ES2901752T3 - Derivados de catecolamina enriquecidos con deuterio asimétrico de posición específica y medicamentos que comprenden dichos compuestos - Google Patents

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Abstract

Composición de catecolamina deuterada que comprende: (i) ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y (ii) ácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; en donde el porcentaje del compuesto (i) está en el intervalo de 0,1 % en mol a 99,9 % en mol, y preferiblemente en el intervalo de 5 % en mol a 95 % en mol.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de catecolamina enriquecidos con deuterio asimétrico de posición específica y medicamentos que comprenden dichos compuestos
La presente invención se refiere a una composición que comprende derivados de catecolamina enriquecidos con deuterio asimétrico de posición específica, métodos para su producción y medicamentos que comprenden dicha composición, así como su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Los representantes conocidos de las catecolaminas, como la L-DOPA (levodopa), así como sus ésteres de ácidos carboxílicos, se utilizan, entre otras cosas, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el síndrome de las piernas inquietas. Un producto farmacéutico que contiene levodopa es, por ejemplo, Dopaflex®. La L-DOPA actúa sobre la concentración de dopamina en las neuronas del cerebro. A diferencia de la dopamina, puede atravesar la barrera hematoencefálica y se convierte en dopamina en el cerebro.
Además, la levodopa se administra en combinación con aditivos activos en productos farmacéuticos. Las combinaciones de levodopa se utilizan con inhibidores de la descarboxilasa periférica, con inhibidores de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT), con inhibidores de la enzima monoamino oxidasa (MAO) y con inhibidores de la dopamina phidroxilasa.
En este sentido, los inhibidores de la descarboxilasa utilizados son, por ejemplo: D,L-serina-2-(2,3,4-trihidroxibencil) hidrazida (benserazida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-dihidroxi-a-metilhidrocinámico (carbidopa), L-serina-2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida, glicina-2-(2, 3, 4-trihidroxibencil) hidrazida y L-tirosina-2-(2, 3, 4-trihidroxibencil) hidrazida. Los ejemplos de preparaciones de combinación de levodopa e inhibidores de descarboxilasa incluyen, entre otros: Madopar® (levodopa y clorhidrato de benserazida) así como Nacom® (levodopa y carbidopa).
Ejemplos de inhibidores de la COMT son la entacapona (Comtan®) y la cabergolina, y los inhibidores de la MAO más utilizados son el clorhidrato de selegilina, la moclobemida y la tranilcipromina.
El picolinato de 5-butil calcio y el picolinato de 5-pentil calcio se describen como inhibidores de la dopamina-p-hidroxilasa (DE-A 2049 115).
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa con un curso lento y progresivo caracterizado por diferentes síntomas y signos que pueden estar presentes o desarrollarse durante la progresión de la enfermedad. Los síntomas principales son la bradicinesia y al menos uno de los siguientes: temblor en reposo, rigidez muscular y alteración de los reflejos posturales. Otros síntomas que pueden aparecer durante la progresión de la enfermedad son las alteraciones autonómicas, las alteraciones del sueño, las alteraciones del sentido del olfato o de la temperatura, así como los síntomas depresivos y las disfunciones cognitivas.
La mejora de la neurotransmisión dopaminérgica alterada mediante la administración de L-DOPA es el pilar de la farmacoterapia actual. Los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada requieren dosis más altas de dopaminérgicos, pero esto se ve limitado por las complicaciones motoras, como las fluctuaciones y los movimientos involuntarios [descritos como discinesia inducida por levodopa, LID (por sus siglas en inglés)]. Las fluctuaciones podrían deberse a la menor persistencia estriatal (vida media) de la dopamina, especialmente en los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada, también llamados “pacientes con Parkinson”. Un enfoque clínico establecido para prolongar la persistencia estriatal de la dopamina es la coadministración de inhibidores de la MAO-B, que bloquean la principal ruta de descomposición metabólica de la dopamina. La inducción de los LID se asocia en muchos pacientes con niveles de dopamina en el SNC más altos generados por grandes dosis de L-DOPA. En la actualidad se están desarrollando diferentes medios farmacológicos para tratar los LID existentes.
La a,p,p-D3-L-DOPA mostró niveles de dopamina estriatal más duraderos que la L-DOPA. En correspondencia con la mayor disponibilidad de dopamina en el estriado, la a,p,p-D3-L-DOPA mostró una mejor actividad motora en comparación con la L-Do PA en varios modelos de Parkinson (Malmlof et al., Exp Neurol, 2008, 538-542; Malmlof et al., Exp Neurol, 2010, 225: 408-415). La dosis equi-eficaz de a,p,p-D3-L-DOPA en comparación con la L-DOPA fue aproximadamente del 60 %. La mayor persistencia estriatal observada de la dopamina permitió suponer que las fluctuaciones también podrían reducirse.
Se demostró que el ácido S/S-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico (a,p-D2-L-DOPA) y el ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico (a,p,p-D3-L-DOPA) aumentan y prolongan la producción de dopamina estriatal significativamente más que la L-Do Pa (Wo -A 2004/056724 y WO-A 2007/093450).
Las mayores concentraciones de dopamina estriatal se encontraron tras la administración de a,p-D2-L-DOPA. Dichos niveles de dopamina eran incluso más altos que los de la administración de la a,p,p-D3-L-DOPA triplemente deuterada, que incluía las mismas posiciones deuteradas que la L-DOPA doblemente deuterada.
A la dosis equi-eficaz (mismos niveles de dopamina estriatal y mismo efecto motor que la L-DOPA), la a,p,p-D3-L-DOPA causó significativamente menos discinesia que la L-DOPA (Malmlof et al., Exp Neurol, 2010, 225: 408-415).
El problema a resolver de acuerdo con la invención es mejorar la actividad de la conocida a,p,p-D3-L-DOPA.
Tal como se utiliza en la presente y en el contexto de la presente invención, el significado de “deuterado” se extiende a los compuestos parcial o completamente deuterados. “Completamente deuterados” son compuestos en los que al menos el 98 % en mol de deuterio está presente en la posición respectiva dentro del compuesto químico (la desviación al 100 % en mol se debe a la desviación de la medición analítica y a los errores experimentales). Esto significa que se ha logrado un enriquecimiento de deuterio en la posición respectiva y que el hidrógeno ha sido reemplazado. El enriquecimiento respectivo puede llevarse a cabo mediante una reacción química en la que se utilicen materiales de partida deuterados en reacciones químicas o que se haya realizado un intercambio de hidrógeno/deuterio mezclando los compuestos respectivos.
Por lo tanto, “deuterado” no está relacionado con el deuterio que se encuentra naturalmente en los compuestos de hidrógeno. Como es sabido, el deuterio está presente en el hidrógeno en abundancia natural hasta un 0,015 % en mol. Cualquier abundancia o enriquecimiento que sea superior a 0,02 % en mol se entiende como “deuterado” en el sentido de la presente invención.
El problema se resuelve de acuerdo con la invención proporcionando una composición de catecolamina deuterada que comprende:
• (i) ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y
• (ii) ácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo;
en donde el porcentaje del compuesto (i) está en el intervalo de 0,1 % en mol a 99,9 % en mol, y preferiblemente en el intervalo de 5 % en mol a 95 % en mol.
Especialmente preferido, de acuerdo con la presente invención, es el ácido L-2-amino-2,3,3*-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico (a,p,p*-D3-L-DOPA), en donde 3* indica que el enriquecimiento de deuterio en una posición p es aproximadamente del 90 % en mol. Este compuesto tiene, de acuerdo con la definición de la presente invención, una diferencia en el enriquecimiento de deuterio en las posiciones p de aproximadamente 8 a 10 puntos porcentuales. Las otras posiciones que llevan deuterio están completamente deuteradas y muestran un enriquecimiento en deuterio de al menos 98 % en mol. Este compuesto se denomina elemento de prueba D en las tablas 1 y 2, tal como se indica en la presente.
Especialmente preferidas son las composiciones de catecolamina deuterada, en donde el porcentaje del compuesto (i) está en el intervalo de 78 % en mol a 95 % en mol. En la presente son más preferidas las composiciones de catecolamina deuterada, en donde el porcentaje del compuesto (i) está en el intervalo de 88 % en mol a 92 % en mol. También se prefieren en la presente las composiciones de catecolamina deuterada, en donde el porcentaje del compuesto (i) está en el intervalo de 78 % en mol a 82 % en mol.
De acuerdo con la invención, se prefiere una mezcla en la que el 90 % en mol del ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico se mezcla con el 10 % en mol de ácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico, o en el que el 80 % en mol del ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico se mezcla con el 20 % en mol del ácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico, o en el que el 85 % en mol del ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico se mezcla con el 15 % en mol del ácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico, o en el que el 70 % en mol del ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico se mezcla con el 30 % en mol del ácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico.
Las composiciones de catecolamina deuterada de acuerdo con la presente invención pueden prepararse mezclando:
• (i) ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y
• (ii) ácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo;
en donde el porcentaje del compuesto (i) está en el intervalo de 0,1 % en mol a 99,9 % en mol, y preferiblemente en el intervalo de 5 % en mol a 95 % en mol.
Las composiciones de catecolaminas deuteradas de acuerdo con la invención, así como las sales fisiológicamente aceptables de las mismas, pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades por deficiencia de dopamina o enfermedades que se basan en la alteración del transporte de tirosina o de la tirosina descarboxilasa, como la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas, la distonía, para inhibir la secreción de prolactina, para estimular la liberación de la hormona del crecimiento, para el tratamiento de los síntomas neurológicos de las intoxicaciones crónicas por manganeso de la esclerosis lateral amiotrófica y de la atrofia multisistémica.
Las composiciones de catecolaminas deuteradas de acuerdo con la invención, así como las sales fisiológicamente aceptables de las mismas, pueden utilizarse en combinación con un inhibidor de enzimas o varios inhibidores de enzimas, para el tratamiento de enfermedades por deficiencia de dopamina o enfermedades que se basan en la alteración del transporte de tirosina o de la tirosina descarboxilasa, como la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas, la distonía, para inhibir la secreción de prolactina, para estimular la liberación de la hormona del crecimiento, para el tratamiento de los síntomas neurológicos de las intoxicaciones crónicas por manganeso de la esclerosis lateral amiotrófica y de la atrofia multisistémica.
Entre los inhibidores enzimáticos adecuados se encuentran los inhibidores de la descarboxilasa y/o los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa y/o los inhibidores de la monoamino oxidasa y/o los inhibidores de la p-hidroxilasa, como la D,L-serina-2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida (benserazida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-dihidroxi-a-metilhidrocinámico (carbidopa), L-serina-2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida, glicina-2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida y L-tirosina-2-(2,3,4-trihidroxi bencil)hidrazida y L-tirosina-2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida, entacapona, cabergolina, selegilina, moclobemida, tranilcipromina, picolinato de 5-butil calcio y picolinato de 5-pentil calcio, así como sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
De acuerdo con la invención, se proporciona una composición como se describe en la presente que comprende además una cantidad farmacológicamente activa de carbidopa, benserazida o entacapona, o una mezcla de las mismas.
La invención proporciona además una composición de catecolamina deuterada de acuerdo con la invención, así como sales fisiológicamente aceptables de la misma, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas, la esclerosis lateral amiotrófica y la atrofia multisistémica.
Las composiciones farmacéuticas que contienen las catecolaminas deuteradas de acuerdo con la invención, así como sales fisiológicamente aceptables de las mismas, además de adyuvantes y aditivos farmacéuticamente aceptables, son útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, del síndrome de las piernas inquietas, de la distonía, para inhibir la secreción de prolactina, para estimular la liberación de la hormona del crecimiento, para el tratamiento de los síntomas neurológicos de las intoxicaciones crónicas por manganeso de la esclerosis lateral amiotrófica y de la atrofia multisistémica.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden las catecolaminas deuteradas de acuerdo con la invención, así como sales fisiológicamente aceptables de las mismas, además de adyuvantes y aditivos farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas, de la distonía, para inhibir la secreción de prolactina, para estimular la liberación de la hormona del crecimiento, para el tratamiento de los síntomas neurológicos de las intoxicaciones crónicas por manganeso de la esclerosis lateral amiotrófica y de la atrofia multisistémica, así como uno o más inhibidores enzimáticos.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender catecolaminas deuteradas de acuerdo con la invención, caracterizadas además porque el inhibidor de la enzima o los inhibidores de la enzima implican inhibidores de la descarboxilasa y/o los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa y/o los inhibidores de la monoaminooxidasa y/o los inhibidores de la p-hidroxilasa, como los seleccionados del grupo que consiste en la D,L-serina-2-(2,3,4-trihidroxibencil) hidrazida (benserazida), ácido (-)-L-a-hidrazino-3,4-dihidroxi-a-metilhidrocinámico (carbidopa), L-serina-2-(2,3,4-trihidroxi bencil)hidrazida, glicina-2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida y L-tirosina-2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida, L-tirosina-2-(2,3,4-trihidroxibencil)hidrazida, entacapona, cabergolina, selegilina, moclobemida, tranilcipromina, picolinato de 5-butil calcio y picolinato de 5-pentil calcio, así como sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
Otro objeto de la presente invención es una composición farmacéutica, que comprende una mezcla de 10 % en mol de ácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico, así como de sales fisiológicamente aceptables del mismo, y 90 % en mol de ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico, así como de sales fisiológicamente aceptables del mismo, en una cantidad farmacológicamente activa, opcionalmente además con adyuvantes y aditivos farmacéuticamente aceptables.
Se prefiere una composición farmacéutica, en donde la composición además comprende, en una cantidad farmacológicamente activa, carbidopa, benserazida o entacapona o una mezcla de dichos compuestos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son muy potentes en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, ya que el enriquecimiento asimétrico de deuterio de posición específica puede afinar los efectos conocidos de la L-DOPA deuterada de posición específica. Esto proporciona una poderosa herramienta para ajustar el tratamiento de acuerdo con los síntomas y efectos secundarios que cambian durante la progresión de la enfermedad.
De acuerdo con la etapa de la enfermedad de Parkinson en la persona respectiva, se puede utilizar un compuesto con un enriquecimiento de deuterio ajustado a la necesidad del paciente en tratamiento. Esto ofrece nuevas oportunidades para una medicación hecha a medida o personalizada para el paciente.
La preparación de las composiciones de catecolaminas deuteradas de la presente invención puede realizarse al menos de dos maneras principales. Una forma es mezclar compuestos con un determinado enriquecimiento en deuterio con compuestos que tienen sólo hidrógeno o sólo una sustitución de deuterio altamente enriquecida (>98 % D) en una determinada posición. Mezclando al menos dos compuestos se puede obtener cualquier nivel de enriquecimiento de deuterio requerido en cualquier posición. La otra forma de preparación es añadir material de partida específicamente enriquecido en una etapa determinada durante el proceso de preparación de los compuestos de acuerdo con la invención.
La preparación de derivados de catecolamina enriquecidos en deuterio se conoce por los documentos WO-A 2004/056724 y WO-A 2007/093450. En ellos, se divulga la preparación de derivados de DOPA selectivamente deuterados que tienen un enriquecimiento de deuterio en la posición respectiva dentro de la molécula de al menos el 98 %.
Una vía sintética preferida se muestra en el esquema 1.
Esquema 1
Vía de síntesis de los derivados de catecolamina deuterados
Figure imgf000005_0001
De acuerdo con la presente invención se prefiere preparar los compuestos de acuerdo con la invención añadiendo los eductos no deuterados 3a y/o 4 y/o 5 a los respectivos compuestos deuterados. La proporción de compuestos deuterados y no deuterados se ajusta de manera que se obtenga la proporción deseada en el producto final. Este método de producción tiene la ventaja de que no se requieren más etapas de mezclado. El producto obtenido ya no es, por definición, una mezcla.
Para la producción de las sales fisiológicamente aceptables de los derivados de catecolamina deuterados, pueden utilizarse los ácidos inorgánicos y orgánicos fisiológicamente aceptables habituales, como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido adípico y ácido benzoico. Otros ácidos que pueden utilizarse se describen, por ejemplo, en Fortschritte der Arzneimittelforschung, Vol. 10, pp. 224-225, Birkhauser Publishers, Basel y Stuttgart, 1966, y Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, pp. 1-5 (1977).
Las sales de adición de ácido se obtienen normalmente de una manera conocida en sí misma mezclando la base libre o las soluciones de la misma con el ácido correspondiente o las soluciones de la misma en un disolvente orgánico, por ejemplo, un alcohol inferior, como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol o una cetona inferior como acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona o un éter como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano. Para una mejor precipitación de los cristales, también pueden utilizarse mezclas de los disolventes mencionados. Además, las soluciones acuosas fisiológicamente aceptables de las sales de adición de ácido de los compuestos utilizados de acuerdo con la invención pueden producirse a partir de las mismas en una solución ácida acuosa.
Las sales de adición de ácido de los compuestos de acuerdo con la invención pueden convertirse en la base libre de una manera conocida en sí misma, por ejemplo, con álcalis o intercambiadores de iones. Pueden obtenerse sales adicionales de la base libre por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos, particularmente aquellos que son adecuados para la formación de sales que pueden ser empleadas terapéuticamente. Estas o también otras sales del compuesto de acuerdo con la invención, como, por ejemplo, el picrato, pueden servir también para la purificación de la base libre convirtiendo la base libre en una sal, separando esta sal, y liberando después la base de la sal.
El objeto de la presente invención son también los productos farmacéuticos para la aplicación oral, bucal, sublingual, nasal, rectal, subcutánea, intravenosa o intramuscular, así como para la inhalación, que, además del vehículo habitual y los agentes de dilución, contienen también un compuesto de la fórmula general I o la sal de adición ácida del mismo como ingrediente activo.
Los productos farmacéuticos de la invención se elaboran, de la forma conocida y con una dosificación adecuada, con las sustancias vehiculares o agentes de dilución habituales, sólidos o líquidos, y los adyuvantes técnico-farmacéuticos comúnmente utilizados, correspondientes al tipo de aplicación deseado. Las preparaciones preferidas consisten en una forma de administración que es adecuada para la aplicación oral. Tales formas de administración incluyen, por ejemplo, comprimidos, comprimidos para chupar, comprimidos de película, grageas, cápsulas, píldoras, polvos, soluciones, aerosoles o suspensiones o formas de liberación lenta.
Evidentemente, también se consideran los preparados parenterales, como las soluciones inyectables. Además, los supositorios, por ejemplo, también se denominan preparados. Los comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, mezclando la sustancia activa con adyuvantes conocidos, por ejemplo, agentes de dilución inertes como la dextrosa, el azúcar, el sorbitol, el manitol, la polivinilpirrolidona, agentes reventadores como el almidón de maíz o el ácido algínico, aglutinantes como almidones o gelantinas, lubricantes como estearato de magnesio o talco y/o agentes para conseguir un efecto de liberación lenta como carboxipolimetileno, carboximetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa o acetato de polivinilo. Los comprimidos también pueden constar de varias capas.
Las grageas también pueden producirse de forma correspondiente, para formas de preparación de liberación controlada o retardada, recubriendo los núcleos producidos de forma análoga a los comprimidos con agentes comúnmente utilizados en los recubrimientos de grageas, por ejemplo, polivinilpirrolidona o goma laca, goma arábiga, talco, dióxido de titanio o azúcar. La cubierta de gragea también puede constar de varias capas, donde se pueden utilizar los adyuvantes mencionados anteriormente en el caso de los comprimidos.
Las soluciones o suspensiones que contienen la sustancia activa utilizada de acuerdo con la invención pueden contener además agentes que mejoran el sabor, como la sacarina, el ciclamato o el azúcar, así como, por ejemplo, potenciadores del sabor como el extracto de vainilla o de naranja. También pueden contener adyuvantes de suspensión como la carboximetilcelulosa sódica o conservantes como el p-hidroxibenzoato. Las cápsulas que contienen sustancias activas pueden producirse, por ejemplo, mezclando la sustancia activa con un vehículo inerte como la lactosa o el sorbitol y encapsulando esta mezcla en cápsulas de gelatina. Los supositorios adecuados pueden producirse, por ejemplo, mezclando con agentes vehiculares previstos para ello, como grasas neutras o polietilenglicol o derivados de los mismos.
La producción de las preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención es conocida en el arte, y se describe en manuales conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, Hager's Handbuch [Manual] (5a ed.) 2, 622-1045 ; List et al., Arzneiformenlehre [Instructions for Drug Forms], Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985 ; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology], Stuttgart: Thieme 1991 ; Ullmann's Enzyklopadie [Encyclopedia] (5th ed.) A 19, 241-271 ; Voigt, Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology], Berlin: Ullstein Mosby 1995. Los siguientes ejemplos explicarán la presente invención. Los ejemplos deben entenderse sólo como una realización preferida de la invención. No se pretende limitar la presente invención al alcance de los ejemplos dados.
Ejemplo 1
Se han comparado los efectos sobre el rendimiento motor y el desarrollo de la discinesia tras la administración de derivados deuterados de L-DOPA con diferente enriquecimiento en deuterio en una posición específica de la cadena lateral, entre sí y con la L-DOPA en el modelo de roedor de la enfermedad de Parkinson con 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Los compuestos probados y el enriquecimiento de deuterio específico de estos compuestos se muestran en la tabla 1.
T l 1 Arí l r
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Las ratas hembra Sprague-Dawley, que pesaban aproximadamente 225 g, fueron criadas en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas y se mantuvieron con una dieta estándar de laboratorio y agua ad libitum. Las ratas fueron lesionadas mediante la inyección unilateral de la neurotoxina 6-OHDA. La lesión se validó midiendo la actividad rotacional tras la inyección i.p. de 2,5 mg/kg de D-anfetamina. El efecto antiparkinsoniano (efecto sobre el rendimiento motor) se evaluó mediante la medición de las rotaciones contralaterales inducidas por el fármaco. Se estableció un efecto de dosis para determinar la dosis equipotente (equi-eficaz).
La disquinesia se evaluó tras el tratamiento repetido, calificando a los animales en busca de movimientos involuntarios anormales. Las ratas fueron puntuadas por un observador no enterado del diseño experimental en cuanto a movimientos involuntarios de las extremidades, axiales y orolinguales.
En la tabla 2 se muestra la dosis equipotente como porcentaje de la dosis de L-DOPA que causó el mismo efecto sobre el rendimiento motor y la discinesia observada tras la administración repetida de estas dosis.
Tabla 2 Resultados
Figure imgf000007_0002
El efecto de la a,p-D2-L-DOPA [B] sobre el rendimiento motor es significativamente mayor en comparación con la a,p,p-D3-L-DOPA [C] y la L-DOPA [A], como se refleja en una dosis equipotente más baja. Sin embargo, la discinesia después de la a,p--D2-L-DOPA [B] no se reduce en comparación con la L-DOPA a dosis equipotentes, mientras que la a,p,p--D3-L-DOPA [C] causó una discinesia significativamente menor que la L-DOPA a dosis equipotentes.
Sorprendentemente, el elemento de prueba D con un enriquecimiento en deuterio de casi el 100 % en la posición a y ps y del 90 % en la posición pR proporciona tanto un efecto motor equivalente al de la a,p--D2-L-DOPA [B] dideuterada como una reducción de la discinesia como la a,p,p--D3-L-DOPA [C] trideuterada.
El compuesto de prueba D es, por lo tanto, el tratamiento óptimo para los pacientes de Parkinson en fase tardía que sufren fluctuaciones motoras y LID y que requieren altas dosis de L-DOPA.
El ejemplo del compuesto D muestra que el enriquecimiento asimétrico de deuterio de posición específica puede afinar los efectos conocidos de la L-DOPA deuterada de posición específica. Esto proporciona una poderosa herramienta para ajustar el tratamiento de acuerdo con los síntomas y efectos secundarios que cambian durante la progresión de la enfermedad.
De acuerdo con la etapa de la enfermedad de Parkinson en la persona respectiva, se puede utilizar un compuesto con un enriquecimiento de deuterio ajustado a la necesidad del paciente en tratamiento. Esto ofrece nuevas oportunidades para una medicación hecha a medida o personalizada para el paciente.
Ejemplo 2
Preparación del compuesto de prueba D de la tabla 1
Ácido L-2-amino-2,3,3*-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico (a,p,p*-D3-L-DOPA)
El elemento de prueba D tiene un enriquecimiento en deuterio del 90 % en la posición pR.
D se obtiene mezclando 10 % en mol de ácido L-2-amino-2,3(S)-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico con 90 % en mol de ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico (enriquecimiento de deuterio >98 % en las tres posiciones).
Figure imgf000008_0001
El grado de deuteración también se ha determinado mediante espectroscopia de RMN. Para ello se han registrado espectros de RMN con un espectrómetro de 500 MHz. Como disolvente se utilizó d6-DMSO. La siguiente tabla 3 muestra la posición respectiva dentro del compuesto del elemento de prueba D y la integral (AUC = área bajo la curva) de los espectros registrados, que refleja el contenido de hidrógeno en las posiciones respectivas.
Tabla 3 Resultados de RMN
Figure imgf000008_0002
La preparación del material de partida ácido L-2-Amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico se describe en el documento WO-A 2004/056724, la preparación del material de partida de ácido L-2-amino-2,3(S)-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico se describe en el documento WO-A 2007/093450.
Después de mezclar los compuestos, la mezcla puede seguir procesándose para obtener un producto farmacéutico adecuado para la medicación de la enfermedad de Parkinson, como se indica en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 3
Comprimido con recubrimiento de película que contiene a,p,p*-D3-L-DOPA
Composición del núcleo:
a,p,p*-D3-L-DOPA (elemento de prueba D) 40,00 mg
Povidona 20,00 mg
Sorbitol 7,00 mg
Dióxido de silicio, altamente disperso 2 mg
Almidón pregelatinizado 40,00 mg
Croscarmelosa de sodio 13,30 mg
Carmelosa de sodio 20,05 mg
Celulosa microcristalina 41,00 mg
Estearato de magnesio 2,00 mg
Recubrimiento de la película:
Hidroxipropilmetilcelulosa 16,00 mg
Macrogol 400 ™ 2,50 mg
Óxido de titanio 3,00 mg
Talco 3,00 mg
Preparación:
La a,p,p*-D3-L-DOPA (elemento de prueba D) y el dióxido de silicio altamente disperso se granulan en una mezcladora de circulación forzada con una solución de povidona y sorbitol. Los gránulos se secan, se tamizan, se mezclan con almidón pregelatinizado, carmelosa sódica cruzada, carmelosa sódica y celulosa microcristalina, y luego se combinan con estearato de magnesio y se comprimen en forma de comprimidos. Los comprimidos están recubiertos con hidroxipropilmetilcelulosa, Macrogol, dióxido de titanio y talco.
Ejemplo 4
Comprimido con recubrimiento de película que contiene a,p,p*-D3-L-DOPA y carbidopa
Composición del núcleo:
a,p,p*-D3-L-DOPA (elemento de prueba D) 3500 mg
Carbidopa 25 00 mg
Povidona 2000 mg
Sorbitol 7, 00 mg
Dióxido de silicio, altamente disperso 2 mg
Almidón pregelatinizado 40 00 mg
Croscarmelosa de sodio 1330 mg
Carmelosa de sodio 20 05 mg
Celulosa microcristalina 41 00 mg
Estearato de magnesio 2 00 mg
Recubrimiento de la película:
Hidroxipropilmetilcelulosa 16, 00 mg
Macrogol 400 ™ 2 50 mg
Óxido de titanio 3 00 mg
Talco 3 00 mg
Preparación:
La a,p,p*-D3-L-DOPA (elemento de prueba D), la carbidopa y el dióxido de silicio altamente disperso se granulan en una mezcladora de circulación forzada con una solución de povidona y sorbitol. Los gránulos se secan, se tamizan, se mezclan con almidón pregelatinizado, carmelosa sódica cruzada, carmelosa sódica y celulosa microcristalina, y luego se combinan con estearato de magnesio y se comprimen en forma de comprimidos. Los comprimidos están recubiertos con hidroxipropilmetilcelulosa, Macrogol, dióxido de titanio y talco.
Ejemplo 5
Comprimido con recubrimiento de película que contiene a,p,p*-D3-L-DOPA y carbidopa microencapsulados
Composición del núcleo:
a,p,p*-D3-L-DOPA (elemento de prueba D) 40,00 mg
Carbidopa 25,00 mg
Ácido tartárico 5,00 mg
Povidona 20,00 mg
Sorbitol 7,00 mg
Eudragit RL™ sólido 20,00 mg
Dióxido de silicio, altamente disperso 2 mg
Almidón pregelatinizado 40,00 mg
Croscarmelosa de sodio 13,30 mg
Carmelosa de sodio 20,05 mg
Celulosa microcristalina 41,00 mg
Estearato de magnesio 2,00 mg
Recubrimiento de la película:
Hidroxipropilmetilcelulosa 16,00 mg
Macrogol 400 ™ 2,50 mg
Óxido de titanio 3,00 mg
Talco 3,00 mg
Preparación:
La a,p,p*-D3-L-DOPA (elemento de prueba D), Carbidopa, sorbitol y Eudragit son microencapsulados y homogeneizados en un mezclador de barril con ácido tartárico, dióxido de silicio altamente disperso, povidona, almidón pregelatinizado, croscarmelosa de sodio, carmelosa de sodio y celulosa microcristalina, y luego se combinan con estearato de magnesio y se comprimen en forma de comprimidos. Los comprimidos están recubiertos con una película de hidroxipropilnatilcelulosa, Macrogol, dióxido de titanio y talco.
Ejemplo 6
Comprimido con recubrimiento de película que contiene a,p,p*-D3-L-DOPA y benserazida microencapsulados
Composición del núcleo:
a,p,p*-D3-L-DOPA (elemento de prueba D) 4000 mg
Benserazida 25 00 mg
Ácido tartárico 500 mg
Povidona 2000 mg
Sorbitol 7, 00 mg
Eudragit RL™ sólido 20 00 mg
Dióxido de silicio, altamente disperso 2 mg
Almidón pregelatinizado 40 00 mg
Croscarmelosa de sodio 1330 mg
Carmelosa de sodio 20 05 mg
Celulosa microcristalina 41 00 mg
Estearato de magnesio 2 00 mg
Recubrimiento de la película:
Hidroxipropilmetilcelulosa 16, 00 mg
Macrogol 400TM 250 mg
Óxido de titanio 3 00 mg
Talco 300 mg
La preparación de los comprimidos recubiertos con película es como se indica en el ejemplo 5.
Ejemplo 7
Comprimido con recubrimiento de película que contiene a,p,p*-D3-L-DOPA y benserazida
Composición del núcleo:
a,p,p*-D3-L-DOPA (elemento de prueba D) 3500 mg
Benserazida 25 00 mg
Povidona 20 00 mg
Sorbitol 7 00 mg
Dióxido de silicio, altamente disperso 2 mg
Almidón pregelatinizado 40 00 mg
Croscarmelosa de sodio 1330 mg
Carmelosa de sodio 20 05 mg
Celulosa microcristalina 41 00 mg
Estearato de magnesio 2 00 mg
Recubrimiento de la película:
Hidroxipropilmetilcelulosa 16 00 mg
Macrogol 400 ™ 2 50 mg
Óxido de titanio 3 00 mg
Talco 3 00 mg
Preparación:
La a,p,p*-D3-L-DOPA (elemento de prueba D), la carbidopa y el dióxido de silicio altamente disperso se granulan en una mezcladora de circulación forzada con una solución de povidona y sorbitol. Los gránulos se secan, se tamizan, se mezclan con almidón pregelatinizado, croscarmelosa sódica, carmelosa sódica y celulosa microcristalina, y luego se combinan con estearato de magnesio y se comprimen en forma de comprimidos. Los comprimidos están recubiertos con hidroxipropilmetilcelulosa, Macrogol, dióxido de titanio y talco.
Ejemplo 8
Comprimido con recubrimiento de película que contiene a,p,p*-D3-L-DOPA y carbidopa y entacapona
Composición del núcleo:
a,p,p*-D3-L-DOPA (elemento de prueba D) 40 ,00 mg Carbidopa 25,,00 mg Entacapona 20C1,00 Povidona K30 20,,00 mg Crospovidona tipo B 15 ,00 mg Manitol 9,,00 mg Dióxido de silicio, altamente disperso 2 mg Almidón pregelatinizado 40,,00 mg Croscarmelosa de sodio 13 ,30 mg Carmelosa de sodio 20,,05 mg Celulosa microcristalina 41 ,00 mg Estearato de magnesio 2 ,00 mg Recubrimiento de la película:
Hidroxipropilmetilcelulosa 16,,00 mg Macrogol 400 ™ 2 ,50 mg
Óxido de titanio 3 ,00 mg
Talco 3,00 mg
La preparación del comprimido recubierto con película se realiza como se describe en el ejemplo 3.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Composición de catecolamina deuterada que comprende:
(i) ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y (ii) ácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; en donde el porcentaje del compuesto (i) está en el intervalo de 0,1 % en mol a 99,9 % en mol, y preferiblemente en el intervalo de 5 % en mol a 95 % en mol.
2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el porcentaje del compuesto (i) está en el intervalo de 78 % en mol a 95 % en mol.
3. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el porcentaje del compuesto (i) está en el intervalo de 88 % en mol a 92 % en mol.
Figure imgf000012_0001
5. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde (¡i) tiene la fórmula:
Figure imgf000012_0002
6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende una mezcla de: 10 % en mol de ácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y 90 % en mol de ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en una cantidad farmacológicamente activa.
7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende:
80 % en mol del ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico; y
20 % en mol del ácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico.
8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende:
85 % en mol del ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico; y
15 % en mol del ácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico.
9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende:
70 % en mol del ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico; y
30 % en mol del ácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico.
10. La composición de cualquier reivindicación anterior, en donde el enriquecimiento en deuterio en una posición p en el ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico es de aproximadamente 90 % en mol.
11. La composición de cualquier reivindicación anterior, en donde el enriquecimiento en deuterio en una posición p en el ácido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico es de al menos 98 % en mol.
12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores comprende además una cantidad farmacológicamente activa de carbidopa, benserazida o entacapona, o una mezcla de las mismas.
13. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un adyuvante o aditivo farmacéuticamente aceptable.
14. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas, la esclerosis lateral amiotrófica o la atrofia multisistémica.
15. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
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