CN118005717A - 一种用于制备谷氨酰胺拮抗剂的6-重氮-5-氧代-己酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于制备谷氨酰胺拮抗剂的6‑重氮‑5‑氧代‑己酰胺衍生物，属于化学医药领域。本发明提供一种通式(I)所示的6‑重氮‑5‑氧代‑己酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，该类化合物具有优异的谷氨酰胺拮抗作用，能够通过抑制谷氨酰胺代谢，破坏肿瘤细胞代谢，实现有效***的目的。同时，本发明化合物GI稳定性较好，能够降低不良事件的发生率。
Description
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种用于制备谷氨酰胺拮抗剂的6-重氮-5-氧代-己酰胺衍生物。
背景技术
癌细胞的代谢过程与正常细胞有很大不同。早在100多年前，德国科学家便发现癌细胞即便在氧气充足的条件下，仍会利用活跃的糖酵解过程将葡萄糖转变为乳酸(Warburg效应)，虽然这一发现揭示了癌细胞和健康细胞在新陈代谢方面的显著区别，但并没有带来有效的抗癌疗法。
当营养缺乏时正常细胞会停止增殖，而癌细胞因为致癌基因的驱动，持续依赖营养供应，因此，理论上靶向癌症代谢可以在癌细胞中激发细胞死亡。
细胞代谢可以分为葡萄糖、氨基酸、脂质等。葡萄糖是细胞主要的能量来源，癌细胞对葡萄糖的利用速率是正常细胞的几十倍甚至几百倍，因为肿瘤细胞Warburg效应，为了维持正常的线粒体功能，肿瘤细胞就利用回补过程补充TCA循环的代谢物。
谷氨酰胺是谷氨酸的酰胺，是血人体中最丰富的循环氨基酸，浓度是其他氨基酸的10～100倍。许多肿瘤包括胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌都依赖谷氨酰胺作为能量主要来源，以满足TCA循环，这种情况成为“谷氨酰胺成瘾”(Li T,Le A.Glutamine MetabolisminCancer[J].2018)。
肿瘤细胞对谷氨酰胺代谢的依赖性，使其作为一种有潜力的抗癌药物靶点成为近几年的研究热点，但其中大多数化合物仍处于临床前阶段。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种6-重氮-5-氧代-己酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，可通过抑制谷氨酰胺代谢，破坏肿瘤细胞生命活动来***。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述化合物或其药学上可接受的盐。
此外，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐的用途。
用于解决问题的方案
本发明首先提供了一种具有通式(I)所示结构的6-重氮-5-氧代-己酰胺类化合物或其药学上可接受的盐；
式中，
R1、R1’分别独立地选自H、C1-5直链或支链烷基、取代或未取代的芳基；芳基上的取代基选自C1-5直链或支链烷基、C3-6环烷基、卤素原子取代的C1-5直链或支链烷基、卤素原子取代的C3-6环烷基；
R2选自H、-CORa、-COCH2NRbRc；Ra为C1-5直链或支链烷基，Rb、Rc分别独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；
R3选自羟基、C1-5直链或支链烷基、C3-6环烷基、卤素原子取代的C1-5直链或支链烷基、卤素原子取代的C3-6环烷基。
在本发明的一种实施方式中，所述芳基为苯环、吲哚环。
在本发明的一种实施方式中，R1进一步优选C4-5直链或支链烷基、取代或未取代的芳基。
在本发明的一种实施方式中，R1具体选自苯基、3-吲哚基、异丙基，R1’为H；或者R1、R1’均为甲基。
在本发明的一种实施方式中，R2具体选自H、-COCH3或-COCH2NMe2。
在本发明的一种实施方式中，上述化合物选自：
在本发明的一种实施方式中，所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐。更进一步地，所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐或甲磺酸盐。
本发明还提供一种药物组合物，包括本发明所述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。
在本发明的一种实施方式中，所述药物组合物制成制剂时，可以***地或顺序地给予，可以以任何有效的给药方式完成用于将化合物或药物组合物递送至肿瘤部位。所述给药方式包括但不限于口服化合物或组合物，通过以下方式局部、经皮、肠外、皮下、静脉、肌肉内、腹腔注射鼻内滴注，通过腔内或膀胱内滴注，眼内，动脉内，病变内或通过应用于粘膜，如鼻、喉和支气管粘膜管。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制谷氨酰胺的药物中的应用。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制肿瘤细胞代谢的药物中的应用。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抗肿瘤药物中的应用。
在本发明的一种实施方式中，所述肿瘤为乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等肿瘤。
本发明还提供一种抗肿瘤药物，其特征在于，包括上述化合物或其药学上可接受的盐，以及药用辅料。
有益效果：
本发明提供了一种6-重氮-5-氧代-己酰胺衍生物或其药学上可接受的盐，可通过抑制谷氨酰胺代谢，破坏肿瘤细胞生命活动，实现有效***的目的。本发明化合物对谷氨酰胺的拮抗作用较强，且GI稳定性较好，能够降低不良事件的发生率。
具体实施方式
下列实施例用于说明而非限定通式(I)化合物的合成方法。温度均为摄氏度。如果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行。如果没有另外说明，否则试剂是自商业供货商购得且未经进一步纯化即使用。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确认，例如元素分析、光谱特征分析，例如MS、NMR。使用的缩写是本领域常规缩写。
实施例1：(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰胺)-6-二氮杂-N-(甲基磺酰基)-5-氧代己酰胺
(S)-N-(甲基磺酰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1-2)的制备：
在室温下，将L-焦谷氨酸(化合物1-1，1g，7.74mmol，1.0eq)、甲磺酰胺(0.88g，9.29mmol，1.2eq)溶于DCM后，加入催化量的DMAP，N2气氛，并在冰浴下缓慢滴入DCC的DCM溶液。反应结束后过滤，滤液浓缩得粗品，经柱层析得到化合物1-2(1.46g，收率：91.3％)。
MS-ESI(m/z)：207.05[M+l]+。
(S)-1-(乙酰基-L-苯丙酰基)-N-(甲基磺酰基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺(化合物1-3)的制备：
向圆底烧瓶中加入化合物1-2(1g，4.85mmol，1eq)，DMAP(4-二甲氨基吡啶)(0.59g，4.85mmol，1eq)，DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)(1.25g，9.70mmol，2eq)溶于30mL的无水ACN中，冰水浴中搅拌15min，接着缓慢向圆底烧瓶中加入乙酰-L-苯丙氨酸(2.01g，9.70mmol，2eq)，冰水浴中继续搅拌2h后恢复至室温反应。反应完成后，旋转蒸发浓缩得到棕色固体。用50mL二氯甲烷将固体溶解，用饱和食盐水洗涤(30mL*3)，有机相经干燥、浓缩、柱层析得到化合物1-3(1.69g，收率：87.9％)。
MS-ESI(m/z)：396.13[M+l]+
(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰胺)-6-二氮杂-N-(甲基磺酰基)-5-氧代己酰胺(实施例1)的制备：
将化合物1-3(500mg，1.26mmol，1.0eq)溶于5mL无水四氢呋喃中，冷至-116℃。另外将TMS(三甲基硅基重氮甲烷)(0.76ml，2M in hexane，1.51mmol，1.2eq)溶于5mL的无水四氢呋喃中，冷至-98℃。将n-BuLi(0.60mL，2.5M in hexane，1.51mmol，1.2eq)缓慢滴加到TMS溶液中，反应30分钟。接着将TMS与n-BuLi的混合溶液加入到化合物1-3的溶液中，温度缓慢从-116℃升至-78℃，继续反应30分钟。反应结束后加入5mL的水溶液淬灭反应。使用乙酸乙酯萃取三次(15mL*3)。接着用饱和食盐水洗涤三次(10mL*3)，合并有机相经无水硫酸镁干燥、浓缩、柱层析得实施例1。(371mg，收率：67.2％)。
MS-ESI(m/z)：438.15[M+l]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.21-7.15(m,5H),4.93(m,1H),4.43(m,1H),4.25(s,1H),3.45(m,1H),3.20(m,1H),2.95(s,3H),2.37(t,2H),2.14-2.11(m,2H),1.85(s,3H).
按与实施例1基本操作相似的得到实施例2～12(参见表1)。
表1：实施例2～12的结构和数据
实施例13：P493B淋巴瘤细胞抗增殖活性
将P493B淋巴瘤细胞以20000个细胞/孔的密度接种在96孔板中；随后加入基于1640基础培养基(货号C11875500BT)配制的实施例1～14或DRP-104系列稀释液，培养72小时；培养72小时后，每孔加入20μL Cell Titer 96AQueous孵育2小时，在490nm处测量吸光度，根据吸光度差异计算相对细胞活力。
表2：P493B淋巴瘤细胞抗增殖活性数据
对该系列的化合物进行了抗增殖实验。共进行了3次平行实验，实验结果取平均值。实验结果如表2所示，实施例1～12与对照DRP-104相比，均表现相当或较强的抑制活性。
实施例14：化合物稳定性评价
将肠组织与磷酸钾缓冲液(0.1M)以1:9的比例制成肠组织匀浆。向100μl血浆或组织匀浆中加入DRP-104或实施例1～12的1640基础培养基溶液(终浓度为10μM)，一式三份，孵育0和60分钟。在每个时间点，用300μL含内标物(氯沙坦，0.5μM)的甲醇来终止反应。混合物涡旋30s后在4℃下以10000g的速度离心10分钟，上清液用于后续分析(通过液相色谱-质谱法(LC-MS)测定待测物和内标物的峰面积比)，相应得到Plasma稳定性(血浆稳定性)指数或者GI稳定性(肠道稳定性)指数。
其中，具体LC-MS测定条件为：
液相色谱柱：Thermo BDS Hypersil C18 30X2.0mm，3μm，具有保护柱M.P.，缓冲液：25mM甲酸接缓冲液，pH 3.5；
水相(A)：90％水，10％缓冲液；
有机相(B)：90％乙腈，10％缓冲液；
流速：300微升/分钟
自动进样器：注射体积10微升
梯度程序参见表3。
表3：梯度程序
| 时间(分钟) | ％A | ％B |
| 0.0 | 100 | 0 |
| 1.5 | 0 | 100 |
| 2.0 | 0 | 100 |
| 2.1 | 100 | 0 |
| 3.5 | 100 | 0 |
具体稳定性评价结果如表4所示。
表4：化合物稳定性结果
如本发明中所述，实施例1～12均表现出良好的血浆稳定性，与DRP-104相当。实施例1～12亦表现出良好的GI稳定性，尤其是实施例1～2、实施例4～6、实施例8～12，明显优于DRP-104。考虑到胃肠道是DON临床研究中的毒性发生的主要部位，良好的GI稳定性使得它们具有降低不良事件发生率的潜能。
由实施例1～12的化合物的稳定性数据可知，对于通式(I)的化合物而言，R3取代的磺酰胺基明显增加了化合物的GI稳定性，同时R1取代基的空间位阻对化合物稳定性也有一定的影响。
以上所提供的实施例并非用以限制本发明所涵盖的范围，所描述的步骤也不是用以限制其执行顺序。本领域技术人员结合现有公知常识对本发明做显而易见的改进，亦落入本发明权利要求书所界定的保护范围之内。
Claims (10)
1.通式(I)所示结构的6-重氮-5-氧代-己酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：
式中，
R1、R1’分别独立地选自H、C1-5直链或支链烷基、取代或未取代的芳基；芳基上的取代基选自C1-5直链或支链烷基、C3-6环烷基、卤素原子取代的C1-5直链或支链烷基、卤素原子取代的C3-6环烷基；
R2选自H、-CORa、-COCH2NRbRc；Ra为C1-5直链或支链烷基，Rb、Rc分别独立地选自H、C1-4直链或支链烷基；
R3选自羟基、C1-5直链或支链烷基、C3-6环烷基、卤素原子取代的C1-5直链或支链烷基、卤素原子取代的C3-6环烷基。
2.根据权利要求1所述的6-重氮-5-氧代-己酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，芳基为苯环、吲哚环。
3.根据权利要求1所述的6-重氮-5-氧代-己酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述6-重氮-5-氧代-己酰胺类化合物选自：
4.根据权利要求1所述的6-重氮-5-氧代-己酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机盐或有机盐；其中无机盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；有机盐选自甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、戊二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐、对甲苯磺酸盐、抗坏血酸盐。
5.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-4任一项所述的6-重氮-5-氧代-己酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。
6.一种谷氨酰胺拮抗剂，其特征在于，包括权利要求1-4任一项所述的6-重氮-5-氧代-己酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药用辅料。
7.权利要求1-4任一项所述的6-重氮-5-氧代-己酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制谷氨酰胺代谢的药物中的应用。
8.权利要求1-4任一项所述的6-重氮-5-氧代-己酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制肿瘤细胞代谢的药物中的应用。
9.权利要求1-4任一项所述的6-重氮-5-氧代-己酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等肿瘤。
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