EA025662B1 - 1-арилкарбонил-4-оксипиперидиновые соединения, полезные для лечения нейродегенеративных заболеваний - Google Patents

1-арилкарбонил-4-оксипиперидиновые соединения, полезные для лечения нейродегенеративных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
EA025662B1
EA025662B1 EA201490747A EA201490747A EA025662B1 EA 025662 B1 EA025662 B1 EA 025662B1 EA 201490747 A EA201490747 A EA 201490747A EA 201490747 A EA201490747 A EA 201490747A EA 025662 B1 EA025662 B1 EA 025662B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
compound
ring
atom
group
Prior art date
Application number
EA201490747A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490747A1 (ru
Inventor
Тацуки Койке
Масато Йосикава
Харухи Андо
Уилльям Джон Фарнаби
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47143241&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025662(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of EA201490747A1 publication Critical patent/EA201490747A1/ru
Publication of EA025662B1 publication Critical patent/EA025662B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение предоставляет соединение, которое можно использовать в качестве средства для профилактики или лечения нейродегенеративного заболевания, или его соль. Изобретение также относится к соединению, представленному формулой (I)где каждый символ является таким, как он определен в описании, или его соль.

Description

Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, имеющему ингибирующую активность в отношении холестерин 24-гидролазы (упоминаемой в настоящем описании также как СН24Н), фармацевтической композиции, содержащей это соединение, и т.п.
Уровень техники
Болезнь Альцгеймера является прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся отложением β-амилоидного белка (Αβ), накоплением фосфорилированного тау-белка в нервных клетках (нейрофибриллярном клубке) и гибелью нервных клеток. В последние годы количество страдающих болезнью Альцгеймера пациентов растет в связи с увеличением продолжительности жизни, однако эффективный способ лечения до сих пор еще не разработан. Терапевтические лекарственные средства для лечения болезни Альцгеймера, используемые сегодня в медицине, главным образом являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы (АсЬЕ). Хотя ингибиторы АсЬЕ обладают некоторым подтвержденным уровнем эффективности, поскольку их задачей является пополнение пониженного уровня ацетилхолина, лечение ингибитором АсЬЕ является всего лишь симптоматической терапией. Таким образом, имеется острая необходимость в разработке базового терапевтического средства и профилактического лекарственного средства.
Было обнаружено, что наличие аллеля ε4 аполипопротеина Е (АроЕ), контролирующего метаболизм холестерина, является сильным фактором риска развития болезни Альцгеймера [непатентный документ 1: 8с1епсе, ν.261, 921-923, 1993]. После этого открытия была показана корреляция между многочисленными генными полиморфизмами, ответственными за экспрессию белка, контролирующего метаболизм холестерина, и частотой возникновения болезни Альцгеймера, что подтверждает наличие корреляции между метаболизмом холестерина болезнью Альцгеймера [непатентный документ 2: №игоЪю1. Адшд, ν. 24, 421-426, 2003, непатентный документ 3: Мо1. РкусЫайу, ν.8, 635-638, 2003]. Более того, имеется сообщение о том, что Сур46 (то же самое, что холестерин 24-гидроксилаза (СН24Н)), которая представляет собой холестериноксидазу, экспрессируемую исключительно в головном мозге, является фактором риска развития болезни Альцгеймера [непатентный документ 4: №иго5ст Ьей., ν. 328, рр. 9-12, 2002]. Более того, также имеется публикация о том, что Сур46 (СН24Н) экспрессируется на периферии амилоидных отложений у пациентов с болезнью Альцгеймера [непатентный документ 5: 1. Βίο1. СЬет., ν.279, рр.34674-34681, 2004], что уровень 24§-гидроксихолестерина (24-НС), который является его метаболитом, увеличивается в спинномозговой жидкости (С8Р) больных болезнью Альцгеймера [непатентный документ 6: Хеигокст Ьей., ν. 324, рр. 83-85, 2002, непатентный документ 7: №иго8сЬ Ьей., ν. 397, рр.8387, 20061, и что 24-НС индуцирует гибель клеток 8Η-8Υ5Υ, которые представляют собой линию человеческих нейробластов [непатентный документ 8: Вгаш Кек., ν. 818, рр. 171-175, 1999], а у крыс, в желудочек мозга которых был введен 24-НС, наблюдалось нарушение кратковременной памяти, которое обычно наблюдается при болезни Альцгеймера, подтверждая вызванное 24-НС повреждение нейронов гиппокампа [непатентный документ 9: Ыеигокшепсе, ν.164, рр. 398-403, 2009]. Это открытие подтверждает, что Сур46 (СН24Н) играет ключевую роль в патологии болезни Альцгеймера. Следовательно, соединение, которое ингибирует активность Сур46 (СН24Н) (т.е. ингибитор Сур46 (СН24Н)), подавляет гибель нервных клеток, увеличение уровня Ав, внутримозговое воспаление и т.п., наблюдаемые при болезни Альцгеймера, путем уменьшения внутримозгового уровня 24-НС и является перспективным в качестве терапевтического или профилактического средства, демонстрирующего не только улучшение симптомов, но также подавляющего прогрессирование этого заболевания. Более того, имеются сообщения о том, что ингибитор АсЬЕ, используемый в медицине в качестве терапевтического средства для лечения болезни Альцгеймера, улучшает память у мышей при Ав-индуцированных нарушениях [непатентный документ 10: ВгШкЬ 1оитпа1 о! РЬаттасо1оду, ν. 149, рр. 998-1012, 2006], а ингибитор Сур46 (СН24Н), продемонстрировавший эффект улучшения при нарушениях памяти на животной модели гиперэкспрессии Ав (АРР трансгенные мыши, АРР/Р81 двойные трансгенные мыши и т.п.), является перспективным для использования в качестве терапевтического средства для лечения болезни Альцгеймера.
В качестве концепции предварительной стадии болезни Альцгеймера предполагается умеренное когнитивное нарушение, при этом известно, что примерно у половины пациентов такие нарушения в будущем прогрессируют до развития болезни Альцгеймера. В последние годы появились сообщения о том, что уровень 24-НС увеличивается не только у пациентов с болезнью Альцгеймера, но также в С8Р (цереброспинальной жидкости) пациентов с умеренным когнитивным нарушением [непатентный документ 7: №иго8с1. Ьей., ν. 397, рр. 83-87, 2006]. Это открытие подтверждает, что Сур46 (СН24Н) вовлечен в патологию умеренного когнитивного нарушения, и следовательно, ингибитор Сур46 (СН24Н) можно рассматривать в качестве нового терапевтического средства для лечения болезни Альцгеймера или профилактического средства, предупреждающего прогрессирование болезни Альцгеймера.
Более того, в последние годы появились сообщения о том, что уровень 24-НС в крови увеличивается перед появлением первых признаков болезни на модели аутоиммунного энцефаломиелита, которая представляет собой животную модель рассеянного склероза, являющегося одним из заболеваний, связанных с демиелинизацией в центральной нервной системе [непатентный документ 11: 1. Ыеитокс!. Кек.,
- 1 025662
ν. 85, рр. 1499-1505, 2007]. Рассеянный склероз часто развивается у молодых людей в возрасте примерно 30 лет и практически не развивается у взрослых после 60 лет. Имеются сообщения о том, что у страдающих рассеянным склерозом пациентов в возрасте от 21 до 50 лет уровень 24-НС увеличен [непатентный документ 12: №иго8сг Ьей., ν. 331, рр. 163-166, 2002]. Эти открытия подтверждают, что Сур46 (СН24Н) участвует в развитии патологии рассеянного склероза, и следовательно, ингибитор Сур46 (СН24Н) можно рассматривать в качестве нового терапевтического или профилактического средства для лечения рассеянного склероза.
Черепно-мозговая травма (также упоминаемая в настоящем описании как ЧМТ) является состоянием, оказывающим исключительно вредное влияние на здоровье индивидуума, в отношении которого не разработано эффективное лечение. В процессе репарации после повреждения ткани при ЧМТ, вероятно, происходит восстановление мембраны нервных клеток и распределения внутримозгового холестерина, активируемого по мере роста глиальных клеток [непатентный документ 13: Ргос. №й1. Асай 8ст И8Л, ν. 102, рр. 8333-8338, 2005]. В модели ЧМТ у крыс после получения травмы отмечается усиленная экспрессия Сур46 (СН24Н) [непатентный документ 14: 1. №ито1таита, ν. 25, рр. 1087-1098, 2008]. Более того, имеются данные о том, что 24-НС повреждает нервные клетки [непатентный документ 8: Втат Ке8., ν. 818, рр. 171-175, 1999], и следовательно, ингибитор Сур46 (СН24Н) можно рассматривать в качестве нового терапевтического или профилактического средства, используемого при лечении ЧМТ.
Что касается патологической роли 24-НС в развитии нейродегенеративных заболеваний, имеются сведения о его действии в нервных клетках, усиливающем экспрессию генов, ответственных за процессы воспаления [непатентный документ 15: №игоКероп, ν. 16, рр. 909-913, 2005]. Кроме того, имеются предположения о том, что внутримозговая воспалительная реакция, сопровождающаяся активацией глиальных клеток, является патологическим изменением, характерным для нейродегенеративных заболеваний [непатентный документ 16: СЬа, ν. 50, рр. 427-434, 2005]. В последние годы появились сообщения о получении терапевтического эффекта за счет подавления внутримозгового воспаления в случае нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Гентингтона, Паркинсона, бокового амиотрофического склероза и т.п. [непатентный документ 17: Мо1. №игойедеиега1юп, ν. 4, рр. 47-59, 2009]. Следовательно, подавление внутримозгового воспаления за счет уменьшения уровня 24-НС в результате ингибирования Сур46 (СН24Н) следует рассматривать в качестве нового терапевтического или профилактического средства для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Гентингтона, Паркинсона, инфаркт мозга, глаукома, боковой амиотрофический склероз и т.п.
Глаукома является одной из основных причин слепоты и считается серьезной социальной проблемой. Однако стеноз в пределах нормального внутриглазного давления, который является основным симптомом этого заболевания, не имеет эффективного лечения. В последние годы появились публикации о том, что генный полиморфизм Сур46 (СН24Н), связанный с высоким уровнем 24-НС в крови, имеет отношение к риску возникновения глаукомы [непатентный документ 18: [пуеМ. ОрШНаНпок νί8. 8с1., ν. 50, рр. 5712-5717, 2009], таким образом, ингибитор Сур46 (СН24Н) можно рассматривать в качестве терапевтического или профилактического средства от глаукомы.
Спазм является заболеванием, возникающим при судорогах одновременно с аномальным электрическим возбуждением нервных клеток внутри мозга. Было обнаружено, что спазм также является одним из характерных симптомов болезни Альцгеймера [непатентный документ 19: Ерйер81а, ν.47, рр.867-872, 2006], также имеются сообщения о том, что спазм часто развивается у АРР/Р81 двойных трансгенных мышей, которые являются одним из видов моделей болезни Альцгеймера, что обусловлено гиперэкспрессией Αβ [непатентный документ 20: 1. №иго5сС ν. 29, рр. 3453-3462, 2012]. Также, согласно имеющимся публикациям, на модели спазма было продемонстрировано, что карбамазепин, который является терапевтическим средством от спазмов, улучшает кратковременную память, согласно данным теста Υобразного лабиринта [непатентный документ 21: 1. №иго1. №иго8игд. Р8усЫайу, ν. 48, рр. 459-468, 1985]. Таким образом, учитывая то, что на животной модели с симптомами спазмов ингибитор Сур46 (СН24Н) продемонстрировал эффект улучшения кратковременной памяти, его можно рассматривать в качестве терапевтического или профилактического средства от спазмов.
Поскольку шизофрения проявляется в виде множества различных патологических симптомов, таких как галлюцинации, бред, возбуждение, маниакально-депрессивное состояние т.п., было разработано множество различных терапевтических средств в зависимости от типа шизофрении. В последние годы отмечается, что одной из причин аномальной активности нервных клеток, наблюдаемой при шизофрении, является изменение в метаболизме холестерина [непатентный документ 22: 1. Р8ус1йа1гу №иго8сС ν.36, рр.47-55, 2011]. Поскольку цитотоксические факторы, такие как окислительный стресс, также участвуют в патологии шизофрении, токсичность нервных клеток, вызванная 24-НС, может обострять эти симптомы [непатентный документ 23: Р8усЬопеигоепйосгто1оду, ν. 28, рр. 83-96, 2003]. Следовательно, ингибитор Сур46 (СН24Н), который ингибирует превращение холестерина в мозге в 24-НС, можно рассматривать в качестве нового терапевтического или профилактического средства от шизофрении.
Примеры соединения, имеющего структуру, аналогичную структуре заявленного соединения, включают следующие.
- 2 025662
Патентный документ 1 раскрывает соединение:
где
Хь Х2 и Х3 независимо представляют собой Ν, О, 8, С и т.п.;
С1 представляет собой СКаКЬ, ΝΒ- или необязательно замещенный содержащий азот гетероциклоалкил;
С2 представляет собой одинарную связь, необязательно замещенный алкил и т.п.;
К представляет собой арил, содержащий азот гетероарил т.п.;
К2 представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил и т.п.;
К3 и К4 представляют собой Н, галоген, необязательно замещенный алкил и т.п.;
К5, Кб, К7 и К8 независимо представляют собой Н, галоген, необязательно замещенный алкил и т.п.; К5 и К6 в комбинации необязательно образуют оксо и
Ка и Кь независимо представляют собой Н, галоген, необязательно замещенный алкил и т.п., в качестве средства для лечения воспалительного заболевания, болезни Альцгеймера и т.п. Патентный документ 2 раскрывает соединение
где
V представляет собой карбонил и т.п.;
А представляет собой N или С(Н);
К1 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил и т.п.;
К2, К2а, К3, К3а, К4, К4а, К5 и К5а независимо представляют собой Н, галоген, необязательно замещенный алкил и т.п.;
К6 представляет собой -К8-ОК10, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероциклоалкил, необязательно замещенный гетероарил и т.п.;
К8 представляет собой одинарную связь, алкинилен или алкенилен и
К9 и К10 независимо представляют собой Н, галоген, необязательно замещенный алкил и т.п., в качестве средства для лечения аутоиммунного заболевания, болезни Альцгеймера, возрастной деменции и т.д.
Патентный документ 3 раскрывает соединение:
где
А-В представляет собой Ν-О, О-Ν или Ν(Η)-Ν;
К1 представляет собой Н, С1-8алкил, С1-8алкокси, гидрокси, галоген и т.п.;
К2 представляет собой Н, арил, гетероарил, С1-6алкил и т.п.;
О представляет собой содержащее азот кольцо (следующей формулы (11Ь) и т.д.) —1—Ν , Ζ \__/ иь (В6)п
К6 представляет собой Н, гидрокси, арил и т.п.;
X, Υ и Ζ независимо представляет собой О, ΝΒ7 или СК72;
К7 представляет собой Н, С1-8алкил, С2-8алкенил, С1-4алкокси, гетероарил-С1-6, алкил, арил-С1-5алкил и т.п. и η равен 0-3,
- 3 025662 в качестве агента для лечения заболеваний, связанных с иммунным заболеванием, деменцией, гипертонией, диабетом и т.д. (например, болезнью Альцгеймера и т.п.).
Патентный документ 4 раскрывает следующее соединение:
где
Ηΐ представляет собой гетероциклическую группу (пиррол-Зил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,3]триазол4-ил или тетразол-5-ил, где пиррол-3-ил содержит К3 и Οη-Н1, и [1,2,4]триазол-3-ил или [1,2,3]триазол-4ил содержит К3 или Оп-К'1);
Т и О независимо представляют собой -С(О)- и т.п.; т и η независимо равны 0-1;
К2 представляет собой К и т.п.;
К3 представляет собой К7, галоген, циано и т.п.;
К представляет собой С1-6углеводородную группу, Сварил, С6-10гетероарил, С3-10гетероциклоалкил и
т.п. и
К7 представляет собой Н, необязательно замещенную С1-6углеводородную группу и т.п., в качестве средства для лечения аутоиммунного заболевания, болези Альцгеймера и т.д.
Список документов
Патентные документы
Патентный документ 1; АО 2009/117421
Патентный документ 2: АО 2008/134547
Патентный документ 3; АО 2008/011453
Патентный документ 4: АО 02/088097
Непатентные документы
Непатентный документ 1: §с1епее, ν. 261, 921-923, 1993
Непатентный документ 2: ЫеигоЬхо1. Α§ίη§, ν. 24, 421-426, 2003
Непатентный документ 3: Мо1. РкусЫайу, ν. 8, 635-638, 2003
Непатентный документ 4: №иго8С1. ЬеЬ., ν. 328, рр. 9-12, 2002
Нспатентный документ 5: I. ΒίοΙ. СЬет., ν. 279, рр. 34674-34681, 2004
Непатентный документ 6: №иго8С1. ЬеЬ., ν. 32 4, рр. 83-85, 2002
Непатентный документ 7: Ыеиго8С1. ЬеЬ., ν. 397, рр. 83-87, 2006
Непатеьтный документ 8: Вгаш Ке8., ν. 818, рр. 171-175, 1999
Непатентный документ 9: Ыеиго8С1епсе, ν. 164, рр. 398-403, 2009
Непатентный документ 10: ВгЙ8Ь 1оигпа1 о£ РЬагтасо1о§у, ν. 149, рр. 998-1012, 2006
Непатентный документ 11: ί. №иго8С1. Ке8., ν. 85, рр. 1499-1505, 2007
Непатентный документ 12: №иго8С1. ЬеЬ., ν. 331, рр. 163-166, 2002
Непатентный документ 13: Ргос. ЫаЙ. Асаб. δα. υδΑ, ν.102, рр. 8333-8338, 2005
Непатентный документ 14: ί. №иго1гаита, ν. 25, рр. 108 7-1098, 2008
Непатентный документ 15: ЫеигоКероп, ν. 16, рр. 909-913, 2005
Непатентный документ 16: ОЬа, ν. 50, рр. 427-434, 2005
Непатентный документ 17: Мо1. Ыеигобедепегайоп, ν. 4, рр. 47-59, 2009
Непатектный документ 18: 1пуе8Ь Ор1Ьа1то1. У18. δα., ν. 50, рр. 5712-5717, 2009
Непатентный документ 19: ЕрПер81а, ν.47, рр. 867-872, 2006
Непатентный документ 20: ί. №иго8С1., ν. 29, рр. 3453-3462, 2012
Непатентный документ 21: ί. Ыеиго1. №иго8иг§. Р8ус1йа1гу. ν. 48, рр. 459-468, 1985
Непатентный документ 22: ί. Р8ус1йа1гу №иго8сС ν. 36, рр. 47-55, 2011
Непатентный документ 23: Р8усЬопеигоепйосгшо1о§у, ν. 28, рр. 83-96, 2003 Сущность изобретения
Задачи, решаемые изобретением
Задачей настоящего изобретения является предоставление соединения, проявляющего исключительную ингибирующую активность в отношении СН24Н, которое можно использовать в качестве средства для профилактики или лечения нейродегенеративного заболевания (например, болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, черепно-мозговой травмы, инфаркта мозга, глаукомы, рассеянного склероза и т.д.).
Средства для решения задачи
Авторы изобретения провели интенсивные исследования в попытке решить указанную выше задачу и обнаружили, что соединение, представленное приведенной ниже формулой (I), имеет исключительную
- 4 025662 ингибирующую активность в отношении СН24Н, что легло в основу настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение предоставляет следующее.
[1] Соединение, представленное формулой (I)
где
К1 представляет собой С1_6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С6-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы и (c) С^алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (3) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы и (c) С^алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
К2 представляет собой атом водорода или С!-6алкильную группу;
К3 представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
кольцо А представляет собой пиперидиновое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольцо В, или окса-9-азабицикло[3,3,1]нонановое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольцо В; и кольцо В представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо (X и Υ независимо представляют собой атом углерода или атом азота), которое, дополнительно к К3 и -С(=О)-кольцо А, необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена, (2) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (3) С^алкоксигруппы и (4) С1-6алкилендиоксигруппы, или его фармацевтически приемлемая соль.
[2] Соединение или соль указанного выше соединения по п.1, где К3 представляет собой группу, представленную
где кольцо С1 представляет собой 6-членный содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота; и кольцо С2 представляет собой 5-членный содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, каждое из которых необязательно замещено 1-3 атомами галогена.
[3] Соединение или соль указанного выше соединения по п.1, где кольцо В представляет собой бензол, тиазол, изоксазол, пиразол, пиридин или пиразин (X и Υ независимо представляют собой атом углерода или атом азота), каждый из которых, дополнительно к К3 и -С(=О)-кольцу А, необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из (1) атома галогена, (2) С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (3) С^алкоксигруппы, и (4) С1-6алкилендиоксигруппы.
[4] Соединение или фармацевтически приемлемая соль указанного выше соединения по п.1, где
- 5 025662 кольцо В представляет собой
каждое из которых, дополнительно к К3 и -С(=О)-кольцу А, необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из:
[1] атома галогена, [2] С1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, [3] С1-6алкоксигруппы и [4] С1-6алкилендиоксигруппы.
[5] Соединение или фармацевтически приемлемая соль указанного выше соединения по п.1, где К2 представляет собой атом водорода.
[6] (4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2,4'-бипиридин-3-ил)метанон или его фармацевтически приемлемая соль.
[7] 2,4'-бипиридин-3-ил(4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемая соль.
[8] 2,4'-бипиридин-3-ил(4-(2,4-дифторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемая соль.
[9] (4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2-(пиримидин-4-ип)пиридин-3-ил)метанон или его фармацевтически приемлемая соль.
[10] Лекарственное средство, содержащее соединение или фармацевтически приемлемую соль указанного выше соединения по п.1.
[11] Лекарственное средство по п.10, которое является ингибитором холестерин 24-гидроксилазы.
[12] Лекарственное средство указанное выше по п.10, которое является средством для профилактики или лечения нейродегенеративного заболевания.
[13] Лекарственное средство по п.12, где нейродегенеративное заболевание является болезнью Альцгеймера, умеренным когнитивным нарушением, болезнью Гентингтона, болезнью Паркинсона или рассеянным склерозом.
[14] Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для профилактики или лечения нейродегенеративного заболевания.
[15] Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.14, где нейродегенеративное заболевание является болезнью Альцгеймера, умеренным когнитивным нарушением, болезнью Гентингтона, болезнью Паркинсона или рассеянным склерозом.
[16] Способ ингибирования холестерин 24-гидроксилазы у млекопитающего, содержащий введение млекопитающему эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли указанного выше соединения по п.1.
[17] Способ профилактики или лечения нейродегенеративного заболевания у млекопитающего, содержащий введение млекопитающему эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли указанного выше соединения по п.1.
[18] Способ по п.17, где нейродегенеративное заболевание является болезнью Альцгеймера, умеренным когнитивным нарушением, болезнью Гентингтона, болезнью Паркинсона или рассеянным склерозом.
[19] Применение соединения или соли по п.1 для получения средства для профилактики или лечения нейродегенеративного заболевания.
[20] Применение по п.19, где нейродегенеративное заболевание является болезнью Альцгеймера, умеренным когнитивным нарушением, болезнью Гентингтона, болезнью Паркинсона или рассеянным склерозом.
Эффект изобретения
Соединение (I) проявляет исключительную ингибирующую активность в отношении СН24Н, которое можно использовать в качестве средства профилактики или лечения нейродегенеративного заболевания (например, болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, черепно-мозговой травмы, инфаркта мозга, глаукомы, рассеянного склероза и т.п.).
Подробное описание изобретения
В настоящем описании атом галогена означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
В настоящем описании С2-6алкил (группа) означает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил,
- 6 025662
1, 1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил и т.п.
В настоящем описании С2-балкенил (группа) означает, например, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил, 5-гекоенил и т.п.
В настоящем описании С2-6алкинил (группа) означает, например, этинил, 1-пропинил,, 2пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1,1диметилпроп-2-ин-1-ил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и т.п.
В настоящем описании С1-6алкокси (группа) означает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, изопентилокси, гексилокси т.п.
В настоящем описании С2-6алкенилокси (группа) означает, например, винилокси, 1-пропенилокси, 2-пропенилокси, 2-метил-1-пропенилокси, 1-бутенилокси, 2-бутенилокси, 3-бутенилокси, 3-метил-2бутенилокси, 1-пентинилокси, 2-пентинилокси, 3-пентинилокси, 4-пентинилокси, 4-метил-3пентинилокси, 1-гексинилокси, 3-гексинилокси, 5-гексинилокси и т.п.
В настоящем изобретении С2-6алкинилокси (группа) означает, например, этинилокси, 1пропинилокси, 2-пропинилокси, 1-бутинилокси, 2-бутинилокси, 3-бутинилокси, 1-пентинилокси, 2пентинилокси, 3-пентинилокси, 4-пентинилокси, 1,1-диметилпроп-2-ин-1-илокси, 1-гексинилокси, 2гексинилокси, 3-гексинилокси, 4-гексинилокси, 5-гексинилокси и т.п.
В настоящем описании С1-6алкилендиокси (группа) означает, например, метилендиокси, этилендиокси и т.п.
В настоящем описании С1-6алкоксикарбонил (группа) означает, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, третбутоксикарбонил и т.п.
В настоящем описании С1-6алкилкарбонил (группа) означает, например, ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил и т.п.
В настоящем описании моно-С1-6алкиламино (группа) означает, например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, трет-бутиламино и т.п.
В настоящем описании ди-С1-6алкиламино (группа) означает, например, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино, ди-трет-бутиламино и т.п.
В настоящем описании С3-8циклоалкил (группа) означает, например, циклопропил, цикпобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.
В настоящем описании С3-6циклоалкил (группа) означает, например, циклоалкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, указанного выше С3-8циклоалкила (группы).
В настоящем описании С3-8ииклоалкилокси (группа) означает, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, циклооктиокси и т.п.
В настоящем описании С3-6циклоалкилокси (группа) означает, например, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси т.п.
В настоящем описании С3-8циклоалкенил (группа) означает, например, циклопропенил (например, 2-циклопропен-1-ил), циклобутенил (например, 2-циклобутен-1-ил), циклопентенил (например, 2циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил), циклогексенил (например, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1ил) и т.п.
В настоящем описании С3-8циклоалкенилокси (группа) означает, например, циклопропенилокси (например, 2-циклопропен-1-илокси), циклобутенилокси (например, 2-циклобутен-1-илокси), циклопентинилокси (например, 2-циклопентен-1-илокси, 3-циклопентен-1-илокси), циклогексинилокси (например, 2-циклогексен-1-илокси, 3-циклогексен-1-илокси) и т.п.
В настоящем описании С6-14арил (группа) означает, например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.п.
В настоящем описании С6-14арилокси (группа) означает, например, фенокси, 1-нафтилокси, 2нафтилокси и т.п.
В настоящем описании С7-14аралкил (группа) означает, например, бензил, фенетил и т.п.
В настоящем описании С7-14аралкилокси (группа) означает, например, бензилокси, фенетилокси и
т.п.
В настоящем описании гетероциклическая группа означает ароматическую гетероциклическую группу или неароматическую гетероциклическую группу.
В настоящем описании ароматическая гетероциклическая группа означает моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу или конденсированную ароматическую гетероциклическую группу.
В настоящем описании примеры моноциклической ароматической гетероциклической группы включают 5-7-членную (предпочтительно 5- или 6-членную) моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо атомов, дополнительно к атомам углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы (необязательно окисленного) и атома азота (необязательно окисленного). Их примеры включают фурил (например, 2-фурил, 3фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил), пиридазинил (например, 3- 7 025662 пиридазинил, 4-пиридазинил), пиразинил (например, 2-пиразинил), пирролил (например, 1-пирролил, 2пирролил, 3-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), тиазолил (например, 2тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5изотиазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), изооксазолил (например, 3изооксазолил, 4-изооксазолил, 5-изооксазолил), оксадиазолил (например, 1,2,4-оксациазол-5-ил, 1,3,4оксадиазол-2-ил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазол-2-ил), триазолил (например, 1,2,4-триазол-1ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил), тетразолил (например, гетразол-1-ил, тетразол-5-ил), триазинил (например, 1,2,4-триазин-1-ил, 1,2,4-триазин-3-ил) и т.д.
В настоящем описании примеры конденсированной ароматической гетероциклической группы включают 8-12-членную конденсированную ароматическую гетероциклическую группу, в частности группу, полученную из конденсированного кольца, где кольцо, соответствующее 5-7-членной моноциклической ароматической гетероциклической группе, является конденсированным с Сб-14ароматическим углеводородом; и группу, полученную из конденсированного кольца, где кольца, соответствующие 5-7членным моноциклическим, ароматическим гетероциклическим группам, являются конденсированными. Их примеры включают хинолил (например, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 6-хинолил), изохинолил (например, 3-изохинолил), хиназолил (например, 2-хиназолил, 4-хиназолил), хиноксалил (например, 2хиноксалил, 6-хиноксалил), бензофуранил (например, 2-бензофуранил, 3-бензофуранил), бензотиенил (например, 2-бензотиенил, 3-бензотиенил), бензоксгзолил (например, 2-бензоксазолил), бензизоксазолил (например, 7-бензизоксазолил), бензотиазолил (например, 2-бензотиазолил), бензимидазолил (например, бензимидазол-1-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-5-ил), бензотриазолил (например, 1Н-1,2,3бензотриазол-5-ил), индолил (например, индол-1-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-5ил), индазолил (например, 1Н-индазол-3-ил), пирролопиразинил (например, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиразин-2-ил, 1Нпирроло[2,3-Ь]пиразин-6-ил), имидазопиридил (например, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил, 1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2-ил, 2Н-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил), тиенопиридил (например, тиено[2,3Ь]пиридин-3-ил), имидазопиразинил (например, 1Н-имидазо[4,5-Ь]пиразин-2-ил), пиразолопиридил (например, 1Н-пиразоло[4,3-с]пиридин-3ил), пиразолотиенил (например, 2Н-пиразоло[3,4-Ь]тиофек-2-ил), пиразолотриазинил (например, пиразоло[5,1-е][1,2,4]триазин-3-ил) и т.д.
В настоящем описании неароматическая гетероциклическая группа означает моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу или конденсированную неароматическую гетероциклическую группу.
В настоящем описании примеры моноциклической неароматической гетероциклической группы включают 3-8-членную (предпочтительно 5- или 6-членную) моноциклическую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в качестве составляющих кольцо атомов, дополнительно к атомам углерода, 1-4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы (необязательно окисленного) и атома азота (необязательно окисленного). Их примеры включают азетидинил (например, 1-азетидинил, 2-азетидинил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил), пиперидил (например, пиперидино,2-пиперидил, 3-пиперидил, 4-пиперидил), морфолинил (например, морфолино), тиоморфолинил (например, тиоморфолино), пиперазинил (например, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 3-пиперазинил), оксазолидинил (например, оксазолидин-2-ил), тиазолидинил (например, тиазолидин-2-ил), дигидротиопиранил (например, дигидротиопиран-3-ил, дигидротиопиран-4-ил), имидазолидинил (например, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-3-ил), оксазолинил (например, оксазолин-2-ил), тиазолинил (например, тиазолин-2-ил), имидазолинил (например, имидазолин-2-ил, имидазолин-3-ил), диоксолил (например, 1,3диоксол-4-ил), диоксоланил (например, 1,3-диоксолан-4-ил), дигидроксо-оксадиазолил (например, 4,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил), пиранил (например, 2-пиранил, 4-пиранил), тетрагидропиранил (например, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил, 4-тетрагидропиранил), тиопиранил (например, 4тиопиранил), тетрагидротиопиранил (например, 2-тетрагидротиопиранил, 3-тетрагидротиопиранил, 4тетрагидротиопиранил), 1-оксидотетрагидротиопиранил (например, 1-оксидотетрагидротиопиран-4-ил), 1,1-диоксидотетрагидротиопиранил (например, 1,1-диоксидотетрагидротиопиран-4-ил), тетрагидрофурил (например, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидрофуран-2-ил), оксетанил (например, оксетан-2-ил, оксетан-3-ил), пиразолидинил (например, пиразолидин-1-ил, пиразолидин-3-ил), пиразолинил (например, пиразолин-1-ил), тетрагидропиримидинил (например, тетрагидропиримидин-1-ил), дигидротриазолил (например, 2,3-дигидро-1Н-1,2,3-триазол-1-ил), тетрагидротриазолил (например, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н1,2,3-триазол-1-ил), азепанил (например, 1-азепанил, 2-азепанил, 3-азепанил, 4-азепанил), дигидропиридил (например, дигидропиридин-1-ил, дигидропиридин-2-ил, дигидропиридин-3-ил, дигидропиридин-4ил), тетрагидропиридил (например, 1, 2,3,4-тетрагидропиридин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридин-2-ил, 1,2,3, 4-тетрагидропиридин-3-ил, 1,2,3,4-тетрагидропиридин-4-ил) и т.д.
В настоящем описании примеры конденсированной неароматической гетероциклической группы включают 8-12-членную конденсированную неароматическую гетероциклическую группу, в частности, группу, полученную из конденсированного кольца, где кольцо, соответствующее 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группе, является конденсированным с С6-14ароматическим углеводородом; группу, полученную из конденсированного кольца, где кольца, соответствующие 3-8- 8 025662 членным моноциклическим неароматическим гетероциклическим группам, являются конденсированными; группу, полученную из конденсированного кольца, где кольцо, соответствующее 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группе, является конденсированным с кольцом, соответствующим 5-7-членной моноциклической ароматической гетероциклической группе; и группу, где вышеуказанная группа является частично насыщенной. Ее примеры включают дигидроиндолил (например, 2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил), дигидроизоиндолил (например, 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил), дигидробензофуранил (например, 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил), тетрагидробензофуранил (например, 4,5,6,7-тетрагидро-1-бензофуран-3-ил), дигидробензодиоксинил (например, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил), дигидробензодиоксепинил (например, 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-2-ил), хроменил (например, 4Н-хромен-2-ил, 2Н-хромен-3-ил), дигидрохроменил (например, 3,4-дигидро-2Н-хромен2- ил), дигидрохинолил (например, 1,2-дигидрохинолин-4-ил), тетрагидрохинолил (например, 1,2,3,4тетрагидрохинолин-4-ил), дигидроизохинолил (например, 1,2-дигидроизохинолин-4-ил), тетрагидроизохинолил (например,1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-4-ил), дигидрофталазинил (например, 1,4-дигидрофталазин-4-ил) и т.д.
В настоящем описании примеры 5- или 6-членной ароматической гетероциклической группы включают фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5пиримидинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), пиразинил (например, 2пиразинил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), имидазолил (например, 1имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3пиразолил, 4-пиразолил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5оксазолил), изооксазолил (например, 3-изооксазолил, 4-изооксазолил, 5-изооксазолил), оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазол-2-ил), триазолил (например, 1,2,4-триазол-1-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3триазол-4-ил), тетразолил (например, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил), триазинил (например, 1,2,4-триазин1-ил, 1,2,4-триазин-3-ил) и т.д.
В настоящем описании примеры 5- или 6-членной содержащей азот ароматической гетероциклической группы включают 5- или 6-членную содержащую азот ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, в качестве составляющего кольцо атома, дополнительно к атомам углерода, по меньшей мере один атом азота, и необязательно содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота. Примеры этой группы включают пиридил (например, 2-пиридил, 3пиридил, 4-пирицил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), пиразинил (например, 2-пиразинил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4имидазолил, 5-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил,
5- изотиазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), изооксазолил (например,
3- изооксазолил, 4-изооксазолил, 5-изооксазолил), оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазол-5-ил, 1,3,4оксадиазол-2-ил), тиадиазолил (например, 1,3,4-тиадиазол-2-ил), триазолил (например, 1,2,4-триазол-1ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,3-триазол-4-ил), тетразолил (например, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил), триазинил (например, 1,2,4-триазин-1-ил, 1,2,4-триазин-3-ил) и т.д.
В настоящем описании С6-14ароматический углеводород означает, например, бензол, нафтален и
т.п.
В настоящем описании 5- или 6-членное ароматическое кольцо означает, например, бензол, 5- или
6- членный ароматический гетероцикл и т.п.
В настоящем описании примеры 5- или 6-членного ароматического гетероцикла включают 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий, в качестве составляющего кольцо атома, дополнительно к атомам углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы (необязательно окисленного) и атома азота (необязательно окисленного). Примеры этого гетероцикла включают фуран, тиофен, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиадиазол, триазол, тетразол, триазин и т.д.
В настоящем описании примеры 5- или 6-членного содержащего азот ароматического гетероцикла включают 5- или 6-члечный содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий, в качестве составляющего кольцо атома, дополнительно к атомам углерода, по меньшей мере один атом азота, и необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота. Примеры этого гетероцикла включают пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, оксадиазол, тиадиазол, триазол, тетразол, триазин и т.д.
Ниже приводится пояснение каждого символа, представленного в формуле (I).
В формуле (I) К1 представляет собой необязательно замещенную С1-6алкильную группу.
В формуле (I) К2 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С!-6алкильную группу.
- 9 025662
С^алкильная группа необязательно замещенной С1-6алкильной группы для К1 или К2 необязательно содержит от 1 до 3 заместителей в замещаемых позициях. Примеры заместителей включают заместители, выбранные из следующей группы А заместителей. Если количество заместителей равно двум или более, заместители могут быть одинаковыми или разными.
Группа А заместителей:
(1) С6-14арильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, (c) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
(2) 5- или 6-членная моноциклическая ароматическая гетероциклическая группа (например, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, изооксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, пиридил, пиразолил, морфолинил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы, и (c) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
(3) 3-8-членная моноциклическая неароматическая гетероциклическая группа (например, ксиранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тиоланил, пиперицил, пиперазинил, дигидроксоксадиазолил, тиазолинил), необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена, (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления К1 предпочтительно представляет собой С1-5алкильную группу (предпочтительно С.'1-3,алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С5-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атома фтора), (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила) и (3) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тиазолинила).
В другом предпочтительном варианте осуществления К1 предпочтительно представляет собой С16алкильную группу (предпочтительно С1-3,алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атома фтора), (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (3) 3-8-членной моноциклииеской неароматической гетероциклической группы (например, тиазолинила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора).
К1 наиболее предпочтительно представляет собой С1-6алкильную группу (предпочтительно С13алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена (например, атома фтора),
- 10 025662 (b) цианогруппы и (c) С^алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), и (3) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тиазолинила).
К2 предпочтительно представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу (предпочтительно С13 алкильную группу (например, метил)), в частности, предпочтительно атом водорода.
В формуле (I) К3 представляет собой необязательно замещенную 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу.
5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа необязательно замещенной 5- или 6членной ароматической гетероциклической группы для К3 предпочтительно представляет собой 5- или 6-членную содержащую азот ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил), более предпочтительно группу, представленную
где кольцо С1 представляет собой необязательно замещенный 6-членный содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота; и кольцо С2 представляет собой необязательно замещенный 5-членный содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил).
5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа необязательно замещенной 5- или 6членной ароматической гетероциклической группы для К3 необязательно содержит от 1 до 3 заместителей в замещаемых позициях. Примеры заместителя включают заместители, выбранные из следующей группы В заместителей. Если количество заместителей равно двум или более, заместители могут быть одинаковыми или разными.
Группа В заместителей:
(1) атом галогена;
(2) С1-6алкильная группа, необязательно замещенная 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) атома галогена;
(3) С1-6алкоксигруппа;
(4) С1-6алкилендиоксигруппа.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления К3 предпочтительно представляет собой 5или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора).
В другом предпочтительном варианте осуществления К3 предпочтительно представляет собой необязательно замещенную 5-или 6-членную содержащую азот ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил).
К3 более предпочтительно представляет собой 5- или 6-членную содержащую азот ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора).
К3 предпочтительно представляет собой, в частности, группу, представленную
где кольцо С1 представляет собой необязательно замещенный 6-членный содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота; и кольцо С2 представляет собой необязательно замещенный 5-членный содержащий азот ароматический гетероиикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил), каждый из которых необязательно является замещенным 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора).
В формуле (I) кольцо А представляет собой необязательно замещенное пиперидиновое кольцо.
Пиперидиновое кольцо необязательно замещенного пиперидинового кольца для кольца А не- 11 025662 обязательно является мостиковым. Примеры мостикового пиперидинового кольца включают окса-9азабицикло[3,3,1]нонан.
Пиперидиновое кольцо необязательно замещенного пиперидинового кольца для кольца А не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольцо В. Если количество заместителей равно двум или более, заместители могут быть одинаковыми или разными.
Кольцо А представляет собой пиперидиновое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольца В, или окса-9-азабицикло[3,3,1]нонановое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольца В.
Кольцо А более предпочтительно представляет собой пиперидиновое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от В1, К2-О- и -С(=О)-кольца В.
В формуле (I) кольцо В представляет собой необязательно дополнительно замещенное 5- или 6членное ароматическое кольцо (X и Υ независимо представляют собой атом углерода или атом азота).
В одном из предпочтительных вариантов осуществления 5-или 6-членное ароматическое кольцо необязательно дополнительно замещенного 5- или 6-членного ароматического кольца для кольца В предпочтительно представляет собой бензол, тиазол, изоксазол, пиразол, пиридин или пиразин (X и Υ независимо представляют собой атом углерода или атом азота), более предпочтительно
В другом предпочтительном варианте осуществления 5- или 6-членное ароматическое кольцо необязательно дополнительно замещенного 5- или 6-членного ароматического кольца для кольца В предпочтительно представляет собой 6-членное ароматическое кольцо (X и Υ независимо представляют собой атом углерода или атом азота), более предпочтительно бензол, пиридин или пиразин.
5- или 6-членное ароматическое кольцо необязательно дополнительно замещенного 5- или 6членного ароматического кольца для кольца В необязательно содержит, дополнительно к К3 и -С(=О)кольцу А, от 1 до 3 заместителей в замещаемых позициях. Примеры заместителя включают заместители, выбранные из указанной выше группы В заместителей. Если количество заместителей равно двум или более, заместители могут быть одинаковыми или разными.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления кольцо В предпочтительно представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо (предпочтительно бензол, тиазол, изоксазол, пиразол, пиридин или пиразин) (X и Υ независимо представляют собой атом углерода или атом азота), которое является, дополнительно к К3 и -С(=О)-кольцу А, необязательно замещенным 1-3 заместителями выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) С1-6алкильной группы (например, метила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (3) С1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) С1-6алкилендиоксигруппы (например, метилендиокси), более предпочтительно бензола, тиазола, изоксазола, пиразола, пиридина или пиразина (X и Υ независимо представляют собой атом углерода или атом азота), каждый из которых является, дополнительно к К3 и -С(=О)-кольцу А, необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) С1-6алкильной группы (например, метила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (3) С1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) С1-6алкилендиоксигруппы (например, метилендиокси), предпочтительно, в частности,
каждое из которых, дополнительно к К3 и -С(=О)-кольцу А, необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора),
- 12 025662 (2) С^алкильной группы (например, метила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (3) С1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) С1-6алкилендиоксигруппы (например, метилендиокси).
В другом предпочтительном варианте осуществления кольцо В предпочтительно представляет собой 6-членное ароматическое кольцо (X и Υ независимо представляет собой атом углерода или атом азота, предпочтительно бензол, пиридин или пиразин), которое является, дополнительно к К3 и -С(=О)кольцу А, необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) С1-6алкильной группы (например, метила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомами фтора), (3) С1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) С1-6алкилендиоксигруппы (например, метилендиокси).
Предпочтительные варианты соединения (I) включают следующие соединения.
Соединение А.
Соединение (1), где
К1 представляет собой С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила) и (3) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тиазолинила);
К2 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил));
К3 представляет собой 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо А представляет собой пиперидиновое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольца В; и кольцо В представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо (предпочтительно бензол, тиазол, изоксазол, пиразол, пиридин или пиразин) (X и Υ независимо представляют собой атом углерода или атом азота), которое является, дополнительно к К3 и -С(=О)-кольцу А, необязательно замещенным 13 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) С1-6алкильной группы (например, метила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (3) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), и (4) С1-6алкилендиоксигруппы (например, метилендиокси), или его соли.
Соединение В1.
Соединение (I), где
К1 представляет собой С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замешенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила) и (3) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тиазолинила);
К2 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил)) (предпочтительно атом водорода);
К3 представляет собой 5- или 6-членную, содержащую азот, ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил), необязательно замещен- 13 025662 ную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо А представляет собой пиперидиновое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольца В; и кольцо В представляет собой бензол, тиазол, изоксазол, пиразол, пиридин или пиразин (X и Υ независимо представляют собой атом углерода или атом азота), каждый из которых, дополнительно к К3 и С(=О)-кольцу А, необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) С1-6алкильной группы (например, метила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (3) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), и (4) С1-6алкилендиоксигруппы (например, метилендиокси), или его соль.
Соединение В2.
Соединение (I), где
К1 представляет собой С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), и (3) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тиазолинила);
К2 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил)) (предпочтительно атом водорода);
К3 представляет собой 5- или 6-членную содержащую азот ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо А представляет собой пиперидиновое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольца В; и кольцо В представляет собой 6-членное ароматическое кольцо (X и Υ независимо представляют собой атом углерода или атом азота, предпочтительно бензол, пиридин или пиразин), которое является, дополнительно к К3 и -С(=О)-кольцу А, необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) С1-6алкильной группы (например, метила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (3) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), и (4) С1-6алкилендиоксигруппы (например, метилендиокси), или его соль.
Соединение С.
Соединение (I), где
К1 представляет собой С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильпую группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), и (3) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тиазолинила);
К2 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил)) (предпочтительно атом водорода);
К3 представляет собой группу, представленную
- 14 025662
где кольцо С1 представляет собой необязательно замещенный 6-членный содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота; и кольцо С2 представляет собой необязательно замещенный 5-членный содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил), каждый из которых является необязательно замещенным 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо А представляет собой пиперидиновое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольца В; и кольцо В представляет собой
каждое из которых, дополнительно к К3 или -С(=О)-кольцу А, необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома флора, атома хлора), (2) С1-6алкильной группы (например, метила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (3) С1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) С1-6алкилендиоксигруппы (например, метилендиокси), или его соль.
Соединение Ό1.
Соединение (I), где
К1 представляет собой С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, и (c) С^алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (3) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тиазолинила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
К2 представляет собой атом водорода или С!-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил)) (предпочтительно атом водорода);
К3 представляет собой 5- или 6-членную содержащую азот ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо А представляет собой пиперидиновое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольца В, или окса-9-азабицикло[3,3,1]нонановое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольца В; и кольцо В представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо (предпочтительно бензол, тиазол, изоксазол, пиразол, пиридин или пиразин) (X и Υ независимо представляют собой атом углерода или атом азота), которое является, дополнительно к К3 и -С(=О)-кольцу А, необязательно замещенным 13 заместителями выбранными из:
- 15 025662 (1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) С1-6алкильной группы (например, метила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (3) С1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) С1-6алкилендиоксигруппы (например, метилендиокси), или его соль.
Соединение Ό2.
Соединение (I), где
К1 представляет собой С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), и (3) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тиазолинил);
К2 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил)) (предпочтительно атом водорода);
К3 представляет собой 5- или 6-членную содержащую азот ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо А представляет собой пиперидиновое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольца В; и кольцо В представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо (предпочтительно бензол, тиазол, изоксазол, пиразол, пиридин или пиразин) (X и Υ независимо представляют собой атом углерода или атом азота), которое является, дополнительно к К3 и -С(=О)-кольцу А, необязательно замещенным 13 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) С1-6алкильной группы (например, метилы, трет-бутилы), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (3) С1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) С1-6алкилендиоксигруппы (например, метилендиокси), или его соль.
Соединение Е1.
Соединение (I), где
К1 представляет собой С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (3) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тиазолинила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы, и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
К2 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил)) (предпочтительно атом водорода);
К3 представляет собой 5- или 6-членную содержащую азот ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил), необязательно замещен- 16 025662 ную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо А представляет собой пиперидиновое кольио, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольца В, или окса-9-азабицикло[3,3,1]нонановое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольца В; и кольцо В представляет собой бензол, тиазол, изоксазол, пиразол, пиридин или пиразин (X и Υ независимо представляют собой атом углерода или атом азота), каждый из которых является, дополнительно к К3 и -С (=О)-кольцу А, необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) С1-6алкильной группы (например, метила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (3) Сз-6алкоксигруппы (например, метокси), и (4) С1-6алкилендиоксигруппы (например, метилендиокси), или его соло.
Соединение Е2.
Соединение (I), где
К1 представляет собой С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С6-14арильной группы (например, фенилы), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), и (3) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тиазолинила);
К2 представляет собой атом водорода или С!-6алкильную группу (предпочтительно С!-3алкильную группу (например, метил)) (предпочтительно атом воцорода);
К3 представляет собой 5- или 6-членную содержащую азот ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо А представляет собой пиперидиновое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольца В; и кольцо В представляет собой бензол, тиазол, изоксазол, пиразол, пиридин или пиразин (X и Υ независимо представляют собой атом углерода или атом азота), каждый из которых является дополнительно к К3 и -С(=О)-кольцу А необязательно замещенным 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) С1-6алкильной группы (например, метила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (3) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), и (4) С1-6алкилендиоксигруппы (например, метилендиокси), или его соль.
Соединение Е3.
Соединение (I), где
К1 представляет собой С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила) и (3) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тиазолинила);
К2 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу (предпочтительно Ц-3алкильную группу (например, метил)) (предпочтительно атом водорода);
К3 представляет собой 5- или 6-членную содержащую азот ароматическую гетероциклическую группу (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо А представляет собой пиперидиновое кольцо, которое не содержит заместителей, отличаю- 17 025662 щихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольца В; и кольцо В представляет собой
каждое из которых, дополнительно к К3 и -С(=О)-кольцу А, необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) С1-6алкильной группы (например, метила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (3) С1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) С1-6алкилендиоксигруппы (например, метилендиокси), или его соль.
Соединение Р1.
Соединение (I), где
К1 представляет собой С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (3) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тиазолинила), необязательно замещенной 1-3 заместителями,выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
К2 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил)) (предпочтительно атом водорода);
К3 представляет собой группу, представленную
где кольцо С1 представляет собой необязательно замещенный 6-членный содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота; и кольцо С2 представляет собой необязательно замещенный 5-членный содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил), каждый из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо А представляет собой пиперидиновое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольца В, или окса-9-азабицикло[3,3,1]нонановое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольца В; и кольцо В представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо (предпочтительно бензол, тиазол, изоксазол, пиразол, пиридин или пиразин) (X и Υ независимо представляют собой атом углерода или атом азота), каждое из которых, дополнительно к К3 и -С(=О)-кольцу А, необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) С1-6алкильной группы (например, метила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 атомами
- 18 025662 галогена (например, атомом фтора), (3) С.балкоксигруппы (например, метокси) и (4) С1_6алкилендиоксигруппы (например, метилендиокси), или его соль.
Соединение Р2.
Соединение (I), где
К1 представляет собой С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С6-14арильную группу (например, фенил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), и (3) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тиазолинила);
К2 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил)) (предпочтительно атом водорода);
К3 представляет собой группу, представленную
где кольцо С1 представляет собой необязательно замещенный 6-членный содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота; и кольцо С2 представляет собой необязательно замещенный 5-членный содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил), каждый из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо А представляет собой пиперидинозое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольца В; и кольцо В представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо (предпочтительно бензол, тиазол, изоксазол, пиразол, пиридин или пиразин) (X и Υ независимо представляют собой атом углерода или атом азота), каждое из которых, дополнительно к К3 и -С(=О)-кольцу А, необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атомом фтора, атомом хлора), (2) С1-6алкильной группы (например, метила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (3) С1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) С1-6алкилендиоксигруппы (например, метилендиокси) или его соль.
Соединение С1.
Соединение (I), где
К1 представляет собой С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С6-14арильной группы (например, фенила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), и (3) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тиазолинила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
- 19 025662 (a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замешенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
К2 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил)) (предпочтительно атом водорода);
К3 представляет собой группу, представленную
где кольцо С1 представляет собой необязательно замещенный 6-членный содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота; и кольцо С2 представляет собой необязательно замещенный 5-членный содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил), каждый из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо А представляет собой пиперидиновое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольца В, или окса-9-азабицикло[3,3,1]нонановое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С (=О)-кольца В; и кольцо В представляет собой бензол, тиазол, изоксазол, пиразол, пиридин или пиразин (X и Υ независимо представляют собой атом углерода или атом азота), каждый из которых, дополнительно к К3 и -С(=О)кольцу А, необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) С1-6алкильной группы (например, метил, трет-бутил), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (3) С1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) С1-6алкилендиоксигруппы (например, метилендиокси), или его соль.
Соединение 02.
Соединение (I), где
К1 представляет собой С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С6-14арильной группы (например, фенил), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила), и (3) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тиазолинила);
К2 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил)) (предпочтительно атом водорода);
К3 представляет собой группу, представленную
где кольцо С1 представляет собой необязательно замещенный 6-членный содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота; и кольцо С2 представляет собой необязательно замещенный 5-членный содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил), каждый из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо А представляет собой пиперидиновое кольцо, которое не содержит заместителей отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольца В; и
- 20 025662 кольцо В представляет собой
каждое из которых, дополнительно к К3 и -С(=О)-кольцу А, необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) С1-6алкильной группы (например, метила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (3) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), и (4) С1-6алкилендиоксигруппы (например, метилендиокси), или его соль.
Соединение 03.
Соединение (I), где
К1 представляет собой С1-6алкильную группу (предпочтительно С1-3алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил)), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) С6-14арильной группы (например, фенил), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена (например, атома фтора), (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы (например, метокси), необязательно замещенной 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы (например, пиридила) и (3) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы (например, тиазолинила);
К2 представляет собой атом водорода;
К3 представляет собой группу, представленную
где кольцо С1 представляет собой необязательно замещенный 6-членный содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота; и кольцо С2 представляет собой необязательно замещенный 5-членный содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, (предпочтительно пиридил, пиримидинил, пиридазинил или оксазолил), каждый из которых необязательно замещен 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо А представляет собой пиперидиновое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольца В; и кольцо В представляет собой
каждое из которых дополнительно к К3 и -С(=О)-кольцу А необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) атома галогена (например, атома фтора, атома хлора), (2) С1-6алкильной группы (например, метила, трет-бутила) необязательно замещенной 3-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (3) С1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) С1-6алкилендиоксигруппы (например, метилендиокси) или его соль.
- 21 025662
Соединение 04.
Соединение (I), выбранное из (4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2,4'-бипиридин-3 -ил)метанона,
2,4'-бипиридин-3 -ил(4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1 -ил) метанона,
2,4'-бипиридин-3-ил(4 -(2,4-дифторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)метанона и (4- (4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил) (2-(пиримидин-4-ил)пиридин-3-ил)метанона, или его соль.
Если соединение (I) находится в виде соли, ее примеры включают соли металлов, соль аммония, соли с органическими основаниями, соли с неорганической кислотой, соли с органической кислотой, соли с основной и кислой аминокислотой и т.д. Предпочтительные примеры соли металла включают соли щелочных металлов, таких как соль натрия, соль калия и т.д.; сопи щелочно-земельных металлов, таких как соль кальция, соль магния, соль бария и т.д.; соль алюминия и т.д. Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, 2,6лютидина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, циклогексиламина, дициклогексиламина, Ν,Ν'дибензилэтилекдиамина и т.д. Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соли с хлористо-водородной кислотой, бромисто-водородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и т.д. Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, виннокаменной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.д. Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.д. Предпочтительные примеры соли с кислой аминокислотой включают соли с аспартановой кислотой, глутаминозой кислотой и т.д.
Среди них предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли. Например, если соединение содержит кислую функциональную группу, его примеры включают неорганические соли, такие как соли щелочных металлов (например, соль натрия, соль калия и т.д.), соли щелочно-земельных металлов (например, соль кальция, соль магния и т.д.) и т.д., соли аммония и т.д., а если соединение содержит основную функциональную группу, его примеры включают соли с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.д., а соли с органической кислотой, такой как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, виннокаменная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.д.
Способ получения
Соединение по настоящему изобре рению и исходные соединения могут быть получены известным способом, например, способом, приведенным на схеме, и т.д. Ниже в настоящем описании комнатная температура обычно означает температуру в пределах 0-40°С и, если не определено иное, каждый символ в приведенных схемах химических формул является таким, как описано выше. В этих формулах каждое соединение включает соли, а примеры такой соли включают соли, аналогичные солям соединения по настоящему изобретению и т.д. Соединение, получаемое на каждой стадии, может быть использовано непосредственно в виде реакционной смеси или в виде неочищенного продукта для последующей реакции. Оно может быть выделено из реакционной смеси обычными способами и может быть легко очищено средствами разделения, например, перекристаллизацией, перегонкой, хроматографией и т.д. Если соединение в формуле является коммерчески доступным, коммерчески доступный продукт также можно использовать непосредственно. Если каждое кольцо в формуле (1) содержит заместитель, то соответствующий предшественник также содержит аналогичный заместитель.
Если исходное соединение содержит аминогруппу, карбоксильную группу, гидроксигруппу или гетероциклическую группу, эти группы могут быть защищены защитной группой, обычно используемой в химии белков и т.д. Целевое соединение может быть получено путем удаления защитной группы, при необходимости, после проведения реакции. Введение защиты и удаление защиты можно осуществлять известными способами, например, способом, описанным в Рго1сс11ус Огоирк ίη Огдатс 8уйЕе515, 3гЕ Εά, ίοΐιη \УПсу апЕ §оп8, Ею. (1999) (ТЕеоЕога Огеепе, Рс1сг О. М. \Уи15). В приведенных ниже схемах Р1 представляет собой карбоксизащитную группу, а Р2 представляет собой защитную группу для атома азота амина или амида, и может быть использована известная защитная группа. Например, Р1 предпочтительно представляет собой бензильную группу, метильную группу, этильную группу, трет-бутильную группу и т.п., а Р2 предпочтительно представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, бензильную группу и т.п.
Примеры уходящей группы для Е-О'-ЬО'1 включают атом галогена (например, атом хлора, атом брома, атом йода и т.д.), С1-6алкилсульфонилокси, необязательно замещенный атомом(ами) галогена (например, атомом хлора, атомом брома, атомом йода и т.д.) (например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и т.д.), С6-10арилсульфонилокси необязательно замещенный С1-6алкильной группой(ами) (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет- 22 025662 бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил и т.д.) (например, бензолсульфонилокси, птолуолсульфонилокси и т.д.), С1-6алкилсульфонил (например, метансульфонил, этансульфонил и т.д.) и т.д. Помимо этого, ЬС1-ЬС4 включают заместитель, способный превращаться в уходящую группу в результате известной реакции на определенной стадии. Например, если ЬС1-ЬС4 представляют собой метилтио группу, она превращается в метансульфонильную группу в результате реакции окисления.
Каждая описанная ниже стадия может выполняться без использования растворителя или путем растворения или суспендирования исходного соединения в подходящем растворителе перед проведением реакции. В этом случае может быть использован один растворитель, растворители двух или более видов могут быть смешаны в соответствующем соотношении и использованы. Конкретные примеры растворителя, используемого в способе получения соединения по изобретению, включают спирты: метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутиловый спирт, 2-метоксиэтанол и т.д.; эфиры: диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.д.;
ароматические углеводороды: бензол, хлорбензол, толуол, ксилол и т.д.; насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан и т.д.;
амиды: Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, гексаметилфосфорный триамид и т.д.; галогенрованные углеводороды: дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2дихлорэтан и т.д.;
нитрилы: ацетонитрил, пропионитрил и т.д.; сульфоксиды: диметилсульфоксид и т.д.;
ароматические органические основания: пиридин, лутинид и т.д. ; кислые ангидриды: уксусный ангидрид т.д.;
органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.д.;
неорганические кислоты: хлористо-водородная кислота, серная кислота и т.д.; сложные зфиры: метилацетат, этилацетат, бутилацетат и т.д.; кетоны: ацетон, метилэтилкетон и т.д.
Конкретные примеры основного или кислого акцептора, используемого в способе получения соединения по настоящему изобретению, включают следующие:
неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния и т.д.; основные соли: карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т.д.;
органические основания: триэтиламин, диизопропилэтиламин, трибутиламин, циклогексилдиметиламин, пиридин, лутидин, 4-диметиламинопиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν-метилпиперидин, Νметилпирролидин, Ν-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]-5-нонен, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен, имидазол и т.д.;
алкоксиды металла: метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.д.; гидриды щелочных металлов: гидрид натрия, гидрид калия и т.д.;
амиды металлов: амид натрия, диизопропилмид лития, гексаметилдизилазид лития и т.д.; органические литиевые реактивы: метиллития, н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития и т.д. Конкретные примеры кислого или основного катализатора, используемого в способе получения соединения по настоящему изобретению, включают следующие:
неорганические кислоты: хлористо-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т.д.;
органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, щавелевая кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, виннокаменная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и т.д.;
кислота Льюиса: комплекс трифторида бора с эфиром, йодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа и т.д.
Соединение (I) может быть синтезировано, например, согласно способу А получения, способу В получения и т.п., которые более подробно описаны ниже.
Символы, приведенные во всех схемах способа получения, определены выше, если не указано иное. В каждой реакции способов А и В получения Ка представляет собой атом водорода или необязательно замещенную С1-6алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вторбутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил и т.д.), или два Ка в комбинации необязательно образуют кольцо, такое как 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан и т.д.
Способ А получения.
- 23 025662
Схема 1
где каждый символ является таким, как он определен выше.
Соединение по настоящему изобретению может быть получено последовательным выполнением стадий реакции со стадии А-1 до стадии А-4.
Стадия А-1
Соединение (5) может быть получено в результате взаимодействия соединения (2) с соединением (3) или соединением (4) (К3 представляет собой 4-пиримидинил). Реакцию осуществляют в присутствии металлического катализатора. Металлический катализатор предпочтительно представляет собой соединение палладия [например, ацетат палладия(11), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия(П), дихлорбис(триэтилфосфин)палладия(11), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), комплекс ацетата палладия(11) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, и т.д.]. Количество используемого металлического катализатора составляет от примерно 0,000001 до примерно 1,0 моль на 1 моль соединения (2). Металлический катализатор можно использовать вместе с фосфиновым лигандом. Количество используемого фосфинового лиганда составляет от примерно 0,01 до примерно 5 моль на 1 моль соединения (2). Примеры фосфинового лиганда включают трифенилфосфин, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9диметилксантен, три-трет-бутилфосфин и т.д. Также может быть использована соль, такая как три-третбутилфосфин тетрафторборат. Реакцию обычно проводят в присутствии основания. Примеры основания включают неорганические основания, основные соли и т.д. Необязательно реакцию можно осуществлять путем добавления добавки, такой как цианид меди(1), бромид меди(1) и т.д. Количество используемого соединения (3) или соединения (4) составляет от примерно 0,8 до примерно 10 моль на 1 моль соединения (2). Количество используемого основания составляет от примерно 1 до 20 моль на 1 моль соединения (2). Количество используемой добавки составляет от примерно 0,000001 до примерно 5,0 моль на 1 моль соединения (2). Если для проведения реакции используется металлический катализатор, нестабильный в присутствии кислорода, реакцию предпочтительно осуществляют в потоке инертного газа, такого как аргон, азот и т.д. Эту реакцию преимущественно осуществляют в растворителе, инертном по отношению к реакции. Хотя конкретные ограничения на растворитель отсутствуют при условии протекания реакции, предпочтительные примеры растворителя включают спирты, эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сложные эфиры, вода, смешанные растворители и т.д. Хотя время реакции изменяется в зависимости от используемого реактива или растворителя, обычно оно составляет от 1 мин до 200 ч. Температура реакции предпочтительно находится в пределах от 0 до 150°С. При этом для ускорения реакции можно использовать микроволновое облучение.
Стадия А-2.
Соединение (5) также может быть получено в результате взаимодействия соединения (6) с соединением (7). Реакцию осуществляют аналогично тому, как описано на стадии А-1.
При необходимости соединение (5), полученное на стадии А-1 или стадии А-2, может быть очищено на стадии очистки. Например, если соединение (5) содержит Ν-оксид или атом галогена, он удаляется известной реакцией восстановления с использованием палладия на угле и т.д.
Стадия А-3.
Соединение (8) может быть получено путем удаления защитной группы Р1 соединения (5). Удаление защитной группы можно осуществлять известным способом, например, способом, описанным в Рго1ес1|уе Огоир8 ш Огдашс δуηΐЬе8^8, 3гб Еб, 1оЬп АПеу апб δοη8, 1пс. (1999) (ТЬеобога А. Огеепе, Ре1ег О. М. Аи18) и т.п.
Соединение (8) также может быть получено известным способом или аналогичным способом.
Стадия А-4.
Соединение (I) может быть получено в результате взаимодействия карбоновой кислоты (8) или ее реакционноспособного производного с соединением (9). Примеры реакционноспособного производного карбоновой кислоты включают галогениды кислоты, такие как хлориды, бромиды и т.д.; амиды кислоты с пиразолом, имидазолом, бензотриазолом и т.д.; смешанные ангидриды кислот с уксусной кислотой, пропионовой кислотой, масляной кислотой и т.д.; азиды кислоты; активированные сложные эфиры, такие как диэтоксифосфатный сложный эфир, дифеноксифосфатный сложный эфир, п-нитрофениловый сложный эфир, 2,4-динитрофениловый сложный эфир, цианометиловый сложный эфир, пентахлорфени- 24 025662 ловый сложный эфир, сложный эфир с Ν-гидроксисукцинимидом, сложный эфир с Νгидроксифталимидом, сложный эфир с 1-гидроксибензотриазолом, сложный эфир с 6-хлор-1гидроксибензотриазолом, сложный эфир с 1-гидрокси-1Н-2-пиридоном и т.д.; активированные сложные тиоэфиры, такие как 2-пиридил сложный тиоэфир, 2-бензотиазолиловый сложный тиоэфир и т.д., и т.д. Соединение (I) также может быть получено прямым взаимодействием карбоновой кислоты (8) с соединением (9) в присутствии подходящего конденсирующего средства, вместо использования реакционноспособного производного. Примеры конденсирующего агента включают Ν,Ν'-дизамещенные карбодиимиды, такие как Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиммида (^8С) гидрохлорид и т.д.; азолиды, такие как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол и т.д.;
дегидратирующие агенты, такие как ^этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин, оксихлорид фосфора, алкоксиацетилен и т.д.; соединения 2-галогенопиридиния, такие как 2-хлорметилпиридиния йодид, 2-фтор-1-метилпиридиния йодид и т.д.; фосфорилцианиды, такие как диэтилфосфорилцианид и т.д.; 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (НАТИ), О-(7азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№-тетраметилурония тетрафторборат (ТАТИ) и т.д. Если используется конденсирующий агент, то проводят реакцию конденсации, в которой используется реакционноспособное производное карбоновой кислоты (8). Количество используемой карбоновой кислоты (8) или ее реакционноспособного производного обычно составляет от примерно 0,8 до примерно 5 моль на 1 моль соединения (9). Эту реакцию преимущественно проводят в растворителе, инертном по отношению к реакции. Хотя конкретные ограничения на растворитель отсутствуют при условии протекания реакции, предпочтительные примеры растворителя включают эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, ароматические органические основания, смешанные растворители. Для ускорения реакции ее можно проводить в присутствии основной соли, органических оснований и т.п. Кроме того, если в реакции используется кислое вещество, для его удаления из реакционной системы можно использовать основную соль, органическое основание и т.д. Хотя время проведения реакции зависит от используемого реактива или растворителя, обычно оно составляет от 10 мин до 72 ч. Температура реакции предпочтительно находится в пределах от 0 до 100°С.
Способ В получения.
Схема 2
где каждый символ является таким, как он определен выше.
Соединение (I) также может быть получено в результате последовательного осуществления стадий реакции со стадии В-1 до стадии В-2.
Стадия В-1.
Соединение (11) может быть получено в результате взаимодействия карбоновой кислоты (10) или ее реакционноспособного производного с соединением (9). Реакцию можно проводить аналогично тому, как описано на стадии А-4.
Стадия В-2.
Соединение (I) может быть получено в результате взаимодействия соединения (11) с соединением (3) или соединением (4) (К3 представляет собой 4-пиримидинил). Реакцию можно проводить аналогично тому, как описано на стадии А-1.
Способ С получения.
Схема 3
(12) (14) (9) где М1 представляет собой атом магния, а содержащий атом галогена фрагмент получают из реактива Гриньяра, или содержащий атом лития фрагмент получают из органического содержащего литий реактива; все другие символы определены выше.
Соединение (9) может быть коммерчески доступным продуктом или может быть получено в результате последовательного осуществления стадий реакции со стадии С-1 до стадии С-2. Альтернативно, соединение (9) также может быть получено известным способом или аналогичным способом.
Стадия С-1.
Соединение (14), где К2 представляет собой атом водорода, может быть получено взаимодействием соединения (12) с органическим содержащим металл реактивом (13). Примеры органического содержащего металл реактива включают реактивы Гриньяра, органические содержащие литий реактивы и т.д. Количество используемого органического содержащего металл реактива составляет от примерно 1 до примерно 10 моль на 1 моль соединения (12). Эту реакцию преимущественно проводят в растворителе,
- 25 025662 инертном по отношению к реакции. Хотя конкретные ограничения на растворитель отсутствуют при условии протекания реакции, предпочтительные примеры включают простые эфиры, ароматические углеводороды, насыщенные углеводороды, амиды, галогенированные углеводороды, нитрилы, сульфоксиды, смешанные растворители и т.д. Хотя время проведения реакции зависит от используемого реактива или растворителя, обычно оно составляет от 10 мин до 100 ч. Температура реакции предпочтительно находится в пределах от -78 до 50°С.
При необходимости можно выполнить реакцию алкилирования полученного соединения. Например, можно осуществить реакцию попученного соединения с соединением, представленным формулой К2аЬС4, где К2а представляет собой необязательно замещенную С1-6алкильную группу, в присутствии основания.
Стадия С-2.
Соединение (9) может быть получено удалением защитной группы Р2 соединения (14). Удаление защитной группы можно выполнить известным способом, например, способом, описанным в РгоЮсБус Стоирк ίη Отдашс 8уЩНс515. 3гБ ЕБ, 1окп \УПеу апБ δοηδ, 1пс. (1999) (ТкеоБога Стеепе, Рс1сг С. М. \УШ5) и т.п.
Исходное соединение и/или промежуточный продукт указанного выше соединения (I) может быть в виде соли, которая практически не ограничена при условии протекания реакции, и, например, могут быть использованы соли, аналогичные солям, необязательно образованным указанным выше соединением (Т), и т.д.
Что касается конфигурации изомеров (форм Е, Ζ) соединения (1), они могут быть выделены и очищены после осуществления изомеризации, например, обычными средствами выделения, такими как экстракция, перекристаллизация, перегонка, хроматография и т.д., и может быть получен чистый продукт. Кроме того, также возможна изомеризация по двойной связи, осуществляемая способами, списанными у Еккеп Кадаки Кои/а (Соиткек ίη Ехрептеп1а1 Скепп^гу) 14 (Тке Скетка1 8ос1е1у о! 1арап еБ.), рр.251253, 4'1' ЕБЕоп Еккеп Кадаки Кои/а 19 (Тке С’кеписа1 8оае1у о! 1арап еБ.), рр. 273-274, или соответствующим способом, путем нагревания, в присутствии кислого катализатора, комплекса переходного металла, металлического катализатора, свободнорадикального катализатора, путем облучения светом или в присутствии основного катализатора, и т.д., с получением соответствующего чистого изомера.
При необходимости соединение (I) может быть синтезировано в результате проведения одной, двух или комбинации следующих реакций: удаления защиты, реакции ацилирования, реакции алкилирования, реакции гидрирования, реакции окисления, реакции восстановления, реакции удлинения цепи и реакции замены заместителей.
В каждой из указанных выше реакций, если соединение содержит функциональную группу, такую как аминогруппа, карбоксильная группа или гидроксигруппа, реакцию можно осуществлять после введения в эти группы защитной группы, обычно используемой в химии пептидов и т.д. Путем удаления защитной группы, при необходимости, после проведения реакции, может быть получено требуемое соединение.
Примеры защитной группы включают формил; С1-6алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил и т.д.), фенилкарбонил, С1-6алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил и т.д.), фенилоксикарбонил, С7-10аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.д.), тритил, фталоил и т.д., каждая из которых необязательно является замещенной. Примеры заместителя включают атом галогена (например, фтор, хлор, бром, йод и т.д.), С1-6алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил, валерил и т.д.), нитро и т.д. Количество заместителей составляет, например, от 1 до 3.
Способ удаления защитной группы можно осуществлять согласно известному способу, и, например, можно использовать способ, в котором используется кислота, основание, ультрафиолетовое излучение, гидразин, фенилгидразин, Ν-метилдитиокарбамат натрия, тетрабутиламмония фторид, ацетат палладия и т.д., способ восстановления и т.д.
Полученное таким образом соединение (I), другие его промежуточные продукты и его исходные соединения могут быть выделены и очищены от реакционной смеси известным способом, например, экстракцией, концентрированием, нейтрализацией, фильтрацией, перегонкой, перекристаллизацией, колоночной хроматографией, тонкослойной хроматографией, препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (препаративной ВЭЖХ), препаративной жидкостной хроматографией умеренного давления (препаративной ЖХ умеренного давления) и т.д.
Соль соединения (I) может быть получена известным способом. Например, если соединение (I) представляет собой основное соединение, оно может быть получено добавлением неорганической или органической кислоты, или если соединение (I) является кислым соединением, путем добавления органического или неорганического основания.
Соединение (I) может быть пролекарством, при этом пролекарство соединения (I) относится к соединению, которое превращается в соединение (1) в результате взаимодействия с ферментом, желудочным соком и т.д. в физиологических условиях ίη У1уо, таким образом, к соединению, которое под воздействием ферментативного окисления, восстановления, гидролиза и т.д. превращается в соединение (I), и к соединению, которое подвергается гидролизу и т.д. под воздействием желудочного сока и т.д., превра- 26 025662 щаясь в соединение (I).
Примеры пролекарства соединения (I) включают:
(1) соединение, полученное путем ацилирования, алкилирования или фосфорилирования аминогруппы в соединении (I) (например, соединение, полученное путем эйкозаноилирования, аланилирования, пентиламинокарбонилирования, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирования, тетрагидрофурилирования, пирролидилметилирования, пивалоилоксиметилирования, трет-бутилирования, этоксикарбонилирования, трет-бутоксикарбонилирования, ацетилирования, циклопропилкарбонилирования);
(2) соединение, полученное ацилированием, алкилированием, фосфорилированием или борированием гидроксигруппы соединения (I) (например, соединение, полученное ацетилированием, палмитоилированием, пропаноилирования, пивалоилирования, сукцинилирования, фумарилирования, аланилирования или диметиламинометилкарбонилирования гидроксигруппы в соединении (I);
(3) соединение, полученное этерефикацией или амидированием карбоксильной группы в соединении (I) (например, соединение, полученное этерификацией, фенилэтерефикацией, карбоксиметилэтерефикацией, диметиламинометилэтерофикацией, пивалоилоксиметилэтерефикацией, этоксикарбонилоксиэтилэтерефикацией, фталидилэтерофикацией, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерофикацией, циклогексилоксикарбонилэтерофикаиией или метиламидированием карбоксильной группы в соепинении (I)) и т.д. Любое из этих соединений может быть получено из соединения (I) любым известным способом.
Пролекарство соединения (I) также может быть соединением, которое превращается в соединении (I) в физиологических условиях, согласно тому, как описано в ГУАКиШЛ по КАИАТЗИ (Осус1ортсп1 о£ РЬагтасеийсак), νοί. 7, Эеыдп о£ Мо1еси1е8, р. 163-198, РиЬНкЬей Ьу ШКОКЛАЛ 8НОТЕЫ (1990).
В настоящем изобретении соединение (I) и его пролекарство иногда обозначаются общим термином соединение по настоящему изобретению.
Если соединение (I) имеет изомеры, такие как оптический изомер, стереоизомер, позиционный изомер, ротамер и т.д., такие изомеры и их смеси также охвачены общей формулой соединения (I). Например, если соединение (I) имеет оптические изомеры, оптический изомер, полученный из этого соединения, также попадает в объем общей формулы соединения (I), Эти изомеры могут быть получены в виде отдельного соединения известными методами синтеза или методами разделения (например, концентрированием, экстракцией растворителем, колоночной хроматографией, перекристаллизацией и т.д.).
Соединение (I) может быть в кристаллической форме, и одна кристаллическая форма или смесь кристаллических форм также входят в объем термина соединение (I). Кристаллическая форма может быть получена кристаллизацией известными способами кристаллизации.
Соединение (I) может быть или не быть гидратом, может быть или не быть сольватом.
Соединение (I) может быть меченным изотопом (например, 3Н, 11С, 14С, 18Р, 35δ, Ι2'ΐ и т.д.) и т.д.
Соединение (I) также включает его дейтерированную форму, в которой 1Н заменен на 2Н(Э).
Соединение (I) может представлять собой фармацевтически приемлемый сокристалл или его соль. Сокристалл или его соль означает кристаллическое вещество, состоящее при комнатной температуре из двух или более определенных твердых веществ, которые имеют разные физические свойства (например, структуру, температуру плавления, удельной теплотой плавления, гигроскопичность, растворимость и стабильность и т.д.). Сокристалл или его соль могут быть получены любым известным способом сокристаллизации.
Соединение (I) также может быть использовано в качестве ПЭТ-индикатора.
Соединение по настоящему изобретению имеет низкую токсичность и может быть введено млекопитающему (например, человеку, мыши, крысе, кролику, собаке, кошке, жвачному животному, лошади, свинье, обезьяне) в том виде, как оно присутствует, или в виде фармацевтической композиции путем смешивания с фармацевтически приемлемым носителем и т.д. в качестве агента для профилактики или лечения различных заболеваний, которые приведены ниже.
В качестве фармакологически приемлемых носителей могут быть использованы различные органические или неорганические носители, обычно используемые в качестве компонентов препарата. Они могут быть включены в качестве наполнителя, лубрикэнта, связующего агента и дезинтегрирующего агента для твердых препаратов, или растворителя, солюбилизирующего агента, суспендирующего агента, изотонического агента, буфера и смягчающего агента для жидких препаратов и т.д., и при необходимости могут быть введены добавки, такие как консерванты, антиоксиданты, красители, подсластители и т.д.
Предпочтительные примеры наполнителя включают лактозу, сахарозу, Ό-маннит, Ό-сорбит, крахмал, желатинизированный крахмал, декстран, кристаллическая целлюлоза, низко-замещенная гидроксипропилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза, гуммиарабик, пуллулан, легкая безводная кремниевая кислота, синтетический алюмосиликат и магния алюмометасиликат.
Предпочтительные примеры лубриканта включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и коллоидный оксид кремния.
Предпочтительные примеры связующего агента включают желатинизированный крахмал, сахарозу, желатин, гуммиарабик, метилцеллюлозу, карбоксиметилделлюпозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу,
- 27 025662 кристаллическую целлюлозу, сахарозу, Ό-маннит, трегалозу, декстрин, пуллулан, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон.
Предпочтительные примеры дезинтегрирующего агента включают лактозу, сахарозу, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальция карбоксиметилцеллюлозу, кросскармелозу натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, легкую безводную кремневую кислоту и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу.
Предпочтительные примеры растворителя включают воду для инъекций, физиологический раствор, раствор Рингера, спирт, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и хлопковое масло.
Предпочтительные примеры солюбилизирующего агента включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, Ό-маннит, трегалозу, бензилбензоат, этанол, трис-аминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия, садицилат натрия и ацетат натрия.
Предпочтительные примеры суспендирующего агента включают поверхностно-активное вещество (ПАВ), такое как стеарилриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламикопропионат, лецитин, безалкония хлорид, бензетония хлорид, глицерина моностеарат и т.д.; гидрофильные полимеры, такие как оливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрия карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и т.д.; полисорбаты и полиоксиэтиленовое гидрированное касторовое масло.
Предпочтительные примеры агента изотоничности включают хлорид натрия, глицерин, Ό-маннит, Ό-сорбит глюкозу.
Предпочтительные примеры буфера включают буферы, такие как фосфатный, ацетатный, карбонатный, цитратный и т.д.
Предпочтительные примеры смягчающего агента включают бензиловый спирт.
Предпочтительные примеры консерванта включают п-оксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусная. кислота и сорбиновая кислота.
Предпочтительные примеры антиоксиданта включают сульфиты и аскорбаты.
Предпочтительные примеры красителя включают водные водорастворимые пищевые анилиновые красители (например, пищевые красители такие как красные пищевые красители 2 и 3, желтые пищевые красители 4 и 5, синие пищевые красители 1 и 2 и другие пищевые красители), нерастворимые в воде лакообразующие красители (например, соль алюминия указанного выше водорастворимого пищевого анилинового красителя) и натуральные красители (например, β-каротин, хлорофилл, оксид железа (III)).
Предпочтительные примеры подсластителя включают сахаринат натрия, дикалия глицирризинат, аспартам и стевия.
Примеры дозированной формы фармацевтической композиции включают пероральные препараты, такие как таблетки (включая покрытые сахаром таблетки, покрытые пленкой таблетки, сублингвальные таблетки, распадающуюся во рту таблетки), капсулы (включая мягкую капсулу, микрокапсулу), гранулы, порошки, пастилки, сиропы, эмульсии, суспензии, пленки (например, распадающиеся во рту пленки) и т.д.; и парентеральные агенты, такие как инъекция (например, подкожная инъекция, внутривенная инъекция, внутримышечная инъекция, внутрибрющинная инъекция, капельная инфузия), препараты для наружного нанесения (например, кожные препараты, мази), суппозитории (например, ректальные суппозитории, вагианальные суппозитории), гранулы, назальные препараты, легочные препараты (ингалянты), глазные капли и т.д.
Они могут быть безопасно введены соответственно перорально парентерально (например, введены местно, ректально, внутривенно).
Эти препараты могут представлять собой контролирующие высвобождение препараты (например, микрокапсулы с замедленным высвобождением), такие как препараты с немедленным высвобождением, препарат с замедленным высвобождением и т.д.
Фармацевтическая композиция может быть получена способом, обычно используемым в области приготовления фармацевтической композиции, например, способом, описанным в японской фармакопее, и т.д.
Хотя содержание соединения по настоящему изобретению в фармацевтической композиции изменяется в зависимости от дозированной формы, дозы соединения по настоящему изобретению и т.д., и могут составлять, например, примерно 0,1-100 вес.%.
В процессе изготовления перорального препарата, для маскирования вкуса, придания энтеросолюбильных свойств или устойчивости, при необходимости, может быть нанесено покрытие.
Примеры основы для покрытия, используемой для его нанесения, включают основу для покрытия из сахара, основу для покрытия в виде водорастворимой пленки, основу для покрытия в виде энтеросолюбильной пленки и основу для покрытия в виде пленки, обеспечивающей замедленное высвобождение.
В качестве основы для покрытия из сахара используется сахароза. Более того, может быть использовано одно или несколько веществ в комбинации, выбранных из талька, осажденного карбоната кальция, желатина, гуммиарабика, пуллулана, карнаубского воска и т.д.
Примеры основы для покрытия в виде водорастворимой пленки включают полимеры на основе целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллю- 28 025662 лоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и т.д.; синтетические полимеры, такие как поливинилацеталя диэтиламиноацетат, сополимер Е аминоалкилметакрилата [Еийгадй Е (торговая марка)], поливинилпирролидон и т.д.; и полисахариды, такие как пуллулан и т.д.
Примеры основы для покрытия в виде энтеросолюбильной пленки включают полимеры на основе целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, фталат ацетата целлюлоза и т.д.; акриловые полимеры, такие как сополимер Ь метакриловой кислоты [Еийгадй Ь (торговая марка)], сополимер ЬО метакриловой кислоты [Еийгадй Ε-30Ό55 (торговая марка)], сополимер δ метакриловой кислоты [Еийгадк δ (торговая марка)] и т.д.; и встречающиеся в природе вещества, такие как шеллак и т.д.
Примеры основы для покрытия в виде пленки, обеспечивающей замедленное высвобождение, включают полимеры на основе целлюлозы такие как этилцеллюлоза и т.д.; и акриловые полимеры, такие как сополимер К5 аминоалкилметакрилата [Еийгадй К5 (торговая марка)], суспензия сополимера этилакрилат-метил метакрилат [Еийгадй ПЕ (торговая марка)] и т.д.
Приведенные выше основы для покрытия могут быть использованы после смешивания двух или более веществ в подходящих соотношениях. Для покрытия можно использовать, например, светозащитные агенты, такие как оксид титана, оксид железа(111) и т.д.
Соединение по настоящему изобретению имеет низкую токсичность (например, острую токсичность, хроническую токсичность, генетическую токсичность, репродуктивную токсичность, кардиотоксичность, карциногенность) и несколько побочных эффектов. Следовательно, его можно использовать в качестве агента для профилактики или лечения, или диагностики различных заболеваний млекопитающего (например, человека, жвачного животного, лошади, собаки, кошки, обезьяны, мыши, крысы).
Соединение по настоящему изобретению обладает исключительным ингибирующим эффектом по отношению к СН24Н и может подавлять гибель нервных клеток, увеличение Αβ, внутримозговое воспаление и т.д.
Следовательно, соединение по настоящему изобретению может быть использовано для профилактики, облегчения симптомов, подавления прогрессирования или лечения заболеваний, связанных с усиленной функцией СН24Н, например, нейродегенеративного заболевания.
В настоящем изобретении термин нейродегенеративное заболевание означает заболевание, связанное с денатурацией нервных тканей.
Конкретные примеры нейродегенеративного заболевания включают Болезнь Альцгеймера, умеренное когнитивное нарушение, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, черепно-мозговую травму, инфаркт мозга, глаукому, рассеянный склероз и т.д.
Доза соединения по настоящему изобретению изменяется в зависимости от субъекта, которому оно вводится, способа введения, целевого заболевания, симптомов и т.п. Например при пероральном введении взрослому пациенту (весом от 60 кг) его доза составляет примерно 0,01-100 мг/кг веса тела на одну дозу, предпочтительно 0,05-30 мг/кг веса тела на одну дозу, более предпочтительно 0,1-10 мг/кг веса тела на одну дозу, при этом желательно вводить это количество одной-тремя частями в сутки.
Если соединение по настоящему изобретению используется для лечения какого-либо из перечисленных выше заболеваний, его можно вводить в комбинации с лекарственным средством или способом лечения, которые обычно используются для этого заболевания.
Примеры лекарственного средства (в дальнейшем упоминаемого здесь как сопутствующее средство), используемого в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают ингибиторы ацетилхолин эстеразы (например, донепезил, ривастигмин, галантамин, занапезил и т.д.), агенты для лечения деменции (например, мемантин), ингибиторы продуцирования, секреции, накопления, коагуляции и/или отложения β-амилоидного белка, ингибиторы β-секретазы (например, 6-(4-бифенилил)метокси-2[2-(П,Ы-диметиламино)этил]тетралин, 6-(4-бифенилил)метокси-2-(П,П-диметиламино)метилтетралин, 6(4-бифенилил)метокси-2-(П,Ы-дипропиламино)метилтетралин, 2-(П,Ы-диметиламино)метил-6-(4'-метоксибифенил-4-ил)метокситетралин, 6-(4-бифенилил)метокси-2-[2-(П,Ы-диэтиламино)этил]тетралин, 2-[2(П,Ы-диметиламино)этил]-6-(4'-метклбифенил-4-ил)метокситетралин, 2-[2-(П,Ы-диметиламино)этил]-6(4'-метоксибифенил-4-ил)метокситетралин, 6-(2',4'-диметоксибифенил-4-ил)метокси-2-[2-(П,Ы-диметиламино)этил]тетралин, 6-[4-(1,3-бензодиоксол-5-ил)фенил]метокси-2-[2-(П,Ы-диметиламино)этил]тетралин, 6-(3',4'-диметоксибифенил-4-ил)метокси-2-[2-(П,Ы-диметиламино)этил]тетралин, их оптически активные формы, соли и гидраты, ОМ99-2 (\УО01/00663)), агент, ингибирующий γ-секретазу, агент, ингибирующий коагуляцию β-амилоидного белка (например, ΡΤΙ-00703, ЛБХНЕМЕЭ (N0-531), ΡΡΙ-368 (1Ρ-Ά-11-514333), ΡΡΙ-558 (1Ρ-Ά-2001-500852), δΚΕ-74652 (ВюсЬеш. 1. (1999), 340(1), 283-289)), βамилоидная вакцина, фермент, расщепляющий β-сайт амилоида, и т.д., активаторы функции мозга (например, анирацетам, чицероглин), другие терапевтические средства для лечения болезни Паркинсона [(например, агонисты дофаминовых рецепторов (например, Е-^ОЕЛ, бромокриптин, пероглид, талипексол, прамипексол, Каберголин, адамантадин), ингибиторы моноаминоксидазы (МАО) (например, депренил, Селгилин (селегилин), ремацемид, рилузол), антихолинэргические средства (например, тригексифенидил, бипериден), ингибиторы СОМТ (например, энтакапон)], терапевтические средства для лечения
- 29 025662 амиотрофического бокового склероза (например, рилузол и т.д., нейротрофический фактор), терапевтические средства для лечения аномального поведения, отклонения и т.д., вызванного прогрессированием деменции (например, седативные средства, анксиолитики), нгибиторы апоптоза (например, СР1-1189, ΙΌΝ-6556, СЕР-1347), промоторы дифференциации или регенерации нейронов (например, летеприним, ксалипроден (8К-57746-А), δΒ-216763, Υ-128, УХ-853, прозаптид, 5,6-диметокси-2-[2,2,4,6,7пентаметил-3-(4-метилфенил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил]изоиндолин, 5,6-диметокси-2-[3-(4-изопропилфенил)-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил]изоиндолин, 6-[3-(4-изопропилфенил)-2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил]-6,7-дигидро-5Н-[1,3]диоксоло[4,5-£]изоиндол и их оптически активные формы, соли и гидраты), нтидепрессанты (например, дезипрамин, амитриптилин, имипрамин, трамадол), антиэпилептические препараты (например, ламотригин), успокоительные средства (например, бензодтиазепин), нестероидные противовоспалительные средства (например, мелоксикам, теноксикам, индометацин, ибупрофен, целекоксиб, рофекоксиб, аспирин, ндометацин), модифицирующее течение заболевания противоревматические средства (ДМАКЭ), антицитокиновые средства (например, ингибитор ΤΝΡ, ингибитор МАР иназы), стероидные препараты (например, дексаметазон, гексестрол, кортизона ацетат), терапевтические средства для лечения недержания мочи или частого мочеиспускания (например, флавоксата гидрохлорид, оксибутинина гидрохлорид, пропиверина гидрохлорид), ингибиторы фосфодиэстеразы (например, силденафил (цитрат)), агонисты дофаминовых рецепторов (например, апоморфин и т.д.), антиаритмики (например, мексилетин), половые гормоны или их производные (например, прогестерон, эстрадиол, эстрадиола бензот), терапевтические средства для лечения остеопороза (например, альфакальцидол, кальцитриол, элькатонин, калыхитонин лососевых рыб, эстриол, иприфлавон, динатрия памидронэт, гидрат алендроната натрия, динтария инкадронат), паратироидный гормон (РТН), антагонисты кальциевых рецепторов, терапевтические средства от бессонницы (например, бензодиазепиновые препараты, небензодиазепиновые препараты, агонисты мелатонина), терапевтические средства для лечения шизофрении (например, обычные антипсихотические средства такие как галоперидол и т.д.; атипичные антипсихотические средства такие как клозапин, оланзапин, рисперидон, арипипразол и т.д.; препараты, воздействующие на метаботропные глутаматные рецепторы или глутаматные рецепторы, сопряженные с ионными каналами; ингибиторы фосфодиэстеразы) и т.д.
Кроме того, возможно совместное использование с методом трансплантации стволовых клеток или клеток-предшественников нервных клеток, полученных из стволовых клеток эмбриона или нервной ткани, или зародышевой нервной ткани, и совместное использование после трансплантации с фармацевтическим средством, таким как мимунодепрессант, и т.д.
Помимо этого, соединение по настоящему изобретению можно применять в комбинации со следующими сопутствующими средствами:
(1) терапевтическими средствами для лечения диабета, такими как, например, инсулиновые препараты (например, препараты на основе инсулина животного происхождения, экстрагированного из поджелудочной железы жвачных животных, свиней; препараты на основе человеческого инсулина, обычно синтезированного при помощи ЕксЬепсЫа соП. дрожжей; инсулин-цинка; протамин-цинк-инсулин; фрагмент или производные инсулина (например, ΙΝδ-1), препараты инсулина для перорального введения), усилитель чувствительности к инсулину (например, пиоглитазон или его соль (предпочтительно гидрохлорид), росиглитазон или его соль (предпочтительно малеат), Тесаглитазар, Рагаглитазар, Мураглитазар, Эдаглитазон,
Метаглидазен, Навеглиаазар, АМО-131, ΤΗΚ-0921), ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоз, акарбоз, миглитол, эмиглитол), бигуанидин (например, метформин, буформин или его соль (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат)), стимулятор секреции инсулина [сульфонилочевина (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, натеглинид, митиглинид или его гидрат кальциевой соли, стимулятор секреции глюкозозависимого инсулина (например, [(3§)-6-({2',6'-диметил-4'-[3(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота или его соль)], ингибитор дипептидилпептидазы IV (например, Алоглиптин, Видаглиптин, Ситаглиптин, Саксаглиптин, Т-6666, Τδ-021), в3-агонист (например, А1-9677), агонист ОРК40, агонист рецептора ОЬР1 [например, ОЬР-1, ОЬР-1МК средство, NN-2211, АС-2993 (эксендин-4), В1М-51077, А1Ъ(8,35)ЬОЬР1(7,37)ΝΗ2, СЛС-1131], агонист амилина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, натрия ванадат), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибиторы гликогенфосфатазы, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона), ингибиторы §ОЬИТ (контранспортер натрия-глюкозы) (например, Т-1095), ингибиторы Πβ-гидроксистероид дегидрогеназы (например, ΒνΤ3498), адипонектин или его агонист, ингибитор ΙΚΚ (например, А8-2868), средства, повышающие устойчивость к лептину, агонисты соматостатиновых рецепторов, активаторы глюкокиназы (например, Ко-281675), О1Р (глюкозозависимый инсулинотропный пептид) и т.д.
(2) терапевтическими средствами против диабетических осложнений, такими как, например, ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат, СТ-112), нейротропный фактор и агент, усиливающий его действие, (например, ΝΟΡ, ΝΤ-3,
- 30 025662
ΒΌΝΡ, нейротрофные факторы и усиливающие их действие препараты в \УО01/14372 (например, 4- (4хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол)), агент, способствующий регенерации нерва, (например, Υ-128), ингибитор РКС (например, рубоксистаурина месилат), ингибитор ЛОЕ (например, АЬТ946, пимагедин, пиратоксантин, Ν-фенацилтиазолия бромид (АЬТ766), АЬТ-711, ЕХО-226, пиридорин, пиридоксамин), акцепторы (скавенджеры) активных форм кислорода (например, липоевая кислота), церебральный вазодилататор (например, тиапурид, мексилетин), агонисты рецепторов соматостатина (например, В1М23190), ингибиторы апоптоз-сигналрегулирующей киназы-1 (А8К-1) и т.д.
(3) терапевтическими средствами для лечения гиперлипидемии, такими как, например, статиновые соединения (например, правастатин, имвастатин, ловастатин, торвастатин, флувастатин, росурвастатин, питавастатин или его соль (например, натриевая соль, соль кальция)), ингибиторы сквален-синтазы (например, лапаквистата ацетат или его соль), фибратные соединения (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), ингибиторы АСАТ (например, авазимиб, флуцимиб), анионообменные смолы (например, колестирамин), пробукол, лекарства на основе никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритол), этил икозапентат, фитостирол (например, соевый стирол, гамма оризанол) и т.д.
(4) жаропонижающими средствами, такими как, например, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (например, каптоприл, зналаприл, делаприл), антагонисты ангиотензина II (например, кандесартана цилексетил, лозартан, эпрозартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тазосартан, 1-[[2'-(2,5дигидро-5 -оксо-4Н-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)бифекил-4-ил]метил] -2-этокси-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота, Азилсартан, Азилсартан медоксомил), антагонисты кальция (например, маницилин, нифедилин, Лмлодипин, эфонидипин, никардипин), вещества, открывающие калиевые каналы (например, левкромэкалин, Ь-27152, АЬ 0671, N№-121), клонидин и т.д.
(5) средства против ожирения, такие как, например, средства центрального действия против ожирения (например, дексенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексафетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс; антагонисты рецепторов МСН (например, 8В-568849; 8NАР-7941; соединения, описанные в \УО01/82925 и \УО01/87834); антагонисты нейропептида Υ (например, СР-422935); антагонисты каннабиноидного рецептора (например, 8К-141716, 8К-147778); антагонисты грелина; ингибиторы Πβ-гидроксистероид дегидрогеназы (например, ΒνΤ-3498)), ингибиторы панкреатической липазы (например, орлистат, цетилистат), в3-агонисты (например, А1-9677, А240140), пептиды с аноректическими свойствами (например, лептин, СЭТЕ (цилиарный нейротропный фактор)), агонисты холецистокинина (например, линтитрипт, ЕРЬ-15849), анорексигенные агенты (например, Р-57) и т.д.
(6) диуретики такие как, например, производные ксантина (например, теобромин-натрий салицилат, теобромин-кальций салицилат), тиазидные препараты (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорометиазид, гидрохлоротиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлоротиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид), антиальдостероновые препараты (например, спиронолактон, триамтерен), ингибиторы карбоновой ангидразы (например, ацетазоламид), хлорбензолсульфонамидные препараты (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид), азосемид, изосорбид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид, фуросемид и т.д.
(7) хемотерапевтические средства такие как, например, алкилирующие агенты (например, циклофосфамид, ифосфамид), антиметаболиты (например, метотрексат, 5-фторурацил или его производные), противоопухолевые антибиотики (например, митомицин, адриамицин), противоопухолевые агенты растительного происхождения (например, винкристин, виндезин, Таксол), цисплатин, карбоплатин, этопозид и т.д. Предпочтительными из них являются Фуртулон и Неофуртулон, которые являются производными 5-фторурацила, и т.д.
(8) иммунотерапевтические агенты такие как, например, компоненты микроорганизма или бактериальные компоненты (например, производное мурамил- дипептида, Пицибанил), полисахариды, имеющие активность усиления иммунитета (например, лентинан, шизофиллан, крестин), цитокины, полученные генно-инженерными способами (например, интерферон, нтерлейкин (1Ь)), колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин) и т.д., при этом предпочтительными являются интерлейкины такие как 1Ь-1, 1Ь-2, 1Ь-12 и т.д.
(9) антитромботические средства, такие как, например, гепарин (например, гепарин-натрий, гепарин-кальций, далтепарин натрия), варфарин (например, варфарин калия), антитромбиновые средства (например, аргатробан), тромболитические агенты (например, урокиназа, тизокиназа, алтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памитеплаза), ингибиторы аггрегации тромбоцитов (например, тиклопидина гидрохлорид, циклостазол, этил икозапентат, берапрост натрия, сарпрогелата гидрохлорид) и т.д.
(10) средства для лечения кахексии, такие как, например, ингибиторы циклооксигеназы (например, индометацин и т.д.) [Сапсег Ке8еагсН, Т. 49, рр.5935-5939, 1989], производные прогестерона (например, магестрола ацетат) [1оитпа1 о£ СПшса1 Опсо1оду, ν. 12, рр,213-225, 1994], глюкостероиды (например, ексаметазон и т.д.), метоклопрамидные средства, тетрагидроканнабинсловые средства (все указанные выше публикации), агенты, улучшающие метаболизм жирных кислот (например, эйкозапентаеновую кислоту и
- 31 025662
т.д.) [ВгШзЬ 1оитпа1 о£ Сапсег, Т. 68, рр.314 -318, 19931, гормоны роста, Ι0Ρ-1 или антитела к индуцирующему кахексию факторам, таким как ΤΝΡ-α, ЫР, 1Ь-6, онкостатин М и т.д.
Два или более типов указанных выше сопутствующих лекарственных средств могут быть использованы в комбинации в соответствующем соотношении.
Для лечения любого из перечисленных выше заболеваний можно использовать соединение по настоящему изобретению в комбинации с биологическим препаратом (например, антителом, вакциной и т.д.) или в комбинированной терапии совместно с методами генной терапии и т.д.
Примеры препарата антитела и вакцины включают препарат вакцины против ангиотензина II, препарат вакцины против СЕТР, СЕТР антител, ΤΝΡα антител и антител к другим цитокинам, препарат вакцины против β-амилоидного белка, препарат вакцины против диабета типа 1 (например, ΌΙΛΡΕΡ-277 от компании Рер1от ЫД), анти-ВИЧ антител, препарат вакцины против ВИЧ и т.д., препарат вакцины или антител против цитокинов, ферментов ренин-ангиотензиновой системы и их продуктов, препараты вакцины или антител против действия ферментов или белков, участвующих в метаболизме липидов в крови, антитела или вакцина против действия ферментов или белков, участвующих в системе коагуляции крови фибринолитической системе, препараты вакцины или антител против белков, участвующих в метаболизме сахара или обеспечения резистентности к инсулину и т.д.
Кроме того, возможно комбинированное применение с биологическими препаратами, воздействующими на факторы роста, такими как ОН, Ι0Ρ и т.д.
Примеры способов генной терапии включают способы лечения с применением генов, относящихся к цитокинам, ферментам ренин-ангиотензивной системы и их продуктам, 0 белку, рецепторам, сопряженным с О белком, и ферментом его фосфорилирования, способы лечения с применением ДНК ловушек таких как ΝΡΡΒ ловушек и т.д., способы лечения с применением антисмысловой терапии, способы лечения с применением генов, относящихся к ферменту или белку, участвующему в метаболизме липидов в крови (например, генам, относящимся к метаболизму, экскреции или абсорбции холестерина или триглицеридов или НИЬ-холестерина или фосфолипидов в крови), способы лечения с применением генов, относящихся к ферментам или белкам, используемым в ангиогенной терапии, направленной на Лечение обструкции кровеносных сосудов и т.д. (например, факторам роста таким как НОР, УЕОР и т.д.), способы лечения с применением генов, относящихся белкам, участвующим в метаболизме сахара ли обеспечении резистентности к инсулину, антисмысловых по отношению к цитокинам, таким как ΤΝΡ, и т.д.
Помимо этого, возможно применение в сочетании с различными способами регенерации органов, таких как регенерации сердца, почки, поджелудочной железы, кровеносных сосудов и т.д., или в сочетании с терапией, связанной с трансплантацией клеток, где используются клетки костного мозга (миеломоноцитные клетки, миелоидные стволовые клетки) или искусственный орган, разработанный с применением методов тканевой инженерии (например, искусственные кровеносные сосуды и пластина клеток сердечной мышцы).
Время введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего средства ограничено, при этом соединение по изобретению и сопутствующее средство можно вводить субъекту одновременно или последовательно, через определенный промежуток времени. Более того, соединение по настоящему изобретению и сопутствующее средство можно вводить в виде двух отдельных препаратов, каждый из которых содержит активный агент, или в виде одного препарата, который содержит оба активных агента.
Доза сопутствующего средства может быть определена соответствующим образом, исходя из дозы, используемой в клинике. В смеси соотношение соединения по настоящему изобретению и сопутствующего средства может быть определено соответствующим образом, исходя из состояния субъекта, которому она вводится, способа введения, целевого заболевания, симптомов, комбинации и т.д. Если субъектом, которому она вводится, является человек, например, сопутствующее средство можно использовать в количестве 0,01-100 вес.ч. на 1 вес.ч. соединения по настоящему изобретению.
Примеры
Более подробное описание настоящего изобретения приводится со ссылкой на приведенные ниже примеры, экспериментальные примеры и примеры лекарственных составов, которые не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение, и возможны любые модификации настоящего изобретения, находящиеся в объеме прилагаемой ниже формулы изобретения.
В приведенных ниже примерах термин комнатная температура как правило означает температуру в пределах от примерно 10 до примерно 35°С. Соотношения указанных смешанных растворителей представляют собой объемные соотношения смеси, если не определено иное. % означает вес.%, если не определено иное.
В колоночной хроматографии на силикагеле ΝΗ означает использование модифицированного аминопропилсиланом силикагеля. В ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) С18 означает использование октадецил-силикагеля. Соотношения растворов для элюции представляют собой объемные соотношения смеси, если не определено иное.
Сокращения, используемые в описании, означают следующее.
- 32 025662
ТГФ: тетрагидрофуран
ДМЭ: 1,2-диметоксиэтан
ДМФА: Ν,Ν-диметилформамид
ДМА: Ν,Ν-диметилацетамид
ДМСО: диметилсульфоксид
Е8Т: метод электрораспыления
ХИАД: химическая ионизация при атмосферном давлении [М+Н]+: пик молекулярных ионов
М: молярная концентрация
Ν: концентрация Ν
ДИПЭ: диизопропиловый эфир
НАТИ: 2-(1Н-7 -азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафосфат
ΌΜΤΜΚ: диметокси[3,3,5]триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
ТФУ: трифторуксусная кислота тр: температура плавления
Ή-ЯМР (спектр протонов, измеренный методом ядерного магнитного резонанса) измеряли с применением ЯМР-Фурье спектроскопии. Для анализа использовали АСО/8ресМаиадег (торговая марка) и т.д. Пики с практически невыраженными протонами, такие как в гидроксигруппе, аминогруппе и т.д. описаны в примечании.
МС (масс-спектр) измеряли ЖХ/МС (жидкостным хроматографом/масс-спектрометром). В качестве способа ионизации использовали метод Е81 (электроспрей-ионизации) или метод ХИАД (химической ионизации при атмосферном давлении). Данные соответствуют измеренным данным. Как правило, наблюдали пик молекулярных ионов. В случае соединения, содержащего трет-бутоксикарбонильную группу (-Вос), пик после удаления трет-бутоксикарбонильной группы или трет-бутильной группы может выглядеть как фрагментный ион. В случае соединения, содержащего гидроксигруппу (-ОН), пик после удаления воды Н2О может выглядеть как фрагментный ион. В случае соли обычно наблюдется пик молекулярных ионов или пик фрагментных ионов свободных форм.
Значение элементного анализа (анал.) показывает вычисленное значение (вычисл.) и найденное значение (найд.).
Пример 1. (4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил) (5-метил-2-(пиридин-4 -ил)фенил)метанон
A) метил-5-метил-2-(пиридин-4-ил)бензоат
Смесь метил-2-бром-5-метилбензоата (5,2 г), пиридин-4-борной кислоты (4,2 г), карбоната натрия (4,8 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (1,3 г), воды (10 мл) и ДМЭ (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через силикагель. Фильтрат конденсировали при пониженном давлении, и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (2,5 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 2,45 (3Н, с), 3,65 (3Н, с), 7,18-7,25 (3Н, м), 7,39 (1Н, д, 1=7, 9 Гц), 7,73 (1Н, с), 8,59-8,64 (2Н, м).
B) 5-метил-2-(пиридин-4-ил)бензойной кислоты гидрохлорид
Смесь метил-5-метил-2-- (пиридин-4-ил) бензоата (8,8 г), 6 н. хлористо-водородной кислоты (65 мл) и уксусной кислоты (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, и полученное твердое вещество промывали этилацетатом, получая указанное в заголовке соединение (6,6 г).
МС (АРС1+): [М+Н]+ 214,3.
C) (4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил) (5-метил-2-(пиридин-4-ил)фенил)метанон
Суспензию гидрохлорида 5-метил-2-(пиридин-4-ил)бензойной кислоты (0,33 г), 4-бензил-4гидроксипиперидина (0,38 г), НАТИ (0,75 г) и триэтиламина (0,92 мл) в ДМФА (5,0 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, затем смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан), а затем очищали препаративной ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащая 0,1% ТФУ)), полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении. В осадок добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Проводили перекристаллизацию полученного твердого вещества из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение (0,33 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 0,01-1,13 (2Н, м), 1,22-1,49 (2Н, м), 2,20-2,47 (4Н, м), 2,56-2,78 (2Н, м), 2,82-3,09 (2Н, м), 4,09-4,29 (1Н, м), 4,31-4,39 (1Н, м), 6,99-7,28 (6Н, м), 7,29-7,49 (4Н, м), 8,52-8,66 (2Н, м).
- 33 025662
Пример 2. (4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)(3-метил-5-(пиридин-4-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метанон
A) этил-3-метил-5-(пиридин-4-ил)-1,2-оксазол-4-карбоксилат
В смесь этилацетоацетата (7,1 мл) и 2 М раствора метиламина в ТГФ (28 мл) добавляли йод (2,2 г) на водяной бане и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным солевым раствором и экстрагировали смесью этилацетат/ТГФ. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении.
В раствор полученного осадка в толуоле (60 мл) добавляли триэтиламин (12 мл) и изоникотиноилхлорид (5,2 г) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок разбавляли насыщенным солевым раствором и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводьым сульфатом натрия и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении.
Суспензию полученного осадка и гидрохлорид гидроксиламина (2,6 г) в уксусной кислоте (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. К осадку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,95 г).
МС (АРС1+): [М+Н]+ 233,2.
B) 3-Метил-5-(пиридин-4-ил)-1,2-оксазол-4-карбоновая кислота
В раствор этил-3-метил-5-(пиридин-4-ил)-1,2-оксазол-4-карбоксилата (0,95 г) в смешанном растворителе ТГФ (20 мл)/метанол (10 мл) добавляли 1 н. водный раствор гидроксида натрия (5,0 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь промывали этилацетатом. Полученный водный слой подкисляли 1 н. хлористо-водородной кислотой, добавляли туда хлорид натрия до получения насыщенного раствора и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,48 г).
МС (Ε8Ι+): [М+Н]+ 204,9.
C) (4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)(3-метил-5-(пиридин-4-ил)-1,2-оксазол-4-ил)метанон
Суспензию 3-метил-5-(пиридин-4-ил)-1,2-оксазол-4-карбоновой кислоты (0,25 г), 4-бензил-4гидроксипиперидина (0,35 г), НАТИ (0,70 г) и триэтиламина (0,85 мл) в ДМФА (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), а затем очищали препаративной ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащая 0,1% ТФУ)) и полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении. К осадку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,29 г).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,12-1,37 (2Н, м), 1,41-1,60 (2Н, м), 2,23 (3Н, с), 2,65 (2Н, шир.с), 3,05-3,31 (3Н, м), 4,21-4,37 (1Н, м), 4,54 (1Н, с), 7,03-7,34 (5Н, м), 7,50-7,60 (2Н, м), 8,73 (2Н, д, 1=5,3 Гц).
Пример 4. 4-((4-Гидрокси-1-(5-метил-2-(пиридин-4-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил
A) трет-бутил-4-(4-бромбензил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
В суспензию магния (2,9 г) в диэтиловом эфире (50 мл) по каплям добавляли 1,2-дибромэтан (0,90 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь тщательно перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. В реакционную смесь по каплям добавляли раствор 4-бромбензилбромида (25 г) в диэтиловом эфире (150 мл) в течение 30 мин или более при 0°С, а затем по каплям добавляли раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилат (16 г) в диэтиловом эфире (200 мл) в течение 30 мин или более при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (200 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (12 г).
’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 1,45 (9Н, с), 1,47 (2Н, шир.с), 1,55 (2Н, дд, 1=12,0, 3,6 Гц), 2,71 (2Н, с), 3,08 (2Н, т, 1=11,6 Гц), 3,85 (2Н, шир.с), 7,07 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,44 (2Н, д, 1=8,4 Гц).
B) трет-бутил-4-(4-цианобензил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4-(4-бромбензил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (35 г), К4Ре(СЫ)6 (12 г), ацетата палладия(11) (1,1 г), карбоната натрия (11 г), 2-пропанола (7,5 мл) и ДМА (150 мл) перемешивали при 120°С в течение 12 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли перегонкой при пониженном
- 34 025662 давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилаиетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (17 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СЭСЪ) δ 1,46 (9Н, с), 1,47 (2Н, шир.с), 1,55-1,56 (2Н, м), 2,82 (2Н, с), 3,09 (2Н, т, 1=11,6 Гц), 3,87 (2Н, шир.с), 7,33 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,62 (2Н, д, 1=8,4 Гц).
С) 4-(4-цианобензил)-4-гидроксипиперидина гидрохлорид
В раствор трет-бутил-4-(4-цианобензил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (19 г) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли 4,0 М раствор НС1/1, 4-диоксан (76 мл) при 0°С и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали этилацетатом (100 мл) и диэтиловым эфиром (200 мл) и сушили при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (9,3 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 1,52 (2Н, д, 1=13,2 Гц), 1,72 (2Н, дт, 1-13,2, 4,8 Гц), 2,83 (2Н, с), 2,933,07 (4Н, м), 5,00 (1Н, с), 7,45 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,76 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 8,86 (1Н, шир.с), 9,15 (1Н, шир.с).
Ό) 4-((4-гидрокси-1-(5-метил-2-(пиридин-4-ил)бензоил)пиперидин-4-ил)метил)бензонитрил
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1.
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ -0,07-0,93 (1Н, м), 0,96-1,14 (1Н, м), 1,21-1,54 (2Н, м), 2,28-2,48 (4Н, м), 2,55-3,08 (4Н, м), 4,08-4,30 (1Н, м), 4,49 (1Н, д, 1=10,6 Гц), 7,12-7,50 (7Н, м), 7,65-7,76 (2Н, м), 8,60 (2Н, дд, 1=16,2, 5,3 Гц).
Пример 8. (4-Гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)(5-метил-2-(пиридин-4-ил)фенил)метанон
A) 1-(5-метил-2-(пиридин-4-ил)бензоил)пиперидин-4-он
Суспензию гидрохлорида 5-метил-2-(пиридин-4-ил)бензойной кислоты (2,0 г), гидрохлорида пиперидин-4-она (1,2 г), ΌΜΤΜΜ (3,3 г) и Ν-метилморфолина (2,6 мл) в ДМФА (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем в течение ночи при 100°С. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,73 г).
МС (АРС1+): [М+Н]+ 295,1.
B) (4-гидрокси-4-метилпиперицин-1-ил)(5-метил-2-(пиридин-4-ил)фенил)метанон
3М раствор бромид-диэтилового эфира метилмагния (0,84 мл) добавляли в раствор 1-(5-метил-2(пиридин-4-ил)бензоил) пиперидин-4-она (0,37 г) в ТГФ (10 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду при 0°С и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,19 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0,09-1,64 (8Н, м), 2,42 (3Н, с), 2,58-3,27 (3Н, м), 4,18-4,39 (1Н, м), 7,097,56 (5Н, м), 8,61 (2Н, д, 1=4,5 Гц).
Пример 9. (4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)(5-(пиридин-4-ил)-1,3-бензодиоксол-4-ил)метанон
A) (4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил) (5-бром-1,3-бензодиоксол-4-ил)метанон
Суспензию 5-бром-1,3-бензодиоксол-4-карбоновой кислоты (0,50 г), 4-бензил-4-гидроксипиперидина (0,59 г), НАТИ (1,2 г) и триэтиламина (1,4 мл) в ДМФА (5,0 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давление. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,85 г). Μδ (АРС1+): [Μ+Η]+ 418,1.
B) (4-бензил-4 -гидроксипиперидин-1 -ил) (5 -(пиридин-4-ил) -1,3 -бензодиоксол-4 -ил)метанон
Смесь (4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)(5-бром-1,3-бензодиоксол-4-ил)метанона (0,50 г), пиридин-4-бороновой кислоты (0,22 г), карбоната натрия (0,38 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,069 г), воды (0,50 мл) и ДМЭ (2,5 мл) перемешивали при 150°С в течение 1 ч под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Смесь промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,85 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭСЪ) δ 0,18-0,32 (1Нх1/2, м), 1,03-1,12 (1Нх1/2, м), 1,15-1,36 (2Н, м), 1,42-1,74 (2Н, м), 2,38-2,52 (1Н, м), 2,72 (1Н, с), 2,75-2,88 (1Н, м), 2,97-3,25 (2Н, м), 4,40-4,54 (1Н, м), 6,10 (2Н, с), 6,87-6,98 (2Н, м), 7,02-7,16 (2Н, м), 7,22-7,34 (4Н, м), 7,43-7,47 (1Н, м), 8,53-8,67 (2Н, м).
Пример 14. (4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2-(пиримидин-ил)фенил)метанон
А) метил-2-(6-хлорпиримидин-4-ил)бензоат
Смесь метил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (2,0 г), 2,6-дихлорпиримидина
- 35 025662 (1,4 г), карбоната натрия (2,4 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,44 г), воды (2,0 мл) и ДМЭ (10 мл) перемешивали при 150°С в течение 1 ч под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,60 г).
Ή-ΗΜΡ (300 МГц, СПС13) δ 3,75 (3Н, с), 7,49-7,67 (4Н, м), 7,90 (1Н, дд, 1=7,3, 1,3 Гц), 9,01 (1Н, д, 1=1,3 Гц).
B) метил-2-(пиримидин-4-ил)бензоат
Суспензию метил-2-(6-хлорпиримидин-4-ил)бензоата (0,60 г), триэтиламина (1,7 мл) и 10% палладированного угля (содержащего воду (50%), 0,26 г) в метаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К осадку добавляли этилацетат, смесь промывали насыщенным солевым раствором. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,49 г).
МС (АРС1+): [М+Н]+ 215,2.
C) гидрохлорид 2-(пиримидин-4-ил)бензойной кислоты
Смесь метил-2-(пиримидин-4-ил)бензоата (0,49 г), уксусной кислоты (2,0 мл) и 6 н. хлористоводородной кислоты (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, и полученный осадок промывали этилацетатом, получая указанное в заголовке соединение (0,45 г).
МС (АРС1+): [М+Н]+ 201,2.
Ό) (4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2-(пиримидин-4-ил)фенил)метанон
Суспензию гидрохлорида 2-(пиримидин-4-ил)бензойной кислоты (0,20 г), 4-бензил-4гидроксипиперидина (0,24 г), НАТИ (0,48 г) и триэтиламина (0,59 мл) в ДМФА (3,0 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,11 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 1,29-1,42 (2Н, м), 1,50-1,78 (3Н, м), 2,61-2,82 (2Н, м), 2,86-3,40 (3Н, м), 4,37-4,60 (1Н, м), 7,06-7,46 (6Н, м), 7,47-7,84 (4Н, м), 8,66-8,81 (1Н, м), 8,85-9,27 (1Н, м).
Пример 16. (4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)(5-метил-3-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метанон
A) этил-2-изоникотиноил-3 -оксобутаноат
Смесь изоникотиновой кислоты (10 г) и тионилхлорида (18 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к осадку добавляли дихлорметан (280 мл) и при 0°С туда добавляли хлорид магния (II) (5,1 г), пиридин (8,5 г) и этил 3-оксобутаноат (14 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и выливали в воду, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (11 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 0,88 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,46 (3Н, с), 3,96 (2Н, кв, 1=6,8 Гц), 7,36 (2Н, м), 8,75 (2Н, шир.с).
B) Этил-5-метил-3-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат
В раствор этил-2-изоникотиноил-3-оксобутаноата (8,0 г) в этаноле (80 мл) добавляли гидразин (1,7 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (6,4 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, С1Х'13) δ 1,26 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,51 (3Н, с), 4,25 (2Н, кв, 1=6,8 Гц), 7,63 (2Н, дд, 1=1,6, 4,8 Гц), 8,66 (2Н, дд, 1=1,6, 4,8 Гц), 11,84 (1Н, шир.с).
C) 5-Метил-3-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновая кислота
В раствор этил-5-метил-3-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоксилата (3,1 г) в этаноле (20 мл) добавляли гидроксид натрия (8,0 г) и воду (10 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, рН смеси доводили до 5 добавлением 2 н. хлористо-водородной кислоты и смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой, получая указанное в заголовке соединение (2,4 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 2,49 (3Н, с), 7,68 (2Н, д, 1=6,0 Гц), 8,61 (2Н, д, 1=6,0 Гц), 12,5 (1Н,
- 36 025662 шир.с), 13,5 (1Н, шир.с).
Ό) (4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)(5-метил-3-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)метанон
Смесь 5-метил-3-(пиридин-4-ил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (0,47 г) и тионилхлорида (5 мл) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и к осадку добавляли дихлорметан (5,0 мл) и триэтиламин (0,29 г). Смесь добавляли в раствор 4-бензил4-гидроксипиперидина (0,36 г) в дихлорметане (5 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), а затем снова очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,070 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 1,25 (2Н, с), 1,63 (2Н, с), 2,31 (3Н, с), 2,67 (2Н, с), 3,07-3,16 (1Н, м), 3,30-3,34 (1Н, м), 3,49 (2Н, с), 4,59 (1Н, д, 1=12,4 Гц), 7,11 (2Н, с), 7,28-7,33 (3Н, м), 7,56 (2Н, с), 8,61 (2Н, д, 1=4,8 Гц).
Пример 30. (4-Фтор-2-(пиридин-4-ил)фенил)(4-гидрокси-4-(пиридин-2-илметил)пиперидин-1 ил)метанон
A) метил-4-фтор-2-(пиридин-4-ил)бензоат
Смесь метил-2-бром-4-фторбензоата (1,5 г), пиридин-4-бороновой кислоты (0,95 г), карбоната натрия (1,0 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,22 г), воды (1,5 мл) и ДМЭ (9,0 мл) перемешивали при 120°С в течение 1 ч под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,89 г).
МС (АРС1+): [М+Н]+ 232,1.
B) гидрохлорид 4-фтор-2-(пиридин-4-ил)бензойной кислоты
Смесь метил-4-фтор-2-(пиридин-4-ил)бензоата (0,88 г) и 6 н. хлористо-водородной кислоты (13 мл) перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,96 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,27-7,65 (2Н, м), 7,82-8,26 (3Н, м), 8,95 (2Н, д, 1=6,4 Гц), 13,25 (1Н, шир.с).
C) (4-фтор-2-(пиридин-4-ил)фенил)(4-гидрокси-4-(пиридин-2-илметил)пиперидин-1-ил)метанон
Суспензию гидрохлорида 4-фтор-2-(пиридин-4-ил)бензойной кислоты (0,15 г), 4-(пиридин-2илметил)пиперидин-4-ола (0,17 г), НАТИ (0,34 г) и триэтиламина (0,41 мл) в ДМФА (2,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,16 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, С1)С1;) δ 0,97-1,12 (1Н, м), 1,20-1,34 (1Н, м), 1,39-1,60 (2Н, м), 2,55 (1Н, с), 2,743,29 (4Н, м), 4,40 (1Н, д, 1=13,2 Гц), 7,01-7,23 (4Н, м), 7,31-7,54 (3Н, м), 7,63 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 8,44 (1Н, шир.с), 8,58-8,76 (2Н, м).
Пример 37. (4-(4-Фторбензил)-4тидроксипиперидин-1-ил)(5-метил-2-(пиридин-4-ил)фенил)метанон
A) трет-бутил-4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
К суспензии магния (1,2 г) и 1,2-дибромэтана (0,11 мл) в ТГФ (30 мл) добавляли раствор 4фторбензилхлорида (6,3 мл) в ТГФ (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и смесь перемешивали в течение 1 ч при той же температуре. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, туда добавляли раствор трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилата (5,0 г) в ТГФ (10 мл) и давали смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли воду при 0°С, а затем насыщенный водный раствор калий-натрия тартрата, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ИН, этилацетат/гексан) и проводили перекристаллизацию из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение (4,8 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СОСЪ) δ 1,34-1,72 (13Н, м), 2,73 (2Н, с), 3,09 (2Н, т, 1=11,3 Гц), 3,85 (2Н, д, 1=9,8 Гц), 6,95-7,06 (2Н, м), 7,10-7,20 (2Н, м).
B) гидрохлорид 4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидина
В раствор трет-бутил-4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (2,0 г) в этаноле (10 мл) добавляли 2,0 М раствор НС1/этанол (20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении и проводили перекристаллизацию полученного твердого вещества из смеси этанол/гексан, получая указанное в заголовке соединение
- 37 025662 (1,4 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,40-1,77 (4Н, м), 2,71 (2Н, с), 2,86-3,16 (4Н, м), 4,79 (1Н, с), 7,027,33 (4Н, м), 8,83 (2Н, шир.с).
С) (4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)(5-метил-2-(пиридин-4-ил)фенил)метанон
Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 1.
Ή-ЯМР (300 МГц, С1Х'13) δ 0,08-1,56 (5Н, м), 2,28-2,47 (4Н, м), 2,51-2,82 (2Н, м), 2,87-3,15 (2Н, м), 4,33-4,59 (1Н, м), 6,88-7,57 (9Н, м), 8,52-8,75 (2Н, м).
Пример 44. (4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2,4'-бипиридин-3-ил)метанол
A) этил-2,4'-бипиридин-3 -карбоксилат
Смесь этил-2-хлорникотината (16,2 г), пиридин-4-бороновой кислоты (12,9 г), карбоната натрия (27,3 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (5,04 г), воды (50,0 мл) и ДМЭ (250 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли водой, и смесь экстрагировали этилаиетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перепонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (14,1 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,09 (3Н, т, >1,0 Гц), 4,19 (2Н, кв, 1=7,0 Гц), 7,39-7,48 (3Н, м), 8,21 (1Н, дд, >7,8, 1,7 Гц), 8,66-8,74 (2Н, м), 8,81 (1Н, дд, 1=4,7, 1,7 Гц).
B) дигидрохлорид 2,4'-бипиридин-3-карбоновой кислоты
Раствор этил-2,4'-бипиридин-3-карбоксилата (14,1 г) в 6 н. хлористо-водородной кислоте (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, к полученному осадку добавляли толуол и растворитель снова удаляли перегонкой при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (16,4 г).
МС (АРС1+): [М+Н]+ 201,1.
C) (4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил) (2,4'-бипиридин-3-ил)метанон
Суспензию дигидрохлорида 2,4'-бипиридин-3-карбоновой кислоты (5,0 г), 4-бензил-4гидроксипиперидина (3,9 г), НАТи (10 г) и триэтиламина (13 мл) в ДМФА (50 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан) и проводили перекристаллизацию из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение (3,2 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 0,06-1,74 (5Н, м), 2,34-3,18 (5Н, м), 4,42-4,60 (1Н, м), 6,98-7,15 (2Н, м), 7,21-7,34 (3Н, м), 7,41 (1Н, дд, >7,6, 4,9 Гц), 7,61 (1Н, д, >5,3 Гц), 7,70-7,83 (2Н, м), 8,62-8,81 (3Н, м).
Т.пл. 150-152°С.
Пример 54. (4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2-(пиримидин-4-ил)пиридин-3-ил)метанон
А) метил-2-(3 -оксидепиримидин-4-ил)никотинат
Смесь метил-2-хлорникотината (2,0 г), пиримидин 1-оксида (0,95 г), карбоната калия (3,2 г), ацетата палладия(11) (0,13г), тетрафторбората три-трет-бутилфосфина (0,51 г), цианида меди(1) (0,10 г) и 1,4диоксана (20 мл) перемешивали при 150°С в течение 2 ч под воздействием микроволнового излучения.
Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,48 г). МС (АРС1+): [М+Н]+ 232,1.
Β) метил-2-(пиримидин-4-ил)никотинат
Суспензию метил-2-(3-оксидепиримидин-4-ил)никотината (0,28 г), триэтиламина (0,84 мл) и 10% палладиевого углерода (содержащего воду (50%), 0,20 г) в метаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,20 г).
МС (АРС1+): [М+Н]+ 216,0.
С) дигидрохлорид 2-(пиримидин-4-ил)никотиновой кислоты
Смесь метил-2-(пиримидин-4-ил)никотината (0,19 г), уксусной кислоты (1,0 мл) и 6 н. хлористоводородной кислоты (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,26 г).
МС (АРС1+): [М+Н]+ 202,1.
Ό) (4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2-(пиримидин-4-ил)пиридин-3-ил)метанон
Суспензию дигидрохлорида 2-(пиримидин-4-ил)никотиновой кислоты (0,24 г), 4-бензил-4гидроксипиперидина (0,20 г), НАТи (0,50 г) и триэтиламина (0,74 мл) в ДМФА (6 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфа- 38 025662 том натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан) и проводили перекристаллизацию из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение (0,085 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,27-2,00 (5Н, м), 2,80 (2Н, с), 3,09-3,52 (3Н, м), 4,43-4,67 (1Н, м), 7,127,22 (2Н, м), 7,28-7,50 (4Н, м), 7,61-7,75 (1Н, м), 8,16-8,27 (1Н, м), 8,73-9,23 (3Н, м).
Пример 67. 2,4'-Бипиридин-3-ил (4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
Суспензию 2-хлорникотиновой кислоты (0,15 г), гидрохлорида 4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидина (0,26 г), НАТИ (0,43 г) и триэтиламина (0,66 мл) в ДМФА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок растворяли в ДМЭ (5,0 мл) и добавляли туда пиридин-4бороновую кислоту (0,13 г), карбонат натрия (0,20 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,055 г) и воду (1,0 мл) и смесь перемешивали при 140°С в течение 1 ч под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан), а затем очищали препаративной ВЭЖХ (С18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (содержащая 0,1% ТФУ)) и полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении. К осадку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, получая указанное Е заголовке соединение (0,21 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0,83-1,58 (5Н, м), 2,31-2,50 (1Н, м), 2,56-3,18 (4Н, м), 4,39-4,62 (1Н, м), 6,89-7,18 (4Н, м), 7,42 (1Н, дд, 1=7,5, 4,9 Гц), 7,61 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 7,69-7,86 (2Р, м), 8,67 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 8,71-8,83 (2Н, м).
Пример 70. 4-((1-(2,4'-Бипиридин-3-илкарбонил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)бензонитрил
A) 4-(1-((2-хлорпиридин-3-ил)карбонил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)бензонитрил
Суспензию 2-хлорникотиновой кислоты (0,20 г), гидрохлорида 4-(4-цианобензил)-4гидроксипиперидина (0,32 г), НАТИ (0,72 г) и триэтиламина (0,89 мл) в ДМФА (4,0 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и фильтровали через основной силикагель. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (0,45 г).
МС (АРС1+): [М+Н]+ 356,0.
B) 4-((1-(2,4'-бипиридин-3-илкарбонил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)метил)бензонитрил
Смесь 4-(1-((2-хлорпиридин-3-ил)карбонил)-4-гидроксипиперидин-4-ил)бензонитрила (0,45 г), пиридин-4-бороновой кислоты (0,19 г), карбоната натрия (0,40 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,073 г), воды (0,60 мл) и ДМЭ (3,0 мл) перемешивали при 150°С в течение 1 ч под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,27 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0,00-1,62 (5Н, м), 2,35-3,17 (5Н, м), 4,41-4,63 (1Н, м), 7,16-7,45 (3Н, м), 7,50-7,85 (5Н, м), 8,65 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,71-8,84 (2Н, м).
Пример 82. (4-Бензил-4-гидроксипилеридин-1-ил)(2-(1,3-оксазол-5-ил)фенил)метанон
A) метил-2-(1,3-оксазол-5-ил)бензоат
В раствор метил-2-формилбензоата (15 г) и тозилметилизоцианида (18 г) в метаноле (250 мл) добавляли карбонат калия (15 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, осадок разбавляли этилацетатом и смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение (4,0 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 3,85 (3Н, с), 7,30 (1Н, с), 7,40-7,50 (1Н, м), 7,50-7,65 (2Н, м), 7,75-7,85 (1Н, м), 7,94 (1Н, с).
B) 2-(1,3-оксазол-5-ил)бензойная кислота
В раствор метил-2-(1,3-оксазол-5-ил)бензоата (4,0 г) в ТГФ (40 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натри (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, В реакционную смесь добавляли воду и смесь промывали трет-бутилметиловым эфиром. Значение рН полученного водного слоя доводили до 2, используя 2 н. хлористо-водородную кислоту, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок промывали смесью этилацетат/петролейный эфир, получая указанное в заголовке соединение (3,3 г).
- 39 025662
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,45 (1Н, с), 7,50-7,60 (1Н, м), 7,60-7,70 (2Н, м), 7,70-7,80 (1Н, м), 8,46 (1Н, с), 13,19 (1Н, шир.с).
С) (4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил) (2-(1,3-оксазол-5-ил)фенил)метанон
Суспензию 2-(1,3-оксазол-5-ил)бензойной кислоты (0,30 г), 4-бензил-4-гидроксипиперидина (0,36 г), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,46 г), 1-гидроксибензотриазола (0,40 г) и триэтиламина (0,40 г) в ДМФА (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/пегролейный эфир), получая указанное в заголовке соединение (0,28 г).
МС (АРСН): [М+Н]+ 363,2.
’Н-ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 0,90-1,05 (0,5Н, м), 1,20-1,40 (2Н, м), 1,40-1,55 (0,5Н, м), 1,55-1,65 (1,5Н, м), 1,70-1,80 (0,5Н, м), 2,60-2,83 (2Н, м), 3,00-3,30 (3Н, м), 4,50-4,70 (1Н, м), 7,10-7,20 (2Н, м), 7,207,25 (0,5Н, м), 7,30-7,40 (4Н, м), 7,40-7,50 (2,5Н, м), 7,65-7,75 (1Н, м), 7,79 (0,5Н, с), 7,89 (0,5Н, с).
Пример 86. 2,4'-Бипиридин-3-ил(4-(3,4-дифторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
A) трет-бутил-4-(3,4-дифторбензил)-4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилат
К суспензии магния (1,2 г) и 1,2-дибромэтана (0,11 мл) в диэтиловом эфире (30 мл) добавляли раствор 3,4-дифторбензилбромида (10 г) в диэтиловом эфире (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ТГФ (30 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли туда раствор трет-бутил 4-оксопиперидин-1карбоксилата (5,0 г) в ТГФ (10 мл), давали смеси нагреться до комнатной температуры, при этом перемешивая смесь в течение ночи. В реакционную смесь добавляли небольшое количество 1 н. хлористоводородной кислоты при 0°С для остановки реакции. Добавляли туда насыщенный водный раствор калий-натрия тартрата, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан) и проводили перекристаллизацию из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение (4,9 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,37-1,68 (14Н, м), 2,71 (2Н, с), 3,09 (2Н, т, 1=11,5 Гц), 3,86 (2Н, д, 1=9,8 Гц), 6,90 (’Н, ддд, 1=6,1, 4,1, 2,3 Гц), 6,97-7,18 (2Н, м).
B) гидрохлорид 4-(3,4-дифторбензил)-4-гидроксипиперидина
В раствор трет-бутил-4-(3,4-дифторбензил)-4- гидроксипиперидин-1-карбоксилата (4,7 г) этаноле (30 мл) добавляли 2,0 М раствор НС1/этанол (36 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении и проводили перекристаллизацию полученного твердого вещества из смеси этилацетат/диизопропиловый эфир, получая указанное в заголовке соединение (3,5 г).
’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 1,38-1,81 (4Н, м), 2,72 (2Н, с), 2,88-3,14 (4Н, м), 4,91 (1Н, с), 6,977,16 (1Н, м), 7,23-7,43 (2Н, м), 8,98 (2Н, шир.с).
C) 2,4'-бипиридин-3 -ил(4-(3,4-дифторбензил)-4-гидроксипиперидин-1 -ил)метанон
Суспензию дигидрохлорида 2,4'-бипиридин-3-карбоновой кислоты (0,30 г), гидрохлорида 4- (3,4дифторбензил)-4-гидроксипиперидина (0,38 г), НАТи (0,63 г) и триэтиламина (0,77 мл) в ДМФА (4,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,32 г).
’Н-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 0,84-1,00 (1Н, м), 1,11-1,38 (2Н, м), 1,43-1,60 (1Н, м), 2,28-2,49 (1Н, м), 2,55-2,75 (1Н, м), 2,78-3,17 (3Н, м), 4,41-4,62 (1Н, м), 6,67-7,01 (2Н, м), 7,01-7,17 (1Н, м), 7,43 (1Н, ДД, 1=7,5, 4,9 Гц), 7,62 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 7,71-7,86 (2Н, м), 8,67 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,72-8,84 (2Н, м).
Пример 87. 2,4'-Бипиридин-3-ил(4-(2,4-дифторбензил)-4-гидроксипилбридин-1-ил)метанон
А) трет-бутил-4-(2,4 -дифторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
К суспензии магния (1,2 г) и 1,2-дибромэтана (0,11 мл) в диэтиловом эфире (30 мл) добавляли раствор 2,4-дифторбензилбромида (10 г) в диэтиловом эфире (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ТГФ (30 мл), охлаждали до -78°С и добавляли туда раствор трет-бутил 4-оксопиперидин-1карбоксилата (5,0 г) в ТГФ (10 мл). Давали смеси нагреться до комнатной температуры, при этом перемешивая ее в течение ночи. В реакционную смесь добавляли небольшое количество 1 н. хлористоводородной кислоты при 0°С для остановки реакции. Добавляли туда насыщенный водный раствор калий-натрий тартрата и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΚ этилацетат/гексан) и
- 40 025662 проводили перекристаллизацию из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение (3,9 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,38-1,52 (11Н, м), 1,56-1,73 (2Н, м), 2,78 (2Н, д, 1=1,1 Гц), 3,10 (2Н, т, 1=11,5 Гц), 3,86 (2Н, д, 1=10,2 Гц), 6,76-6,90 (2Н, м), 7,19 (1Н, дт, 1=8,6, 6,6 Гц).
B) гидрохлорид 4-(2,4-дифторбензил)-4-гидроксипиперидина
В раствор трет-бутил-4-(2,4-дифторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (3,7 г) в этаноле (30 мл) добавляли 2,0 М раствор НС1/этанол (28 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, и проводили перекристаллизацию полученного твердого вещества из смеси этилацетат/диизопропиловый эфир, получая указанное в заголовке соединение (2,9 г).
Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Е6) δ 1,39-1,87 (4Н, м), 2,73 (2Н, с), 2,87-3,16 (4Н, м), 4,92 (1Н, с), 7,04 (1Н, дт, 1=8,5, 2,6 Гц), 7,18 (1Н, дт, 1=9,9, 2,4 Гц), 7,30-7,50 (1Н, м), 8,76 (1Н, шир.с), 9,10 (1Н, шир.с).
C) 2,4'-бипиридин-3 -ил(4-(2,4-дифторбензил)-4-гидроксипиперидин-1 -ил)метанон
Суспензию дигидрохлорида 2,4'-бипиридин-3-карбоновой кислоты (0,30 г), гидрохлорида 4-(2,4дифторбензил)-4-гидроксипиперидина (0,38 г), НАТИ (0,63 г) и триэтиламина (0,77 мл) в ДМФА (4,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния, и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,30 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0,81-1,62 (4Н, м), 2,36-2,57 (1Н, м), 2,60-3,20 (4Н, м), 4,39-4,62 (1Н, м), 6,71-6,90 (2Н, м), 6,95-7,20 (1Н, м), 7,36-7,49 (1Н, м), 7,63 (1Н, шир.с), 7,74 (2Н, шир.с), 8,53-8,88 (3Н, м).
Пример 92. (4-(4-Фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2-(пиримидин-4-ил)пиридин-3-ил)метанон
Суспензию дигидрохлорида 2-(пиримидин-4-ил)никотиновой кислоты (0,25 г), гидрохлорида 4-(4фторбензил)-4-гидроксипиперидина (0,22 г), НАТИ (0,52 г) и триэтиламина (0,76 мл) в ДМФА (3 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия.
Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан) и проводили перекристаллизацию из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение (0,050 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,21-1,98 (5Н, м), 2,76 (2Н, с), 3,10-3,50 (3Н, м), 4,44-4,67 (1Н, м), 6,967,07 (2Н, м), 7,09-7,20 (2Н, м), 7,40-7,50 (1Н, м), 7,62-7,76 (1Н, м), 8,23 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 8,74 (1Н, дд, 1=4,5, 1,5 Гц), 8,81-9,23 (2Н, м).
Т.п. 171-173°С.
Пример 44. (4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2,4'-бипиридин-3-ил)метанон
A) (4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2-хлорпиридин-3-ил)метанон
В смесь 2-хлорникотиновой кислоты (1,0 г), толуола (15 мл) и ДМЭ (5 мл) добавляли тионилхлорид (0,51 мл) и смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, осадок растворяли в ТГФ (15 мл) и добавляли туда триэтиламин (0,97 мл) и 4-бензил-4-гидроксипиперидин (1,1 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере азота, добавляли туда насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали зтилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,9 г).
МС (АРСН): [М+Н]+ 331,1.
B) (4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2,4'-бипиридин-3-ил)метанон
Смесь (4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил) (2-хлорпиридин-3-ил)метанона (5,0 г), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (0,87 г), лиридин-4-бороновой кислоты (2,2 г), карбоната натрия (4,8 г), ДМФА (50 мл) и воды (10 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. В реакционную смесь добавляли насыщенный солевой раствор и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (3,4 г), Проводили перекристаллизацию соединения из смеси этилацетат/гептан, получая указанное в заголовке соединение в виде кристаллов.
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 0,05-1,73 (5Н, м), 2,34-2,53 (1Н, м), 2,63-3,25 (4Н, м), 4,37-4,64 (1Н, м), 6,96-7,16 (2Н, м), 7,19-7,34 (3Н, м), 7,42 (1Н, дд, 1=7,6, 4,9 Гц), 7,54-7,85 (3Н, м), 8,60-8,83 (3Н, м).
Т.п. 150°С.
- 41 025662
Пример 92. (4-(4-Фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2-(пиримидин-4-ил)пиридин-3-ил)метанон
A) этил-2-(1-этоксивинил)никотинат
В смесь этил-2-хлорникотината (23 г), трибутил(1-этоксивинил)олова (64 мл) и толуола (400 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (7,3 г) и смесь перемешивали в течение ночи при 80°С в атмосфере аргона. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, и осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан), а затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (27 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,31-1,42 (6Н, м), 3,91 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 4,34 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 4,43 (1Н, д, 1=2, 3 Гц), 4,95 (1Н, д, 1=2,3 Гц), 7,29 (1Н, дд, 1=7,9, 4,9 Гц), 7,89 (1Н, дд, 1=7,7, 1,7 Гц), 8,64 (1Н, дд, 1=4,9, 1,9 Гц).
B) этил-2-ацетилникотинат
В смесь этил-2-(1-этоксивинил)никотината (27 г) и ацетона (300 мл) добавляли 2 М хлористоводородную кислоту (370 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении, к осадку добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (15 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,37 (3Н, т, 1=7, 2 Гц), 2,69 (3Н, с), 4,39 (2Н, ц, 1=7,2 Гц), 7,47 (1Н, дд, 1=7,7, 4,7 Гц), 8,02 (1Н, дд, 1=7,9, 1,5 Гц), 8,71 (1Н, дд, 1=4,9, 1,5 Гц).
C) (4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил) (2-(пиримидин-4-ил)пиридин-3-ил)метанон
Смесь этил-2-ацетиликотината (15 г), диметилового ацеталя Ν,Ν-диметилформамида (150 мл) и ацетонитрила (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали смешанным растворителем этилацетата и гексана и растворяли в н-бутаноле (150 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламине (150 мл). Добавляли туда ацетат формамидина (48 г) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 дней, и концентрировали при пониженном давлении. К осадку добавляли этилацетат и смесь промывали водой и насыщенным солевым раствором. К водному слою добавляли карбонат калия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получая этил-2-(пиримидин-4-ил)никотинат (5,8 г) и бутил 2(пиримидин-4-ил)никотинат (1,8 г) соответственно. Их смесь растворяли в смешанном растворителе этанола (100 мл) и воды (20 мл), добавляли туда 4 М водный раствор гидроксида лития (13 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный осадок растворяли в воде. Значение рН аствора доводили до 4, используя 1 М хлористо-водородную кислоту, и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К полученному осадку добавляли ДМФА (100 мл), триэтиламин (15 мл), гидрохлорид 4-(4фторбензил)-4-гидроксипиперидина (6,5 г) и НАТИ (13 г) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В реакционную смесь добавляли воду, нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΉ, этилацетат/гексан), затем колоночной хроматографией на силикагеле (метанол/этилацетатом), и кристаллизовали из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение (2,5 г) в виде кристаллов.
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 1,18-2,09 (5Н, м), 2,77 (2Н, шир.с), 3,08-3,63 (3Н, м), 4,61 (1Н, д, 1=12,1 Гц), 6,91-7,86 (6Н, м), 8,25 (1Н, шир.с), 8,68-9,36 (3Н, м).
Т.п. 174°С.
Пример 102. (4-(2,4-Дифторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2-(1,3-оксазол-5-ил)фенил)метанон
Суспензию 2-(1,3-оксазол-5-ил)бензойной кислоты (0,15 г), гидрохлорида 4 -(2,4-дифторбензил)-4гидроксипиперидина (0,16 г), НАТИ (0,36 г) и триэтиламина (1,1 мл) в ДМФА (5,0 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре.
Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан), получая указанное в заголовке соединение (0,26 г).
Ή-ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 0,81-1,86 (5Н, м), 2,67 (1Н, с), 2,79 (1Н, с), 2,99-3,36 (3Н, м), 4,60 (1Н, м), 6,74-6,90 (2Н, м), 7,04-7,23 (1Н, м), 7,27-7,52 (4Н, м), 7,71 (1Н, м), 7,90 (1Н, с) .
Пример 105. (4-(2,4-Дифторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2-(пиримидин-4-ил)пиридин-3ил)метанон
Суспензию дигидрохлорида 2-(пиримидин-4-ил)никотиновой кислоты (0,36 г), гидрохлорида 4-(2,4- 42 025662 дифторбензил)-4-гидроксипиперидина (0,42 г), НАТИ (0,75 г) и триэтиламина (1,1 мл) в ДМФА (5 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли перегонкой при пониженном давлении. Осадок очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΝΗ, этилацетат/гексан) и проводили перекрисстализацию из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение (0,18 г).
1Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,29-2,01 (5Н, м), 2,80 (2Н, с), 3,09-3,49 (3Н, м), 4,40-4,66 (1Н, м), 6,766,91 (2Н, м), 7,10-7,24 (1Н, м), 7,38-7,51 (1Н, м), 7,60-7,76 (1Н, м), 8,17-8,29 (1Н, м), 8,70-8,78 (1Н, м), 8,79-8,90 (1Н, м), 8,91-9,23 (1Н, м).
Описанные в примерах соединения, полученные указанным выше или аналогичным способом, перечислены в приведенных ниже таблицах, в которых значение МС соотвествует найденному значению.
Таблица 1
пример № название согласно номенклатуре ШРАС химическая структура мс
1 (4-бензил-4- гидроксипиперидин-1-ил)(5- метил-2-(пиридин-4 - ил)фенил)метанон ° И 387,2
2 (4-бензил-4- гидроксипиперидин-1-ил) (3- ме тил- 5 - (пиридин-4 -ил)-1,2- оксазол-4-ил)метанон ° 0 378,1
3 (4-гидрокси-4-(пиридин-2- илетил)пиперидин-1-ил)(5- метил-2-(пиридин-4- ил)фенил)метанон ΟγΑ А ° М 388,2
4 4-((4-гидрокси-1-(5-метил-2- (пиридин-4 - ил)бензоил)пиперидин-4- ил)метил)бензонитрил N1% 1 Όφ Λ °Ο 412,3
5 (4-гидрокси-4- изопропилпиперидин-1-ил)(5- метил-2-(пиридин-4- ил)фенил)метанон он I ΎΟγό 339,2
6 (4-бензил-4- гидроксипиперидин-1-ил)(5- фюр-2- (пиридин-4- ил)фенил)метанон ©Υιό ° А О 391,2
7 (4-бензил-4- гидроксипиперидин-1-ил)(5- хлор-2-(пиридин-4- 0 ζΆ. 0 407,1
ил)фенил)метанон
3 (4-гидрокси-4- метилпиперидин-1-ил)(5- метил-2-(пиридин-4- он | Суэ 0 311,2
ил)фенил)метанон V
- 43 025662
Таблица 2
пример И’ название согласно номенклатуре 1СРАС химическая структура мс
9 (4-бензил-4- гидроксипиперидин-1-ил)(5- ПИрИДИН-4-ИЛ)-1/3- бензодиоксол)метанон 417,1
10 (4-бензил-4- гидроксипиперидин-1-ил)(5- метокси-2-(пиридин-4- ил)фенил)метанон 403,2
11 (4-бензил-4- гидрокслпиперидин-1-ил)(2- 1пиридин-4-ил)фенил)метанон ’ А и 373,2
12 (4-бензил-4- гидроксипиперидин-1-ил)(4- метил-2-(пиридин-4- ип)фенил)метанон он 0 387,2
13 (4~бензил-4- гидроксипиперидин-1-ил)(4- фтор-2-(пиридин-4- ил)фенил)метанон θΑ^-γΟ' •0 391, 3
14 (4-бензил-4- гидроксипиперидин-1-ил)(2- пиримидин-4-ил) Феню.) метанон 374,2
15 (4-бензил-4 - гидроксипиперидин-1-ил)(5- метил-2-(пиримидин-4- ил)фенил)метанон а он о А. |<^11 А 388,2
(4-бензил-4 - С Д л в
16 гидроксипиперидин-1-ил)(5- метил-3-(пиридин-4-ил)-1Н- с 377,2
пиразол-4-ил)метанон
- 44 025662
Таблица 3
пример № название согласно номенклатуре ТСРАС химическая структура мс
17 (4-беьзил-4- гидроксипилеридин-1-ил)(1,5“ диметил-3-(пиридин-4-ил)-1Н- пиразол-4-ил)метанон 0 χΑχ 0 351,2
18 (4-бензил-4 - гидроксипиперидин-1-ил)(3- фтор-2-(пиридин-4- ил)фенил)метанон °-Ьуа 351,2
19 (4-бензил-4- гидроксипиперидин-1-ил)(2- фтор-б-(пиридин-4- ил)фенил)метанон (у ..... 391,2
20 (5-фтор-2-(пиридин-4- ил)фенил) (4-гидрокси-4- (пиридин-2- илметил)пиперидин-1- ил)метанон (^>1 /-к N 392,2
с V о N
(4-этил-4-гидроксипиперидин- ОН Ч\1 1
21 1-ил)(5-метил-2-(пиридин-4- 325,2
ил)фенил)метанон Άζχχ •х Н
22 (4-гидрокси-4 - пропилпиперидин-1-ил)(5- метил-2-(пиридин-4- ОН -Су 0 'ί 339,3
ил)фенил)метанон
(4-гидрокси-4-(пиридин-2 - О он η
23 илметил)пиперидин-1-ил)(2- 374,2
(пиридин-4-ил)фенил)метанон Ο
24 (4-гидрокси-4 -(пиридин-2- илметил)пиперидин-1-ил)(δί пиридин -4 -ил) -1,З-тиазол-4- ил)метанон Ох ОН 0 =\ 0 381,1
- 45 025662
Таблица 4
пример Ν’ название согласно номенклатуре ШРАС химическая структура МС
(4-Сензил-4- ?н
гидроксипиперидин-1-ил)(5- С1р% ν=\
25 (пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-4- 380,2
ил)метанон
(4-бензил-4-
гидроксипиперидин-1-ил)(4-
26 (пиридин-4-ил)-1,3-тиазол-5- 0 380, 2
ил)метанон
27 (4-фенил-4 - гидроксипиперидин-1-ил) (3- метил-2-(пиридин-4- ил)фенил)метанон 1 /V® 387,2
28 (4-Сензил-4- гидроксипиперидин-1-ил)(2- (3-фторпиридин-4- ил)фенил/метанон АА Н чХТа р * Д/ 391,2
29 (2- (3-фторпиридин-4- ил)фенид) (4-гидрокси-4- (пиридин-2-илметил) пиперидин-1-ил)метанон р 392,1
30 (4-фтор-2-(пиридин-4- ил)фенил)(4-гидрокси- 4 (пиридин-2- илметил)пиперидин-1- ил)метанон 392,1
31 (4-бензил-4 - гидроксипиперидин-1-ил) (2- метил-5-(пиридин-4-ил)-1,3- тиазол-4-ил)метанон °Рр 394,2
32 (4-бензил-4 - гидроксипиперидин-1-ил)(1- метил-4-(пиридин-4-ил)-ΙΗ- пира ЭОЛ- 5 -ил)метанон с А. 377,2
Таблица 5
пример № название согласно номенклатуре 1СРАС химическая структура мс
(4-гидрокси-4-(пиридин-2- Г~1 Р, у >
илметил)пиперидин-1-ил)(1-
33 метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н- 0 378,2
пиразол-5-ил)метанон
- 46 025662
34 (4-гидрокси-4-(пиридин-2- илметил)пиперидин-1-ил)(2- {пиримидин-4- ил)фенил)метаном ХВ СИ ζ, -'И'1 5. и 375,2
35 (4-гидрокси-4 -пиридин-2- илметил)пиперидин-1-ил)(2- метил-5-(пиридин-4-ил )-1,3- Оф 0 и ή 395,2
гиазол-4-ил)метанон χ
(4-бензил-4- ХВ Ой αΟΎ 0
36 гидроксипиперидин-1-ил) 02- метил- 6- {пиридин-4- Хр А 387,2
ил)фенил)метанон
{4- (4-фторметил)-4- ОН
37 гидроксипиперидин-1-ил)(5- метил-2-{пиридин-4- ίχ, с Λ Г Ί 405,2
ил)фенил)метанон -ιΓ
38 (4-(4-фторСензил)-4- (гидроксипиперидин-1- ил)фенил) (2-(пиридин-4- он с в 391,2
ил)фенил)метанон
{4 -(4,5“дигидро-1,3-тиазол- 2-илметил)-4- /*-и он ίί
39 гидроксипиперидин-1-ил)(5- ВВ 396,2
метил-2-(пиридин-4- о
ил)фенил)метанон
(4-(4у 5-дигидро-1,3-тиазол- /~-н сн < Н р-\
40 2-илметил)-4- гидроксипиперидин-1-ид)(2- 5^'^] 1 с о Γί 382,1
(пиридин-4-ил)фенил)метанон X X ТГ
- 47 025662
Таблица 6
пример № название согласно номенклатуре 1иРАС химическая структура мс
(4-бекзил-4-
41 гидроксипиперидин-1-ил)(Ь- (пиридин~4-ил)-3- а ЧД 431,1
(трифторметил)~1Н-пиразол-4- О
ил)метанон
42 (4-бензил-4- гидроксипиперидин-1-ил)(1- трет-бутил-5(пирицин-4-ил)- Цх р £ >Ν ζ 487,2
3(трифторметил)-1Н-пиразол- ’ύ
4-ил)метанон
(4-бензил-4- П он ζ ΑΑ 0 хЧ,
43 гидроксипиперидин-1-ил)12- метил -4 -(пиридин-4-ил)-1,3- ЧА 394,2
тиазол-5-ил)метанон ίγ
(4-бензил-4- он
44 гидроксипиперидин-1- ил) (2,4'-бипиридин-3- ЧА ° ΙΐΊ 374,2
ил)метанон 'пЧ
((7-эндо)-7-бензил-7- Г
45 тидрокси-З-окса-9- азабицикло[3.3.1]кон-Э-ил(2- 415,2
(пиридин-4-ил)фенил)метанон и
(4-бензил-4- п. он р
46 гидроксипиперидин-1-ил)(4- фтор-2-(пиримидин-4 - ил)фенил)метанон Αγϋ '6 392,2
(4- (4-фторбензил)-4- т А ,·/
47 гидроксипиперидин-1-ил)(4- фтор-2-(пиримидик-4- А ’ д У 410,2
ил)фенил)метанон
(4-(4-фторбензил)-4- ρ··Αχ 1 У он
гидроксипиперидин 1 - ил) (2 - ЧА
48 392,2
(пиримидин-4 - ’ Ди
ил)фенил)метанон ч
- 48 025662
Таблица 7
Г пример № название согласно номенклатуре 1СРАС химическая структура мс
49 (4-(2-фторбензил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)(2- (пиридин-4-ил)фенил)метанон 9Чро 391,2
50 (4- (3-фторбензил)-4- гидроксипиперидин-1-ил) (2- (пиридин-4-ил)фенил)метанон •6 391,2
51 (4- (3-фторбензил)*4- дидроксипиперидин-1-ил)(2- (пиримидин-4- ил)фенил)метанон 'ό 392,1
52 (4-(2-фторбензил)-4 - гидроксипиперидин-1-ил)(2- (пиримидин-4 - ил)фенил)метанон 0 о 392,2
53 (4-бензил-4- гидроксипиперидин-1-ил)(4,5- дифтор-2-(пиридин-4- ил)фенил)метанон А V 409,1
54 (4-бензил-4- гидроксипиперидин-1-ил)(2- (пиримидин-4-ил)пиридин-3- ил)метанон Чл '0 375,2
55 (4-бензил~4- гидроксипиперидин-1-ил)(4,5- дифтор-2-(пиримидин-4- ил)фенил)метанон О А 410,1
(4,5-дифтор-2-(пиримидин-4 - ил)фенил)(4-гидрокси- 0
56 4(пиридин-2- илметил)пиперидин-1- ил)метанон •6 411,2
- 49 025662
Таблица 8
пример № название согласно номенклатуре 1СРАС химическая структура МС
(4-бензил-4- Ρ
гидроксипиперидин-1-ил)(5- μ
57 392,1
фтор-2-(пиридин-4- 0 ίι
ил)фенил)метанон υ
(4-фтор-2-(пиримидин-4- Ρ
5В ил)фенил)(4-гидрокси-4- ΛΑ 393,1
(пиридин-2-илметил)метанон ά Ν
(4-бензил~4- Ίл
метоксилиперидин-1-ил)(5- Π
59 401,2
метил-2-(пиридин-4- 0 ο
ил)фенил)метанон 'Ά
(4-бензил-4- Α ίΧ /
гидроксипиперидин-1-ил) (2-
60 395,2
метил-4-(пиримидин-4-ил)- ίιΐ
1,3 -тиазол-5-ип)метанон V
61 (4 -гидрокси-4 -{пиридин- 2 - илметил)пяперидин-1-ил)(2- метил-4-(пиримидин-4-ил)- 1,3-тиазол-5-ил)метанон ОЛн ή “ ΛΑ 396,2
62 (4- (4-фторбензил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)(2- метил-4-(пиримидин-4-ил)- 1,3-тиазол-5-ил)метанон Тикк 'о 413,1
63 (4-фтор-2-(пиримидин-4- ил)фенил)(4-гидрокси-4- (пиридин-2- илметил)пиперидин-1- ил)метанон Аун '0' 393,2
64 2,4'-бипиридин- 3-ил(4-(2 - фторбензил)-4- гидроксипиперидин-1- ил)метанон •6 392,1
- 50 025662
Таблица 9
пример № название согласно номенклатуре 1(3 РАС химическая структура мс
55 2,4'-бипиридин-3-ил(4-(3 - фторбензил)-4- гидроксипиперидин-1- ил)мешаной ОН яЯ-ур '0 392,1
55 2,4' -бипиридин-3-ил (4- гидрокси-4-(пиридин-2- илметил)пиперидин-Тил) метанон Ар °н 375,2
67 2,4' - бипиридин · 3 - ил (4 - (4- фторбензил)-4- гидро ксипиперидин-1- ил)метанон Я 1 ________ пн Ля о 392,1
4-((4-гидрокси-1-(2- у, Г *1 он
(пиримидин-4- ЧА
63 399,2
ил)бензоил)пиперидин-4- 0 Я%41
ил)метил)бензонитрил
4-((1-(4-фтор-2-(пиримидин- Т 1 Я. ,-..и
4-ил)бензоил)-4- ЧА. Ά ΓΎ
69 Ат 417,1
гидроксипиперидин-4- °п
ил)метил)бензонитрил V
4-((1- (2,4 ' -бипиридин-3- он
70 илкарбонил)-4- ЧА Ά-ЛЛ» 399,1
гидро ксипип ер и ди н-4- А
ил)метил)бензонитрил V
2-( (1-(2,4'-бипиридин-3- п он
илкарбонил)- 4- А 'ОуО
71 сч 399,2
гидроксипиперидин-4- ° [Γί
ил)метил)бензонитрил
3 -( (1-(2,4'-бипиридин-3 - Нх СК
72 илкарбонил)4- 399,1
гицроксипиперидин-1- °п
ил)метил)бензонитрил ч л N
- 51 025662
Таблица 10
пример Μ* название согласно номенклатуре ΤIIРАС химическая структура мс
4-((4 - гидрокси-1-((2-метил-
73 4(пиримидин~4-ил)-1,3- тиазсл-5 - ил)карбонил)пиперидин-4-(3- У) 0 А ίί ι 420,1
фторбензил)-4- м
ил)метил)бензонитрил
74 2-((1- (4-фтор-2-(пиримидин- 4-ил)бензоил)-4- гидроксипиперидин-4 - Сд а Ь ХУ “А 417,2
ил)метил)бензонитрил
75 3 -((1- (4-фтор-2 -(пиримидин- 4-ил)бензоил)-4- гидроксипиперидин-4 - /У ™ г Т 1 3 || 417,1
ил)метил)бензонитрил V
76 (4-бензил-4- гидроксипиперидин-1-ил)(3- (пиридин-4-ил)пиразин-2- а он АдО 375,2
ил)метанон чг
77 2-((1-(5-фтор-2-(пиримидин- 4-ил)бензоил)-4- гидроксипипермдин-4- си ОН } Ογ0 0 уА- 417,1
ил)метил)бензонитрил
3 - { (1- (5-фтор-2 -(пиримидин- /У Ой ί
78 4-ил)бензоил)-4- гидроксипиперидин-4 - ЧД.Л ° А 417,1
ил)метил)бензонитрил и
79 4 - ( (1-(5-φτορ-2-(пиридин-4 - ил)бензоил)-4- гидроксипиперидин-4 - ‘Ό уэД ° д 417,1
ил)метил)бензонитрил
- 52 025662
Таблица 11
пример № название согласно номенклатуре 1ПРАС химическая структура мс
61 4- (4-фторбензил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)(3- пиридин-4 -ил)пиразин- 2 - ил)метаном ρ “О N 393,2
82 (4-бензил-4- гидроксипиперидин-4-ил)(2- (1,3-оксазол-5- ил)фенил)метанон СХЬ η ° Λ ,4=^ 363,2
(4-бензил-4- \ и-и
83 гидроксипилеридин-1-ил)(4-ίί- метил -1Н-пиразол-4- 377,2
ил)пиридин-з-ил)метанон М ОК
(4-бензил-4 - о 0
84 1!идроксипиперидиН'1-ил) (3,4х- 374,2
Оипиридин-3'-ил)метанон ОР V
(4-бензил-4- ОЦл Λ
85 гидроксипиперидин-1-ил)(2- 374,2
(пиридазин-4-ил)фенил)метанон
36 2,4х -бипиридин-3-ИЛ(4 -(3,4- дифторбензил)-4- гидроксипиперидин-1- Г. Г ΐ ιΗ “η 410,2
ил)метанон
87 2,4'-бипиридин-3-ил(4 -(2,4- дифторбензил)-4- гидроксипиперидин-1- ил)метанон ’νργ. 0 410,2
88 (4-(3,4-дифторбензил)-4- гицроксипиперидин-1-ил)(2- метил-4-(пиримидин-4-ил)-1,3- тиазол-5-ил)метанон 431,1
- 53 025662
Таблица 12
пример № название согласно номенклатуре ЮРАС химическая структура МС
(4-(2,4-дифторбензил)-4- он / ?а Αζ
89 гидроксипиперидин-1-ил)(2- Х-ХХ г 431,0
метил-4-ил)(пиримидин-4-ил)- 0
1,3-тиазол-5-ил)метанон
90 (4-(2,3-дифторбензил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)(2- р Р он X 431,0
метил-4 -(пиримидин-4-ил)-1,3- Ο 4'
тиазол-5-ИЛ)метанон
4-((4-гидрокси~1-((2- ΕΥΊ он
91 (пиримидин-4-ил)пиридин-3- М а λ η 400,2
ил)карбонил)пиперидин-4- 0 ό
ил)метил)бензонитрил
(4-(4-фторбензил)-4- он
92 гидроксипиперидин-1-ил)(2- XI Π 393,2
пиримидин-4-ил)пиридин-3 - ил)метанон 0 V
2,4' -бипиридин-3-ИЛ(4 - (2,3- п он
93 дифторбензил)-4- А Αί 0 410,1
гидроксипиперидин-1- 0 Α
ил)метанон _
94 4- ( (4-гидрокси-1-(2-(пиридин- 4-ил)бензоил)пиперидин-4- ил)метил)бензонитрил 1 № Ха 0 ЧА ΑΑ 398,2
4-((1-(5-фтор-2-(пиридин-4- он Р
ил)бензоил)-4- и чх ό
95 416,1
гидроксипиперидин-4 - 0 п
ил)метил)бензонитрил
4- ( (1- (4-фтор-2-(пиридин-4- ои
96 ил)бензоил)-4- X) АД А 416,1
гидроксипиперидин-4 - » ί
ил)метил)бензонитрил 'X
- 54 025662
Таблица 13
пример № название согласно номенклатуре ТОРАС химическая структура мс
2,4'-бипиридин-З-ил(4- и
ГИДРОКСИ-4-(4- ъО
97 404,1
метоксибензил)пиперидин-1- 0 /¼.
ил)метанон АР?
2,4'-бипиридин-3-ил(4 -
гидрокси-4(4- > иъу· л
93 ΥΎ 458,1
(трифторметокси)бензил)
пиперидин-1-ил)метанон Лг
(4-(4-фторбензил)-4 - ои
99 гидроксипиперидин-1-ил)(1- \-ч 395,2
метил-4-(пиридин-4-ил)-1Н- “ А
пиразол-5-ил)метанон V
Таблица 14
пример № название согласно номенклатуре ТОРАС химическая структура мс
100 (4- (4-фторбензил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)(2- (1,З-оксазол-5- ил)фенил)метанон ’ А ή 381,1
101 (4-(4,3-дифторбензил)-4- гидрсксипиперидин-1-ил)(2- (1,3-оксазол-5~ ил)фенил)метанон рХААа 399,1
102 (4-(2,4-дифторбензил)-4- гидроксипиперидин-1-ил)(?- (1,3-оксазол-5- ил)фенил)метанон 399,1
103 4 -((4-гидрокси-1-(2 -(1,3- оксазол-5- ил)бензоил)пиперидин-4 - ил)метил)бензонитрил ААа у' > \=/ 388,1
104 (4-гидрокси-4~(пиридин-2- илметил)-пиперидин-1-ил)(2- (1,3-оксазол-5- ил)фенил)метанон 364,2
105 4-(2,4-дифторбензил)-4- гидроксипиперидик-1-ил) (2- (пиримидин-4 -ил)пиридин- 3 - ил)метанон ’УЪ о ί У’у-У 0 и 411,1
106 4-(3,4-дифторбензил-4- гидроксипиперидин-1-ил)(2- (пиримидин-4-ил)пиридин-3- ил)метанон Ууп и ® 411,1
- 55 025662
Пример 1 лекарственный состава (получение капсул):
1) соединение примера 1 30 мг
2) порошок мелкокристаллической целлюлозы 10 мг
3) лактоза 19 мг
4) стеарат магния 1 мг
Общее количество 60 мг
1), 2), 3) и 4) смешивают и засыпают в желатиновую капсулу. Пример 2 лекарственного состава (получение таблетки):
1) соединение примера 1 30 мг
2) лактоза 50 мг
3) кукурузный крахмал 15 г
4) кальция карбоксиметилцеллюлоза 44 г
5) стеарат магния 1 мг
Всего 1000 таблеток 14 0 мг
Суммарное количество 1), 2) и 3) и 4) (30 г) перемешивают с водой, сушат в вакууме и просеивают. Просеянный порошок смешивают с 4) (14 г) и 5) (1 г) и смесь прессуют таблетирующей машиной, получая таким образом 1000 таблеток, где каждая таблетка содержит 30 мг соединения примера 1.
Экспериментальный пример 1. Конструирование человеческого вектора экспрессии СН24Н (СУР46)
Плазмидную ДНК для экспрессии человеческого СН24Н в клетках Ргее51у1е 293 получали следующим образом. Используя ген млекопитающего полной длины, хранящийся в колекции под № 4819975 Опукгодеп), в качестве матрицы, и следующие две используемые в синтезе ДНК: 5'СССССССАСССАТСАСССССССССТС-3' (8ЕО ГО ΝΟ:1) и 5'-ОТССТОССТООАООСССССТСАОСАО-3' (8ЕО ГО ΝΟ:2), выполняли ПЦР для амплификации участка человеческого СН24Н (ВС022539) цлиной 911625 пар оснований (п.о.). Полученный фрагмент клонировали, используя набор для клонирования ТОРО ТА (1иуИгодеи). Полученный фрагмент субклонировали в рс^NА3,1(+), расщепленную ВатН1 и Х1ю1, получая плазмидную ДНК (рсЭХА3, 1 (+)/НСН24Н) для экспрессиии человеческого СН24Н.
Экспериментальный пример 2. Экспрессия человеческого СН24Н и препарат лизата человеческого СН24Н
Экспрессию человеческого СН24Н выполняли, использую систему для экспрессии НгееМу1е 293 (1иуйгодеи). Согласно руководству, прилагаемому вместе с системой для экспрессии НгееМу1е 293, и используя плазмидную ДНК (рсОХА3,1(+)/11СН24Н) для экспрессии человеческого СН24Н, сконструированную в экспериментальном примере 1, осуществляли временную экспрессию, используя клетки Ргее51у1е 293-Р. После трансфекции клетки культивировали в течение 2 дней при встряхивании (125 об./мин) при 3°С, в атмосфере 8% СО2. Клетки собирали центрифугированием и суспендировали в буфере для суспензии (100 мМ фосфат калия (рН 7,4), 0,1 мМ ЭДТА, 1 мМ ДТТ, 20% глицерин). Суспендированый продукт разрушали, используя политронный гомогенизатор (произведенный Кшетайса) центрифугировали при 9000хд в течение 10 мин, надосадочную жидкость собирали. Собранную надосадочную жидкость подвергали криозаморозке (-80°С) в виде стандартного продукта лизата человеческого СН24Н.
Экспериментальный пример 3. Измерение СН24Н ингибирующей активности
Для измерения СН24Н ингибирующей активности, используя лизат человеческого СН24Н, приготовленный в экспериментальном примере 2, измеряли количество 24-НС, полученного из холестерина в результате катализа СН24Н, в присутствии тестируемого соединения и измеренную величину сравнивали с величиной, полученной при отсутствии тестируемого соединения. Другими словами, растворы тестируемого соединения с разными концентрациями смешивали с реакционным буфером (50 мМ фосфат калия, содержащий 0,1% В8А и полный, не содержащий ЭДТА коктейль ингибиторов протеаз, рН 7,4) и человеческим лизатом СН24Н. Затем добавляли [14С] холестерин (удельной радиоактивностью 53 мКю/ммоль, 15 мкМ) и реакцию СН24Н проводили при 37°С в течение 5 ч. После завершения реакции добавляли гасящий раствор, состоящий из смеси хлороформ/метанол/дистиллированная вода (2:2:1 об./об.), полученный 24-НС экстрагировали встряхиванием. Экстракт обрабатывали тонкослойной хроматографией на силикагеле (этилацетат:толуол=4:6), и полученную фракцию 14С-24НС измеряли, используя ВА82500 (Ри)Ш1т Согрогайоп).
Степень ингибирования (%) вычисляли из отношения радиоактивности в присутствии тестируемого соединения к радиоактивности при отсутствии этого тестируемого соединения. Результаты показаны в приведенных ниже табл. 15 и 16.
- 56 025662
Таблица 15
Тестируемое соединение Степень ингибирования (%) для 1 мкМ
Пример 1 92
Пример 2 90
Пример 5 70
Пример 9 87
Пример 14 92
Пример 25 94
Пример 26 92
Пример 3 0 91
Пример 32 92
Пример 34 90
Пример 39 90
Пример 41 93
Пример 44 95
Пример 54 90
Пример 56 90
Пример 58 84
Пример 59 83
Пример 60 82
Пример 63 82
Пример 67 89
Пример 70 89
Пример 82 87
Пример 86 89
Пример 87 89
Пример 92 88
Пример 97 87
Таблица 16
- - - Тестируемое соединение Степень ингибирования (%) для 1 мкМ
Пример 102 89
Пример 105 95
Экспериментальный пример 4. Тест на количественное определение 24-НС
Использовали 6-недельных самок мышей ί'.'57ΒΕ/6Ν (по 3 мыши в группе). Тестируемое соединение суспендировали в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы [133-14255 \УЛКО| (1 мг/мл). Измеряли вес тела мышей, и принудительно вводили перорально раствор раз в сутки в течение 3 дней. Через 16 ч после третьего введения извлекали половину мозга, измеряли количество 24-НС.
Определяли влажный вес мозга и мозг гомогенизировали с физиологическим раствором, разбавленным в 4 раза (0,5 мл). Этот раствор использовали в качестве экстракта мозга. 24-НС в экстракте мозга экстрагировали раствором ацетонитрила (98% ацетонитрил, 1,98% метанол, 0,02% муравьиная кислота) и выполняли количественное определение при помощи ВЭЖХ. Вычисляли среднее значение 24-НС и результаты записывали в виде относительных значений по отношению к контрольной группе, значение в которой принято за 100%. Результаты показаны в приведенной ниже табл. 17.
- 57 025662
Таблица 17
Тестируемое соединение Степень уменьшения (%) для 10 мг/кг
Пример 14 67
Пример 30 87
Пример 44 55
Пример 54 64
Пример 62 71
Пример 67 43
Пример 70 60
Пример 87 37
Пример 92 60
Пример 105 40
Экспериментальный пример 5. Тест Υ-образного лабиринта с участием ЛРР/Р81 дважды трансгенных мышей
Использовали 3-месячных самок ЛРР/Р81 дважды трансгенных мышей (10-15 мышей/группа). Тестируемое соединение суспендировали в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы [133-14255 \УЛКО| (1 мг/мл). Измеряли вес тела мышей, и принудительно вводили перорально раствор раз в сутки в течение 14 дней. Через 16 ч после 13-го введения оценивали спонтанные изменения в поведении, используя тест Υобразного лабиринта. Используя в качестве исходной точки конкретный рукав Υ-образного устройства для тестирования, вычисляли частоту перемещения к другому рукаву в течение 5 мин. Первые два вхождения исключали из общего количества вхождений. Кроме того, исключали мышей, у которых количество вхождений было меньше 10. Перемещение к другому рукаву, не к тому, в который мышь входила в последний раз, но рассматриваемому как измененное поведение, и отношение к общему количеству перемещений вычисляли в качестве показателя спонтанных изменений в поведении. В качестве объекта сравнения использовали контрольную группу (группу, не получавшую тестируемое соединение) и контрольную группу мышей дикого типа. Результаты показаны в приведенной ниже табл. 18.
Таблица 18
Тестируемое соединение Скорость спонтанного изменения поведения (%)
Мыши дикого типа Двойная трансгенная мышь АРР/Р31
Контрольная группа Контрольная группа 10 мг/кг 3 0 мг/кг
Пример 44 68 56 71 71
Пример 92 71 57 62 72
Промышленная применимость
Соединение по настоящему изобретению продемонстрировало хорошую СН24Н ингибирующую активность и может быть использовано в качестве средства для профилактики или лечения нейродегенеративного заболевания (например, болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения, болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, черепно-мозговой травмы, инфаркта мозга, глаукомы, рассеянного склероза и т.д.).
Настоящая заявка основана на заявке на патент № 2011-222741, поданной в Японии, одержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте в виде ссылки.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой (I) где К’ представляет собой С1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
    - 58 025662 (1) С6-14арильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена, (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (2) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена, (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и (3) 3-8-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
    (a) атома галогена, (b) цианогруппы и (c) С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена;
    К2 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу;
    К3 представляет собой 5- или 6-членную, содержащую азот ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
    кольцо А представляет собой пиперидиновое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К’, К2-О- и -С(=О)-кольцо В, или окса-9-азабицикло[3,3,1]нонановое кольцо, которое не содержит заместителей, отличающихся от К1, К2-О- и -С(=О)-кольцо В;
    кольцо В представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо (X и Υ независимо представляют собой атом углерода или атом азота), которое дополнительно к К3 и -С(=О)-кольцу А необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из:
    (1) атома галогена, (2) С’-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (3) С’-6алкоксигруппы и (4) С’-6алкилендиоксигруппы, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где К3 представляют собой группу, представленную где кольцо С’ представляет собой 6-членный, содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота; и кольцо С2 представляет собой 5-членный, содержащий азот ароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота, каждое из которых необязательно замещено 1-3 атомами галогена.
  3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо В представляет собой бензол, тиазол, изоксазол, пиразол, пиридин или пиразин (X и Υ независимо представляют собой атом углерода или атом азота), каждый из которых дополнительно к К3 и -С(=О)-кольцу А необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
    (1) атома галогена, (2) С’-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (3) С’-6алкоксигруппы и (4) С’-6алкилендиоксигруппы.
  4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где кольцо В представляет собой каждое из которых дополнительно к К3 и -С(=О)-кольцу А необязательно замещено 1-3 заместителями, выбранными из:
    (1) атома галогена, (2) С’-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, (3) С’-6алкоксигруппы и
    - 59 025662 (4) С1-6алкилендиоксигруппы.
  5. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где К2 представляет собой атом водорода.
  6. 6. (4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2,4'-бипиридин-3-ил)метанон или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. 2,4'-Бипиридин-3-ил (4-(4-фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. 2,4'-Бипиридин-3-ил (4-(2,4-дифторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. (4-(4-Фторбензил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)(2-(пиримидин-4-ил)пиридин-3-ил)метанон или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Лекарственное средство для ингибирования холестерин 24-гидроксилазы, которое содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.1.
  11. 11. Лекарственное средство по п.10 для профилактики или лечения нейродегенеративного заболевания.
  12. 12. Лекарственное средство по п.11, где нейродегенеративное заболевание является болезнью Альцгеймера, умеренным когнитивным нарушением, болезнью Гентингтона, болезнью Паркинсона или рассеянным склерозом.
  13. 13. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для профилактики или лечения нейродегенеративного заболевания.
  14. 14. Применение по п.13, где нейродегенеративное заболевание является болезнью Альцгеймера, умеренным когнитивным нарушением, болезнью Гентингтона, болезнью Паркинсона или рассеянным склерозом.
  15. 15. Способ ингибирования холестерин 24-гидроксилазы у млекопитающего, содержащий введение млекопитающему эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.
  16. 16. Способ профилактики или лечения нейродегенеративного заболевания у млекопитающего, содержащий введение млекопитающему эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1.
  17. 17. Способ по п.16, где нейродегенеративное заболевание является болезнью Альцгеймера, умеренным когнитивным нарушением, болезнью Гентингтона, болезнью Паркинсона или рассеянным склерозом.
  18. 18. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для получения средства для профилактики или лечения нейродегенеративного заболевания.
  19. 19. Применение по п.18, где нейродегенеративное заболевание является болезнью Альцгеймера, умеренным когнитивным нарушением, болезнью Гентингтона, болезнью Паркинсона или рассеянным склерозом.
EA201490747A 2011-10-07 2012-10-03 1-арилкарбонил-4-оксипиперидиновые соединения, полезные для лечения нейродегенеративных заболеваний EA025662B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011222741 2011-10-07
PCT/JP2012/076257 WO2013054822A1 (en) 2011-10-07 2012-10-03 1 - arylcarbonyl - 4 - oxy - piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490747A1 EA201490747A1 (ru) 2014-08-29
EA025662B1 true EA025662B1 (ru) 2017-01-30

Family

ID=47143241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490747A EA025662B1 (ru) 2011-10-07 2012-10-03 1-арилкарбонил-4-оксипиперидиновые соединения, полезные для лечения нейродегенеративных заболеваний

Country Status (41)

Country Link
US (11) US9193709B2 (ru)
EP (1) EP2763979B1 (ru)
JP (1) JP6117191B2 (ru)
KR (1) KR101967497B1 (ru)
CN (1) CN103842356B (ru)
AP (1) AP2014007606A0 (ru)
AR (1) AR088226A1 (ru)
AU (1) AU2012321815B2 (ru)
BR (2) BR122022001219B1 (ru)
CA (1) CA2851087C (ru)
CL (1) CL2014000806A1 (ru)
CO (1) CO6940432A2 (ru)
CR (1) CR20140151A (ru)
CY (1) CY1121549T1 (ru)
DK (1) DK2763979T3 (ru)
DO (1) DOP2014000064A (ru)
EA (1) EA025662B1 (ru)
EC (1) ECSP14013329A (ru)
ES (1) ES2716531T3 (ru)
GE (1) GEP201706608B (ru)
HR (1) HRP20190491T1 (ru)
HU (1) HUE043171T2 (ru)
IL (1) IL231678A (ru)
LT (1) LT2763979T (ru)
MA (1) MA35623B1 (ru)
ME (1) ME03372B (ru)
MX (1) MX360706B (ru)
MY (1) MY176126A (ru)
PE (1) PE20141120A1 (ru)
PL (1) PL2763979T3 (ru)
PT (1) PT2763979T (ru)
RS (1) RS58470B1 (ru)
SG (1) SG2014010417A (ru)
SI (1) SI2763979T1 (ru)
TN (1) TN2014000122A1 (ru)
TR (1) TR201902788T4 (ru)
TW (1) TWI582084B (ru)
UA (1) UA115133C2 (ru)
UY (1) UY34365A (ru)
WO (1) WO2013054822A1 (ru)
ZA (1) ZA201402424B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103842356B (zh) 2011-10-07 2017-03-15 武田药品工业株式会社 用于治疗神经变性疾病的1‑芳基羰基‑4‑氧‑哌啶化合物
JP6249952B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-20 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CR20150364A (es) 2012-12-11 2016-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterociclico
BR112015022174B1 (pt) 2013-03-13 2022-07-05 Sage Therapeutics, Inc Compostos esteróides neuroativos, sua composição farmacêutica e seu uso
US9598398B2 (en) 2013-04-04 2017-03-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9624184B2 (en) 2013-04-04 2017-04-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP3152198B1 (en) 2014-06-09 2019-02-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Radiolabeled compounds
CN104803922A (zh) * 2015-03-14 2015-07-29 长沙深橙生物科技有限公司 一种嘧啶衍生物的制备方法
ES2884086T3 (es) 2015-07-06 2021-12-10 Sage Therapeutics Inc Oxisteroles y sus procedimientos de uso
WO2017065287A1 (ja) * 2015-10-16 2017-04-20 武田薬品工業株式会社 複素環化合物の製造方法
GB201604029D0 (en) * 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
ES2921010T3 (es) 2016-04-01 2022-08-16 Sage Therapeutics Inc Oxisteroles y procedimientos de uso de los mismos
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
CN109071440A (zh) * 2016-05-13 2018-12-21 日产化学株式会社 2-乙酰基吡啶化合物的制造方法
AU2017337121B2 (en) 2016-09-30 2022-01-27 Sage Therapeutics, Inc. C7 substituted oxysterols and methods as NMDA modulators
GB201617758D0 (en) * 2016-10-20 2016-12-07 Almac Discovery Limited Pharmaceutical compounds
JP7196157B2 (ja) * 2017-08-31 2022-12-26 武田薬品工業株式会社 Ｃｎｓ状態の治療
WO2020027344A1 (en) 2018-08-03 2020-02-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ch24h inhibitors for mdd use
WO2020059894A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited CH24H Inhibitors For Pain Use
JP7189749B2 (ja) 2018-12-04 2022-12-14 株式会社日立産機システム スクリュー圧縮機
TW202110824A (zh) * 2019-05-24 2021-03-16 美商賽吉醫療公司 化合物、組合物及使用方法
WO2022115620A1 (en) * 2020-11-25 2022-06-02 Sage Therapeutics, Inc. 4-fluoro-(4-(4-benzyl)piperidin-1-yl)(2-(pyrimidin-4-yl)pyridin-3-yl)methanone derivatives and similar compounds as cyp46a1 inhibitors for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2022261510A1 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid for the treatment of alzheimer's disease

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007062999A2 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,5-substituted indol-2-yl amide derivatives
US20080021022A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11beta-hsd-1
WO2008134547A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using hydroxycyclohexane and hydroxypiperidine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11514333A (ja) 1995-03-14 1999-12-07 プレーシス ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド アミロイドの凝集の調節剤
PT929574E (pt) 1996-08-27 2005-11-30 Praecis Pharm Inc Moduladores da agregacao de peptidos beta-amiloides compreendendo d-aminoacidos
US6545127B1 (en) 1999-06-28 2003-04-08 Oklahoma Medical Research Foundation Catalytically active recombinant memapsin and methods of use thereof
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
US6930185B2 (en) 2000-04-28 2005-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
WO2001087834A1 (fr) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine
WO2002064558A2 (en) 2001-02-14 2002-08-22 Sankyo Company, Limited Oxazole derivatives, their preparation and their use as cytokine inhibitors
EP1390353A1 (en) 2001-04-27 2004-02-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
US20030195192A1 (en) 2002-04-05 2003-10-16 Fortuna Haviv Nicotinamides having antiangiogenic activity
US20040014744A1 (en) 2002-04-05 2004-01-22 Fortuna Haviv Substituted pyridines having antiangiogenic activity
WO2004055201A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Bayer Healthcare Ag Cholesterol 24-hydroxylase (cyp46) as therapeutic target for the treatment of alzheimer's disease
DOP2005000039A (es) 2004-03-26 2005-10-31 Aventis Pharma Inc Hidrocloruro de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)- piperidin-1-il]-(4-bomo-3-metil-5-propoxi-tiofen-2-il)-metanona como un inhibidor de la triptasa de mastocitos
GT200500375A (es) 2004-12-20 2006-11-28 Derivados de piperidina y su uso como agentes antiinflamatorios
JPWO2006137465A1 (ja) 2005-06-24 2009-01-22 塩野義製薬株式会社 含窒素複素環誘導体
AR058567A1 (es) 2005-12-20 2008-02-13 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones de proteinas estables
KR20140012199A (ko) 2007-03-30 2014-01-29 암브룩스, 인코포레이티드 변형된 ｆｇｆ-21 폴리펩티드 및 그 용도
WO2008153722A1 (en) 2007-05-22 2008-12-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Post-translational regulation of catalytic activities of cytochrome p450 46a1 and uses thereof
WO2009117421A2 (en) 2008-03-17 2009-09-24 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
RS54413B1 (en) 2008-08-22 2016-04-28 Sanofi [4- (5-AMINOMETHYL-2-FLUORO-PHENYL) -PIPERIDIN-1-IL] - [7-FLUORO-1- (2-METHOXY-ETHYL) -4TRIFLUOROMETOXY-1H-INDOL-3-IL] METHANONE AS INHIBITOR MASTOCYT TRIPTASES
MX2011006332A (es) 2008-12-23 2011-06-27 Abbott Lab Compuestos antivirales.
DE102009022896A1 (de) 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
DE102009022894A1 (de) 2009-05-27 2010-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Piperidine
WO2011058766A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers
JP5316468B2 (ja) 2010-04-09 2013-10-16 株式会社豊田自動織機 リアクトル構造
MY165584A (en) 2010-07-29 2018-04-05 Rigel Pharmaceuticals Inc Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same
CN104906103B (zh) 2010-12-14 2018-05-18 电泳有限公司 酪蛋白激酶1δ(CK1δ)抑制剂
CN103842356B (zh) * 2011-10-07 2017-03-15 武田药品工业株式会社 用于治疗神经变性疾病的1‑芳基羰基‑4‑氧‑哌啶化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007062999A2 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,5-substituted indol-2-yl amide derivatives
US20080021022A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11beta-hsd-1
WO2008134547A1 (en) * 2007-04-25 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using hydroxycyclohexane and hydroxypiperidine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions

Also Published As

Publication number Publication date
US20140228373A1 (en) 2014-08-14
TW201329068A (zh) 2013-07-16
US20140088118A1 (en) 2014-03-27
HRP20190491T1 (hr) 2019-05-03
DOP2014000064A (es) 2014-07-15
KR20140072902A (ko) 2014-06-13
BR122022001219B1 (pt) 2023-03-14
US20170145031A1 (en) 2017-05-25
WO2013054822A1 (en) 2013-04-18
ECSP14013329A (es) 2014-05-31
BR112014007257B1 (pt) 2023-04-25
TR201902788T4 (tr) 2019-03-21
DK2763979T3 (en) 2019-04-01
CN103842356A (zh) 2014-06-04
NZ623185A (en) 2016-01-29
PL2763979T3 (pl) 2019-06-28
US8871766B2 (en) 2014-10-28
GEP201706608B (en) 2017-01-25
AU2012321815A1 (en) 2014-04-24
US20190071455A1 (en) 2019-03-07
CL2014000806A1 (es) 2014-09-05
CR20140151A (es) 2014-05-26
US20150376205A1 (en) 2015-12-31
MA35623B1 (fr) 2014-11-01
US9586930B2 (en) 2017-03-07
TWI582084B (zh) 2017-05-11
ES2716531T3 (es) 2019-06-13
JP6117191B2 (ja) 2017-04-19
CA2851087C (en) 2019-09-24
ME03372B (me) 2020-01-20
CN103842356B (zh) 2017-03-15
US10144743B2 (en) 2018-12-04
AU2012321815B2 (en) 2017-03-09
EA201490747A1 (ru) 2014-08-29
PE20141120A1 (es) 2014-09-15
UA115133C2 (uk) 2017-09-25
UY34365A (es) 2013-05-31
AR088226A1 (es) 2014-05-21
EP2763979B1 (en) 2018-12-26
EP2763979A1 (en) 2014-08-13
RS58470B1 (sr) 2019-04-30
KR101967497B1 (ko) 2019-04-09
US20160326136A1 (en) 2016-11-10
US8648079B2 (en) 2014-02-11
AU2012321815A8 (en) 2014-06-12
US10550129B2 (en) 2020-02-04
TN2014000122A1 (en) 2015-07-01
US20130090341A1 (en) 2013-04-11
HUE043171T2 (hu) 2019-08-28
US9440990B2 (en) 2016-09-13
SI2763979T1 (sl) 2019-04-30
LT2763979T (lt) 2019-03-25
MX2014004253A (es) 2014-06-11
IL231678A (en) 2017-03-30
ZA201402424B (en) 2015-07-29
PT2763979T (pt) 2019-04-12
BR112014007257A2 (pt) 2017-03-28
US9193709B2 (en) 2015-11-24
IL231678A0 (en) 2014-05-28
MY176126A (en) 2020-07-24
CA2851087A1 (en) 2013-04-18
MX360706B (es) 2018-11-14
US20140088146A1 (en) 2014-03-27
CO6940432A2 (es) 2014-05-09
US10273245B2 (en) 2019-04-30
JP2014528904A (ja) 2014-10-30
US11174272B2 (en) 2021-11-16
AP2014007606A0 (en) 2014-05-31
SG2014010417A (en) 2014-06-27
US20190233436A1 (en) 2019-08-01
US10717748B2 (en) 2020-07-21
US8865717B2 (en) 2014-10-21
US20200157117A1 (en) 2020-05-21
US20210206781A1 (en) 2021-07-08
CY1121549T1 (el) 2020-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10717748B2 (en) 1-arylcarbonyl-4-oxy-piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases
EP2933247B1 (en) Heterocyclic compound
US9598398B2 (en) Heterocyclic compound
JP6272833B2 (ja) 複素環化合物
NZ623185B2 (en) 1-arylcarbonyl-4-oxy-piperidine compounds useful for the treatment of neurodegenerative diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG TJ TM