CN116801906A - 癌症的联合治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗癌症的联合疗法。具体而言，本发明涉及PD‑1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂联合用于治疗癌症。

Description

癌症的联合治疗
技术领域
本发明涉及癌症治疗以及所述治疗中有用的组合。具体而言，本发明涉及用于治疗癌症的抑制PD-1、TGFβ和MCT4的化合物的组合。
背景技术
癌症免疫逃避是有效抗癌治疗策略的主要障碍。癌症用来逃避免疫监视的两个主要途径是通过单羧酸转运蛋白(MCT)的肿瘤来源的乳酸***和程序性死亡配体1(PD-L1)/程序性死亡1(PD-1)免疫检查点途径。
ATP(三磷酸腺苷)的产生在细胞的新陈代谢中起着核心作用。不同于通常有利于线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)产生能量(即ATP)的正常细胞(即健康细胞)，肿瘤细胞严重依赖糖酵解来产生ATP，即使在存在氧气和功能齐全的线粒体的有氧条件下。肿瘤细胞中这种使代谢向有氧糖酵解过程的转变也称为“瓦博格效应(Warburg Effect)”(I.Marchiq和J.Pouysségur,J.Mol.Med.(2016)94:155-171)，葡萄糖通过该糖酵解过程转化为乳酸。
当与正常细胞相比，肿瘤细胞表现出葡萄糖摄取增加以及向乳酸的转化增加；因此，高效的乳酸转运(排除)对于肿瘤细胞避免乳酸积累和低胞内pH值是必不可少的。已经表明，MCT在乳酸跨质膜转运中起作用，并伴有质子转移。在数种MCT同种型(I.Marchiq和J.Pouysségur,J.Mol.Med.(2016)
94:155-171；V.L.Payen等,Mol.Met.33(2020)48-66)中，MCT1和MCT4最常在肿瘤细胞中表达。MCT1表现出比MCT4(Km约为28mM
(Marchiq/Pouysségur)；或Km约为22-28mM(Payen))高得多的对乳酸的亲和力(根据I.Marchiq和J.Pouysségur,J.Mol.Med.(2016)94:155-171，Km约为1-3.5mM；或根据V.L.Payen,等，Km约为3.5-10mM)。还有证据表明，缺氧细胞中的MCT4表达水平高于含氧良好的细胞，而MCT1表达似乎恰恰相反。此外，由于恶性肿瘤包含需氧/氧化和缺氧/糖酵解区域，据信MCT1和MCT4在称为代谢共生的代谢机制中发挥作用，该机制为不同水平的氧气供应的肿瘤细胞利用乳酸：缺氧肿瘤细胞通过糖酵解将大量葡萄糖转化为乳酸，然后乳酸通过上调的MCT4转运出细胞。然后附近的需氧肿瘤细胞通过MCT1摄取乳酸并通过OXPHOS利用乳酸产生能量(I.Marchiq和J.Pouysségur,J.Mol.Med.(2016)94:155-171；V.L.Payen,等,Mol.Met.33(2020)48-66)。
这些发现表明，MCT对于癌症治疗可能是有前途的靶标。然而，有证据表明，MCT1的选择性抑制，特别是在高度糖酵解和缺氧肿瘤中，可以通过上调MCT4来补偿，从而使MCT1抑制剂的治疗无效。相反，没有迹象表明癌细胞中MCT4的选择性抑制将被MCT1上调补偿。
因此，选择性抑制MCT4或双重抑制MCT1和MCT4是开发有效治疗受MCT1和/或MCT4活性影响的疾病和病症(尤其是癌症)的有前途的方法。
最近的研究表明，MCT4表达在许多肿瘤类型中放大并且是癌症患者预后不良的标志物(K.Renner,等,2019,Cell Reports 29,135-150)。肿瘤来源的乳酸抑制T细胞和自然杀伤(NK)细胞功能，从而导致肿瘤免疫逃避。这些发现表明，MCT4对于癌症治疗可能是有前途的靶标。
肿瘤细胞逃避免疫监视的另一种机制是激活免疫检查点受体。肿瘤细胞通常会表达诸如PD-L1的表面蛋白，其通过与T细胞上的PD-1检查点受体结合，降低T细胞的细胞毒性。该机制被诸如抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体等检查点疗法所抵消，或者以类似的方式被抗CTLA4抗体所抵消。
TGF-β(TGFβ)是一种经过充分研究的多效细胞因子。已将其描述为通过抑制宿主抗肿瘤免疫反应和通过诱导血管生成、上皮-间质转化(EMT)和转移的肿瘤进展的驱动因素。
WO 2015/118175记载了一种双功能融合蛋白，由肿瘤生长因子β受体II型(TGFβRII)的胞外结构域与人IgG1抗体融合构成，其中，TGFβRII胞外结构域起TGF-β“阱”的作用，人IgG1抗体阻抑PD-L1。具体地，该蛋白为异四聚体，由抗PD-L1抗体的两条免疫球蛋白轻链和两条重链构成，两条重链各自包含通过柔性甘氨酸-丝氨酸接头遗传融合至人TGFβRII胞外结构域的抗PD-L1抗体重链(参见图1和图2)。该融合分子旨在同时靶向PD-L1途径和TGFβ途径，以抵消肿瘤微环境中的免疫抑制。
尽管近来在癌症治疗方面取得了许多进展，但仍然需要对罹患癌症的个体更有效和/或更强的治疗。本文所述的方法涉及将治疗手段联合用于增强抗肿瘤免疫，由此实现所述目标。
发明内容
本发明产缘于发现抑制PD-1、TGFβ和MCT4的化合物组合起来可在癌症治疗中实现治疗收益。
因此，第一方面，本文提供用于治疗对象癌症的方法、用于抑制患有恶性肿瘤的对象的肿瘤生长或进展、用于抑制对象的恶性细胞转移、用于降低对象发生转移和/或转移生长的风险、或用于在有恶性细胞的对象中诱导肿瘤消退的PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂，其中，所述使用包括给予对象所述这些化合物。
本文还提供用于制造药物的PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂，所述药物用于治疗对象癌症的方法、用于抑制患有恶性肿瘤的对象的肿瘤生长或进展、用于抑制对象的恶性细胞转移、用于降低对象发生转移和/或转移生长的风险、或用于在有恶性细胞的对象中诱导肿瘤消退，所述使用包括给予对象所述这些化合物。
另一方面，本文提供用于治疗对象癌症的方法、用于抑制患有恶性肿瘤的对象的肿瘤生长或进展的方法、用于抑制对象的恶性细胞转移的方法、用于降低对象发生转移和/或转移生长的风险的方法、或用于在有恶性细胞的对象中诱导肿瘤消退的方法，所述方法包括给予对象PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂。
另一方面，本文涉及推广用PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂进行治疗的方法，包括向目标受众推介例如根据采自对象的样品(例如肿瘤样品)中的PD-L1表达用所述组合治疗患有癌症的对象。PD-L1表达可以通过免疫组化来测定，例如采用一种或多种抗PD-L1一抗。
本文还提供一种药物组合物，包含PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂，以及至少一种药学上可接受的赋形剂或佐剂。在一个实施方式中，所述药物组合物中，PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂是融合的。PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂以单一或各自分开的单位剂量形式提供。
另一方面，本文涉及一种试剂盒，其包含PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂以及包装插件，所述包装插件包含用所述化合物治疗或延迟对象癌症进展的说明。另一方面，本发明涉及一种试剂盒，其包含PD-1抑制剂和包装插件，所述包装插件包含将PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。另一方面，本发明涉及一种试剂盒，其包含TGFβ抑制剂和包装插件，所述包装插件包含将TGFβ抑制剂、PD-1抑制剂和MCT4抑制剂用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。另一方面，本发明涉及一种试剂盒，其包含MCT4抑制剂和包装插件，所述包装插件包含将MCT4抑制剂、PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。另一方面，本发明涉及一种试剂盒，其包含抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白和包装插件，所述包装插件包含将抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白和MCT4抑制剂用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。试剂盒的化合物可包含在一个或多个容器中。所述说明可以指明所述药物旨在用于治疗患有免疫组化(IHC)检测测定为PD-L1表达阳性癌症的对象。
在一些实施方式中，PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂融合。在一个实施方式中，融合分子是抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白。在一个实施方式中，融合分子是抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白。在一个实施方式中，所述抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白的氨基酸序列对应于必特芙普α(bintrafusp alfa)的氨基酸序列。
附图简要说明
图1显示必特芙普α的氨基酸序列。(A)SEQ ID NO:8代表必特芙普α的重链序列。具有氨基酸序列SEQ ID NO:1、2和3的CDR以下划线标示。(B)SEQ ID NO:7代表必特芙普α的轻链序列。具有氨基酸序列SEQ ID NO:4、5和6的CDR以下划线标示。
图2显示抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白的示例性结构。
图3显示了实施例1的组1-4在MC38荷瘤小鼠中的肿瘤体积(以mm3计)(平均值+/-平均值的标准误差，SEM)随处理开始后天数的变化(8只动物；第0天＝在C57/BL6小鼠中植入MC38肿瘤细胞后的第8天)。
图4显示了上述所有四个处理组的肿瘤体积(以mm3计)(平均值+/-平均值的标准误差，SEM)随处理开始后天数的变化。
图5显示了上述所有四个处理组在研究结束时(第20天)的个体肿瘤体积值(以mm3计)(平均值+/-平均值的标准误差，SEM)。
图6显示了上述所有四个处理组的体重百分比(平均值+/-平均值的标准误差，SEM)随处理开始后天数的变化。
具体实施方式
本文所述的各实施方式都可以与本文所述任一其他实施方式组合，只要不彼此矛盾。此外，除非在给定的上下文中不相容，否则只要规定了化合物能够电离(例如质子化或去质子化)，那么所述化合物的定义包括其药学上可接受的任何盐。因此，本文所述所有化合物都隐含了“或其药学上可接受的盐”。以下所述某一方面的实施方式可与这一方面或其他方面的任一其他实施方式组合，只要不彼此矛盾。例如，本发明的任何治疗方法的实施方式可以与本发明的组合产品或本发明的药物组合物的任何实施方式组合，反之亦然。同样，只要不彼此矛盾，本发明的治疗方法的任何细节或特征都适用于本发明的组合产品和本发明的药物组合物，反之亦然。
根据特定和优选实施方式上文和下文的详细描述以及本文中包括的实施例，可以更容易地理解本发明。应当理解的是，本文所有术语只是为描述特定实施方式，并不旨在进行限制。还应理解的是，除非本文具体定义，否则本文所使用的术语将被赋予其相关领域已知的传统含义。为了使本发明更易于理解，以下对某些技术和科学术语进行具体定义。除非在本文它处特别定义，否则本文使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员所通常理解的含义。
定义
除非上下文另有明确说明，否则单数形式的“一个”，“一种”和“该/所述”等都包括复数指代。因此，例如，一(个或种)抗体的表述其含义为一个(种)或多个(种)抗体或至少一个(种)抗体。因此，“一(个或种)”、“一(个或种)或多(个或种)”和“至少一(个或种)”可以互换使用。
术语“约”用于修饰以数值定义的参数时，表示该参数不至于改变整体效果(例如药物治疗疾病或紊乱的功效)的最小变化。在一些实施方式中，术语“约”表示该参数可以是就该参数记载的值上下10％的范围。
向患者“给予”或“施用”药物(包括该短语在语法上的等同表述)指直接给药和/或间接给药，所述直接给药可以是医疗专业人员给患者用药也可能是自行用药，所述间接给药可以是处方行为，例如医师指导患者自行用药或向患者出具药物处方，这些也是医生向患者给药。
“氨基酸差异”指氨基酸取代、缺失或***。
“抗体”是能够通过至少一个免疫球蛋白分子可变区内的抗原识别位点特异性结合例如碳水化合物、多核苷酸、脂类、多肽等目标的免疫球蛋白(Ig)分子。本文中，术语“抗体”不仅包括完整的多克隆或单克隆抗体，除非另作说明，还包括与完整抗体竞争特异性结合的其抗原结合片段或抗体片段，以及包括所述抗原结合部分或抗体片段的蛋白质，包括融合蛋白(例如抗体-药物偶联物、抗体与细胞因子的偶联物或抗体与细胞因子受体的偶联物)、具有多表位特异性的抗体组合物、以及多特异性抗体(例如双特异性抗体)。基本的4链抗体单元是由两条相同的轻链(L)和两条相同的重链(H)组成的异四聚体糖蛋白。IgM抗体由5个基本异四聚体单元和称为J链的其他多肽组成，具有10个抗原结合位点，IgA抗体则包含2-5个基本四链单元，它们可聚合成与J链组合的多价组合体。就IgG而言，四链单元通常约150,000道尔顿。每条L链通过共价二硫键与H链相连，而两条H链根据H链的同种型通过一个或多个二硫键彼此相连。各H链和L链还有规则间隔的链内二硫桥。各H链具有N末端，可变结构域(VH)，其后为各自为α和γ链的三个恒定结构域(CH)，和μ和ε同种型的四个CH结构域。每条L链有N端的可变结构域(VL)，其后是另一端的恒定结构域。VL与VH对齐，CL与重链的第一恒定结构域(CH1)对齐。某些特定氨基酸残基被认为形成轻链可变结构域与重链可变结构域之间的界面。VH和VL配对共同形成一个抗原结合位点。关于不同类别抗体的结构和特性，可见例如《基础与临床免疫学》(Basic and Clinical Immunology)，第8版，Sties等(合编)，Appleton&Lange，康涅狄格诺沃克，1994年，第71页和第6章。根据恒定结构域的氨基酸序列，可将脊椎动物的L链分成两种明显不同的类型，称为κ(kappa)和λ(lambda)。根据重链(CH)恒定结构域的氨基酸序列，免疫球蛋白可分为不同类别或同种型。有五类免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，分别具有记作α、δ、ε、γ和μ的重链。根据CH序列和功能的相对较小差异，将γ和α类进一步分为亚类，人类表达以下亚类：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1和IgK1。
抗体的“抗原结合片段”或“抗体片段”包含完整抗体的部分，它们仍能与抗原结合。抗原结合片段包括例如：Fab、Fab'、F(ab')2、Fd和Fv片段，结构域抗体(dAb，例如鲨鱼抗体和驼科抗体)，包含CDR的片段，单链可变片段抗体(scFv)，单链抗体分子，由抗体片段形成的多特异性抗体，大型抗体(maxibody)，纳米抗体(nanobody)、迷你抗体(minibody)，胞内抗体(intrabody)，双抗，三抗，四抗，v-NAR和双scFv(bis-scFv)，线性抗体(参见例如美国专利5,641,870，实施例2；Zapata等(1995)，Protein Eng.8HO:1057)，以及含有免疫球蛋白至少一部分的多肽，所述至少一部分足以将特异性抗原结合活性赋予所述多肽。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段，称为“Fab”片段，其余为“Fc”片段，该名称反映了其容易结晶的能力。Fab片段由完整的L链和H链的可变区结构域(VH)以及重链的第一恒定结构域(CH1)构成。每个Fab片段就抗原结合而言是单价的，即，它具有单个抗原结合位点。胃蛋白酶处理抗体产生一个大的F(ab')2片段，该片段大致对应于通过二硫键相连的两个具有不同的抗原结合活性Fab片段，但仍能够与抗原交联。Fab′片段与Fab片段的区别在于CH1结构域的羧基端多出一些残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab′-SH在本文中指恒定结构域的一个或多个半胱氨酸残基带有游离硫醇基的Fab′。F(ab')2抗体片段在产生之初是一对Fab'片段，彼此之间有铰链区半胱氨酸。抗体片段的其它化学偶联也是公知的。
“抗PD-L1抗体”或“抗PD-1抗体”指分别特异性结合PD-L1或PD-1并阻断PD-L1与PD-1结合的抗体或其抗原结合片段。本发明各种治疗人类对象的治疗方法、药物和用途中，抗PD-L1抗体特异性结合人PD-L1并阻断人PD-L1与人PD-1结合。本发明各种治疗人类对象的治疗方法、药物和用途中，抗PD-1抗体特异性结合人PD-1并阻断人PD-L1与人PD-1结合抗体可以是单克隆抗体、人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，并且可以包含人恒定区。在一些实施方式中，人恒定区选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定区，并且，在一些实施方式中，人恒定区是IgG1或IgG4恒定区。在一些实施方式中，抗原结合片段选自Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv和Fv片段。
“抗PD(L)1抗体”指抗PD-L1抗体或抗PD-1抗体。
“必特芙普α”也称为“M7824”，其为本领域所熟知。必特芙普α是抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白，并在CAS登记号1918149-01-5中描述。其也在WO2015/118175中描述，并在Lan等(Lan等，“M7824，一种同时靶向PD-L1和TGF-β的双官能融合蛋白的增强临床抗肿瘤活性(Enhanced preclinical antitumor activity of M7824,a bifunctional fusionprotein simultaneously targeting PD-L1 and TGF-β)”，Sci.Transl.Med.10,2018,p.1-15)中进一步详述。具体地说，必特芙普α是与人TGF-β受体II(TGFβRII)胞外结构域融合的抗人PD-L1全人IgG1单克隆抗体。因此，必特芙普α是同时封闭PD-L1通路和TGF-β通路的双功能融合蛋白。具体地说，WO 2015/118175第34页实施例1对必特芙普α记载如下(必特芙普α在其中称作“抗PD-L1/TGFβ阱”)：抗“PD-L1/TGFβ阱指抗PD-L1抗体-TGFβ受体II融合蛋白。该分子的轻链与抗PD-L1抗体的轻链(SEQ ID NO:1)相同。该分子的重链(SEQ ID NO:3)是融合蛋白，其包含的抗PD-L1抗体的重链(SEQ ID NO:2)通过柔性(Gly4Ser)4Gly接头(SEQ ID NO:11)在可溶性TGFβ受体II(SEQ ID NO:10)的N端与之遗传融合。在融合连接处，抗体重链的C末端赖氨酸残基突变为丙氨酸从而降低蛋白酶切。”
“生物标志物”通常指指示疾病状态的生物分子及其定量和定性指标。“预后生物标志物”与疾病转归相关，与治疗无关。例如，肿瘤缺氧是消极预后标志物，肿瘤缺氧程度越高，疾病转归消极的可能性就越高。“预测性生物标志物”指示患者是否可能对特定疗法产生积极反应，例如，在乳腺癌患者中常用HER2分型来确定这些患者是否会对赫赛汀(曲妥珠单抗，基因泰克(Genentech))有反应。“反应生物标志物”提供了对疗法反应的指标，由此提示疗法是否有效。例如，***特异性抗原水平降低通常表示针对***癌患者的抗癌疗法奏效。当基于标志物来鉴别或选择患者进行本文所述的治疗时，可以在治疗前和/或治疗过程中测量所述标志物，临床医生用所得值评估以下任何一项：(a)个体是否可能适宜开始接受治疗；和(b)个体是否可能不适宜开始接受治疗；(c)对治疗的反应性；(d)个体是否可能适宜继续接受治疗；(e)个体是否可能不适宜继续接受治疗；(f)剂量调整；(g)预测临床获益的可能性；或(h)毒性。如本领域技术人员会明白的，在临床情境中生物标志物的测量清楚地表明该参数被用作开始、继续、调整和/或停止给予本文所述治疗的基础。
“癌症”指异常增殖的细胞集群。本文中，术语“癌症”指在哺乳动物中发现的所有类型的癌症、赘生物、恶性肿瘤或良性肿瘤，包括白血病，癌瘤和肉瘤。示例性癌症包括乳腺癌，卵巢癌，结肠癌，肝癌，肾癌，肺癌，胰腺癌，胶质母细胞瘤。其他示例包括脑癌，肺癌，非小细胞肺癌，黑素瘤，肉瘤，***癌，子***，胃癌，头颈癌，子宫癌，间皮瘤，转移性骨癌，成神经管细胞瘤，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤，神经母细胞瘤，横纹肌肉瘤，原发性血小板增多症，原发性巨噬细胞血症，膀胱癌，癌前皮肤病变，睾丸癌，淋巴瘤，甲状腺癌，神经母细胞瘤，食道癌，泌尿生殖道癌，恶性高钙血症，子宫内膜癌，肾上腺皮质癌，以及内分泌和外分泌胰腺的肿瘤。
“CDR”是抗体、抗体片段或抗原结合片段的互补决定区氨基酸序列。这些是免疫球蛋白重链和轻链的高变区。免疫球蛋白的可变区有三个重链CDR(或CDR区)和三个轻链CDR(或CDR区)。
“临床转归”、“临床参数”、“临床反应”或“临床终点”指与患者对治疗的反应相关的各种临床观测或测量指标。临床转归的非限制性示例包括肿瘤反应(TR)、总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、无疾病生存期、肿瘤复发时间(TTR)、肿瘤进展时间(TTP)、相对风险(RR)，毒性或副作用。
本文中，“组合”/“联合”指在一种或多种其他活性模态(modality)(其中，一种或多种活性模态可以融合)之外提供第一活性模态。本文所述组合的范围包括任意组合模态或组合成员(即活性化合物、组分、试剂或药剂)方案，例如，包含在单个或多个化合物和组合物中的PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂的组合。应当理解，单个组合物、制剂或单位剂量形式(即固定剂量组合)中的任何模态都必然具有相同的给药方案和递送途径。这并不意味着必须将这些模态配制成一起递送(例如包含于同一组合物、制剂或单位剂量形式)。组合模态可以由同一或不同制造商制造和/或配制。因此，组合成员可以是例如完全分开的且各自独立销售的药物剂量形式或药物组合物。在一些实施方式中，TGFβ抑制剂与PD-1抑制剂融合，因此包含在单一组合物中并且具有相同的剂量方案和递送途径。
“联合疗法”、与“……联合”或“与……组合”在本文中表示采用至少两种不同治疗方式(即化合物、成分、靶向剂、治疗剂或药剂)的任意形式的并行(concurrent)、平行、同时(simultaneous)，依次或间歇处置。因此，该术语是指在给予对象一种治疗模态在给予对象另一种治疗方式之前、期间或之后。组合中的模态可按任何顺序给予。治疗活性模态一起给药(例如以同一或分开的组合物、制剂或单位剂量形式的形式同时给药)或分开给药(例如在同一天或不同的日子按照任何符合各组合物、制剂或单位剂量形式各自适宜给药方案的次序)，给药方式和给药方案按照医护人员的指示或监管机构的规定。通常，各种治疗模态按照针对该治疗模态确定的剂量规划和/或时间规划来给药。任选地，可在联合疗法中采用四种或更多种模态。另外，本文提供的联合疗法可以与其他类型的疗法联用。例如，其他抗癌治疗可选自化疗、手术、放疗(照射)和/或激素疗法，还包括与对象当前护理标准关联的其他疗法。
“完全缓解”或“完全消退”指治疗使得所有癌症征兆消失。这并不一定表示癌症得以治愈。
本文中，“包括/包含”意指表示所述组合物和方法包括所列明的元素，但并不排除其它。用于定义组合物和方法时，“基本由……组成”表示排除对于该组合物和方法来说具有任何实质性意义的其它元素。“由……组成”表示排除就要求保护的组合物而言微量元素之外的其他组分、排除实质性方法步骤。这些过渡词各自定义的实施方式都包括在本发明范围之内。因此，应当认为，所述方法和组合物可以包括另外的步骤和组分(包含…)或者可选性地包括不重要的步骤和组合物(基本上由…组成)或者仅包括明示的方法步骤或组合物(由…组成)。
“剂”和“剂量”指就给药而言的特定量的活性物质或治疗药物。这样的量包含在“剂量形式/剂型(dosage form)”中，指适合用于人类对象和其他哺乳动物的单整剂量的物理离散单位，每个单位含有预定量的活性剂，所述预定量经计算产生预期的起效、耐受性和治疗效果，与之联合的有一种或多种合适的药用赋形剂(如运载体)。
“Fc”指包含通过二硫键保持在一起的两H链羧基端部分的片段。抗体的效应功能决定于Fc区中的序列，该区也被某些类型细胞上的Fc受体(FcR)识别。
术语“融合分子”是本领域熟知的，理解为包含融合的PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂的分子，在本文中可指包含Ig:TGFβR融合蛋白，例如抗PD-1:TGFβR融合蛋白或抗PD-L1:TGFβR融合蛋白。Ig:TGFβR融合蛋白是抗体(在一些实施方式中为单克隆抗体，例如二聚体形式的)或其抗原结合片段与TGF-β受体融合。术语“抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白”表示与TGF-β受体II或其能够结合TGF-β的胞外域片段融合的抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。术语“抗PD-1:TGFβRII融合蛋白”表示与TGF-β受体II或其能够结合TGF-β的胞外域片段融合的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。术语“抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白”表示与TGF-β受体II或其能够结合TGF-β的胞外域片段融合的抗PD-1抗体或其抗原结合片段或抗PD-L1抗体或其抗原结合片段。
“Fv”是含有完整抗原识别及抗原结合位点的最小抗体片段。该片段由一个重链可变域和一个轻链可变域非共价地紧密结合而成的二聚体组成。这两个结构域折叠产生了六个高变环(H链和L链各提供3个环)，这些环贡献了用于抗原结合的氨基酸残基并赋予抗体抗原结合特异性。然而，即使单个可变结构域(或仅含三个抗原特异性HVR的半个Fv)也能够识别并结合抗原，但亲和力低于完整结合位点。
“人抗体”是具有对应于人产生的抗体的氨基酸序列的氨基酸序列和/或如本文所述用任意人抗体制造技术制备的抗体。人抗体的这一定义特别排除含有非人抗原结合残基的人源化抗体。可以使用本领域所知的各种技术来产生人抗体，包括噬菌体展示文库(参见例如，Hoogenboom和Winter(1991)，JMB 227:381；Marks等(1991)JMB 222:581)。制备人单克隆抗体的方法可见：Cole等(1985)Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,AlanR.Liss,第77页；
Boerner等(1991),J.Immunol 147(l):86；van Dijk和van de Winkel(2001)Curr.Opin.Pharmacol 5:368)。人抗体可以通过将抗原给予转基因动物来制备，所述转基因动物经修饰响应抗原刺激而生产上述抗体但其内源基因座被禁用，例如经免疫的转基因小鼠(xenomice)(参见例如涉及转基因小鼠(XENOMOUSE)技术的美国专利第6,075,181号和第6,150,584号)。另可见例如Li等(2006)，PNAS USA,103:3557，是关于通过人B细胞杂交瘤技术生成人抗体。
非人(如鼠)抗体的“人源化”形式是包含衍生自非人免疫球蛋白的最少序列的嵌合抗体。在一个实施方式中，人源化抗体即人免疫球蛋白(受者抗体)中受者HVR的残基被替换为具有所需特异性、亲和性和/性能的非人物种(供者抗体)如小鼠、大鼠、兔或非人灵长类动物HVR的残基。一些情形中，人免疫球蛋白的框架区(“FR”)残基替换成对应的非人残基。而且，人源化抗体可包含受体抗体或供体抗体中没有的残基。可进行这些修饰来进一步改善抗体性能，例如结合亲和力。通常，人源化抗体包含基本上全部的至少一个、通常两个可变结构域，其中，全部或基本上全部高变环对应于非人免疫球蛋白序列的高变环，并且全部或基本全部FR区是人免疫球蛋白序列的FR区，但FR区可以包含一个或多个改善抗体性能例如结合亲和力、异构化、免疫原性等的个别FR残基取代。FR中这些氨基酸取代的数目通常是H链中不超过6，L链中不超过3。人源化抗体还任选包含至少一部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常是人免疫球蛋白的恒定区。更详细的信息可见例如：Jones等(1986)Nature 321:522；Riechmann等(1988),Nature 332:323；Presta(1992)Curr.Op.Struct.Biol.2:593；Vaswani和Hamilton(1998),Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105；Harris(1995)Biochem.Soc.Transactions 23:1035；Hurle和Gross(1994)Curr.Op.Biotech.5:428；以及美国专利第6,982,321号和第7,087,409号。
“输注”指出于治疗目经静脉将含药溶液引入体内。通常，这通过静脉输液(IV)袋实现。
“某线数的治疗”指用于治疗对象病症的疗法或联合疗法。如果某线数的治疗失败，例如在疾病进展后或对当前治疗产生耐药性后，通常会改变某线数的治疗。首次用于治疗特定病症的治疗线称为“一线治疗”。对后续线数的治疗连续进行编号(二线、三线、四线等)。
“MCT4抑制剂”指抑制单羧酸转运蛋白同种型4的化合物。在一些实施方式中，MCT4抑制剂选择性地抑制MCT4，即其对MCT4的抑制活性显著高于任何其他MCT，特别是MCT1。在一些实施方式中，MCT4抑制剂主要或选择性地抑制MCT4。在一些实施方式中，MCT4抑制剂抑制MCT4和MCT1。在一些实施方式中，MCT4抑制剂选择性地抑制MCT4和MCT1。抑制的可能影响包括免疫抑制的去除和/或肿瘤微环境中乳酸的减少。此处所述的抑制不必是完全或100％抑制。相反，抑制意指减少、降低或取消这类MCT的活性。在一些实施方式中，MCT4抑制剂的IC50值低于1000μM、低于100μM、低于1μM或低于100nM。MCT4抑制剂的IC50值可以如WO2020/127960中所述来确定。
“转移性”癌症指已经从身体某一部位(例如肺)扩散到身体另一部位的癌症。
本文中，术语“单克隆抗体”指获自基本均质抗体群体的抗体，即群体的各抗体是相同的，除了可能会少量存在的可能的天然突变和/或翻译后修饰(例如异构化和酰胺化)。单克隆抗体具有针对单个抗原性位点的高度特异性。与通常包含针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制备物相比，每一单克隆抗体针对抗原上单个决定簇。除了它们的特异性之外，单克隆抗体制备的优点还在于它们是由杂交瘤培养物合成的，不受其他免疫球蛋白的污染。修饰语“单克隆”表示该抗体获自基本均质的抗体群这一特点，而不应被解释为需要通过任何特定的方法来产生抗体。例如，本发明所用的单克隆抗体可用多种技术来制备，包括例如：杂交瘤法(如Kohler和Milstein(1975)Nature 256:495；Hongo等，(1995)Hybridoma 14(3):253；Harlow等，(1988)“抗体：实验室手册”(Antibodies:ALaboratory Manual)(冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press)，第二版；Hammerling等，(1981)，刊于:Monoclonal Antibodies and T-CeIl Hybridomas 563(Elsevier出版社,纽约州))，重组DNA法(参见例如美国专利第4,816,567号)，噬菌体展示技术(参见例如Clackson等，(1991)Nature 352:624；Marks等，(1992)JMB 222:581；Sidhu等，(2004)JMB 338(2):299；Lee等，(2004)JMB 340(5):1073；Fellouse(2004)PNAS USA101(34):12467；以及Lee等，(2004)J.Immunol.Methods 284(1-2):119)，在具有人免疫球蛋白部分或全部基因座或编码人免疫球蛋白序列的基因的动物中生产人或类人抗体的技术(参见例如WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等，(1993)PNAS USA 90:2551；Jakobovits等，(1993)Nature 362:255；Bruggemann等，(1993)Year in Immunol.7:33；美国专利第5,545,807、5,545,806、5,569,825、5,625,126、5,633,425、和5,661,016号；Marks等，(1992)Bio/Technology 10:779；Lonberg等，(1994)Nature368:856；Morrison(1994)Nature 368:812；Fishwild等，(1996)NatureBiotechnol.14:845；Neuberger(1996),Nature Biotechnol.14:826；以及Lonberg和Huszar(1995),Intern.Rev.Immunol.13:65-93)。本文中的单克隆抗体具体包括嵌合抗体(免疫球蛋白)，其中，重链和/或轻链有部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，同时，一条或多条链的其余部分与衍生自另一物种或属于另一抗体类别或亚类的抗体的相应序列相同或同源，还包括此类抗体的片段，只要它们表现出所需的生物学活性(参见例如美国专利第4,816,567号；Morrison等(1984)PNASUSA,81:6851)。
“客观缓解”指可测量的缓解，包括完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。
“部分缓解”指一处或多处肿瘤或病变的大小或体内癌症的程度应治疗而减小或降低。
“患者”和“对象”在本文可互换使用，指需要癌症治疗的哺乳动物。通常，患者是被诊断出一种或多种癌症症状或有发生一种或多种癌症症状的风险的人。在一些实施方式中，“患者”或“对象”可指非人哺乳动物，例如非人类灵长类动物、狗、猫、兔子、猪、小鼠或大鼠，或用于例如筛选、表征和评估药物和疗法的动物。
本文中，“PD-1抑制剂”指抑制PD-1通路的分子，所述抑制例如通过抑制PD-1轴结合伴侣的相互作用，例如PD-1受体与PD-L1和/或PD-L2配体之间的相互作用。这种抑制可能的效果包括消除PD-1信号轴信号传导引起的免疫抑制。此处所述的抑制不必是完全或100％抑制。抑制表示降低、减少或消除PD-1与其一种或多种配体之间的结合，和/或降低、减少或消除通过PD-1受体的信号传导。在一些实施方式中，PD-1抑制剂结合PD-L1或PD-1以抑制这些分子之间的相互作用，例如抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。在一些实施方式中，PD-1抑制剂是PD-L1抗体，其可与TGFβ抑制剂融合，例如形成抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白。
本文中，“PD-L1表达”指细胞表面上PD-L1蛋白或细胞或组织内PD-L1mRNA的任何可检测水平的表达。可以在肿瘤组织切片IHC检测中或通过流式细胞术用诊断性PD-L1抗体检测PD-L1蛋白的表达。或者，可采用与PD-L1特异性结合的结合剂(例如抗体片段、亲和体(affibody)等)通过PET成像检测肿瘤细胞的PD-L1蛋白表达。检测和测量PD-L1 mRNA表达的技术包括RT-PCR和实时定量RT-PCR。
“PD-L1阳性”或“PD-L1高”癌症是包含细胞表面存在PD-L1的细胞和/或在其细胞表面产生足够水平PD-L1的细胞从而抗PD-L1抗体通过介导所述抗PD-L1抗体与PD-L1结合而具有治疗效果的癌症。检测例如癌症或肿瘤上的生物标志物例如PD-L1的方法是本领域常规的并且纳入本文。非限制性实例包括免疫组化(IHC)，免疫荧光和荧光活化细胞分选(FACS)。已报道了多种在肿瘤组织切片IHC分析中量化PD-L1蛋白表达的方法。PD-L1阳性细胞的比例通常表示为肿瘤比例评分(TPS)或综合阳性评分(CPS)。TPS描述部分或完全膜染色(例如PD-L1染色)所得活肿瘤细胞百分比。CPS是PD-L1染色细胞(肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)的数量除以活肿瘤细胞总数再乘以100。例如，在一些实施方式中，“PD-L1高”指据PD-L1 Dako IHC 73-10检测测定PD-L1阳性肿瘤细胞≥80％，或者据Dako IHC 22C3PharmDx检测测定肿瘤比例评分(TPS)≥50％。IHC 73-10和IHC 22C3检测在各自临界值选取相似的患者群。在一些实施方式中，也可用与22C3 PharmDx检测高度相关的VENTANA PD-L1(SP263)检测(见Sughayer等，Appl.Immunohistochem.Mol.Morphol.,27:663-666(2019))测定PD-L1表达水平。另一种测定癌症中PD-L1表达的方法是Ventana PD-L1(SP142)检测。在一些实施方式中，如果至少1％、至少5％、至少25％、至少50％、至少75％或至少80％的肿瘤细胞显示PD-L1表达，则将癌症计为PD-L1阳性。
肽或多肽序列的“百分比(％)序列相同性”定义为：将序列对齐并视需要引入缺口以实现最大百分比序列相同性之后，候选序列中与特定肽或多肽序列相同氨基酸残基的百分比，序列相同性不包括任何保守性取代。测定氨基酸序列相同性百分比有多种公知的方法，例如BLAST、BLAST-2或ALIGN等公开的计算机软件。本领域技术人员能够确定比对的合适参数，包括实现比对序列全长最大对齐所需的各种算法。
“药学上可接受的”表示所述物质或组合物必须与组成制剂和/或治疗哺乳动物所用的其他成分在化学和/或毒理学上相容。“药学上可接受的运载体”包括生理相容的任何及所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的运载体的示例包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等中的一种或多种及其组合。
“复发性”癌症是继诸如手术等初始治疗的疗效后在初始部位或远位再长出的癌症。局部“复发”癌症是在先前治疗的癌症相同位置在治疗后复发的癌症。
一项或多项症状(及该表述的语法等同表述)的“消减”指症状的严重程度或频率降低或症状消除。
“单链Fv”，也缩写为“sFv”或“scFv”，是包含连接成单个多肽链的VH和VL抗体结构域的抗体片段。在一些实施方式中，sFv多肽还包含VH与VL结构域之间的多肽接头以使sFv能够形成所需的抗原结合结构。关于sFv的综述可见例如Pluckthun(1994)，刊于：《单克隆抗体药理学》(The Pharmacology of Monoclonal Antibodies)，第113卷，Rosenburg和Moore(合编)，Springer-Verlag出版社，纽约，第269页。
“基本相同(substantially identical)”表示：(1)查询氨基酸序列显示与目标氨基酸序列至少75％、85％、90％、95％、99％或100％氨基酸序列相同性或(2)查询氨基酸序列不超过20％、30％、20％、10％、5％、1％或0％的氨基酸位与目标氨基酸序列的氨基酸序列不同，其中，氨基酸位上的差异是氨基酸取代、缺失或***中的任一种。
“***性”或“全身性”治疗指药物随血流游走而到达并影响全身细胞的治疗。
本文中，“TGFβ抑制剂”指抑制TGFβ通路的分子，所述抑制例如通过抑制TGFβ与TGFβ受体(TGFβR)之间的相互作用。这种抑制可能的效果包括消除TGFβ信号轴信号传导引起的免疫抑制。此处所述的抑制不必是完全或100％抑制。抑制表示降低、减少或消除TGF-β与TGFβR之间的结合，和/或降低、减少或消除通过TGFβR的信号传导。在一些实施方式中优选地，TGFβ抑制剂结合TGFβ或TGFβR以抑制这些分子之间的相互作用。在一些实施方式中，TGFβ抑制剂包含TGFβRII胞外结构域或能够结合TGFβ的TGFβRII片段。在一些实施方式中，所述TGFβ抑制剂与PD-1抑制剂融合，例如抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白。
术语“TGF-β受体”(TGFβR)以及“TGF-β受体I”(缩写为TGFβRI或TGFβR1)或“TGF-β受体II”(缩写为TGFβRII或TGFβR2)是本领域公知的。就本文公开内容而言，这些受体包括能够结合TGF-β的完整受体及片段。在一些实施方式中，它是受体的胞外结构域或能够结合TGF-β的胞外域片段。在一些实施方式中，TGFβRII片段选自SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13。
在本发明的每种情况下，PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂或MCT4抑制剂的“治疗有效量”指按必要的剂量和必要时程用于癌症患者将具有预期疗效的量，例如患者体内一种或多种癌症表征的缓解、改善、缓和或消除，或癌症患者治疗过程中的任何其他临床转归。治疗效果不一定在一个剂量给药后出现，可能在一系列剂量给药后才出现。因此，治疗有效量可以一次或多次给药来给予。该治疗有效量可根据个体的疾病状态、年龄、性别和体重等因素，以及PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂或MCT4抑制剂在个体中引发所需反应的能力而不同。治疗有效量也指治疗获益抵消PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂或MCT4抑制剂的任何毒性或有害影响的量。
对状况或患者的“治疗”或“处理”指采取措施获得有益或预期的结果，包括临床转归。就本发明目的而言，有益的或期望的临床转归包括但不限于减轻、改善一种或多种癌症症状；疾病程度的减轻；疾病进展的延缓或减缓；改善、缓解或稳定疾病状态；或其他有益的结果。应理解，述及“处理”或“治疗”包括预防以及已有症状的缓解。对状态、紊乱或病症的“处理”或“治疗”包括：(1)防止或者延迟所述状态、紊乱或状况在对象中出现，所述对象可能患有或易患所述状态、紊乱或状况但尚未经历或表现出所述状态、紊乱或状况的临床或亚临床症状，(2)抑制所述状态、紊乱或状况，即阻止、减少或延迟疾病的发生发展或其复发(就维持治疗而言)或其至少一种临床或亚临床症状，或者(3)消解或缓解疾病，即致使所述状态、紊乱或状况或其至少一种临床或亚临床症状发生消退。
本文中，“单位剂量形式(unit dosage form)”指物理上彼此离散的、适合治疗对象的治疗制剂单元。然而，应当理解，本发明组合物的日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定对象或生物体的具体有效剂量水平取决于多种因素，包括正在治疗的疾病和疾病的严重程度；所用特定活性物质的活性；所用的具体组合物；对象的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间和所用特定活性物质的***率；治疗时长；与所用特定一种或多种化合物联合或共同施用的药物和/或其他治疗手段，以及医学领域众所周知的类似因素。
抗体的“可变区”或“可变结构域”指抗体重链或轻链的氨基端结构域。重链和轻链的可变结构域可以分别称为“VH”和“VL”。这些结构域通常是抗体中可变性(相对于其他同类抗体)最高的部分并包含抗原结合位点。
本文中，方便起见，多个事项、结构元素、组成元素和/或材料可以共同列表的形式呈现。然而，这些列表应理解为如同将列表中的每个成员单独认定为独立且独特的成员。
浓度、量以及其他数值数据在本文中可以范围的格式表示或呈现。应当理解，这样的范围格式仅是为了简明，因此应当灵活地解释为不仅包括明确记载的作为范围限值的数值，而且包括该范围内所有单独数值或子范围，就如同这每个数值和子范围都被明确记载。例如，数值范围“约1至约5”应理解为不仅包括明确记载的约1至约5的数值，还包括在所述范围内的单个数值和子范围。因此，包括在该数值范围内的是各个值，例如2、3和4，以及子范围，例如从1-3、2-4和3-5等，以及1、2、3、4和5。同样的原理适用于仅列出一个最小值或最大值的范围。并且，无论记载的范围或特征的幅度如何，都应采用这种解释。
描述性实施方式
治疗组合及其使用方法
本发明部分缘于发现PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂出人意料的联合获益。设计的治疗程式和剂量表现出潜在的协同作用。临床前数据显示MCT4抑制剂与PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂联合时有协同作用。
因此，在一个方面，本发明提供用于治疗对象癌症的方法的PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂，所述方法包括给予对象PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂，还提供治疗对象癌症的方法，所述方法包括给予对象PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂，还提供PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂用于制造药物的用途，所述药物是用于治疗对象癌症的药物，包括给予对象PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂。应理解，每种治疗方法中都采用治疗有效量的PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂。在一些实施方式中，PD-1抑制剂是抗PD(L)1抗体，而TGFβ抑制剂是TGFβRII或抗TGFβ抗体。在一些实施方式中，PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂融合。例如，PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂可包含于抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白，例如抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白或抗PD-1:TGFβRII融合蛋白。在一些实施方式中，所述融合分子是抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白，例如轻链序列和重链序列分别对应于SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8的抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白。
PD-1抑制剂会抑制PD-1与其至少一种配体(例如PD-L1或PD-L2)之间的相互作用从而抑制PD-1通路，例如PD-1的免疫抑制信号。PD-1抑制剂可结合PD-1或其配体例如PD-L1。在一个实施方式中，PD-1抑制剂抑制PD-1与PD-L1之间的相互作用。在一些实施方式中，PD-1抑制剂是能够抑制PD-1与PD-L1之间相互作用的抗PD(L)1抗体，例如抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体。在一些实施方式中，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体选自派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、度伐鲁单抗(durvalumab)、斯巴达利珠单抗(spartalizumab)、卡梅立珠单抗(camrelizumab)、信迪利单抗(sintilimab)、迪赛立珠单抗(tislelizumab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、切米普单抗(cemiplimab)，以及轻链序列和重链序列分别对应于SEQID NO:7和SEQ ID NO:16或分别对应于SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:14的抗体，或与该组中任一抗体竞争结合的抗体。在一些实施方式中，抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体是仍能结合PD-1或PD-L1且氨基酸序列与以下所述抗体之一的序列基本相同(例如具有至少90％序列相同性)的抗PD-1抗体或抗PD-L1抗体：派姆单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、度伐鲁单抗(durvalumab)、斯巴达利珠单抗(spartalizumab)、卡梅立珠单抗(camrelizumab)、信迪利单抗(sintilimab)、迪赛立珠单抗(tislelizumab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、切米普单抗(cemiplimab)，以及轻链序列和重链序列分别对应于SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:16或分别对应于SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:14的抗体。
在一些实施方式中，PD-1抑制剂是能够抑制PD-1与PD-L1之间相互作用的抗PD-L1抗体。在一些实施方式中，抗PD-L1抗体包含重链和轻链，重链包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:19(CDRH1)、SEQ ID NO:20(CDRH2)和SEQ ID NO:21(CDRH3)的三个CDR，轻链包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:22(CDRL1)、SEQ ID NO:23(CDRL2)和SEQ ID NO:24(CDRL3)的三个CDR。在一些实施方式中，抗PD-L1抗体包含重链和轻链，重链包含具有氨基酸序列SEQ IDNO:1(CDRH1)、SEQ ID NO:2(CDRH2)和SEQ ID NO:3(CDRH3)的三个CDR，轻链包含具有氨基酸序列SEQ ID NO:4(CDRL1)、SEQ ID NO:5(CDRL2)和SEQ ID NO:6(CDRL3)的三个CDR。在一些实施方式中，抗PD-L1抗体的轻链可变区和重链可变区分别包含SEQ ID NO:25和SEQ IDNO:26。在一些实施方式中，抗PD-L1抗体的轻链序列和重链序列分别对应于SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:16，或对应于SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:14。
在一些实施方式中，PD-1抑制剂是抗PD-L1抗体，其中各轻链和重链序列与必特芙普α抗体部分的重链和轻链的氨基酸序列具有大于或等于80％的序列相同性、例如大于或等于90％的序列相同性、大于或等于95％的序列相同性、大于或等于99％的序列相同性或100％的序列相同性，且所述PD-1抑制剂仍能结合PD-L1。在一些实施方式中，PD-1抑制剂是抗PD-L1抗体，其中各轻链和重链序列与必特芙普α抗体部分的重链和轻链的氨基酸序列具有大于或等于80％的序列相同性、例如大于或等于90％的序列相同性、大于或等于95％的序列相同性、大于或等于99％的序列相同性或100％的序列相同性，且众CDR与必特芙普的众CDR完全相同。在一些实施方式中，PD-1抑制剂是抗PD-L1抗体，其具有的氨基酸序列与必特芙普α抗体部分的各重链和轻链序列差异不超过50、不超过40或不超过25个氨基酸残基，所述PD-1抑制剂仍能结合PD-L1。在一些实施方式中，PD-1抑制剂是抗PD-L1抗体，其具有的氨基酸序列与必特芙普α抗体部分的各重链和轻链序列差异不超过50、不超过40、不超过25或不超过10个氨基酸残基，且众CDR与必特芙普α的众CDR完全相同。
在一些实施方式中，TGFβ抑制剂能够抑制TGFβ与TGFβ受体之间的相互作用；例如TGFβ受体、TGFβ配体-或受体-阻抑性抗体，抑制TGFβ结合伴侣之间相互作用的小分子，以及结合TGFβ受体并与内源性TGFβ竞争结合的TGFβ配体灭活突变体。在一些实施方式中，TGFβ抑制剂是可溶性TGFβ受体(例如可溶性TGFβ受体II或III)或其能够结合TGFβ的片段。在一些实施方式中，TGFβ抑制剂是人TGFβ受体II(TGFβRII)的胞外结构域或其能够结合TGFβ的片段。在一些实施方式中，TGFβRII对应于野生型人TGF-β受体2型同种型A序列(例如NCBI参照序列(RefSeq)登录号NP_001020018(SEQ ID NO:9)的氨基酸序列)，或野生型人TGF-β受体2型同种型B序列(例如NCBI RefSeq登录号NP_003233(SEQ ID NO:10)的氨基酸序列)。在一些实施方式中，TGFβ抑制剂包含或由对应于SEQ ID NO:11的序列或其能够结合TGFβ的片段组成。例如，TGFβ抑制剂可对应于SEQ ID NO:11的全长序列。或者，它可以具有N-末端缺失。例如，可缺失SEQ ID NO:11的N-端26个或更少的氨基酸，例如14-21或14-26个N-端氨基酸。在一些实施方式中，SEQ ID NO:11的N-末端14、19或21个氨基酸缺失。优选地，TGFβ抑制剂包含或由选自SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13的序列组成。在一些实施方式，TGFβ抑制剂是与SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13之任一的氨基酸序列基本相同例如具有至少90％序列相同性并能结合TGFβ的蛋白质。在另一实施方式中，TGFβ抑制剂是与SEQ ID NO:11基本相同(例如具有至少90％序列相同性)且仍能结合TGFβ的蛋白质。在一个实施方式中，TGFβ抑制剂是具有与SEQ ID NO:11基本相同相差不超过25个氨基酸的氨基酸序列且仍能结合TGFβ的蛋白质。
在一些实施方式中，TGFβ抑制剂是与必特芙普α中TGFβR的氨基酸序列基本相同(例如具有至少90％序列相同性)且仍然能够结合TGFβ的蛋白质。在一些实施方式中，TGFβ抑制剂是这样的蛋白质：其氨基酸序列与必特芙普α中的TGFβR差异不超过50、不超过40或不超过25个氨基酸残基并仍能结合TGFβ。在一些实施方式中，TGFβ抑制剂具有100-160个氨基酸残基或110-140个氨基酸残基。在一些实施方式中，TGFβ抑制剂的氨基酸序列选自以下组：对应于必特芙普α中TGFβR的第1-136位的序列、对应于必特芙普α中TGFβR的第20-136位的序列以及对应于必特芙普α中TGFβR的第22-136位的序列。
在一些实施方式中，TGFβ抑制剂选自：勒德立木单抗(lerdelimumab)，XPA681，XPA089，LY2382770，LY3022859，1D11，2G7，AP11014，A-80-01，LY364947，LY550410，LY580276，LY566578，SB-505124，SD-093，SD-208，SB-431542，ISTH0036，ISTH0047，高鲁尼替(galunisertib)(LY2157299一水合物，TGF-βRI的小分子激酶抑制剂)，LY3200882(TGF-βRI的小分子激酶抑制剂，见Pei等，(2017)CANCER RES 77(13Suppl):Abstract 955)，特丽珠单抗(metelimumab)(靶向TGF-β1的抗体，见Colak等(2017)TRENDS CANCER 3(1):56-71)，弗瑞索单抗(fresolimumab)(GC-1008；靶向TGF-β1和TGF-β2的抗体)，XOMA 089(靶向TGF-β1和TGF-β2的抗体；见Mirza等(2014)INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY&VISUALSCIENCE 55:1121)，AVID200(TGF-β1与TGF-β3阱，见Thwaites等(2017)BLOOD 130:2532)，曲贝德生(Trabedersen)/AP12009(TGF-β2反义寡核苷酸，见Jaschinski等(2011)CURRPHARM BIOTECHNOL.12(12):2203-13))，Belagen-pumatucel-L(靶向TGF-β2的肿瘤细胞疫苗，参见例如Giaccone等(2015)EUR J CANCER 51(16):2321-9)，Colak等(2017)(同上)中所述的TGB-β通路靶向剂，包括Ki26894、SD208、SM16、IMC-TR1、PF-03446962、TEW-7197和GW788388。
在一些实施方式中，PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂融合，例如形成抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白。在一些实施方式中，融合分子是抗PD-1:TGFβRII融合蛋白或抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白。在一些实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白是WO 2015/118175、WO 2018/205985、WO 2020/014285或WO 2020/006509中记载的抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白之一。在一些实施方式中，TGFβRII或其片段的序列N端与抗体或其片段的各重链序列C端融合。在一些实施方式中，抗体或其片段与TGFβRII胞外结构域或其片段通过接头序列遗传融合。在一些实施方式中，接头序列是短的柔性肽。在一个实施方式中，接头序列为(G4S)xG，其中x为3-6、例如4-5或4。
示例性抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白如图2所示。绘制的异四聚体由抗PD-L1抗体的两个轻链序列和两条各自包含抗PD-L1抗体的重链序列在其C端通过接头序列与TGFβRII胞外结构域或其片段的N端遗传融合的序列组成。
在一个实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白中的TGFβRII胞外结构域或其片段具有与SEQ ID NO:11差异不超过25个氨基酸并且能够结合TGFβ的氨基酸序列。在一些实施方式中，抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白是WO 2015/118175、WO 2018/205985或WO 2020/006509中记载的抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白之一。例如，所述抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白可包含分别如WO2015/118175中SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:3所示的轻链序列和重链序列。在另一实施方式中，抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白是WO 2018/205985表2中列出的构建体之一，例如其中的构建体9或15。在其他实施方式中，具有WO 2018/205985的重链序列SEQ ID NO:11和轻链序列SEQ ID NO:12的抗体通过接头序列(G4S)xG(其中x是4-5)与WO 2018/205985的SEQ ID NO:14(其中接头序列的“x”是4)或SEQ ID NO:15(其中接头序列的“x”是5)的TGFβRII胞外结构域序列融合。在另一实施方式中，抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白是SHR1701。在另一实施方式中，抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白是WO 2020/006509中记载的融合分子之一。在一个实施方式中，抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白是WO 2020/006509中记载的Bi-PLB-1、Bi-PLB-2或Bi-PLB-1.2。在一个实施方式中，抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白是WO 2020/006509中记载的Bi-PLB-1.2。在一个实施方式中，抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白包含WO 2020/006509中记载的SEQ ID NO:128和SEQ ID NO:95。在一些实施方式中，抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白的轻链序列和重链序列的氨基酸序列分别对应于选自以下组的轻链序列和重链序列：(1)SEQ IDNO:7和SEQ ID NO:8，(2)SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:17，(3)SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:18，其为本公开的，以及(4)WO2020/006509中记载的SEQ ID NO:128和SEQ ID NO:95。在一些实施方式中，抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白是仍能结合PD-L1和TGFβ且其轻链序列和重链序列的氨基酸序列分别与选自以下组的轻链序列和重链序列基本相同(例如具有至少90％序列相同性)：(1)SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8，(2)SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:17，(3)SEQ IDNO:15和SEQ ID NO:18，其为本公开的，以及(4)WO2020/006509中记载的SEQ ID NO:128和SEQ ID NO:95。在一些实施方式中，抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白中PD-1抑制剂的轻链序列和重链序列的氨基酸序列分别与必特芙普α抗体部分的轻链序列和重链序列差异不超过50、不超过40、不超过25或不超过10个氨基酸残基，且CDR与必特芙普α的CDR完全相同，和/或所述PD-1抑制剂仍能与PD-L1结合。在一些实施方式中，抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白的氨基酸序列与必特芙普α的氨基酸序列基本相同(例如具有至少90％序列相同性)并能结合PD-L1和TGF-β。在一些实施方式中，抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白的氨基酸序列对应于必特芙普α的氨基酸序列。在一些实施方式中，抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白是必特芙普α。
在特定实施方式中，抗PD-1:TGFβRII融合蛋白是WO 2020/014285中记载的结合PD-1与TGF-β两者的融合分子之一，例如其中图4所示或如实施例1所述，包括表2-9中鉴定的，如表16所列举的，尤其是结合PD-1与TGF-β两者且包含以下所述序列的融合蛋白：与其中SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:296基本相同(例如具有至少90％序列相同性)的序列和与其中SEQ ID NO:16、SEQ ID NO:143、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:145、SEQ ID NO:294或SEQID NO:295基本相同(例如具有至少90％序列相同性)的序列。在实施方式中，抗PD-1:TGFβRII融合蛋白包含WO 2020/014285中的SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:16。在实施方式中，抗PD-1:TGFβRII融合蛋白包含WO 2020/014285中的SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:143。在实施方式中，抗PD-1:TGFβRII融合蛋白包含WO 2020/014285中的SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:144。在实施方式中，抗PD-1:TGFβRII融合蛋白包含WO 2020/014285中的SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:145。在实施方式中，抗PD-1:TGFβRII融合蛋白包含WO 2020/014285中的SEQ IDNO:15和SEQ ID NO:294。在实施方式中，抗PD-1:TGFβRII融合蛋白包含WO 2020/014285中的SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:295。在实施方式中，抗PD-1:TGFβRII融合蛋白包含WO 2020/014285中的SEQ ID NO:296和SEQ ID NO:16。在实施方式中，抗PD-1:TGFβRII融合蛋白包含WO
2020/014285中的SEQ ID NO:296和SEQ ID NO:143。在实施方式中，抗
PD-1:TGFβRII融合蛋白包含WO 2020/014285中的SEQ ID NO:296和SEQ ID NO:144。在实施方式中，抗PD-1:TGFβRII融合蛋白包含WO 2020/014285中的SEQ ID NO:296和SEQ ID NO:145。在实施方式中，抗PD-1:TGFβRII融合蛋白包含WO 2020/014285中的SEQ IDNO:296和SEQ ID NO:294。在实施方式中，抗PD-1:TGFβRII融合蛋白包含WO 2020/014285中的SEQ ID NO:296和SEQ ID NO:295。在其他实施方式中，抗PD-1:TGFβRII融合蛋白是WO2020/006509中记载的融合分子之一。在一个实施方式中，抗PD-1:TGFβRII融合蛋白是WO2020/006509中记载的Bi-PLB-1、Bi-PLB-2或Bi-PLB-1.2。在一个实施方式中，抗PD-1:TGFβRII融合蛋白是WO 2020/006509中记载的Bi-PLB-1.2。在一个实施方式中，抗PD-1:TGFβRII融合蛋白包含WO 2020/006509中记载的SEQ ID NO:108和SEQ ID NO:93。
在一些实施方式中，MCT4抑制剂单独抑制MCT4或MCT4和一种或多种其他MCT同种型。在一些实施方式中，MCT4抑制剂抑制MCT1和MCT4。在一些实施方式中，MCT4抑制剂是小分子或抗体。在一些实施方式中，MCT4抑制剂是小分子。
在一些实施方式中，MCT4抑制剂选自下组：昔洛舍平(syrosingopine)，双氯芬酸(diclofenac)，罗美昔布(lumiracoxib)，AZD0095，NGY-A，对氯汞苯磺酸(p-CMBS)，MD-1、槲皮素(quercetin)，根皮素(phloretin)，氯尼达明，WO 2019/215316的式(I)的化合物，例如权利要求10-16的化合物或其任何立体异构体，其溶剂化物或互变异构体和/或其药学上可接受的盐或其任何立体异构体，溶剂化物或互变异构体，和WO 2020/127960中所述的式(I)的化合物，例如表1的化合物或选自下组：PE0，PE1，PE2，PE3，PE4和PE5或其任何立体异构体，溶剂化物或互变异构体和/或PE0、PE1、PE2、PE3、PE4和PE5的药学上可接受的盐或其任何立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
在一个实施方式中，本发明的治疗组合用于治疗人类对象。在一个实施方式中，PD-1抑制剂靶向人PD-L1。用治疗组合治疗的主要预期获益是这些人患者的风险/获益比增益。给予本发明的组合相比各治疗药单用的优势在于所述组合相比各治疗药单用具有一项或多项以下所述的性能改进：i)比大多数单独活性药物更强的抗癌效果，ii)协同或高度协同抗癌活性，iii)提供更强抗癌活性和更低副作用的剂量设计(dosing protocol)，iv)毒副作用降低，v)治疗窗扩大和/或vi)治疗药之一或两者的生物利用度提高。
在某些实施方式中，本发明提供了对以过度或异常细胞增殖为特征的疾病、紊乱和状况的治疗。这类疾病包括增殖性或过度增殖性疾病。增殖性或过度增殖性疾病的示例包括癌症和骨髓增殖性疾病。
在另一实施方式中，癌症选自癌瘤、淋巴瘤、白血病、母细胞瘤和肉瘤。这些癌症更具体的示例包括鳞状细胞癌，骨髓瘤，小细胞肺癌，非小细胞肺癌，神经胶质瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，胃肠(道)癌，肾癌，卵巢癌，肝癌，成淋巴细胞性白血病，淋巴细胞性白血病，结直肠癌，子宫内膜癌，肾癌，***癌，甲状腺癌，黑素瘤，软骨肉瘤，神经母细胞瘤，胰腺癌，胶质母细胞瘤，***，脑癌，胃癌，膀胱癌，肝癌，乳腺癌，结肠癌，胆道癌和头颈癌。优选地，涉及的疾病或医学紊乱选自WO 2015118175、WO 2018029367、WO 2018208720、PCT/US18/12604、PCT/US19/47734、PCT/US19/40129、PCT/US19/36725、PCT/US19/732271、PCT/US19/38600、PCT/EP2019/061558中记载的任何一种。
在各种实施方式中，本发明的方法用作一线、二线、三线或更后线数的治疗方案。某线数的治疗是指患者接受不同药物或其他治疗的顺序中的一个位置。一线治疗方案是首先给予的治疗，而二线或三线治疗分别在一线治疗后或二线治疗后施用。所以，一线治疗是对一种疾病或状况的第一种治疗。在癌症患者中，一线治疗，有时被称为初始治疗或初始处置，可以是手术、化疗、放射疗法或这些疗法的组合。通常，患者会接受后续的化疗方案(二线或三线治疗)，或者是因为患者对一线或二线治疗没有表现出积极的临床转归或仅表现出亚临床反应，或者虽表现出积极临床反应但后来又复发，有时此时的病症对曾引起过积极反应的前期治疗出现抗性。
在一些实施方式中，本发明的治疗组合应用于稍后线数的治疗，尤其是癌症的二线或更高线治疗。对先前治疗的数量没有限制，只要对象曾经历过至少一个周期的先前癌症治疗。所述先前癌症治疗周期指的是用例如一种或多种化疗药、放疗或放化疗对对象进行明确程式/阶段的治疗，而这些前期治疗对对象治疗失败，不论所述前期治疗是否完成或是比计划提前中止。原因之一可能是癌症对先前的治疗有抵抗或变得抵抗。目前治疗癌症患者的护理标准(SoC)通常包括采用有毒性的老化疗方案。这样的SoC会伴随严重不良事件(如继发性癌症)高风险，这些严重不良事件会影响生活品质。在一个实施方式中，在癌症患者中联合给予PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂可以达到与SoC一样的效果且耐受性更好。由于PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂的作用模式彼此不同，据信，施用本发明治疗导致严重免疫相关不良事件(irAE)的可能性很小。
在一个实施方式中，PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂在癌症的二线或更高线治疗中给予，所述癌症选自先前治疗过的复发转移性NSCLC、不可切除的局部晚期NSCLC、先前治疗过的SCLC ED、不适合***性治疗的SCLC、先前治疗过的复发性或转移性SCCHN、符合再放疗条件的复发性SCCHN，先前治疗过的微卫星不稳定性低(MSI-L)或微卫星稳定(MSS)的转移性结直肠癌(mCRC)。SCLC和SCCHN尤指接受过***性先前治疗的。MSI-L/MSSmCRC在所有mCRC中的发生率是85％。
在一个实施方式中，癌症表现出微卫星不稳定性(MSI)。微卫星不稳定性(“MSI”)是或包括某些细胞(如肿瘤细胞)DNA中的改变，其中，微卫星(DNA短重复序列)重复数不同于其遗传来源DNA中的重复数。微卫星不稳定性源于DNA错配修复(MMR)***缺陷导致的复制相关误差修复失败。这种失败导致整个基因组中的错配突变持续存在，尤其是在被称为微卫星的重复DNA区域，导致突变负荷增加。已知，至少有些MSI-H的肿瘤对某些抗PD-1药物的反应更好(Le等，(2015)N.Engl.J.Med.372(26):2509-2520；Westdorp等，(2016)CancerImmunol.Immunother.65(10):1249-1259)。
在一些实施方式中，癌症的微卫星不稳定性状态为高微卫星不稳定性(如MSI-H状态)。在一些实施方式中，癌症的微卫星不稳定性状态为低微卫星不稳定性(如MSI-L状态)。在一些实施方式中，癌症的微卫星不稳定性状态为微卫星稳定性(如MSS状态)。在一些实施方式中，通过基于二代测序(NGS)的分析、基于免疫组化(IHC)的分析和/或基于PCR的分析来评估微卫星不稳定性状态。在一些实施方式中，用NGS检测微卫星不稳定性。在一些实施方式中，用IHC检测微卫星不稳定性。在一些实施方式中，用PCR检测微卫星不稳定性。
在一些实施方式中，癌症关联高肿瘤突变负荷(TMB)。在一些实施方式中，癌症关联高TMB和MSI-H。在一些实施方式中，癌症关联高TMB和MSI-L或MSS。在一些实施方式中，癌症是关联高TMB的子宫内膜癌。在一些相关实施方式中，子宫内膜癌关联高TMB和MSI-H。在一些相关实施方式中，子宫内膜癌关联高TMB和MSI-L或MSS。
在一些实施方式中，癌症是错配修复缺陷性(dMMR)癌症。微卫星不稳定性可源于DNA错配修复(MMR)***缺陷导致的复制相关误差修复失败。这种失败导致整个基因组中的错配突变持续发生，尤其是在被称为微卫星的重复DNA区域，导致突变负荷增加，由此可改善对某些治疗药的反应。
在一些实施方式中，癌症是高突变性癌症。在一些实施方式中，癌症有聚合酶ε(POLE)突变。在一些实施方式中，癌症有聚合酶δ(POLD)突变。
在一些实施方式中，癌症是子宫内膜癌(例如MSI-H或MSS/MSI-L子宫内膜癌)。在一些实施方式中，癌症是存在POLE或POLD突变的MSI-H癌症(例如存在POLE或POLD突变的MSI-H非子宫内膜癌)。
在一些实施方式中，癌症是晚期癌症。在一些实施方式中，癌症是转移性癌症。在一些实施方式中，癌症是复发性癌症(例如复发性妇科癌症，如复发性上皮性卵巢癌、复发性输卵管癌、复发性原发腹膜癌或复发性子宫内膜癌)。在一个实施方式中，癌症是复发或晚期癌症。
在一个实施方式中，癌症选自：阑尾癌，膀胱癌，乳腺癌，***，结直肠癌，子宫内膜癌，食管癌(尤其是食管鳞状细胞癌)，输卵管癌，胃癌，胶质瘤(例如弥漫性内因性桥脑神经胶质瘤)，头颈癌(尤其是头颈鳞状细胞癌和口咽癌)，白血病(尤其是急性成淋巴细胞性白血病，急性髓性白血病)，肺癌(尤其是非小细胞肺癌(NSCLC))，淋巴瘤(尤其是霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤)，黑素瘤，间皮瘤(尤其是恶性胸膜间皮瘤)，默克尔细胞癌，神经母细胞瘤，口腔癌，骨肉瘤，卵巢癌，***癌，肾癌，唾液腺肿瘤，肉瘤(尤其是尤因肉瘤或横纹肌肉瘤)，鳞状细胞癌，软组织肉瘤，胸腺瘤，甲状腺癌，尿路上皮癌，子宫癌，***癌，外阴癌或肾母细胞瘤。在另一实施方式中，癌症选自：阑尾癌，膀胱癌，***，结直肠癌，食管癌，头颈癌，黑素瘤，间皮瘤，非小细胞肺癌，***癌和尿路上皮癌。在另一实施方式中，癌症选自***、子宫内膜癌、头颈癌(尤其是头颈鳞状细胞癌和口咽癌)、肺癌(尤其是非小细胞肺癌)、淋巴瘤(尤其是非霍奇金淋巴瘤)、黑素瘤、口腔癌、甲状腺癌、尿路上皮癌或子宫癌。在另一实施方式中，所述癌症选自头颈癌(尤其是头颈鳞状细胞癌和口咽癌)、肺癌(尤其是非小细胞肺癌)、尿路上皮癌、黑素瘤或***。
在一个实施方式中，人患有实体瘤。在一个实施方式中，实体瘤是晚期实体瘤。在一个实施方式中，癌症选自：头颈癌、头颈鳞状细胞癌(SCCHN或HNSCC)、胃癌、黑素瘤、肾细胞癌(RCC)、食管癌、非小细胞肺癌、***癌、结直肠癌、卵巢癌和胰腺癌。在一个实施方式中，癌症选自下组：结直肠癌、***、膀胱癌、尿路上皮癌、头颈癌、黑素瘤、间皮瘤、非小细胞肺癌、***癌、食管癌和食管鳞状细胞癌。在一个方面的内容中，人存在以下之一或多项：SCCHN、结直肠癌、食管癌、***、膀胱癌、乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、黑素瘤、肾细胞癌(RCC)、食管鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、间皮瘤(例如胸膜恶性间皮瘤)和***癌。
另一方面的内容中，人患有液体瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤、慢性成淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、急性髓性白血病和慢性髓性白血病。
在一个实施方式中，癌症是头颈癌。在一个实施方式中，癌症为HNSCC。鳞状细胞癌是由称为鳞状细胞的特定细胞产生的癌症。鳞状细胞存在于皮肤外层和粘膜层，这些湿润组织中排列着体腔(如呼吸道和肠道)。头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)发生在口腔、鼻子和喉咙的粘膜中。HNSCC也称为SCCHN和头颈部鳞状细胞癌。
HNSCC可发生在口部(口腔)、靠近口的喉咙中部(口咽)、鼻后空间(鼻腔和副鼻窦)、靠近鼻腔的喉咙上部(鼻咽)、喉头(voicebox(larynx))或靠近喉头的喉咙下部(下咽)。根据部位不同，癌症可引起口腔和喉咙出现异常斑块或开放性疮疡(溃疡)、口腔异常出血或疼痛、鼻窦充血不清、喉咙痛、耳痛、吞咽痛或吞咽困难、声音嘶哑、呼吸困难或***肿大。
HNSCC可以转移到身体的其他部位，如***、肺或肝。
吸烟和饮酒是发生HNSCC两个最主要的风险因素，它们对提高风险有协同作用。此外，人***瘤病毒(HPV)尤其是HPV-16是现已认定的独立危险因素。HNSCC患者预后相对较差。无论人类***瘤病毒(HPV)的状态如何，复发/转移(R/M)HNSCC都是一个特别艰难的问题，目前几乎没有有效的治疗方案。HPV阴性HNSCC标准治疗后的局部复发率为19-35％，远处转移率为14-22％，而HPV阳性HNSCC的局部复发率为9-18％，远处转移率为5-12％。R/M病患者一线化疗的总体中位生存期为10-13个月，二线化疗组为6个月。目前的护理标准是铂类双重化疗联用或不联用西妥昔单抗。二线护理标准方案的选择包括西妥昔单抗、甲氨蝶呤和紫杉烷。所有这些化疗药物都有明显副作用，而仅10–13％的患者对治疗有反应。现有***性疗法引起的HNSCC消退是短暂的，没有显著延长寿命，几乎所有患者最终都死于恶性肿瘤。
在一个实施方式中，癌症是头颈癌。在一个实施方式中，癌症为头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。在一个实施方式中，癌症为复发/转移(R/M)HNSCC。在一个实施方式中，癌症是复发性/难治性(R/R)HNSCC。在一个实施方式中，癌症是HPV阴性或HPV阳性的HNSCC。在一个实施方式中，癌症是局部晚期HNSCC。在一个实施方式中，癌症是PD-L1阳性患者中的HNSCC例如(R/M)HNSCC，患者CPS≥1％或TPS≥50％。CPS或TPS通过FDA或EMA批准的检测测定，如Dako IHC 22C3 PharmDx检测。在一个实施方式中，癌症是接受过PD-1抑制剂或从未接受过PD-1抑制剂的患者的HNSCC。在一个实施方式中，癌症是接受过PD-1抑制剂或从未接受过PD-1抑制剂的患者的HNSCC。
在一个实施方式中，头颈癌是口咽癌。在一个实施方式中，头颈癌是口腔癌(即口癌)。
在一个实施方式中，癌症是肺癌。在一些实施方式中，肺癌是肺鳞状细胞癌。在一些实施方式中，肺癌是小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方式中，肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，例如鳞状NSCLC。在一些实施方式中，肺癌是ALK易位肺癌(例如ALK易位NSCLC)。在一些实施方式中，癌症是明确了ALK易位的NSCLC。在一些实施方式中，肺癌是EGFR突变型肺癌(例如EGFR突变型NSCLC)。在一些实施方式中，癌症是明确了EGFR突变的NSCLC。在一个实施方式中，癌症是PD-L1阳性患者中的NSCLC，患者TPS≥1％或TPS≥50％。TPS通过FDA或EMA批准的检测测定，如Dako IHC 22C3PharmDx检测或VENTANA PD-L1(SP263)检测。
在一个实施方式中，癌症是黑素瘤。在一些实施方式中，黑素瘤是晚期黑素瘤。在一些实施方式中，黑素瘤是转移性黑素瘤。在一些实施方式中，黑素瘤是MSI-H黑素瘤。在一些实施方式中，黑素瘤是MSS黑素瘤。在一些实施方式中，黑素瘤是POLE-突变型黑素瘤。在一些实施方式中，黑素瘤是POLD突变型黑素瘤。在一些实施方式中，黑素瘤是高TMB黑素瘤。
在一个实施方式中，癌症是结直肠癌。在一些实施方式中，结直肠癌是晚期结直肠癌。在一些实施方式中，结直肠癌是转移性结直肠癌。在一些实施方式中，结直肠癌是MSI-H结直肠癌。在一些实施方式中，结直肠癌是MSS结直肠癌。在一些实施方式中，结直肠癌是POLE突变型结直肠癌。在一些实施方式中，结直肠癌是POLD突变型结直肠癌。在一些实施方式中，结直肠癌是高TMB结直肠癌。
在一些实施方式中，癌症是妇科癌症(即女性生殖***癌症，例如卵巢癌、输卵管癌、***、***癌、外阴癌、子宫癌或原发性腹膜癌或乳腺癌)。在一些实施方式中，女性生殖***癌症包括但不限于卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌和乳腺癌。
在一些实施方式中，癌症是卵巢癌(例如浆液性或透明细胞卵巢癌)。在一些实施方式中，癌症为输卵管癌(例如浆液性或透明细胞输卵管癌)。在一些实施方式中，癌症是原发性腹膜癌(例如浆液性或透明细胞原发性腹膜癌)。
在一些实施方式中，卵巢癌是上皮癌。上皮癌占卵巢癌的85％-90％。虽然过去认为卵巢癌始于卵巢表面，但新的证据表明，至少有些卵巢癌始于输卵管部分的一些特定细胞。输卵管是连接女性卵巢和子宫的小导管，是女性生殖***的一部分。正常女性生殖***有两条输卵管，分别位于子宫两侧。始于输卵管的癌细胞可能会先期到达卵巢表面。术语“卵巢癌”通常用于描述始于卵巢、输卵管和称为腹膜的腹腔衬里的上皮癌。在一些实施方式中，癌症是或包含生殖细胞肿瘤。生殖细胞肿瘤是卵巢癌的一个类型，发生在卵巢的产***中。在一些实施方式中，癌症是或包含间质瘤。间质瘤发生在将卵巢连接在一起的***细胞中，该组织有时会产生被称为***的***。在一些实施方式中，癌症是或包括粒层细胞瘤。粒层细胞瘤可以分泌***，引起诊断时的异常***出血。在一些实施方式中，妇科癌症关联同源重组修复缺陷/同源修复缺陷(HRD)和/或BRCA1/2突变。在一些实施方式中，妇科癌症对铂敏感。在一些实施方式中，妇科癌症对铂疗法有反应。在一些实施方式中，妇科癌症已对铂疗法产生抵抗。在一些实施方式中，妇科癌症曾经对铂治疗表现出部分或完全缓解(例如，对最后一次铂治疗或对倒数第二次铂治疗有部分或完全反应)。在一些实施方式中，妇科癌症现在对铂疗法有抵抗。
在一些实施方式中，癌症是乳腺癌。通常，乳腺癌或者始于称为小叶的产乳腺体细胞，或者始于乳管。较罕见的乳腺癌可始于间质组织。这包括***的脂肪组织和纤维***。随着时间的推移，乳腺癌细胞会侵入附近组织，如腋下***或肺部，这一过程称为转移。乳腺癌的分期、肿瘤的大小及其生长速度都是决定治疗类型的因素。治疗方案包括手术切除肿瘤、药物治疗(包括化疗和激素疗法)、放射疗法和免疫疗法。预后和生存率差异很大；五年相对生存率从98％到23％不等，取决于发生的乳腺癌类型。乳腺癌是世界上第二大最常见的癌症，2012年新增病例约170万例，是第五大最常见的癌症死亡原因，约至52.1万人死亡。在这些病例中，约15％为三阴性，不表达***受体、孕激素受体(PR)和HER2。在一些实施方式中，三阴性乳腺癌(TNBC)的特征在于乳腺癌细胞***受体表达阴性(<1％的细胞)、孕酮受体表达阴性(<1％的细胞)且HER2阴性。在一个实施方式中，癌症是PD-L1阳性患者中的TNBC，患者的PD-L1表达型肿瘤浸润免疫细胞(IC)≥1％。IC通过FDA或EMA批准的检测测定，例如Ventana PD-L1(SP142)检测。
在一些实施方式中，癌症为***受体(ER)阳性乳腺癌、ER阴性乳腺癌、PR阳性乳腺癌、PR阴性乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、HER2阴性乳腺癌、BRCA1/2阳性乳腺癌、BRCA1/2阴性乳腺癌或TNBC。在一些实施方式中，乳腺癌是转移性乳腺癌。在一些实施方式中，乳腺癌是晚期乳腺癌。在一些实施方式中，癌症为II期、III期或IV期乳腺癌。在一些实施方式中，癌症为IV期乳腺癌。在一些实施方式中，乳腺癌是三阴性乳腺癌。
在一个实施方式中，癌症是子宫内膜癌。子宫内膜癌是女性生殖道最常见的癌症，占10-20/100,000人年。据估计，全世界每年新增的子宫内膜癌(EC)病例约为32.5万例。此外，EC是绝经后妇女最常见的癌症。约53％的子宫内膜癌病例发生在发达国家。在2015年，美国诊断了约55,000例EC，目前尚无针对性疗法获批用于EC。亟需能够在1L和2L情形下提高晚期和复发性EC患者生存率的药物和方案。在2016年，美国预计约有10,170人死于EC。最常见的组织学形式是子宫内膜样腺癌，约占诊断病例的75-80％。其他组织学类型包括子宫***状浆液性(小于10％)、透明细胞4％、粘液性1％、鳞状细胞型小于1％和混合型约10％。
从发病学的角度来看，EC可分为两种不同的类型，即I型和II型。I型肿瘤是低级别的***相关子宫内膜样癌(EEC)，II型是非子宫内膜样癌(NEEC)(主要为浆液性和透明细胞癌)。世卫组织更新了EC的病理分类，确认了EC的九种不同亚型，但EEC和浆液性癌(SC)占绝大多数。EEC是***相关的癌，发生在围绝经期患者中，先期有前体病变(子宫内膜增生/子宫内膜样上皮内瘤变)。显微镜下，低级别EEC(EEC 1-2)有管状腺体，有点像增生的子宫内膜，结构复杂，腺体和筛状结构融合。高级别EEC表现稳健的生长模式。与之不同，SC发生在绝经后没有高***症的患者中。在显微镜下，SC显示厚的纤维化或水肿乳突，肿瘤细胞分层明显、细胞出芽、间变性细胞有嗜酸性大细胞质。绝大多数EEC为低级别肿瘤(1级和2级)，局限于子宫时预后良好。3级EEC(EEC3)是一种侵袭性肿瘤，***转移的频率增加。SC非常具有攻击性，与***刺激无关，主要发生于老年女性。EEC 3和SC被认为是高级别肿瘤。用1988年至2001年的监测、流行病学和最终结果(SEER)项目数据对SC和EEC3进行了比较。他们分别占EC的10％和15％，但分别占癌症死亡的39％和27％。子宫内膜癌还可分为四个分子亚组：(1)超突变/POLE-突变；(2)高突变的MSI+(例如MSI-H或MSI-L)；(3)低拷贝数/微卫星稳定(MSS)；和(4)高拷贝数/浆液样。约28％的病例为高MSI。(Murali,LancetOncol.(2014)。在一些实施方式中，患者有2L子宫内膜癌的错配修复缺陷子集。在一些实施方式中，子宫内膜癌是转移性子宫内膜癌。在一些实施方式中，患者患有MSS子宫内膜癌。在一些实施方式中，患者患有MSI-H子宫内膜癌。
在一个实施方式中，癌症是***。在一些实施方式中，***是晚期***。在一些实施方式中，***是转移性***。在一些实施方式中，***是MSI-H***。在一些实施方式中，***是MSS***。在一些实施方式中，***是POLE突变型***。在一些实施方式中，***是POLD突变型***。在一些实施方式中，***是高TMB***。在一个实施方式中，癌症是CPS≥1％的PD-L1阳性患者中的***。CPS通过FDA或EMA批准的检测测定，如Dako IHC 22C3 PharmDx检测。
在一个实施方式中，癌症为子宫癌。在一些实施方式中，子宫癌是晚期子宫癌。在一些实施方式中，子宫癌是转移性子宫癌。在一些实施方式中，子宫癌是MSI-H子宫癌。在一些实施方式中，子宫癌是MSS子宫癌。在一些实施方式中，子宫癌是POLE突变型子宫癌。在一些实施方式中，子宫癌是POLD突变型子宫癌。在一些实施方式中，子宫癌是高TMB子宫癌。
在一个实施方式中，癌症是尿路上皮癌。在一些实施方式中，尿路上皮癌是晚期尿路上皮癌。在一些实施方式中，尿路上皮癌是转移性尿路上皮癌。在一些实施方式中，尿路上皮癌是MSI-H尿路上皮癌。在一些实施方式中，尿路上皮癌是MSS尿路上皮癌。在一些实施方式中，尿路上皮癌是POLE突变型尿路上皮癌。在一些实施方式中，尿路上皮癌是POLD突变型尿路上皮癌。在一些实施方式中，尿路上皮癌是高TMB尿路上皮癌。在一个实施方式中，癌症是CPS≥10％的PD-L1阳性患者中的尿路上皮癌。CPS通过FDA或EMA批准的检测测定，如Dako IHC 22C3 PharmDx检测。在一个实施方式中，癌症是PD-L1阳性患者中的尿路上皮癌，患者的PD-L1表达型肿瘤浸润免疫细胞(IC)≥5％。IC通过FDA或EMA批准的检测测定，例如Ventana PD-L1(SP142)检测。
在一个实施方式中，癌症是甲状腺癌。在一些实施方式中，甲状腺癌是晚期甲状腺癌。在一些实施方式中，甲状腺癌是转移性甲状腺癌。在一些实施方式中，甲状腺癌是MSI-H甲状腺癌。在一些实施方式中，甲状腺癌是MSS甲状腺癌。在一些实施方式中，甲状腺癌是POLE突变型甲状腺癌。在一些实施方式中，甲状腺癌是POLD突变型甲状腺癌。在一些实施方式中，甲状腺癌是高TMB甲状腺癌。
肿瘤可能是造血***(或血液相关)癌症，例如源于血细胞或免疫细胞的癌症，可称为“液体瘤”。基于血液肿瘤的临床状况具体示例包括：白血病，如慢性粒细胞白血病、急性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病；浆细胞恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤、未定性的(或未知或不明)单克隆丙种球蛋白病(MGUS)和Waldenstrom巨球蛋白血病；淋巴瘤，如非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等。
在一个实施方式中，癌症是胃癌(GC)或胃食管交界部癌(GEJ)。在一个实施方式中，癌症是CPS≥1％的PD-L1阳性患者中的GC或GEJ。CPS通过FDA或EMA批准的检测测定，如Dako IHC 22C3 PharmDx检测。
在一个实施方式中，癌症是食管鳞状细胞癌(ESCC)。在一个实施方式中，癌症是CPS≥10％的PD-L1阳性患者中的ESCC。CPS通过FDA或EMA批准的检测测定，如Dako IHC22C3 PharmDx检测。
癌症可以是任何存在异常数量母细胞或有害细胞增殖的癌症，或被诊断为血液***癌症，包括淋巴和髓系恶性肿瘤。髓系恶性肿瘤包括但不限于：急性髓系(或髓细胞性或髓性或成髓细胞性)白血病(未分化型或分化型)，急性早幼粒细胞性白血病，急性粒单核细胞性白血病，急性单核细胞性白血病，红白血病和巨核细胞(或成巨核细胞)白血病。这些白血病可统称为急性髓性白血病(AML)。髓系恶性肿瘤还包括骨髓增生性疾病(MPD)，包括但不限于慢性髓系(或髓细胞性)白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)，原发性血小板增多症(或血小板增多症)和真性红细胞增多(PCV)。髓系恶性肿瘤还包括骨髓发育不良(或骨髓增生异常综合征或MDS)，亦称难治性贫血(RA)，难治性贫血伴母细胞增多(RAEB)和难治性贫血伴母细胞增多合并转化(RAEBT)；以及骨髓纤维化(MFS)伴或不伴致畸性髓样化生。
在一个实施方式中，癌症是非霍奇金淋巴瘤。造血***癌症还包括淋巴恶性肿瘤，会累及***、脾脏、骨髓、外周血和/或结外部位。淋巴癌包括B细胞恶性肿瘤，包括但不限于B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)。B-NHL可能是惰性(或低级别)、中级(或攻击性)或高级别的(非常攻击性)。惰性B细胞淋巴瘤包括滤泡性淋巴瘤(FL)；小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)；边缘区淋巴瘤(MZL)，包括***MZL、***外MZL、脾MZL和脾MZL伴绒毛淋巴细胞；淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)；以及粘膜相关淋巴组织(MALT或结外边缘区)淋巴瘤。中级B-NHL包括有或无白血病浸润的套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性大细胞淋巴瘤(或3级或3B级)和原发性纵隔淋巴瘤(PML)。高级别B-NHL包括伯基特淋巴瘤(BL)、伯基特样淋巴瘤、小无裂细胞淋巴瘤(SNCCL)和淋巴母细胞淋巴瘤。其他B-NHL包括免疫母细胞性淋巴瘤(或免疫细胞瘤)、原发性渗出性淋巴瘤、HIV相关(或艾滋病相关)淋巴瘤和移植后淋巴增生性疾病(PTLD)或淋巴瘤。B细胞恶性肿瘤还包括但不限于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、幼淋巴细胞白血病(PLL)、Waldenstrom巨球蛋白血病(WM)、毛细胞白血病(HCL)、大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病、急性淋巴性(或淋巴细胞性或成淋巴细胞性)白血病和卡斯特曼病(Castleman’s)。NHL还可包括T细胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)，包括但不限于T细胞非霍奇金淋巴瘤非特指型(NOS)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、血管免疫母细胞性淋巴瘤(AILD)、鼻自然杀伤(NK)细胞/T细胞淋巴瘤、γ/δ淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、蕈样肉芽肿、以及塞扎里综合症。
造血***癌症还包括霍奇金淋巴瘤(或病)，包括经典霍奇金淋巴瘤、结节硬化性霍奇金淋巴瘤、混合细胞性霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞为主型(LP)霍奇金淋巴瘤、结节性LP霍奇金淋巴瘤和淋巴细胞耗竭性霍奇金淋巴瘤。造血***癌症症还包括浆细胞疾病或癌症，如多发性骨髓瘤(MM)，包括郁积MM(smoldering MM)、未定性的(或未知或不明)单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、浆细胞瘤(骨、髓外)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)、Waldenstrom巨球蛋白血病、浆细胞白血病和原发性淀粉样变性(AL)。造血***癌症还可包括其他造血细胞的癌，包括多形核白细胞(或中性粒细胞)、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、树突状细胞、血小板、红细胞和自然杀伤细胞。包括本文所称“造血细胞组织”的造血细胞的组织包括骨髓；外周血；胸腺；以及外周淋巴组织，例如脾脏、***、粘膜相关淋巴组织(例如肠道相关淋巴组织)、扁桃体、派伊尔氏淋巴集结(Peyer's patches)和阑尾，以及其他粘膜相关的淋巴组织，例如支气管衬膜。
在一个实施方式中，治疗是HNSCC的一线或二线治疗。在一个实施方式中，治疗是复发/转移性HNSCC的一线或二线治疗。在一个实施方式中，治疗是复发/转移(1L R/M)HNSCC的一线治疗。在一个实施方式中，治疗是PD-L1阳性1L R/M HNSCC的一线治疗。在一个实施方式中，治疗是复发/转移(2LR/M)HNSCC的二线治疗。
在一个实施方式中，治疗是从未接受过PD-1/PD-L1治疗的HNSCC的一线、二线、三线、四线或五线治疗。在一个实施方式中，治疗是曾经接受过PD-1/PD-L1治疗的HNSCC的一线、二线、三线、四线或五线治疗。
在一些实施方式中，癌症治疗是癌症的一线治疗。在一个实施方式中，癌症治疗是癌症的二线治疗。在一些实施方式中，治疗是癌症的三线治疗。在一些实施方式中，治疗是癌症的四线治疗。在一些实施方式中，治疗是癌症的五线治疗。在一些实施方式中，对癌症的所述二线、三线、四线或五线治疗的先前治疗包括放疗、化疗、手术或放化疗中的一种或多种。
在一个实施方式中，先前的治疗包括使用以下药物的治疗：如二萜类药物(例如紫杉醇、白蛋白结合-紫杉醇(nab-paclitaxel)或多西他赛(docetaxel))；长春花生物碱，如长春花碱、长春新碱或长春瑞滨；铂配合物，如顺铂或卡铂；氮芥类，如环磷酰胺、美法仑或苯丁酸氮芥(chlorambucil)；烷基磺酸盐，如白消安；亚硝基脲，如卡莫司汀(carmustine)；三氮杂萘(例如达卡巴嗪(dacarbazine))；放线菌素，如放线菌D(dactinomycin)；蒽环霉素，如道诺霉素或阿霉素；博莱霉素；表鬼臼毒素，如依托泊苷或替尼泊苷；抗代谢抗肿瘤药，如氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤(mecaptopurine)、硫鸟嘌呤或吉西他滨；甲氨蝶呤；喜树碱，如伊立替康或拓扑替康；利妥昔单抗；奥法木单抗(ofatumumab)；曲妥珠单抗；西妥昔单抗；贝沙罗汀(bexarotene)；索拉非尼(sorafenib)；erbB抑制剂，如拉帕替尼(lapatinib)、厄洛替尼(erlotinib)或吉非替尼(gefitinib)；帕妥珠单抗(pertuzumab)；伊普利单抗(ipilimumab)；纳武单抗(nivolumab)；FOLFO；卡培他滨(capecitabine)；FOLFIRI；贝伐单抗(bevacizumab)；阿特珠单抗(atezolizumab)；塞鲁单抗(selicrelumab)；奥比妥珠单抗(obinotuzumab)；或以上的任何组合。在一个实施方式中，癌症的二线、三线、四线或五线治疗之前的治疗包括伊普利单抗和纳武单抗。在一个实施方式中，癌症的二线、三线、四线或五线治疗之前的治疗包括FOLFOX、卡培他滨、FOLFIRI/贝伐单抗和阿特珠单抗/塞鲁单抗。在一个实施方式中，癌症的二线、三线、四线或五线治疗之前的治疗包括卡铂/白蛋白结合-紫杉醇。在一个实施方式中，癌症的二线治疗、三线、四线或五线治疗之前的治疗包括纳武单抗和电化学疗法。在一个实施方式中，癌症的二线、三线、四线或五线治疗之前的治疗包括放疗、顺铂和卡铂/紫杉醇。
在一个实施方式中，治疗是头颈癌(尤其是头颈鳞状细胞癌和口咽癌)的一线或二线治疗。在一个实施方式中，治疗是复发/转移性HNSCC的一线或二线治疗。在一个实施方式中，治疗是复发/转移(1L R/M)HNSCC的一线治疗。在一个实施方式中，治疗是PD-L1阳性1LR/M HNSCC的一线治疗。在一个实施方式中，治疗是复发/转移(2L R/M)HNSCC的二线治疗。
在一个实施方式中，治疗是从未接受过PD-1/PD-L1治疗的HNSCC的一线、二线、三线、四线或五线治疗。在一个实施方式中，治疗是曾经接受过PD-1/PD-L1治疗的HNSCC的一线、二线、三线、四线或五线治疗。
在一些实施方式中，与治疗前的水平(例如基线水平)相比，治疗引起一种或多种肿瘤浸润淋巴细胞增加，包括细胞毒性T细胞、辅助T细胞和NK细胞，T细胞增加，颗粒酶B+细胞增加，增殖性肿瘤细胞减少和活化T细胞增加。活化T细胞可通过OX40和人类白细胞抗原DR表达来观察。在一些实施方式中，与治疗前的水平(例如基线水平)相比，治疗引起PD-1和/或PD-L1上调。
在一个实施方式中，本发明的方法还包括向所述人对象施用至少一种抗肿瘤药或癌症辅助治疗。本发明的方法还可以与其他癌症治疗方法联用。
通常，在本发明的癌症治疗中，对肿瘤(例如正在治疗的易感肿瘤)有活性的抗肿瘤药或癌症辅助治疗可以联合施用。此类药物的示例可见《癌症原理和肿瘤学实践》(Cancer Principles and Practice of Oncolog)S.A.Rosenberg(编辑)，第10版，(2014年12月5日)，Lippincott Williams&Wilkins出版社。
在一个实施方式中，所述人对象先前曾接受过一种或多种不同的癌症治疗模态的治疗。在一些实施方式中，癌症患者群中至少一些患者之前曾接受过一种或多种治疗，例如手术、放疗、化疗或免疫疗法。在一些实施方式中，癌症患者群中至少一些患者之前曾接受过化疗(例如基于铂的化疗)。例如，曾接受过两个线数癌症治疗的患者可定为2L癌症患者(例如2L非小细胞肺癌患者)。在一些实施方式中，患者曾接受过两线或更多线数癌症治疗(例如2L+癌症患者，例如2L+子宫内膜癌患者)。在一些实施方式中，患者之前不曾接受过抗体治疗例如抗PD-1治疗。在一些实施方式中，患者先前曾接受过至少一个线数的癌症治疗(例如，患者先前接受过至少一个或至少两个线数的癌症治疗)。在一些实施方式中，患者先前曾接受过至少一个线数的转移性癌症治疗(例如，患者先前接受过一个或两个线数的转移性癌症治疗)。在一些实施方式中，对象对PD-1抑制剂治疗有抵抗。在一些实施方式中，对象对PD-1抑制剂治疗表现出顽固性。在一些实施方式中，本文所述的方法使对象对PD-1抑制剂治疗敏感。
在一个实施方式中，癌症是PD-L1和/或MCT4阳性癌症。在一些实施方式中，如果在给予对象PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂前癌症的MCT4水平超过预定的MCT4水平，那么认为该癌症为MCT4阳性癌症。添加MCT4抑制剂对于相较于基线(即预定值)显示出MCT4表达增加的对象特别有益，这要么是由于先天性肿瘤抗性机制，要么是通过表达的肿瘤抗性机制，例如，因使用免疫治疗剂例如必特芙普α进行的治疗所致的结果。在一个实施方式中，癌症天然对癌症治疗，优选免疫疗法，更优选检查点抑制剂治疗具有抗性，或者癌症对先前的癌症疗法，优选免疫疗法，更优选检查点抑制剂治疗具有抗性或变得有抗性，在各种情况下，这要么是部分地或完全地。上调肿瘤中的MCT4诱导显性免疫抗性肿瘤环境以及检查点抑制剂治疗逃逸途径。在发明的一个方面中，癌症是诱导或提供检查点抑制剂治疗逃逸途径的MCT4阳性癌症(MCT4表达上调)。这种MCT4阳性癌症抑制检查点抑制剂活性。结合检查点抑制剂，抑制该途径将恢复和增强抗肿瘤反应。因此，MCT4是一种有用的预测性生物标志物，用于选择接受PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂联合疗法并对其有反应的患者。
在某些实施方式中，受治的癌症为PD-L1阳性。例如，在某些实施方式中，受治的癌症表现出PD-L1+表达(例如高PD-L1表达)。检测例如癌症或肿瘤上的生物标志物例如PD-L1的方法是本领域常规的并且纳入本文。非限制性示例包括免疫组学、免疫荧光和荧光激活细胞分选(FACS)。在一些实施方式中，高PD-L1癌症对象或患者通过每两周一次(Q2W)静脉内给予约1200mg剂量的抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白来进行治疗。在一些实施方式中，高PD-L1癌症对象或患者通过每三周一次(Q3W)静脉内给予约1800mg剂量的抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白来进行治疗。在一些实施方式中，高PD-L1癌症对象或患者通过每三周一次(Q3W)静脉内给予约2100mg剂量的抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白来进行治疗。在一些实施方式中，高PD-L1癌症对象或患者通过每三周一次(Q3W)静脉内给予约2400mg剂量的抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白来进行治疗。在一些实施方式中，高PD-L1癌症对象或患者通过每三周一次(Q3W)静脉内给予约15mg/kg剂量的抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白来进行治疗。
在一些实施方式中，给药方案包括给予约0.01-3000mg剂量(约0.01mg剂量；约0.08mg剂量；约0.1mg剂量；约0.24mg剂量；约0.8mg剂量；约1mg剂量；约2.4mg剂量；约8mg剂量；约10mg剂量；约20mg剂量；约24mg剂量；约30mg剂量；约40mg剂量；约48mg剂量；约50mg剂量；约60mg剂量；约70mg剂量；约80mg剂量；约90mg剂量；约100mg剂量；约160mg剂量；约200mg剂量；约240mg剂量；约300mg剂量；约400mg剂量；约500mg剂量；约600mg剂量；约700mg剂量；约800mg剂量；约900mg剂量；约1000mg剂量；约1100mg剂量；约1200mg剂量；约1300mg剂量；约1400mg剂量；约1500mg剂量；约1600mg剂量；约1700mg剂量；约1800mg剂量；约1900mg剂量；约2000mg剂量；约2100mg剂量；约2200mg剂量；约2300mg剂量；约2400mg剂量；约2500mg剂量；约2600mg剂量；约2700mg剂量；约2800mg剂量；约2900mg剂量；或约3000mg剂量)的抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)。在一些实施方式中，剂量为约500mg的剂量。在一些实施方式中，剂量为约1200mg。在一些实施方式中，剂量为约2400mg。在一些实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)的剂量为约0.001-100mg/kg(例如，约0.001mg/kg的剂量；约0.003mg/kg的剂量；约0.01mg/kg的剂量；约0.03mg/kg的剂量；约0.1mg/kg的剂量；约0.3mg/kg的剂量；约1mg/kg的剂量；约2mg/kg的剂量；约3mg/kg的剂量；约10mg/kg的剂量；约15mg/kg的剂量；或约30mg/kg的剂量)。
本文中所述的统一剂量(fixed dose)相当于基于80kg参照体重的体重剂量。因此，当记载了2400mg的统一剂量时，同时记载了30mg/kg的体重剂量。
在一些实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白轻链和重链序列分别对应于SEQID NO:15和SEQ ID NO:17或者SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:18，所述抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白的剂量是30mg/kg。
在一个实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)每2-6周(例如2、3或4周，尤其3周)一次给药。在一个实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)每两周一次(“Q2W”)给药。在一个实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)每三周一次(“Q3W”)给药。在一个实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)每六周一次(“Q6W”)给药。在一个实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)每三周一次(Q3W)给药，持续2-6个给药周期(例如前3、4或5个给药周期，尤其前4个给药周期)。
在一些实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白轻链和重链序列分别对应于SEQID NO:15和SEQ ID NO:17或者SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:18，所述抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白每三周一次(Q3W)给药。
在一个实施方式中，每两周一次(Q2W)给予对象约1200mg抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)。在某些实施方式中，每三周一次(Q3W)给予对象约2400mg抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)。
在一些实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白轻链和重链序列分别对应于SEQID NO:15和SEQ ID NO:17或者SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:18，所述抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白以30mg/kg的剂量每三周一次(Q3W)给药。
在一些实施方式中，给药方案包括给予约0.01-5000mg剂量(约0.01mg剂量；约0.08mg剂量；约0.1mg剂量；约0.24mg剂量；约0.8mg剂量；约1mg剂量；约2.4mg剂量；约8mg剂量；约10mg剂量；约20mg剂量；约24mg剂量；约30mg剂量；约40mg剂量；约48mg剂量；约50mg剂量；约60mg剂量；约70mg剂量；约80mg剂量；约90mg剂量；约100mg剂量；约160mg剂量；约200mg剂量；约240mg剂量；约300mg剂量；约400mg剂量；约500mg剂量；约600mg剂量；约700mg剂量；约800mg剂量；约900mg剂量；约1000mg剂量；约1100mg剂量；约1200mg剂量；约1300mg剂量；约1400mg剂量；约1500mg剂量；约1600mg剂量；约1700mg剂量；约1800mg剂量；约1900mg剂量；约2000mg剂量；约2100mg剂量；约2200mg剂量；约2300mg剂量；约2400mg剂量；约2500mg剂量；约2600mg剂量；约2700mg剂量；约2800mg剂量；约2900mg剂量；约3000mg剂量；约3100mg剂量；约3200mg剂量；约3300mg剂量；约3400mg剂量；约3500mg剂量；约3600mg剂量；约3700mg剂量；约3800mg剂量；约3900mg剂量；约4000mg剂量；约4100mg剂量；约4200mg剂量；约4300mg剂量；约4400mg剂量；约4500mg剂量；约4600mg剂量；约4700mg剂量；约4800mg剂量；约4900mg剂量；或约5000mg剂量)的MCT4抑制剂。在一些实施方式中，MCT4抑制剂的剂量为约0.001-100mg/kg(例如，约0.001mg/kg的剂量；约0.003mg/kg的剂量；约0.01mg/kg的剂量；约0.03mg/kg的剂量；约0.1mg/kg的剂量；约0.3mg/kg的剂量；约1mg/kg的剂量；约2mg/kg的剂量；约3mg/kg的剂量；约10mg/kg的剂量；约15mg/kg的剂量；或约30mg/kg的剂量)。在一个实施方式中，这样剂量的MCT4抑制剂每天两次(BID)口服给药。
在一个实施方式中，MCT4抑制剂每日一、二、三或四次给药。在一个实施方式中，MCT4抑制剂每天一次(“QD”)给药，特别是连续给药。在一个实施方式中，MCT4抑制剂每天两次(“BID”)给药，特别是连续给药。在一个实施方式中，MCT4抑制剂每天三次(“TID”)给药，特别是连续给药。在一个实施方式中，MCT4抑制剂每天四次(“QID”)给药，特别是连续给药。
在一些实施方式中，在禁食条件下向患者给予MCT4抑制剂并且剂量是上文和本文预期的任何剂量。在一些实施方式中，在进食条件下向患者给予MCT4抑制剂并且剂量是上文和本文预期的任何剂量。在一些实施方式中，MCT4抑制剂口服给药，例如BID。在一些实施方式中，MCT4抑制剂给药持续3-4周，例如口服BID。
在某些实施方式中，每两周一次(Q2W)给予对象约1200mg的抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)，MCT4抑制剂以上述剂量每天两次(BID)给药。在某些实施方式中，每三周一次(Q3W)给予对象约2400mg的抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)，MCT4抑制剂以上述剂量之一每天两次(BID)给药。
可以由主治医师决定在用本发明组合治疗之外或为康复着想视必要给予并行治疗。在一些实施方式中，本发明提供治疗、稳定或降低本文所述的一种或多种疾病或紊乱的严重程度或进展的方法，包括向有需要的患者给予PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂以及其他治疗药，例如化疗药、放疗或化放疗。
在一个实施方式中，就MCT4抑制剂也不表现出MCT1抑制的程度而言，本发明的化合物可以与表现出MCT1抑制的其他化合物进一步组合，特别地、主要地、甚至是选择性地，为了提供受MCT活性影响的医学病症或病理的治疗、预防、抑制和/或改善，其将受益于MCT4和MCT1双重抑制。与本发明的化合物组合的MCT1抑制剂的示例是已知的，为AZD3965(5-((S)-4-羟基-4-甲基-异噁唑烷-2-羰基)-1-异丙基-3-甲基-6-(3-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-1H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮)、BAY-8002(2-(5-苯磺酰基-2-氯-苯甲酰氨基)-苯甲酸)以及J.Med.Chem.2014,7317以及ACS Med.Chem.Lett.2015,558中所述的那些。
在一个实施方式中，与PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂并行或依序给予化疗。在一个实施方式中，对从未接受过PD-1抑制剂的患者与PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂并行或依序给予化疗。
在一个实施方式中，并行或依序给予PD-L1阳性患者和/或MCT4阳性患者PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂。
在一个实施方式中，与PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂并行或依序给予放疗。在一些实施方式中，放疗选自全身放疗、外照射放疗、影像引导放疗、断层放疗、立体定向放射手术、体部立体定向放疗和质子治疗。在一些实施方式中，放疗包括外照射放疗、内照射放疗(近距离放疗)或全身放疗。参见例如Amini等，Radiat Oncol.，“对曾接受传统放疗的肺癌患者的体部立体定向放疗(SBRT)：综述”(“Stereotactic body radiationtherapy(SBRT)for lung cancer patients previously treated with conventionalradiotherapy:a review”)，9:210(2014)；Baker等，Radiat Oncol.，“非小细胞肺癌放疗进展综述(A critical review of recent developments in radiotherapy for non-smallcell lung cancer)”，11(1):115(2016)；Ko等，Clin Cancer Res，“放疗与免疫疗法相结合治疗非小细胞肺癌”(The Integration of Radiotherapy with Immunotherapy for theTreatment of Non–Small Cell Lung Cancer)，(24)(23)5792-5806；以及Yamoah等，Int JRadiat Oncol Biol Phys，“实体瘤放射强化治疗：随机试验的***评价(RadiotherapyIntensification for Solid Tumors:A Systematic Review of Randomized Trials”)，93(4):737–745(2015)。
在一些实施方式中，放疗包括外照射放疗，所述外照射放疗包括调强放疗(IMRT)、影像引导放疗((IGRT)、断层放疗、立体定向放射手术、体部立体定向放疗、质子治疗或其他带电粒子照射。
在一些实施方式中，放疗包括体部立体定向放疗。
在一个实施方式中，除了用PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂治疗/处理外，并无其他联合疗法。在一个实施方式中，在这类某线数的治疗中，除了用PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂治疗/处理外，并无其他联合疗法。
PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂按照任何能够有效治疗或降低前述疾病严重程度的剂量和给药途径来给予。根据对象的物种和人种、年龄和总体状况、感染严重程度、具体的药物、给药方式等，所需的确切剂量因对象而异。
在一些实施方式中，PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂同时、分开或依序给药，并可按照任意顺序。PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂以任意顺序(即同时或依序)给予患者，并且，这些化合物可以分处于多个组合物、制剂或单位剂量形式，或共存于单个组合物、制剂或单位剂量形式。在一个实施方式中，同时或按任意顺序依序给予联合治疗有效量(例如协同有效量)的PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂，例如与本文所述各种量相对应的每日或间歇剂量。PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂的各单独组合成员可在治疗过程中的不同时间分开给予或并行(concurrently)给予。通常，在这些联合疗法中，各化合物各自配制成独立的药物组合物或药物。当各化合物分开配制时，各化合物可同时或依序给予，可以采用不同给药途径。任选地，PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂各自的治疗方案具有不同但有重叠的递送方案，例如每日、每日两次之于单次给药或按周给药。在一些实施方式中，以包含PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂的同一组合物同时给予PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂。在一些实施方式中，PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂以分开的组合物同时给药，即其中PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂以各自独立的单位剂量形式同时给药。在一些实施方式中，PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂融合，以独立于MCT4抑制剂的单位剂量形式给予，并且PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂与MCT4抑制剂同时或按任意顺序依序给予。可以看出，PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂按照适当的给药程式同日或不同日按任意顺序给药。因此，本发明应理解为包括所有这些同时或交替治疗方案，并且，术语“给予”或“给药”应作相应理解。在一个实施方式中，PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂每两周一次(Q2W)或每三周一次(Q3W)给予，MCT4抑制剂每日两次(BID)给予。
在一些实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白和MCT4抑制剂同时、分开或任意顺序地依序给药。抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白和MCT4抑制剂以任意顺序(即同时或依序)给予患者，它们可以分处于多个组合物、制剂或单位剂量形式，或共存于单个组合物、制剂或单位剂量形式。在一个实施方式中，同时或按任意顺序依序给予联合治疗有效量(例如协同有效量)的抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白和MCT4抑制剂，例如与本文所述各种量相对应的每日或间歇剂量。抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白和MCT4抑制剂各组合成员在疗程期间可在不同时刻分开给予，或以分开形式或同一组合的形式并行给予。通常，在这些联合疗法中，各化合物各自配制成独立的药物组合物或药物。当分别配制时，各化合物可以同时或依次给药，任选地，可通过不同途径。任选地，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白和MCT4抑制剂的各自治疗方案具有不同但有重叠的递送方案，例如每日、每日两次之于单次给药或按周给药。抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白可在MCT4抑制剂之前、基本上同时或之后递送。在某些实施方式中，以包含抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白和MCT4抑制剂的同一组合物同时给予抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白。在某些实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白和MCT4抑制剂以分开的组合物同时给药，即其中抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白和MCT4抑制剂以各自独立的单位剂量形式同时给药。可以看出，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白和MCT4抑制剂按照适当的给药程式同日或不同日按任意顺序给药。在一个实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白每2周一次(Q2W)或每3周一次(Q3W)给药，例如通过静脉输注或注射，而MCT4抑制剂每天两次(BID)给药，例如，口服。
在一些实施方式中，PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂之一或多项按第一剂量、第一间隔和第一疗程和第二剂量、第二间隔和第二疗程给予有需要的患者。所述第一和第二疗程可以是治疗的前导期和维持期。在PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂之一或多项联合中，在第一和第二疗程之间可以有休止期，在此期间不给予患者一种或多种试剂。在一些实施方式中，第一疗程和第二疗程之间有休止期。在一些实施方式中，休止期为1至30天。在一些实施方式中，休止期为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。在一些实施方式中，休止期为1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、9周、10周、11周、12周、13周、14周或15周。
在一些实施方式中，第一剂量和第二剂量相同。在一些实施方式中，第一剂量和第二剂量不同。
在一些实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)的第一剂量和第二剂量是约1200mg。在一些实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)的第一剂量和第二剂量是约2400mg。在一些实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)的第一剂量是约1200mg，第二剂量是约2400mg。在一些实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)的第一剂量是约2400mg，第二剂量是约1200mg。
在一些实施方式中，第一间隔和第二间隔相同。在一些实施方式中，第一间隔与第二间隔是每2周一次(Q2W)。在一些实施方式中，第一间隔与第二间隔是每3周一次(Q3W)。在一些实施方式中，第一间隔与第二间隔是每6周一次(Q6W)。在一些实施方式中，第一间隔与第二间隔不同。在一些实施方式中，第一间隔是每2周一次(Q2W)，第二间隔是每3周一次(Q3W)。在一些实施方式中，第一间隔是每3周一次(Q3W)，第二间隔是每6周一次(Q6W)。
在一些实施方式中，按第一阶段2-6轮给药周期(例如前3、4或5轮给药周期，尤其前4轮给药周期)、每两周一次(Q2W)1200mg的第一剂量和每三周一次(Q3W)2400mg的第二剂量给予抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)直到治疗停止(例如因为疾病进展、不良事件、或遵医嘱)。在一些实施方式中，按前3轮给药周期、每两周一次(Q2W)1200mg的第一剂量和每三周一次(Q3W)或更多周数一次2400mg的第二剂量给予抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)直到治疗停止(例如因为疾病进展、不良事件、或遵医嘱)。在一些实施方式中，按前4轮给药周期、每两周一次(Q2W)1200mg的第一剂量和每三周一次(Q3W)或更多周数一次2400mg的第二剂量给予抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)直到治疗停止(例如因为疾病进展、不良事件、或遵医嘱)。在一些实施方式中，按前5轮给药周期、每两周一次(Q2W)1200mg的第一剂量和每三周一次(Q3W)或更多周数一次2400mg的第二剂量给予抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸治疗的融合蛋白)直到治疗停止(例如因为疾病进展、不良事件、或遵医嘱)。
可以理解，可以在采用MCT4抑制剂、PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂化合物之一或两项的第一治疗之后继之以全部三种化合物的治疗。在首先给予患者作为单一疗法的MCT4抑制剂、PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂或融合的PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂与本文所述PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂联合疗法之间可以有一个例如对于给定周期数的没有治疗或者没有给药的阶段。例如，首先给予单一疗法之后，患者可以有1周期或2周期(每周期3周、6周或12周)不接受治疗，然后才接受本文所述的联合疗法。因此，在一个实施方式中，如本文所述，患者先接受MCT4抑制剂单一疗法，然后1周期或2周期(每周期3周、6周或12周)不接受治疗，此后再接受本文所述MCT4抑制剂与PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂联合疗法。因此，在一个实施方式中，如本文所述，患者先接受PD-1抑制剂和/或TGFβ抑制剂单一疗法，然后1周期或2周期(每周期3周、6周或12周)不接受治疗，此后再接受本文所述PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂联合疗法。
这包括例如液体、半固体和固体剂型，如液体溶液(例如可注射和可输注溶液)、分散剂或混悬剂、片剂、丸剂、粉剂、脂质体和栓剂。本文中，术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施方式中，所述组合物口服、腹膜内、皮下或静脉内给药。在一个实施方式中，通过静脉内输注或注射给予组合物。在另一实施方式中，通过肌内或皮下注射来给予组合物。在一个实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白通过静脉输注或注射给予。在另一实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白通过肌肉内或皮下注射给予。在一个实施方式中，MCT4抑制剂口服给予。在一个实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白通过静脉输注或注射给予，MCT4抑制剂口服给予。
在一些实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)静脉(例如静脉输注)或皮下给药。在一些实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)静脉输注给药。在一些实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)按约1200mg或约2400mg的剂量静脉给药。在一些实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)按约1200mg的剂量每两周一次(Q2W)静脉给药。在一些实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)按约2400mg的剂量每三周一次(Q3W)静脉给药。在一些实施方式中，抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)按约15mg/kg的剂量每三周一次(Q3W)静脉给药。
在一些实施方式中，MCT4抑制剂以上述剂量之一口服给予。在一些实施方式中，MCT4抑制剂以上述剂量之一每日两次(BID)口服给予。
在一些实施方式中，先给予患者约1200mg剂量的抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)的单一疗法，然后给予约1200mg剂量所述抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白与MCT4抑制剂的联合疗法。在一些实施方式中，先给予患者约2400mg剂量的抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)的单一疗法，然后给予约2400mg剂量所述抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白与MCT4抑制剂的联合疗法。在一些实施方式中，先给予患者MCT4抑制剂的单一疗法，然后给予MCT4抑制剂与约1200mg剂量的抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)的联合疗法。在一些实施方式中，先给予患者MCT4抑制剂的单一疗法，然后给予MCT4抑制剂与约2400mg剂量的抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)的联合疗法。
在一些实施方式中，所述联合方案包括以下步骤：(a)在医生的指导或控制下，对象在首次接受MCT4抑制剂之前，接受PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂；和(b)在医生的指导或控制下，对象接受MCT4抑制剂。在一些实施方式中，所述联合方案包括以下步骤：(a)在医生的指导或控制下，对象在首次接受PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂之前，接受MCT4抑制剂；和(b)在医生的指导或控制下，对象接受PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂。在一些实施方式中，所述联合方案包括以下步骤：(a)在医生的指导或控制下，对象在首次接受TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂之前，接受PD-1抑制剂；和(b)在医生的指导或控制下，对象接受TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂。在一些实施方式中，所述联合方案包括以下步骤：(a)在医生的指导或控制下，对象在首次接受PD-1抑制剂之前，接受TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂；和(b)在医生的指导或控制下，对象接受PD-1抑制剂。在一些实施方式中，所述联合方案包括以下步骤：(a)在医生的指导或控制下，对象在首次接受PD-1抑制剂和MCT4抑制剂之前，接受TGFβ抑制剂；和(b)在医生的指导或控制下，对象接受PD-1抑制剂和MCT4抑制剂。在一些实施方式中，所述联合方案包括以下步骤：(a)在医生的指导或控制下，对象在首次接受TGFβ抑制剂之前，接受PD-1抑制剂和MCT4抑制剂；和(b)在医生的指导或控制下，对象接受TGFβ抑制剂。
在一些实施方式中，所述联合方案包括以下步骤：(a)在医生的指导或控制下，对象在首次接受MCT4抑制剂之前接受抗PD(L)1抗体和TGFβRII或抗TGFβ抗体；和(b)在医生的指导或控制下，对象接受MCT4抑制剂。在一些实施方式中，所述联合方案包括以下步骤：(a)在医生的指导或控制下，对象在首次接受抗PD(L)1抗体和TGFβRII或抗TGFβ抗体之前接受MCT4抑制剂；和(b)在医生的指导或控制下，对象接受抗PD(L)1抗体和TGFβRII或抗TGFβ抗体。在一些实施方式中，所述联合方案包括以下步骤：(a)在医生的指导或控制下，对象在首次接受TGFβRII或抗TGFβ抗体和MCT4抑制剂之前接受抗PD(L)1抗体；和(b)在医生的指导或控制下，对象接受TGFβRII或抗TGFβ抗体和MCT4抑制剂。在一些实施方式中，所述联合方案包括以下步骤：(a)在医生的指导或控制下，对象在首次接受抗PD(L)1抗体之前接受TGFβRII或抗TGFβ抗体和MCT4抑制剂；和(b)在医生的指导或控制下，对象接受抗PD(L)1抗体。在一些实施方式中，所述联合方案包括以下步骤：(a)在医生的指导或控制下，对象在首次接受抗PD(L)1抗体和MCT4抑制剂之前接受TGFβRII或抗TGFβ抗体；和(b)在医生的指导或控制下，对象接受抗PD(L)1抗体和MCT4抑制剂。在一些实施方式中，所述联合方案包括以下步骤：(a)在医生的指导或控制下，对象在首次接受TGFβRII或抗TGFβ抗体之前接受抗PD(L)1抗体和MCT4抑制剂；和(b)在医生的指导或控制下，对象接受TGFβRII或抗TGFβ抗体。
在一些实施方式中，所述联合方案包括以下步骤：(a)在医生的指导或控制下，对象在首次接受MCT4抑制剂之前接受抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白，例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白；和(b)在医生的指导或控制下，对象接受MCT4抑制剂。在一些实施方式中，所述联合方案包括以下步骤：(a)在医生的指导或控制下，对象在首次接受抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)之前接受MCT4抑制剂；和(b)在医生的指导或控制下，对象接受抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白。在一些实施方式中，所述联合方案包括以下步骤：(a)在医生的指导或控制下，对象在首次接受MCT4抑制剂之前接受抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白，例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白；和(b)在医生的指导或控制下，对象接受MCT4抑制剂。在一些实施方式中，所述联合方案包括以下步骤：(a)在医生的指导或控制下，对象在首次接受抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)之前接受MCT4抑制剂；和(b)在医生的指导或控制下，对象接受抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白。
本发明还提供了包含PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂的组合。还提供包含抗PD(L)1抗体、TGFβRII或抗TGFβ抗体和抗MCT4抑制剂的组合。本发明还提供了包含MCT4抑制剂与融合的PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂的组合。本发明还提供了包含抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白和MCT4抑制剂的组合。在一些实施方式中，所述组合中任一个用作药物或用于癌症治疗。
应当理解，在以上所述各种实施方式中，PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂可以是融合的，例如抗PD-L1:TGFβRII融合蛋白或抗PD-1:TGFβRII融合蛋白。
药物制剂和试剂盒
本文所述PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂可以是药物制剂或试剂盒的形式。
在一些实施方式中，本发明提供包含PD-1抑制剂的药学上可接受的组合物。在一些实施方式中，本发明提供包含TGFβ抑制剂的药学上可接受的组合物。在一些实施方式中，本发明提供包含融合的PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂的药学上可接受的组合物。在一些实施方式中，本发明提供包含抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白的药学上可接受的组合物。在一些实施方式中，本发明提供包含具有必特芙普α氨基酸序列的抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白的药学上可接受的组合物。在一些实施方式中，本发明提供包含MCT4抑制剂的药学上可接受的组合物。在一些实施方式中，本发明提供一种化疗药的药学上可接受的组合物。在一些实施方式中，本发明提供包含PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供包含TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供包含PD-1抑制剂和MCT4抑制剂的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供包含PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供包含MCT4抑制剂和融合的PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供包含抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白和MCT4抑制剂的药物组合物。在一些实施方式中，本发明提供包含具有必特芙普α氨基酸序列的抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白和MCT4抑制剂的药物组合物。所述药学上可接受的组合物至少可进一步包含药学上可接受的赋形剂或佐剂，例如药学上可接受的运载体。
在一些实施方式中，包含融合的PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂(例如抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白)的组合物与包含MCT4抑制剂的组合物分开。在一些实施方式中，PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂融合(例如抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白)，并与MCT4抑制剂共存于同一组合物中。
以下将进一步描述此类药学上可接受的组合物的实例。
本发明的组合物可以是多种形式。这包括例如液体、半固体和固体剂型，如液体溶液(例如可注射和可输注溶液)、分散剂或混悬剂、片剂、丸剂、粉剂、脂质体和栓剂。
用于本发明组合物的药学上可接受的运载体、佐剂和载剂包括但不限于：离子交换剂、氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白质如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素类物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
用于口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型可另外包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，这些口服组合物还可包含诸如湿润剂、乳化及悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂等佐剂。
可以按照本领域所知的技术采用合适的分散剂或湿润剂和助悬剂来配制可注射制剂，例如无菌的可注射水性或油质混悬剂。无菌注射制剂也可以是配制在无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂、混悬剂或乳剂，例如配制在1,3-丁二醇中的溶液剂。可用的可接受载剂和溶剂包括水、林格氏溶液U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，常将无菌的非挥发油用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何低刺激非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，注射剂的制备中还用到脂肪酸如油酸。
可将可注射制剂灭菌，例如通过细菌截留过滤器过滤，或引入能在用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式的灭菌剂。
为了延长本发明化合物的效果，通常优选通过皮下或肌内注射来延缓吸收。这可通过用低水溶性的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮在油载剂中来实现胃肠外给予PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和/或MCT4抑制剂的延迟吸收。可注射储库形式通过将在可生物降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和/或MCT4抑制剂的微囊化基质制成。可根据药物与聚合物之比以及所用特定聚合物的性质来控制药物的释放速率。其它可生物降解的聚合物的示例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂还可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于直肠或***给予的组合物可以是栓剂，可以通过将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，它们在环境温度下为固体而在体温下为液体，所以会在直肠腔或***腔内融化并释放出活性化合物。
口服给药的剂量形式包括胶囊剂，片剂，丸剂，粉剂和颗粒剂，水性混悬剂或溶液剂。在这类固体剂型中，活性化合物与至少一种以下物质混合：惰性的药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或a)填充剂或增量剂、例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶(acacia)，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液调凝剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及以上所述的混合物。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型中还可含有缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可用作采用诸如乳糖及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充物。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备成有包衣或外壳的，如肠溶包衣和药物制剂领域熟知的其它包衣。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以具有仅在肠道的某一或某些部分或优先在肠道的某一或某些部分释放活性成分的组合物，所述释放可以是缓释方式。可以使用的包埋组合物的示例包括聚合物和蜡。
PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和/或MCT4抑制剂也可以与以上所述一种或多种赋形剂一起以微囊形式存在。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以制备成有包衣或外壳的，如肠溶包衣、控释包衣和药物制剂领域熟知的其它包衣。在这类固体剂型中，可以将PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和/或MCT4抑制剂与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。此类剂形还可常规地包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊、片剂和丸剂而言，剂型中还可含有缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以具有仅在肠道的某一或某些部分或优先在肠道的某一或某些部分释放活性成分的组合物，所述释放可以是缓释方式。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。
用于局部或透皮给予PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和/或MCT4抑制剂的剂型包括油膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉末、溶液剂、喷剂、吸入剂或贴片。将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何可能需要的防腐剂或缓冲剂混合。用于局部给予本发明化合物的示例性载体为矿物油、液态矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，所提供的药学上可接受的组合物可配制在合适的搽剂(lotion)或乳膏剂中，所述搽剂或乳膏剂含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受载体中的活性成分。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。眼科制剂，滴耳剂和滴眼剂也在本发明的范围之内。此外，本发明还考虑采用透皮贴剂，透皮贴剂的附加优点包括提供化合物向身体的受控递送。此类剂型可通过将化合物溶解或分配在适当的介质中来制备。还可采用吸收促进剂来增加化合物的透皮通量。可以通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
本发明的药学上可接受的组合物可以通过鼻喷雾剂或吸入给予。此类组合物按照药物制剂领域中公知的技术来制备，并制备成配制在盐水中的溶液，其中采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂。
另一方面，本发明涉及一种试剂盒，其包含PD-1抑制剂和包装插件，所述包装插件包含将PD-1抑制剂与MCT4抑制剂和TGFβ抑制剂联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。还提供了一种试剂盒，其包含MCT4抑制剂和包装插件，所述包装插件包含将MCT4抑制剂与PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。还提供了一种试剂盒，其包含TGFβ抑制剂和包装插件，所述包装插件包含将TGFβ抑制剂与PD-1抑制剂和MCT4抑制剂联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。还提供了一种试剂盒，其包含抗PD-L1抗体和包装插件，所述包装插件包含将抗PD-L1抗体与MCT4抑制剂和TGFβRII或抗TGFβ抗体联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。还提供了一种试剂盒，其包含MCT4抑制剂和包装插件，所述包装插件包含将MCT4抑制剂与抗PD-L1抗体和TGFβRII或抗TGFβ抗体联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。还提供了一种试剂盒，其包含TGFβRII或抗TGFβ抗体和包装插件，所述包装插件包含将TGFβRII或抗TGFβ抗体与抗PD-L1抗体和MCT4抑制剂联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。还提供了一种试剂盒，其包含PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂及包装插件，所述包装插件包含将PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂与MCT4抑制剂联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。还提供了一种试剂盒，其包含抗PD-L1抗体和TGFβRII或抗TGFβ抗体以及包装插件，所述包装插件包含将抗PD-L1抗体和TGFβRII或抗TGFβ抗体与MCT4抑制剂联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。还提供了一种试剂盒，其包含抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)以及包装插件，所述包装插件包含将所述抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白与MCT4抑制剂联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。还提供了一种试剂盒，其包含PD-1抑制剂和MCT4抑制剂及包装插件，所述包装插件包含将PD-1抑制剂和MCT4抑制剂与TGFβ抑制剂联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。还提供了一种试剂盒，其包含TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂及包装插件，所述包装插件包含将TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂与PD-1抑制剂联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。还提供了一种试剂盒，其包含抗PD-L1抗体和MCT4抑制剂以及包装插件，所述包装插件包含将抗PD-L1抗体和MCT4抑制剂与TGFβRII或抗TGFβ抗体联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。还提供了一种试剂盒，其包含TGFβRII或抗TGFβ抗体和MCT4抑制剂以及包装插件，所述包装插件包含将TGFβRII或抗TGFβ抗体和MCT4抑制剂与抗PD-L1抗体联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。还提供了一种试剂盒，其包含PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂及包装插件，所述包装插件包含将PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。还提供了一种试剂盒，其包含抗PD-L1抗体、TGFβRII或抗TGFβ抗体和MCT4抑制剂以及包装插件，所述包装插件包含将抗PD-L1抗体、TGFβRII或抗TGFβ抗体和MCT4抑制剂用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。还提供了一种试剂盒，其包含抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)和MCT4抑制剂以及包装插件，所述包装插件包含将所述抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白和MCT4抑制剂用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。试剂盒可包括第一容器、第二容器、第三容器和包装插件，其中第一容器包含至少一剂PD-1抑制剂，第二容器包含至少一剂MCT4抑制剂，第三个容器包含至少一剂TGFβ抑制剂，包装插件包含用三种化合物治疗癌症对象的说明。在一些实施方式中，试剂盒包括第一容器、第二容器和包装插件，其中第一容器包含至少一剂抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)，第二容器包含至少一剂MCT4抑制剂，包装插件包括用这两种化合物治疗对象癌症的说明。第一、第二和第三容器可以由相同或不同形状(例如小瓶(vial)、注射器和瓶子(bottle))和/或材料(例如塑料或玻璃)构成。试剂盒还可包括在给予药物时可能有用的其他材料，例如稀释剂、过滤器、IV袋和管线、针头和注射器。所述说明可以指明药物旨在用于治疗患有例如据免疫组化(IHC)检测、FACS或LC/MS/MS测定为PD-L1阳性癌症的对象。
进一步的诊断、预测、预后和/或治疗方法
本文还提供使用本文所述PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂的诊断、预测和/或治疗方法。这些方法至少部分地以目标标志物表达水平本体特征(identity)的确定为依据。尤其，癌症患者样品中人PD-L1和/或MCT4的量可用于预测患者是否可能对采用本发明治疗组合的癌症治疗产生有益反应。
所述方法可采用任何合适的样品。非限制性例子包括以下一种或多种：血清样品、血浆样品、全血、胰液样品、组织样品、肿瘤裂解物或肿瘤样品，它们可以分离自针刺活检、空芯穿刺活检(core biopsy)和针吸物。例如，在治疗之前以及任选地在用本发明治疗联合治疗时从患者获取组织、血浆或血清样品。将治疗时获得的表达水平与患者开始治疗前获得的值进行比较。获得的信息可具有预测性，因为它可以提示患者对癌症治疗的反应是好是坏。
可以看出，用本文所述诊断检测获得的信息可以单独使用或与其他信息联用，例如但不限于对象其他基因的表达水平、临床化学参数、组织病理学参数、或是年龄、性别和体重。单独使用时，用本文所述诊断检测获得的信息可用于确定或鉴定治疗的临床转归，选择接受治疗的患者或治疗患者等。另一方面，与其他信息联用时，用本文所述诊断检测获得的信息可用于帮助确定或鉴定治疗的临床转归，帮助选择接受治疗的患者或帮助治疗患者，等等。尤其，在一个方面，表达水平可以诊断组的形式运用，组中每个表达水平都对患者的最终诊断、预后或治疗选择有贡献。
可用任何合适的方法来测定PD-L1或MCT4蛋白质、DNA、RNA或分别针对PD-L1或MCT4水平的其他合适读数，其示例如本文所述和/或如本领域技术人员所知。
在一些实施方式中，测定PD-L1或MCT4水平包括分别测定PD-L1或MCT4表达。一些优选实施方式中，PD-L1或MCT4水平由患者样品中的PD-L1或MCT4蛋白浓度来测定，例如分别用PD-L1或MCT4特异性配体如抗体或特异性结合伙伴来测定。例如，可通过竞争或非竞争方法检测结合事件，包括用标记的配体或PD-L1或MCT4特异性部分(如抗体)或标记的竞争部分(包括标记的PD-L1或MCT4标品，它们分别与标志物蛋白竞争结合事件)。如果标志物特异性配体能够与PD-L1或MCT4形成复合物，则复合物的形成可分别指示样品中PD-L1或MCT4的表达。在各种实施方式中，可用以下方法测定标志物蛋白水平，包括：定量Westen印迹、多种免疫检测形式、ELISA、免疫组化、组织化学、或肿瘤裂解物的FACS分析、免疫荧光染色、基于珠的悬浮免疫检测，Luminex技术或邻位连接技术。在一个实施方式中，PD-L1或MCT4表达通过采用一种或多种抗PD-L1或抗MCT4一抗的免疫组化来分别测定。
在另一实施方式中，通过包括微阵列芯片、RT-PCR、qRT-PCR、多重qPCR或原位杂交的方法测定生物标志物RNA水平。本发明实施方式之一中，DNA或RNA阵列包含由固定在固体表面上的由PD-L1或MCT4基因呈递或与之杂交的多核苷酸的排布。例如，据测定PD-L1或MCT4 mRNA而言，可视必要在充分的样品制备步骤(例如组织匀浆)之后分离样品中的mRNA，并与标志物特异性探针(尤其是在微阵列平台上，平台带扩展或不带扩增)或用于PCR检测(例如用对标志物mRNA的部分特异性的探针进行PCR延伸标记)的引物杂交。
已知有多种在肿瘤组织切片IHC检测中量化PD-L1蛋白表达的方法(Thompson等，(2004)PNAS 101(49):17174；Thompson等，(2006)Cancer Res.66:3381；Gadiot等，(2012)Cancer 117:2192；Taube等，(2012)Sci Transl Med 4,127ra37；以及Toplian等，(2012)New Eng.J Med.366(26):2443)。方法之一采用PD-L1表达阳性或阴性的简单二元终点，阳性结果根据表现出细胞表面膜染色组织学证据的肿瘤细胞的百分比来定义。
可将PD-L1或MCT4 mRNA表达水平与定量RT-PCR中常用的一个或多个参照基因(例如泛素C)的mRNA表达水平进行比较。在一些实施方式中，根据分别与适当对照的PD-L1或MCT4表达水平(蛋白质和/或mRNA)的比较将恶性细胞和/或肿瘤内浸润性免疫细胞的PD-L1或MCT4表达水平(蛋白质和/或mRNA)确定为“过度表达”或“升高”。例如，对照PD-L1或MCT4蛋白或mRNA表达水平可以是相同类型非恶性细胞或可比正常组织切片中量化的水平。
在一个实施方式中，通过肿瘤样品中的PD-L1和/或MCT4表达来预测本发明治疗组合的疗效。
本文中还提供了一种试剂盒，用于确定本发明的组合是否适用于癌症患者的治疗，试剂盒包括用于确定从患者分离的样品中PD-L1和/或MCT4的蛋白质水平或其RNA表达水平的手段和使用说明。在另一方面中，试剂盒还包括PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂用于治疗。在本发明的一个方面中，当患者使用本发明的治疗组合治疗时，测得高PD-L1和/或MCT4水平提示PFS或OS增加。在试剂盒的一个实施方式中，用于测定PD-L1和/或MCT4蛋白水平的手段是分别特异性结合PD-L1或MCT4的抗体。
另一方面，本发明还涉及推广将PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂联合的方法，包括向目标受众推介用所述组合治疗患有癌症的对象，任选地，基于采自对象的样品中的PD-L1和/或MCT4表达。另一方面，本发明还涉及推广将MCT4抑制剂与PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂联合的方法，其中，PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂可以融合，包括向目标受众推介用所述组合治疗患有癌症的对象，任选地，基于采自对象的样品中的PD-L1和/或MCT4表达。另一方面，本发明还涉及推广将TGFβ抑制剂与PD-1抑制剂和MCT4抑制剂联合的方法，包括向目标受众推介用所述组合治疗患有癌症的对象，任选地，基于采自对象的样品中的PD-L1和/或MCT4表达。另一方面，本发明还涉及推广将抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白(例如具有必特芙普α氨基酸序列的融合蛋白)与MCT4抑制剂联合的方法，包括向目标受众推介用所述组合治疗患有癌症的对象，任选地，基于采自对象的样品中的PD-L1和/或MCT4表达。另一方面，本发明还涉及推广包含PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂的组合的方法，包括向目标受众推介用所述组合治疗患有癌症的对象，任选地，基于采自对象的样品中的PD-L1和/或MCT4表达。推介可通过任何可用的方式进行。在一些实施方式中，采用本发明治疗组合商品化制剂附带的包装插件进行推介。还可以采用PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂、MCT4抑制剂的商品化制剂或其他药品(在治疗是用本发明的治疗组合与其他药品进行时)附带的包装插件进行推介。在一些实施方式中，采用包装插件进行推介，其中，包装插件指导在测量PD-L1和/或MCT4表达水平后接受采用本发明治疗组合的治疗，在一些实施方式中还包括联用其他药物。在一些实施方式中，在推介之后，患者接受使用本发明治疗组合(联用或不联用其他药物)治疗在一些实施方式中，所述包装插件指示：如果患者的癌症样品表现为高PD-L1和/或MCT4生物标志物水平则用本发明的治疗组合来治疗该患者。在一些实施方式中，所述包装插件指示：如果患者的癌症样品表现为低PD-L1和/或MCT4生物标志物水平则不用本发明的治疗组合治疗该患者。在一些实施方式中，PD-L1和/或MCT4生物标志物水平高分别表示PD-L1和/或MCT4测得水平关联患者采用本发明治疗组合治疗时PFS和/或OS增加的可能性，反之亦然。在一些实施方式中，PFS和/或OS相比未接受本发明治疗组合治疗的患者降低。在一些实施方式中，采用包装插件进行推介，其中，包装插件提供在首先测量PD-L1和/或MCT4表达水平后接受抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白联合MCT4抑制剂的治疗的说明。在一些实施方式中，推介之后，患者接受使用抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白联合MCT4抑制剂的治疗(联用或不联用其他药物)。
本文援引的所有参考文献通过引用纳入本发明的公开内容。
尽管与本文所述类似或等同的方法和材料可用于本发明的实施或检验，以下描述合适的实施例。实施例中，使用的是无污染活性的标准试剂和缓冲液(只要可行)。这些实施例尤其应被解释为不限于明确展示的特征组合，只要能够解决本发明的技术问题，示例特征可以任意重组。同理，任一权利要求的特征可以与一项或多项其他权利要求的特征组合。已对本发明进行了概括性的描述和详细描述，本发明不局限于以下实施例。
实施例
实施例1：小鼠肿瘤模型中PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂联合治疗
基于对不同肿瘤类型多种癌细胞系的基因特征分析，发明人观察到PD-L1和TGFβ中的每一个与MCT4的表达之间的强正相关。因此设想这三种途径的联合抑制可能使癌症治疗改善。为了验证该设想，在鼠肿瘤模型MC38中评估了MCT4抑制剂、PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂的联合作用。
MC38肿瘤模型
MC38结肠癌细胞获自美国斯克利普斯研究所(Scripps Research Institute)。细胞经检测并证实不含外来病毒和支原体。
表1
MC38细胞培养溶液
细胞培养
MC38细胞在含4.5g/L D-葡萄糖、2mM谷氨酰胺和110mg/L丙酮酸钠并补充有10％FBS的DMEM中培养。将所有细胞在无菌条件下保持在37℃和5％CO2。在达到50-85％汇合时，细胞传代共计2至15代，然后体内植入。通过用TrypLE Express进行胰蛋白酶消化来收获细胞，并使用Countess或血细胞腔室细胞计数器和台盼蓝排阻染色测定活细胞计数。
同基因MC38肿瘤模型
雌性C57/BL6小鼠获自查尔斯河实验室(Charles River Laboratories)。它们接种有0.1mL无菌PBS中的1x106个MC38细胞(右背侧皮下注射)。当肿瘤达到约50-80mm3的平均体积时开始治疗(第0天)。
用载剂(溶于pH 7.4的50mM)磷酸盐缓冲液的20％ Kleptose(HPB))和突变型未结合的抗PD-L1抗体(组1，对照)、WO 2020/127960中描述为化合物367的MCT4抑制剂(5-{2-[5-氯-2-(5-乙氧基喹啉-8-磺酰氨基)苯基]乙炔基}-4-甲氧基吡啶-2-羧酸；商购自例如赛莱克化学品公司(Selleck Chemicals)(组2)，必特芙普α(组3)或化合物367和必特芙普α组合(组4)处理具有MC38肿瘤的小鼠的测试组(各组中8只动物)。在组1(对照组)中，载剂以10ml/kg动物体重每天一次口服(p.o.)给予，突变型PD-L1在第0、3和6天静脉内注射(i.v.)给予(400μg/动物)。在组2和4中，MCT4抑制剂以30mg/kg动物体重(口服给予，每天一次(qd))。在组3和4中，必特芙普α以492μg/动物在第0、3和6天给予(静脉内注射给予)。在第20天，研究终止。通过在研究过程中监测肿瘤体积来评估治疗的功效。
结果
结果在表2中总结，并显示在图3至图6中。
表2
组4，即MCT4抑制剂和必特芙普α组合组的反应，相较于单一治疗组或对照组的反应，显著改善。特别地，相较于单独使用任一化合物处理的组的肿瘤生长减少20％，MCT4抑制剂和必特芙普α的联合处理导致肿瘤生长减少60％。
本发明公开的其他实施方式：
1.用于治疗对象癌症的方法的PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂，其中，所述方法包括给予所述对象PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂。
2.用于治疗对象癌症的方法的PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂，
其中，所述方法包括给予所述对象PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂；以及
其中，PD-1抑制剂是抗PD(L)1抗体，TGFβ抑制剂是TGFβRII或抗TGFβ抗体，MCT4抑制剂是小分子。
3.用于治疗对象癌症的方法的PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂，
其中，所述方法包括给予所述对象PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂；以及
其中，PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂融合为抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白，MCT4抑制剂是小分子。
4.用于治疗对象癌症的方法的PD-1抑制剂，其中，所述方法包括与TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂联合给予所述对象PD-1抑制剂。
5.用于治疗对象癌症的方法的TGFβ抑制剂，其中，所述方法包括与PD-1抑制剂和MCT4抑制剂联合给予所述对象TGFβ抑制剂。
6.用于治疗对象癌症的方法的MCT4抑制剂，其中，所述方法包括与PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂联合给予所述对象MCT4抑制剂。
7.用于治疗对象癌症的方法的PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂，其中，所述方法包括与MCT4抑制剂联合给予所述对象PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂；和
其中，所述PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂融合。
8.用于治疗对象癌症的方法，其中，所述方法包括给予所述对象PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂。
9.用于治疗对象癌症的方法，其中，所述方法包括给予所述对象PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂；和
其中，PD-1抑制剂是抗PD(L)1抗体，TGFβ抑制剂是TGFβRII或抗TGFβ抗体，MCT4抑制剂是小分子。
10.用于治疗对象癌症的方法，其中，所述方法包括给予所述对象PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂；和
其中，PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂融合为抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白，MCT4抑制剂是小分子。
11.PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂用于制造药物的用途，所述药物是用于治疗对象癌症的方法的药物，所述方法包括给予所述对象PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂。
12.PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂用于制造药物的用途，所述药物是用于治疗对象癌症的方法的药物，
其中，所述方法包括给予所述对象PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂；以及
其中，PD-1抑制剂是抗PD(L)1抗体，TGFβ抑制剂是TGFβRII或抗TGFβ抗体，MCT4抑制剂是小分子。
13.PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂用于制造药物的用途，所述药物是用于治疗对象癌症的方法的药物，
其中，所述方法包括给予所述对象PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂；以及
其中，PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂融合为抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白，MCT4抑制剂是小分子。
14.PD-1抑制剂用于制造药物的用途，所述药物是用于治疗对象癌症的方法的药物，所述方法包括与TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂联合给予所述对象PD-1抑制剂。
15.TGFβ抑制剂用于制造药物的用途，所述药物是用于治疗对象癌症的方法的药物，所述方法包括与PD-1抑制剂和MCT4抑制剂联合给予所述对象TGFβ抑制剂。
16.MCT4抑制剂用于制造药物的用途，所述药物是用于治疗对象癌症的方法的药物，所述方法包括与PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂联合给予所述对象MCT4抑制剂。
17.PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂用于制造药物的用途，所述药物是用于治疗对象癌症的方法的药物，所述方法包括与MCT4抑制剂联合给予所述对象PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂；和
其中，所述PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂融合。
18.如第1至17项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述PD-1抑制剂能够抑制PD-1与PD-L1之间的相互作用。
19.如第18项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，PD-1抑制剂是抗PD(L)1抗体。
20.如第19项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，PD-1抑制剂是抗PD-L1抗体。
21.如第20项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述抗PD-L1抗体包含重链序列和轻链序列，所述重链序列包含具有SEQ ID NO:1序列的CDRH1、具有SEQID NO:2序列的CDRH2及具有SEQ ID NO:3序列的CDRH3，所述轻链序列包含具有SEQ ID NO:4序列的CDRL1，具有SEQ ID NO:5序列的CDRL2和具有SEQ ID NO:6序列的CDRL3。
22.如第1至21项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述TGFβ抑制剂能够抑制TGFβ与TGFβ受体之间的相互作用。
23.如第1至22项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述TGFβ抑制剂是TGFβ受体或其能够结合TGFβ的片段。
24.如第23项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述TGFβ受体是TGFβ受体II或其能够结合TGFβ的片段。
25.如第24项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述TGFβ受体是TGFβ受体II胞外结构域或其能够结合TGFβ的片段。
26.如第1至25项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述TGFβ抑制剂与SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13中任一的氨基酸序列至少具有80％、90％、95％或100％的序列相同性并能结合TGFβ。
27.如第1至26项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述TGFβ抑制剂与SEQ ID NO:11的氨基酸序列具有至少80％、90％或95％的序列相同性并能结合TGFβ。
28.如第1至25项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述TGFβ抑制剂包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13中任一的序列。
29.如第28项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述TGFβ抑制剂包含SEQ ID NO:11的序列。
30.如第1至29项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，其中PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂融合。
31.如第1至30项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，PD-1抑制剂与所述TGFβ抑制剂分子内融合，所述分子包括(a)能够结合PD-L1或PD-1并抑制PD-1与PD-L1之间相互作用的抗体或其片段，以及(b)能够结合TGFβ并抑制TGFβ与TGFβ受体之间相互作用的TGFβRII胞外结构域或其片段。
32.如第31项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述融合分子是WO 2015/118175或WO 2018/205985中记载的相应融合分子之一。
33.如第31项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，TGFβRII胞外结构域或其片段与抗体的各重链序列或其片段融合。
34.如第33项所述的所述用途的众分子、治疗方法或用途，其中，TGFβRII胞外结构域或其片段通过接头序列与抗体重链序列或其片段融合。
35.如第34项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，轻链序列的氨基酸序列和包含重链序列及TGFβRII胞外结构域或其片段的序列分别对应于选自以下组的序列：(1)SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8，(2)SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:17，以及(3)SEQ IDNO:15和SEQ ID NO:18。
36.如第1至35项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂融合且该融合蛋白与必特芙普α的氨基酸序列具有至少80％、90％、95％或100％的序列相同性。
37.如第1至35项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，其中PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂融合且该融合蛋白是必特芙普α。
38.如第1至37项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中所述MCT4抑制剂是小分子。
39.如第38项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述MCT4抑制剂抑制MCT4和MCT1。
40.如第38项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述MCT4抑制剂选自下组：昔洛舍平(syrosingopine)；双氯芬酸(diclofenac)；罗美昔布(lumiracoxib)；AZD0095；NGY-A；对氯汞苯磺酸(p-CMBS)；MD-1；槲皮素(quercetin)；根皮素(phloretin)；氯尼达明；WO 2019/215316中所述的式(I)的化合物；WO 2019/215316中权利要求10-16的化合物和其任何立体异构体，溶剂化物或互变异构体和其药学上可接受的盐和其任何立体异构体，溶剂化物或互变异构体；WO 2020/127960中所述的式(I)的化合物；WO 2020/127960中表1的化合物；WO 2020/127960中的PE0，PE1，PE2，PE3，PE4和PE5中的任一个和其任何立体异构体，溶剂化物或互变异构体，和PE0、PE1、PE2、PE3、PE4和PE5的药学上可接受的盐和其任何立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
41.用于治疗对象癌症的方法的MCT4抑制剂，其中，所述方法包括与PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂联合给予所述对象MCT4抑制剂；
其中，PD-1与TGFβ抑制剂融合，融合分子的氨基酸序列对应于必特芙普α的氨基酸序列；以及
其中所述MCT4抑制剂是小分子。
42.用于治疗对象癌症的方法的PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂，其中，所述方法包括与MCT4抑制剂联合给予所述对象PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂；和
其中，PD-1与TGFβ抑制剂融合，融合分子的氨基酸序列对应于必特芙普α的氨基酸序列；以及
其中所述MCT4抑制剂是小分子。
43.用于治疗对象癌症的方法，其中，所述方法包括给予所述对象PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂；
其中，PD-1与TGFβ抑制剂融合，融合分子的氨基酸序列对应于必特芙普α的氨基酸序列；以及
其中所述MCT4抑制剂是小分子。
44.PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂用于制造药物的用途，所述药物是用于治疗对象癌症的方法的药物，所述方法包括给予所述对象PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂；
其中，PD-1与TGFβ抑制剂融合，融合分子的氨基酸序列对应于必特芙普α的氨基酸序列；以及
其中所述MCT4抑制剂是小分子。
45.MCT4抑制剂用于制造药物的用途，所述药物是用于治疗对象癌症的方法的药物，所述方法包括与PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂联合给予所述对象MCT4抑制剂；
其中，PD-1与TGFβ抑制剂融合，融合分子的氨基酸序列对应于必特芙普α的氨基酸序列；以及
其中所述MCT4抑制剂是小分子。
46.PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂用于制造药物的用途，所述药物是用于治疗对象癌症的方法的药物，所述方法包括与MCT4抑制剂联合给予所述对象PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂；
其中，PD-1与TGFβ抑制剂融合，融合分子的氨基酸序列对应于必特芙普α的氨基酸序列；以及
其中所述MCT4抑制剂是小分子。
47.如第1-46项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述癌症选自癌瘤、淋巴瘤、白血病、母细胞瘤和肉瘤。
48.如第1至47项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述癌症选自鳞状细胞癌、骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、胃肠(道)癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、结直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、***癌、甲状腺癌、黑素瘤、软骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、胶质母细胞瘤、***、脑癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、胆道癌和头颈癌。
49.如第1至48项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂在癌症一线治疗中给予。
50.如第1至48项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，对象经历过至少一个周期的先前的癌症治疗。
51.如第50项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述癌症对先前的治疗有抵抗或变得有抵抗。
52.如第1至48项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂在癌症二线或更高线治疗中给予。
53.如第52项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述癌症选自先前治疗过的复发转移性NSCLC、不可切除的局部晚期NSCLC、先前治疗过的SCLC ED、不适合***性治疗的SCLC、先前治疗过的复发性或转移性SCCHN、符合再放疗条件的复发性SCCHN，先前治疗过的微卫星不稳定性低(MSI-L)或微卫星稳定(MSS)的转移性结直肠癌(mCRC)。
54.如第1至53项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂融合并通过静脉输注给予。
55.如第1至54项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂融合并按约1200mg或约2400mg的剂量给予。
56.如第1至55项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂融合并按约1200mg的剂量每两周一次(Q2W)给予，或约2400mg的剂量每三周一次(Q3W)给予。
57.如第1至56项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，所述MCT4抑制剂口服给药。
58.如第1至57项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中所述MCT4抑制剂按约50-5000mg的剂量给予。
59.如第1至58项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，所述MCT4抑制剂每天两次给予。
60.如第1至59项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述方法包括前导期，前导期完成之后可以可选地有维持期。
61.如第60项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述化合物在前导期或在维持期并行施用而可选地在另一期非并行施用；或者所述化合物在前导期和维持期非并行施用；或者在前导期和维持期，所述化合物中的两项并行施用而其他则非并行施用。
62.如第61项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述并行施用以任意顺序依序进行或基本上同时进行。
63.如第60至62项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂融合，维持期包括融合的PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂单用或与MCT4抑制剂并行给药。
64.如第60至63项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，前导期包括并行施用PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂。
65.如第1至64项中任一项所述的所述用途的众化合物、治疗方法或用途，其中，所述癌症基于对象样品中的PD-L1和/或MCT4表达来选择。
66.一种药物组合物，包含PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂以及至少一种药学上可接受的赋形剂或佐剂。
67.一种药物组合物，包含PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂以及至少一种药学上可接受的赋形剂或佐剂；
其中，PD-1抑制剂是抗PD(L)1抗体，TGFβ抑制剂是TGFβRII或抗TGFβ抗体，MCT4抑制剂是小分子。
68.一种药物组合物，包含PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂以及至少一种药学上可接受的赋形剂或佐剂；
其中，PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂融合为抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白，MCT4抑制剂是小分子。
69.一种药物组合物，包含PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂以及至少一种药学上可接受的赋形剂或佐剂；
其中，PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂融合为具有必特芙普α氨基酸序列的抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白，MCT4抑制剂是小分子。
70.用于治疗例如用于治疗癌症的如第66至69项中任一项所述的药物组合物。
71.试剂盒，其包含PD-1抑制剂和包装插件，所述包装插件包含将PD-1抑制剂与MCT4抑制剂和TGFβ抑制剂联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。
72.试剂盒，其包含MCT4抑制剂和包装插件，所述包装插件包含将MCT4抑制剂与PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。
73.试剂盒，其包含TGFβ抑制剂和包装插件，所述包装插件包含将TGFβ抑制剂与PD-1抑制剂和MCT4抑制剂联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明。
74.试剂盒，其包含PD-1抑制剂和包装插件，所述包装插件包含将PD-1抑制剂与MCT4抑制剂和TGFβ抑制剂联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明；
其中，PD-1抑制剂是抗PD(L)1抗体，TGFβ抑制剂是TGFβRII或抗TGFβ抗体，MCT4抑制剂是小分子。
75.试剂盒，其包含MCT4抑制剂和包装插件，所述包装插件包含将MCT4抑制剂与PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明；
其中，PD-1抑制剂是抗PD(L)1抗体，TGFβ抑制剂是TGFβRII或抗TGFβ抗体，MCT4抑制剂是小分子。
76.试剂盒，其包含TGFβ抑制剂和包装插件，所述包装插件包含将TGFβ抑制剂与PD-1抑制剂和MCT4抑制剂联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明；
其中，PD-1抑制剂是抗PD(L)1抗体，TGFβ抑制剂是TGFβRII或抗TGFβ抗体，MCT4抑制剂是小分子。
77.试剂盒，其包含PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和包装插件，所述包装插件包含将PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂与MCT4抑制剂联合用于治疗或延迟对象癌症进展的说明；
其中，PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂融合为抗-PD(L)1:TGFβRII融合蛋白，MCT4抑制剂是小分子。
78.如第71至77项中任一项所述的试剂盒，其中，所述说明指明所述药物用于治疗PD-L1和/或MCT4表达阳性的癌症对象。
79.一种推广用PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂的方法，包括向目标受众推介用所述组合治疗患有癌症的对象，例如根据采自对象的样品中PD-L1和/或MCT4表达选择的癌症。
/>
/>
/>
/>
序列表
<110> 阿雷斯贸易股份有限公司（ARES TRADING SA）
葛兰素史克知识产权（第四）有限公司（Glaxosmithkline IntellectualProperty (No. 4) Ltd.）
<120> 癌症的联合治疗
<130> P20-175 WO-PCT
<150> US 63/108,654
<151> 2020 11 02
<160> 26
<170> BiSSAP 1.3.6
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 来自人Fab文库
<400> 1
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<213> 人工序列
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Gly
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<213> 人工序列
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<223> 来自人Fab文库
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Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr
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<213> 人工序列
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 来自人Fab文库
<400> 6
Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Arg Val
1 5 10
<210> 7
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 来自人Fab文库
<400> 7
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110
Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125
Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140
Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys
145 150 155 160
Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175
Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190
Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205
Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 8
<211> 607
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的肽
<400> 8
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
450 455 460
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val
465 470 475 480
Asn Asn Asp Met Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro
485 490 495
Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln
500 505 510
Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro
515 520 525
Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr
530 535 540
Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile
545 550 555 560
Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys
565 570 575
Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn
580 585 590
Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
595 600 605
<210> 9
<211> 592
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 9
Met Gly Arg Gly Leu Leu Arg Gly Leu Trp Pro Leu His Ile Val Leu
1 5 10 15
Trp Thr Arg Ile Ala Ser Thr Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Asp
20 25 30
Val Glu Met Glu Ala Gln Lys Asp Glu Ile Ile Cys Pro Ser Cys Asn
35 40 45
Arg Thr Ala His Pro Leu Arg His Ile Asn Asn Asp Met Ile Val Thr
50 55 60
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
65 70 75 80
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
85 90 95
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
100 105 110
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
115 120 125
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
130 135 140
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
145 150 155 160
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
165 170 175
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Leu Leu Leu Val Ile Phe Gln Val
180 185 190
Thr Gly Ile Ser Leu Leu Pro Pro Leu Gly Val Ala Ile Ser Val Ile
195 200 205
Ile Ile Phe Tyr Cys Tyr Arg Val Asn Arg Gln Gln Lys Leu Ser Ser
210 215 220
Thr Trp Glu Thr Gly Lys Thr Arg Lys Leu Met Glu Phe Ser Glu His
225 230 235 240
Cys Ala Ile Ile Leu Glu Asp Asp Arg Ser Asp Ile Ser Ser Thr Cys
245 250 255
Ala Asn Asn Ile Asn His Asn Thr Glu Leu Leu Pro Ile Glu Leu Asp
260 265 270
Thr Leu Val Gly Lys Gly Arg Phe Ala Glu Val Tyr Lys Ala Lys Leu
275 280 285
Lys Gln Asn Thr Ser Glu Gln Phe Glu Thr Val Ala Val Lys Ile Phe
290 295 300
Pro Tyr Glu Glu Tyr Ala Ser Trp Lys Thr Glu Lys Asp Ile Phe Ser
305 310 315 320
Asp Ile Asn Leu Lys His Glu Asn Ile Leu Gln Phe Leu Thr Ala Glu
325 330 335
Glu Arg Lys Thr Glu Leu Gly Lys Gln Tyr Trp Leu Ile Thr Ala Phe
340 345 350
His Ala Lys Gly Asn Leu Gln Glu Tyr Leu Thr Arg His Val Ile Ser
355 360 365
Trp Glu Asp Leu Arg Lys Leu Gly Ser Ser Leu Ala Arg Gly Ile Ala
370 375 380
His Leu His Ser Asp His Thr Pro Cys Gly Arg Pro Lys Met Pro Ile
385 390 395 400
Val His Arg Asp Leu Lys Ser Ser Asn Ile Leu Val Lys Asn Asp Leu
405 410 415
Thr Cys Cys Leu Cys Asp Phe Gly Leu Ser Leu Arg Leu Asp Pro Thr
420 425 430
Leu Ser Val Asp Asp Leu Ala Asn Ser Gly Gln Val Gly Thr Ala Arg
435 440 445
Tyr Met Ala Pro Glu Val Leu Glu Ser Arg Met Asn Leu Glu Asn Val
450 455 460
Glu Ser Phe Lys Gln Thr Asp Val Tyr Ser Met Ala Leu Val Leu Trp
465 470 475 480
Glu Met Thr Ser Arg Cys Asn Ala Val Gly Glu Val Lys Asp Tyr Glu
485 490 495
Pro Pro Phe Gly Ser Lys Val Arg Glu His Pro Cys Val Glu Ser Met
500 505 510
Lys Asp Asn Val Leu Arg Asp Arg Gly Arg Pro Glu Ile Pro Ser Phe
515 520 525
Trp Leu Asn His Gln Gly Ile Gln Met Val Cys Glu Thr Leu Thr Glu
530 535 540
Cys Trp Asp His Asp Pro Glu Ala Arg Leu Thr Ala Gln Cys Val Ala
545 550 555 560
Glu Arg Phe Ser Glu Leu Glu His Leu Asp Arg Leu Ser Gly Arg Ser
565 570 575
Cys Ser Glu Glu Lys Ile Pro Glu Asp Gly Ser Leu Asn Thr Thr Lys
580 585 590
<210> 10
<211> 567
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 10
Met Gly Arg Gly Leu Leu Arg Gly Leu Trp Pro Leu His Ile Val Leu
1 5 10 15
Trp Thr Arg Ile Ala Ser Thr Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val
20 25 30
Asn Asn Asp Met Ile Val Thr Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro
35 40 45
Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln
50 55 60
Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro
65 70 75 80
Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr
85 90 95
Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile
100 105 110
Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys
115 120 125
Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn
130 135 140
Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp Leu
145 150 155 160
Leu Leu Val Ile Phe Gln Val Thr Gly Ile Ser Leu Leu Pro Pro Leu
165 170 175
Gly Val Ala Ile Ser Val Ile Ile Ile Phe Tyr Cys Tyr Arg Val Asn
180 185 190
Arg Gln Gln Lys Leu Ser Ser Thr Trp Glu Thr Gly Lys Thr Arg Lys
195 200 205
Leu Met Glu Phe Ser Glu His Cys Ala Ile Ile Leu Glu Asp Asp Arg
210 215 220
Ser Asp Ile Ser Ser Thr Cys Ala Asn Asn Ile Asn His Asn Thr Glu
225 230 235 240
Leu Leu Pro Ile Glu Leu Asp Thr Leu Val Gly Lys Gly Arg Phe Ala
245 250 255
Glu Val Tyr Lys Ala Lys Leu Lys Gln Asn Thr Ser Glu Gln Phe Glu
260 265 270
Thr Val Ala Val Lys Ile Phe Pro Tyr Glu Glu Tyr Ala Ser Trp Lys
275 280 285
Thr Glu Lys Asp Ile Phe Ser Asp Ile Asn Leu Lys His Glu Asn Ile
290 295 300
Leu Gln Phe Leu Thr Ala Glu Glu Arg Lys Thr Glu Leu Gly Lys Gln
305 310 315 320
Tyr Trp Leu Ile Thr Ala Phe His Ala Lys Gly Asn Leu Gln Glu Tyr
325 330 335
Leu Thr Arg His Val Ile Ser Trp Glu Asp Leu Arg Lys Leu Gly Ser
340 345 350
Ser Leu Ala Arg Gly Ile Ala His Leu His Ser Asp His Thr Pro Cys
355 360 365
Gly Arg Pro Lys Met Pro Ile Val His Arg Asp Leu Lys Ser Ser Asn
370 375 380
Ile Leu Val Lys Asn Asp Leu Thr Cys Cys Leu Cys Asp Phe Gly Leu
385 390 395 400
Ser Leu Arg Leu Asp Pro Thr Leu Ser Val Asp Asp Leu Ala Asn Ser
405 410 415
Gly Gln Val Gly Thr Ala Arg Tyr Met Ala Pro Glu Val Leu Glu Ser
420 425 430
Arg Met Asn Leu Glu Asn Val Glu Ser Phe Lys Gln Thr Asp Val Tyr
435 440 445
Ser Met Ala Leu Val Leu Trp Glu Met Thr Ser Arg Cys Asn Ala Val
450 455 460
Gly Glu Val Lys Asp Tyr Glu Pro Pro Phe Gly Ser Lys Val Arg Glu
465 470 475 480
His Pro Cys Val Glu Ser Met Lys Asp Asn Val Leu Arg Asp Arg Gly
485 490 495
Arg Pro Glu Ile Pro Ser Phe Trp Leu Asn His Gln Gly Ile Gln Met
500 505 510
Val Cys Glu Thr Leu Thr Glu Cys Trp Asp His Asp Pro Glu Ala Arg
515 520 525
Leu Thr Ala Gln Cys Val Ala Glu Arg Phe Ser Glu Leu Glu His Leu
530 535 540
Asp Arg Leu Ser Gly Arg Ser Cys Ser Glu Glu Lys Ile Pro Glu Asp
545 550 555 560
Gly Ser Leu Asn Thr Thr Lys
565
<210> 11
<211> 136
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 11
Ile Pro Pro His Val Gln Lys Ser Val Asn Asn Asp Met Ile Val Thr
1 5 10 15
Asp Asn Asn Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
20 25 30
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
35 40 45
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
50 55 60
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
65 70 75 80
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
85 90 95
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
100 105 110
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
115 120 125
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
130 135
<210> 12
<211> 117
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 12
Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe
1 5 10 15
Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr
20 25 30
Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys
35 40 45
Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu
50 55 60
Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile
65 70 75 80
Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys
85 90 95
Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn
100 105 110
Thr Ser Asn Pro Asp
115
<210> 13
<211> 115
<212> PRT
<213> 智人（Homo sapiens）
<400> 13
Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr
1 5 10 15
Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile
20 25 30
Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp
35 40 45
Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr
50 55 60
His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys
65 70 75 80
Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser
85 90 95
Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser
100 105 110
Asn Pro Asp
115
<210> 14
<211> 446
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的多肽
<400> 14
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Gly Pro Asn Ser Gly Phe Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 15
<211> 218
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的多肽
<400> 15
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ile His
20 25 30
Gly Thr His Leu Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Glu Asp Thr Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Phe
85 90 95
Glu Asp Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 16
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的多肽
<400> 16
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 17
<211> 584
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的多肽
<400> 17
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Gly Pro Asn Ser Gly Phe Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Ala Gly Gly
435 440 445
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
450 455 460
Gly Ser Gly Gly Ala Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys Phe Cys Asp
465 470 475 480
Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met Ser Asn Cys
485 490 495
Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys Val Ala Val
500 505 510
Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val Cys His Asp
515 520 525
Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala Ala Ser Pro
530 535 540
Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr Phe Phe Met
545 550 555 560
Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile Phe Ser Glu
565 570 575
Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
580
<210> 18
<211> 587
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的多肽
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Gly Pro Asn Ser Gly Phe Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
210 215 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Ala Gly Gly
435 440 445
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
450 455 460
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Val Lys Phe Pro Gln Leu Cys Lys
465 470 475 480
Phe Cys Asp Val Arg Phe Ser Thr Cys Asp Asn Gln Lys Ser Cys Met
485 490 495
Ser Asn Cys Ser Ile Thr Ser Ile Cys Glu Lys Pro Gln Glu Val Cys
500 505 510
Val Ala Val Trp Arg Lys Asn Asp Glu Asn Ile Thr Leu Glu Thr Val
515 520 525
Cys His Asp Pro Lys Leu Pro Tyr His Asp Phe Ile Leu Glu Asp Ala
530 535 540
Ala Ser Pro Lys Cys Ile Met Lys Glu Lys Lys Lys Pro Gly Glu Thr
545 550 555 560
Phe Phe Met Cys Ser Cys Ser Ser Asp Glu Cys Asn Asp Asn Ile Ile
565 570 575
Phe Ser Glu Glu Tyr Asn Thr Ser Asn Pro Asp
580 585
<210> 19
<211> 5
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 19
Ser Tyr Trp Met His
1 5
<210> 20
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的多肽
<220>
<221> 变体
<222> 3
<223> His或Gly
<220>
<221> 变体
<222> 8
<223> Gly或Phe
<400> 20
Arg Ile Xaa Pro Asn Ser Gly Xaa Thr Ser Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Asn
<210> 21
<211> 10
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 21
Gly Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 22
<211> 15
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 22
Arg Ala Ser Glu Ser Val Ser Ile His Gly Thr His Leu Met His
1 5 10 15
<210> 23
<211> 7
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 23
Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> 小家鼠（Mus musculus）
<400> 24
Gln Gln Ser Phe Glu Asp Pro Leu Thr
1 5
<210> 25
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 来自人Fab文库
<400> 25
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Tyr Asp Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
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Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Arg Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 26
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 来自人Fab文库
<400> 26
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Phe Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ile Lys Leu Gly Thr Val Thr Thr Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

Claims (13)

1.用于治疗对象癌症的方法的PD-1抑制剂、TGFβ抑制剂和MCT4抑制剂，
其中，所述方法包括给予所述对象所述PD-1抑制剂、所述TGFβ抑制剂和所述MCT4抑制剂。
2.如权利要求1所述的所述用途的众化合物，其中，所述PD-1抑制剂是抗PD(L)1抗体或其能够结合PD-L1或PD-1的片段，所述TGFβ抑制剂是TGFβRII或其能够结合TGF-β的片段或抗TGFβ抗体或其能够结合TGFβ的片段。
3.如权利要求1或2所述的所述用途的众化合物，其中，所述PD-1抑制剂是具有重链序列和轻链序列的抗PD-L1抗体或其片段，所述重链序列包含具有SEQ ID NO:1序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:2序列的CDRH2及具有SEQ ID NO:3序列的CDRH3，所述轻链序列包含具有SEQ ID NO:4序列的CDRL1，具有SEQ ID NO:5序列的CDRL2和具有SEQ ID NO:6序列的CDRL3；或者
其中所述PD-L1抑制剂是具有重链序列和轻链序列的抗PD-L1抗体或其片段，所述重链序列包含具有SEQ ID NO:19序列的CDRH1、具有SEQ ID NO:20序列的CDRH2及具有SEQ IDNO:21序列的CDRH3，所述轻链序列包含具有SEQ ID NO:22序列的CDRL1，具有SEQ ID NO:23序列的CDRL2和具有SEQ ID NO:24序列的CDRL3。
4.如权利要求1-3中任一项所述的所述用途的众化合物，其中，所述TGFβ抑制剂是TGFβRII胞外结构域或其能够结合TGFβ的片段。
5.如权利要求1至4中任一项所述的所述用途的众化合物，其中，所述PD-1抑制剂与TGFβ抑制剂融合为抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白。
6.如权利要求5所述的所述用途的众化合物，其中，所述抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白的轻链序列和重链序列与选自以下组的轻链序列和重链序列具有至少90％序列相同性：(1)SEQ ID NO:7和SEQ ID NO:8，(2)SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:17，以及(3)SEQ ID NO:15和SEQ ID NO:18。
7.如权利要求5所述的所述用途的众化合物，其中，所述抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白的氨基酸序列对应于必特芙普α的氨基酸序列。
8.如权利要求5至7中任一项所述的所述用途的众化合物，其中，所述抗PD(L)1:TGFβRII融合蛋白按每两周一次1200mg的剂量或每三周一次2400mg的剂量给予。
9.如权利要求1至8中任一项所述的所述用途的众化合物，其中，所述MCT4抑制剂是小分子。
10.如权利要求1至9中任一项所述的所述用途的众化合物，其中，所述PD-1抑制剂和TGFβ抑制剂分子内融合，所述分子具有必特芙普α的氨基酸序列，并且所述MCT4抑制剂是小分子。
11.如权利要求9或10所述的所述用途的众化合物，其中，所述MCT4抑制剂选自下组：昔洛舍平；双氯芬酸；罗美昔布；AZD0095；NGY-A；对氯汞苯磺酸(p-CMBS)；MD-1；槲皮素；根皮素；氯尼达明；WO 2019/215316中所述的式(I)的化合物；WO 2019/215316中权利要求10-16的化合物和其任何立体异构体，溶剂化物或互变异构体和其药学上可接受的盐和其任何立体异构体，溶剂化物或互变异构体；WO 2020/127960中所述的式(I)的化合物；WO 2020/127960中表1的化合物；WO 2020/127960中的PE0，PE1，PE2，PE3，PE4和PE5中的任一个和其任何立体异构体，溶剂化物或互变异构体，和PE0、PE1、PE2、PE3、PE4和PE5的药学上可接受的盐和其任何立体异构体、溶剂化物或互变异构体。
12.如权利要求1至11中任一项所述的所述用途的众化合物，其中，所述MCT4抑制剂按每天两次50-5000mg的剂量给予。
13.如权利要求1至12中任一项所述的所述用途的众化合物，其中，所述癌症选自鳞状细胞癌、骨髓瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、胃肠(道)癌、肾癌、卵巢癌、肝癌、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、结直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、***癌、甲状腺癌、黑素瘤、软骨肉瘤、神经母细胞瘤、胰腺癌、胶质母细胞瘤、***、脑癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、胆道癌和头颈癌。
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