピル基、シクロブチル基もしくはシクロペンチル基、
(c)フェニル基、および
(d)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基もしくはピロリジニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいシクロプロピル基、
(5)フェニル基、または
(6)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)C1−6アルキル基(例、メチル)でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル、イソプロピル)、
(g)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ)、
(h)C1−6アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル)、および
(i)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基
から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、1,1−ジオキシドチオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]へプチル基、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、3−オキサ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクチル基、6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]へプチル基もしくは3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル基
であるか、あるいはR1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよい2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン環を形成し;
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)シアノ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(d)シクロプロピル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、インダゾリル基もしくはベンゾチアゾリル基であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;かつ
環Aが、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
(2)8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン環、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環、もしくは3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環である、
化合物(I)
R1が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(b)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(e)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル)であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル(好ましくは、ピラゾリル、チアゾリル))であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
化合物(I)
R1が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b) テトラヒドロピラニル基、および
(c) テトラヒドロフリル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(e)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)シクロプロピル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チアゾリル基もしくはチアジアゾリル基であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
化合物(I)
R1が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(b)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)シアノ基
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル)であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル(好ましくは、ピラゾリル、チアゾリル))であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
化合物(I)
R1が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)テトラヒドロピラニル基、および
(c)テトラヒドロフリル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)シアノ基
から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)シクロプロピル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
化合物(I)
R1が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、および
(b)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル)であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル(好ましくは、ピラゾリル、チアゾリル))であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
化合物(I)
R1が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)テトラヒドロピラニル基、および
(c)テトラヒドロフリル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(c)シクロプロピル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアゾリル基であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
化合物(I)
R1が、
(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(e)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)であり;
R2が、
(a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル(好ましくは、ピラゾリル、チアジアゾリル、より好ましくは、ピラゾリル))であり;
X1が、炭素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
化合物(I)
R1が、
(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)C1−6アルキル基(例、メチル)、および
(e)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり;
R2が、
(a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基もしくはチアジアゾリル基であり;
X1が、炭素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
化合物(I)
R1が、
(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)シアノ基
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)であり;
R2が、
(a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル(好ましくは、ピラゾリル、チアジアゾリル、より好ましくは、ピラゾリル))であり;
X1が、炭素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
化合物(I)
R1が、
(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)シアノ基
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり;
R2が、
(a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基であり;
X1が、炭素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
化合物(I)
R1が、
(1)(a)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、および
(b)8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、インダゾリル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)1ないし3個のC6−14アリール基(例、フェニル)で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくはC1−3アルコキシ基(例、メトキシ))、
(3)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、
(iii)5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピリジル)、および
(iv)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、オキセタニル)
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロペンチル)、
(c)3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル)、および
(d)C6−14アリール基(例、フェニル)
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、または
(5)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(e)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(f)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、アゼチジニル、ピロリジニル、1,1−ジオキシドチオモルホリニル、3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]へプチル)
であるか、あるいはR1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよいスピロ環(例、2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン)を形成し;
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)シアノ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(d)C3−8シクロアルキル基(例、シクロプロピル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5ないし12員の芳香族複素環基(好ましくは、5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル)、8ないし12員の縮合芳香族複素環基(例、ベンゾチアゾリル))であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
であり;かつ
環Aが、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
(2)8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン環、もしくは2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環である、
化合物(I)
R1が、
(1)(a)シクロプロピル基、および
(b)インダゾリル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(2)1ないし3個のフェニル基で置換されていてもよいC1−6アルコキシ基(好ましくはC1−3アルコキシ基(例、メトキシ))、
(3)(a)(i)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(ii)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基、
(iii)ピリジル基、および
(iv)1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、
(b)シクロプロピル基、
(c)シクロペンチル基、
(d)テトラヒドロピラニル基、
(e)テトラヒドロフリル基、および
(f)フェニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)シクロプロピル基、または
(5)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、イソプロピル)、
(e)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)、および
(f)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいフェニル基
から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基、ピロリジニル基、1,1−ジオキシドチオモルホリニル基もしくは3−オキサ−6−アザビシクロ[3.1.1]へプチル基
であるか、あるいはR1が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC1−6アルキル基(例、メチル)でさらに置換されていてもよい2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン環を形成し;
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子、臭素原子)、
(b)シアノ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(d)シクロプロピル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基もしくはベンゾチアゾリル基であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、
(1)水素原子、または
(2)ハロゲン原子(例、フッ素原子)
であり;かつ
環Aが、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
(2)8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン環、もしくは2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環である、
化合物(I)
R1が、
(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、および
(d)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし5個(好ましくは、1ないし3個)の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)であり;
R2が、
(a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル(好ましくは、ピラゾリル、チアジアゾリル、より好ましくは、ピラゾリル))であり;
X1が、炭素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
化合物(I)
R1が、
(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、および
(d)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり;
R2が、
(a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基またはピリジル基であり;
X1が、炭素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
化合物(I)
R1が、
(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(e)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよい3ないし8員の単環式非芳香族複素環基(例、ピロリジニル)であり;
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよい5または6員の単環式芳香族複素環基(例、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル)
であり;
X1が、炭素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
化合物(I)
R1が、
(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子)、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)1ないし3個のC1−6アルコキシ基(例、メトキシ)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)、および
(e)C1−6アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり;
R2が、
(1)(a)ハロゲン原子(例、フッ素原子、塩素原子)、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子(例、塩素原子)、および
(b)C1−6アルキル基(例、メチル)
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チアジアゾリル基もしくはピリジル基であり;
X1が、炭素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
化合物(I)
(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル、
(2R)-1-((1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル、
(2R)-4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル、
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン、
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン、
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン、
(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン、
N-ベンジル-N-(2-フルオロエチル)-4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-(4-フルオロベンジル)-N-(2-フルオロエチル)-4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン、
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン、
(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン、および
(1-(4-(4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
から選択される化合物(I)
(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
[化合物K−3]
(2R)-1-((1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
[化合物K−4]
(2R)-4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩等)等の無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明化合物及びその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法等によって製造できる。以下「室温」は通常0〜40℃を示し、スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同義である。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば本発明化合物の塩と同様のもの等が挙げられる。各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。また、式(I)中の各環が置換基を有している場合、対応する前駆体においても同様の置換基を有しているものとする。
アルコール類:メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert-ブチルアルコール、tert-アミルアルコール、2−メトキシエタノール等
エーテル類:ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素類:ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサン等
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、N-メチルピロリドン等
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等
ニトリル類:アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド類:ジメチルスルホキシド等
有機塩基類:トリエチルアミン、ピリジン、ルチジン等
酸無水物類:無水酢酸等
有機酸類:ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
無機酸類:塩酸、硫酸等
エステル類:酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトン等
水
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等
塩基性塩類:炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
有機塩基類:トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール等
金属アルコキシド類:ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
有機リチウム試薬:メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸等
ルイス酸:三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等
反応式中の各一般式における記号は、特に記載のない限り、それぞれ、上記と同義である。式中、Raは、それぞれ水素原子または置換されていてもよいC1−6アルキル基を示す。Raがそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル基の場合において、2つのRa同士が一緒になって、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン等の環を形成していてもよい。R4は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基または水素原子を示す。X2は、置換されていてもよい炭素原子または窒素原子を示す。
X3は、酸素原子または硫黄原子を示す。
Raで示される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」としては、R1で示される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」と同様のものが挙げられる。
R4で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」は、RA、RA’またはRB’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
X2で示される「置換されていてもよい炭素原子」の置換基としては、R2で示される「置換されていてもよい芳香族複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。
化合物(6)は、化合物(2)と化合物(3)とを、化合物(2)と化合物(4)とを、または化合物(2)と化合物(5)とを、反応させることによって製造することができる。反応は、化合物(2)と化合物(3)とを、化合物(2)と化合物(4)とを、または化合物(2)と化合物(5)とを、酸触媒、塩基または金属触媒の存在下で行う。該酸触媒としては、例えば、有機酸類等が挙げられる。酸触媒は、化合物(2)1モルに対し約0.05〜2モル用いる。該塩基としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類、アルカリ金属水素化物類、有機リチウム試薬等が挙げられる。塩基は、化合物(2)1モルに対し約1〜20モル用いる。該金属触媒としては、パラジウム化合物〔例:酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、ジクロロビス(トリエチルホスフィン)パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、酢酸パラジウム(II)と1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンの複合体等〕、銅化合物〔例:ヨウ化銅(I)、臭化銅(I)等〕等が挙げられる。金属触媒は、化合物(2)1モルに対し約0.000001〜10モル用いる。金属触媒は、ホスフィン配位子〔例:トリフェニルホスフィン、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン、トリ−tert−ブチルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート等〕またはアミン配位子〔例:8−メチルキノリン−1−オール、1,10−フェナントロリン、1,2−ジアミノシクロヘキサン、N,N’−ジメチル−1,2−エタンジアミン等〕とともに用いることができる。ホスフィン配位子またはアミン配位子を用いる場合には、化合物(2)1モルに対し、約0.01〜5モル使用する。化合物(3)、化合物(4)または化合物(5)は、化合物(2)1モルに対し約0.8〜10モル用いる。金属触媒を用いて反応を行う場合、塩基の存在下で行うことが望ましい。該塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類等が挙げられる。塩基は、化合物(2)1モルに対し約1〜20モル用いる。また、これらの反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エステル類、スルホキシド類、水等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常1分〜200時間である。反応温度は好ましくは、0〜200℃である。また、反応を促進させる目的で、マイクロ波を照射してもよい。化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)および化合物(5)は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
化合物(I)は、化合物(6)と化合物(7)とを反応させることによって製造することができる。反応は、工程A−1と同様の方法に従って行えばよい。化合物(7)は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
化合物(10)は、化合物(8)と化合物(9)とを縮合させることによって製造することができる。縮合反応は化合物(8)もしくはその反応性誘導体と化合物(9)とを反応させることにより行う。該反応性誘導体としては、例えば酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物;ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミド;酢酸、プロピオン酸、酪酸等との混合酸無水物;酸アジド;ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、p−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、N−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、N−ヒドロキシフタルイミドとのエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、6−クロロ−1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、1−ヒドロキシ−1H−2−ピリドンとのエステル等の活性エステル;2−ピリジルチオエステル、2−ベンゾチアゾリルチオエステル等の活性チオエステル等が挙げられる。また該反応性誘導体を用いる代わりに、化合物(8)を適当な縮合剤の存在下、直接化合物(9)と反応させてもよい。該縮合剤としては、例えば、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(WSC)塩酸塩等のN,N’−ジ置換カルボジイミド類;N,N’−カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類;N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン等の脱水剤;2−クロロメチルピリジニウムヨージド、2−フルオロ−1−メチルピリジニウムヨージド等の2−ハロゲノピリジニウム塩;ジエチルホスホリルシアニド等のホスホリルシアニド類;2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト(HATU)、O−(7−アザベンゾトリアゾールー1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレイト(TATU)等が挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応は化合物(8)の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。化合物(9)は、化合物(8)もしくはその反応性誘導体1モルに対し通常約0.8〜5モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等が使用される。また、反応を促進させる目的で、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常1分〜72時間である。反応温度は好ましくは、0〜100℃である。化合物(8)および化合物(9)は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
化合物(6)は、化合物(10)を酸または脱水剤で処理することにより製造することができる。該酸としては、例えば、有機酸類、無機酸類等が挙げられる。酸は、化合物(10)1モルに対し約1〜50モル用いる。該脱水剤としては、オキシ塩化リン、カルバミン酸メチル−N−(トリエチルアンモニウムスルホニル)(Burgess reagent)等が挙げられる。脱水剤は、化合物(10)1モルに対し約1〜10モル用いる。また、所望により、硫化剤の存在下反応を行うこともできる。該硫化剤としては、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(Lawesson’s reagent)等が挙げられる。硫化剤は、化合物(10)1モルに対し約1〜10モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等が使用される。また、反応を促進させる目的で、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常1分〜72時間である。反応温度は好ましくは、0〜150℃である。
式中、R5およびR8は、それぞれ置換されていてもよい炭化水素基を示す。
R6およびR7は、それぞれ、水素原子、それぞれ置換されていてもよい、C1−10アルキル基、C2−10アルケニル基、C3−10シクロアルキル基、C3−10シクロアルケニル基、C6−14アリール基、C7−14アラルキル基、C8−13アリールアルケニル基または複素環基(例、芳香族複素環基、非芳香族複素環基)、またはアシル基を示し、この場合において、R6とR7とが一緒になって置換されていてもよい複素環基を形成していてもよい。
A1は、さらに置換されていてもよく、架橋されていてもよいピペリジン環を、A2は、さらに置換されていてもよく、架橋されていてもよいピペラジン環を示す。
環A1および環A2は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基B群から選ばれる置換基が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
「架橋されたピペリジン環およびピペラジン環」の例としては、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン等が挙げられる。
R5またはR8で示される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、RA、RA’またはRB’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。
R6またはR7で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、RA、RA’またはRB’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
R6とR7とが一緒になって形成する「置換されていてもよい複素環基」としては、RA、RA’またはRB’で示される「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
化合物(Ib)は、化合物(Ia)を加水分解することによって製造することができる。加水分解反応は、無機塩基や無機酸を用い、加水分解反応として一般的に用いられる反応条件により行うことができる。自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物(Ic)は、化合物(Ib)を化合物(11)と縮合させることによって製造することができる。反応は、工程A−3と同様の方法に従って行えばよい。化合物(11)は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
化合物(12)は、化合物(Id)のカルバマート基を除去することによって製造することができる。カルバマート基の除去に関しては、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい。
化合物(Ie)は、化合物(12)と化合物(11)(R1=N(R6)(R7)の場合)とを、または化合物(12)と化合物(13)とを、縮合させることによって製造することができる。
化合物(12)と化合物(13)を縮合させる場合、反応は、工程A−3と同様の方法に従って行えばよい。
化合物(12)と化合物(11)を縮合させる場合、化合物(12)の反応性誘導体と化合物(11)を反応させる方法や、適当な縮合剤の存在下、化合物(12)と化合物(11)を直接反応させる方法などがある。該反応性誘導体としては、例えば、イミダゾールなどとのカルボキサミドなどが挙げられる。また、該縮合剤としては、例えば、ホスゲン、トリホスゲンなどのホスゲン類、N,N’−カルボニルジイミダゾールなどのアゾライド類などが挙げられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応は化合物(12)の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。化合物(11)は、化合物(12)もしくはその反応性誘導体1モルに対し通常約0.8〜5モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が好ましい。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等が使用される。また、反応を促進させる目的で、例えば、塩基性塩類、有機塩基類等を用いることもできる。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常1分〜72時間である。反応温度は好ましくは、0〜100℃である。化合物(13)は市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法あるいはそれに準じた方法により製造することもできる。
化合物(I)の配置異性体(E,Z体)については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14(日本化学会編)、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19(日本化学会編)、第273ないし274頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
化合物(I)は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物(I)を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物(I)は、公知の手段例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物(I)が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりd体、l体に分離することができる。
保護基としては、例えば、ホルミルまたはそれぞれ置換されていてもよいC1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル等)、フェニルカルボニル、C1−6アルコキシ−カルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等)、フェニルオキシカルボニル、C7−10アラルキルオキシ−カルボニル(例、ベンジルオキシカルボニル等)、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、C1−6アルキル−カルボニル(例、アセチル、プロピオニル、バレリル等)、ニトロ等が用いられる。置換基の数は例えば1ないし3個程度である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。
化合物(I)に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光学異性体およびそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造することもできる。
化合物(I)が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりS体およびR体に分離することができる。
化合物(I)に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
(1) 化合物(I)のアミノがアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例えば、化合物(I)のアミノが、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert-ブチル化、エトキシカルボニル化、tert-ブトキシカルボニル化、アセチル化、シクロプロピルカルボニル化された化合物等);
(2) 化合物(I)のヒドロキシが、アシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、化合物(I)のヒドロキシが、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);
(3) 化合物(I)のカルボキシが、エステル化、アミド化された化合物(例えば、化合物(I)のカルボキシが、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);
等が挙げられる。これらの化合物は、自体公知の方法によって化合物(I)から製造することができる。
化合物(I)は、水和物、非水和物、溶媒和物、無溶媒和物のいずれであってもよい。
同位元素(例、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)等で標識された化合物も、化合物(I)に包含される。
さらに、1Hを2H(D)に変換した重水素変換体も、化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、PETトレーサーとして用いてもよい。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的(例、局所、直腸、静脈投与)に安全に投与できる。
従って、本発明化合物は、CH24Hの機能亢進が関与する疾患、例えば、神経変性疾患の予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
本明細書において、「神経変性疾患」とは、神経組織の変性を伴う疾患を意味する。
神経変性疾患の具体例としては、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脳梗塞、緑内障などが挙げられる。
また、本発明化合物は、CH24Hの機能亢進が関与する疾患、例えば、癲癇、統合失調症、痙攣などの予防、症状改善、進展抑制または治療に有用である。
本発明化合物と組み合わせて用いられる薬剤(以下、「併用薬剤」と略記する)としては、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル)、抗痴呆剤(例、メマンチン)、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または沈着抑制剤、βセクレターゼ阻害剤(例、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−(N,N−ジメチルアミノ)メチルテトラリン、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−(N,N−ジプロピルアミノ)メチルテトラリン、2−(N,N−ジメチルアミノ)メチル−6−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)メトキシテトラリン、6−(4−ビフェニリル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル]テトラリン、2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−6−(4’−メチルビフェニル−4−イル)メトキシテトラリン、2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]−6−(4’−メトキシビフェニル−4−イル)メトキシテトラリン、6−(2’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)フェニル]メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、6−(3’,4’−ジメトキシビフェニル−4−イル)メトキシ−2−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチル]テトラリン、その光学活性体、その塩およびその水和物、OM99−2(国際公開01/00663))、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤(例、PTI−00703、ALZHEMED(NC−531)、PPI−368(特表平11−514333)、PPI−558(特表2001−500852)、SKF−74652(Biochem.J.(1999),340(1),283−289))、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬(例、アニラセタム、ニセルゴリン)、他のパーキンソン病治療薬[(例、ドーパミン受容体作動薬(例、L−ドーパ、ブロモクリプチン、パーゴライド、タリペキソール、プラミペキソール、カベルゴリン、アマンタジン)、モノアミン酸化酵素(MAO)阻害薬(例、デプレニル、セルジリン(セレギリン)、レマセミド、リルゾール)、抗コリン剤(例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン)、COMT阻害剤(例、エンタカポン)]、筋萎縮性側索硬化症治療薬(例、リルゾール等、神経栄養因子)、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬(例、鎮静剤、抗不安剤)、アポトーシス阻害薬(例、CPI−1189、IDN−6556、CEP−1347)、神経分化・再生促進剤(例、レテプリニム、キサリプローデン(Xaliproden;SR−57746−A)、SB−216763、Y−128、VX−853、prosaptide、5,6−ジメトキシ−2−[2,2,4,6,7−ペンタメチル−3−(4−メチルフェニル)−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル]イソインドリン、5,6−ジメトキシ−2−[3−(4−イソプロピルフェニル)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル]イソインドリン、6−[3−(4−イソプロピルフェニル)−2,2,4,6,7−ペンタメチル−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]イソインドールおよびその光学活性体、塩、水和物)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、トラマドル)、抗癲癇薬(例、ラモトリジン)、抗不安薬(例、ベンゾジアゼピン)、非ステロイド性抗炎症薬(例、メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン)、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARDs)、抗サイトカイン薬(例、TNF阻害薬、MAPキナーゼ阻害薬)、ステロイド薬(例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン)、尿失禁・頻尿治療剤(例、塩酸フラボキサート、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例、(クエン酸)シルデナフィル)、ドーパミン作動薬(例、アポモルフィン)、抗不整脈薬(例、メキシレチン)、性ホルモンまたはその誘導体(例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール)、骨粗鬆症治療剤(例、アルファカルシドール、カルシトリオール、エルカトニン、サケカルシトニン、エストリオール、イプリフラボン、パミドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、インカドロン酸二ナトリウム)、副甲状腺ホルモン(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬、不眠症治療薬(例、ベンゾジアゼピン系薬剤、非ベンゾジアゼピン系薬剤、メラトニン作動薬)、統合失調症治療薬(例、ハロペリドールなどの定型抗精神病薬;クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾールなどの非定型抗精神病薬;代謝型グルタミン酸受容体またはイオンチャネル共役型グルタミン酸受容体に作用する薬剤;ホスホジエステラーゼ阻害薬)等が挙げられる。
(1)糖尿病治療剤
例えば、インスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤;インスリン亜鉛;プロタミンインスリン亜鉛;インスリンのフラグメントまたは誘導体(例、INS-1)、経口インスリン製剤)、インスリン抵抗性改善剤(例、ピオグリタゾンまたはその塩(好ましくは塩酸塩)、ロシグリタゾンまたはその塩(好ましくはマレイン酸塩)、テサグリタザール(Tesaglitazar)、ラガグリタザール(Ragaglitazar)、ムラグリタザール(Muraglitazar)、エダグリタゾン(Edaglitazone)、メタグリダセン(Metaglidasen)、ナベグリタザール(Naveglitazar)、AMG-131、THR-0921)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート)、ビグアナイド剤(例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩(例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩))、インスリン分泌促進剤[スルホニルウレア剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール)、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、グルコース依存性インスリン分泌促進薬(例、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸またはその塩)]、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤(例、アログリプチン(Alogliptin)、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、T-6666、TS-021)、β3アゴニスト(例、AJ-9677)、GPR40アゴニスト、GLP−1受容体アゴニスト[例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131]、アミリンアゴニスト(例、プラムリンチド)、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸ナトリウム)、糖新生阻害剤(例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤)、SGLUT(sodium-glucose cotransporter)阻害剤(例、T-1095)、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498)、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬(例、AS-2868)、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬(例、Ro-28-1675)、GIP(Glucose-dependent insulinotropic peptide)等が挙げられる。
例えば、アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、CT-112)、神経栄養因子およびその増加薬(例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤(例えば、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール))、神経再生促進薬(例、Y-128)、PKC阻害剤(例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate))、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N−フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT766)、ALT-711、EXO-226、ピリドリン(Pyridorin)、ピリドキサミン)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン)、ソマトスタチン受容体作動薬(例、BIM23190)、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−1(ASK-1)阻害薬等が挙げられる。
例えば、スタチン系化合物(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩(例、ナトリウム塩、カルシウム塩))、スクアレン合成酵素阻害剤(例、ラパキスタットアセテート(lapaquistat acetate)またはその塩)、フィブラート系化合物(例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート)、ACAT阻害剤(例、アバシマイブ(Avasimibe)、エフルシマイブ(Eflucimibe))、陰イオン交換樹脂(例、コレスチラミン)、プロブコール、ニコチン酸系薬剤(例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol))、イコサペント酸エチル、植物ステロール(例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ-oryzanol))等が挙げられる。
例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2’-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミル)、カルシウム拮抗剤(例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン)、カリウムチャンネル開口薬(例、レブクロマカリム、L-27152、AL 0671、NIP-121)、クロニジン等が挙げられる。
例えば、中枢性抗肥満薬(例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス;MCH受容体拮抗薬(例、SB-568849;SNAP-7941;WO01/82925およびWO01/87834に記載の化合物);ニューロペプチドY拮抗薬(例、CP-422935);カンナビノイド受容体拮抗薬(例、SR-141716、SR-147778);グレリン拮抗薬;11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬(例、BVT-3498))、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット、セティリスタット)、β3アゴニスト(例、AJ-9677、AZ40140)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子))、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL-15849)、摂食抑制薬(例、P-57)等が挙げられる。
例えば、キサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
例えば、アルキル化剤(例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド)、代謝拮抗剤(例、メソトレキセート、5−フルオロウラシルまたはその誘導体)、抗癌性抗生物質(例、マイトマイシン、アドリアマイシン)、植物由来抗癌剤(例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール)、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシド等が挙げられる。なかでも5−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等が好ましい。
例えば、微生物または細菌成分(例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール)、免疫増強活性のある多糖類(例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン)、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン(例、インターフェロン、インターロイキン(IL))、コロニー刺激因子(例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン)等が挙げられ、なかでもIL−1、IL−2、IL−12等のインターロイキンが好ましい。
例えば、ヘパリン(例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム)、ワルファリン(例、ワルファリンカリウム)、抗トロンビン薬(例、アルガトロバン)、血栓溶解薬(例、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ)、血小板凝集抑制薬(例、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、塩酸サルポグレラート)等が挙げられる。
例えば、シクロオキシゲナーゼ阻害剤(例、インドメタシン)〔Cancer Research、第49巻、5935〜5939頁、1989年〕、プロゲステロン誘導体(例、メゲステロールアセテート)〔Journal of Clinical Oncology、第12巻、213〜225頁、1994年〕、糖質ステロイド(例、デキサメサゾン)、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤(文献はいずれも上記と同様)、脂肪代謝改善剤(例、エイコサペンタエン酸等)〔British Journal of Cancer、第68巻、314〜318頁、1993年〕、成長ホルモン、IGF−1、あるいは悪液質を誘導する因子であるTNF−α、LIF、IL−6、オンコスタチンMに対する抗体等が挙げられる。
以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃ないし約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
THF :テトラヒドロフラン
DME :1,2-ジメトキシエタン
DMF :N,N-ジメチルホルムアミド
DMA :N,N-ジメチルアセトアミド
DMSO :ジメチルスルホキシド
ESI :エレクトロスプレーイオン化法
APCI :大気圧化学イオン化
[M+H]+ :分子イオンピーク
M :モル濃度
IPE :ジイソプロピルエーテル
WSC :1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド
HATU :2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
HOBt :1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC :高速液体クロマトグラフィー
DIPEA :N,N-ジイソプロピルエチルアミン
NMP :N-メチル-2-ピロリドン
DPPF :1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Pd2(dba)3 :トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Xantphos :4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。
大気圧イオン化 (API、Atomospheric Pressure Ionization) 法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
元素分析値 (Anal.) は、計算値 (Calcd) と実測値 (Found) を記載した。
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド
A) 4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロピリジン
p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.58 g)、4-クロロ-3-フルオロピリジン(2.0 g)、4-クロロ-1H-ピラゾール (1.7 g) および2-プロパノール(10 mL) の混合物を130℃で2時間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.2 g) を得た。
MS (API+), found: 198.2, 200.0.
1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸 (1.2 g) およびDMF (12 mL) の混合物に、HATU (2.1 g)、 トリエチルアミン(0.83 mL) およびジメチルアミンTHF溶液(2M, 2.73 mL) を室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (960 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+291.2.
ベンジル 4-(ジメチルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシラート(960 mg) をエタノール (15 mL) および酢酸エチル (15 mL) に溶解させ、10% パラジウム炭素 (96 mg) を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去し、標題化合物 (530 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.57 (4H, m), 2.45 (1H, d, J = 3.0 Hz), 2.63 (1H, tt, J = 11.1, 4.0 Hz), 2.79 (3H, s), 2.91 (2H, dt, J = 12.1, 3.0 Hz), 2.99 (3H, s), 3.29 (2H, brs).
4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロピリジン(98 mg), N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド(160 mg), 炭酸カリウム(140 mg) および DMA (0.50 mL)の混合物を200℃で10時間マイクロウェーブ照射した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (39 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.74 (4H, m), 2.67-2.79 (3H, m), 2.82 (3H, s), 2.86-2.96 (2H, m), 3.02 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.96 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.48 (1H, s), 8.77 (1H, s).
(3-exo)-N,N-ジメチル-8-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキサミド
A) tert-ブチル 3-(ジメチルカルバモイル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート
8-(tert-ブトキシカルボニル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸 (400 mg)、ジメチルアミン塩酸塩 (260 mg)、HATU (770 mg)、DIPEA (0.96 mL) およびDMF (5.0 mL) の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (440 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45-1.56 (11H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.95-2.07 (4H, m), 2.93 (3H, s), 3.00-3.13 (4H, m), 4.20-4.35 (2H, m).
tert-ブチル 3-(ジメチルカルバモイル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート (440 mg) および酢酸エチル (4.0 mL) の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル (10 mL) を加え、室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮して、標題化合物 (340 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.71 (2H, m), 1.86-2.06 (6H, m), 2.81 (3H, s), 2.99-3.15 (4H, m), 3.86-4.00 (2H, m), 8.68 (1H, brs), 9.39 (1H, brs).
p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.83 g)、4-クロロ-3-フルオロピリジン(2.9 g)、4-メチル-1H-ピラゾール (1.9 mL) および2-プロパノール (14 mL) の混合物を130℃で2時間マイクロウェーブ照射した。混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (3.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.12 (3H, s), 7.76 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J = 7.0, 5.5 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 1.9, 0.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.74 (1H, d, J = 4.2 Hz).
N,N-ジメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキサミド塩酸塩 (170 mg)、3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン (260 mg)、炭酸カリウム (320 mg) およびNMP (2.0 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、200℃で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (25 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45-1.55 (2H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 1.98-2.13 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.90-3.03 (4H, m), 3.05 (3H, s), 3.59-3.67 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.52 (1H, s), 8.03-8.07 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.32 (1H, s).
1-(4-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド
A) 2-(3-フルオロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール
3-フルオロイソニコチン酸 (1.0 g) およびDIPEA (1.9 mL) の混合物に2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド (1.9 mL, 50%酢酸エチル溶液) および2-アミノベンゼンチオール(0.76 mL) を室温で加え、70 ℃で終夜撹拌した。混合物を水および酢酸エチルを用いて希釈し、60 ℃まで加熱し、不溶物を濾去し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (460 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+231.1.
2-(3-フルオロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール (100 mg)、N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド (81 mg)、炭酸カリウム (90 mg) およびNMP (0.50 mL) の混合物を150 ℃で終夜撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (79 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.86 (2H, d, J = 13.0 Hz), 2.24-2.37 (2H, m), 2.72 (1H, tt, J = 11.6, 3.6 Hz), 2.93-3.04 (5H, m), 3.12 (3H, s), 3.29 (2H, d, J = 11.7 Hz), 7.41-7.48 (1H, m), 7.52 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.25 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz),
8.66 (1H, s).
(2R)-1-((1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A) エチル 1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロピリジン(3.4 g)、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート(13 mL)、炭酸カリウム(7.1 g) および NMP(15 mL)の混合物を180℃で4時間撹拌した。混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (5.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.23 (3H, m), 1.56-1.74 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 2.89 (2H, dt, J = 12.1, 3.2 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.96 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.48 (1H, s), 8.77 (1H, s).
エチル 1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(5.3 g) をTHF(55 mL) および エタノール (20 mL) に溶解させ、混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(12 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を 1M 塩酸(24 mL)で中和し、沈殿した固体を濾取し、標題化合物 (4.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.55-1.71 (2H, m), 1.84 (2H, dd, J = 13.3, 3.0 Hz), 2.25-2.39 (1H, m), 2.64-2.76 (2H, m), 2.89 (2H, dt, J = 12.0, 3.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.96 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.48 (1H, s), 8.77 (1H, s), 12.27 (1H, brs).
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (300 mg) およびDMF (6.0 mL) の混合物にHATU (480 mg)、トリエチルアミン (0.30 mL)および (R)-ピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩 (160 mg) を室温で加え、2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (290 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.84 (4H, m), 1.95-2.31 (4H, m), 2.66-3.04 (5H, m), 3.36-3.59 (1H, m), 3.60-3.75 (1H, m), 4.72 (1H, dd, J = 7.6, 3.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.97 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.49 (1H, s), 8.78 (1H, s).
1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド
A)4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロピリジン
p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.30 g)、4-クロロ-3-フルオロピリジン(1.0 g)、4-ブロモ-1H-ピラゾール (1.3 g) および2-プロパノール(5.0 mL) の混合物を130℃で2時間マイクロウェーブ照射した。混合物を室温まで冷却し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.5 g) を得た。
MS (API+), found: 242.0, 244.0.
4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロピリジン(700 mg), N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド(680 mg), 炭酸カリウム(800 mg) および NMP (2.5 mL)の混合物を180℃で5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサン/IPEから結晶化して標題化合物 (410 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.49-1.78 (4H, m), 2.64-2.84 (6H, m), 2.86-2.96 (2H, m), 3.02 (3H, s), 7.52 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.96 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.48 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 0.8 Hz).
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.50 g)、N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (0.16 g)、HATU (0.81 g)、トリエチルアミン (0.91 mL) およびDMF (8.2 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.43 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.45-1.65 (2H, m), 1.65-2.11 (6H, m), 2.61 (1H, brs), 2.71-2.97 (5H, m), 3.13 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.37-3.59 (2H, m), 3.94-4.16 (2H, m), 4.66-4.84 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.66 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.59 (1H, s).
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-シクロプロピル-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.5 g) およびDMF (8.2 mL) の混合物にHATU (0.81 g)、トリエチルアミン (0.91 mL) および N-メチルシクロプロパンアミン (0.14 g) を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.40 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.71-0.99 (4H, m), 1.71-1.85 (2H, m), 1.96 (2H, dd, J = 12.3, 2.8 Hz), 2.64-2.85 (3H, m), 2.94 (3H, s), 3.06-3.22 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.66 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.62 (1H, s).
1-(4-(4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド (80 mg)、シクロプロピルボロン酸 (36 mg)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体(17 mg)、炭酸セシウム (210 mg)、DME(1.5 mg)および水 (0.30 mg) の混合物を100℃で30分間マイクロウェーブ照射した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (17 mg) およびシクロプロピルボロン酸 (36 mg) を加え、100℃で1時間マイクロウェーブ照射した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、HPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系) ) にて分取した。得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮後、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (15 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.63 (2H, m), 0.88-0.96 (2H, m), 1.73-1.83 (3H, m), 1.86-2.02 (2H, m), 2.56-2.67 (1H, m), 2.73 (2H, td, J = 11.9, 2.3 Hz), 2.98 (3H, s), 3.08 (3H, s), 3.09-3.17 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.36 (1H, s), 8.40 (1H, s).
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (1.0 g)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン (0.36 mL)、HATU (1.7 g)、トリエチルアミン (1.9 mL) およびDMF (12 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.78 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.54 (2H, m), 1.78-1.98 (6H, m), 2.06-2.21 (4H, m), 2.70 (2H, dt, J = 11.7, 7.2 Hz), 3.12 (2H, d, J = 12.1 Hz), 3.48 (2H, td, J = 11.7, 2.3 Hz), 3.88-4.09 (3H, m), 5.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.30-8.36 (2H, m), 8.39 (1H, s).
(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A) エチル 1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(2.5 g)、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート(4.3 mL)、炭酸カリウム(5.8 g) および NMP(12 mL)の混合物を180℃で7時間撹拌した。混合物にエチル ピペリジン-4-カルボキシラート (2.0 mL) を室温で加え、180℃で2時間撹拌後、室温で終夜撹拌した。0℃で混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.8 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+315.2.
エチル 1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(1.2 g)、THF(15 mL) およびエタノール (5.0 mL) の溶液に2M 水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を0℃に冷却後、1M 塩酸(6.0 mL)で中和した。沈殿した固体を濾取し、水で洗浄して標題化合物 (0.84 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+287.2.
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.25 g)およびDMF (6.0 mL)の溶液にHATU (0.43 g)、トリエチルアミン (0.27 mL)および(R)-ピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(0.14 g) を室温で加え、2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.22 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.83 (4H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.10-2.21 (5H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 2.69-2.81 (2H, m), 2.89-3.04 (2H, m), 3.49-3.59 (1H, m), 3.63-3.73 (1H, m), 4.72 (1H, dd, J = 7.6, 3.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.63 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.42 (1H, s), 8.44 (1H, s).
(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A) エチル 1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(0.80 g)、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート(1.5 mL) およびNMP(4.5 mL)の混合物を185℃で8.5時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物(1.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60-1.76 (2H, m), 1.81-1.93 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.37-2.48 (1H, m), 2.65-2.77 (2H, m), 2.88-2.99 (2H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.63 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.41 (1H, s), 8.42 (1H, s).
エチル 1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(2.8 g)、THF(30 mL) およびエタノール (10 mL) の溶液に2M 水酸化ナトリウム水溶液 (7.0 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に0℃で1M 塩酸 (14 mL) を加え中和した。得られた固体を濾取し、水で洗浄して標題化合物 (2.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.75 (2H, m), 1.78-1.92 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.25-2.41 (1H, m), 2.63-2.75 (2H, m), 2.86-2.98 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.63 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.39-8.45 (2H, m), 12.33 (1H, brs).
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (80 g) およびアセトニトリル (0.32 L) の懸濁液にDIPEA (0.21 L)、(R)-プロリンアミド (40 g) および2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド (1.7M 酢酸エチル溶液、0.28 L) を0℃で加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物に2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド (1.7M 酢酸エチル溶液、0.35 L)を加え、70℃で終夜撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (1600 mL) を0℃で加えた後、酢酸エチルおよびTHFの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル)で精製した。溶媒を減圧下留去し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、室温で終夜撹拌した。固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (93 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.57-1.82 (4H, m), 1.89-2.30 (7H, m), 2.53-2.83 (3H, m), 2.86-3.06 (2H, m), 3.41-3.58 (1H, m), 3.62-3.75 (1H, m), 4.72 (1H, dd, J = 7.4, 4.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.63 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.41 (1H, s), 8.43 (1H, s).
D) (2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
(2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルの粗結晶 (103 g) をエタノール (620 mL) に70℃で溶解後、ヘプタン (620 mL) を同温度で滴下し1時間撹拌した。ヘプタン (820 mL) をさらに1時間かけて加えた後、室温で終夜撹拌した。結晶を濾取し、ヘプタン (1.0 L) で洗浄して標題化合物 (92 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.83 (4H, m), 1.89-2.29 (7H, m), 2.53-2.82 (3H, m), 2.88-3.07 (2H, m), 3.43-3.58 (1H, m), 3.66-3.72 (1H, m), 4.72 (1H, dd, J = 7.6, 3.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.63 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.41 (1H, s), 8.43 (1H, s).
mp: 178℃
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3,3-ジフルオロ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
A) 3-(4-((ベンジルオキシ)メチル)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-クロロピリジン
4-((ベンジルオキシ)メチル)-3,3-ジフルオロピペリジン(560 mg)、3-ブロモ-4-クロロピリジン (490 mg)、酢酸パラジウム (26 mg)、Xantphos (140 mg)、ナトリウム tert-ブトキシド (340 mg) およびトルエン (12 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、120℃で3時間撹拌した。混合物をNH-シリカゲルパッド (酢酸エチル) にて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製した後、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し標題化合物 (550 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.92 (1H, m), 2.13-2.37 (2H, m), 2.83-2.94 (1H, m), 2.98-3.15 (1H, m), 3.44-3.56 (2H, m), 3.59-3.71 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J = 9.3, 4.0 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.59 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.27-7.40 (6H, m), 8.21 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.29 (1H, s).
3-(4-((ベンジルオキシ)メチル)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-クロロピリジン (1.9 g)、4-クロロ-1H-ピラゾール (0.72 g)、p-トルエンスルホン酸一水和物 (0.21 g) および2-プロパノール (12 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、150℃で6時間撹拌した。混合物を酢酸エチル/飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.5 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.59-1.74 (1H, m), 2.05-2.33 (2H, m), 2.65-2.79 (1H, m), 2.94-3.16 (2H, m), 3.27-3.40 (1H, m), 3.52 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 9.3, 4.0 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.0 Hz), 7.27-7.40 (5H, m), 7.63 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.67 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.52 (1H, s).
3-(4-((ベンジルオキシ)メチル)-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン (1.5 g) およびアセトニトリル (30 mL) の混合物に氷冷下、ヨウ化トリメチルシリル (5.0 mL) を加え、室温で20時間撹拌した。混合物に氷冷下、水を加え、同温度にて10分間撹拌した。混合物に、ピリジン(15 mL)、チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.91 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.78 (2H, m), 1.90-2.21 (2H, m), 2.70-2.83 (1H, m), 2.95-3.17 (2H, m), 3.29-3.42 (1H, m), 3.70-3.81 (1H, m), 4.03-4.12 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.68 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.51 (1H, s).
1-メチル-2-アザアダマンタン N-オキシル(1.5 g) および水 (5.0 mL) の混合物に、42%テトラフルオロホウ酸水溶液 (1.9 mL) を室温で30分かけて滴下した。反応液が琥珀色に変化したのを確認後、次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (6.1 mL) を氷冷下1時間かけて加え、同温度で更に1時間撹拌した。沈殿物を濾取して、氷冷した5%重曹水 (15 mL)、水 (15 mL) および氷冷したジエチルエーテル (75 mL) で洗浄後、50℃で24時間乾燥し、標題化合物 (850 mg) を得た。
Anal. Calcd for C10H16BF4NO: C, 47.46; H, 6.37; N, 5.49. Found: C, 47.47; H, 6.40; N, 5.50.
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)メタノール (0.91 g) およびアセトニトリル (20 mL)/pH 6.8 リン酸緩衝液 (10 mL) の混合物に、亜塩素酸ナトリウム (1.3 g) および(1r,3s,5R,7S)-1-メチル-2-オキソ-2-アザアダマンタン-2-イウムテトラフルオロホウ酸塩 (42 mg) を順次加えた。室温にて1.5時間撹拌した後、2-メチルブタ-2-エン (6.0 mL) を加えて更に15分間撹拌した。溶媒の大部分を留去した後、水を加え、氷冷下30分間撹拌した。生じた沈殿物を濾取して、水およびジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、標題化合物 (0.85 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.82-2.00 (2H, m), 2.79-2.94 (2H, m), 3.00-3.13 (1H, m), 3.19-3.34 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 0.5 Hz), 8.43 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.57 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 0.5 Hz), 12.90 (1H, brs).
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-カルボン酸 (30 mg)、テトラヒドロピラン-4-イルアミン (12 mg)、HATU (43 mg)、DIPEA (20 μL) およびDMF (1.0 mL) の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(30 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.59 (2H, m), 1.87-2.01 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.64-2.83 (2H, m), 3.02-3.25 (2H, m), 3.41-3.56 (3H, m), 3.90-4.11 (3H, m), 5.80 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.68 (1H, s), 8.43-8.50 (3H, m).
2-メチル-8-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン
A) 1-tert-ブチル 4-エチル 4-(シアノメチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート
ジイソプロピルアミン (4.7 g) およびTHF (75 mL) の混合物にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.6 M, 29 mL) を氷冷下で加え、30分間撹拌した。混合物に1-tert-ブチル 4-エチル ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート (6.0 g) およびTHF (10 mL) の混合物を氷冷下で加え、氷冷下で3時間撹拌した後、2-ブロモアセトニトリル (5.6 g) を氷冷下で加えた。混合物を12時間撹拌し、溶媒を減圧下留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.6 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.39 (9H, s), 1.43-1.54 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.87 (2H, s), 2.96-3.12 (2H, m), 3.57-3.67 (2H, m), 4.11-4.22 (2H, m).
1-tert-ブチル 4-エチル 4-(シアノメチル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシラート(2.5 g)、コバルト(II)クロリド六水和物 (1.0 g) およびメタノール (50 mL) の混合物に水素化ホウ素ナトリウム (1.6 g) を氷冷下で加え、氷冷下2時間撹拌し、室温で2日間撹拌し、60 ℃で1時間撹拌した。28%アンモニア水を加えた後、沈殿物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製して標題化合物(1.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.35 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.45-1.58 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.90 (2H, brs), 3.16 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.76-3.86 (2H, m), 7.56 (1H, brs).
tert-ブチル 1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート(400 mg)、酢酸エチル (10 mL) およびエタノール(2.0 mL) の混合物に4 M塩化水素/酢酸エチル溶液 (5.0 mL) を室温で加え、60 ℃で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、得られた固体をろ取して標題化合物 (240 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.64 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.81-3.03 (2H, m), 3.11-3.34 (4H, m), 7.72 (1H, brs), 8.62-9.33 (2H, m).
3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン (50 mg)、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン塩酸塩 (54 mg)、炭酸カリウム (120 mg) およびNMP (0.20 mL) の混合物を160 ℃で1日間撹拌し、180 ℃で7時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (36 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+312.2.
8-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン (35 mg) およびDMF (0.50 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、6.7 mg) を氷冷下で加えた。窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した後、混合物にヨウ化メチル (7.0 μL) およびDMF (0.50 mL) の混合物を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (18 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (2H, d, J = 13.6 Hz), 1.95-2.12 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.76 (2H, td, J = 12.0, 2.5 Hz), 2.87 (3H, s), 3.08 (2H, dt, J = 12.1, 3.4 Hz), 3.27-3.37 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.40 (2H, d, J = 4.9 Hz).
1-(4-(4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-カルボキサミド(60 mg), Pd2(dba)3(15 mg), シアン化亜鉛(56 mg) 、DPPF (18 mg) および無水DMF (1.5 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で7時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、混合物にPd2(dba)3(7.0 mg) を追加し、アルゴン雰囲気下、100℃で5時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、不溶物を濾去し、濾液に酢酸エチルと水を加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、HPLC (C18、移動相:水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系) ) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチル/THF/ヘキサンから結晶化し、標題化合物 (17 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.69 (4H, m), 2.65-2.91 (8H, m), 3.01 (3H, s), 7.54 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.39 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.44 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.32 (1H, s).
N-シクロプロピル-N-メチル-1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.5 g) およびDMF (8.2 mL) の混合物 にHATU (0.86 g)、トリエチルアミン (0.97 mL) および N-メチルシクロプロパンアミン (0.15 g) を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.25 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.68-1.00 (4H, m), 1.77 (2H, s), 1.96 (2H, dd, J = 12.3, 2.8 Hz), 2.17 (3H, s), 2.65-2.83 (3H, m), 2.94 (3H, s), 3.14 (3H, d, J = 11.7 Hz), 7.54 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.25-8.50 (3H, m).
(2R)-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A) N'-アセチル-3-フルオロイソニコチノヒドラジド
3-フルオロイソニコチン酸 (4.5 g) およびチオニルクロリド (20 mL) の混合物を窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した。残渣をトルエンに懸濁させ、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF (20 mL) に懸濁させ、混合物をアセトヒドラジド (2.8 g)、トリエチルアミン (9.8 mL) およびTHF (20 mL) の混合物に氷冷下で滴下し、室温で30分間撹拌した。不溶物を濾去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (3.9 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+198.1.
N'-アセチル-3-フルオロイソニコチノヒドラジド (3.8 g) およびトルエン (100 mL) の混合物に2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド (7.8 g) を加え110 ℃で5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.6 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+196.1.
2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール (1.5 g)、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート (1.8 g)、炭酸カリウム (1.6 g) およびNMP (8.0 mL) の混合物を150 ℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (1.5 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+333.2.
エチル 1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(1.5 g)、THF (10 mL) およびメタノール(3.0 mL) の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(2.2 mL) を室温で加え、終夜撹拌した。混合物にさらに2M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.2 mL) を加え、室温で15分間撹拌した。1M 塩酸で中和した後、得られた固体を濾取して標題化合物 (1.3 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+305.2.
1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (80 mg)、DIPEA (0.23 mL) およびDMF (0.50 mL) の混合物にHATU (150 mg)を加え、(R)-ピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩 (52 mg)およびDMF (0.50 mL)の混合物を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (59 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.77-2.01 (2H, m), 2.07-2.41 (6H, m), 2.45-2.63 (1H, m), 2.80-2.88 (3H, m), 2.89-3.08 (2H, m), 3.18 (2H, d, J = 3.4 Hz), 3.44-3.65 (1H, m), 3.68-3.81 (1H, m), 4.66-4.85 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.60-8.68 (1H, m).
1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)-L-プロリンアミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (100 mg)、DIPEA (0.31 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物にHATU (200 mg) および(S)-ピロリジン-2-カルボキサミド(48 mg) を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を水および飽和食塩水で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (92 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.74-2.23 (10H, m), 2.36-2.58 (2H, m), 2.65-2.82 (2H, m), 3.05-3.23 (2H, m), 3.49-3.72 (2H, m), 4.61 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 5.28 (1H, brs), 6.88 (1H, brs), 7.54 (1H, s), 7.58-7.63 (1H, m), 8.30-8.37 (2H, m), 8.37-8.42 (1H, m).
4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)-L-プロリンアミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (300 mg)およびDMF (6.0 mL) の混合物にHATU (520 mg)、トリエチルアミン (0.32 mL)および (S)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボキサミド (240 mg) を室温で加え、1時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体の一部 (53 mg) をエーテルで洗浄し、標題化合物 (39 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.85 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.25-2.37 (1H, m), 2.62-2.80 (3H, m), 2.88-3.04 (3H, m), 3.86-4.24 (2H, m), 4.44 (1H, dd, J = 9.5, 4.9 Hz), 7.07 (1H, s), 7.38 (1H, brs), 7.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.63 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.40 (1H, s), 8.43 (1H, s).
(2S)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (100 mg)、DIPEA (0.31 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物にHATU (200 mg) および(S)-ピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩 (56 mg) を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を水および飽和食塩水で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (86 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-2.05 (4H, m), 2.10-2.60 (8H, m), 2.62-2.88 (2H, m), 3.02-3.27 (2H, m), 3.44-3.60 (1H, m), 3.64-3.77 (1H, m), 4.59-4.88 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.30-8.38 (2H, m), 8.40 (1H, s).
(2S)-4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)-L-プロリンアミド(380 mg) 、イミダゾール(62 mg)、ピリジン(4.5 mL) の混合物にオキシ塩化リン(0.17 mL) を-40℃で加え、-20℃で1時間撹拌した。混合物に1M 塩酸(30 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (290 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.52-1.85 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.61-3.06 (6H, m), 3.92-4.32 (3H, m), 5.04 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.63 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.42 (2H, d, J = 6.8 Hz).
1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)-D-プロリンアミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (52 mg)およびDMF (1.0 mL) の混合物にHATU (90 mg)、トリエチルアミン (0.056 mL)および (R)-プロリンアミド (25 mg) を室温で加え、2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(62 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.98 (8H, m), 2.12 (3H, s), 2.62-2.81 (2H, m), 2.87-3.04 (2H, m), 3.40-3.67 (2H, m), 4.15-4.39 (1H, m), 5.74 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.12-7.23 (1H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 7.63 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.39-8.46 (2H, m).
2-メチル-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)-D-プロリンアミド
A) (R)-メチル2-メチルピロリジン-2-カルボキシラート塩酸塩
(R)-2-メチルピロリジン-2-カルボン酸 (400 mg) およびメタノール (10 mL) の混合物にチオニルクロリド (0.68 mL) を氷冷下で滴下し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ、得られた固体を濾取して標題化合物 (400 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.86 (3H, s), 1.93-2.25 (3H, m), 2.33-2.53 (1H, m), 3.48-3.69 (2H, m), 3.86 (3H, s), 9.47 (1H, brs), 10.48 (1H, brs).
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (200 mg)、(R)-メチル 2-メチルピロリジン-2-カルボキシラート塩酸塩 (150 mg) およびDMF (3.0 mL) の混合物にHATU (400 mg) およびDIPEA (0.61 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (190 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+412.3.
(R)-メチル 2-メチル-1-(1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキシラート(160 mg)、THF (1.0 mL) およびメタノール(0.30 mL)の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(0.39 mL)を加え、室温で3時間撹拌し、50 ℃で終夜撹拌した。混合物を1M 塩酸で酸性 (pH=4)にした後、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (160 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+398.2.
(R)-2-メチル-1-(1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸 (160 mg)、DIPEA (0.11 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物にHATU (230 mg) を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に0.4M アンモニア/THF溶液(1.5 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を水、飽和重曹水および飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (110 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.68 (3H, s), 1.70-2.03 (7H, m), 2.17 (3H, s), 2.43-2.79 (4H, m), 3.09-3.21 (2H, m), 3.55-3.77 (2H, m), 5.25 (1H, brs), 6.91 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31-8.38 (2H, m), 8.40 (1H, s).
2-メチル-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)-D-プロリンアミド
A) (R)-メチル2-メチル-1-(1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキシラート
1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (200 mg)、(R)-メチル 2-メチルピロリジン-2-カルボキシラート塩酸塩 (130 mg) およびDMF (3.0 mL) の混合物にHATU (380 mg) およびDIPEA (0.57 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (250 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+430.1.
(R)-メチル 2-メチル-1-(1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキシラート(250 mg)、THF (1.5 mL) およびメタノール(0.50 mL) の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(1.1 mL) を加え、2時間加熱還流した。混合物に1M 塩酸を加え酸性 (pH=4〜5) にした後、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (230 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+416.2.
(R)-2-メチル-1-(1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸 (220 mg)、DIPEA (0.14 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物にHATU (300 mg) を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。混合物に0.4 M アンモニア/THF溶液(2.0 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し、酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (160 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71 (3H, s), 1.73-2.23 (7H, m), 2.49-2.68 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.89-3.01 (2H, m), 3.11-3.22 (2H, m), 3.60-3.81 (2H, m), 5.29 (1H, brs), 6.83 (1H, brs), 8.20 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.65 (1H, s).
(2R)-2-メチル-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
2-メチル-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)-D-プロリンアミド(100 mg) およびピリジン (2.0 mL) の混合物にトリフルオロ酢酸無水物 (0.039 mL) を氷冷下で加え、室温で30分間撹拌した。混合物にさらにトリフルオロ酢酸無水物 (0.039 mL) を氷冷下で加え、室温で30分間撹拌した。混合物にトリフルオロ酢酸無水物 (0.078 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (76 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.76 (3H, s), 1.80-2.14 (7H, m), 2.18 (3H, s), 2.36-2.60 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 11.7 Hz), 3.07-3.24 (2H, m), 3.53-3.76 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31-8.36 (2H, m), 8.40 (1H, s).
(2R)-2-メチル-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
2-メチル-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)-D-プロリンアミド(160 mg) およびピリジン (2.0 mL) の混合物にトリフルオロ酢酸無水物 (0.12 mL) を氷冷下で加え、窒素雰囲気下、氷冷下で15分間撹拌した。混合物に氷冷下で飽和重曹水を加え、飽和食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (87 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78 (3H, s), 1.82-1.97 (2H, m), 2.03-2.28 (5H, m), 2.44-2.61 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.93 (2H, tt, J = 11.9, 2.5 Hz), 3.11-3.22 (2H, m, J = 5.9, 3.6 Hz), 3.59-3.79 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.64 (1H, s).
(2R)-1-((1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A)3-フルオロ-N-(2-ヒドロキシプロピル)イソニコチンアミド
3-フルオロイソニコチン酸 (4.5 g) と塩化チオニル (20 mL) の混合物を窒素雰囲気下、4時間加熱還流した。混合物を減圧下留去し、残渣に無水THF (20 mL) を加え、混合物に1-アミノプロパン-2-オール (2.9 g)、DIPEA (12 mL) およびTHF (20 mL) の混合物を0℃で滴下し、室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下留去し、残渣にTHFを加え、不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (4.9 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+199.1.
3-フルオロ-N-(2-ヒドロキシプロピル)イソニコチンアミド(4.4 g)、トリエチルアミン(6.2 mL) およびDMSO (70 mL) の混合物に三酸化イオウ−ピリジン錯体 (7.0 g) を室温で加え、終夜撹拌した。混合物を減圧下留去し、残渣に水と酢酸エチルを加え、1M 水酸化ナトリウム水溶液で混合物を塩基性にした後、酢酸エチルおよびTHFで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (1.9 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+197.2.
3-フルオロ-N-(2-オキソプロピル)イソニコチンアミド(1.9 g) およびトルエン (30 mL) の混合物に2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド (4.7 g) を加え、110 ℃ で1時間撹拌した。混合物を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物を得た(1.0 g)。
MS (API+): [M+H]+195.1.
2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-5-メチルチアゾール(500 mg)、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート(610 mg)、炭酸カリウム(530 mg) および NMP(2.0 mL)の混合物を150℃で終夜撹拌した。混合物を室温まで冷却し、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート(2.0 mL)加え、180℃で2時間攪拌後、室温で終夜攪拌した。混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (780 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+332.2.
エチル 1-(4-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(770 mg) をTHF(5.0 mL) および メタノール (2.0 mL) に溶解させ、混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(2.3 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を1M 塩酸(4.7 mL)で中和し、沈殿した固体を濾取し、標題化合物 (480 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+304.1.
1-(4-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸およびDMF (1.0 mL) の混合物にHATU (86 mg)、トリエチルアミン (0.053 mL)および (R)-ピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩(28 mg) を室温で加え、2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (39 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-2.30 (8H, m), 2.53 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.61-2.75 (1H, m), 2.91-3.11 (4H, m), 3.52-3.63 (1H, m), 3.68-3.78 (1H, m), 4.75 (1H, dd, J = 7.2, 3.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.44 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.68 (1H, s).
(2R)-4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A) (2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
(2R,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸 (5.3 g)、二炭酸ジ-tert-ブチル (19 mL)、トリエチルアミン (10 mL) およびメタノール (90 mL) の混合物を2時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去した。氷冷下、残渣にリン酸二水素ナトリウム (400 mg) および希塩酸を加えてpH2に調節した。混合物を氷冷下30分間撹拌し、酢酸エチル/2-プロパノール (5:1) で抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (9.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.41 (9H, m), 1.75-1.86 (1H, m), 2.23-2.39 (1H, m), 3.03-3.15 (1H, m), 3.43-3.54 (1H, m), 4.03-4.13 (1H, m), 4.15-4.25 (1H, m).
(2R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸 (500 mg) とアセトニトリル (6.0 mL) の混合物に氷冷下、WSC塩酸塩(500 mg)およびHOBt一水和物 (400 mg) を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌後、0℃に冷却し、28%アンモニア水(0.60 mL) を加えた。同温度で15分間撹拌後、室温で30分間撹拌した。混合物に硫酸ナトリウムを加え、不溶物をシリカゲル (NH、酢酸エチル) で濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (320 mg) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.43 (9H, m), 1.65-1.75 (1H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.41-3.50 (1H, m), 3.97-4.17 (2H, m), 5.25 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.04-7.16 (1H, m), 7.39-7.49 (1H, m).
(2R,4R)-tert-ブチル 2-カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (4.0 g) および酢酸エチル (40 mL) /水 (40 mL) の混合物に氷冷下、酸化ルテニウム(IV)一水和物(0.13 g)および過ヨウ素酸ナトリウム (11 g) を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した後、酢酸エチル/2-プロパノール (5:1) で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.4 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.36-1.44 (9H, m), 2.24-2.37 (1H, m), 2.93-3.12 (1H, m), 3.63-3.85 (2H, m), 4.44-4.58 (1H, m), 7.04-7.21 (1H, m), 7.58 (1H, brs).
(R)-tert-ブチル 2-カルバモイル-4-オキソピロリジン-1-カルボキシラート (2.4 g) およびジクロロメタン (50 mL) の混合物にビス(2-メトキシエチル)アミノ硫黄 三フッ化物 (5.8 mL) を-5℃で加えた。混合物を同温度で15分間撹拌後、室温で3.5時間撹拌した。混合物を重曹および氷中に注ぎ、40分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.4 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.46 (9H, m), 2.20-2.42 (1H, m), 2.65-2.88 (1H, m), 3.61-3.83 (2H, m), 4.19-4.32 (1H, m), 7.05-7.19 (1H, m), 7.40-7.53 (1H, m).
(R)-tert-ブチル 2-カルバモイル-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (1.1 g) およびピリジン (10 mL) の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物 (0.79 mL) を-5℃で加えた。混合物を同温度で15分間撹拌後、室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.82 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (9H, s), 2.67-3.01 (2H, m), 3.63-3.87 (2H, m), 4.96 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz).
(R)-tert-ブチル 2-シアノ-4,4-ジフルオロピロリジン-1-カルボキシラート (0.82 g)、p-トルエンスルホン酸一水和物 (1.3 g) およびアセトニトリル (15 mL) の混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解させ、再び減圧下濃縮した。生じた固体にジエチルエーテルおよび酢酸エチルを順次加え、沈殿物を濾過後、冷たい酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (0.67 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.37 (3H, s), 2.81-3.13 (2H, m), 3.71-3.95 (2H, m), 5.02-5.11 (1H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.68-7.74 (2H, m).
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、(R)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボニトリル 4-メチルベンゼンスルホナート (96 mg)、HATU (110 mg)、DIPEA (0.11 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (70 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.84 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.54-3.04 (7H, m), 4.04-4.30 (2H, m), 5.04 (1H, dd, J = 9.3, 3.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.63 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.39-8.44 (2H, m).
(2R)-1-((4-フルオロ-1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A) エチル 4-フルオロ-1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール (300 mg)、エチル 4-フルオロピペリジン-4-カルボキシラート (650 mg)、炭酸カリウム (320 mg) およびNMP (1.0 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、180 ℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (130 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+351.1.
エチル 4-フルオロ-1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(120 mg)、THF (1.0 mL) およびメタノール(0.30 mL) の混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液(0.35 mL) を室温で加え、室温で4時間撹拌した。混合物を1M 塩酸で酸性 (pH=4) にし、酢酸エチル/THF/2-プロパノールで抽出し、溶媒を減圧下留去した。残渣をトルエンに懸濁させ、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。得られた固体、(R)-ピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩 (56 mg) およびDMF (1.0 mL) の混合物にHATU (160 mg) およびDIPEA (0.19 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させて標題化合物 (20 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.96-2.76 (8H, m), 2.80-2.91 (3H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 3.17-3.39 (2H, m), 3.47-4.03 (2H, m), 4.70-5.21 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.55 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.70 (1H, s).
(2R)-4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、(R)-4,4-ジフルオロピロリジン-2-カルボニトリル 4-メチルベンゼンスルホナート (54 mg) およびDMF (1 mL)の混合物にHATU (100 mg) およびDIPEA (0.12 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和食塩水で希釈し酢酸エチル/THFで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (41 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.80-1.99 (2H, m), 2.08-2.28 (2H, m), 2.37-2.56 (1H, m), 2.72-2.84 (2H, m), 2.86 (3H, s), 2.95 (2H, td, J = 11.9, 2.7 Hz), 3.12-3.25 (2H, m), 3.92-4.11 (2H, m), 5.00 (1H, t, J = 6.6 Hz), 8.21 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.54 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.64 (1H, s).
((2R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (80 mg)、(R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン (36 mg) およびDMF (1.0 mL) の混合物にHATU (150 mg) およびDIPEA (0.14 mL) を加え、室温で3時間撹拌した。混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (76 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-2.38 (8H, m), 2.46-2.81 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 12.1 Hz), 3.08-3.22 (2H, m), 3.27-3.67 (7H, m), 4.08-4.36 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.64 (1H, s).
(2R)-1-((1-(2,4'-ビピリジン-3'-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A) 1,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-2-オキソピリジニウム スルフェイト
1,3-ジメチル尿素 (40 g)、1,1,3,3-テトラメトキシプロパン (55 mL) およびメタノール (400 mL) の混合物に濃硫酸 (27 mL) を室温でゆっくりと滴下し、50℃で30分間撹拌した。混合物を5℃に冷却し、沈殿物を濾過後、メタノールで洗浄し、標題化合物 (31 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (6H, s), 7.05 (1H, t, J = 6.1 Hz), 9.09 (2H, d, J = 6.1 Hz).
1-(3-ブロモピリジン-4-イル)エタノン (1.0 g)、1,3-ジメチル-2,3-ジヒドロ-2-オキソピリジニウム スルフェイト (0.91 g) およびアセトニトリル (4.0 mL) の混合物に氷冷下、トリエチルアミン (1.1 mL) を加え、45℃に昇温した。同温度で1.5時間撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸 (4,0 mL) および酢酸アンモニウム (2.1 g) を加え、混合物を120℃で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、0℃に冷やした8M 水酸化ナトリウム水溶液 (35 mL) に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.55 g) を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (1H, ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 4.9, 0.8 Hz), 7.66-7.73 (1H, m), 7.78-7.87 (1H, m), 8.61 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.73-8.79 (1H, m), 8.85 (1H, s).
3'-ブロモ-2,4'-ビピリジン (1.1 g)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (0.25 g)、イソニペコチン酸エチル (7.0 mL) およびDIPEA (5.0 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、200℃で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (0.44 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58-1.75 (1H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.28-2.40 (1H, m), 2.67-2.78 (2H, m), 3.12-3.22 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.25-7.31 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.72-7.80 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.36-8.40 (2H, m), 8.71-8.76 (1H, m).
エチル 1-([2,4'-ビピリジン]-3'-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(0.44 g) およびTHF (4.0 mL) /エタノール(1.0 mL) の混合物に、2M 水酸化ナトリウム水溶液(1.8 mL) を加え、60℃で1.5時間撹拌した。混合物を氷冷下、2M 塩酸 (1.8 mL) で中和した。沈殿物を濾過後、水で洗浄して標題化合物 (0.40 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.60 (2H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 2.64-2.76 (2H, m), 2.99-3.10 (2H, m), 7.38-7.44 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.87-7.95 (1H, m), 8.08-8.14 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.38 (1H, s), 8.70-8.74 (1H, m), 12.21 (1H, s).
1-([2,4'-ビピリジン]-3'-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (57 mg)、(R)-ピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩 (32 mg)、HATU (92 mg)、DIPEA (0.11 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル/水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(52 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.92 (4H, m), 2.09-2.45 (5H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 3.18-3.31 (2H, m), 3.45-3.56 (1H, m), 3.63-3.73 (1H, m), 4.61-4.78 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.75-7.83 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.37-8.41 (2H, m), 8.71-8.75 (1H, m).
(2R,4S)-4-メトキシ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A)(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
(2R,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸 (7.1 g)、二炭酸ジ-tert-ブチル (25 mL)、 トリエチルアミン (14 mL) および メタノール (130 mL) の混合物を2時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣にリン酸二水素一ナトリウム (590 mg) を0℃で加え、希塩酸で酸性 (pH=2) にした。混合物を0℃で30分間撹拌した後、酢酸エチル/2−プロパノール (5:1) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物 (11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.52 (9H, m), 2.07-2.43 (2H, m), 3.43-3.68 (2H, m), 4.34-4.57 (2H, m), 5.00 (2H, brs).
(2R,4S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸 (11 g) およびアセトニトリル (130 mL) の混合物にWSC塩酸塩 (11 g) とHOBt一水和物(8.7 g) を0℃で加え、室温で2.5時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、28% アンモニア水(25 mL) を加え、0℃で15 分間撹拌した後、室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル−メタノール (4:1) に溶解し、不溶物を濾去し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物(7.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.41 (9H, m), 1.73-1.87 (1H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.33-3.44 (1H, m), 4.02-4.13 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 1.9 Hz), 4.96 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.79-6.93 (1H, m), 7.26-7.39 (1H, m).
(2R,4S)-tert-ブチル 2-カルバモイル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (3.0 g) およびピリジン (30 mL) の混合物に無水トリフルオロ酢酸 (4.6 mL) を0℃で加え、室温で3時間撹拌した。混合物に酢酸エチルおよび飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.46-1.54 (9H, m), 2.29-2.40 (2H, m), 3.37-3.56 (2H, m), 4.37-4.45 (1H, m), 4.61 (1H, t, J =8.0 Hz).
(2R,4S)-tert-ブチル 2-シアノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート (550 mg)、ヨウ化メチル (3.2 mL)、酸化銀 (1.0 g) およびアセトニトリル (6.0 mL) の混合物を窒素雰囲気下、5時間加熱還流した後、室温で9時間撹拌した。混合物をNH-シリカゲルおよびセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (470 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (9H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 2.37-2.47 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.39-3.45 (2H, m), 3.98 (1H, brs), 4.55 (1H, t, J = 7.8 Hz).
(2R,4S)-tert-ブチル 2-シアノ-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシラート (85 mg) およびアセトニトリル (1.0 mL) の混合物にp-トルエンスルホン酸一水和物(140 mg) を室温で加え、2時間撹拌した後に、50℃で 2時間加熱した。混合物を減圧留去し、残渣をMP-Carbonate (マクロ多孔質ポリスチレン陰イオン交換レジン) で精製し、標題化合物 (45 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.09-2.36 (2H, m), 2.99-3.09 (1H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.97-4.04 (1H, m), 4.10-4.21 (1H, m), 5.25 (1H, brs).
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (52 mg) およびDMF (1.0 mL) の混合物にHATU (90 mg)、トリエチルアミン (0.051 mL) および(2R,4S)-4-メトキシピロリジン-2-カルボニトリル (45 mg) を室温で加え、1.5時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (32 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.84 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.22-2.32 (1H, m), 2.37-2.47 (1H, m), 2.67-2.83 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.34-3.40 (1H, m), 3.66-3.76 (2H, m), 4.05-4.11 (1H, m), 4.63 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.63 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.41 (1H, s), 8.43 (1H, s).
tert-ブチル (1S,4S)-5-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート
A) (1S,4S)-tert-ブチル 5-(4-クロロピリジン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート
3-ブロモ-4-クロロピリジン (580 mg)、(1S,4S)-tert-ブチル 2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート (500 mg)、Pd2(dba)3 (69 mg)、Xantphos (130 mg)、ナトリウムtert-ブトキシド (364 mg) およびトルエン (10 mL) の混合物をアルゴン雰囲気下110 ℃で3時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (590 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.55 (9H, m), 1.86-2.03 (2H, m), 3.24-3.51 (2H, m), 3.55-3.75 (1H, m), 3.92 (1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz), 4.44-4.66 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.08 (1H, s).
(1S,4S)-tert-ブチル 5-(4-クロロピリジン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート (590 mg)、フェニルボロン酸 (260 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (110 mg) および炭酸カリウム (790 mg) のDME/水(10/2.0 mL) 混合物をマイクロウェーブ照射下、140 ℃で1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、NHシリカゲルで濾過 (酢酸エチル) した後、溶媒を減圧下留去した。得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (440 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (9H, s), 1.72-1.89 (2H, m), 2.55 (1H, d, J = 9.4 Hz), 2.87-3.04 (1H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.51-3.61 (1H, m), 4.17-4.40 (2H, m), 6.98-7.10 (1H, m), 7.29-7.46 (5H, m), 8.03-8.20 (2H, m).
2-シクロプロピル-1-((1S,4S)-5-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル)エタノン
A) (1S,4S)-2-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン二塩酸塩
tert-ブチル (1S,4S)-5-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシラート (440 mg) とメタノール (5.0 mL) の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (10 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下留去し、残渣にメタノールおよびトルエンを加えた後、さらに減圧下溶媒を留去し、標題化合物 (410 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-2.10 (2H, m), 2.81-3.00 (2H, m), 3.08-3.42 (2H, m), 4.22 (1H, brs), 4.63 (1H, s), 7.41-7.61 (5H, m), 7.72 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.34 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.54 (1H, s), 9.14 (1H, brs), 9.82 (1H, brs).
(1S,4S)-2-(4-フェニルピリジン-3-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン二塩酸塩 (140 mg)、シクロプロピル酢酸 (0.047 mL)、HATU (190 mg)、トリエチルアミン (0.29 mL) およびDMF (3.0 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して標題化合物 (65 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.02-0.15 (2H, m), 0.41-0.56 (2H, m), 0.89-1.05 (1H, m), 1.74-2.26 (4H, m), 2.47-2.59 (1H, m), 2.97 (0.6H, dd, J = 9.8, 2.3 Hz), 3.05 (0.4H, dd, J = 9.4, 1.9 Hz), 3.37-3.47 (1H, m), 3.66 (0.6H, d, J = 9.4 Hz), 3.74 (0.4H, dd, J = 11.5, 1.3 Hz), 4.22 (0.4H, s), 4.36 (1H, brs), 4.75 (0.6H, s), 7.00-7.09 (1H, m), 7.30-7.46 (5H, m), 8.06-8.21 (2H, m).
シクロプロピル(4-(5-フルオロ-4-フェニルピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン
A) 3-ブロモ-5-フルオロ-4-フェニルピリジン
3-ブロモ-5-フルオロピリジン (2.5 g)、ヨウ化銅 (0.28 g)、塩化リチウム (0.12 g) およびTHF (23 mL) の混合物に-20℃にて、クロロギ酸フェニル (2.0 mL) を滴下し、同温度で30分間撹拌した。混合物に2M フェニルマグネシウム 臭化物 THF溶液(7.9 mL) を滴下し、同温で1.5時間撹拌した。混合物を更に室温で30分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、2,3,5,6-テトラクロロシクロヘキサ-2,5-ジエン-1,4-ジオン (3.6 g) およびトルエン (15 mL) の混合物を6時間加熱還流した。室温に冷却後、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (15 mL) で希釈し、室温で10分間撹拌し、セライトで濾過 (酢酸エチル) した。濾液の有機層を分離し、2M 水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲル (NH、酢酸エチル) で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.6 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.41 (2H, m), 7.46-7.56 (3H, m), 8.48 (1H, s), 8.67 (1H, s).
3-ブロモ-5-フルオロ-4-フェニルピリジン(600 mg)、tert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシラート (490 mg)、Pd2(dba)3(65 mg)、Xantphos (83 mg)、ナトリウムtert-ブトキシド (270 mg) およびトルエン (10 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、110℃で2時間撹拌した。混合物をシリカゲル (NH、酢酸エチル) で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (480 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 2.77-2.89 (4H, m), 3.22-3.33 (4H, m), 7.37-7.57 (5H, m), 8.14 (1H, s), 8.27 (1H, s).
tert-ブチル 4-(5-フルオロ-4-フェニルピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート (480 mg) および2M 塩化水素/メタノール溶液 (16 mL) の混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (440 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.84-2.97 (4H, m), 3.02-3.13 (4H, m), 7.45-7.64 (5H, m), 8.33 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.33 (2H, brs).
1-(5-フルオロ-4-フェニルピリジン-3-イル)ピペラジン二塩酸塩 (100 mg) およびTHF (2.0 mL) の混合物に氷冷下、DIPEA (0.21 mL) およびシクロプロパンカルボン酸クロリド (0.036 mL) を順次加え、室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル/飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲル (NH、酢酸エチル) で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (92 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.69-0.79 (2H, m), 0.90-1.01 (2H, m), 1.58-1.71 (1H, m), 2.80-2.97 (4H, m), 3.44-3.59 (4H, m), 7.37-7.58 (5H, m), 8.15 (1H, s), 8.28 (1H, s).
ベンジル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
A) ベンジル 4-(2-オキソ-2-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
ベンジル ピペラジン-1-カルボキシラート (3.1 g)、炭酸カリウム (2.7 g) およびアセトニトリル (30 mL) の混合物に2-クロロ-1-フェニルエタノン(2.0 g) およびアセトニトリル (20 mL)の混合物を室温で滴下し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.2 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+339.1.
ベンジル 4-(2-オキソ-2-フェニルエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート (4.2 g) およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (40 mL) の混合物を100 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した。その残渣、n-ブタノール (50 mL) およびDIPEA (50 mL)の混合物にホルムアミジン アセタート (7.7 g)を加え、110 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物 (3.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.92 (4H, brs), 3.46-3.59 (4H, m), 5.12 (2H, s), 7.29-7.39 (5H, m), 7.42-7.52 (3H, m), 7.99-8.07 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.95 (1H, s).
N-ベンジル-4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
A) 4-フェニル-5-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン
ベンジル 4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート (3.1 g)、10%パラジウム炭素(約50%水湿潤品、0.30 g) およびエタノール (30 mL)の混合物を水素雰囲気下、50 ℃で3時間撹拌した。触媒を濾去した後、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (1.9 g)を得た。
MS (API+): [M+H]+241.1.
4-フェニル-5-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン (100 mg) およびTHF (2.0 mL) の混合物にベンジル イソシアナート (0.054 mL) を室温で加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶させて標題化合物 (120 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.85-3.00 (4H, m), 3.28-3.47 (4H, m), 4.42 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.69 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.27-7.37 (5H, m), 7.41-7.51 (3H, m), 7.99-8.07 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.95 (1H, s).
メチル 4-メチル-1-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
5-ブロモ-4-フェニルピリミジン (600 mg)、メチル 4-メチルピペリジン-4-カルボキシラート塩酸塩 (520 mg)、Pd2(dba)3(120 mg)、Xantphos (150 mg)、ナトリウムtert-ブトキシド (620 mg) および1,4-ジオキサン (20 mL) の脱気した混合物をマイクロウェーブ照射下、110℃で9時間撹拌した。混合物をシリカゲル (NH、酢酸エチル) で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(130 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, s), 1.41-1.54 (2H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 2.68-2.79 (2H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.69 (3H, s), 7.39-7.51 (3H, m), 8.01-8.07 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.89 (1H, s).
(2R)-1-((4-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリル
A) tert-ブチル4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (5.9 g)、炭酸カリウム (6.0 g) およびアセトニトリル (60 mL) の混合物に2-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン (5.0 g) およびアセトニトリル (40 mL) の混合物を室温で滴下し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (10 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+323.2.
tert-ブチル 4-(2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボキシラート(8.2 g) およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(50 mL) の混合物を5時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した。その残渣、n-ブタノール (40 mL) およびDIPEA (40 mL)の混合物にホルムアミジン アセタート (9.3 g)を加え、100 ℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.81 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+359.2.
tert-ブチル 4-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート (5.8 g) および酢酸エチル (50 mL) の混合物に4M 塩化水素/酢酸エチル溶液 (50 mL) を室温で加え、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、析出物を濾取して標題化合物 (5.6 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+259.1.
4-(4-フルオロフェニル)-5-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン二塩酸塩 (200 mg)、DIPEA (0.74 mL) およびアセトニトリル(2.0 mL) の混合物にビス(トリクロロメチル) カルボナート (72 mg) を室温で加えた。室温で10分間撹拌した後、混合物に(R)-ピロリジン-2-カルボニトリル塩酸塩 (160 mg) を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(58 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.83-2.01 (1H, m), 2.01-2.39 (3H, m), 2.87-3.05 (4H, m), 3.27-3.52 (6H, m), 4.73-4.85 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 8.07-8.16 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.95 (1H, s).
N-(4-フルオロベンジル)-4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
A) tert-ブチル 4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (0.41 g) およびTHF (5.0 mL) の混合物にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M, 1.4 mL) を-78 ℃で加え、窒素雰囲気下30分間撹拌した。混合物に3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン (0.30 g) のTHF (1.0 mL) 溶液を加え、窒素雰囲気下-78 ℃で15分間撹拌した。温度を室温まで上昇させた後、1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.26 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.49 (9H, m), 2.17 (3H, s), 2.81-2.88 (4H, m), 3.45-3.56 (4H, m), 7.55 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.29 (1H, s), 8.38 (2H, t, J = 2.7 Hz).
tert-ブチル 4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート(1.2 g)、酢酸エチル (10 mL) およびメタノール(5.0 mL) の混合物に4M塩化水素/酢酸エチル溶液 (10 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え酢酸エチルで洗浄した。水溶液に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルおよびTHFの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.86 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.17 (3H, s), 2.81-2.90 (4H, m), 2.91-3.00 (4H, m), 7.54 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.32-8.43 (3H, m).
ビス(トリクロロメチル) カルボナート (31 mg)、DIPEA (0.11 mL) およびTHF (2.0 mL) の混合物 に(4-フルオロフェニル)メタンアミン(0.035 mL) のTHF (0.5 mL) 溶液を氷冷下加え、10分間撹拌した。混合物に1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン (50 mL) のTHF (0.5 mL) 溶液を加え、室温で30分間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (51 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.16 (3H, s), 2.84-2.92 (4H, m), 3.41-3.51 (4H, m), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.74 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.97-7.06 (2H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.53-7.59 (2H, m), 8.24 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.34-8.42 (2H, m).
(5-(メトキシメチル)-2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン(光学異性体)
(5-(メトキシメチル)-2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンのラセミ体 (120 mg) をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 860/140/1) にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物 (56 mg)として得た。
(5-(メトキシメチル)-2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン(光学異性体)
(5-(メトキシメチル)-2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンのラセミ体 (120 mg) をHPLC (カラム:CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 860/140/1) にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物 (56 mg)として得た。
5,5-ジメチル-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)プロリンアミド(光学異性体)
5,5-ジメチル-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)プロリンアミドのラセミ体 (63 mg) をHPLC (カラム:CHIRALPAK AS、50 mmID×500 mmL、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 700/300/1) にて分取し、保持時間の小さい方を標題化合物 (30 mg)として得た。
5,5-ジメチル-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)プロリンアミド(光学異性体)
5,5-ジメチル-1-((1-(4-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)プロリンアミドのラセミ体 (63 mg) をHPLC (カラム:CHIRALPAK AS、50 mmID×500 mmL、移動相:ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン = 700/300/1) にて分取し、保持時間の大きい方を標題化合物 (22 mg)として得た。
N-シクロプロピル-1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
A) エチル 1-(2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボキシラート
エチル ピペリジン-4-カルボキシラート (5.0 g)、炭酸カリウム (6.0 g) およびアセトニトリル (60 mL) の混合物に2-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン (5.0 g) およびアセトニトリル (40 mL) の混合物を室温で滴下し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (8.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.30 (3H, m), 1.75-1.98 (4H, m), 2.15-2.37 (3H, m), 2.92 (2H, dt, J = 11.6, 3.5 Hz), 3.72 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.05-7.17 (2H, m), 8.01-8.13 (2H, m).
エチル 1-(2-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)ピペリジン-4-カルボキシラート (8.0 g) およびN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (50 mL) の混合物を5時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣、n-ブタノール (40 mL) およびDIPEA (40 mL) の混合物にホルムアミジン アセタート (9.9 g) を加え、100 ℃で終夜撹拌した。混合物に1M塩酸を加えた後、溶媒を減圧下留去した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (4.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.67-1.84 (2H, m), 1.87-2.00 (2H, m), 2.38 (1H, tt, J = 11.2, 4.0 Hz), 2.68 (2H, td, J = 11.5, 2.7 Hz), 3.21 (2H, dt, J = 12.2, 3.2 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 8.07-8.18 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.90 (1H, s).
エチル 1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート (2.2 g) をTHF (20 mL) および メタノール (5.0 mL) に溶解させ、混合物に2M 水酸化ナトリウム水溶液 (6.6 mL) を加え、室温で3.5時間撹拌した。混合物を濃縮した後、2M 塩酸で中和し、沈殿した固体を濾取し、標題化合物 (2.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.68 (2H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 2.24-2.38 (1H, m), 2.62-2.75 (2H, m), 3.06-3.18 (2H, m), 7.30-7.41 (2H, m), 8.09-8.20 (2H, m), 8.54 (1H, s), 8.85 (1H, s), 12.25 (1H, brs).
D) N-シクロプロピル-1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.10 g)、N-メチルシクロプロパンアミン (28 mg)、HATU (0.15 g)、DIPEA (0.15 mL)およびDMF (2.0 mL) の混合物 を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (94 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.70-0.81 (2H, m), 0.85-0.96 (2H, m), 1.65-1.77 (2H, m), 1.82-1.99 (2H, m), 2.62-2.75 (3H, m), 2.93 (3H, s), 3.02-3.17 (1H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 7.13-7.22 (2H, m), 8.11-8.20 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.90 (1H, s).
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.10 g)、3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (0.056 g)、HATU (0.16 g)、DIPEA (0.23 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、ジエチルエーテルで固化して標題化合物 (0.11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.62-1.94 (4H, m), 2.18-2.31 (1H, m), 2.59-2.73 (2H, m), 3.21-3.34 (2H, m), 4.03-4.49 (4H, m), 5.18-5.46 (1H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 8.09-8.17 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.90 (1H, s).
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (28 mg)、HATU (96 mg)、DIPEA (0.091 mL)およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (68 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.67-1.99 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.20-2.33 (1H, m), 2.64-2.78 (2H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 4.04-4.52 (4H, m), 5.19-5.48 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.32-8.36 (2H, m), 8.39 (1H, s).
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.060 g)、3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (0.026 g)、HATU (0.089 g)、DIPEA (0.085 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (0.062 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.69-2.01 (4H, m), 2.21-2.36 (1H, m), 2.68-2.81 (2H, m), 3.05-3.18 (2H, m), 4.03-4.53 (4H, m), 5.19-5.48 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.44 (1H, s), 8.56 (1H, s).
((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)(1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、(S)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (32 mg)、HATU (96 mg)、DIPEA (0.091 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (68 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.68-2.10 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.20-2.56 (2H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 3.09-3.20 (2H, m), 3.45-3.99 (4H, m), 5.14-5.44 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.32-8.37 (2H, m), 8.40 (1H, s).
((3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)(1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、(R)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (32 mg)、HATU (96 mg)、DIPEA (0.091 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (64 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.70-2.15 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.21-2.56 (2H, m), 2.65-2.80 (2H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.45-4.00 (4H, m), 5.15-5.43 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.33-8.37 (2H, m), 8.40 (1H, s).
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.060 g)、(S)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (0.030 g)、HATU (0.089 g)、DIPEA (0.085 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物 を室温で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (0.064 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-2.58 (7H, m), 2.69-2.84 (2H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.46-4.01 (4H, m), 5.13-5.44 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.45 (1H, s), 8.59 (1H, s).
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、(R)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (30 mg)、HATU (89 mg)、DIPEA (0.085 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物 を室温で2時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (63 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.74-2.59 (7H, m), 2.69-2.84 (2H, m), 3.07-3.20 (2H, m), 3.45-3.99 (4H, m), 5.15-5.44 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.46 (1H, s), 8.59 (1H, s).
(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.060 g)、(S)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (0.030 g)、HATU (0.091 g)、DIPEA (0.087 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (0.059 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.66-2.54 (7H, m), 2.61-2.74 (2H, m), 3.25-3.36 (2H, m), 3.45-3.98 (4H, m), 5.14-5.41 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 8.11-8.18 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.90 (1H, s).
(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)((3R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、(R)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (30 mg)、HATU (91 mg)、DIPEA (0.087 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (60 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.64-2.53 (7H, m), 2.61-2.75 (2H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 3.46-3.98 (4H, m), 5.13-5.43 (1H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 8.10-8.18 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.90 (1H, s).
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (60 mg)、N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミン (28 mg)、HATU (91 mg)、DIPEA (0.087 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物 を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (68 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46-2.06 (8H, m), 2.48-2.77 (3H, m), 2.81-2.95 (3H, m), 3.21-3.57 (4H, m), 3.96-4.13 (2H, m), 4.62-4.84 (1H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 8.10-8.19 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.90 (1H, s).
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.30 g)、(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン 塩酸塩 (0.15 g)、HATU (0.45 g)、DIPEA (0.43 mL)およびDMF (5.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (0.32 g) を得た
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.87 (5H, m), 2.06-2.19 (1H, m), 2.22-2.36 (1H, m), 2.59-2.71 (2H, m), 3.21-3.34 (2H, m), 3.66 (1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz), 3.74-3.85 (2H, m), 3.89-3.99 (1H, m), 4.47-4.60 (1H, m), 5.63 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 8.08-8.16 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.90 (1H, s).
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.30 g)、(R)-テトラヒドロフラン-3-アミン 塩酸塩 (0.15 g)、HATU (0.45 g)、DIPEA (0.43 mL) およびDMF (5.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (0.34 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.71-1.86 (5H, m), 2.04-2.18 (1H, m), 2.22-2.36 (1H, m), 2.59-2.71 (2H, m), 3.22-3.32 (2H, m), 3.62-3.69 (1H, m), 3.74-3.85 (2H, m), 3.89-3.99 (1H, m), 4.47-4.60 (1H, m), 5.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.12-7.22 (2H, m), 8.06-8.17 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.90 (1H, s).
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (1.0 g)、(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン 塩酸塩 (0.43 g)、HATU (1.7 g)、トリエチルアミン (1.9 mL) およびDMF (12 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.82 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-1.92 (5H, m), 2.07-2.21 (4H, m), 2.22-2.38 (1H, m), 2.69 (2H, dt, J = 11.7, 7.2 Hz), 3.12 (2H, d, J = 12.1 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 9.5, 2.7 Hz), 3.74-3.87 (2H, m), 3.88-4.01 (1H, m), 4.47-4.61 (1H, m), 5.73 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.54 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.39 (1H, s).
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.50 g)、(S)-テトラヒドロフラン-3-アミン 塩酸塩 (0.20 g)、HATU (0.81 g)、トリエチルアミン (0.91 mL) およびDMF (5.4 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.51 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.72-1.96 (5H, m), 2.10-2.37 (2H, m), 2.73 (2H, td, J = 10.8, 4.2 Hz), 3.04-3.18 (2H, m), 3.67 (1H, dd, J = 9.5, 2.3 Hz), 3.74-3.87 (2H, m), 3.89-4.00 (1H, m), 4.49-4.62 (1H, m), 5.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.44 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 0.8 Hz).
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (1.0 g)、(R)-テトラヒドロフラン-3-アミン 塩酸塩 (0.43 g)、HATU (1.7 g)、トリエチルアミン (1.9 mL) およびDMF (12 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.83 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.67-1.93 (5H, m), 2.05-2.37 (5H, m), 2.69 (2H, dt, J = 12.0, 7.2 Hz), 3.12 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 9.5, 2.3 Hz), 3.73-3.87 (2H, m), 3.88-4.00 (1H, m), 4.55 (1H, dtd, J = 7.6, 4.8, 2.8 Hz), 5.75 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.54 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.31 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.39 (1H, s).
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.50 g)、(R)-テトラヒドロフラン-3-アミン 塩酸塩 (0.20 g)、HATU (0.81 g)、トリエチルアミン (0.91 mL) およびDMF (5.4 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.50 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.69-1.97 (5H, m), 2.10-2.37 (2H, m), 2.73 (2H, td, J = 10.8, 4.2 Hz), 3.05-3.17 (2H, m), 3.67 (1H, dd, J = 9.5, 2.3 Hz), 3.73-3.87 (2H, m), 3.89-4.01 (1H, m), 4.55 (1H, ddt, J = 7.6, 5.1, 2.4 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.44 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 0.8 Hz).
N-メチル-1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (80 mg)、N-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミン (39 mg)、HATU (0.13 g)、DIPEA (0.12 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (73 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49-2.07 (8H, m), 2.17 (3H, s), 2.52-2.81 (3H, m), 2.84-2.96 (3H, m), 3.08-3.21 (2H, m), 3.38-3.57 (2H, m), 3.97-4.13 (2H, m), 4.67-4.83 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.33-8.39 (2H, m), 8.40 (1H, s).
N-(4-フルオロベンジル)-N-メチル-4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
N-(4-フルオロベンジル)-4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(0.20 g) およびDMF (3.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、30 mg) を氷冷下加え、同温度で30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル (0.047 mL) を氷冷下加え、同温度で30分間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよびピリジンを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (0.18 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.17 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.88-2.95 (4H, m), 3.30-3.38 (4H, m), 4.38 (2H, s), 6.97-7.07 (2H, m), 7.19-7.26 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.30 (1H, s), 8.35-8.41 (2H, m).
N-ベンジル-N-メチル-4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
N-ベンジル-4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド (0.15 g) およびDMF (3.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、24 mg) を氷冷下加え、同温度で30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル (0.038 mL) を加え、氷冷下1.5時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよびピリジンを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物(0.11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.75 (3H, s), 2.93-3.02 (4H, m), 3.25-3.33 (4H, m), 4.40 (2H, s), 7.19-7.37 (5H, m), 7.42-7.52 (3H, m), 8.03-8.11 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.94 (1H, s).
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.10 g)、(S)-3-メトキシピロリジン 塩酸塩 (49 mg)、HATU (0.16 g)、トリエチルアミン (0.18 mL) およびDMF (1.1 mL) の混合物 を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.066 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-2.22 (6H, m), 2.37-2.55 (1H, m), 2.69-2.82 (2H, m), 3.06-3.20 (2H, m), 3.34 (3H, d, J = 5.3 Hz), 3.41-3.76 (4H, m), 3.92-4.07 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.45 (1H, s), 8.60 (1H, s).
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.10 g)、(R)-3-メトキシピロリジン 塩酸塩 (49 mg)、HATU (0.16 g)、トリエチルアミン (0.18 mL) およびDMF (1.1 mL) の混合物 を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.076 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-2.20 (6H, m), 2.36-2.55 (1H, m), 2.68-2.83 (2H, m), 3.13 (2H, dd, J = 11.4, 3.0 Hz), 3.34 (3H, d, J = 5.3 Hz), 3.41-3.76 (4H, m), 3.92-4.07 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.45 (1H, s), 8.60 (1H, s).
((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)(1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.10 g)、(S)-3-メトキシピロリジン 塩酸塩 (53 mg)、HATU (0.17 g)、トリエチルアミン (0.20 mL) およびDMF (1.2 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.050 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71-2.20 (9H, m), 2.44 (1H, d, J = 17.0 Hz), 2.72 (2H, td, J = 11.9, 2.7 Hz), 3.14 (2H, d, J = 12.1 Hz), 3.34 (3H, d, J = 5.3 Hz), 3.42-3.77 (4H, m), 3.92-4.06 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31-8.42 (3H, m).
((3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)(1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (100 mg)、(R)-3-メトキシピロリジン 塩酸塩 (53 mg)、HATU (0.17 g)、トリエチルアミン (0.20 mL) およびDMF (1.2 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.039 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.72-2.21 (9H, m), 2.33-2.55 (1H, m), 2.72 (2H, td, J = 12.0, 2.5 Hz), 3.14 (2H, d, J = 12.1 Hz), 3.34 (3H, d, J = 5.3 Hz), 3.43-3.76 (4H, m), 3.90-4.11 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.29-8.43 (3H, m).
(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.10 g)、(S)-3-メトキシピロリジン 塩酸塩 (50 mg)、HATU (0.16 g)、トリエチルアミン (0.19 mL) およびDMF (1.1 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.073 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65-2.20 (6H, m), 2.34-2.51 (1H, m), 2.67 (2H, td, J = 11.8, 2.5 Hz), 3.21-3.37 (5H, m), 3.41-3.74 (4H, m), 3.89-4.05 (1H, m), 7.09-7.23 (2H, m), 8.07-8.19 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.90 (1H, s).
(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)((3R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.10 g)、(R)-3-メトキシピロリジン 塩酸塩 (50 mg)、HATU (0.16 g)、トリエチルアミン (0.19 mL) およびDMF (1.1 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.074 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.66-2.22 (6H, m), 2.31-2.51 (1H, m), 2.58-2.76 (2H, m), 3.21-3.38 (5H, m), 3.39-3.77 (4H, m), 3.90-4.07 (1H, m), 7.16 (2H, t, J = 8.7 Hz), 8.15 (2H, dd, J = 8.7, 5.7 Hz), 8.41 (1H, s), 8.90 (1H, s).
N-メチル-1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g) およびDMF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、20 mg) を氷冷下加え、30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル (0.032 mL) を加え、氷冷下1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよびピリジンを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物(0.084 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.69-2.05 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 2.51-3.03 (6H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.60-3.85 (3H, m), 4.00-4.13 (1H, m), 5.30-5.43 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.33-8.37 (2H, m), 8.40 (1H, s).
N-メチル-1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g) およびDMF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、20 mg) を氷冷下加え、30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル (0.032 mL) を加え、氷冷下1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよびピリジンを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物(0.066 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.70-2.03 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.20-2.35 (1H, m), 2.51-3.03 (6H, m), 3.09-3.19 (2H, m), 3.61-3.85 (3H, m), 4.01-4.14 (1H, m), 5.30-5.43 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.33-8.37 (2H, m), 8.40 (1H, s).
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-メチル-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g) およびDMF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、19 mg) を氷冷下加え、30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル (0.030 mL) を加え、氷冷下1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよびピリジンを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.094 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.71-2.03 (5H, m), 2.19-2.35 (1H, m), 2.53-3.02 (6H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 3.60-3.85 (3H, m), 4.01-4.12 (1H, m), 5.30-5.44 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.45 (1H, s), 8.58 (1H, s).
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-メチル-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g) およびDMF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、19 mg) を氷冷下加え、30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル (0.030 mL) を加え、氷冷下1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよびピリジンを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.092 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.70-2.03 (5H, m), 2.18-2.35 (1H, m), 2.53-3.04 (6H, m), 3.08-3.20 (2H, m), 3.60-3.85 (3H, m), 4.01-4.12 (1H, m), 5.31-5.43 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.66 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.45 (1H, s), 8.58 (1H, s).
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-メチル-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g) およびDMF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、19 mg) を氷冷下加え、30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル (0.034 mL) を加え、氷冷下2.5時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよびピリジンを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物(0.091 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.66-2.03 (5H, m), 2.17-2.35 (1H, m), 2.46-2.75 (3H, m), 2.83-3.01 (3H, m), 3.23-3.35 (2H, m), 3.60-3.82 (3H, m), 4.00-4.12 (1H, m), 5.27-5.42 (1H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 8.09-8.19 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.90 (1H, s).
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-メチル-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g) およびDMF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、19 mg) を氷冷下加え、30分間撹拌した。混合物にヨウ化メチル (0.034 mL) を加え、氷冷下2.5時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルおよびピリジンを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物(0.087 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.65-2.02 (5H, m), 2.16-2.36 (1H, m), 2.48-2.77 (3H, m), 2.84-3.02 (3H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 3.60-3.81 (3H, m), 4.00-4.11 (1H, m), 5.29-5.41 (1H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 8.10-8.19 (2H, m), 8.42 (1H, s), 8.90 (1H, s).
N-(2-フルオロエチル)-1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g) およびDMF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、19 mg) を加え、30分間撹拌した。混合物に2-フルオロエチル 4-メチルベンゼンスルホナート (0.11 g) のDMF (1.0 mL) 溶液を加え、室温で16時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.61-2.04 (8H, m), 2.17 (3H, s), 2.56-2.85 (3H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 3.38-3.89 (5H, m), 3.97-4.15 (2H, m), 4.35-4.74 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31-8.45 (3H, m).
N-(2-フルオロエチル)-1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3S)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g) およびDMF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、20 mg) を加え、30分間撹拌した。混合物に2-フルオロエチル 4-メチルベンゼンスルホナート (0.11 g) のDMF (1.0 mL) 溶液を加え、室温で16時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (12 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-2.06 (5H, m), 2.18 (3H, s), 2.23-2.41 (1H, m), 2.62-2.84 (3H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 3.51-3.90 (5H, m), 4.03-4.14 (1H, m), 4.42-5.00 (3H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31-8.43 (3H, m).
N-(2-フルオロエチル)-1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-N-((3R)-テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド (0.12 g) およびDMF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (60%、20 mg) を加え、30分間撹拌した。混合物に2-フルオロエチル 4-メチルベンゼンスルホナート (0.11 g) のDMF (1.0 mL) 溶液を加え、室温で16時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (12 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.70-2.04 (5H, m), 2.17 (3H, s), 2.22-2.39 (1H, m), 2.62-2.84 (3H, m), 3.07-3.22 (2H, m), 3.50-3.92 (5H, m), 4.03-4.14 (1H, m), 4.43-5.01 (3H, m), 7.54 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.31-8.44 (3H, m).
N-ベンジル-N-(2-フルオロエチル)-4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
N-ベンジル-4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド (0.11 g)、15-クラウン 5-エーテル (0.078 mL) および THF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (16 mg) を氷冷下加え、室温で30分間撹拌した。混合物に2-フルオロエチル 4-メチルベンゼンスルホナート (0.12 g) のTHF溶液 (1.0 mL) を加え、室温で4日間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物(43 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.91-3.01 (4H, m), 3.28-3.50 (6H, m), 4.42-4.65 (4H, m), 7.17-7.38 (5H, m), 7.43-7.52 (3H, m), 8.03-8.10 (2H, m), 8.40 (1H, s), 8.94 (1H, s).
N-(4-フルオロベンジル)-N-(2-フルオロエチル)-4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
N-(4-フルオロベンジル)-4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド(0.12 g)、15-クラウン 5-エーテル (0.079 mL) および THF (2.0 mL) の混合物に水素化ナトリウム (0.016 g) を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。混合物に2-フルオロエチル 4-メチルベンゼンスルホナート (0.12 g) のTHF溶液 (1.0 mL) を加え、室温で4日間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサンおよびメタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (0.072 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.17 (3H, s), 2.87-2.96 (4H, m), 3.32-3.50 (6H, m), 4.44-4.67 (4H, m), 6.99-7.09 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.28 (1H, s), 8.36-8.40 (2H, m).
((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.080 g)、(S)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (0.040 g)、HATU (0.12 g)、DIPEA (0.12 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (0.075 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.78-2.65 (10H, m), 2.87-3.02 (2H, m), 3.17-3.28 (2H, m), 3.49-4.03 (4H, m), 5.16-5.47 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.59 (1H, s).
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノン
1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.080 g)、3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (0.035 g)、HATU (0.12 g)、DIPEA (0.12 mL) およびDMF (2.0 mL) の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (0.071 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.74-1.92 (2H, m), 2.12-2.28 (2H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 2.53 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.86-2.99 (2H, m), 3.15-3.27 (2H, m), 4.07-4.57 (4H, m), 5.22-5.50 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.58 (1H, s).
(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
A) エチル 1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-フルオロピリジン (3.0 g)、エチル ピペリジン-4-カルボキシラート (4.2 mL) およびNMP (12 mL) の混合物を180℃で4時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して標題化合物 (2.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.73-1.91 (2H, m), 1.95-2.07 (2H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.68-2.82 (2H, m), 2.99-3.13 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.70 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.44 (1H, s), 8.58 (1H, s).
エチル 1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート (1.2 g)、2M 水酸化ナトリウム水溶液 (2.4 mL)、THF (4.0 mL) およびエタノール (4.0 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を2M 塩酸 (2.4 mL) で中和した。沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下乾燥して標題化合物 (1.1 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.54-1.72 (2H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 2.26-2.41 (1H, m), 2.64-2.77 (2H, m), 2.83-2.95 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.96 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.48 (1H, s), 8.77 (1H, s), 12.26 (1H, s).
1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.30 g)、(S)-3-フルオロピロリジン 塩酸塩 (0.13 g)、HATU (0.39 g)、DIPEA (0.37 mL) およびDMF (3.0 mL) の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘプタンから結晶化して標題化合物 (0.31 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.73-2.59 (7H, m), 2.68-2.85 (2H, m), 3.06-3.21 (2H, m), 3.47-4.01 (4H, m), 5.14-5.44 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.69 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.46 (1H, s), 8.61 (1H, s).
(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.078g)、3-フルオロアゼチジン 塩酸塩 (0.025 g)、HATU (0.11 g)、トリエチルアミン (0.12 mL) およびDMF (1.0 mL) の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから結晶化して標題化合物 (0.052 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.68-2.03 (4H, m), 2.17-2.37 (1H, m), 2.64-2.84 (2H, m), 3.03-3.19 (2H, m), 4.02-4.53 (4H, m), 5.15-5.49 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.69 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.44 (1H, s), 8.59 (1H, s).
(1-(4-(4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン
(S)-(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノン (0.10 g)、炭酸カリウム (0.13 g)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (0.017 g)、シクロプロピル トリフルオロボラート カリウム塩 (0.11 g)、トルエン (2.0 mL) および水 (0.40 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、110℃で12時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) およびHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.046 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.55-0.66 (2H, m), 0.87-0.99 (2H, m), 1.70-2.57 (8H, m), 2.65-2.83 (2H, m), 3.07-3.21 (2H, m), 3.46-4.01 (4H, m), 5.13-5.45 (1H, m), 7.48-7.71 (2H, m), 8.32-8.64 (3H, m).
(1-(4-(4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン
(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノン (0.10 g)、炭酸カリウム (0.14 g)、ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (0.017 g)、シクロプロピル トリフルオロボラート カリウム塩 (0.11 g)、トルエン (2.0 mL) および水 (0.40 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下、110℃で12時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) およびHPLC (C18、移動相: 水/アセトニトリル (0.1% TFA含有系))で精製した。得られた画分を濃縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (0.045 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.56-0.63 (2H, m), 0.88-0.97 (2H, m), 1.67-2.00 (5H, m), 2.21-2.33 (1H, m), 2.63-2.80 (2H, m), 3.05-3.18 (2H, m), 4.04-4.52 (4H, m), 5.18-5.50 (1H, m), 7.46-7.73 (2H, m), 8.30-8.61 (3H, m).
1)実施例1の化合物 30 mg
2)微粉末セルロース 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)ステアリン酸マグネシウム 1 mg
計 60 mg
1)、2)、3)および4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
1)実施例1の化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)トウモロコシデンプン 15 g
4)カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5)ステアリン酸マグネシウム 1 g
1000錠 計 140 g
1)、2)、3)の全量および30gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14gの4)および1gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物30mgを含有する錠剤1000錠を得る。
ヒト型CH24HをFreeStyle 293細胞で発現させるためのプラスミドDNAは以下のように作製した。Full-Length Mammalian Gene Collection No.4819975(Invitrogen社)を鋳型として、以下の2種類の合成DNA:
5’-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3’(配列番号1)、および
5’-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3’(配列番号2)
を用いてPCRを行い、ヒト型CH24H(BC022539)の91-1625bpの領域を増幅した。得られた断片をTOPO TA Cloning Kit(Invitrogen社)を用いてクローニングした。得られた断片をBamHIとXhoIで切断したpcDNA3.1(+)にサブクローニングし、ヒト型CH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)とした。
ヒト型CH24Hの発現はFreeStyle 293 Expression System(Invitrogen社)を用いて行った。FreeStyle 293 Expression System添付のマニュアルに従い、試験例1で構築したヒト型CH24H発現用プラスミドDNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)を用いてFreeStyle293-F細胞による一過性発現を行った。トランスフェクションした後、37℃、8% CO2、125rpmで2日間振とう培養を行った。遠心分離により細胞を回収し、懸濁用緩衝液(100mMリン酸カリウム(pH7.4)、0.1mM EDTA、1mM DTT、20%グリセロール)に懸濁した。その懸濁物をポリトロンホモジナイザー(キネマチカ社製)で破砕し、9000×gで10分間遠心分離し、その上清を回収した。回収した上清をヒト型CH24Hライゼート標品として凍結(-80 ℃)保存した。
CH24H阻害活性の測定は、試験例2で調製したヒト型CH24Hライゼートを用い、コレステロールからCH24Hにより触媒されて生成する24-HCの生成量を被験化合物存在下で測定し、被験化合物非存在下と比較することで実施した。すなわち、各濃度の被験化合物溶液に反応緩衝液(0.1% BSAおよびComplete, EDTA-freeを含む50mMリン酸カリウム、pH7.4)およびヒト型CH24Hライゼートを加え混合した。次いで[14C]コレステロール(53mCi/mmol比活性)15μMを加え、37℃、5時間、CH24H反応を行い、反応終了後、クロロホルム/メタノール/蒸留水(2:2:1v/v)からなる停止液を加え、生成した24-HCを振とう抽出した。シリカゲル薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル:トルエン=4:6)を行い、得られた14C-24HC画分をBAS2500(富士フイルム)で測定した。
阻害率(%)は被験化合物非存在下での放射活性に対する被験化合物存在下での放射活性比から算出した。結果を以下の表2に示す。
動物は6週齢の雌性C57BL/6Nマウスを使用した(各群3匹)。被験化合物をメチルセルロース[133-14255 WAKO]0.5%水溶液に1 mg/mLにて懸濁させ、マウスの体重測定後、1日1回、3日間強制経口反復投与を行った。3回目投与後16時間後に半脳を回収し、24−HC量を測定した。
脳の湿重量を計量後、4倍容の生理食塩水でホモジナイズを行い、この溶液を脳抽出物とした。脳抽出物に含まれる24−HCはアセトニトリル溶液(98%アセトニトリル、1.98%メタノール、0.02%蟻酸)で抽出し、HPLCにより定量した。結果は、24−HC量の平均値を算出後、コントロール群を100%とした時の相対値として示した。結果を以下の表3に示す。
動物は6週齢のTg2576マウスおよびその野生型マウスを使用した(各群10匹)。被験化合物をメチルセルロース[133-14255 WAKO]0.5%水溶液に3mg/mLにて懸濁させ、マウスの体重測定後、1日1回、10 mL/kgにて6週間強制経口反復投与を行い、その後、新奇物体認知試験を行った。新奇物体認知試験は下記にて実施した。獲得試行を行う前日に、照度を300 lxに設定した観察ボックスに同じケージのマウスを入れ、30分間馴化させ、馴化終了後に化合物を経口投与した。その翌日、獲得試行として同じ物体を2つ置いた観察ボックスにマウスを入れ、300 lx下で5分間の物体に対する接触回数及び接触時間を測定した。測定後に化合物を経口投与した。獲得試行の翌日に片方の物体を新奇物体に置換し、各物体に対する5分間の接触回数及び接触時間を測定した。本試験では金属製の円柱と陶器製三角錐を用いた。比較対象として、コントロール群(被験化合物の非処置群)、および、野生型マウスにおけるコントロール群を置いた。結果は、物体に対する総接触回数および時間に対する新奇物体への接触回数および時間の割合を%にて示した。結果を以下の表4に示す。
Claims (15)
- 式(I):
R 1 は、
(1)(a)シアノ基、
(b)1ないし3個のC 1−6 アルコキシ基で置換されていてもよいC 6−14 アリール基、
(c)C 6−14 アリールオキシ基、
(d)C 3−8 シクロアルキル基、
(e)ピラゾリル基、
(f)インダゾリル基、および
(g)1ないし3個のオキソ基で置換されていてもよいジヒドロピリジル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基、
(2)1ないし3個のC 6−14 アリール基で置換されていてもよいC 1−3 アルコキシ基、
(3)(a)(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)C 3−8 シクロアルキル基、
(iv)ハロゲン原子およびC 1−6 アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6−14 アリール基、
(v)ピリジル基、および
(vi)1ないし3個のC 1−6 アルキル基で置換されていてもよいオキセタニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基、
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 3−8 シクロアルキル基、
(c)C 6−14 アリール基、および
(d)1ないし3個のC 1−6 アルキル基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロピラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基もしくはピロリジニル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(4)1ないし3個のC 6−14 アリール基で置換されていてもよいC 3−8 シクロアルキル基、
(5)C 6−14 アリール基、または
(6)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)オキソ基、
(e)C 1−6 アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(f)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)C 1−6 アルコキシ基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基、
(g)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1−6 アルコキシ基、
(h)C 1−6 アルコキシ−カルボニル基、および
(i)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 6−14 アリール基
から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、3ないし8員の単環式非芳香族複素環基もしくは3,7−ジオキサ−9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル基
を示すか、あるいはR 1 が環A上の原子と結合して環Aとともに、オキソで置換され、かつ1ないし3個のC 1−6 アルキル基でさらに置換されていてもよい2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン環を形成し;
R 2 は、
(1)(a)ハロゲン原子、および
(b)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC 6−14 アリール基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基、および
(d)C 3−8 シクロアルキル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、5または6員の単環式芳香族複素環基もしくは8ないし12員の縮合芳香族複素環基を示し;
X 1 は、炭素原子または窒素原子を示し;
R 3 は、X 1 が炭素原子の場合、水素原子またはハロゲン原子を示し、X 1 が窒素原子の場合、存在せず;かつ
環Aは、
(1)(a)ハロゲン原子、
(b)C 1−6 アルキル基、および
(c)オキソ基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
(2)8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン環、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン環、もしくは3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン環
を示す。]
で表される化合物またはその塩。 - R1が、
(1)(a)(i)ハロゲン原子、および
(ii)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基
から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、
(b) テトラヒドロピラニル基、および
(c) テトラヒドロフリル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)カルバモイル基、
(d)C1−6アルキル基、および
(e)C1−6アルコキシ基
から選択される1ないし5個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、アゼチジニル基もしくはピロリジニル基であり;
R2が、
(1)1ないし3個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、または
(2)(a)ハロゲン原子、
(b)C1−6アルキル基、および
(c)シクロプロピル基
から選択される1ないし3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ピラゾリル基、チアゾリル基もしくはチアジアゾリル基であり;
X1が、炭素原子または窒素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
- R1が、
(a)ハロゲン原子、および
(b)シアノ基
から選択される1ないし5個の置換基で置換されていてもよいピロリジニル基であり;
R2が、
(a)ハロゲン原子、および
(b)C1−6アルキル基
から選択される1ないし3個の置換基で置換されていてもよいピラゾリル基であり;
X1が、炭素原子であり;
R3が、水素原子であり;かつ
環Aが、
- (2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩、
(2R)-1-((1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩、
(2R)-4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩、
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンまたはその塩、
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノンまたはその塩、
(1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノンまたはその塩、
(1-(4-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-5-イル)ピペリジン-4-イル)((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)メタノンまたはその塩、
N-ベンジル-N-(2-フルオロエチル)-4-(4-フェニルピリミジン-5-イル)ピペラジン-1-カルボキサミドまたはその塩、
N-(4-フルオロベンジル)-N-(2-フルオロエチル)-4-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-カルボキサミドまたはその塩、
((3S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンまたはその塩、
(3-フルオロアゼチジン-1-イル)(1-(4-(5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)メタノンまたはその塩、
(1-(4-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノンまたはその塩、または
(1-(4-(4-シクロプロピル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メタノンまたはその塩。 - (2R)-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩。
- (2R)-1-((1-(4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩。
- (2R)-4,4-ジフルオロ-1-((1-(4-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-4-イル)カルボニル)ピロリジン-2-カルボニトリルまたはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
- コレステロール24ヒドロキシラーゼ阻害剤である、請求項8記載の医薬。
- 癲癇または神経変性疾患の予防または治療剤である、請求項8記載の医薬。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項10記載の医薬。
- 癲癇または神経変性疾患の予防または治療に使用するための、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項12記載の化合物またはその塩。
- 癲癇または神経変性疾患の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、ハンチントン病、パーキンソン病または多発性硬化症である、請求項14記載の使用。
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