BR112021007060A2 - compostos contendo deutério - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS CONTENDO DEUTÉRIO.
A invenção fornece um composto de fórmula (I), ou um sal
farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que, cada R1-R30 é
independentemente selecionado do grupo que consiste em H e deutério, e
pelo menos um de R1-R30 é deutério com um nível de abundância maior que a
abundância de deutério que ocorre naturalmente. A invenção também
fornece composições farmacêuticas contendo os compostos e usos dos
compostos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “COMPOSTOS CONTENDO DEUTÉRIO”. Campo da Invenção
[001] A presente invenção refere-se a derivados de melflufen deuterados com propriedades especialmente benéficas. Os novos derivados de melflufen deuterados, ou sais dos mesmos, encontram uso no tratamento ou na profilaxia de câncer. Fundamentos da Invenção
[002] Melflufen (também conhecido como melfalano flufenamida e L-Melfalanil-4-fluoro-L-fenilalanina etil éster) é um agente antitumor útil no tratamento de câncer, particularmente no tratamento de mieloma múltiplo. Melflufen é descrito em WO 01/96367 e WO 2014/065751. A estrutura do sal cloridrato de melflufen é mostrada abaixo: .
[003] Melflufen é um agente alquilante potente e altamente lipofílico e ele atinge distribuição direcionada de metabólitos alquilantes para células tumorais. Em contraste com outros agentes alquilantes que são hidrofílicos, a alta lipofilicidade de melflufen leva à sua rápida absorção nos tecidos e nas células. Uma vez dentro de uma célula, melflufen pode ligar diretamente a DNA ou ele pode ser prontamente hidrolisado por peptidases intracelulares em melfalano ou hidrolisado por esterases intracelulares em des-etilmetfulfen, que também têm propriedades alquilantes. A alta atividade de esterases e peptidases em tumores humanos leva à rápida formação de metabólitos de melflufen nessas células, o que leva a influxo de mais melflufen (Gullbo, J., et al, J Drug Target, (2003) Vol 11, páginas 355-363; Wickstrom, M., et al,
Biochem Pharmacol (2010) Vol 79, páginas 2381 - 1290). Uma vez que des-etilmelflufen e o melfalano são relativamente hidrofílicos, existe uma possibilidade de aprisionamento intracelular desses agentes.
[004] A adição de melflufen a painéis de culturas primárias de células tumorais humanas resulta em um padrão de atividade semelhante àquele de melfalano, mas com eficácia 50 a 100 vezes mais alta (Wickstrom, M., et al , Invest New Drugs (2008) Vol 26, páginas 195- 204), o que é explicado pela concentração intracelular 10 a 20 vezes mais alta (Gullbo, J., et al, J Drug Target, (2003) Vol 11, páginas 355- 363; Wickstrom, M., et al, Biochem Pharmacol (2010) Vol 79, páginas 2381-1290). Isso pode ser explicado pela absorção altamente eficiente de melflufen nessas células e pela formação eficiente dos metabólitos de melflufen.
[005] Melflufen é geralmente fornecido em forma cristalina após síntese. A forma cristalina só pode ser dissolvida em soluções aquosas altamente acídicas que muitas vezes são inadequadas para fins de fabricação e farmacêuticos. Em preparações farmacêuticas anteriores, a forma cristalina era dissolvida em uma solução de dimetilacetamida (DMA) e glicose. No entanto, essa preparação era instável e formou prontamente dímeros de melflufen indesejados. Solventes orgânicos, tal como DMA, também podem ser perigosos para pacientes e podem danificar dispositivos médicos usados para administração. Conforme descrito em WO 2012/146625 e WO 2014/065751, verificou-se que preparações liofilizadas de melflufen têm estabilidade e solubilidade melhoradas em soluções aquosas.
[006] Compostos que são inerentemente instáveis são difíceis de manusear e têm mais probabilidade de formar metabólitos indesejados e impurezas. Agentes alquilantes, tal como melflufen, apresentam dificuldades adicionais, pois eles têm o potencial para formar metabólitos genotóxicos indesejados e impurezas que podem causar efeitos fora do alvo em um paciente. Portanto, agentes alquilantes com baixa estabilidade são muitas vezes difíceis de manusear e podem ter propriedades farmacológicas indesejáveis. Existe, portanto, uma necessidade de derivados de melflufen com propriedades de estabilidade e manuseio melhoradas.
[007] Os presentes inventores descobriram que derivados deuterados de melflufen têm propriedades melhoradas em comparação com melflufen com um nível de abundância natural de deutério. Sumário da Invenção
[008] A presente invenção fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (I)
[009] em que:
[010] cada R1-R30 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e deutério, e pelo menos um de R1-R30 é deutério com um nível de abundância maior que a abundância de deutério que ocorre naturalmente.
[011] A presente invenção fornece ainda um composto de fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
(Ia)
[012] em que:
[013] cada R1-R30 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e deutério, e pelo menos um de R1-R30 é deutério com um nível de abundância maior que a abundância de deutério que ocorre naturalmente.
[014] A invenção fornece ainda uma composição compreendendo um melflufen deuterado de fórmula (I) ou (Ia), juntamente com um veículo aceitável. A composição pode compreender opcionalmente um agente terapêutico adicional, por exemplo, um inibidor de protease (PI), um fármaco imunomodulador (IMiD) ou um alquilador.
[015] A invenção fornece ainda uma composição farmacêutica compreendendo um melflufen deuterado de fórmula (I) ou (Ia), juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode compreender opcionalmente um agente terapêutico adicional, por exemplo, um inibidor de protease (PI), um fármaco imunomodulador (IMiD) ou um alquilador.
[016] A invenção fornece ainda um composto ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para uso como um medicamento. Além disso, também é fornecido um composto ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para uso no tratamento ou na profilaxia de câncer, por exemplo, mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer ovariano, leucemias e linfomas.
[017] A invenção fornece ainda um método para tratar um paciente que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção. Descrição das Figuras
[018] A Figura 1 mostra as concentrações plasmáticas médias de melflufen-d5 (III) em cães beagle machos e fêmeas combinados após infusão de 1,25 e 2,5 mg/kg de melflufen-d5 (III).
[019] A Figura 2 mostra uma comparação de indivíduo e média ( SD) Cmax de melflufen-d5 (III) ou melflufen após administração de melflufen-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) ou melflufen (grupo 4, 2,5 mg/kg) a cães beagle machos e fêmeas.
[020] A Figura 3 mostra uma comparação de indivíduo e média ( SD) AUClast de melflufen-d5 (III) ou melflufen após administração de melflufen-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) ou melflufen (grupo 4, 2,5 mg/kg) para cães beagle machos e fêmeas.
[021] A Figura 4 mostra uma comparação de indivíduo e média ( SD) Cmax de desetil-melflufen após infusão de melflufen-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) e melflufen (grupo 4, 2,5 mg/kg) para cães beagle machos e fêmeas.
[022] A Figura 5 mostra uma comparação de indivíduo e média ( SD) AUClast de desetil-melflufen após infusão de melflufen-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) e melflufen (grupo 4, 2,5 mg/kg) para cães beagle machos e fêmeas.
[023] As Figuras 6a e 6b mostram as concentrações plasmáticas médias de melflufen-d5 (III) e seus metabólitos desetil-melflufen e melfalano após infusão de 1,25 de melflufen-d5 (III) em cães beagle machos e fêmeas (grupo 2 sexos combinados).
[024] As Figuras 7a e 7b mostram as concentrações plasmáticas médias de melflufen-d5 (III) e seus metabólitos desetil-melflufen e melfalano após infusão de 2,5 de melflufen-d5 (III) em cães beagle machos e fêmeas (grupo 3 sexos combinados).
[025] As Figuras 8a e 8b mostram as concentrações plasmáticas médias de melflufen e seus metabólitos desetil-melflufen e melfalano após infusão de 2,5 de melflufen em cães beagle machos e fêmeas (grupo 4 sexos combinados).
[026] A Figura 9 mostra uma comparação de indivíduo e média ( SD) Cmax de melflufen após infusão de melflufen-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) ou melflufen (grupo 4, 2,5 mg/kg) para cães beagle machos e fêmeas.
[027] A Figura 10 mostra uma comparação de indivíduo e média ( SD) AUClast de melfalano após infusão de melflufen-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) ou melflufen (grupo 4, 2,5 mg/kg) para cães beagle machos e fêmeas.
[028] A Figura 11 mostra uma comparação de indivíduo e média ( SD) t½,z de melfalano após infusão de melflufen-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) ou melflufen (grupo 4, 2,5 mg/kg) para cães beagle machos e fêmeas..
[029] A Figura 12 mostra uma comparação de indivíduo e média ( SD) AUC∞ de melfalano após infusão de melflufen-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) ou melflufen (grupo 4, 2,5 mg/kg) para cães beagle machos e fêmeas. Descrição Detalhada da Invenção
[030] A presente invenção fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R1-R30 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e deutério, e pelo menos um de R1-R30 é deutério com um nível de abundância maior que a abundância de deutério que ocorre naturalmente.
[031] A presente invenção fornece ainda um composto de fórmula (Ia), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada R1-R30 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e deutério, e pelo menos um de R1-R30 é deutério com um nível de abundância maior que a abundância de deutério que ocorre naturalmente.
[032] A abundância de deutério que ocorre naturalmente é de 0,0156% em mol, em que % em mol é a porcentagem do total de mols de hidrogênio de uma amostra que é de deutério. Portanto, em 1 mol de hidrogênio ocorrendo naturalmente 0,156 mmol é de deutério, ou em uma amostra de 6,022 x 1023 átomos de hidrogênio ocorrendo naturalmente há 9,39 x1019 átomos de deutério, ou em uma amostra de
6.413 átomos de hidrogênio ocorrendo naturalmente há um átomo de deutério.
[033] Existem 30 grupos carbono-hidrogênio (C-H) em melflufen e cada um contém uma distribuição ocorrendo naturalmente de isótopos de hidrogênio. Portanto, em uma amostra de melflufen, a abundância de deutério em cada posição é de aproximadamente 0,0156% em mol. Portanto, em 1 mol de melflufen há 4,68 mmol de deutério, ou em uma amostra de 6,022 x 1023 moléculas de melflufen há 2,82 x 1021 átomos de deutério, ou em 214 moléculas de melflufen há 1 átomo de deutério.
[034] Onde um ou mais de R1-R30 de fórmula (I) ou (Ia) são aqui indicados como sendo "deutério", a abundância de deutério na posição indicada é maior que a abundância de deutério que ocorre naturalmente. Um nível de abundância de deutério maior que a abundância de deutério que ocorre naturalmente pode ser de pelo menos 1% em mol, 5% em mol, 10% em mol, 50% em mol, 90% em mol ou 98% em mol de deutério.
[035] O deutério é um isótopo seguro e estável de hidrogênio. A energia necessária para quebrar uma ligação carbono-deutério (C-D) é mais alta que aquela necessária para quebrar uma ligação carbono- hidrogênio (C-H). Portanto, reações que envolvem a quebra de uma ligação C-D progridem a uma taxa mais lenta que as reações que quebram uma ligação C-H. Se a ligação C-H for quebrada em uma etapa determinante de taxa de uma reação, então, a substituição por uma ligação C-D diminuirá a taxa de reação. Esse efeito é denominado Efeito de Isótopo Cinético de Deutério (DKIE).
[036] A influência de deuteração nas propriedades farmacológicas de um fármaco é impreditível e deve ser determinada empiricamente. Em alguns casos selecionados, deuteração demonstrou melhorar as propriedades farmacológicas de um fármaco (ver, por exemplo, WO 2010/044981). Em outros casos, deuteração pode não ter nenhum efeito clinicamente relevante ou pode ter um efeito negativo nas propriedades farmacológicas de um fármaco.
[037] Deuteração de um fármaco pode diminuir a taxa à qual ela é metabolizada por enzimas, tal como Citocromos P450 (CYPs), esterases, peptidases, redutases, desidrogenases e oxidases, alterando assim suas propriedades farmacológicas. Também é possível que deuteração possa ter o efeito de alterar o perfil metabólico do fármaco, um fenômeno o qual é frequentemente denominado como “comutação metabólica”.
[038] Comutação metabólica pode ocorrer quando um fármaco deuterada liga a enzimas de metabolização em uma conformação diferente em comparação com o fármaco não deuterado. Isso pode levar à formação de diferentes proporções de metabólitos conhecidos ou mesmo à formação de novos metabólitos (Fischer et al., Curr Opin Drug Discov Devel, 2006, 9(1), 100-109). Não é possível predizer como uma elevada abundância de deutério em uma posição particular pode alterar o perfil metabólico de um fármaco. Nem é possível predizer se um perfil metabólico alterado melhorará ou será prejudicial às propriedades farmacológicas de um fármaco.
[039] Os inventores da presente invenção descobriram surpreendentemente que derivados de melflufen deuterados de acordo com a invenção têm propriedades particularmente benéficas. Por exemplo, derivados de melflufen deuterados, quando administrados por infusão, resultam em elevada exposição sistêmica ao próprio derivado, bem como ao metabolito ativo melfalano, em comparação com uma dose equivalente de melflufen. Esse efeito é mostrado no Exemplo (a) abaixo e, em particular, nas Figuras 3, 4, 9 e 10 do Exemplo (a) que mostram a média e Cmax individual e AUClast melflufen-d5 (III)/melflufen ou melfalano após administração de melflufen-d5 (III) ou melflufen a cães.
[040] O resultado de elevada exposição a melflufen-d5 (III) e melfalano para doses idênticas de melflufen-d5 (III) e melflufen tem benefícios muito significativos. Como mencionado acima, a excelente eficácia clínica de melflufenpode ser explicada pela absorção altamente eficiente de melflufen nas células e formação eficiente dos metabólitos de melflufen. Assim, um derivado que leva a uma exposição ainda mais alta do derivado de melflufen e exposição mais alta do metabólito ativo melfalano, em comparação com melflufen é especialmente vantajoso, pois se espera que melhore ambas as propriedades de melflufen. Além dessas vantagens, significando que menos composto é necessário ser feito, armazenado e administrado, ele também permite que uma dose mais baixa do derivado de melflufen deuterado seja administrada em comparação com a dose equivalente de melflufen, o que reduz o risco de efeitos colaterais de administração de melflufen; ou, se a mesma dose que uma dose de melflufen for administrada, uma exposição mais alta ao derivado de melflufen deuterado e melfalan pode ser alcançada, levando a uma melhor chance de fornecer um benefício clínico para um paciente sem aumentar o risco de efeitos colaterais tóxicos intoleráveis.
[041] Compostos preferidos de acordo com a invenção são aqueles em que pelo menos um de R1-R30 é deutério. Compostos particularmente preferidos de acordo com a invenção são aqueles em que, pelo menos, um de R1-R8 é deutério; pelo menos um de R9-R15 é deutério; pelo menos um de R16-R18 é deutério; pelo menos um de R19- R25 é deutério; ou pelo menos um de R26-R30 é deutério.
[042] Compostos preferidos adicionais de acordo com a invenção são aqueles em que pelo menos dois de R1-R8 são deutério; pelo menos três de R1-R8 são deutério; pelo menos quatro de R1-R8 são deutério; pelo menos cinco de R1-R8 são deutério; pelo menos seis de R1-R8 são deutério; pelo menos sete de R1-R8 são deutério; ou pelo menos oito de R1-R8 são deutério.
[043] Compostos preferidos adicionais de acordo com a invenção são aqueles em que, pelo menos dois de R9-R15 são deutério; pelo menos três de R9-R15 são deutério; pelo menos quatro de R9-R15 são deutério; pelo menos cinco de R9-R15 são deutério; pelo menos seis de R9-R15 são deutério; ou pelo menos sete de R9-R15 são deutério.
[044] Compostos preferidos adicionais de acordo com a invenção são aqueles em que, pelo menos dois de R16-R18 são deutério; ou pelo menos três de R16-R18 são deutério.
[045] Compostos preferidos adicionais de acordo com a invenção são aqueles em que, pelo menos dois de R19-R25 são deutério; pelo menos três de R19-R25 são deutério; pelo menos quatro de R19-R25 são deutério; pelo menos cinco de R19-R25 são deutério; pelo menos seis de R19-R25 são deutério; ou pelo menos sete de R19-R25 são deutério.
[046] Compostos preferidos adicionais de acordo com a invenção são aqueles em que, pelo menos, dois de R26-R30 são deutério; pelo menos três de R26-R30 são deutério; pelo menos quatro de R26-R30 são deutério; ou cinco de R26-R30 são deutério. Em uma modalidade especialmente preferida da presente invenção, compostos de acordo com a invenção são aqueles em que cinco de (isto é, cada um de) R26- R30 são deutério.
[047] Compostos preferidos adicionais de acordo com a invenção são aqueles em que pelo menos dois de R1-R30 são deutério. Compostos particularmente preferidos são aqueles em que pelo menos um de R1-R8 é deutério e pelo menos um de R9-R15, R16-R18, R19-R25 ou R26-R30 é deutério; pelo menos um de R9-R15 é deutério e pelo menos um de R1-R8, R16-R18, R19-R25 ou R26-R30 é deutério; pelo menos um de R16-R18 é deutério e pelo menos um de R1-R8, R9-R15, R19-R25 ou R26- R30 é deutério; pelo menos um de R19-R25 é deutério e pelo menos um de R1-R8, R9-R15, R16-R18 ou R26-R30 é deutério; ou pelo menos um de R26-R30 é deutério e pelo menos um de R1-R8, R9-R15, R16-R18 ou R19-R25 é deutério.
[048] Em uma modalidade da invenção, pelo menos dois de R1-R8 são deutério. Por exemplo, compostos de acordo com a invenção podem ser selecionados do seguinte grupo em que cada um dos átomos indicados como sendo de deutério (D) tem uma abundância de deutério maior que a abundância de deutério que ocorre naturalmente: .
[049] Em outra modalidade da invenção, pelo menos quatro de R1- R8 são deutério. Por exemplo, compostos de acordo com a invenção podem ser selecionados do seguinte grupo em que cada um dos átomos indicados como sendo de deutério (D) tem uma abundância de deutério maior que a abundância de deutério que ocorre naturalmente:
.
[050] Em outra modalidade da invenção, pelo menos oito de R1-R8 são deutério. Por exemplo, um composto de acordo com a invenção tem a seguinte estrutura em que cada um dos átomos indicados como sendo deutério (D) tem uma abundância de deutério maior que a abundância de deutério que ocorre naturalmente: .
[051] Em outra modalidade da invenção, pelo menos dois de R9- R15 são deutério, por exemplo, pelo menos dois de R9-R12 são deutério. Por exemplo, compostos de acordo com a invenção podem ser selecionados do seguinte grupo em que cada um dos átomos indicados como sendo de deutério (D) tem uma abundância de deutério maior que a abundância de deutério que ocorre naturalmente:
.
[052] Em outra modalidade da invenção, pelo menos três de R16- R18 são deutério. Por exemplo, um composto de acordo com a invenção tem a seguinte estrutura em que cada um dos átomos indicados como sendo deutério (D) tem uma abundância de deutério maior que a abundância de deutério que ocorre naturalmente: .
[053] Em outra modalidade da invenção, pelo menos um de R19- R25 é um deutério. Por exemplo, um composto de acordo com a invenção tem a seguinte estrutura em que cada um dos átomos indicados como sendo deutério (D) tem uma abundância de deutério maior que a abundância de deutério que ocorre naturalmente:
.
[054] Em outra modalidade da invenção, pelo menos dois de R26- R30 são deutério. Por exemplo, um composto de acordo com a invenção tem a seguinte estrutura em que cada um dos átomos indicados como sendo deutério (D) tem uma abundância de deutério maior que a abundância de deutério que ocorre naturalmente: .
[055] Em outra modalidade da invenção, pelo menos três de R26- R30 são deutério. Por exemplo, um composto de acordo com a invenção tem a seguinte estrutura em que cada um dos átomos indicados como sendo deutério (D) tem uma abundância de deutério maior que a abundância de deutério que ocorre naturalmente: .
[056] Em uma modalidade especialmente preferida da invenção, cinco de R26-R30 são deutério (isto é, cada um de R26-R30 é deutério).
Por exemplo, um composto de acordo com a invenção tem a seguinte estrutura em que cada um dos átomos indicados como sendo deutério (D) tem uma abundância de deutério maior que a abundância de deutério que ocorre naturalmente: .
[057] Em outra modalidade da invenção, pelo menos um de R9-R15 é um deutério e pelo menos um de R19-R25 é um deutério. Por exemplo, um composto de acordo com a invenção tem a seguinte estrutura em que cada um dos átomos indicados como sendo deutério (D) tem uma abundância de deutério maior que a abundância de deutério que ocorre naturalmente: .
[058] Em outra modalidade da invenção, pelo menos um de R9-R15 é deutério e pelo menos um de R1-R8 ou R26-R30 é deutério. Por exemplo, compostos de acordo com a invenção podem ser selecionados do seguinte grupo em que cada um dos átomos indicados como sendo de deutério (D) tem uma abundância de deutério maior que a abundância de deutério que ocorre naturalmente:
.
[059] Os compostos da presente invenção podem ser preparados usando métodos conhecidos dos especialistas na técnica de química orgânica e por modificação de rotina de procedimentos conhecidos para preparar melflufen. Procedimentos para preparar melflufen são descritos em WO 01/96367 e WO 2016/180740. Procedimentos para preparar compostos deuterados são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Sajiki, New Horizons of Process Chemistry (2017), Springer, pág. 29-40, e Hanson, The Organic Chemistry of Isotopic Labeling (2011), Capítulo 3, RSC Publishing.
[060] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por técnicas sintéticas que empregam reagentes deuterados. Alternativamente, deutério pode ser introduzido pela redução de frações redutíveis usando agentes de redução deuterados. Uma abordagem alternativa adicional é uso de reações de troca de hidrogênio-deutério pós-sintéticas usando gás D2 na presença de um catalisador de metal, por exemplo, um catalisador de Pd/C ou Pt/C.
[061] Os compostos da presente invenção podem ser preparados usando uma combinação de reagentes deuterados e não deuterados.
Reagentes deuterados adequados são aqueles em que cada deutério tem um nível de abundância maior que a abundância de deutério que ocorre naturalmente. Por exemplo, um nível de abundância de pelo menos 1% em mol, 5% em mol, 10% em mol, 50% em mol, 90% em mol ou 98% em mol de deutério. Reagentes deuterados adequados incluem ácido cloroacético deuterado, cloroetanol deuterado, óxido de etileno deuterado, etanol deuterado, para-fluoro-fenilalanina deuterada, para- nitro-fenilalanina deuterada e para-amino-fenilalanina deuterada. Reagentes deuterados podem ser adquiridos de fornecedores comerciais. Alternativamente, eles podem ser preparados de reagentes não deuterados usando uma reação de troca de hidrogênio-deutério como descrito acima.
[062] Os compostos da presente invenção também podem ser preparados usando agentes de redução deuterados. Agentes de redução deuterados apropriados incluem borano deuterado, complexo borano deuterado-base de Lewis, borodeuterida, uma deuterida de metal, e gás D2 na presença de um catalisador de metal.
[063] Os compostos da presente invenção também podem ser preparados de melflufen usando uma reação de troca de hidrogênio- deutério.
[064] Métodos específicos para preparar compostos de acordo com a invenção são descritos neste documento na seção de Exemplos.
[065] Para evitar dúvidas, neste documento, quando o termo "melflufen deuterado" é usado, ele inclui sal(is) do mesmo, a menos que declarado em contrário. Melflufen e sais do mesmo, especialmente o sal cloridrato do mesmo, são conhecidos de, por exemplo, WO 01/96367 e WO 2014/065751, e os mesmos sais são adequados para uso na presente invenção.
[066] Sais de melflufen deuterado que são adequados para uso na presente invenção são aqueles em que um contraíon é farmaceuticamente aceitável. Sais adequados incluem aqueles formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Em particular, sais adequados formados com ácidos de acordo com a invenção incluem aqueles formados com ácidos minerais, ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tal como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio, tal como ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, tal como ácidos hidroxicarboxílicos, tal como aminoácidos, ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tal como ácidos sulfônicos (C1-C4)-alquila ou arila que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio. Sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados de ácidos clorídricos, bromídricos, sulfúricos, nítricos, cítricos, tartáricos, acéticos, fosfóricos, láticos, pirúvicos, acéticos, trifluoroacéticos, succínicos, perclóricos, fumáricos, maleicos, glicólicos, láticos, salicílicos, oxálicos, oxaloacéticos, metanossulfônicos, etanossulfônicos, p-toluenossulfônicos, fórmicos, benzoicos, malônicos, naftaleno-2-sulfônicos, benzenossulfônicos, isetiônicos, ascórbicos, málicos, ftálicos, aspárticos e ácidos glutâmicos, lisina e arginina.
[067] Sais preferidos de melflufen deuterado incluem sais de adição ácidos, tal como aqueles formados de ácido clorídrico, bromídrico, acético, p-toluenossulfônico, tartárico, sulfúrico, succínico, fosfórico, oxálico, nítrico, metanossulfônico, málico, maleico e cítrico. Mais preferencialmente, o sal de melflufen deuterado de acordo com a presente invenção é o sal cloridrato (isto é, o sal de adição formado de ácido clorídrico).
[068] Aqueles versados na técnica de química orgânica apreciarão que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes nos quais eles são reagidos ou dos quais eles são precipitados ou cristalizados. Esses complexos são conhecidos como “solvatos”. Por exemplo, um complexo com água é conhecido como um
“hidrato”. O complexo pode incorporar um solvente em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Solvatos são descritos em Water-Insoluble Drug Formulation, 2ª ed. R. Lui CRC Press, página 553 e Byrn et al Pharm Res 12(7), 1995, 945-954. Antes de ser transformado em solução, o melflufen deuterado de fórmula (I) e (Ia), ou sal do mesmo, para uso na presente invenção pode estar na forma de um solvato. Solvatos de melflufen deuterado que são adequados para uso como um medicamento são aqueles em que o solvente associado é farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, um hidrato é um solvato farmaceuticamente aceitável.
[069] Embora seja possível que um composto de acordo com a invenção seja administrado sozinho, é preferível que ele esteja presente em uma composição e particularmente em uma composição farmacêutica. Composições farmacêuticas incluem aquelas adequadas para administração oral, parenteral (incluindo infusão subcutânea, intradérmica, intraóssea, intramuscular, intravascular (bolus ou infusão) e intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, retal e tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), embora a rota mais adequada possa depender, por exemplo, da condição e do distúrbio do sujeito em tratamento.
[070] Composições farmacêuticas da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, tal como cápsulas, hóstias ou comprimidos, cada qual contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão num líquido aquoso ou num líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou uma emulsão líquida de água em óleo. O melflufen deuterado também pode ser apresentado como um bolus, electuário ou uma pasta. Vários veículos farmaceuticamente aceitáveis e sua formulação são descritos em tratados de formulação padrão, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin. Ver também Wang, Y.J. e Hanson, M. A., Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report No. 10, Supp. 42:2S, 1988.
[071] Composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tornam a composição isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. De preferência, as formulações podem ser apresentadas em recipientes de dosagem unitária ou de dosagem dividida, por exemplo, ampolas e frascos selados. A formulação pode ser armazenada em uma condição seca em congelamento (liofilizada), exigindo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, salina ou água para injeção, imediatamente antes do uso. Tais formulações liofilizadas são conhecidas de WO2012/146625 e WO2014/065751 para o composto de melflufen estabelecido. Os compostos da presente invenção podem ser formulados de um modo semelhante, por exemplo, numa forma liofilizada contendo o ingrediente activo e sacarose, por exemplo, em uma razão em peso de 1:25 a 1:75, por exemplo, 1:50. Soluções e suspensões de injeção e infusão extemporâneas podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos ou outra composição seca. Composições exemplares para administração parenteral incluem soluções ou suspensões injetáveis que podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes adequados não tóxicos parenteralmente aceitáveis, tal como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução isotônica de cloreto de sódio ou outros agentes dispersantes ou umectantes e de suspensão adequados, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos e ácidos graxos, incluindo ácido oleico ou Cremaphor.
[072] Composições farmacêuticas para administração nasal,
aerossol ou inalação incluem soluções em salina, que podem conter, por exemplo, álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para intensificar biodisponibilidade e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes, tal como aqueles conhecidos na técnica.
[073] Composições farmacêuticas para administração retal podem ser apresentadas como um supositório com os veículos usuais, tal como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeos sintéticos ou polietileno glicol. Tais veículos são tipicamente sólidos a temperaturas comuns, mas liquefazem e/ou dissolvem na cavidade retal para liberar o fármaco.
[074] Composições farmacêuticas para administração tópica na boca, por exemplo, bucalmente ou sublingualmente, incluem pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base aromatizada, tal como sacarose e acácia ou tragacanto, e pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia. As composições exemplificadoras para administração tópica incluem um carreador tópico, tal como Plastibase (óleo mineral gelificado com polietileno).
[075] Compostos, composições e composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser usados no tratamento e/ou na profilaxia de câncer, reduzindo crescimento de tumor e/ou matando células de tumor. Assim, melflufen deuterado pode ser usado para curar e/ou prolongar a sobrevivência de pacientes agligidos com doenças de câncer. A presente invenção é especialmente útil no tratamento e/ou na profilaxia de mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer ovariano, leucemias e linfomas, em particular quando a condição recidivou ou é refratária. A presente invenção encontra uso particular no tratamento de mieloma múltiplo refratário recidivante.
[076] A quantidade de melflufen deuterado que é necessária para obter um efeito terapêutico variará com a rota de administração particular e as características do sujeito em tratamento, por exemplo, a espécie, a idade, o peso, o sexo, as condições médicas, a doença particular e sua severidade, e outros fatores médicos e físicos relevantes. Um médico versado na técnica pode determinar e administrar prontamente a quantidade eficaz de melflufen deuterado necessária para tratamento ou profilaxia de câncer.
[077] Melflufen deuterado, ou sal do mesmo, pode ser administrado diariamente, a cada segundo ou terceiro dia, semanalmente, a cada segunda, terceira ou quarta semana ou mesmo como uma dose única alta, dependendo do sujeito e da forma de câncer a ser tratada.
[078] De preferência, melflufen deuterado, ou sal do mesmo (excluindo a massa de qualquer sal), pode ser administrado em uma quantidade de cerca de 15 a 150 mg por administração. Por exemplo, 15, 20, 25, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140 ou 150 mg.
[079] Alternativamente, o melflufen deuterado, ou sal do mesmo (excluindo a massa de qualquer sal), pode ser administrado em uma única dose alta. Uma única dose alta pode ser de cerca de 150 a 1.200 mg, por exemplo, cerca de 150 a 800 mg. Por exemplo, ela pode ser selecionada de 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1.000,
1.100 e 1.200 mg. Por exemplo, ela pode ser selecionada de 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700 e 800 mg.
[080] Embora melflufen deuterado, ou sal do mesmo, possa ser usado como o único ingrediente ativo na presente invenção, também é possível que ele seja usado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, e o uso de tais combinações fornece uma modalidade preferida da invenção. Tais agentes terapêuticos adicionais podem ser agentes úteis no tratamento ou na profilaxia de câncer, ou outros materiais farmaceuticamente ativos. Tais agentes são conhecidos na arte. Exemplos de agentes terapêuticos adicionais para uso na presente invenção incluem esteroides (prednisona e dexametasona), IMiDs (talidomida, lenalidomida e pomalidomida), PIs (bortezomibe e carfilzomibe), inibidores de histona desacetilase (HDAC) (panobinostato) e quimioterapia convencional (alquiladores (por exemplo, melfalano, ciclofosfamida) e doxorrubicina). Exemplos Síntese de Composto da Invenção Detalhes Experimentais Gerais
[081] A menos que declarado em contrário, todos os reagentes e solventes foram adquiridos de fontes comerciais e usados sem purificação adicional. Melflufen e intermediários de melflufen podem ser preparados usando os métodos de síntese descritos em WO 2016/180740 ou em WO 01/96367.
[082] HPLC/LCMS analítica foi realizada usando um Detector de Cromatografia Líquida/Seletivo de Massa série Agilent 1100 (MSD, Quadrupolo Simples) equipado com uma interface de eletrospray e um detector de matriz de diodo UV. Análises foram realizadas por dois métodos usando ou uma coluna ACE 3 C8 (3,0 x 50 mm) com um gradiente de 10-97% de acetonitrila em 0,1% de TFA aquoso durante 3 min. e um fluxo de 1 mL/min. (condição #1), ou uma coluna Xbridge C18 (3,0 x 50 mm) com um gradiente de 10-97% de acetonitrila em bicarbonato de amônio 10 mM durante 3 min. e um fluxo de 1 mL/min. (condição #2), ambos com detecção de UV em 305 nm. Espectros 1H RMN foram registrados em um instrumento Bruker 400 MHz a 25ºC. HPLC preparativa foi realizada em um sistema Gilson equipado com um detector de UV usando uma coluna Xbridge Prep C18 5 µM OBD (19 x 50 mm), com acetonitrila e 50 mM de bicarbonato de amônio como tampão. Exemplo 1 - Síntese de ácido (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-[4-[bis(2- cloroetil)amino]fenil]propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoico (II).
[083] Cloridrato de Melflufen (500 mg, 0,93 mmol) foi suspenso em água (10 mL) seguido pela adição de HCl concentrado (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Tolueno foi adicionado à mistura de reação e a solução concentrada in vacuo. Este processo foi repetido três vezes. A solução foi, então, evaporada até secura in vacuo. A mistura bruta foi usada como o material de partida para o Exemplo 2. Exemplo 2 - Síntese de melflufen-d5 (III), melflufen-d6 (IV) e melflufen - d7 (V) Composto II (507 mg, 0,93 mmol) foi dissolvido em etanol-d6 (4,86 g, 93,32 mmol) e refluxado. Após 2 horas, houve conversão quase completa do composto II no éster. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e, então, evaporada até secura in vacuo para proporcionar um sólido branco (495 mg, 95%).
[084] RMN do composto final mostrou deuteração parcial nas posições orto da função anilina. A integração do dupleto em δ 6,78-6,82 ppm sugeriu que a amostra final era uma mistura heterogênea de melflufen-d5 (III), melflufen-d6 (IV) e melflufen-d7 (V), com a amostra final compreendendo aproximadamente 12,5% de melflufen-d5 (III).
Sabe-se que a troca de próton de deutério ocorre com prótons em uma função de anilina sob condições de calor e acídicas em um solvente deuterado. LC-MS (condição #1): tR 2,28 min. (pureza >97%), m/z [M+H] 505. LC-MS (condição #2): tR 2,63 min. (pureza >98%), m/z [M+H] 505. 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ/ppm; 2,92-2,97 (m, 1H), 3,01-306 (m, 1H), 3,16-3,21 (dd, 2H), 3,67-3,71 (m, 4H), 3,78-3,81 (m, 4H), 4,02-4,05 (m, 1H), 4,69-4,73 (m, 1H), 6,78-6,82 (d, 0,25H), 7,02-7,07 (t, 2H), 7,19 (s, 2H), 7,24-7,28 (m, 2H). Exemplo 3 - Síntese de (2S)-2-[[(2S)-3-[4-[bis(1,1,2,2-tetradeutério- 2-hidróxi-etil)amino]fenil]-2-(terc- butoxicarbonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoato de etila (VI)
[085] (2S)-2-[[(2S)-3-(4-aminofenil)-2- tercbutoxicarbonilamino)propanoil]amino]-3-(4-fluorofenil)propanoato de etila (470 mg, 0,99 mmol, ver WO 2016/180740 para um método de síntese adequado) foi suspenso em acetonitrila. Na2CO3 (210,42 mg, 1,99 mmol) foi adicionado à mistura de reação à temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, agitada por 15 minutos antes de adicionar 1,1,2,2-tetradeutério-2-iodo-etanol (0,17 mL, 2,18 mmol). A mistura de reação foi agitada por um mês em refluxo. Após resfriamento, a reação foi dividida sobre DCM e água e extraída com DCM. A fase orgânica foi concentrada e o produto purificado por HPLC preparativa para proporcionar o composto do título (0,29 g, 51%).
Exemplo 4 - Síntese de melflufen-d8 (VII).
[086] Composto VI (290 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em DCM seguido por adição lenta de POCl3. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi dividida sobre água e DCM e, em seguida, basificada por adição de NaOH 1M. O composto do título foi extraído com éter dietílico e o solvente evaporado in vacuo para dar o composto do título como uma espuma amarela pálida de aproximadamente 95% de pureza (96 mg, 37%). LC- MS (condição # 1): tR 2,27 min., m/z [M+H] 506. LC-MS (condição # 2): tR 2,63 min., m/z [M+H] 506. 1H RMN (400 MHz, MeOD): δ/ppm; 1,00-1,15 (t, 3H), 2,80-2,84 (m, 1H), 2,91-2,95 (m, 1H), 3,04-3,09 (dd, 2H), 3,90-3,94 (m, 1H), 4,03-4,08 (q, 2H), 4,58-4,62 (m, 1H), 6,68-6,70 (d, 2H), 6,90-6,94 (t, 2H), 7,07-7,10 (d, 2H), 7,13-7,17 (m, 2H). Exemplo 5: Preparação de (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-[4-[bis(2-cloro- 1,1,2,2-tetradeuterioetil)amino]fenil]propanoil]amino]-3-(4- fluorofenil)propanoato (VIII)
[087] Composto VII (20 mg, 0,04 mmol) foi suspenso em água (3 mL) seguido por adição de HCl concentrado (3 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Tolueno foi adicionado à mistura de reação e a solução concentrada in vacuo. Este processo foi repetido três vezes. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila/água e transferido para um frasco, seguido por remoção do solvente utilizando uma corrente de N2 para dar o composto do título (13,7 mg, 64%). LC-MS (condição # 1): tR 1,97 min. (pureza >95%), m/z [M+H] 478. LC-MS (condição # 2): tR 1,72 min. (pureza >94%), m/z [M+H] 478. Exemplo 6 - Atividade biológica
[088] O ensaio de citotoxicidade de microcultura fluorométrica (FMCA) (Larsson, R., et al-1992: Int J Cancer, 50,177-185) é usado para avaliar os compostos. Resumidamente, placas de microtitulação de 96 poços (NUNC, Roskilde, Dinamarca) são preparadas com 20 µl de solução de fármaco em dez vezes a concentração desejada e armazenadas por até dois meses a -70 ⁰C. Em geral, as substâncias são primeiro dissolvidas em etanol absoluto ou acídico em concentrações de 4,0 a 8,2 mM e posteriormente diluídas com água estéril ou solução salina tamponada com fosfato estéril. Todas as diluições com água são feitas diretamente antes dos experimentos para minimizar a influência de hidrólise de mostarda. Concentrações finais de etanol não ultrapassam 1% v/v. No dia zero do experimento 180 µL de suspensão de células de concentração adequada são adicionados aos poços da placa descongelada, seis poços servem como controles (apenas suspensão de células) e seis poços como brancos (apenas meio de célula). Após 72 horas de incubação, as células são lavadas uma vez com PBS e são adicionados 100 µL de diacetato de fluoresceína (10 µg/ml) num tampão fisiológico. Após outros 45 min., a fluorescência gerada (ex 485 aro; em 528 nm) é medida em um fluorômetro de varredura de 96 poços (Fluoroscan II, Labsystems Oy, Helsinki, Finlândia). A fluorescência gerada é proporcional ao número de células vivas e os dados são apresentados como índice de sobrevivência (fluorescência em poço de teste em porcentagem de poços de controle com valores em branco subtraídos) e IC50 (concentração inibitória de 50%, conforme calculado pelo software GraphPad Prism @ (Graphpad Software Inc., San Diego, CA, EUA). Critérios de qualidade para um ensaio bem-sucedido incluem um coeficiente de variação inferior a 30% em branco (seis poços), controle (seis poços) e poços de teste (três), respectivamente, um sinal de controle mais de dez vezes o do branco e, finalmente, uma viabilidade de célula inicial de mais de 70% (culturas de tumor humano primário) ou 90% (linhagens de células) conforme avaliado pelo teste de exclusão de azul de tripano.
[089] Diacetato de fluoresceína (FDA, Sigma) é dissolvido em DMSO até 10 mg/ml e mantido congelado como uma solução de estoque no escuro. Meio de crescimento de célula RPMI-1640 (Sigma) suplementado com 10% de soro fetal de bezerro inativado por calor (FCS, Sigma chemical Co., St. Louis, MO), glutamina 2 mM, estreptomicina 100 µg/ml e penicilina 100 µg/ml, é usado. Exemplo 7a: Produção de cloridrato de (2S)-2-amino-3-(4- fluorofenil)propanoato de (2H5)etila por esterificação de p-fluoro-L- fenilalanina com Etanol (d6) Cloreto de tionila / Etanol (d6) / DCE
[090] p-fluoro-L-fenilalanina (1,0 kg, Número CAS 1132-68-9) foi suspenso em uma mistura de etanol-d6 (2,5l, Número CAS: 1516-08-1) e 1,2-dicloroetano (2,0 l). Um lavador contendo NaOH (solução 5M) foi conectado à saída do reator, após o condensador. A fim de acompanhar a degradação do fluido do lavador, foi adicionado azul de bromotimol (1 - 2 mg).
[091] O reator foi aquecido até uma temperatura interna de 60°C. Quando a temperatura interna atingiu 60°C, foi iniciada adição de cloreto de tionila (600 mL) a uma taxa lenta. Inicialmente um precipitado muito espesso foi formado. A lama inicialmente muito espessa diluiu durante o curso da reação. O tempo total para a adição foi de cerca de 3 h. A temperatura interna foi deixada atingir um máximo de 70°C e foi controlada ajustando a temperatura da manta de acordo. Após adição completa, a temperatura da manta foi ajustada para manter a temperatura interna entre 65-70°C.
[092] A conversão completa para o cloridrato de (2S)-2-amino-3- (4-fluorofenil)propanoato de (2H5)etila desejado foi conseguida depois de 3 h, após o ponto de completar adição do cloreto de tionila. Após conversão total ser confirmada (análise LC-MS com as seguintes condições: coluna ACE 3 C8 (3,0 x 50 mm), com um gradiente de 10- 90% B durante 3 min.; Fase móvel A, água 0,1% TFA, fase móvel B, acetonitrila pura, fluxo de 1 mL/min., detecção UV em 215-395, 254 e 220 nm), a reação foi resfriada (temperatura interna cerca de 45°C) e terc-butil meteil éter (12,5 litros) foi adicionado dando o produto como um precipitado branco. A mistura foi agitada a fim de obter uma mistura homogênea.
[093] A mistura foi, então, resfriada até uma temperatura interna de 0°C e maturada a esta temperatura por cerca de 30 min. antes de filtração. O sólido cloridrato de (2S)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propanoato de (2H5)etila foi lavado com cerca de 1 litro de terc-butil metil éter e, então, seco a uma temperatura máxima de 30°C sob pressão reduzida. O produto foi peneirado cuidadosamente para remover grumos, se presentes. Rendimento isolado de cloridrato de (2S)-2-amino-3-(4- fluorofenil)propanoato de (2H5)etila foi de 92%. LC-MS: tR 1,43 min., m/z [M+H] 217. Exemplo 7b: produção em escala Kg de (2S)-2-[(2S)-3-{4-[bis(2-
cloroetil)amino]fenil}-2-{[(terc-butóxi)carbonil]- amino}propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato de (2H5)etila (IX)
[094] Melfalano (1,663 kg, 5,45 mol, 1 eq.) foi adicionado a uma mistura de água purificada (16,0 kg), NaOH (32%, aq., 1,04 kg) e tetra- hidrofurano (10,0 kg) a 10-15°C. Uma mistura de dicarbonato de di-terc- butila (1,308 kg, 5,99 mol, 1,1 eq.) e tetra-hidrofurano (4,75 kg) foi adicionada a 10-15°C. A mistura de reaçao foi agitada por 4-5 h a 18- 23°C até uma conversão mínima de 97,0% (HPLC) de Melfalano ser alcançada. A temperatura foi ajustada para 15-20°C e, enquanto mantendo esta temperatura, o pH foi ajustado para 2,5-3,0 com HCl 1,5 M. Foi adicionado acetato de etila (7,34 kg) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (7,34 kg). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e a torta de filtro foi lavada com acetato de etila. Os solventes foram removidos por destilação in vacuo e o resíduo contendo ácido (2S)-3- {4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil}-2-{[(terc-butóxi)carbonil]- amino}propanoico foi seco in vacuo por no mínimo 12 h a 20-25°C. HPLC : tempo de retenção 11,9 min. (Condições de HPLC foram as seguintes: amostra solvente acetonitrila:água, 1:1 (v/v), coluna Waters, Atlantic T3 (3 µ, 4,6 x 150 mm), gradiente B 10-90-10% durante 23 min., fluxo de 1 mL/min., fase móvel A: 500 µL de ácido fosfórico 85% em 1,0 L MQ-água, fase móvel B: 500 µL de ácido fosfórico 85% em 1,0 acetonitrila, com detecção de UV em 262 nm).
[095] O resíduo de ácido (2S)-3-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil}-2- {[(terc-butóxi)carbonil]-amino}propanoico foi redissolvido em diclorometano (44,0 kg). 4-Metilmorfolino (1,378 kg, 13,63 mol, 2,5 eq.) foi adicionado, seguido por cloridrato de (2S)-2-amino-3-(4- fluorofenil)propanoato de (2H5)etila (1,377 kg, 5,45 mol, 1,0 eq), 1- hidroxibenzotriazol, H2O (0,083 kg, 0,54 mol, 0,1 eq) e N-(3- dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodi-imida, HCl (1,045 kg, 5,45 mol, 1,0 eq). A mistura de reação foi agitada por 3-4 h a 18-23°C, até conversão mínima de 97,0% (HPLC) de ácido (2S)-3-{4-[bis(2- cloroetil)amino]fenil}-2-{[(terc- butóxi)carbonil]-amino}propanoico em (2S)-2-[(2S)-3-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil}-2-{[(terc-butóxi)carbonil]- amino}propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato de (2H5)etila ser alcançada (condições de HPLC foram as seguintes: amostra solvente acetonitrila, coluna Waters, Atlantic T3 (3µ, 4,6 x 150 mm), gradiente B 10-90-10% através de 23 min., fluxo de 1 mL/min., fase móvel A: 500 µL de ácido fosfórico 85% em 1,0 L MQ-água, fase móvel B: 500 µL de ácido fosfórico 85% em 1,0 acetonitrila, com detecção de UV a 262 nm).
[096] pH foi ajustado para 3,0-4,0 com KHSO4 a 5% (aq.). A fase orgânica foi assegurada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (29,0 kg). A primeira fase orgânica foi lavada com 6% de NaHCO3. A fase orgânica foi assegurada e a fase aquosa remanescente foi extraída de volta com a segunda fase orgânica. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio, filtradas e lavadas com diclorometano. A fase orgânica seca foi concentrada por destilação in vacuo até 22-26 L. A fase orgânica reduzida foi aplicada a cromatografia de coluna (sílica gel (40-63 pm, 22,4 kg), n-heptano (6,7 kg) e diclorometano (52,2 kg)). A coluna foi eluída com 6% de acetato de etila/diclorometano. As frações contendo (2S)-2-[(2S)-3-{4-[bis(2- cloroetil)amino]fenil}-2-{[(terc-butóxi)carbonil]-amino}propanamido]-3- (4-fluorofenil)propanoato de (2H5)etila (TLC) foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida até 26-28 L. Foi adicionado acetato de etila (5,8 kg) e a evaporação foi continuada até 26-28 L. Este procedimento foi repetido. Após adição de acetato de etila, precipitação de (2S)-2-[(2S)-3-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil}-2-{[(terc- butóxi)carbonil]-amino}propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato de (2H5)etila começou. Opcionalmente, cristais de semente de (2S)-2-[(2S)- 3-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil}-2-{[(terc-butóxi)carbonil]- amino}propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato de (2H5)etila podem ser adicionados para auxiliar a precipitação. Acetato de etila (5,8 kg) foi adicionado novamente e a etapa de semeadura opcional pode ser repetida. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida até 19-21 L e n- heptano (22,1 kg) foi adicionado a 35-45°C. A suspensão foi resfriada até -2 a 2°C e agitada por 2-18 h. O sólido foi isolado por centrifugação e a torta de filtro foi lavada com n-heptano. O sólido foi seco in vacuo a 30°C para dar (2S)-2-[(2S)-3-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil}-2-{[(terc- butóxi)carbonil]-amino}propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato de (2H5)etila (2,6 kg, 80%) como um material sólido branco a ligeiramente amarelo. HPLC: tempo de retenção 13,4 min. Exemplo 7c: Produção em escala Kg de melflufen-d5 (III) (cloridrato de (2S)-2-[(2S)-2-amino-3-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil} propanamido] -3- (4-fluorofenil)propanoato de (2H5)etila)
[097] Uma solução de (2S)-2-[(2S)-3-{4-[bis(2- cloroetil)amino]fenil}-2-{[(terc-butóxi)carbonil]-amino}propanamido]-3- (4-fluorofenil)propanoato de (2H5)etila (composto IX) (3,10 kg, 5,14 mol) em HCl 1,3 M em acetonitrila preparada de cloreto de hidrogênio (1,31 kg 35,9 mol) e acetonitrila (21,7 kg) foi agitada por 12-24 horas a 29-
33°C. A conversão de (2S)-2-[(2S)-3-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil}-2- {[(terc-butóxi)carbonil]-amino}propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato de (2H5)etila em cloridrato de (2S)-2-[(2S)-2-amino-3-{4-[bis(2- cloroetil)amino]fenil}propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato de (2H5)etila de no mínimo 99,0% (HPLC) foi obtida (condições de HPLC foram as seguintes: amostra solvente DMSO acetonitrila, 1:9 (v/v), coluna Waters, Atlantic T3 (3µ, 4,6 x 150 mm), gradiente de 10-90-10% B durante 23 min., fluxo de 1 mL/min., fase móvel A: 500 µL de ácido fosfórico 85% em 1,0 L MQ-água, fase móvel B: 500 µL de ácido fosfórico 85% em 1,0 acetonitrila, com detecção de UV em 262 nm).
[098] A mistura de reação foi submetida a filtração polida e diluída com acetonitrila (68,9 kg). Destilação a pressão reduzida foi, então, realizada usando uma temperatura de camisa de 45°C. Quando o volume da mistura de reação era de 86 L, foi adicionado acetonitrila (22,7 kg) e a destilação continuou. Quando restaram 86 L de mistura de reação, foi adicionada acetonitrila (22,7 kg) e a destilação continuou. Quando o volume no reator era de 86 L, acetonitrila (22,7 kg) foi adicionada e a destilação continuou até um volume de 86 L no reator ser alcançado.
[099] terc-Butil metil éter (68,4 kg) foi adicionado durante um período de 25-45 min. a 35-45°C seguido por resfriamento até 22-28°C. Depois de agitar a esta temperatura por 60-120 min., cloridrato de (2S)- 2-[(2S)-2-amino-3-{4-[bis(2-cloroetil)amino]fenil}propanamido]-3-(4- fluorofenil)propanoato de (2H5)etila foi filtrado e lavado com terc-butil metil éter (12,5 kg). O material bruto foi seco em vácuo no reator usando um ponto de ajuste de temperatura de camisa de 30°C.
[0100] Foi adicionada acetonitrila (84,0 kg) e a suspensão resultante foi agitada por 30-90 min. a 48-54°C seguido por resfriamento até 40-45°C. terc-Butil metil éter (74,6 kg) foi adicionado durante um período de 40-70 min. a 38-45°C seguido por resfriamento até 22-28°C. Depois de agitar a esta temperatura por 60-120 min., cloridrato de (2S)-2-[(2S)-2-amino-3-{4- [bis(2-cloroetil)amino]fenil}propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato de (2H5)etila foi filtrado e lavado com terc-butil metil éter (14,0 kg). Secagem em vácuo a 30-35°C proporcionou (2S)-2-[(2S)-2-amino-3-{4-[bis(2- cloroetil)amino]fenil}-propanamido]-3-(4-fluorofenil)propanoato de (2H5)etila (melflufen-d5, (III)) (2,5 kg, 90%) como um sólido branco a esbranquiçado. HPLC: tempo de retenção 9,0 min. Teste Biológico Exemplo (a) Estudo em cães in vivo
[0101] Um estudo de toxicidade de dose única comparativo em cães foi realizado comparando melflufen-d5 (III) e melflufen para investigar a toxicocinética de melflufen e melflufen-d5 (III) e seus metabólitos, desetil-melflufen e melfalano, após uma única administração intravenosa de melflufen-d5 (III) ou melflufen como infusão de 30 minutos no cão. (i) Introdução e objetivos
[0102] Este estudo teve como objetivo comparar a toxicidade aguda potencial de melflufen-d5 (III) e melflufen. A toxicocinética de melflufen- d5 (III), melflufen e seus metabólitos desetil-melflufen e melfalano foi avaliada após uma única administração intravenosa como infusão de 30 minutos em cães. (ii) Materiais e métodos Abreviações As seguintes abreviações são usadas neste documento: AUC∞ Área sob a curva de concentração de plasma vs. tempo até tempo infinito AUClast Área sob a curva de concentração de plasma vs. tempo até a última concentração detectável Clast Última concentração de plasma detectável Cmax Concentração em plasma máxima %CV Coeficiente de variação da média como porcentagem h Hora
SD desvio padrão t1/2,z Meia-vida terminal aparente Tlast Tempo da última concentração detectável Tmax Tempo da concentração máxima %AUC extr Porcentagem de área extrapolada Desenho de Estudo
[0103] Melflufen-d5 (III) ou melflufen foram dados como infusão de 30 minutos em cães machos e fêmeas de acordo com o seguinte esquema: Grupo de Composto Dose Volume Conc Número de Animais Teste administrado (mg/kg) (mL/kg) (mg/mL) Machos Fêmeas Solução de glicose 1 0 (veículo) 5 0 3 3 a 5% 2 melflufen-d5 (III) 1,25 5 0,25 3 3 3 melflufen-d5 (III) 2,5 5 0,5 3 3 4 melflufen 2,5 5 0,5 3 3 O grupo controle foi tratado com solução de glicose a 5%. Coleta de Amostras
[0104] Amostras de sangue foram coletadas da veia periférica no Dia 1 na pré-dose, 15 min., 30 min. (logo antes do final da infusão), 40 min., 1h, 2h, 4h e 6h após o início da infusão).
[0105] Amostras de sangue foram coletadas em tubos de coleta heparinizados, colocados em banho de gelo-água e imediatamente centrifugados (3 minutos, 10.000g, +4°C). O plasma obtido foi dividido em duas alíquotas, colocadas em criotubos pré-resfriados e em freezer a -70°C até análise. Cálculos Toxicocinéticos
[0106] Análises toxicocinéticas de plasma para melflufen-d5 (III), melflufen e seus metabólitos, desetil-melflufen e melfalano foram realizadas de acordo com abordagem não compartimental padrão usando o sistema Phoenix WinNonlin (v. 6.3, Certara Company, EUA).
[0107] Após administração, Cmax, concentração máxima e Tmax,
tempo no qual a concentração máxima foi alcançada, foram lidos como as coordenadas da concentração plasmática mais alta do curso de tempo. Clast, última concentração detectável, e Tlast, tempo da última concentração detectável, foram relatados como parâmetros.
[0108] A área sob a curva de concentração plasmática vs. tempo até a última concentração detectável, AUClast, foi calculada pela regra trapezoidal linear.
[0109] Quando viável, os seguintes parâmetros foram calculados: t1/2,z, a meia-vida da fase terminal, foi calculada por análise de regressão linear da curva de concentração log natural vs. tempo de acordo com a fórmula: ln(2) t 1/2, z z onde -z é a inclinação da linha de regressão. A estimativa de t1/2,z foi realizada em pelo menos três pontos no tempo.
[0110] AUC∞, a área sob a curva de concentração de plasma vs. tempo até o tempo infinito, foi calculada adicionando a porção da área calculada como C last / z até AUClast assumindo decaimento monoexponencial.
[0111] A fração de AUC∞ contabilizada pela área extrapolada sob a curva foi calculada da seguinte forma: AUC last % AUCExtr 100 AUC
[0112] Estatística individual e descritiva (média SD, %CV) de concentrações plasmáticas e parâmetros toxicocinéticos foram relatadas com três dígitos significativos. (iii) Resultados
[0113] Nenhum melflufen-d5 (III), melflufen e seus metabólitos desetil-melflufen e melfalano foram medidos em amostras de plasma do grupo de controle (grupo 1), bem como nas amostras de pré-dose dos grupos tratados 2, 3 e 4.
[0114] Parâmetros de exposição sistêmica em machos e fêmeas de melflufen-d5 (III), melflufen e seus metabólitos desetil-melflufen e melfalano foram comparáveis, portanto, estatísticas descritivas sobre parâmetros de machos e fêmeas combinados também foram relatadas. Melflufen-d5 (III)
[0115] Parâmetros toxicocinéticos resumidos de melflufen-d5 (III) são relatados nas Tabelas 1 e 2: Tabela 1 Melflufen-d5 (III) Tmax Cmax Tlast AUClast Grupo Sexo (h) (µmol/L) (h) (h*µmol/L) 2 M Média 0,250 0,0977 0,556 0,0377 SD 0,00 0,0339 0,0964 0,0137 CV% 0,00 34,7 17,4 36,4 2 F Média 0,500 0,0993 0,50 0,0296 SD 0,00 0,0326 0,00 0,00925 CV% 0,00 32,8 0,00 31,3 3 M Média 0,417 0,346 0,611 0,124 SD 0,144 0,107 0,0964 0,0497 CV% 34,6 31,0 15,8 40,1 3 F Média 0,333 0,159 0,611 0,0564 SD 0,144 0,0271 0,0964 0,021 CV% 43,3 17,1 15,8 37,2 Tabela 2 Melflufen-d5 (III) Tmax Cmax Tlast AUClast Grupo Sexo (h) (µmol/L) (h) (h*µmol/L) 2 M+F Média 0,375 0,0985 0,528 0,0336 SD 0,137 0,0297 0,0682 0,0114 CV% 36,5 30,2 12,9 33,9 3 M+F Média 0,375 0,253 0,611 0,0902 SD 0,137 0,124 0,0862 0,0503 CV% 36,5 49,3 14,1 55,8
[0116] Melflufen-d5 (III) infundido por 30 minutos nas doses de 1,25 e 2,5 mg/kg (grupos 2 e 3) atingiu sua concentração plasmática máxima no meio da infusão e, em seguida, desapareceu dentro de 40 minutos do início da dosagem. Devido ao número insuficiente de pontos no tempo na fase terminal, a meia-vida não foi calculada.
[0117] A exposição a melflufen-d5 (III) aumentou com a dose em termos de pico e área sob a curva (2,7 vezes versus um aumento de dose de 2 vezes, calculado em parâmetros de gênero combinados).
[0118] Concentrações plasmáticas média + SD de melflufen-d5 (III) após 1,25 e 2,5 mg/kg são mostradas na Figura 1. Melflufen
[0119] Parâmetros toxicocinéticos resumidos de melflufen são relatados nas seguintes Tabelas 3 e 4: Tabela 3 Melflufen Tmax Cmax Tlast AUClast Grupo Sexo (h) (µmol/L) (h) (h*µmol/L) 4 M Média 0,250 0,124 0,500 0,0326 SD 0,00 0,0469 0,00 0,0112 CV% 0,00 37,7 0,00 34,4 4 F Média 0,417 0,163 0,500 0,0539 SD 0,144 0,0812 0,00 0,0319 CV% 34,6 49,8 0,00 59,2 Tabela 4 Melflufen Grupo Sexo Tmax Cmax Tlast AUClast (h) (µmol/L) (h) (h*µmol/L) 4 M+F Média 0,333 0,144 0,500 0,0433 SD 0,129 0,063 0,00 0,0244 CV% 38,7 43,8 0,00 56,4
[0120] Semelhante a melflufen-d5 (III), um pico em 15-30 minutos e um rápido desaparecimento do plasma caracterizaram a cinética de melflufen infundido por 30 minutos na dose de 2,5 mg/kg (grupo 4). Comparação entre exposição sistêmica a melflufen-d5 (III) e melflufen
[0121] Comparação de parâmetros de exposição sistêmica individuais e médios ( SD) de melflufen-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) e melflufen (grupo 4, 2,5 mg/kg) em cães beagle machos e fêmeas combinados é mostrada na Figura 2 (Cmax) e na Figura 3 (AUClast).
[0122] A exposição média a melflufen foi 2 vezes inferior àquela de melflufen-d5 (III) a 2,5 mg/kg. Conforme mostrado nas Figuras 2 e 3, a diferença para os valores médios foi em parte impulsionada pelas altas concentrações medidas em um cão macho tratado com melflufen-d5 (III). No entanto, como pode ser visto na Figura 2 e na Figura 3, que mostram os valores de Cmax e AUClast individuais para cada animal, há uma tendência clara de elevada Cmax e elevada AUClast para melflufen- d5 (III) em comparação com melflufen.
[0123] A variabilidade interanimal (CV%) nos dois grupos era da mesma ordem de magnitude. Desetil-melflufen
[0124] Parâmetros toxicocinéticos resumidos do metabólito desetil- melflufen são relatados nas Tabelas 5 e 6: Tabela 5 Desetil-melflufen Tmax Cmax Tlast AUClast Grupo Sexo (h) (µmol/L) (h) (h*µmol/L) 2 M Média 0,500 0,0356 0,667 0,0155 SD 0,00 0,00678 0,00 0,00334 CV% 0,00 19,0 0,00 21,5 2 F Média 0,500 0,0308 0,667 0,0132 SD 0,00 0,00123 0,00 0,00108 CV% 0,00 3,98 0,00 8,15 3 M Média 0,417 0,134 1,00 0,0655 SD 0,144 0,0703 0,00 0,0364
Desetil-melflufen Tmax Cmax Tlast AUClast Grupo Sexo (h) (µmol/L) (h) (h*µmol/L) CV% 34,6 52,4 0,00 55,6 3 F Média 0,50 0,0703 1,00 0,0358 SD 0,00 0,0063 0,00 0,0035 CV% 0,00 8,96 0,00 9,78 4 M Média 0,50 0,0822 1,00 0,0363 SD 0,00 0,034 0,00 0,0143 CV% 0,00 41,3 0,00 39,4 4 F Média 0,417 0,0605 0,889 0,0287 SD 0,144 0,00317 0,192 0,00592 CV% 34,6 5,24 21,6 20,6 Tabela 6 Desetil-melflufen Sexo Tmax Cmax Tlast AUClast Grupo (h) (µmol/L) (h) (h*µmol/L) 2 M+F Média 0,500 0,0332 0,667 0,0144 SD 0,00 0,0051 0,00 0,00256 CV% 0,00 15,4 0,00 17,8 3 M+F Média 0,458 0,102 1,00 0,0506 SD 0,102 0,0567 0,00 0,0283 CV% 22,3 55,5 0,00 55,8 4 M+F Média 0,458 0,0714 0,945 0,0325 SD 0,102 0,0246 0,136 0,0106 CV% 22,3 34,5 14,4 32,7
[0125] Após infusão de 1,25 e 2,5 mg/kg de melflufen-d5 (III) (grupos 2 e 3), o metabólito desetil-melflufen apareceu no plasma no primeiro tempo de amostragem, atingindo sua concentração máxima em 15-30 minutos para não ser mais detectável após 40 - 60 minutos pós- dosagem (1,25 - 2,5 mg/kg). A meia-vida, estimável em um animal apenas na dose de 2,5 mg/kg, foi de 5 minutos.
[0126] A exposição a desetil-melflufen aumentou 3,1 vezes em Cmax e 3,5 vezes em AUClast vs um aumento de dose de 2 vezes de melflufen-
d5 (III) (calculado em parâmetros de gênero combinados).
[0127] Após administração de melflufen (grupo 4), o perfil no plasma de desetil-melflufen era semelhante àquele observado após administração de melflufen-d5 (III), em termos de tmax e tlast. A meia-vida, estimável em um animal apenas na dose de 2,5 mg/kg foi de 7 minutos. Comparação entre exposição sistêmica a desetil-melflufen após administração de melflufen-d5 (III) ou melflufen
[0128] Comparação de parâmetros de exposição sistêmica individuais e médios ( SD) de desetil-melflufen após infusão de melflufen-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) e melflufen (grupo 4, 2,5 mg/kg) em cães beagle cães beagle machos e fêmeas combinados é mostrada na Figura 4 (Cmax) e na Figura 5 (AUClast).
[0129] A exposição média a desetil-melflufen foi mais baixa após infusão de melflufen a 2,5 mg/kg do que após infusão de melflufen-d5 (III) a 2,5 mg/kg. Conforme mostrado nas Figuras 4 e 5, a diferença para os valores médios foi impulsionada principalmente pelas altas concentrações de desetil-melflufen medidas em um cão macho tratado com melflufen-d5 (III). No entanto, como pode ser visto na Figura 4, que mostra os valores de Cmax individuais para cada animal, há uma tendência de elevada Cmax de desetil-melflufen após infusão de melflufen-d5 (III) em comparação com melflufen. Melfalano
[0130] Parâmetros toxicocinéticos resumidos do metabólito melfalano são relatados nas Tabelas 7 e 8: Tabela 7 Melfalano Tmax Cmax Tlast AUClast t1/2,z AUC Grupo Sexo (h) (µmol/L) (h) (h*µmol/L) (h) (h*µmol/L) 2 M Média 0,556 1,33 4 1,77 0,658 1,80 SD 0,0964 0,174 0 0,295 0,071 0,312 CV% 17,4 13,1 0 16,7 10,8 17,3
Melfalano Tmax Cmax Tlast AUClast t1/2,z AUC Grupo Sexo (h) (µmol/L) (h) (h*µmol/L) (h) (h*µmol/L) 2 F Média 0,500 1,13 4 1,44 0,654 1,47 SD 0,00 0,0701 0 0,216 0,0186 0,221 CV% 0,00 6,17 0 15 2,84 15,1 3 M Média 0,500 2,93 4 3,28 0,658 3,33 SD 0,00 0,751 0 0,517 0,0203 0,522 CV% 0,00 25,6 0 15,8 3,09 15,7 3 F Média 0,500 2,59 4 2,99 0,587 3,03 SD 0,00 0,286 0 0,293 0,0407 0,302 CV% 0,00 11,0 0 9,80 6,94 10,0 4 M Média 0,500 2,40 4 2,84 0,681 2,9 SD 0,00 0,649 0 0,0622 0,0362 0,0534 CV% 0,00 27,1 0 2,19 5,31 1,84 4 F Média 0,500 2,07 4 2,61 0,626 2,64 SD 0,00 0,565 0 0,752 0,0662 0,747 CV% 0,00 27,3 0 28,9 10,6 28,3 Tabela 8 Melfalano Sexo Tmax Cmax Tlast AUClast T1/2,z AUC Grupo (h) (µmol/L) (h) (h*µmol/L) (h) (h*µmol/L) 2 M+F Média 0,528 1,23 4 1,60 0,656 1,63 SD 0,0682 0,161 0 0,292 0,0465 0,304 CV% 12,9 13 0 18,2 7,09 18,6 3 M+F Média 0,5 2,76 4 3,13 0,622 3,18 SD 0 0,542 0 0,408 0,0484 0,416 CV% 0 19,7 0 13,0 7,78 13,1 4 M+F Média 0,5 2,23 4 2,72 0,654 2,77 SD 0 0,572 0 0,494 0,0563 0,495 CV% 0 25,6 0 18,1 8,62 17,8
[0131] Após infusão de 1,25 e 2,5 mg/kg de melflufen-d5 (III), o metabólito melfalano apareceu no plasma no primeiro tempo de amostragem, atingiu sua concentração máxima em um tmax médio de 30 minutos e foi detectável até 4 horas pós-dosagem após cada dose de melflufen-d5 (III). A meia-vida estimada foi de aproximadamente 40 minutos.
[0132] Após infusão de melflufen (grupo 4), o perfil plasmático de melfalano foi comparável àquele formado por melflufen-d5 (III). Tmax e o tlast de melfalano nos dois tratamentos foram semelhantes.
[0133] A exposição a melfalano aumentou com a dose administrada de melflufen-d5 (III) em termos de valores de pico e AUC: combinando os gêneros, um aumento de 2 vezes de dose correspondeu a um aumento de 2,2 vezes em Cmax média e 2,0 vezes de aumento em AUClast e AUC do metabólito.
[0134] Nas duas doses crescentes de melflufen-d5 (III), a AUClast de melfalano foi de 48 e 35 vezes mais alta que a exposição de melflufen- d5 (III), respectivamente (calculada nos valores de AUClast médios de dados de sexos combinados). Nas duas doses crescentes de melflufen- d5 (III), AUClast de melfanalno foi em média de 51,1 vezes (faixa de 37- 70) e 44,8 vezes (faixa 22-100) mais alta que a exposição a melflufen- d5 (III), respectivamente (calculado em valores individuais de sexos combinados).
[0135] Após infusão de melflufen, AUClast de melfalano foi em média 75 vezes (faixa de 38-142) mais alta que a exposição a melflufen (calculada em valores individuais de sexos combinados).
[0136] As concentrações plasmáticas médias + SD de melflufen-d5 (III), melfalano e desetil-melflufen após infusão de melflufen-d5 (III) em cães (sexos combinados) no grupo 2 ou grupo 3 são mostradas nas Figuras 6a (grupo 2, escala logarítmica) e 6b (grupo 2, escala não logarítmica) e Figuras 7a (grupo 3, escala logarítmica) e 7b (grupo 3, escala não logarítmica). Como mostrado nas Figuras 7a e 7b, a Cmax média após infusão de 2,5 mg/kg de melflufen-d5 (III) foi de 2,73 µmol/L.
[0137] As concentrações plasmáticas médias + SD de melflufen, melfalano e desetil-melflufen após infusão de melflufen em cães (sexos combinados) no grupo 4 são mostradas nas Figuras 8a (grupo 4, escala logarítmica) e 8b (grupo 4, escala não logarítmica). Conforme mostrado nas Figuras 8a e 8b, a Cmax média após infusão de 2,5 mg/kg de melflufen foi de 2,23 µmol/L. Comparação entre exposição sistêmica a melfalano após administração de melflufen-d5 (III) ou melflufen
[0138] Comparação de parâmetros de exposição sistêmica individuais e médios ( SD) de melfano após infusão de melflufen-d5 (III) (grupo 3, 2,5 mg/kg) e melflufen (grupo 4, 2,5 mg/kg) em cães beagle cães beagle machos e fêmeas combinados é mostrada na Figura 9 (Cmax) e na Figura 10 (AUClast). Os resultados de t½,z e de AUC∞ também são mostrados nas Figuras 11 e 12, respectivamente.
[0139] A exposição média a melfalano foi mais baixa após infusão de melflufen a 2,5 mg/kg do que após infusão de melflufen-d5 (III) a 2,5 mg/kg. Como pode ser visto das Figuras 9, 10 e 21, que mostram os valores individuais de Cmax, AUClast e AUC∞ para cada animal, há uma tendência de elevada Cmax, elevada AUClast e elevada AUC∞ de melfalano após a infusão de melflufen-d5 (III) em comparação com melflufen. Conforme mostrado na Figura 11, o t½, z médio para melfalano foi mais baixo após infusão de melflufen-d5 (III) a 2,5 mg/kg do que após infusão de melflufen e há uma tendência de t½, z diminuído para melfalano em animais individuais após infusão de melflufen-d5 (III) em comparação com melflufen. Conclusões
[0140] Descritores de exposição sistêmica de melflufen-d5 (III), melflufen e seus metabólitos desetil-melflufen e melfalano após infusão única de 30 minutos de melflufen-d5 (III) (1,25 e 2,5 mg/kg) ou melflufen (2,5 mg/kg) foram semelhantes em machos e fêmeas.
[0141] Após infusão de melflufen-d5 (III), melflufen-d5 (III) e o metabólito desethy-melflufen desapareceram rapidamente da circulação sistêmica. A exposição a desetil-melflufen foi cerca de metade da exposição ao composto parental.
[0142] O metabolito melfalano se formou rapidamente e amplamente. Melfalano foi detectado em plasma até 4 horas após o final da infusão, decaindo com uma meia-vida terminal de cerca de 40 minutos. Tmax, tlast e t1/2, z de melfalano foram constantes entre as doses de melflufen-d5 (III). Em sexos combinados, a extensão da exposição ao melfalano formado foi de aproximadamente 50 vezes mais alta que a exposição a melflufen-d5 (III).
[0143] Após aumentar doses incrementais de infusão de melflufen- d5 (III), a exposição sistêmica aumentou conforme esperado (melfalan) e ligeiramente mais que o esperado (melflufen-d5 (III) e desetil- melflufen) assumindo proporcionalidade de dose.
[0144] Comparando doses equivalentes de melflufen-d5 (III) e melflufen, em geral a exposição a melflufen-d5 (III) e ao metabólito ativo melfalano foram consistentemente mais alta após infusão de melflufen- d5 (III) em comparação com melflufen. Essa elevada exposição a melflufen-d5 (III) e melfalano para doses idênticas de melflufen-d5 (III) e melflufen é um benefício muito significativo.
Claims (22)
1. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Fórmula (I) caracterizado pelo fato de que, cada R1-R30 é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e deutério, e pelo menos um de R1-R30 é deutério com um nível de abundância de pelo menos 1% em mol, 5% em mol, 10% em mol, 50% em mol, 90% em mol ou 98% em mol de deutério.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1-R8 é deutério com um nível de abundância de pelo menos 5% em mol.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R9-R15 é deutério com um nível de abundância de pelo menos 5% em mol.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R16-R18 é deutério com um nível de abundância de pelo menos 5% em mol.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R19-R25 é deutério com um nível de abundância de pelo menos 5% em mol.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R26-R30 é deutério com um nível de abundância de pelo menos 5% em mol.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que pelo menos dois de R26-R30 são deutério, por exemplo, em que dois de R26-R30 são deutério; ou em que três de R26-R30 são deutério; ou em que quatro de R26-R30 são deutério; ou em que cada um de R26-R30 é deutério.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o nível de abundância é de pelo menos 10% em mol, 50% em mol, 90% em mol ou 98% em mol de deutério.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma fórmula estrutural selecionada do seguinte grupo: .
10. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma fórmula estrutural selecionada do seguinte grupo:
.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma fórmula estrutural selecionada do seguinte grupo: .
12. Composto, de acordo com a reivindicação 6, 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma fórmula estrutural selecionada do seguinte grupo: .
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o composto tem a seguinte fórmula estrutural: .
14. Composto, de acordo com a reivindicação 3 e 6, 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o composto tem a fórmula estrutural:
.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável, opcionalmente juntamente com um agente terapêutico adicional, por exemplo, um inibidor de protease (PI), um fármaco imunomodulador (IMiD) ou um alquilador.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou na profilaxia de câncer.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou na profilaxia de mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer ovariano, leucemias e linfomas.
19. Método para tratar um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 15.
20. Método para o tratamento ou a profilaxia de câncer, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto, como definido nas reivindicações 1 a 14, ou uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 15.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o referido câncer é qualquer um de mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer ovariano, leucemias e linfomas.
22. Composto, caracterizado pelo fato de que tem uma fórmula estrutural selecionada do seguinte grupo: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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