BR112021008055A2 - métodos para determinar o prognóstico de câncer em um paciente, para prever uma resposta do paciente ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno bcma, para selecionar a dose de uma proteína de ligação ao antígeno bcma e para diagnosticar câncer, composições farmacêuticas, kit e uso de uma proteína de ligação ao antígeno bcma para tratar câncer - Google Patents

métodos para determinar o prognóstico de câncer em um paciente, para prever uma resposta do paciente ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno bcma, para selecionar a dose de uma proteína de ligação ao antígeno bcma e para diagnosticar câncer, composições farmacêuticas, kit e uso de uma proteína de ligação ao antígeno bcma para tratar câncer Download PDF

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Abstract

MÉTODOS PARA DETERMINAR O PROGNÓSTICO DE CÂNCER EM UM PACIENTE, PARA PREVER UMA RESPOSTA DO PACIENTE AO TRATAMENTO COM UMA PROTEÍNA DE LIGAÇÃO AO ANTÍGENO BCMA, PARA SELECIONAR A DOSE DE UMA PROTEÍNA DE LIGAÇÃO AO ANTÍGENO BCMA E PARA DIAGNOSTICAR CÂNCER, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, KIT E USO DE UMA PROTEÍNA DE LIGAÇÃO AO ANTÍGENO BCMA PARA TRATAR CÂNCER. Esta invenção refere-se a métodos para o tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, por exemplo, um sujeito humano, compreendendo determinar o nível de BCMA solúvel (sBCMA) em uma amostra do paciente, e administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA, tratando assim o câncer no paciente. São fornecidos também kits para o tratamento de câncer compreendendo um meio para determinar o nível de sBCMA em uma amostra do paciente.

Description

“MÉTODOS PARA DETERMINAR O PROGNÓSTICO DE CÂNCER EM UM PACIENTE, PARA PREVER UMA RESPOSTA DO PACIENTE AO TRATAMENTO COM UMA PROTEÍNA DE LIGAÇÃO AO ANTÍGENO BCMA, PARA SELECIONAR A
DOSE DE UMA PROTEÍNA DE LIGAÇÃO AO ANTÍGENO BCMA E PARA DIAGNOSTICAR CÂNCER, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, KIT E USO DE UMA PROTEÍNA DE LIGAÇÃO AO ANTÍGENO BCMA PARA TRATAR CÂNCER”
CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se geralmente ao tratamento de doenças humanas, por exemplo, o tratamento de câncer. Mais especificamente, a presente invenção refere-se ao uso de níveis de BCMA solúveis (sBCMA) no soro para identificar pacientes mais propensos a responder às proteínas de ligação de antígeno BCMA no tratamento do câncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] O tratamento eficaz de distúrbios hiperproliferativos, incluindo o câncer, é uma meta contínua no campo oncológico. Geralmente, o câncer resulta da desregulação dos processos normais que controlam a divisão celular, diferenciação e morte de células apoptóticas e é caracterizado pela proliferação de células malignas que tem o potencial de crescimento ilimitado, expansão local e metástase sistêmica.
A desregulação dos processos normais inclui anormalidades nos caminhos de transdução de sinal e resposta a fatores que diferem daqueles encontrados em células normais.
[003] O antígeno de maturação de células B (BCMA) é uma superfamília do receptor de superfície celular de necrose tumoral requerido para a sobrevivência celular do plasma. A função normal do BCMA é promover a sobrevivência das células B em fases posteriores de diferenciação, incluindo células plasmáticas. Os camundongos com ausência de expressão de BCMA demostram um número reduzido de células plasmáticas de longa vida de medula óssea, mas tem de outro modo um fenótipo normal. A expressão de membrana BCMA está presente em um subgrupo de células B em fase posterior normal e é universalmente detectado em células plasmáticas normais e malignas, incluindo células de mieloma múltiplo (MM).
[004] O desenvolvimento expansivo e o uso de terapias direcionadas ao tratamento de câncer refletem um entendimento aumentado dos caminhos oncogênicos chave, e como a perturbação direcionada destes caminhos corresponde à resposta clínica. As dificuldades em prever a eficácia das terapias direcionadas é provavelmente uma consequência do conhecimento global limitado de mecanismos causais para a desregulação do caminho (por exemplo, mutações de ativação, amplificações). As populações de pacientes selecionados em tratamento podem ajudar a maximizar o potencial de uma terapia. Ainda há uma necessidade de determinar o prognóstico de um paciente afligido com um distúrbio de células B, como um mieloma múltiplo, a fim de escolher o melhor plano de tratamento para pacientes individuais.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[005] A invenção fornece métodos para diagnosticar, determinar o prognóstico de, ou otimizar os planos de tratamento para, pacientes com câncer determinando a presença ou a quantidade de expressão BCMA solúvel em uma amostra de paciente.
Foi descoberto que a expressão do BCMA solúvel pode ser usada como um biomarcador para diagnosticar ou determinar o prognóstico em pacientes com câncer.
Além disso, foi descoberto que a presença ou o nível de expressão de BCMA solúvel em pacientes com câncer pode ser usado para selecionar certas populações de pacientes para o tratamento com a proteína de ligação de antígeno BCMA e para informar a dosagem e os regimes de tratamento por um médico.
[006] Em uma modalidade, a invenção fornece um método para diagnosticar o câncer em um paciente compreendendo: (a) obter uma amostra do paciente; e (b) testar a amostra para a presença da expressão BCMA solúvel, em que se o paciente expressar o BCMA solúvel ou expressar o sBCMA em um alto nível, o paciente é determinado a ter câncer.
[007] Em uma modalidade, a invenção fornece um método para determinar o prognóstico de câncer em um paciente, compreendendo: (a) obter uma amostra do paciente; e (b) testar a amostra para a presença da expressão BCMA solúvel; em que se o paciente tem a expressão de BCMA solúvel, então o prognóstico do paciente é fraco.
[008] Em uma outra modalidade, a invenção fornece um método para determinar o prognóstico de câncer em um paciente, compreendendo: (a) obter uma amostra do paciente; e (b) testar a amostra para o nível de expressão BCMA solúvel; em que se o paciente tem um alto nível de expressão BCMA solúvel, então o prognóstico do paciente é fraco.
[009] Em uma modalidade, a invenção fornece métodos para prever uma resposta ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA compreendendo: (a) obter uma amostra do paciente; e (b) testar a amostra para o nível de expressão BCMA solúvel, em que se o paciente tem um alto nível de expressão BCMA solúvel, é previsto que o paciente não responde ao tratamento com a proteína de ligação ao antígeno BCMA.
[010] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um método para tratar o câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo: (a) obter uma amostra do paciente; e (b) testar a amostra para o nível de expressão BCMA solúvel; e (c) se o sujeito expressa o BCMA solúvel, administrando ao paciente uma quantidade eficaz de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA.
[011] Ainda uma outra modalidade, a invenção fornece um método para tratar o câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo: (a) obter uma amostra do paciente; e (b) testar a amostra para o nível de expressão BCMA solúvel; e (c) se o paciente tem um alto nível de expressão BCMA solúvel, administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA.
[012] São fornecidos adicionalmente métodos para selecionar a dose de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA para tratar o câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo: (a) obter uma amostra do paciente; e (b) testar a amostra para o nível de expressão BCMA solúvel; e (c) se o paciente tem um nível baixo da expressão BCMA solúvel, tratar o paciente com uma baixa dose de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA; ou se o paciente tem um alto nível de expressão BCMA solúvel, tratar o paciente com uma dose alta de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA.
[013] Em uma modalidade, o paciente é um paciente humano ou um sujeito humano.
[014] Em um aspecto da invenção, o câncer é selecionado a partir de um grupo consistindo de mieloma múltiplo, linfoma, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, linfoma folicular, e linfoma difuso de grandes células B.
[015] Em um outro aspecto da invenção, a amostra obtida a partir do paciente é uma amostra de soro ou uma amostra de sangue.
[016] A invenção fornece proteínas de ligação ao antígeno BCMA selecionadas a partir de um anticorpo, um fragmento de anticorpo, um anticorpo biespecífico, um conjugado de anticorpo droga, um engajador de células T biespecífico (BITE), e um receptor de antígeno quimérico de célula T (CAR-T).
[017] Em um aspecto da invenção, a proteína de ligação de antígeno é um anticorpo monoclonal compreendendo um VH compreendendo uma sequência de amino ácidos estabelecida na SEQ ID NO: 7; e um VL compreendendo uma sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 8, em que o anticorpo é conjugado ao MMAF.
[018] Em certos aspectos, adicionalmente à proteína de ligação ao antígeno, o paciente é ainda tratado com pelo menos um agente antineoplástico adicional. Em uma modalidade, o pelo menos um agente neoplástico adicional é selecionado a partir de um grupo consistindo de um anticorpo anti-PD1 (por exemplo, nivolumab ou pembrolizumab), um anticorpo anti-ICOS, e um anticorpo anti-OX40, um anticorpo anti-CD38 (por exemplo, daratumumab) um inibidor de proteasome (por exemplo, bortezomib, carfilzomib, ou ixazomib), uma talidomida análoga (por exemplo, lenalidomida ou pomalidomida), e dexametasona.
[019] A invenção fornece ainda uma proteína de ligação ao antígeno BCMA para uso no tratamento de câncer em um paciente, em que o paciente é CARACTERIZADO por um alto nível de expressão BCMA solúvel em uma amostra do paciente. Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma proteína de ligação ao antígeno BCMA para uso no tratamento de câncer em um paciente, em que o paciente expressa BCMA solúvel em uma amostra do paciente.
[020] Em uma modalidade adicional, a invenção contempla uma composição farmacêutica compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno BCMA e pelo menos um excipiente aceitável farmaceuticamente para uso no tratamento de câncer em um paciente, em que o paciente é CARACTERIZADO por um alto nível expressão BCMA solúvel em uma amostra de um paciente. Em uma outra modalidade, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno BCMA e pelo menos um excipiente aceitável farmaceuticamente para uso no tratamento de câncer em um paciente, em que o paciente expressa o BCMA solúvel em uma amostra do paciente.
[021] A invenção fornece um kit para o tratamento de câncer com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA em um paciente, compreendendo um meio para determinar o nível de BCMA solúvel em uma amostra do paciente.
[022] A invenção também fornece o uso de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente, em que uma amostra obtida a partir do paciente é determinada por expressar o BCMA solúvel. Em uma outra modalidade, a invenção fornece o uso de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente, em que uma amostra obtida a partir do paciente é determinada por ter um alto nível de expressão BCMA solúvel.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[023] A Figura 1 demostra ensaios exemplares para detectar o sBCMA. A Figura 1a demonstra um método exemplar para a detecção de sBCMA livre (sBCMA não ligado a uma proteína de ligação ao antígeno BCMA). A Figura 1b demonstra um método exemplar para a detecção da ligação sBCMA (sBCMA ligado ao J6M0-MMAF – uma proteína de ligação ao antígeno BCMA).
[024] A Figura 2 demonstra níveis de linha de base de BCMA solúveis em pacientes saudáveis, em pacientes com mieloma múltiplo, e pacientes inscritos em um estudo clínico.
[025] A Figura 3 demonstra a melhor resposta confirmada obtida para cada paciente tratado com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA relativa às medições de linha de base de sBCMA.
[026] A Figura 4 demonstra a redução no sBCMA livre relativo ao nível de dose de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA administrada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[027] A invenção fornece métodos de diagnóstico, para detectar o prognóstico de, ou para otimizar os planos de tratamento para pacientes com câncer determinando a presença ou a quantidade de expressão BCMA solúvel em uma amostra de paciente. Foi descoberto que a expressão BCMA solúvel pode ser usada como um biomarcador par diagnosticar ou determinar o prognóstico em pacientes com câncer.
Além disso, foi descoberto que a presença ou o nível de expressão de BCMA solúvel em pacientes com câncer pode ser usado para selecionar certas populações de pacientes para o tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA e para informar a dosagem e os regimes de tratamento por um médico.
[028] Em uma modalidade, o paciente é um paciente humano ou um sujeito humano.
[029] Sem ser limitado pela teoria, acredita-se que o sBCMA pode se ligar a e inibir os efeitos das proteínas de ligação ao antígeno BCMA terapêuticas que se destinam a ter como alvo o receptor BCMA ligado às células tumorais. Antígeno de Maturação da Célula B (BCMA)
[030] O antígeno de maturação da célula B (“BCMA” ou “TNFRSF17”) é um receptor de transmembrana tipo II expressado em célula plasmática que é um membro da superfamília de receptores do fator de necrose tumoral (TNFRSF). Este é responsável por conduzir a maturação das células B até as células plasmáticas de longa vida e é um ativador potente de aumentador de cadeia de luz kappa de fator nuclear das células B ativadas (NFKB). NFLB são uma família de fatores de transcrição que são ativados por citocinas pro-inflamatórias ou ligantes de ligação celular como o BCMA. A ativação deste fator é associada com a proliferação das células B, sobrevivência, diferenciação, e apoptose celular. (Bossen e Schneider, 2006). A sinalização BCMA foi implicada como um fator que suporta as características de vida longa das células plasmáticas malignas. Isto fez com que o BCMA se tornasse um alvo em potencial para vários cânceres de células plasmáticas, como o mieloma múltiplo.
[031] O BCMA humano contém a sequência de aminoácidos com número de acesso ao GenBank Q02223.2 (SEQ ID NO: 11), ou genes codificando o BCMA humano tendo pelo menos 90 porcento de homologia ou pelo menos 90 porcento de identidade para a SEQ ID NO: 11:
MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCNASVTNSVK GTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLLRKINSEPLKDEFKNTGSGLLGMANIDLEKSRT GDEIILPRGLEYTVEECTCEDCIKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKS
LPAALSATEIEKSISAR BCMA Solúvel
[032] O BCMA pode gerar uma forma solúvel ou secretada (“BCMA solúvel” ou “sBCMA”) (Rennert 2000). Sem ser limitado pela teoria, acredita-se que a porção extracelular do receptor BCMA é clivada a partir da membrana da superfície celular Laurent 2015). A forma solúvel de BCMA pode ser facilmente detectada nas amostras de sangue humano. Conforme descrito aqui, descobriu-se que o sBCMA pode ser usado como um biomarcador para prever os resultados do paciente, determinar prognóstico, e otimizar planos de tratamento para pacientes com câncer (por exemplo, cânceres de célula B como mieloma múltiplo e vários linfomas).
[033] Em uma modalidade, a invenção fornece um BCMA solúvel para uso como um biomarcador em um método de diagnóstico compreendendo (a) obter uma amostra de um paciente; e (b) testar a amostra para a presença da expressão BCMA solúvel. Em uma modalidade, se o paciente expressa BCMA solúvel ou expressa sBCMA em alto nível, determina-se que o paciente tem câncer. Em uma outra modalidade, um paciente expressa um alto nível de BCMA quando a quantidade de sBCMA é acima de cerca de 10ng/ml.
Câncer
[034] Como usado aqui, os termos “câncer”, “neoplasma”, e “tumor” são usados intercambiadamente e, tanto na forma singular quanto no plural, refere-se a células que sofreram uma transformação maligna que as torna patológica ao organismo hospedeiro. As células de câncer primárias podem ser rapidamente distinguidas das células não cancerosas por técnicas bem estabelecidas, particularmente por exame histológico. A definição de uma célula cancerosa, conforme usado aqui, inclui não apenas uma célula cancerosa primária, mas qualquer célula derivada de um ancestral da célula cancerosa. Isto inclui células cancerosas com metástase, e culturas in vitro e linhas de células derivadas de células cancerosas.
Ao referir se a um tipo de câncer que normalmente se manifesta como um tumor sólido, um tumor “clinicamente detectável” é um que é detectável na base da massa do tumor; por exemplo, por procedimentos como a tomografia computadorizada (CT), imagem por ressonância magnética (MRI), raio-X, ultrassom ou apalpação no exame físico, e/ou que é detectável por causa da expressão de um ou mais antígenos específicos de câncer em uma amostra obtível de um paciente. Os tumores podem ser um câncer hematopoiético (ou hematológico ou hematológico ou relacionado ao sangue), por exemplo, cânceres derivados de células de sangue ou células imunes, que podem ser referidas como “tumores líquidos”. Exemplos específicos de condições clínicas com base em tumores hematológicos incluem leucemias como leucemia mielocítica crônica, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica crônica e leucema linfocítica aguda; malignâncias de célula plasmática como mieloma múltiplo, MGUS e macroglobulinemia; linfomas como linfoma não Hodgkin, linfoma de Hodgkin, e similares.
[035] Em um aspecto, o câncer pode ser qualquer câncer em que um número anormal de células blásticas ou proliferação de células indesejáveis esteja presente ou que seja diagnosticado como um câncer hematológico, incluindo tanto malignidades linfoide quanto mieloide. As malignidades mieloides incluem, mas não estão limitadas a leucemia mieloide aguda (ou mielocítica ou mielógena ou mieloblástica) (não diferenciada ou diferenciada), leucemia promieloide aguda (ou pomielocitica ou promielógena ou promieloblástica), leucemia mielomonocítica aguda (ou mielomonoblástica), leucemia monocítica aguda (ou monoblástica), leucemia eritroleucemia e megacariocítica (ou megacarioblástica). Estas leucemias podem ser referidas juntas como leucemia mieloide aguda (ou mielocítica ou mielógena) (AML). As malignidades mieloide também incluem distúrbios mieloproliferativos (MPD) que incluem, mas não estão limitados a leucemia mielógena crônica (ou mieloide) (CML),
leucemia mielomonocítica crônica (CMML), trombocitemia essencial (ou trombocitose), e policitemia vera (PCV). As malignidades mieloide também incluem mielodisplasia (ou síndrome mielodisplásica ou MDS), que pode ser referida como anemia refratária (RA), anemia refratária com blastos em excesso (RAEB), e anemia refratária com excesso de blastos em transformação (RAEBT); assim como mielofibrose (MFS) com ou sem metaplasia mieloide agnogênica.
[036] Em um aspecto, os cânceres hematopoiéticos também incluem malignidades linfoides, que podem afetar os gânglios linfáticos, baços, medula óssea, sangue periférico e / ou locais extranodais. Os cânceres linfoides incluem malignidades de células B, que incluem, mas não estão limitados a linfomas não Hodgkin (B-NHLs). Os B-NHLs podem ser indolentes (ou de baixo grau), de grau intermediário (ou agressivo) ou de alto grau (muito agressivo). Os linfomas de células B indolentes incluem linfoma folicular (FL); linfoma linfocítico pequeno (SLL); linfoma de zona marginal (MZL) incluindo MZL nodal, MZL extranodal, MZL esplênico e MZL esplênico com linfócitos vilosos; linfoma linfoplasmacítico (LPL); e linfoma de tecido linfoide associado a mucosa (MALT ou zona marginal extranodal). Os B-NHLs de grau intermediário incluem linfoma de célula do manto (MCL) com ou sem envolvimento leucêmico, linfoma de célula grande difuso (DLBCL), linfoma de célula grande folicular (ou de grau 3 ou de grau 3B), e linfoma mediastinal primário (PML). Os B-NHLs de grau alto incluem linfoma de Burkitt (BL), linfoma tipo Burkitt, linfoma de célula não clivada pequena (SNCCL) e linfoma linfoblástico. Outros B-NHLs incluem linfoma imunoblástico (ou imunocitoma), linfoma de efusão primária, linfomas associados ao HIV (ou relacionados a AIDS), e distúrbios linfoproliferativos pós-transplante (PTLD) ou linfoma. As malignidades das células B também incluem, mas não estão limitadas a leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia prolinfocítica (PLL), macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), leucemia de células cabeludas (HCL), leucemia de linfócitos granulares grande (LGL), leucemia linfoide aguda (ou linfocítica ou linfoblástica) e doença de Castleman. O NHL também pode incluir linfoma não Hodgkin de célula T s(T-NHLs), que incluem, mas não estão limitados a linfoma não Hodgkin de célula T não especificado de outra maneira (NOS), linfoma de célula T periférica (PTCL), linfoma de célula grande anaplástica (ALCL), distúrbo linfoide angioimunoblástico (AILD), célula assassina natural nasal (NK) / linfoma de célula T, linfoma gama/delta, linfoma de célula T cutânea, micoses fungoide, e síndrome de Sezary.
[037] Em um aspecto, os cânceres hematopoiéticos também incluem linfoma de Hodgkin (ou doença) incluindo linfoma de Hodgkin clássico, linfoma de Hodgkin esclerosante nodular, linfoma de Hodgkin de celularidade mista, linfoma de Hodgkin predominante de linfócitos (LP), linfoma de Hodgkin LP nodular e linfoma de Hodgkin depleto de linfócitos. Os cânceres hematopoiéticos também incluem doenças de células plasmáticas ou cânceres como mieloma múltiplo (MM) incluindo MM latente, gamopatia monoclonal de significado indeterminado (ou desconhecido ou pouco claro) (MGUS), plasmocitoma (osso, extramedular), linfoma linfoplasmacítico (LPL), macroglobulinemia de Waldenström, leucemia de células plasmáticas e amiloidose primária (AL). Os cânceres hematopoiéticos também podem incluir outros cânceres de células hematopoiéticas adicionais, incluindo leucócitos polimorfonucleares (ou neutrófilos), basófilos, eosinófilos, células dendríticas, plaquetas, eritrócitos e células assassinas naturais. Tecidos que incluem células hematopoiéticas referidas aqui como “tecidos celulares hematopoiéticos” incluem medula óssea; sangue periférico; timo; e tecidos linfoides periféricos, como baço, gânglios linfoides, tecidos linfoides associados com a mucosa (como os tecidos linfoides associados ao intestino), amígdalas, manchas de Peyer e apêndice e tecidos linfoides associados a outras mucosas, por exemplo, os revestimentos brônquicos.
[038] Em um aspecto o câncer é selecionado a partir de câncer de cabeça e pescoço, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de ovário, câncer de próstata, gliomas, glioblastoma, astrocinomas, glioblastoma multiforme,
síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, câncer de mama inflamatório, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, Rabdomiossarcoma, ependimoma, meduloblastoma, câncer de rim, câncer de fígado, melanoma, câncer pancreático, sarcoma, osteossarcoma, tumor de células gigantes do osso, câncer de tireoide, leucemia de células T linfoblásticas, Leucemia mielóide crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de células cabeludas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, AML, leucemia neutrofílica crônica, leucemia linfoblástica aguda de células T, plasmocitoma, leucemia de célula grande imunoblástica, leucemia celular de manto, leucemia megacarioblástica de mieloma múltiplo, mieloma múltiplo, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de hodgkin, linfoma não-hodgkin, linfoma linfoblástico de células T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer vulvar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer renal, mesotelioma, câncer esofágico, câncer de glândula salivar, câncer hepatocelular, câncer gástrico, câncer nasofarangeano, câncer bucal, câncer de boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) e câncer testicular.
[039] Em um aspecto o humano tem um tumor sólido. Em um aspecto o tumor é selecionado a partir de câncer de cabeça e pescoço, câncer gástrico, melanoma, carcinoma de células renais (RCC), câncer de esôfago, carcinoma de células não pequenas do pulmão, câncer de próstata, câncer colorretal, câncer de ovário e câncer de pâncreas. Em outro aspecto, o humano tem um tumor líquido, como linfoma de grandes células B difuso (DLBCL), mieloma múltiplo, leucemia linfoblástica crônica (CLL), linfoma folicular, leucemia mieloide aguda e leucemia mielógena crônica.
[040] A presente descrição também se refere a um método para tratar ou atenuar a severidade de um câncer selecionado a partir de: cérebro (gliomas), glioblastomas, síndrome Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, mama, câncer de mama inflamatório, tumor de Wilm, sarcoma de
Ewing, Rabdomiossarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cólon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, fígado, melanoma, ovário, pâncreas, próstata, sarcoma, osteossarcoma, tumor de células gigantes de osso, tireóide, leucemia linfoblástica de células T, leucemia mielógena crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de células cabeludas, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrofílica crônica, leucemia linfoblástica aguda de célula T, plasmacitoma, leucemia imunoblástica de células grandes, leucemia de células do manto, mieloma múltiplo, leucemia megacarioblástica de mieloma múltiplo, mieloma múltiplo, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkins, linfoma não-Hodgkin, linfoma linfoblástico de célula T, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer de pulmão, câncer vulvar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer renal, mesotelioma, câncer esofágico, câncer das glândulas salivares, câncer hepatocelular, câncer gástrico, câncer nasofaríngeo, câncer bucal, câncer da boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) e câncer testicular.
[041] Em uma modalidade dos métodos descritos aqui, o câncer inclui mieloma múltiplo, linfomas, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, linfoma folicular, e linfoma de célula B grande difuso.
[042] Em uma modalidade dos métodos descritos aqui, o câncer é um mieloma múltiplo.
Tratamento e Prevenção
[043] Pelo termo “tratamento” e as variações gramaticais do mesmo conforme usado aqui, significa terapia terapêutica. Em referência a uma condição particular, tratamento significa: (1) melhorar a condição de uma ou mais manifestações biológicas da condição, (2) interferir com (a) um ou mais pontos na cascata biológica que leva a ou é responsável pela condição ou (b) uma ou mais manifestações biológicas da condição, (3) aliviar um ou mais dos sintomas, efeitos ou efeitos colaterais associados com a condição ou tratamento do mesmo, ou (4) diminuir a progressão da condição ou uma ou mais manifestações biológicas da condição. A terapia profilática também é contemplada aqui. O técnico no assunto apreciara que a “prevenção” não é um termo absoluto. Na medicina, a “prevenção” entende-se por se referir a administração profilática de uma droga para diminuir substancialmente a probabilidade ou a severidade de uma condição ou manifestação biológica do mesmo, ou atrasar o início da dita condição ou manifestação biológica do mesmo. A terapia profilática é apropriada, por exemplo, quando um sujeito é considerado em alto risco de desenvolvimento de câncer, como quando um sujeito tem um forte histórico familiar de câncer ou quando o sujeito foi exposto a um carcinógeno. Amostra
[044] As amostras, por exemplo, amostras biológicas, para testar ou determinar os níveis de BCMA solúveis podem ser qualquer tecido ou fluido corporal, incluindo, mas não limitado a soro, sangue, componentes do sangue, urina, fluido de ascite, aspirado de medula óssea, e saliva. A testagem para níveis de sBCMA pode ser conduzida por várias técnicas conhecidas e/ou descritas aqui. Em algumas modalidades, a amostra é o soro. Proteínas de Ligação ao Antígeno BCMA
[045] As proteínas de ligação ao antígeno BCMA descritas aqui são úteis no tratamento ou na prevenção de cânceres. A “proteína de ligação ao antígeno BCMA” refere-se a qualquer construção de proteína que seja capaz de ligar a e/ou neutralizar o BCMA humano.
[046] O termo “proteína de ligação ao antígeno” conforme usado aqui se refere a proteínas, fragmentos de proteínas, anticorpos, anticorpos monoclonais, anticorpos policlonais, anticorpos multi-específicos (por exemplo, anticorpos tri-específicos e biespecíficos), fragmentos de anticorpos, e outras construções de proteína que são capazes de ligar ao BCMA humano.
[047] O termo “anticorpo monoclonal” conforme usado aqui se refere a um anticorpo obtido a partir de uma população de anticorpos substancialmente homogêneos, isto é, os anticorpos individuais compreendendo as populações são idênticos exceto para a possibilidade de mutações ocorrendo naturalmente que podem estar presente em menores quantidades. Os anticorpos monoclonais são altamente específicos sendo direcionados contra um local de ligação antigênico único. Além disso, em contraste às preparações de anticorpo policlonal que tipicamente incluem anticorpos diferentes direcionados contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticorpo monoclonal é direcionado contra um único determinante no antígeno.
[048] As proteínas de ligação ao antígeno da presente invenção podem compreender regiões variáveis de cadeia pesada e regiões variáveis de cadeia leve da invenção que podem ser formadas na estrutura de um anticorpo natural ou fragmento funcional ou equivalente do mesmo. Uma proteína de ligação ao antígeno da invenção pode, portanto, compreender as regiões VH da invenção formatadas em um anticorpo de comprimento completo, um fragmento (Fab’’)2, um fragmento Fab, ou equivalente dos mesmos (como scFV, bi- tri- ou tetra-anticorpos, Tandabs etc.), quando pareado com uma cadeia leve apropriada. O anticorpo pode ser um IgG1, IgG2, IgG3, ou IgG4; ou IgM; IgA, IgE ou IgD ou uma variante modificada dos mesmos. O domínio constante da cadeia pesada de anticorpo pode ser selecionado apropriadamente. O domínio constante da cadeia leve pode ser um domínio constante kappa ou lambda. Além disso, a proteína de ligação ao antígeno pode compreender modificações de todas as classes, por exemplo, dímeros de IgG, mutantes Fc que não mais se ligam aos receptores Fc ou mediam a ligação C1q. A proteína de ligação ao antígeno também pode ser um anticorpo quimérico do tipo descrito no WO86/01533 que compreende uma região de ligação ao antígeno e uma região não imunoglobulina.
[049] O termo “variante” conforme usado aqui se refere a uma sequência de aminoácidos com pelo menos uma variação de aminoácido comparada à sequência de aminoácidos de referência e pode incluir, por exemplo, deleções, adições, inserções, translocações, truncamentos, e/ou substituições.
[050] Em um aspecto da invenção, a proteína de ligação ao antígeno compreende um mAbdAb, dAbmAb, dAb, ScFv, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, Fc, Fd, diacorpos, afficorpo, triacorpo, tetracorpo, mini-anticorpo, ou um minicorpo.
[051] Em uma modalidade, a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo biespecífico ou triespecífico.
[052] Em uma modalidade a proteína de antígeno BCMA é conjugada a uma droga ou citotoxina. Em uma outra modalidade, a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo de droga conjugada (ADC).
[053] Em um aspecto da invenção a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um engajador de célula T biespecífico (BiTE). Em uma outra modalidade, o BiTE compreende uma proteína de fusão consistindo de dois fragmentos variáveis de cadeia única (scFvs) de anticorpos diferentes.
[054] Em um aspecto da invenção, a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um CAR-T (terapêutico de célula T receptor de antígeno quimérico). Em um aspecto adicional o CAR compreende um domínio de ligação, um domínio transmembrana e um domínio efetor intracelular. Os receptores de antígeno quimérico (CARs) tem sido desenvolvidos como receptores de célula T artificiais para gerar novas especificidades nas células T sem a necessidade de se ligar aos complexos de peptídeo antigênico MHC. Estes receptores sintéticos contém um domínio de ligação alvo que é associado com um ou mais domínios de sinalização através de um ligante flexível em uma molécula de fusão única. O domínio de ligação alvo é usado para direcionar a célula T aos alvos específicos na superfície das células patológicas e os domínios de sinalização contém maquinário molecular para a ativação e proliferação de células T.
o ligante flexível que passa através da membrana de células T (isto é, formando um domínio transmembrana) permite a exibição da membrana celular do domínio de ligação alvo do CAR. O CARs permitiu de maneira bem sucedida que as células T sejam redirecionadas contra os antígenos expressos na superfície das células tumorais de várias malignidades incluindo linfomas e tumores sólidos.
[055] Em um aspecto da presente invenção a proteína de ligação ao antígeno é um anticorpo humanizado ou quimérico, em um aspecto adicional o anticorpo é humanizado. Em um aspecto o anticorpo é um anticorpo monoclonal.
[056] Um “anticorpo quimérico” refere-se a um tipo de anticorpo construído em que uma porção da cadeia pesada e/ou leve é idêntica ou homóloga às sequências correspondentes nos anticorpos derivados de uma classe ou subclasse de anticorpos doadores particulares, enquanto que o restante da cadeia é idêntico com ou homólogo às sequência correspondentes nos anticorpos derivados de outras espécies ou pertencentes a outras classes ou subclasses de anticorpos, assim como fragmentos dos ditos anticorpos, contanto que exibam a atividade biológica desejada.
[057] Um “anticorpo humanizado” refere-se a um tipo de anticorpo construído possuindo seus CDRs derivados de uma imunoglobulina doadora não humana, as partes derivadas de imunoglobulina restantes da molécula sendo derivadas de uma ou mais imunoglobulina(s) humana. Adicionalmente, os resíduos de suporte da estrutura podem ser alterados para preservar a afinidade de ligação. Um anticorpo aceitador humano compatível pode ser um selecionado a partir de um banco de dados convencional, por exemplo, o banco de dados KABATS, o banco de dados Los Alamos, e o banco de dados Swiss Protein, por homologia às sequências de nucleotídeo e aminoácidos do anticorpo doador. Um anticorpo humano caracterizado por uma homologia para as regiões de estrutura do anticorpo doador (em uma base de aminoácido) pode ser compatível para fornecer uma região constante de cadeia pesada e/ou uma região de estrutura variável de cadeia pesada para inserção dos CDRs do doador. Um anticorpo aceitador compatível capaz de doar regiões de estrutura variável ou constante de cadeia leve podem ser selecionados de uma maneira similar. Deve-se notar que não é requerido que as cadeias leve e pesada de anticorpo aceitador se originem do mesmo anticorpo aceitador.
[058] As proteínas de ligação ao antígeno BCMS e os métodos para fazer as mesmas são descritos na Publicação Internacional de No. WO2012/163805 que está aqui incorporada por referência em sua totalidade. As proteínas de ligação ao antígeno BCMA exemplares adicionais incluem aquelas descritas no WO2016/014789, WO2016/090320, WO2016/090327, WO2016/020332, WO2016/079177, WO2014/122143, WO2014/122144, WO2017/021450, WO2016/014565, WO2014/068079, WO2015/166649, WO2015/158671, WO2015/052536, WO2014/140248, WO2013/072415, WO2013/072406, WO2014/089335, US2017/165373, WO2013/154760, e WO2017/051068, cada uma das quais está aqui incorporada por referência em sua totalidade.
[059] Em uma modalidade, a proteína de ligação ao antígeno BCMA aumentou a função efetora de atividade citotóxica mediada por célula dependente de anticorpo (ADCC). O termo “Função Efetora” como usado aqui pretende referir-se a uma ou mais atividades citotóxicas mediadas por célula dependente de anticorpo (ADCC), respostas mediadas por atividade citotóxica dependente de complemente (CDC), fagocitose mediada por Fc e reciclagem de anticorpo através do receptor FcRn. Para os anticorpos IgG, as funcionalidades do efetor ADCC e ADCP são mediadas pela interação da região constante de cadeia pesada com uma família de receptores Fcgamma presente na superfície das células imunes. Em humanos estes incluem FcgammaRI (CD64), FcgammaRII (CD32) e FcgammaRIII (CD16). A interação entre a proteína de ligação ao antígeno ligada ao antígeno e a formação do complexo Fc/Fcgamma induz uma faixa de efeitos incluindo citotoxidade, ativação de células imunes, fagocitose e liberação de citocinas inflamatórias.
[060] Em uma outra modalidade, as proteínas de ligação ao antígeno BCMA descritas aqui inibem a ligação de BAFF e/ou APRIL ao receptor BCMA. Em uma outra modalidade, as proteínas de ligação ao antígeno BCMA descritas aqui são capazes de se ligar ao FcgammaEIIIA ou são capazes da função efetora mediada por FcgammaRIIIA.
[061] Os “CDRs” são definidos como as sequências de aminoácidos da região determinante de complementaridade de um anticorpo que são os domínios hipervariáveis de cadeias de imunoglobulina pesada e leve. Há três CDRs de cadeia pesada e três CDRs de cadeia leve (ou regiões CDR) na porção variável de uma imunoglobulina. Desse modo, os “CDRs” como usado aqui podem se referir a todos os três CDRs de cadeia pesada, ou todos os três CDRs de cadeia leve (ou ambas todos os CDRs de cadeia pesada e todos os de cadeia leve, se apropriado). Os CDRs fornecem a maioria dos resíduos de contato para a ligação do anticorpo ao antígeno ou ao epítopo. Os CDRs de interesse nesta invenção são derivados das sequências de cadeia pesada e leve variáveis de anticorpo doador, e incluem análogos dos CDRs ocorrendo naturalmente, cujos análogos também compartilham ou retém o a mesma especificidade de ligação ao antígeno e/ou habilidade de neutralização que o anticorpo doador a partir do qual eles foram derivados. As sequências CDR de anticorpos podem ser determinadas pelo sistema de numeração Kabat.
[062] Os termos “VH” e “VL” são usados aqui para se referir ao domínio de variável de cadeia pesada e ao domínio variável de cadeia leve respectivamente de um anticorpo.
[063] As proteínas de ligação ao antígeno BCMA são descritas no WO2012/163805, descrição da qual está incorporada aqui em sua totalidade.
[064] Em uma modalidade, a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada CDR1 (“CDRH1”) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 1:
NYWMH
[065] Em uma modalidade, a região variável de cadeia pesada CDR1 (“CDRH1”) compreende uma sequência de aminoácido com uma variação de aminoácido (variante) para a sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO:
1.
[066] Em uma modalidade a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada CDR2 (“CDRH2”) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 2:
ATYRGHSDTYYNQKFKG
[067] Em uma modalidade, a região variável de cadeia pesada CDR2 (“CDRH2”) compreende uma sequência de aminoácido com uma variação de aminoácido (variante) para a sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO:
2.
[068] Em uma modalidade a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada CDR3 (“CDRH3”) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 3:
GAIYDGYDVLDN
[069] Em uma modalidade, a região variável de cadeia pesada CDR3 (“CDRH3”) compreende uma sequência de aminoácido com uma variação de aminoácido (variante) para a sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO:
3.
[070] Em uma modalidade a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia leve CDR1 (“CDRL1”) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 4:
SASQDISNYLN
[071] Em uma modalidade, a região variável de cadeia leve CDL1 (“CDR1”) compreende uma sequência de aminoácido com uma variação de aminoácido (variante) para a sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 4.
[072] Em uma modalidade a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia leve CDR2 (“CDRL2”) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 5:
YTSNLHS
[073] Em uma modalidade, a região variável de cadeia leve CDL2 (“CDR2”) compreende uma sequência de aminoácido com uma variação de aminoácido (variante) para a sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 5.
[074] Em uma modalidade a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia leve CDR3 (“CDRL3”) compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 6:
QQYRKLPWT
[075] Em uma modalidade, a região variável de cadeia leve CDL3 (“CDR3”) compreende uma sequência de aminoácido com uma variação de aminoácido (variante) para a sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 6.
[076] Em uma modalidade, a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo compreendendo um CDRH1 compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 1; CDRH2 compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 2; CDRH3 compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 3; CDRL1 compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 4; CDRL2 compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 5; e/ou CDRL3 compreendendo uma sequência de aminoácido com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 6.
[077] Em uma modalidade, a proteína de ligação ao antígeno BCMA e um anticorpo compreendendo um CDRH1 compreendendo uma sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 1; um CDRH2 compreendendo uma sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 2; um CDRH3 compreendendo uma sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 3; um CDRL1 compreendendo uma sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 4; um CDRL2 compreendendo uma sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 5; e um CDRL3 compreendendo uma sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 6.
[078] Em uma modalidade, a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia pesada (“VH”) compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 7.
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYWMHWVRQAPGQGLEW MGATYRGHSDTYYNQKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGAIYD GYDVLDNWGQGTLVTVSS
[079] Em uma modalidade, a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia leve (“VL”) compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 8:
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTS NLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYRKLPWTFGQGTKLEIKR
[080] Em uma modalidade, a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo compreendendo uma VH compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 7; e uma VL compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 8.
[081] Em uma modalidade, a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo compreendendo uma VH compreendendo uma sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 7; e uma VL compreendendo uma sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 8. (aqui referida como “J6M0”).
[082] Em uma modalidade, a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia leve (“HC”) compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 9:
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYWMHWVRQAPGQGLEW MGATYRGHSDTYYNQKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGAIYD GYDVLDNWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVT VSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV DKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKV SNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVE WESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHN HYTQKSLSLSPGK
[083] Em uma modalidade, a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo compreendendo uma região variável de cadeia leve (“LC”) compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 10.
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTS NLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYRKLPWTFGQGTKLEIKR TVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVT EQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
[084] Em uma modalidade, a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo compreendendo uma HC compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 9; e uma LC compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ou 100% de identidade de sequência da sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 10.
[085] Em uma modalidade, a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo compreendendo uma HC compreendendo uma sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 9; e uma LC compreendendo uma sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 10.
[086] Em uma modalidade, a proteína de ligação ao antígeno é conjugada a uma droga ou citotoxina. Em uma outra modalidade, a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um conjugado de droga anticorpo (ADC ou um imunoconjugado). O ADC pode compreender qualquer proteína de ligação ao antígeno BCMA descrito aqui conjugado com um ou mais agentes citotóxicos, como um agente quimioterápico, uma droga, um agente inibidor de crescimento, uma toxina (por exemplo, uma toxina de proteína, uma toxina enzimaticamente ativa de bactéria, fungo, planta, ou origem animal, ou fragmentos dos mesmos), ou um isótopo radioativo (isto e, radioconjugado).
[087] Em uma modalidade, a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um imunoconjugado tendo a seguinte estrutura geral: ABP-((Ligante)n-Ctx)m em que ABP é uma proteína de ligação ao antígeno O Ligante está ausente ou qualquer ligante clivável ou não clivável Ctx é qualquer agente citotóxico descrito aqui n é 0, 1, 2 ou 3 e m é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.
[088] Os agentes citotóxicos exemplares incluem auristatinas (por exemplo, monometil auristatina E (MMAE) ou monometil auristatina F (MMAF)); agentes de reticulação de ligação a sulco menor de DNA seletivos de sequência (por exemplo, pirrolobenzodiazepina (PBD)); maitansinóides (por exemplo, DM1 ou DM4); e peptídeos cíclicos alfa-amanitina.
[089] Os ligantes exemplares incluem ligantes cliváveis por protease, 6- maleimidocaproil (MC), maleimidopropanoil (MP), valina-citrulina (val-cit), alanina- fenilalanina (ala-phe), p-aminobenziloxicarbonil (PAB), N-Succinimidil 4- (2- piridiltio) pentanoato (SPP), N-succinimidil 4- (N-maleimidometil) ciclohexano-1 carboxilato (SMCC), 4- (N-maleimidometil) ciclohexano-1-carboxilato (MCC) e N-Succinimidil (4- iodo-acetil) aminobenzoato (SIAB).
[090] Em uma modalidade, a proteína de ligação ao antígeno é um imunoconjugado contendo um anticorpo monoclonal ligado ao MMAE ou MMAF. Em uma outra modalidade, a proteína de ligação ao antígeno é um inumoconjugado contendo um anticorpo monoclonal ligado ao MMAE ou MMAF por um ligante MC conforme retratado nas seguintes estruturas:
[091] Em uma modalidade, a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo monoclonal compreendendo um VH compreendendo uma sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 7; e uma VL compreendendo uma sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 8, em que o anticorpo é conjugado ao MMAF (aqui referido como “J6M0-MMAF”).
[092] Os CAR-T terapêuticos exemplares incluem Bb2121 ou Bb2127 (Celgene/Blubird), JCARH125 ou FCARH143 (Celgene/Juno), LCAR-B38M (Nanjing/Janssen/Genscript), MCARH171/ET140 (Celgene/Juno/Eureka), DESCARTES-08 (Cartesian), KITE-585 (Gilead/Kite), e P-BCMA-101 (Poseida).
[093] Os anticorpos monoclonais exemplares, anticorpos biespecíficos, anticorpos triespecíficos, duocorpos, ou BiTes incluem CC-93269/EM801 (Celgene/EngMab), AMG 701 ou AMG 420 (Amgen), JNJ-64007957 (Janssen), SEA- BCMA (Seattle Genetics), e PF-06863135 (Pfizer).
[094] Os ADCs exemplares incluem MEDI2228 (Medimmune), AMG 224 (Amgen), e HDP-101 (Heidelberg Max Eder).
[095] A dose terapeuticamente eficaz apropriada da proteína de ligação ao antígeno BCMA será determinada prontamente pelo técnico no assunto. Conforme usado aqui, o termo “dose eficaz” significa que a dose de uma droga ou agente farmacêutico que vai provocar a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo buscada, por exemplo, por um pesquisador ou médico. Além disso, o termo “dose terapeuticamente eficaz” significa qualquer dose que, quando comparado a um sujeito correspondente que não recebeu a dita dose, resulta em tratamento melhorado, cura, prevenção, ou melhora de uma doença, distúrbio, ou efeito colateral, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. O termo também inclui dentro de seu escopo doses eficazes para aumentar a função fisiológica normal.
[096] As doses compatíveis para as proteínas de ligação ao antígeno BCMA descritas aqui podem ser calculadas para pacientes de acordo com seu peso, por exemplo, doses compatíveis podem ser na faixa de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/kg, por exemplo, cerca de 1 a cerca de 20 mg/kg, por exemplo, cerca de 10 a cerca de 20 mg/kg ou, por exemplo, cerca de 1 a cerca de 15 mg/kg, por exemplo, cerca de 10 a cerca de 15 mg/kg.
[097] Em uma modalidade, a dose terapeuticamente eficaz da proteína de ligação ao antígeno BCMA está na faixa de cerca de 0,03 mg/kg a cerca de 4,6 mg/kg. Ainda em uma outra modalidade, a dose terapeuticamente eficaz da proteína de ligação ao antígeno BCMA é 0,03 mg/kg, 0,06 mg/kg, 0,12 mg/kg, 0,24 mg/kg, 0,48 mg/kg, 0,96 mg/kg, 1,92 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3,4 mg/kg, ou 4,6 mg/kg. Ainda em uma outra modalidade, a dose terapeuticamente eficaz da proteína de ligação ao antígeno anti-BCMA é 1,9 mg/kg, 2,5 mg/kg ou 3,4 mg/kg.
[098] Um aspecto da invenção fornece uma proteína de ligação ao antígeno BCMA para uso no tratamento de câncer em um paciente, em que o paciente é caracterizado pela expressão de BCMA solúvel em uma amostra do paciente.
[099] Um aspecto da invenção fornecer uma proteína de ligação ao antígeno BCMA para uso no tratamento de câncer em um paciente, em que o paciente é caracterizado por um alto nível de expressão BCMA solúvel em uma amostra do paciente.
[0100] Em um outro aspecto, a invenção fornece uma proteína de ligação ao antígeno BCMA para uso no tratamento de pacientes identificados por ter um alto nível de BCMA solúvel. Em um outro aspecto, a invenção fornece uma proteína de ligação ao antígeno BCMA para uso no tratamento de pacientes identificados por ter um alto nível de BCMA solúvel; o nível de sBCMA é acima de 10 ng/ml e em que a proteína de ligação ao antígeno BCMA está em uma concentração dose por humano/ em uma quantidade de pelo menos cerca de 1,92 mg/kg. Composições Farmacêuticas
[0101] Um aspecto da invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno BCMA e pelo menos um excipiente aceitável farmaceuticamente para uso no tratamento de câncer em um paciente, em que o paciente e caracterizado pela expressão do BCMA solúvel em uma amostra do paciente.
[0102] Um aspecto da invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma proteína de ligação ao antígeno BCMA em pelo menos um excipiente aceitável farmaceuticamente para uso no tratamento de câncer em um paciente, em que o paciente é caracterizado por um alto nível de expressão BCMA solúvel em uma amostra do paciente. Métodos e Usos
[0103] A invenção fornece u método para diagnosticar câncer em um paciente, compreendendo: (a) obter uma amostra de um paciente; e (b) testar a amostra para a presença da expressão BCMA solúvel. Em uma modalidade, se o paciente expressa o BCMA solúvel ou expressa o sBCMA em um alto nível, é determinado que o paciente tem câncer.
[0104] Em uma outra modalidade, um método para diagnosticar câncer em um paciente, compreende: (a) obter uma amostra de um paciente; e (b) testar a amostra para a presença da expressão BCMA solúvel, em que se o paciente expressa sBCMA em um alto nível, é determinado que o paciente tem câncer, em que um alto nível de sBCMA está acima de cerca de 5 ng/ml, acima de cerca de 10 ng/ml, acima de cerca de 20 ng/ml, acima de cerca de 30 ng/ml, acima de cerca de 40 ng/ml, acima de cerca de 50 ng/ml, acima de cerca de 60 ng/ml, acima de cerca de 70 ng/ml, acima de cerca de 80 ng/ml, acima de cerca de 90 ng/ml, acima de cerca de 100 ng/ml, acima de cerca de 200 ng/ml, acima de cerca de 300 ng/ml, acima de cerca de 400 ng/ml, acima de cerca de 500 ng/ml, acima de cerca de 600 ng/ml, acima de cerca de 700 ng/ml, acima de cerca de 800 ng/ml, ou acima de cerca de 900 ng/ml.
[0105] A invenção fornece adicionalmente métodos para determinar o prognóstico de câncer em um paciente (por exemplo, um sujeito humano) compreendendo (a) obter uma amostra de um paciente; e (b) testar a amostra para a presença da expressão BCMA solúvel. Em uma modalidade, se o paciente expressar o BCMA solúvel, então o prognóstico, ou resultado, é fraco. Em uma outra modalidade,
se o paciente expressa um alto nível de BCMA solúvel, então o prognóstico, ou resultado, é fraco.
[0106] O prognóstico de câncer é geralmente medido usando taxas de sobrevivência. As estatísticas de câncer geralmente usam uma taxa de sobrevivência de cinco anos no total. A taxa de sobrevivência livre da doença é o número de pessoas que não tem evidência de câncer após o tratamento. A taxa de sobrevivência livre de progressão é o número de pessoas que foram tratadas para o câncer e não tem sinais de câncer recorrente ou que tem um câncer que permaneceu estável sem crescimento. Em uma outra modalidade, o prognóstico é fraco quando o paciente tem menos de cerca de 70%, cerca de 60%, menos de cerca de 50%, menos de cerca de 40%, menos de cerca de 30%, menos de cerca de 20%, menos de cerca de 15%, menos de cerca de 10%, ou menos de cerca de 5% de chance de sobrevivência usando os métodos estatísticos de prognóstico de câncer conhecidos pelos técnicos no assunto.
[0107] Em uma modalidade, o prognóstico do paciente é fraco quando o paciente expressa qualquer quantidade de sBCMA. Em uma modalidade, o prognóstico do paciente é fraco quando o paciente expressa qualquer quantidade de sBCMA comparado a uma amostra de referência.
[0108] Em uma modalidade, o prognóstico do paciente é fraco quando o paciente expressa um alto nível de BCMA solúvel, em que um alto nível de sBCMA é acima de cerca de 5 ng/ml, acima de cerca de 10 ng/ml, acima de cerca de 20 ng/ml, acima de cerca de 30 ng/ml, acima de cerca de 40 ng/ml, acima de cerca de 50 ng/ml, acima de cerca de 60 ng/ml, acima de cerca de 70 ng/ml, acima de cerca de 80 ng/ml, acima de cerca de 90 ng/ml, acima de cerca de 100 ng/ml, acima de cerca de 200 ng/ml, acima de cerca de 300 ng/ml, acima de cerca de 400 ng/ml, acima de cerca de 500 ng/ml, acima de cerca de 600 ng/ml, acima de cerca de 700 ng/ml, acima de cerca de 800 ng/ml, ou acima de cerca de 900 ng/ml.
[0109] Em uma outra modalidade, o prognóstico do paciente é fraco quando o paciente expressa mais que cerca de 10 ng/mL de BCMA solúvel. Em uma outra modalidade, o prognóstico do paciente de mieloma múltiplo é fraco quando o paciente expressa mais que cerca de 10 ng/mL de BCMA solúvel.
[0110] Um aspecto da invenção fornece métodos para prever uma resposta do paciente ao tratamento com a proteína de ligação ao antígeno BCMA compreendendo: (a) obter uma amostra de um paciente; e (b) testar a amostra para o nível de expressão de BCMA solúvel, em que o paciente expressa o BCMA solúvel, é previsto que o paciente não responde ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA.
[0111] Um aspecto da invenção fornece métodos para prever uma resposta do paciente ao tratamento com a proteína de ligação ao antígeno BCMA compreendendo: (a) obter uma amostra de um paciente; e (b) testar a amostra para o nível de expressão de BCMA solúvel, em que o paciente expressa um alto nível de BCMA solúvel, é previsto que o paciente não responde ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA.
[0112] O termo “resposta” é conhecido pelos técnicos no assunto. Os documentos de orientação no campo de câncer em particular são conhecidos pelos técnicos no assunto e fornecem definições para “resposta” para um dado tipo de câncer. Por exemplo, “resposta” pode incluir a remissão completa rigorosa (sCR), remissão completa (CR), remissão quase completa (nCR), resposta parcial muito boa (VGPR), resposta parcial (PR), e/ou doença estável (SD). A orientação exemplar para definir a resposta ao tratamento em pacientes com mieloma múltiplo é fornecida pelo Grupo Internacional de Pesquisa de Transplante de Sangue e Medula (CIBMTR) (Veja https://www.cibmtr.org/manuals/fim/1/en/topic/multiple-myeloma-response-criteria, 2018, descrição da qual está incorporada aqui em sua totalidade). Em uma modalidade, a resposta ao tratamento em pacientes com mieloma múltiplo é definida como uma remissão completa rigorosa (sCR), remissão completa (CR), remissão quase completa (nCR), resposta parcial muito boa (VGPR) ou resposta parcial (PR).
[0113] Em um outro aspecto os métodos para prever uma resposta do paciente com mieloma múltiplo ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA compreende: (a) obter uma amostra de um paciente; e (b) testar a amostra para o nível de expressão de BCMA solúvel, em que se o paciente expressa menos de cerca de 100 ng/ml, menos de cerca de 90 ng/ml, menos de cerca de 80 ng/ml, menos de cerca de 70 ng/ml, menos de cerca de 60 ng/ml, menos de cerca de 50 ng/ml, menos de cerca de 40 ng/ml, menos de cerca de 30 ng/ml, menos de cerca de 20 ng/ml, menos de cerca de 10 ng/ml, ou menos de cerca de 5 ng/ml, de BCMA solúvel, é previsto que o paciente responda ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA.
[0114] Em um outro aspecto os métodos para prever uma resposta do paciente com mieloma múltiplo ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA compreende: (a) obter uma amostra de um paciente; e (b) testar a amostra para o nível de expressão de BCMA solúvel, em que se o paciente expressa menos de cerca de 50 ng/ml de BCMA solúvel, é previsto que o paciente responde ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA.
[0115] Em um outro aspecto os métodos para prever uma resposta do paciente com mieloma múltiplo ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA compreende: (a) obter uma amostra de um paciente; e (b) testar a amostra para o nível de expressão de BCMA solúvel, em que se o paciente expressa mais de cerca de 10 ng/ml, mais de cerca de 20 ng/ml, mais de cerca de 30 ng/ml, mais de cerca de 40 ng/ml, mais de cerca de 50 ng/ml, mais de cerca de 60 ng/ml, mais de cerca de 70 ng/ml, mais de cerca de 80 ng/ml, mais de cerca de 90 ng/ml, ou mais de cerca de 100 ng/ml de BCMA solúvel, é previsto que o paciente não responde ao tratamento com a proteína de ligação ao antígeno BCMA.
[0116] Em um outro aspecto os métodos para prever uma resposta do paciente com mieloma múltiplo ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA compreende: (a) obter uma amostra de um paciente; e (b) testar a amostra para o nível de expressão de BCMA solúvel, em que se o paciente expressa mais de cerca de 50 ng/ml de BCMA solúvel, é previsto que o paciente não responde ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA.
[0117] Em um outro aspecto os métodos para prever uma resposta do paciente com mieloma múltiplo ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA compreende: (a) obter uma amostra de um paciente; e (b) testar a amostra para o nível de expressão de BCMA solúvel, em que se o paciente expressa mais de cerca de 40 ng/ml de BCMA solúvel, é previsto que o paciente não responde ao tratamento com a proteína de ligação ao antígeno BCMA.
[0118] Em um outro aspecto os métodos para prever uma resposta do paciente com mieloma múltiplo ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA compreende: (a) obter uma amostra de um paciente; e (b) testar a amostra para o nível de expressão de BCMA solúvel, em que se o paciente expressa mais de cerca de 50 ng/ml de BCMA solúvel, é previsto que o paciente não responde ao tratamento com a proteína de ligação ao antígeno BCMA.
[0119] Em um outro aspecto os métodos para prever uma resposta do paciente com mieloma múltiplo ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA compreende: (a) obter uma amostra de um paciente; e (b) testar a amostra para o nível de expressão de BCMA solúvel, em que se o paciente expressa mais de cerca de 40 ng/ml de BCMA solúvel, é previsto que o paciente não responde ao tratamento com a proteína de ligação ao antígeno BCMA compreendendo uma VH compreendendo uma sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 7; uma VL compreendendo uma sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 8, e em que o anticorpo é conjugado ao MMAF.
[0120] A invenção fornece métodos para o tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo: um outro aspecto os métodos para prever uma resposta do paciente com mieloma múltiplo ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA compreende: (a) determinar se o paciente expressa BCMA solúvel, administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA.
[0121] Em uma modalidade, a invenção fornece u método para o tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo determinar se um paciente expressa BCMA solúvel, em que se o paciente é determinado por expressar o BCMA solúvel, administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA.
[0122] Em uma modalidade, a invenção fornece um método para o tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo determinar se um paciente expressa um alto nível de BCMA solúvel, em que se o paciente é determinado por expressar um alto nível de BCMA solúvel, administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA.
[0123] A invenção fornece métodos para o tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo: (a) determinar se o paciente expressa BCMA solúvel em uma amostra obtida do paciente, e (b) se o paciente expressa BCMA solúvel, administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA, em que o paciente é determinado por ter mieloma múltiplo, linfoma, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, linfoma folicular, ou linfoma de célula B grande difuso, e em que a ligação ao antígeno compreende uma VH compreendendo uma sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 7; uma VL compreendendo uma sequência de aminoácido estabelecida na SEQ ID NO: 8, e em que o anticorpo é conjugado ao MMAF.
[0124] A invenção fornece métodos para o tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo: (a) determinar se o paciente expressa um alto nível de BCMA solúvel em uma amostra obtida do paciente, e (b) se o paciente expressa um alto nível de BCMA solúvel, administra ao paciente uma quantidade eficaz de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA. A invenção fornece métodos para o tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo: (a) determinar se o paciente expressa BCMA solúvel em uma amostra obtida do paciente, e (b) se o paciente expressa um alto nível de BCMA solúvel, administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA, em que o paciente é determinado por ter mieloma múltiplo, linfoma, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, linfoma folicular, ou linfoma de célula B difuso, em que a ligação ao antígeno compreende uma VH compreendendo uma sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 7; uma VL compreendendo uma sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 8, e em que o anticorpo é conjugado ao MMAF, e em que a expressão sBCMA é alta quando o nível de sBCMA é pelo menos cerca de 10 ng/ml.
[0125] A invenção fornece métodos para o tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo: (a) determinar o nível de BCMA solúvel em uma amostra obtida do paciente, e (b) se o nível de BCMA solúvel é alto, administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA. Em uma modalidade, o nível de sBCMA é alto.
[0126] A invenção fornece adicionalmente métodos para o tratamento de câncer em um paciente (por exemplo, paciente ou sujeito humano) compreendendo: (a) obter uma amostra do paciente; (b) testar a amostra para a expressão de BCMA solúvel; e (c) se o paciente expressar BCMA solúvel, ou expressar um alto nível de BCMA solúvel, administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA.
[0127] Em uma modalidade, o paciente expressa BCMA solúvel quando o paciente expressa qualquer quantidade de sBCMA na amostra. Em uma modalidade, o paciente expressa BCMA solúvel quando o paciente expressa qualquer quantidade de sBCMA na amostra comparada a uma amostra de referência.
[0128] Em uma outra modalidade, a invenção fornece adicionalmente métodos para o tratamento de câncer em um paciente (por exemplo, paciente ou sujeito humano) compreendendo: (a) obter uma amostra do paciente; (b) testar a amostra para a expressão BCMA solúvel; e (c) se o paciente expressa um alto nível de BCMA solúvel, administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA, em que o paciente expressa um alto nível de BCMA solúvel quando a quantidade de sBCMA na amostra está acima de cerca de 5 ng/ml, acima de cerca de 10 ng/ml, acima de cerca de 20 ng/ml, acima de cerca de 30 ng/ml, acima de cerca de 40 ng/ml, acima de cerca de 50 ng/ml, acima de cerca de 60 ng/ml, acima de cerca de 70 ng/ml, acima de cerca de 80 ng/ml, acima de cerca de 90 ng/ml, acima de cerca de 100 ng/ml, acima de cerca de 200 ng/ml, acima de cerca de 300 ng/ml, acima de cerca de 400 ng/ml, acima de cerca de 500 ng/ml, acima de cerca de 600 ng/ml, acima de cerca de 700 ng/ml, acima de cerca de 800 ng/ml, ou acima de cerca de 900 ng/ml.
[0129] Em uma outra modalidade, a invenção fornece adicionalmente métodos para o tratamento de câncer em um paciente (por exemplo, paciente ou sujeito humano) compreendendo: (a) obter uma amostra do paciente; (b) testar a amostra para a expressão de BCMA solúvel; e (c) se o paciente expressar um alto nível de BCMA solúvel, administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA, em que o paciente expressa um alto nível de BCMA solúvel quando a quantidade de sBCMA na amostra está acima de cerca de 10 ng/ml.
[0130] Em uma outra modalidade, a invenção fornece adicionalmente métodos para o tratamento de câncer em um paciente (por exemplo, paciente ou sujeito humano) compreendendo: (a) obter uma amostra do paciente; (b) testar a amostra para a expressão de BCMA solúvel; e (c) se o paciente expressar um alto nível de BCMA solúvel, administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA, em que o paciente expressa um alto nível de BCMA solúvel quando a quantidade de sBCMA na amostra está acima de cerca de 10 ng/ml; em que o câncer é selecionado a partir de mieloma múltiplo, linfoma, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, linfoma folicular, e linfoma de célula B grande difuso.
[0131] Em uma outra modalidade, a invenção fornece adicionalmente métodos para o tratamento de câncer em um paciente (por exemplo, paciente ou sujeito humano) compreendendo: (a) obter uma amostra do paciente; (b) testar a amostra para a expressão de BCMA solúvel; e (c) se o paciente expressar um alto nível de BCMA solúvel, administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA, em que o paciente expressa um alto nível de BCMA solúvel quando a quantidade de sBCMA na amostra está acima de cerca de 10 ng/ml; em que o câncer é selecionado a partir de mieloma múltiplo, linfoma, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, linfoma folicular, e linfoma de célula B grande difuso; e em que a ligação ao antígeno compreende uma VH compreendendo uma sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 7; uma VL compreendendo uma sequência de aminoácidos estabelecida na SEQ ID NO: 8, e em que o anticorpo é conjugado ao MMAF.
[0132] A invenção fornece métodos para selecionar a dose de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA para o tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo: (a) obter uma amostra do paciente; (b) testar a amostra para a expressão de BCMA solúvel; e (c) se o paciente tem uma baixa expressão de BCMA solúvel, tratar o paciente com uma dose baixa de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA; ou se o paciente tem uma alta expressão de
BCMA solúvel, tratar o paciente com uma alta dose de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA.
[0133] Em uma modalidade, a invenção fornece métodos para selecionar a dose de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA para o tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo: (a) obter uma amostra do paciente; (b) testar a amostra para o nível de expressão de BCMA solúvel; e (c) se o paciente tem uma baixa expressão de BCMA solúvel, tratar o paciente com uma dose baixa de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA, em que um paciente tem uma baixa expressão de BCMA solúvel quando a quantidade de BCMA solúvel na amostra está abaixo de cerca de 300 ng/ml, abaixo de cerca de 200 ng/ml, abaixo de cerca de 100 ng/ml, abaixo de cerca de 90 ng/ml, abaixo de cerca de 80 ng/ml, abaixo de cerca de 70 ng/ml, abaixo de cerca de 60 ng/ml, abaixo de cerca de 50 ng/ml, abaixo de cerca de 40 ng/ml, abaixo de cerca de 30 ng/ml, abaixo de cerca de 20 ng/ml, abaixo de cerca de 10 ng/ml, ou abaixo de cerca de 5 ng/ml.
[0134] Em uma modalidade, a invenção fornece métodos para selecionar a dose de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA para o tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo: (a) obter uma amostra do paciente; (b) testar a amostra para o nível de expressão de BCMA solúvel; e (c) se o paciente tem uma baixa expressão de BCMA solúvel, tratar o paciente com uma dose baixa de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA, em que um paciente tem uma baixa expressão de BCMA solúvel quando a quantidade de BCMA solúvel na amostra está abaixo de cerca de 10 ng/ml.
[0135] Em uma modalidade, a invenção fornece métodos para selecionar a dose de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA para o tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo: (a) obter uma amostra do paciente; (b) testar a amostra para o nível de expressão BCMA solúvel; e (c) se o paciente tem uma alta expressão de BCMA solúvel, tratar o paciente com uma dose alta de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA quando a quantidade de BCMA solúvel na amostra está acima de cerca de 5 ng/ml, acima de cerca de 10 ng/ml, acima de cerca de 20 ng/ml, acima de cerca de 30 ng/ml, acima de cerca de 40 ng/ml, acima de cerca de 50 ng/ml, acima de cerca de 60 ng/ml, acima de cerca de 70 ng/ml, acima de cerca de 80 ng/ml, acima de cerca de 90 ng/ml, acima de cerca de 100 ng/ml, acima de cerca de 200 ng/ml, acima de cerca de 300 ng/ml, acima de cerca de 400 ng/ml, acima de cerca de 500 ng/ml, acima de cerca de 600 ng/ml, acima de cerca de 700 ng/ml, acima de cerca de 800 ng/ml, ou acima de cerca de 900 ng/ml.
[0136] Em uma modalidade, a invenção fornece métodos para selecionar a dose de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA para o tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo: (a) obter uma amostra do paciente; (b) testar a amostra para o nível de expressão BCMA solúvel; e (c) se o paciente tem uma alta expressão de BCMA solúvel, tratar o paciente com uma dose alta de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA, em que um paciente tem alta expressão de BCMA solúvel quando a quantidade de BCMA solúvel na amostra está acima de cerca de 10 ng/ml.
[0137] Em uma modalidade uma baixa dose da proteína de ligação ao antígeno BCMA é menor de 4,6 mg/kg. Em uma outra modalidade, uma baixa dose da proteína de ligação ao antígeno BCMA é de 0,03 mg/kg, 0,06 mg/kg, 0,12 mg/kg, 0,24 mg/kg, 0,48 mg/kg, 0,96 mg/kg, 1,92 mg/kg, 2,5 mg/kg, ou 3,4 mg/kg.
[0138] Em uma modalidade, uma alta dose da proteína de ligação ao antígeno BCMA é maior de 0,96 mg/kg. Em uma outra modalidade, uma alta dose da proteína de ligação ao antígeno BCMA é de 0,96 mg/kg, 1,92 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3,4 mg/kg, ou 4,6 mg/kg.
[0139] Um aspecto da invenção fornece o uso de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente, em que uma amostra obtida do sujeito paciente é determinada por expressar BCMA solúvel. outro aspecto da invenção fornece o uso de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente, em que uma amostra obtida do paciente é determinada por ter um alto nível de expressão BCMA solúvel.
[0140] Em uma modalidade, o paciente expressa BCMA solúvel quando o paciente expressa qualquer quantidade de sBCMA na amostra. Em uma outra modalidade, o paciente expressa um alto nível de BCMA solúvel quando a quantidade de sBCMA na amostra está acima de cerca de 5 ng/ml, acima de cerca de 10 ng/ml, acima de cerca de 20 ng/ml, acima de cerca de 30 ng/ml, acima de cerca de 40 ng/ml, acima de cerca de 50 ng/ml, acima de cerca de 60 ng/ml, acima de cerca de 70 ng/ml, acima de cerca de 80 ng/ml, acima de cerca de 90 ng/ml, acima de cerca de 100 ng/ml, acima de cerca de 200 ng/ml, acima de cerca de 300 ng/ml, acima de cerca de 400 ng/ml, acima de cerca de 500 ng/ml, acima de cerca de 600 ng/ml, acima de cerca de 700 ng/ml, acima de cerca de 800 ng/ml, ou acima de cerca de 900 ng/ml.
[0141] Um aspecto da invenção fornece o uso de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente, em que uma amostra obtida de um sujeito paciente é determinada por expressar BCMA solúvel; e em que o paciente é determinado por ter mieloma múltiplo, linfoma, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, linfoma folicular, e linfoma de célula B difuso; e em que os pacientes expressam pelo menos cerca de 10 ng/ml de sBCMA.
[0142] Em qualquer uma das modalidades descritas aqui, um paciente expressa um alto nível de BCMA solúvel quando o paciente expressa BCMA solúvel em um nível acima de cerca de 5 ng/ml, acima de cerca de 10 ng/ml, acima de cerca de 20 ng/ml, acima de cerca de 30 ng/ml, acima de cerca de 40 ng/ml, acima de cerca de 50 ng/ml, acima de cerca de 60 ng/ml, acima de cerca de 70 ng/ml, acima de cerca de 80 ng/ml, acima de cerca de 90 ng/ml, acima de cerca de 100 ng/ml, acima de cerca de 200 ng/ml, acima de cerca de 300 ng/ml, acima de cerca de 400 ng/ml, acima de cerca de 500 ng/ml, acima de cerca de 600 ng/ml, acima de cerca de 700 ng/ml, acima de cerca de 800 ng/ml, ou acima de cerca de 900 ng/ml.
[0143] Em algumas modalidades, adicionalmente ao tratamento com a proteína de ligação ao antígeno BCMA, o paciente pode ainda ser tratado com uma ou mais terapêuticas de câncer adicionais ou agentes antineoplásicos. Tipicamente, qualquer agente antineoplástico que tenha atividade versus um tumor suscetível sendo tratado pode ser co-administrado no tratamento para o câncer na presente invenção. Um técnico no assunto seria capaz de discernir quais combinações de agentes seriam úteis com base nas características particulares das drogas e do câncer envolvido.
[0144] Os agentes antineoplásticos típicos úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a agentes anti-microtúbulos ou anti-mitóticos, tais como diterpenóides e alcalóides da vinca; complexos de coordenação de platina; análogos da talidomida (IMiDs); anticorpos imunoterapêuticos (por exemplo, anti-PD1, anti-PDL1, anti-CD38, anti-ICOS, anti-OX40); agentes alquilantes como mostardas de nitrogênio, oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureias e triazenos; agentes antibióticos, como actinomicinas, antraciclinas e bleomicinas; inibidores da topoisomerase I como camptotecinas; inibidores da topoisomerase II, como epipodofilotoxinas; antimetabolitos, como análogos de purina e pirimidina e compostos anti-folato; hormônios e análogos hormonais; inibidores da via de transdução de sinal; inibidores de angiogênese da tirosina quinase não receptores; agentes imunoterapêuticos; agentes pró-apoptóticos; inibidores de sinalização do ciclo celular; inibidores de proteassoma; inibidores de proteínas de choque térmico; inibidores do metabolismo do câncer; agentes quimioterápicos; esteróide (por exemplo, dexametasona); agentes imunomoduladores; imunomoduladores; e adjuvantes imunoestimuladores.
[0145] Em uma modalidade, o agente antineoplástico é pelo menos um selecionado a partir de um anticorpo anti-PD1, um anticorpo anti-ICOS, e um anticorpo anti-OX40, um anticorpo anti-CD38, um inibidor de proteassoma, um análogo da talidomida, e dexametasona.
[0146] A dose terapeuticamente eficaz apropriada do terapêutico de câncer adicional ou agente antineoplástico será determinada rapidamente pelo técnico no assunto. Conforme usado aqui, o termo “dose eficaz” do terapêutico de câncer adicional ou agente antineoplástico significa que a dose de uma droga ou agente farmacêutico que provocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo procurada, por exemplo, por um pesquisador ou médico. Além disso, o termo “dose terapeuticamente eficaz” do terapêutico de câncer adicional ou agente antineoplástico significa que qualquer dose que, quando comparada ao sujeito correspondente que não recebeu a dita dose, resulta em um tratamento melhorado, cura, prevenção, ou melhora de uma doença, distúrbio, ou efeitos colaterais, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio.
O termo também inclui dentro de seu escopo doses eficazes para aumentar a função fisiológica normal. Medindo o BCMA Solúvel
[0147] O BCMA solúvel em uma amostra pode ser medido por várias técnicas conhecidas na técnica. Os ensaios podem ser específicos para detectar a livre circulação do BCMA solúvel assim como a ligação do BCMA solúvel à proteína de ligação ao antígeno BCMA. Por exemplo, os níveis de sBCMA em uma amostra podem ser medidos usando ensaios imunossorventes ligados por enzima (ELISA), ensaios de Western blot, espectrometria de massa, descoberta de mesoescala (MSD), imunohistoquímica (IHC), imunoprecipitação, imunofluorescência, citometria de fluxo ou outros métodos de captura/detecção com base em anticorpo. Várias metades de detecção podem incluir métodos de ligação por biotina/estreptavidina, colorimetria,
ultravioleta, fluorescente, eletroquímica, ou outros conhecidos por um técnico no assunto.
[0148] Determinar a presença de sBCMA ou o nível de expressão pode ser realizado ao comparar a amostra de interesse a uma amostra de referência ou amostra de controle. Por exemplo, a amostra de referência ou amostra de controle pode ser: 1) uma amostra conhecida por conter nenhum sBCMA (por exemplo, controle tampão ou amostra de um doador saudável); 2) uma amostra de controle negativo em que um reagente de ensaio particular não é incluído propositalmente de maneira a obter um sinal negativo; 3) várias amostras contendo quantidades variadas de sBCMA a serem usadas como curva padrão para quantificar a quantidade de sBCMA na amostra de interesse; ou 4) outras amostras de controle ou de referência que são de prática comum dos técnico no assunto.
[0149] Em uma modalidade, o sBCMA é detectado em uma amostra usando meios para detecção que compreendem uma captura de anticorpo que se liga ao sBCMA (livre ou ligado à proteína de ligação ao antígeno BCMA) na amostra, em que os meios compreendem uma metade de detecção.
[0150] Os ensaios exemplares para detecção de sBCMA são demonstrados na Figura 1. Estes ensaios são adicionalmente descritos aqui e no Exemplo 1.
[0151] A Figura 1a demonstra um método exemplar para a detecção de um sBCMA livre (sBCMA não ligado a uma proteína de ligação ao antígeno BCMA). Em uma modalidade exemplar, o sBCMA livre é detectado usando os métodos descritos no Exemplo 1.
[0152] A Figura 1b demonstra um método exemplar para a detecção de sBCMA ligado a uma proteína de ligação ao antígeno BCMA. Em uma modalidade exemplar, o sBCMA ligado a uma proteína de ligação ao antígeno BCMA é detectada usando os métodos descritos no Exemplo 1.
Kits
[0153] Em uma modalidade, é fornecido um kit para o tratamento de câncer, compreendendo um meio (por exemplo, reagentes) para determinar o nível de sBCMA em uma amostra do paciente, por exemplo, uma amostra de soro humano. Em uma modalidade, os meios para determinar o nível de sBCMA em uma amostra compreende um anticorpo de captura e/ou um anticorpo de detecção que se liga ao sBCMA na amostra que contém uma metade de detecção. Os kits podem incluir quaisquer meios descritos aqui para detecção de sBCMA em uma amostra. Listagem de sequência SEQ ID NO: 1 NYWMH SEQ ID NO: 2 ATYRGHSDTYYNQKFKG SEQ ID NO: 3 GAIYDGYDVLDN SEQ ID NO: 4 SASQDISNYLN SEQ ID NO: 5 YTSNLHS SEQ ID NO: 6 QQYRKLPWT
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYWMHWVRQA SEQ ID NO: 7 PGQGLEWMGATYRGHSDTYYNQKFKGRVTITADKSTSTAYM
ELSSLRSEDTAVYYCARGAIYDGYDVLDNWGQGTLVTVSS
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGK SEQ ID NO: 8 APKLLIYYTSNLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATY
YCQQYRKLPWTFGQGTKLEIKR QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYWMHWVRQA PGQGLEWMGATYRGHSDTYYNQKFKGRVTITADKSTSTAYM ELSSLRSEDTAVYYCARGAIYDGYDVLDNWGQGTLVTVSSAS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSG
ALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNH SEQ ID NO: 9 KPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKP
KDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT KPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAP IEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPS DIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGK APKLLIYYTSNLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATY
YCQQYRKLPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGT SEQ ID NO: 10
ASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKD STYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGE C
MLQMAGQCSQNEYFDSLLHACIPCQLRCSSNTPPLTCQRYCN SEQ ID NO: 11 ASVTNSVKGTNAILWTCLGLSLIISLAVFVLMFLLRKINSEPLKD
EFKNTGSGLLGMANIDLEKSRTGDEIILPRGLEYTVEECTCEDC IKSKPKVDSDHCFPLPAMEEGATILVTTKTNDYCKSLPAALSAT EIEKSISAR EXEMPLOS
[0154] Os seguintes exemplos ilustram vários aspectos não limitantes desta invenção.
Métodos
[0155] Em um estudo clínico com escalonamento de dose, 38 sujeitos foram tratados com J6M0-MMAF (Parte 1). As doses variaram de 0,03 mg/kg até 4,60 mg/kg (0,03mg/kg, 0,06mg/kg, 0,12mg/kg, 0,24mg/kg, 0,48mg/kg, 0,96mg/kg, 1,92mg/kg, 2,5mg/kg, 3,4mg/kg, e 4,6mg/kg). Um coorte de expansão de 35 sujeitos seguido em uma dose de 3,40 mg/kg (Parte 2). Uma taxa de resposta total (ORR) de 60% (21/35; 95% CI 42,1-76,1) por critério de IMWG foi demonstrado. Os níveis de circulação de BCMA solúvel (sBCMA) foram seguidos durante estes estudos. O BCMA solúvel foi medido nas amostras de soro coletadas antes e após a infusão de J6M0-MMAF. Os imunoensaios (FIG. 1) foram usados para determinar os níveis de sBCMA livre (FIG 1a) e J6M0-MMAF ligado sBCMA (FIG 1b).
Protocolo de ensaio de sBCMA livre (FIG. 1a)
1.1. Preparação de Placas Cobertas com Anticorpo Anti-BCMA (3 µg/ml)
1. Um volume apropriado (~ 3 mL por placa) de anticorpo de cobertura de captura foi preparado – anticorpo anti-BCMA (J6M0) em 3 µg/ml em DPBS.
2. 25 µL da solução de cobertura foi dispensado a cada poço das placas MSD de alta ligação com 96 poços (placa com 96 poços coberta com Estreptavidina Padrão MSD – Descoberta de Mesoescala Cat # L11SA).
3. A placa MSD foi coberta com um vedante de placa e incubada em um refrigerador de 2 a 8º C em uma superfície plana durante a noite (18hr ± 3 hr).
1.2 Preparação de uma Curva Padrão de huBCMA
1. No dia do ensaio, uma curva padrão de 12 pontos de quantidades conhecidas de BCMA, variando de 1000 ng/ml a 0 ng/ml, foi preparada em soro reduzido de BCMA.
1.3 Transferência das amostras para a placa
1. A placa de MSD foi lavada 3X com tampão de lavagem (1XPBST).
2. 25 µL de curva padrão diluída e amostras teste foram transferidas para a placa de ensaio MSD. Todas as amostras foram testadas em duplicata.
3. As amostras foram incubadas por 1 hora (± 5 min) em um agitador a uma velocidade de aproximadamente 600 rpm.
1.4 Preparação do Anticorpo de Detecção e Reportador
1. Dez minutos antes do fim da incubação da amostra, o anticorpo de detecção (pAB anti-BCMA biotinizado – sistemas R&D C#BAF193) foi preparado a 3 µg/mL em diluente de anticorpo como segue: 180 µL de BAF193 (50 µg/mL) foi adicionado a 18 µL de Estreptavidina Sulfo TAG (0,5mg/mL) (Descoberta de Mesoescala #R32AD-1) + 2802 µL de diluente de anticorpo (1% BSA/1XDPBS).
2. A placa MSD foi lavada 3X com o tampão de lavagem (1XPBST).
3. 25 µL de solução de anticorpo de detecção foi adicionada em cada um dos poços da placa de ensaio.
4. as placas foram cobertas e colocadas em um agitador configurado a aproximadamente 600 rpm em temperatura ambiente por 1 hora (± 5 min).
1.5. Tampão de Leitura
1. 1X tampão de leitura MSD foi preparado como segue: 5 mL de 4X de tampão de leitura MSD T (Descoberta de Mesoescala #R92TC-1) mais 15 mL de água Milli Q.
2. A placa MSD foi lavada 3X com tampão de lavagem (1XPBST).
3. 150 µÇ de 1X de tampão de leitura foi transferido em cada poço da placa de ensaio.
4. A placa de ensaio MSD foi lida imediatamente usando o MSD Sector Imager
6000 (Descoberta de Mesoescala).
Protocolo de ensaio do sBCMA ligado (sBCMA ligado ao J6M0-MMAF) (FIG. 1b)
2.1 Cobertura da Placa
1. pAb Anti-BCMA Biotinizado (R&D Systems #BAF193) foi diluído a uma concentração de 50 µg/mL em 1X PBS.
2. 180 µL de Biotina-BAF193 (50 µg/mL) foi adicionada a 5820 µL de tampão de cobertura (25 mM Hepes/ 0,015% Triton X -100).
3. 50 µL da solução de cobertura foi dispensada em cada poço de uma placa de 96 poços coberta com Estreptavidina Padrão MSD (Descoberta de Mesoescala Cat # L11SA).
4. A placa foi coberta e incubada em um refrigerador de 2 a 8° C durante a noite.
2.2 Bloqueando a Placa
1. A placa MSD foi lavada com tampão de lavagem (0,1% DPBST).
2. 150 µl de 3% de tampão de bloqueio (MSD Bloker A – Descoberta de Mesoescala #R93BA-4) foi transferido em cada poço da placa.
3. A placa foi coberta e colocada em um agitador de placa (aproximadamente 600 rpm) em temperatura ambiente por 1 a 2 horas.
2.3 Preparação da Curva Padrão, Amostras e QCs para análise
1. Uma curva padrão de 9 pontos de quantidades conhecidas de BCMA/J6M0 -MMAF, variando de 200 ng/ml BCMA/20 µg/mL J6M0-MMAF a 0 ng/ml BCMA/0 µg/mL J6M0-MMAF, foi preparada em soro reduzido de BCMA.
2.4 Transferência de amostras na placa de ensaio
1. A placa MSD foi lavada com o tampão de lavagem (0,1% DPBST).
2. 25 µL de curva padrão diluída e amostras teste foram transferidas para a placa de ensaio MSD. Todas as amostras foram testadas em duplicata.
3. A placa de ensaio foi coberta e colocada no agitador de placa (aproximadamente 600 rpm) em temperatura ambiente e incubada por 2 horas ± 5 minutos.
2.5. Anticorpo de Detecção (sTag anticorpo anti-auristatina MMAF)
1. Um sTag-rutênio anticorpo anti-auristatina MMAF foi diluído a 1 µg/mL em diluente de anticorpo (1% BSA/1X DPBS). (12 µL de sTag anticorpo anti-auristatina MMAF (0,5 mg/mL) foi adicionado a 5988 mL de diluente de anticorpo).
2. A placa MSD foi lavada com tampão de lavagem (0,1% DPBST).
3. 25 µL de solução sTag anticorpo anti-auristatina foi adicionado a cada poço na placa.
4. A placa foi coberta e incubada em temperatura ambiente com agitação (600 rpm) por 1 hora ± 5 minutos.
2.6 Leitura da Placa
1. Após ~ 1 hora, a placa foi lavada com tampão de lavagem (0,1% DPBST).
2. 150 µL de 2X Tampão de Leitura T MSD (Descoberta de Mesoescala #R92TC-1) foi adicionado a cada poço da placa.
3. A placa foi lida dentro de 10 minutos no MSD SECTOR Imager 6000 (Descoberta de Mesoescala).
Exemplo 1
[0156] O BCMA solúvel foi medido em soro a partir de doadores saudáveis (n = 10), a partir de pacientes com mieloma (MM) (n = 10), e a partir de amostras de pacientes inscritos no estudo clínico descrito aqui. Os níveis de linha de base sBCMA observados nas amostras a partir do estudo clínico foram comparáveis a aqueles observados em pacientes com mieloma múltiplo e mostraram níveis mais altos do que aqueles observados no soro de doadores saudáveis (FIG.2). O exame de circulação de sBCMA revelou altos níveis de sBCMA, com uma concentração média de linha de base de sBCMA livre de 58 ng/mL através de todas as doses (n = 68; média 4 ng/mL a >1000 ng/mL).
Exemplo 2
[0157] O BCMA solúvel foi medido em uma linha base (antes da infusão) em sujeitos a partir do coorte de expansão de dose (Parte 2). A figura 3 demonstra a melhor resposta confirmada obtida para cada paciente em relação às medições de linha de base de sBCMA. Os níveis de linha de base de sBCMA foram geralmente menores nos pacientes não respondendo (81 ng/mL, n = 12; comparado a 43 ng/mL, n = 19). Altos níveis de linha de base de sBCMA foram também encontrados em respondedores com níveis de até 262 ng/ml.
[0158] A ligação de J6M0-MMAF ao sBCMA foi medida comparando os níveis de pós infusão de sBCMA livre medidos 60 minutos após o início da infusão a aqueles encontrados na pré-infusão. A Figura 4 demonstra que a redução no sBCMA livre pareceu ser relacionada ao nível de dose administrada, e as doses acima de 1,92 mg/kg consistentemente alcançaram uma redução maior que 90% de sBCMA livre (mudança de porcentagem da linha de base). Os pontos são coloridos de acordo se o paciente teve uma melhor resposta clínica de PR ou melhor (R) ou foi um não respondedor (NR). A porcentagem média diminuída para cada grupo de dose é mostrada como uma linha preta horizontal. A Parte 1 é o coorte de escalonamento de dose e a Parte 2 é o coorte de expansão de dose.
[0159] Em níveis mais altos de dose, descobriu-se que o J6M0-MMAF liga uma fração maior de sBCMA, e respostas ao J6M0-MMAF foram observadas em 60% dos sujeitos em expansão de dose tanto com linha de base baixa quanto alta de sBCMA. Linhas de base de sBCMA maiores nos não respondedores comparadas aos respondedores porque J6M0-MMAF sendo ligado pelo BCMA solúvel como evidenciado pelas doses acima 1,92 mg/kg alcançando >90% de redução de sBCMA livre.

Claims (27)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para determinar o prognóstico de câncer em um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) obter uma amostra do paciente; e (b) testar a amostra para a presença de expressão de BCMA solúvel; em que, se o paciente tem a expressão de BCMA solúvel, então o prognóstico do paciente é ruim.
2. Método para determinar o prognóstico de câncer em um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) obter uma amostra do paciente; e (b) testar a amostra para o nível de expressão de BCMA solúvel; em que, se o paciente tem um alto nível de expressão de BCMA solúvel, então o prognóstico do paciente é ruim.
3. Método para prever uma resposta do paciente ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) obter uma amostra do paciente; e (b) testar a amostra para o nível de expressão de BCMA solúvel, em que se o paciente expressa um alto nível de BCMA solúvel, é previsto que o paciente não responda ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA.
4. Método, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é um paciente com mieloma múltiplo, e em que a expressão de BCMA solúvel é alta quando o nível de expressão de BCMA solúvel é maior que cerca de 40 ng/ml ou maior que 50 ng/ml.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que é previsto que o paciente com mieloma múltiplo não responda ao tratamento com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA compreendendo uma VH compreendendo uma sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 7; uma VL compreendendo uma sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 8, e em que o anticorpo é conjugado ao MMAF.
6. Método para tratar câncer em um paciente em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) obter uma amostra do paciente; e (b) testar a amostra para a expressão de BCMA solúvel; e (c) se o indivíduo expressar BCMA solúvel, administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA.
7. Método para tratar câncer em um paciente em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) obter uma amostra do paciente; e (b) testar a amostra para o nível de expressão de BCMA solúvel; e (c) se o paciente tem um alto nível de expressão de BCMA solúvel, administrar ao paciente uma quantidade eficaz de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o nível da expressão de BCMA solúvel na amostra é alto quando o nível de BCMA solúvel está acima de cerca de 10 ng/ml.
9. Método para selecionar a dose de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA para o tratamento de câncer em um paciente em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) obter uma amostra do paciente; (b) testar a amostra para o nível de expressão de BCMA solúvel; e (c) se o paciente tem um baixo nível de expressão de BCMA solúvel, tratar o paciente com uma dose baixa de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA; ou se o paciente tem um alto nível de expressão de BCMA solúvel, tratar o paciente com uma alta dose de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA.
10. Método para diagnosticar câncer em um paciente CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (a) obter uma amostra do paciente; e (b) testar a amostra para a presença de expressão de BCMA solúvel.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é um paciente humano.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 6 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em mieloma múltiplo, linfoma, leucemia linfocítica crônica, linfoma não Hodgkin, linfoma folicular e linfoma difuso de grande células B.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 e 6 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é mieloma múltiplo, linfoma.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de que a amostra é um soro ou uma amostra de sangue.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 4 e 6 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo, um fragmento de anticorpo, um anticorpo biespecífico, um conjugado de fármaco-anticorpo, um engajador de célula T biespecífico (BITE), ou uma célula T com receptor de antígeno quimérico (CAR-T).
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína de ligação ao antígeno BCMA é um anticorpo monoclonal compreendendo uma VH compreendendo uma sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 7; e uma VL compreendendo uma sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 8, em que o anticorpo é conjugado ao MMAF.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o paciente é tratado ainda com pelo menos um agente antineoplástico adicional.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um agente neoplástico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em um anticorpo anti-PD1, um anticorpo anti-ICOS, e um anticorpo anti- OX40, um anticorpo anti-CD38, um inibidor de proteassoma, um análogo da talidomida, e dexametasona.
19. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma proteína de ligação ao antígeno BCMA e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de câncer em um paciente, em que o paciente é definido por um alto nível de expressão de BCMA solúvel em uma amostra do paciente.
20. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma proteína de ligação ao antígeno BCMA e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de câncer em um paciente, em que o paciente expressa BCMA solúvel em uma amostra do paciente.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, CARACTERIZADA pelo fato de que a proteína de ligação ao antígeno é um anticorpo, um fragmento de anticorpo, um anticorpo biespecífico, um conjugado de fármaco- anticorpo, um engajador de célula T biespecífico (BITE), ou uma célula T com receptor de antígeno quimérico (CAR-T).
22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADA pelo fato de que a proteína de ligação ao antígeno é um anticorpo monoclonal compreendendo uma VH compreendendo uma sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 7; e uma VL compreendendo uma sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 8, em que o anticorpo é conjugado ao MMAF.
23. Kit para o tratamento de câncer com uma proteína de ligação ao antígeno BCMA em um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um meio para determinar o nível de BCMA solúvel em uma amostra do paciente.
24. Uso de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente, em que uma amostra obtida do paciente é determinada por expressar BCMA solúvel.
25. Uso de uma proteína de ligação ao antígeno BCMA CARACTERIZADO pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um paciente, em que uma amostra obtida do paciente é determinada por ter um alto nível de expressão de BCMA solúvel.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína de ligação ao antígeno é um anticorpo, um fragmento de anticorpo, um anticorpo biespecífico, um conjugado de fármaco-anticorpo, um engajador de célula T biespecífico (BITE), ou uma célula T com receptor de antígeno quimérico (CAR-T).
27. Uso, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que a proteína de ligação ao antígeno é um anticorpo monoclonal compreendendo uma VH compreendendo uma sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 7; e uma VL compreendendo uma sequência de aminoácidos apresentada na SEQ ID NO: 8, em que o anticorpo é conjugado ao MMAF.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112022022800A2 (pt) 2020-05-11 2022-12-13 Janssen Biotech Inc Métodos para tratamento de mieloma múltiplo
TW202309522A (zh) * 2021-05-11 2023-03-01 美商健生生物科技公司 用於監測復發性及／或難治性多發性骨髓瘤之治療的方法及組成物

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
US20130101599A1 (en) * 2011-04-21 2013-04-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bcma-based stratification and therapy for multiple myeloma patients
DK3415531T3 (da) 2011-05-27 2023-09-18 Glaxo Group Ltd Bcma (cd269/tnfrsf17)-bindende proteiner
TWI679212B (zh) 2011-11-15 2019-12-11 美商安進股份有限公司 針對ｂｃｍａ之e3以及ｃｄ３的結合分子
EP2836239A1 (en) 2012-04-11 2015-02-18 The United States of America, as Represented By the Secretary, Department of Health and Human Services Chimeric antigen receptors targeting b-cell maturation antigen
EP2914628A1 (en) 2012-11-01 2015-09-09 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin An antibody that binds cd269 (bcma) suitable for use in the treatment of plasma cell diseases such as multiple myeloma and autoimmune diseases
US9243058B2 (en) 2012-12-07 2016-01-26 Amgen, Inc. BCMA antigen binding proteins
TW201425336A (zh) 2012-12-07 2014-07-01 Amgen Inc Ｂｃｍａ抗原結合蛋白質
WO2014122144A1 (en) 2013-02-05 2014-08-14 Engmab Ag BISPECIFIC ANTIBODIES AGAINST CD3ε AND BCMA
AR095374A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Amgen Res (Munich) Gmbh Moléculas de unión para bcma y cd3
GB201317928D0 (en) 2013-10-10 2013-11-27 Ucl Business Plc Molecule
CA2945620C (en) 2014-04-14 2022-12-06 Cellectis Bcma (cd269) specific chimeric antigen receptors for cancer immunotherapy
JP6285274B2 (ja) 2014-04-28 2018-02-28 株式会社ブリヂストン バイアスタイヤ及びその製造方法
MY181834A (en) 2014-07-21 2021-01-08 Novartis Ag Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor
RU2747457C2 (ru) 2014-07-24 2021-05-05 Блубёрд Био, Инк. Химерные антигенные рецепторы к bcma
EP2982692A1 (en) 2014-08-04 2016-02-10 EngMab AG Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA
EP3023437A1 (en) 2014-11-20 2016-05-25 EngMab AG Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA
EP3029068A1 (en) * 2014-12-03 2016-06-08 EngMab AG Bispecific antibodies against CD3epsilon and BCMA for use in the treatment of diseases
AU2015357526B2 (en) 2014-12-05 2022-03-17 Eureka Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptors targeting B-cell maturation antigen and uses thereof
EP3872094A3 (en) 2014-12-05 2021-12-08 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Antibodies targeting b-cell maturation antigen and methods of use
EA036975B1 (ru) 2015-08-03 2021-01-21 Энгмаб Сарл Моноклональные антитела против bcma
EP3147954A1 (en) 2015-09-22 2017-03-29 Nokia Technologies Oy Photodetector with conductive channel made from two dimensional material and its manufacturing method
JP2019501369A (ja) * 2015-10-30 2019-01-17 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 予後法
US20190256608A1 (en) * 2015-12-01 2019-08-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
CN110461335A (zh) * 2017-02-17 2019-11-15 弗雷德哈钦森癌症研究中心 用于治疗bcma相关癌症和自身免疫性失调的联合疗法

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