TW201332988A - 雜芳基化合物及其用途 - Google Patents

雜芳基化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW201332988A
TW201332988A TW101148830A TW101148830A TW201332988A TW 201332988 A TW201332988 A TW 201332988A TW 101148830 A TW101148830 A TW 101148830A TW 101148830 A TW101148830 A TW 101148830A TW 201332988 A TW201332988 A TW 201332988A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
nitrogen
membered
sulfur
oxygen
Prior art date
Application number
TW101148830A
Other languages
English (en)
Inventor
Ryan W Chau
Courtney A Cullis
Matthew O Duffey
Krista E Gipson
Yongbo Hu
Gang Li
Michael D Sintchak
Tricia J Vos
Original Assignee
Millennium Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Millennium Pharm Inc filed Critical Millennium Pharm Inc
Publication of TW201332988A publication Critical patent/TW201332988A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems

Abstract

本發明提供式IA化合物：□且亦提供式IIA、IIIA、IVA或VA之化合物：□其中HY、R1、R2、R3、R14、G1、G2、G3及G4係如本說明書中所描述。該等化合物為VPS34及/或PI3K之抑制劑且因此可用於治療增生性、發炎性或心血管病症。

Description

雜芳基化合物及其用途
本申請案主張2011年12月23日申請之美國臨時專利申請案第61/579,711號、2012年7月16日申請之美國臨時專利申請案第61/672,030號及2012年10月19日申請之美國臨時專利申請案第61/716,172號的優先權。
磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)為在肌醇環之3'位置磷酸化磷脂醯肌醇的脂質激酶家族。PI3K包含若干種類之基因，包括IA、IB、II及III類，且此等種類中之一些含有若干同功異型物(評述於Engelman等人，Nature Review Genetics 7：606-619(2006)中)。PI3K充當包含催化域及調節域之雜二聚體的事實增加了此家族之複雜性。PI3K家族在結構上與較大群體之脂質及稱作磷脂醯肌醇3-激酶樣激酶(PIKK)之絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶相關，其亦包括DNA-PK、ATM、ATR、mTOR、TRRAP及SMG1。
PI3K在經由受體酪胺酸激酶介導之各種有絲***信號之下游經活化，且隨後刺激多種生物結果；包括增加細胞存活、細胞週期進程、細胞生長、細胞代謝、細胞遷移及血管生成(評述於Cantley,Science 296：1655-57(2002)；Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4：988-1004(2005)；Engelman等人，Nature Review Genetics 7：606-619(2006)中)。因此，PI3K過度活化與多種過度增生性、發炎性或心血管病症(包括癌症、炎症及心血管疾病)相關。
存在多種導致組成性PI3K信號傳導之基因畸變；包括PI3K自身之活化突變(Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4：988-1004(2005)；評述於Bader等人，Nature Reviews Cancer 5：921-9(2005)中)；RAS之活化突變(評述於Downward Nature Reviews Cancer 3：11-22(2003)中)及上游受體酪胺酸激酶之活化突變(評述於Zwick等人，Trends in Molecular Medicine 8：17-23(2002)中)以及腫瘤抑制劑PTEN之不活化突變(評述於Cully等人，Nature Reviews Cancer 6：184-92(2006)中)。此等基因種類各自之突變已證明致癌且常見於各種癌症中。
本發明內界定之分子抑制PI3K之活性，且因此可用於治療增生性、發炎性或心血管病症。PI3K路徑突變與本發明內界定之分子可具有治療益處之增生性病症相關聯的情形包括良性及惡性腫瘤以及各系癌症，包括(但不限於)源自結腸(Samuels等人，Science 304：554(2004)；評述於Karakas等人，British Journal of Cancer 94：455-59(2006)中)、肝臟(評述於Karakas等人，British Journal of Cancer 94：455-59(2006)中)、小腸(評述於Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4：988-1004(2005)中)、胃(Samuels等人，Science 304：554(2004)；評述於Karakas等人，British Journal of Cancer 94：455-59(2006)中)、食道(Phillips等人，International Journal of Cancer 118：2644-6(2006))、胰臟(評述於Downward Nature Reviews Cancer 3：11-22(2003)中)、皮膚(評述於Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4：988-1004(2005)中)、***(評述於Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4：988-1004(2005)中)、肺(Samuels等人，Science 304：554(2004)；評述於Karakas等人，British Journal of Cancer 94：455-59(2006)中)、***(Samuels等人，Science 304：554(2004)；Isakoff等人，Can Res 65：10992-1000(2005)；評述於Karakas等人，British Journal of Cancer 94：455-59(2006)中)、子宮內膜(Oda等人，Can Res 65：10669-73(2005)；評述於Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4：988-1004(2005)中)、子宮頸(評述於Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4：988-1004(2005)中)、卵巢(Shayesteh等人，Nature Genetics 21：99-102(1999)；評述於Karakas等人，British Journal of Cancer 94：455-59(2006)中)、睪丸(Moul等人，Genes Chromosomes Cancer 5：109-18(1992)；Di Vizio等人，Oncogene 24：1882-94(2005))、血液細胞(評述於Karakas等人，British Journal of Cancer 94：455-59(2006)；Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4：988-1004(2005)中)、胰臟(評述於Downward Nature Reviews Cancer 3：11-22(2003)中)、甲狀腺(評述於Downward Nature Reviews Cancer 3：11-22(2003)中；評述於Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4：988-1004(2005)中)、大腦(Samuels等人，Science 304：554(2004)；評述於Karakas等人，British Journal of Cancer 94：455-59(2006)中)、膀胱 (Lopez-Knowles等人，Cancer Research 66：7401-7404(2006)；Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4：988-1004(2005))、腎臟(評述於Downward Nature Reviews Cancer 3：11-22(2003)中)以及頭頸部(評述於Engelman等人，Nature Reviews Genetics 7：606-619(2006)中)之癌症。
本發明內界定之分子可具有治療益處之其他種類的具有異常PI3K路徑信號傳導之病症包括發炎性及心血管疾病，包括(但不限於)過敏症/全身性過敏反應(評述於Rommel等人，Nature Reviews Immunology 7：191-201(2007)中)、急性及慢性炎症(評述於Ruckle等人，Nature Reviews Drug Discovery 5：903-12(2006)中；評述於Rommel等人，Nature Reviews Immunology 7：191-201(2007)中)、類風濕性關節炎(評述於Rommel等人，Nature Reviews Immunology 7：191-201(2007)中)、自體免疫病症(評述於Ruckle等人，Nature Reviews Drug Discovery 5：903-12(2006)中)、血栓症(Jackson等人，Nature Medicine 11：507-14(2005)；評述於Ruckle等人，Nature Reviews Drug Discovery 5：903-12(2006)中)、高血壓(評述於Ruckle等人，Nature Reviews Drug Discovery 5：903-12(2006)中)、心臟肥大(評述於Proud等人，Cardiovascular Research 63：403-13(2004)中)及心臟衰竭(評述於Mocanu等人，British Journal of Pharmacology 150：833-8(2007)中)。
膜泡蛋白分選34(Vacuolar Protein Sorting 34，VPS34) 為唯一的III類PI3K家族成員。VPS34在多種細胞內小泡(包括液泡、內體、多泡體、溶酶體及自噬體)之形成及運輸中起作用(評述於Backer Biochem J 2008；Yan及Backer,Biochem J 2007中)。VPS34藉由磷酸化PtdIns形成PtdIns3P來進行此等活動，導致多種含有FYVE及PX域之效應蛋白募集及定位，該等效應蛋白有助於囊泡形成、伸長及移動。在細胞層面上，VPS34之抑制在蛋白質分選及自噬(autophagy)中產生缺陷。根據寬泛定義，自噬為藉以使細胞分解代謝所靶向之亞細胞組分以藉由將其封閉於雙層膜小泡中且隨後與溶酶體融合而降解的受調節過程。自噬已最佳表徵為在營養素缺乏時出現，但亦在正常細胞及組織恆定及功能(包括多種組織類型之發展、免疫反應、神經元聚集體之清除及腫瘤抑制)中起作用。除在小泡形成及移動中起作用之外，VPS34亦可參與若干信號轉導路徑(評述於Backer Biochem J 2008中)。鑒於VPS34在許多關鍵細胞過程(包括自噬)中起重要作用，VPS34之抑制劑可在多種疾病中具有治療應用，包括(但不限於)癌症、肌肉病症、神經退化、發炎性疾病、感染性疾病及其他年齡相關疾病(評述於Shintani及Klionsky,Science 2004；Kondo等人，Nat Rev Cancer 2005；Delgato等人，Immunol Rev 2009中)。
顯然，提供具有良好治療特性、尤其用於治療增生性、發炎性或心血管病症的新穎VPS34及/或PI3K抑制劑可為有益的。
1.本發明化合物之一般描述：
本發明提供作為VPS34及/或PI3K之抑制劑且因此可用於治療增生性、發炎性或心血管病症之化合物。本發明化合物係由式IA表示：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：-G1-G2-G3-G4-為-N=C-N-CR3=、=CR3-N-C=N-、=N-C=C-NR14-或-NR14-C=C-N=；R14在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自C1-6脂族基及C1-3環烷基之基團；R3在每次出現時獨立地為氫、-CN、鹵素、-Z-R5、或視情況經取代之選自C1-6脂族基及3至10員環脂族基之基團，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR3a-、-N(R3a)C(O)-、-N(R3a)CO2-、-S(O)2NR3a-、-N(R3a)S(O)2-、-OC(O)N(R3a)-、-N(R3a)C(O)NR3a-、-N(R3a)S(O)2N(R3a)-或-OC(O)-；R3a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R5為視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R1為-CN、-C(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(NH)N(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2、-CH2OH、-CH2N(R4)2、-CH2NHC(O)CH3、-SO2NR4 2、-CONHC(=NH)N(R4)2、-NHSO2OR4或CY，其中CY為視情況經取代之選自以下之基團：3至7員環脂族基；具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基；5至6員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中：R4為氫、-OH、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或R4為-Z2-R6，其中：Z2係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-、-C(NH)-或-S(O)2NR4a-，R4a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R6為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、-NH2、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或兩次出現之R4連同其所結合之氮原子一起形成視情況經 取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R2為視情況經取代之選自以下之基團：3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，其中R2視情況經1-4次出現之R2a取代，其中R2a在每次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d、-T2-R12a或-V2-T2-R12d，且：R12a在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩次出現之R12b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R12b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-C6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12c在每次出現時獨立地為視情況經取代之選自以下之基團：C1-C6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳 基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12d在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12e在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2在每次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況由-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-中斷，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；且HY為視情況經取代之選自以下之基團： 其中X4、X5、X6、X7及X8在每次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為不超過一次出現之X4、X5、X6、X7及X8為N，且至少兩次出現之CR10為CH；Q1及Q2在每次出現時獨立地為S、O或-NR9；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7及Y8在每次出現時為-CR10；或其中兩個相鄰出現之X4與X5、X6與X7、X7與X8、Y1與Q1、Y3與Q2、或Y4與Y5連同其所結合之原子一起形成視情況經取代之選自5至6員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員雜芳基的稠合基團；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：V1為-NR11-、-NR11-C(O)-、-NR11-C(S)-、-NR11-C(NR11)-、-NR11C(O)O-、-NR11C(O)NR11-、-NR11C(O)S-、-NR11C(S)O-、-NR11C(S)NR11-、-NR11C(S)S-、-NR11C(NR11)O-、-NR11C(NR11)NR11-、-NR11S(O)2-、-NR11S(O)2NR11-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR11-、-C(O)NR11O-、-SO2-或-SO2NR11-；R10a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員 芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況由-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-OC(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-N(R11)SO2-、-N(R11a)C(O)O-、-N(R10a)C(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R11)-O-中斷，或其中T1形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分；R10b在每次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R11)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R10a、-N(R11)SO2R10a、-N(R11)C(O)OR10a、-N(R11)C(O)N(R11)2或-N(R11)SO2N(R11)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R10c在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，或R10a與R10b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取 代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R11在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R11a、-CO2R11a、-C(O)N(R11a)2、-C(O)N(R11a)-OR11a、-SO2R11a、-SO2N(R11a)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R11a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R9在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R9a、-CO2R9a、-C(O)N(R9b)2、-SO2R9a、-SO2N(R9b)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R9a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基； 其中R9b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或兩次出現之R9b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以下之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至6員雜環基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中HY及R14上之取代基連同其所結合之原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；且其限制條件為R1不為未經取代之苯基或僅經一個或兩個選自甲基、第三丁基、-CF3或鹵素之基團取代的苯基；且R1、R2及Hy不全部同時為吡啶基；其限制條件為：a)當Hy為未經取代之3-吡啶基，R2為未經取代之苯基且R1為-NHCOR4時，則R4不為視情況經取代之苯基或吡啶基；b)當Hy為視情況經取代之3-吡啶基，R2為視情況經取代之苯基且R1為-C(O)OR4時，則R4不為乙基或第三丁基；c)Hy不為5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基；d)當R1及R2中之一者為環丙基且另一者為視情況經取代之苯基，且R3為-C(O)-R5或-C(O)OR4時，則R5不為視情況經取代之哌啶基且R4不為乙基； e)R1與R2皆不為經視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或O-CH2-苯基取代的苯基環。
f)R1與R2皆不為未經取代之選自吲哚基或視情況經取代之選自以下之環的環： g)R1與R2不皆為視情況經取代之環丙基；h)當R1與R2皆為視情況經取代之苯基時，Hy不為視情況經取代之喹啉基或吖啶基；i)R1不為經視情況經取代之苯基、-C(O)-苯基、-NH-CH2-苯基或-O-苯基取代的苯基環；或未經取代之選自喹啉基、二苯并呋喃、萘基、二苯并噻吩之環；或視情況經取代之選自吲哚基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或以下之環： j)R1不為經-N(H)C(H)(R20)-苯基取代之嘧啶基或吡啶基環，其中R20為氫或甲基；k)R1不為-C(O)NHR21，其中R21為噻唑或-C(O)N(H)C(H)(Et)-R22或-C(H)(Et)-R22，其中R22為吡啶基或苯基；l)R2不為經視情況經取代之-NH-CH2-吡啶基、-NH-CH2-苯基、-NH-CH2-2,3-二氫-1H-茚或-NH-C(O)-苯基取代的苯基環； m)該化合物不為：
在另一態樣中，本發明化合物係由式IA表示：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：-G1-G2-G3-G4-為-N=C-N-CR3=、=CR3-N-C=N-、=N-C=C-NR14-或-NR14-C=C-N=；R14在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自C1-6 脂族基及C1-3環烷基之基團；R3在每次出現時獨立地為氫、-CN、鹵素、-Z-R5、或視情況經取代之選自C1-6脂族基及3至10員環脂族基之基團，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR3a-、-N(R3a)C(O)-、-N(R3a)CO2-、-S(O)2NR3a-、-N(R3a)S(O)2-、-OC(O)N(R3a)-、-N(R3a)C(O)NR3a-、-N(R3a)S(O)2N(R3a)-或-OC(O)-；R3a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R5為視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R1為-C(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(NH)N(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2、-CH2OH、-CH2N(R4)2、-CH2NHC(O)CH3、-SO2NR4 2、-CONHC(=NH)N(R4)2、-NHSO2OR4或CY，其中CY為視情況經取代之選自以下之基團：3至7員環脂族基；具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基；5至6員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中：R4為氫、-OH、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、6至10員芳基、或具有1-5個 獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或R4為-Z2-R6，其中：Z2係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-、-C(NH)-或-S(O)2NR4a-，R4a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R6為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、-NH2、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或兩次出現之R4連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R2為視情況經取代之選自以下之基團：3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，其中R2視情況經1-4次出現之R2a取代，其中R2a在每次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d、-T2-R12a或-V2-T2-R12d，且：R12a在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、- N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩次出現之R12b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R12b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-C6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12c在每次出現時獨立地為視情況經取代之選自以下之基團：C1-C6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12d在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12e在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2在每次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)- 、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況由-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-中斷，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；且HY為視情況經取代之選自以下之基團： 其中X4、X5、X6、X7及X8在每次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為不超過一次出現之X4、X5、X6、X7及X8為N，且至少兩次出現之CR10為CH；Q1及Q2在每次出現時獨立地為S、O或-NR9；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7及Y8在每次出現時為-CR10；或其中兩個相鄰出現之X4與X5、X6與X7、X7與X8、Y1與Q1、Y3與Q2、或Y4與Y5連同其所結合之原子一起形成視情況經取代之選自5至6員芳基或具有1-5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的5至6員雜芳基的稠合基團；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：V1為-NR11-、-NR11-C(O)-、-NR11-C(S)-、-NR11-C(NR11)-、-NR11C(O)O-、-NR11C(O)NR11-、-NR11C(O)S-、-NR11C(S)O-、-NR11C(S)NR11-、-NR11C(S)S-、-NR11C(NR11)O-、-NR11C(NR11)NR11-、-NR11S(O)2-、-NR11S(O)2NR11-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR11-、-C(O)NR11O-、-SO2-或-SO2NR11-；R10a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況由-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-OC(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-N(R11)SO2-、-N(R11a)C(O)O-、-N(R10a)C(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R11)-O-中斷，或其中T1形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分；R10b在每次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R11)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2 、-N(R11)C(O)R10a、-N(R11)SO2R10a、-N(R11)C(O)OR10a、-N(R11)C(O)N(R11)2或-N(R11)SO2N(R11)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R10c在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，或R10a與R10b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R11在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R11a、-CO2R11a、-C(O)N(R11a)2、-C(O)N(R11a)-OR11a、-SO2R11a、-SO2N(R11a)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R11a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的5至10員雜芳基；R9在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R9a、-CO2R9a、-C(O)N(R9b)2、-SO2R9a、-SO2N(R9b)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R9a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R9b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或兩次出現之R9b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以下之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至6員雜環基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中HY及R14上之取代基連同其所結合之原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；且其限制條件為R1不為未經取代之苯基或僅經一個或兩個 選自甲基、第三丁基、-CF3或鹵素之基團取代的苯基；且 R1、R2及Hy不全部同時為吡啶基；其限制條件為：a)當Hy為未經取代之3-吡啶基，R2為未經取代之苯基，且R1為-NHCOR4時，則R4不為視情況經取代之苯基或吡啶基；b)當Hy為視情況經取代之3-吡啶基，R2為視情況經取代之苯基，且R1為-C(O)OR4時，則R4不為乙基或第三丁基；c)Hy不為5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基；d)當R1及R2中之一者為環丙基且另一者為視情況經取代之苯基，且R3為-C(O)-R5或-C(O)OR4時，則R5不為視情況經取代之哌啶基且R4不為乙基；e)R1與R2皆不為經視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或O-CH2-苯基取代的苯基環。
f)R1與R2皆不為未經取代之選自吲哚基或視情況經取代之選自以下之環的環： g)R1與R2不皆為視情況經取代之環丙基；h)當R1與R2皆為視情況經取代之苯基時，Hy不為視情況經取代之喹啉基或吖啶基；i)R1不為經視情況經取代之苯基、-C(O)-苯基、-NH-CH2-苯基或-O-苯基取代的苯基環；或未經取代之選自喹啉基、二苯并呋喃、萘基、二苯并噻吩之環；或視情況經 取代之選自吲哚基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或以下之環： j)R1不為經-N(H)C(H)(R20)-苯基取代之嘧啶基或吡啶基環，其中R20為氫或甲基；k)R1不為-C(O)NHR21，其中R21為噻唑或-C(O)N(H)C(H)(Et)-R22或-C(H)(Et)-R22，其中R22為吡啶基或苯基；l)R2不為經視情況經取代之-NH-CH2-吡啶基、-NH-CH2-苯基、-NH-CH2-2,3-二氫-1H-茚或-NH-C(O)-苯基取代的苯基環；m)該化合物不為：
在另一態樣中，本發明化合物係由式IA表示：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：-G1-G2-G3-G4-為-N=C-N-CR3=、=CR3-N-C=N-、=N-C=C-NR14-或-NR14-C=C-N=；R14在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自C1-6脂族基及C1-3環烷基之基團；R3在每次出現時獨立地為氫、-CN、鹵素、-Z-R5、或視情況經取代之選自C1-6脂族基及3至10員環脂族基之基團，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR3a-、-N(R3a)C(O)-、-N(R3a)CO2-、-S(O)2NR3a-、-N(R3a)S(O)2-、-OC(O)N(R3a)-、-N(R3a)C(O)NR3a-、-N(R3a)S(O)2N(R3a)-或-OC(O)-；R3a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R5為視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R1為-CN、-C(O)N(R4)2、-C(O)OR41、-C(NH)N(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2、-CH2OH、-CH2N(R4)2、-CH2NHC(O)CH3、-SO2NR4 2、-CONHC(=NH)N(R4)2、-NHSO2OR4或CY，其中CY為視情況經取代之選自以下之基團：3至7員環脂族基；具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基；5至6員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中：R41為視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R4為氫、-OH、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或R4為-Z2-R6，其中：Z2係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-、-C(NH)-或-S(O)2NR4a-，R4a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R6為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、-NH2、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基； 或兩次出現之R4連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R2為視情況經取代之選自以下之基團：3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，其中R2視情況經1-4次出現之R2a取代，其中R2a在每次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d、-T2-R12a或-V2-T2-R12d，且：R12a在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩次出現之R12b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R12b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-C6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12c在每次出現時獨立地為視情況經取代之選自以下之 基團：C1-C6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12d在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12e在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2在每次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況由-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-中斷，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；且HY為視情況經取代之選自以下之基團： 其中X4、X5、X6、X7及X8在每次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為不超過一次出現之X4、X5、X6、X7及X8為N，且至少兩次出現之CR10為CH；Q1及Q2在每次出現時獨立地為S、O或-NR9；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7及Y8在每次出現時為-CR10；或其中兩個相鄰出現之X4與X5、X6與X7、X7與X8、Y1與Q1、Y3與Q2、或Y4與Y5連同其所結合之原子一起形成視情況經取代之選自5至6員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員雜芳基的稠合基團；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：V1為-NR11-、-NR11-C(O)-、-NR11-C(S)-、-NR11-C(NR11)-、-NR11C(O)O-、-NR11C(O)NR11-、-NR11C(O)S-、-NR11C(S)O-、-NR11C(S)NR11-、-NR11C(S)S-、-NR11C(NR11)O-、-NR11C(NR11)NR11-、-NR11S(O)2-、-NR11S(O)2NR11-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR11-、-C(O)NR11O-、-SO2-或-SO2NR11-；R10a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以 下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況由-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-OC(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-N(R11)SO2-、-N(R11a)C(O)O-、-N(R10a)C(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R11)-O-中斷，或其中T1形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分；R10b在每次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R11)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R10a、-N(R11)SO2R10a、-N(R11)C(O)OR10a、-N(R11)C(O)N(R11)2或-N(R11)SO2N(R11)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R10c在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至 10員雜芳基，或R10a與R10b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R11在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R11a、-CO2R11a、-C(O)N(R11a)2、-C(O)N(R11a)-OR11a、-SO2R11a、-SO2N(R11a)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R11a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R9在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R9a、-CO2R9a、-C(O)N(R9b)2、-SO2R9a、-SO2N(R9b)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R9a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至 10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R9b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或兩次出現之R9b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以下之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至6員雜環基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中HY及R14上之取代基連同其所結合之原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；且其限制條件為R1不為未經取代之苯基或僅經一個或兩個選自甲基、第三丁基、-CF3或鹵素之基團取代的苯基；且R1、R2及Hy不全部同時為吡啶基；其限制條件為：a)當Hy為未經取代之3-吡啶基，R2為未經取代之苯基，且R1為-NHCOR4時，則R4不為視情況經取代之苯基或吡啶基；b)當Hy為視情況經取代之3-吡啶基，R2為視情況經取代之苯基，且R1為-C(O)OR4時，則R4不為乙基或第三丁基；c)Hy不為5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基；d)當R1及R2中之一者為環丙基且另一者為視情況經取代 之苯基，且R3為-C(O)-R5或-C(O)OR4時，則R5不為視情況經取代之哌啶基且R4不為乙基；e)R1與R2皆不為經視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或O-CH2-苯基取代的苯基環。
f)R1與R2皆不為未經取代之選自吲哚基或視情況經取代之選自以下之環的環： g)R1與R2不皆為視情況經取代之環丙基；h)當R1與R2皆為視情況經取代之苯基時，Hy不為視情況經取代之喹啉基或吖啶基；i)R1不為經視情況經取代之苯基、-C(O)-苯基、-NH-CH2-苯基或-O-苯基取代的苯基環；或未經取代之選自喹啉基、二苯并呋喃、萘基、二苯并噻吩之環；或視情況經取代之選自吲哚基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或以下之環： j)R1不為經-N(H)C(H)(R20)-苯基取代的嘧啶基或吡啶基環，其中R20為氫或甲基；k)R1不為-C(O)NHR21，其中R21為噻唑或-C(O)N(H)C(H)(Et)-R22或-C(H)(Et)-R22，其中R22為吡啶基或苯基；l)R2不為經視情況經取代之-NH-CH2-吡啶基、-NH- CH2-苯基、-NH-CH2-2,3-二氫-1H-茚或-NH-C(O)-苯基取代的苯基環；m)該化合物不為：
在另一態樣中，本發明化合物係由式IA表示：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：-G1-G2-G3-G4-為-N=C-N-CR3=、=CR3-N-C=N-、=N-C=C-NR14-或-NR14-C=C-N=；R14在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自C1-6脂族基及C1-3環烷基之基團；R3在每次出現時獨立地為氫、-CN、鹵素、-Z-R5、或視情況經取代之選自C1-6脂族基及3至10員環脂族基之基團， 其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR3a-、-N(R3a)C(O)-、-N(R3a)CO2-、-S(O)2NR3a-、-N(R3a)S(O)2-、-OC(O)N(R3a)-、-N(R3a)C(O)NR3a-、-N(R3a)S(O)2N(R3a)-或-OC(O)-；R3a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R5為視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R1為-CN、-C(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(NH)N(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2、-CH2OH、-CH2N(R4)2、-CH2NHC(O)CH3、-SO2NR4 2、-CONHC(=NH)N(R4)2、-NHSO2OR4或CY，其中CY為視情況經取代之選自以下之基團：3至7員環脂族基；具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基；5至6員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中：R4為氫、-OH、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或R4為-Z2-R6，其中：Z2係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-S(O)-、- S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-、-C(NH)-或-S(O)2NR4a-，R4a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R6為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、-NH2、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或兩次出現之R4連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R2為視情況經取代之選自以下之基團：3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，其中R2視情況經1-4次出現之R2a取代，其中R2a在每次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d、-T2-R12a或-V2-T2-R12d，且：R12a在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩次出現之R12b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基 環；R12b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-C6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12c在每次出現時獨立地為視情況經取代之選自以下之基團：C1-C6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12d在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12e在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2在每次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況由-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、- C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-中斷，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；且HY為視情況經取代之選自以下之基團： 其中X4、X5、X6、X7及X8在每次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為不超過一次出現之X4、X5、X6、X7及X8為N，且至少兩次出現之CR10為CH；Q1及Q2在每次出現時獨立地為S、O或-NR9；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7及Y8在每次出現時為-CR10；或其中兩個相鄰出現之X4與X5、X6與X7、X7與X8、Y1與Q1、Y3與Q2、或Y4與Y5連同其所結合之原子一起形成視情況經取代之選自5至6員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員雜芳基的稠合基團；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中： V1為-NR11-、-NR11-C(O)-、-NR11-C(S)-、-NR11-C(NR11)-、-NR11C(O)O-、-NR11C(O)NR11-、-NR11C(O)S-、-NR11C(S)O-、-NR11C(S)NR11-、-NR11C(S)S-、-NR11C(NR11)O-、-NR11C(NR11)NR11-、-NR11S(O)2-、-NR11S(O)2NR11-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR11-、-C(O)NR11O-、-SO2-或-SO2NR11-；R10a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況由-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-OC(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-N(R11)SO2-、-N(R11a)C(O)O-、-N(R10a)C(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R11)-O-中斷，或其中T1形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分；R10b在每次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R11)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R10a、-N(R11)SO2R10a、-N(R11)C(O)OR10a、-N(R11)C(O)N(R11)2或-N(R11)SO2N(R11)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有 1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R10c在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，或R10a與R10b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R11在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R11a、-CO2R11a、-C(O)N(R11a)2、-C(O)N(R11a)-OR11a、-SO2R11a、-SO2N(R11a)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R11a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R9在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R9a、-CO2R9a、-C(O)N(R9b)2、-SO2R9a、-SO2N(R9b)2、或視情況經取代之 選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R9a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R9b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或兩次出現之R9b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以下之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至6員雜環基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中HY及R14上之取代基連同其所結合之原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；且其限制條件為R1不為視情況經取代之苯基；且R1、R2及Hy不全部同時為吡啶基；其限制條件為：a)當Hy為未經取代之3-吡啶基，R2為未經取代之苯基， 且R1為-NHCOR4時，則R4不為視情況經取代之苯基或吡啶基；b)當Hy為視情況經取代之3-吡啶基，R2為視情況經取代之苯基，且R1為-C(O)OR4時，則R4不為乙基或第三丁基；c)Hy不為5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基；d)當一個R1為環丙基且R2為視情況經取代之苯基，且R3為-C(O)-R5或-C(O)OR4時，則R5不為視情況經取代之哌啶基且R4不為乙基；e)R2不為經視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或O-CH2-苯基取代的苯基環；f)R1與R2皆不為未經取代之選自吲哚基或視情況經取代之選自以下之環的環： g)R1與R2不皆為視情況經取代之環丙基；h)R1不為經-N(H)C(H)(R20)-苯基取代之嘧啶基或吡啶基環，其中R20為氫或甲基；i)R1不為-C(O)NHR21，其中R21為噻唑或-C(O)N(H)C(H)(Et)-R22或-C(H)(Et)-R22，其中R22為吡啶基或苯基；j)R2不為經視情況經取代之-NH-CH2-吡啶基、-NH-CH2-苯基、-NH-CH2-2,3-二氫-1H-茚或-NH-C(O)-苯基取代的苯基環；k)該化合物不為：
在另一態樣中，本發明化合物係由式IA表示：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： -G1-G2-G3-G4-為-N=C-N-CR3=、=CR3-N-C=N-、=N-C=C-NR14-或-NR14-C=C-N=；R14在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自C1-6脂族基及C1-3環烷基之基團；R3在每次出現時獨立地為氫、-CN、鹵素、-Z-R5、或視情況經取代之選自C1-6脂族基及3至10員環脂族基之基團，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR3a-、-N(R3a)C(O)-、-N(R3a)CO2-、-S(O)2NR3a-、-N(R3a)S(O)2-、-OC(O)N(R3a)-、-N(R3a)C(O)NR3a-、-N(R3a)S(O)2N(R3a)-或-OC(O)-；R3a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R5為視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R1為-CN、-C(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(NH)N(R4)2、-NHCOR4、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2、-CH2OH、-CH2N(R4)2、-CH2NHC(O)CH3、-SO2NR4 2、-CONHC(=NH)N(R4)2、-NHSO2OR4或CY，其中CY為視情況經取代之選自以下之基團：3至7員環脂族基；具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基；5至6員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的 5至10員雜芳基；其中：R4為氫、-OH、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或R4為-Z2-R6，其中：Z2係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-、-C(NH)-或-S(O)2NR4a-，R4a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R6為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、-NH2、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或兩次出現之R4連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R2為視情況經取代之選自以下之基團：3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，其中R2視情況經1-4次出現之R2a取代，其中R2a在每次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d、-T2-R12a或-V2-T2-R12d，且：R12a在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、- N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩次出現之R12b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R12b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-C6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12c在每次出現時獨立地為視情況經取代之選自以下之基團：C1-C6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12d在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12e在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2在每次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、- S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況由-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-中斷，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；且HY為視情況經取代之選自以下之基團： 其中X4、X5、X6、X7及X8在每次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為不超過一次出現之X4、X5、X6、X7及X8為N，且至少兩次出現之CR10為CH；Q1及Q2在每次出現時獨立地為S、O或-NR9；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7及Y8在每次出現時為-CR10； 或其中兩個相鄰出現之X4與X5、X6與X7、X7與X8、Y1與Q1、Y3與Q2、或Y4與Y5連同其所結合之原子一起形成視情況經取代之選自5至6員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員雜芳基的稠合基團；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：V1為-NR11-、-NR11-C(O)-、-NR11-C(S)-、-NR11-C(NR11)-、-NR11C(O)O-、-NR11C(O)NR11-、-NR11C(O)S-、-NR11C(S)O-、-NR11C(S)NR11-、-NR11C(S)S-、-NR11C(NR11)O-、-NR11C(NR11)NR11-、-NR11S(O)2-、-NR11S(O)2NR11-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR11-、-C(O)NR11O-、-SO2-或-SO2NR11-；R10a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況由-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-OC(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-N(R11)SO2-、-N(R11a)C(O)O-、-N(R10a)C(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R11)-O-中斷，或其中T1形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分； R10b在每次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R11)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R10a、-N(R11)SO2R10a、-N(R11)C(O)OR10a、-N(R11)C(O)N(R11)2或-N(R11)SO2N(R11)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R10c在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，或R10a與R10b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R11在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R11a、-CO2R11a、-C(O)N(R11a)2、-C(O)N(R11a)-OR11a、-SO2R11a、-SO2N(R11a)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R11a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選 自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R9在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R9a、-CO2R9a、-C(O)N(R9b)2、-SO2R9a、-SO2N(R9b)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R9a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R9b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或兩次出現之R9b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以下之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至6員雜環基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中HY及R14上之取代基連同其所結合之原子一起形成 視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；且其限制條件為R1不為未經取代之苯基或僅經一個或兩個選自甲基、第三丁基、-CF3或鹵素之基團取代的苯基；且R1、R2及Hy不全部同時為吡啶基；其限制條件為：a)當Hy為未經取代之3-吡啶基，R2為未經取代之苯基，且R1為-NHCOR4時，則R4不為視情況經取代之苯基或吡啶基；b)當Hy為視情況經取代之3-吡啶基，R2為視情況經取代之苯基，且R1為-C(O)OR4時，則R4不為乙基或第三丁基；c)Hy不為5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基；d)當R1及R2中之一者為環丙基且另一者為視情況經取代之苯基，且R3為-C(O)-R5或-C(O)OR4時，則R5不為視情況經取代之哌啶基且R4不為乙基；e)R1與R2皆不為經視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或O-CH2-苯基取代之苯基環。
f)R1與R2皆不為未經取代之選自吲哚基或視情況經取代之選自以下之環的環： g)R1與R2不皆為視情況經取代之環丙基；h)當R1與R2皆為視情況經取代之苯基時，Hy不為視情況經取代之喹啉基或吖啶基； i)R1不為經視情況經取代之苯基、-C(O)-苯基、-NH-CH2-苯基或-O-苯基取代的苯基環；或未經取代之選自喹啉基、二苯并呋喃、萘基、二苯并噻吩之環；或視情況經取代之選自吲哚基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或以下之環： j)R1不為經-N(H)C(H)(R20)-苯基取代之嘧啶基或吡啶基環，其中R20為氫或甲基；k)R1不為-C(O)NHR21，其中R21為噻唑或-C(O)N(H)C(H)(Et)-R22或-C(H)(Et)-R22，其中R22為吡啶基或苯基；l)R2不為經視情況經取代之-NH-CH2-吡啶基、-NH-CH2-苯基、-NH-CH2-2,3-二氫-1H-茚或-NH-C(O)-苯基取代的苯基環；m)該化合物不為：
在某些其他實施例中，提供式VA化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R14獨立地為氫或視情況經取代之選自C1-6脂族基及C1-3環烷基之基團；R3在每次出現時獨立地為氫、-CN、鹵素、-Z-R5、或視情況經取代之選自C1-6脂族基及3至10員環脂族基之基團，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR3a-、-N(R3a)C(O)-、-N(R3a)CO2-、-S(O)2NR3a-、-N(R3a)S(O)2-、-OC(O)N(R3a)-、-N(R3a)C(O)NR3a-、-N(R3a)S(O)2N(R3a)-或-OC(O)-；R3a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R5為視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R1為-CN、-C(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(NH)N(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2、-CH2OH、-CH2N(R4)2、-CH2NHC(O)CH3、-SO2N(R4)2、-C(O)NHC(=NH)N(R4)2、-NHSO2OR4或CY，其中CY為視情況經取代之選自以下之基團：3至7員環脂族基；具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基；5至6員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中：R4為氫、-OH、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或R4為-Z2-R6，其中：Z2係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-、-C(NH)-或-S(O)2NR4a-，R4a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R6為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、-NH2、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或兩次出現之R4連同其所結合之氮原子一起形成視情況經 取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R2為視情況經取代之選自以下之基團：3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，其中R2視情況經1-4次出現之R2a取代，其中R2a在每次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d、-T2-R12a或-V2-T2-R12d，且：R12a在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩次出現之R12b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R12b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12c在每次出現時獨立地為視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳 基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12d在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12e在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2在每次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況由-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-中斷，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；且HY為視情況經取代之選自以下之基團： 其中X4、X5、X6、X7及X8在每次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為不超過一次出現之X4、X5、X6、X7及X8為N，且至少兩次出現之CR10為CH；Q1及Q2在每次出現時獨立地為S、O或-NR9；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7及Y8在每次出現時為-CR10；或其中兩個相鄰出現之X4與X5、X6與X7、X7與X8、Y1與Q1、Y3與Q2、或Y4與Y5連同其所結合之原子一起形成視情況經取代之選自5至6員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至6員雜芳基的稠合基團；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：V1為-NR11-、-NR11-C(O)-、-NR11-C(S)-、-NR11-C(NR11)-、-NR11C(O)O-、-NR11C(O)NR11-、-NR11C(O)S-、-NR11C(S)O-、-NR11C(S)NR11-、-NR11C(S)S-、-NR11C(NR11)O-、-NR11C(NR11)NR11-、-NR11S(O)2-、-NR11S(O)2NR11-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR11-、-C(O)NR11O-、-SO2-或-SO2NR11-；T1為視情況經取代之C1-6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況由-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-OC(O)N(R11)-、- N(R11)C(O)-、-N(R11)SO2-、-N(R11a)C(O)O-、-N(R10a)C(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R11)-O-中斷，或其中T1形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分；R10a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R10b在每次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R11)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R10a、-N(R11)SO2R10a、-N(R11)C(O)OR10a、-N(R11)C(O)N(R11)2或-N(R11)SO2N(R11)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R10c在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，或R10a與R10b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取 代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R11在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R11a、-CO2R11a、-C(O)N(R11a)2、-C(O)N(R11a)-OR11a、-SO2R11a、-SO2N(R11a)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R11a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R9在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R9a、-CO2R9a、-C(O)N(R9b)2、-SO2R9a、-SO2N(R9b)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R9a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基； 其中R9b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或兩次出現之R9b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以下之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至6員雜環基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中HY及R14上之取代基連同其所結合之原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環。
在某些其他實施例中，提供式IA化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：-G1-G2-G3-G4-為-N=C-N-CR3=、=CR3-N-C=N-、=N-C=C-NR14-或-NR14-C=C-N=；R14在每次出現時獨立地為氫、環丙基、或視情況經取代之選自C1-6脂族基之基團；R3在每次出現時獨立地為氫、-CN、鹵素、-Z-R5、或視情況經取代之選自C1-6脂族基及3至10員環脂族基之基團，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R3a)- 、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR3a-、-N(R3a)C(O)-、-N(R3a)CO2-、-S(O)2NR3a-、-N(R3a)S(O)2-、-OC(O)N(R3a)-、-N(R3a)C(O)NR3a-、-N(R3a)S(O)2N(R3a)-或-OC(O)-；R3a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R5為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R1為-CN、-C(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(NR4)N(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2、-CH2OR4、-CH2N(R4)2、-CH2NHC(O)R4、-SO2N(R4)2、-C(O)NHC(=NH)N(R4)2、-NHSO2OR4或CY，其中CY為視情況經取代之選自以下之基團：3至7員環脂族基；具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基；6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中：各R4獨立地選自氫、-OH、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或R4為-Z2-R6，其中：Z2係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-、-C(NH)-或- S(O)2NR4a-，R4a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R6為氫、-NH2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或兩次出現之R4連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R2為氫、鹵基、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，其中R2視情況經1-4次出現之R2a取代，其中R2a在每次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d、-T2-R12a或-V2-T2-R12d，且：R12a在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2、或視情況經取代之C1-6脂族基或C1-6鹵脂族基； R12b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，或兩次出現之R12b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R12c在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、C1-6鹵脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12d在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12e在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2在每次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視 情況由-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-中斷，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；且HY為選自以下之基團： 其中X4、X5、X6、X7及X8在每次出現時獨立地為-CR10、-CR10'或N，其限制條件為不超過兩次出現之X4、X5、X6、X7及X8為N；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7及Y8在每次出現時為-CR10；Q1及Q2在每次出現時獨立地為S、O或-NR9；兩個相鄰出現之X4與X5、X6與X7、X7與X8、Y1與-NR9、Y3與-NR9、或Y4與Y5可連同其所結合之原子一起形成未經取代之具有8至10個環原子且具有1-5個獨立地選 自氮、氧或硫之雜原子的稠合雜芳基或雜環基；R10或R10'在每次出現時獨立地為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：V1為-NR11-、-NR11-C(O)-、-NR11-C(S)-、-NR11-C(NR11)-、-NR11C(O)O-、-NR11C(O)NR11-、-NR11C(O)S-、-NR11C(S)O-、-NR11C(S)NR11-、-NR11C(S)S-、-NR11C(NR11)O-、-NR11C(NR11)NR11-、-NR11S(O)2-、-NR11S(O)2NR11-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR11-、-C(O)NR11O-、-SO2-或-SO2NR11-；R10a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況由-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-OC(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-N(R11)SO2-、-N(R11a)C(O)O-、-N(R10a)C(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R11)-O-中斷，或其中T1形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分；R10b在每次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R11)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2 、-N(R11)C(O)R10a、-N(R11)SO2R10a、-N(R11)C(O)OR10a、-N(R11)C(O)N(R11)2或-N(R11)SO2N(R11)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R10c在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，或R10a與R10b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R11在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R11a、-CO2R11a、-C(O)N(R11a)2、-C(O)N(R11a)-OR11a、-SO2R11a、-SO2N(R11a)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R11a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子 的5至10員雜芳基；R9在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R9a、-CO2R9a、-C(O)N(R9b)2、-SO2R9a、-SO2N(R9b)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R9a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R9b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或兩次出現之R9b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以下之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至6員雜環基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；且其限制條件為當HY為非稠合基團時，則HY係經至少一次出現之R10或R10'取代，其中R10或R10'為：-N(R11)C(O)R10a、-C(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR10a；或 -V1-T1-R10b，其中V1為-NR11-，T1為C1-C3伸烷基鏈，且R10b為視情況經取代之6至10員芳基環或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基環，或V1為-NR11C(O)NR11-，T1為C1-C3伸烷基鏈，且R10b為-OR10a；或-V1-R10c，其中V1為-NR11-，且R10c為具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基環；且其中HY及R14上之取代基連同其所結合之原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；其限制條件為： a)當R3為氫時，則R1不為，其中R103為氫 或-C(O)2tBu；b)當R3為氫時，則R1不為-CH2OCH2CH2SiMe3；c)當R2為氫且G1及G3為氮時，則式IA不以G1經氫取代之互變異構形式存在；d)當R3為氫或CN，R2為氫，且R1為2-氮-6-氟苯基時， 則HY不為，其中R為視情況經取代之苯基環； e)當HY為經取代之噻唑基環時，則R1不為經取代之吡咯啶基環； f)當R2與R3皆為氫時，則HY不為 其中R104為-OH或視情況經取代之苯基環； g)HY未經取代； h)當HY為時，R1與R2皆不為環丙基環；且i)其限制條件為該化合物不為：
在某些其他實施例中，提供式IA化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：-G1-G2-G3-G4-為-N=C-N-CR3=、=CR3-N-C=N-、=N-C=C-NR14-或-NR14-C=C-N=；R14在每次出現時獨立地為氫、環丙基、或視情況經取代之選自C1-6脂族基之基團；R3在每次出現時獨立地為氫、-CN、鹵素、-Z-R5、或視情況經取代之選自C1-6脂族基及3至10員環脂族基之基團，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR3a-、-N(R3a)C(O)-、-N(R3a)CO2-、-S(O)2NR3a-、-N(R3a)S(O)2-、-OC(O)N(R3a)-、-N(R3a)C(O)NR3a-、-N(R3a)S(O)2N(R3a)-或-OC(O)-； R3a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R5為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R1為-CN、-C(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(NR4)N(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2、-CH2OR4、-CH2N(R4)2、-CH2NHC(O)R4、-SO2N(R4)2、-C(O)NHC(=NH)N(R4)2、-NHSO2OR4或CY，其中CY為視情況經取代之選自以下之基團：3至7員環脂族基；具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基；6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中：各R4獨立地選自氫、-OH、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或R4為-Z2-R6，其中：Z2係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-、-C(NH)-或-S(O)2NR4a-，R4a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R6為氫、-NH2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自 氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或兩次出現之R4連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R2為鹵基或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，其中R2視情況經1-4次出現之R2a取代，其中R2a在每次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d、-T2-R12a或-V2-T2-R12d，且：R12a在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2、或視情況經取代之C1-6脂族基或C1-6鹵脂族基；R12b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，或兩次出現之R12b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外 雜原子的4至7員雜環基環；R12c在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、C1-6鹵脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12d在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12e在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2在每次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況由-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-中斷，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分，其中 R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；且HY為選自以下之基團： 其中X4、X5、X6、X7及X8在每次出現時獨立地為-CR10、-CR10'或N，其限制條件為不超過兩次出現之X4、X5、X6、X7及X8為N；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7及Y8在每次出現時為-CR10；Q1及Q2在每次出現時獨立地為S、O或-NR9；兩個相鄰出現之X4與X5、X6與X7、X7與X8、Y1與-NR9、Y3與-NR9、或Y4與Y5可連同其所結合之原子一起形成未經取代之具有8至10個環原子且具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的稠合雜芳基或雜環基；R10或R10'在每次出現時獨立地為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：V1為-NR11-、-NR11-C(O)-、-NR11-C(S)-、-NR11-C(NR11)-、-NR11C(O)O-、-NR11C(O)NR11-、-NR11C(O)S-、-NR11C(S)O-、-NR11C(S)NR11-、-NR11C(S)S-、- NR11C(NR11)O-、-NR11C(NR11)NR11-、-NR11S(O)2-、-NR11S(O)2NR11-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR11-、-C(O)NR11O-、-SO2-或-SO2NR11-；R10a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況由-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-OC(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-N(R11)SO2-、-N(R11a)C(O)O-、-N(R10a)C(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R11)-O-中斷，或其中T1形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分；R10b在每次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R11)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R10a、-N(R11)SO2R10a、-N(R11)C(O)OR10a、-N(R11)C(O)N(R11)2或-N(R11)SO2N(R11)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基； R10c在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，或R10a與R10b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R11在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R11a、-CO2R11a、-C(O)N(R11a)2、-C(O)N(R11a)-OR11a、-SO2R11a、-SO2N(R11a)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R11a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R9在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R9a、-CO2R9a、-C(O)N(R9b)2、-SO2R9a、-SO2N(R9b)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原 子的5至10員雜芳基；其中R9a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R9b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或兩次出現之R9b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以下之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至6員雜環基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；且其限制條件為當HY為非稠合基團時，則HY係經至少一次出現之R10或R10'取代，其中R10或R10'為：-N(R11)C(O)R10a、-C(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR10a；或-V1-T1-R10b，其中V1為-NR11-，T1為C1-C3伸烷基鏈，且R10b為視情況經取代之6至10員芳基環或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基環，或V1為-NR11C(O)NR11-，T1為C1-C3伸烷基鏈，且R10b為-OR10a；或-V1-R10c，其中V1為-NR11-，且R10c為具有1-5個獨立地 選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基環；且其中HY及R14上之取代基連同其所結合之原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；其限制條件為： a)當R3為氫時，則R1不為，其中R103為氫或- C(O)2tBu；b)當R3為氫時，則R1不為-CH2OCH2CH2SiMe3；c)當HY為經取代之噻唑基環時，則R1不為經取代之吡咯啶基環； d)HY未經取代； e)當HY為時，R1與R2皆不為環丙基環；且 f)其限制條件為該化合物不為：
在某些其他實施例中，提供式IA化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：-G1-G2-G3-G4-為-N=C-N-CR3=、=CR3-N-C=N-、=N-C=C-NR14-或-NR14-C=C-N=；R14在每次出現時獨立地為氫、環丙基、或視情況經取代之選自C1-6脂族基之基團；R3在每次出現時獨立地為氫、-CN、鹵素、-Z-R5、或視 情況經取代之選自C1-6脂族基及3至10員環脂族基之基團，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR3a-、-N(R3a)C(O)-、-N(R3a)CO2-、-S(O)2NR3a-、-N(R3a)S(O)2-、-OC(O)N(R3a)-、-N(R3a)C(O)NR3a-、-N(R3a)S(O)2N(R3a)-或-OC(O)-；R3a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R5為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R1為-CN、-C(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(NR4)N(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2、-CH2OR4、-CH2N(R4)2、-CH2NHC(O)R4、-SO2N(R4)2、-C(O)NHC(=NH)N(R4)2、-NHSO2OR4或CY，其中CY為視情況經取代之選自以下之基團：3至7員環脂族基；具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基；6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中：各R4獨立地選自氫、-OH、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或 R4為-Z2-R6，其中：Z2係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-、-C(NH)-或-S(O)2NR4a-，R4a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R6為氫、-NH2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或兩次出現之R4連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R2為視情況經取代之選自以下之基團：3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，其中R2視情況經1-4次出現之R2a取代，其中R2a在每次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d、-T2-R12a或-V2-T2-R12d，且：R12a在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2、或視情況 經取代之C1-6脂族基或C1-6鹵脂族基；R12b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，或兩次出現之R12b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R12c在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、C1-6鹵脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12d在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12e在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2在每次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且 T2為視情況經取代之C1-6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況由-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-中斷，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；且HY為選自以下之基團： 其中X4、X5、X6、X7及X8在每次出現時獨立地為-CR10、-CR10'或N，其限制條件為不超過兩次出現之X4、X5、X6、X7及X8為N；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7及Y8在每次出現時為-CR10；Q1及Q2在每次出現時獨立地為S、O或-NR9；兩個相鄰出現之X4與X5、X6與X7、X7與X8、Y1與-NR9、Y3與-NR9、或Y4與Y5可連同其所結合之原子一起 形成未經取代之具有8至10個環原子且具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的稠合雜芳基或雜環基；R10或R10'在每次出現時獨立地為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：V1為-NR11-、-NR11-C(O)-、-NR11-C(S)-、-NR11-C(NR11)-、-NR11C(O)O-、-NR11C(O)NR11-、-NR11C(O)S-、-NR11C(S)O-、-NR11C(S)NR11-、-NR11C(S)S-、-NR11C(NR11)O-、-NR11C(NR11)NR11-、-NR11S(O)2-、-NR11S(O)2NR11-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR11-、-C(O)NR11O-、-SO2-或-SO2NR11-；R10a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況由-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-OC(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-N(R11)SO2-、-N(R11a)C(O)O-、-N(R10a)C(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R11)-O-中斷，或其中T1形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分；R10b在每次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R11)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、- C(O)OR10a、-C(O)N(R11)2、-S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R10a、-N(R11)SO2R10a、-N(R11)C(O)OR10a、-N(R11)C(O)N(R11)2或-N(R11)SO2N(R11)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R10c在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，或R10a與R10b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R11在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R11a、-CO2R11a、-C(O)N(R11a)2、-C(O)N(R11a)-OR11a、-SO2R11a、-SO2N(R11a)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R11a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至 10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R9在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R9a、-CO2R9a、-C(O)N(R9b)2、-SO2R9a、-SO2N(R9b)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R9a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R9b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或兩次出現之R9b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以下之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至6員雜環基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；且其限制條件為當HY為非稠合基團時，則HY係經至少一次出現之R10或R10'取代，其中R10或R10'為： -N(R11)C(O)R10a、-C(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR10a；或-V1-T1-R10b，其中V1為-NR11-，T1為C1-C3伸烷基鏈，且R10b為視情況經取代之6至10員芳基環或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基環，或V1為-NR11C(O)NR11-，T1為C1-C3伸烷基鏈，且R10b為-OR10a；或-V1-R10c，其中V1為-NR11-，且R10c為具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基環；且其中HY及R14上之取代基連同其所結合之原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；其限制條件為： a)當R3為氫時，則R1不為，其中R103為氫或- C(O)2tBu；b)當R3為氫時，則R1不為-CH2OCH2CH2SiMe3；c)當HY為經取代之噻唑基環時，則R1不為經取代之吡咯啶基環； d)HY未經取代； e)當HY為時，R1與R2皆不為環丙基環；且 f)其限制條件為該化合物不為：
2.化合物及定義：
本發明化合物包括上文關於式IA或式VA一般所述之化合物，且係由本文揭示之種類、子類及物質進一步說明。應瞭解，關於本文各變數所述之較佳子集亦可用於任何結構子集。除非另外說明，否則如本文所用之以下定義將適用。
如本文所述，本發明化合物可視情況經一或多個取代基取代，如上文一般所說明，或如本發明之特定種類、子類及物質所例示。應瞭解，短語「視情況經取代」可與短語「經取代或未經取代」互換使用。一般而言，術語「經取代」(無論是否有前綴術語「視情況」)意謂指定部分之氫基經指定取代基之基團置換，其限制條件為該取代產生穩 定或化學上可行的化合物。術語「可取代」在關於指定原子使用時意謂與該原子相連接者為氫基，該氫原子可經適合取代基之基團置換。除非另外說明，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之各可取代位置具有取代基，且當任何特定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，該取代基在每一位置可相同或不同。本發明所預期之取代基組合較佳為導致形成穩定或化學上可行的化合物的取代基組合。
穩定化合物或化學上可行的化合物為當在不存在水分或其他化學反應性條件的情況下在約-80℃至約+40℃之溫度下保持至少一週時化學結構實質上不改變的化合物，或維持其完整性足夠長時間而可用於治療性或預防性投與至患者的化合物。
如本文所用，短語「一或多個取代基」係指等於自一個至基於可用鍵結位點數目可能的最大取代基數目的多個取代基，其限制條件為滿足上述穩定性及化學可行性條件。
如本文所用，術語「獨立地選擇」意謂相同或不同值可針對單一化合物中之特定變數之多種情形進行選擇。
如本文所用，「具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至7員飽和、部分不飽和或芳族單環、或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8至10員部分不飽和或芳族雙環系統」包括環脂族、雜環、芳基及雜芳基環。
如本文所用，術語「芳族基」包括如下文及本文一般所述之芳基及雜芳基。
如本文所用，術語「脂族」或「脂族基」意謂完全飽和或含有一或多個不飽和單元、但不為芳族的視情況經取代之直鏈或分支鏈C1-12烴或環狀C1-12烴(在本文中亦稱作「碳環」、「環脂族基」、「環烷基」或「環烯基」)。舉例而言，適合的脂族基包括視情況經取代之直鏈、分支鏈或環狀烷基、烯基、炔基及其雜合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。除非另外說明，否則在多個實施例中，脂族基具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2個碳原子。
單獨使用或作為較大部分之一部分使用的術語「烷基」係指具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2個碳原子的視情況經取代之直鏈或分支鏈烴基。
單獨使用或作為較大部分之一部分使用的術語「烯基」係指具有至少一個雙鍵且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3個碳原子的視情況經取代之直鏈或分支鏈烴基。
單獨使用或作為較大部分之一部分使用的術語「炔基」係指具有至少一個參鍵且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3個碳原子的視情況經取代之直鏈或分支鏈烴基。
單獨使用或作為較大部分之一部分使用的術語「環脂族基」、「碳環」、「碳環基」、「碳環」或「碳環狀」係指具有3至約14個環碳原子的視情況經取代之飽和或部分不飽和環狀脂族環系統。在一些實施例中，環脂族基為具有3-8或3-6個環碳原子的視情況經取代之單環烴。環脂族基包括(但不限於)視情況經取代之環丙基、環丁基、環戊基、 環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基或環辛二烯基。術語「環脂族基」、「碳環(carbocycle)」、「碳環基」、「碳環(carbocyclo)」或「碳環狀」亦包括具有6-12、6-10或6-8個環碳原子的視情況經取代之橋聯或稠合雙環，其中雙環系統中之任何個別環具有3-8個環碳原子。
術語「環烷基」係指具有約3至約10個環碳原子的視情況經取代之飽和環系統。例示性單環環烷基環包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
術語「環烯基」係指含有至少一個碳碳雙鍵且具有約3至約10個碳原子的視情況經取代之非芳族單環或多環系統。例示性單環環烯基環包括環戊基、環己烯基及環庚烯基。
術語「鹵脂族基」、「鹵烷基」、「鹵烯基」及「鹵烷氧基」係指脂族基、烷基、烯基或烷氧基，視情況而定，其係經一或多個鹵素原子取代。如本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」表示F、Cl、Br或I。術語「氟脂族基」係指鹵素為氟之鹵脂族基，包括全氟化脂族基。氟脂族基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基及五氟乙基。
術語「雜原子」係指氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N(如在3,4-二氫- 2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或NR+(如在N上經取代之吡咯啶基中))。
單獨使用或作為較大部分(例如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」)之一部分使用的術語「芳基」及「芳-」係指包含一至三個芳族環的視情況經取代之C6-14芳族烴部分。較佳地，芳基為C6-10芳基。芳基包括(但不限於)視情況經取代之苯基、萘基或蒽基。如本文所用之術語「芳基」及「芳-」亦包括芳基環與一或多個環脂族環稠合以形成視情況經取代之環狀結構(諸如四氫萘基、茚基或茚滿基環)的基團。術語「芳基」可與術語「芳基」、「芳基環」及「芳族環」互換使用。
「芳烷基」或「芳基烷基」包含共價連接至烷基之芳基，其中任一者獨立地視情況經取代。較佳地，芳烷基為C6-10芳基C1-6烷基，包括(但不限於)苄基、苯乙基及萘基甲基。
單獨使用或作為較大部分之一部分使用的術語「雜芳基」及「雜芳-」(例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)係指具有5至14個環原子、較佳5、6、9或10個環原子；環狀陣列中共用6、10或14個π電子；且除碳原子外具有1至5個雜原子的基團。雜芳基可為單環、雙環、三環或多環，較佳為單環、雙環或三環，更佳為單環或雙環。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，及鹼性氮之任何季銨化形式。舉例而言，雜芳基之氮原子可為鹼性氮原子且亦可視情況氧化成相應N-氧化物。當雜 芳基經羥基取代時，其亦包括其相應互變異構體。如本文所用之術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括雜芳族環與一或多個芳基、環脂族或雜環脂族環稠合之基團。雜芳基之非限制性實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、啶基、喋啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。術語「雜芳基」可與術語「雜芳基環」、「雜芳基」或「雜芳族」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基」、「雜環基團」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用且係指飽和或部分不飽和且除碳原子外具有一或多個、較佳1至4個如上文所定義之雜原子的穩定的3至8員單環或7至10員雙環雜環部分。當關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯啶基中)或 NR+(如在N上經取代之吡咯啶基中)。
雜環可在可產生穩定結構之任何雜原子或碳原子處連接至其側基且任何環原子可視情況經取代。該等飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、二氧戊環基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、嗎啉基及硫代嗎啉基。雜環基可為單環、雙環、三環或多環，較佳為單環、雙環或三環，更佳為單環或雙環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。另外，雜環亦包括雜環與一或多個芳基環稠合之基團。
如本文所用，術語「部分不飽和」係指環原子之間包括至少一個雙鍵或參鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不欲包括如本文定義之芳族(例如芳基或雜芳基)部分。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即-(CH2)n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2、或2至3。視情況經取代之伸烷基鏈為一或多個亞甲基氫原子視情況經取代基置換的聚亞甲基。適合的取代基包括下文關於經取代之脂族基所述者且亦包括在本文說明書中所述者。應瞭解，伸烷基之兩個取代基可連在一起以形成環系統。在某些實施例中，兩個取代基可連在一起以形成3至7員環。取代基可在相同或不同原子上。
伸烷基鏈亦可視情況經官能基中斷。當內部亞甲基單元 經官能基中斷時，伸烷基鏈係經官能基「中斷」。適合的「中斷性官能基」之實例描述於本文說明書及申請專利範圍中。
為清晰起見，本文所述之所有二價基團(包括例如上文所述之伸烷基鏈連接子)意欲自左至右讀出，出現變數之化學式或結構相應地自左至右讀出。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基及其類似基團)或雜芳基(包括雜芳烷基及雜芳基烷氧基及其類似基團)可含有一或多個取代基且因此可「視情況經取代」。除上文及本文定義之取代基以外，芳基或雜芳基之不飽和碳原子上的適合取代基亦包括且一般選自-鹵基、-NO2、-CN、-R+、-C(R+)=C(R+)2、-C≡C-R+、-OR+、-SRo、-S(O)Ro、-SO2Ro、-SO3R+、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R+、-NR+C(S)R+、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+C(S)N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-Ro、-NR+CO2R+、-NR+SO2Ro、-NR+SO2N(R+)2、-O-C(O)R+、-O-CO2R+、-OC(O)N(R+)2、-C(O)R+、-C(S)Ro、-CO2R+、-C(O)-C(O)R+、-C(O)N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(O)N(R+)-OR+、-C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R+、-C(=NR+)-N(R+)2、-C(=NR+)-OR+、-N(R+)-N(R+)2、-C(=NR+)-N(R+)-OR+、-C(Ro)=N-OR+、-P(O)(R+)2、-P(O)(OR+)2、-O-P(O)-OR+及-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中R+獨立地為氫或視情況經取代之脂族基、芳基、雜芳基、環脂族基或雜環基，或兩次獨立 出現之R+連同其間原子一起形成視情況經取代之5至7員芳基、雜芳基、環脂族基或雜環基環。各Ro為視情況經取代之脂族基、芳基、雜芳基、環脂族基或雜環基。
脂族基或雜脂族基或非芳族碳環或雜環可含有一或多個取代基且因此可「視情況經取代」。除非上文及本文另外定義，否則脂族基或雜脂族基之飽和碳或非芳族碳環或雜環之飽和碳上的適合取代基係選自上文關於芳基或雜芳基之不飽和碳所列者且另外包括以下：=O、=S、=C(R＊)2、=N-N(R＊)2、=N-OR＊、=N-NHC(O)R＊、=N-NHCO2Ro、=N-NHSO2Ro或=N-R＊，其中Ro係如上文定義，且各R＊獨立地選自氫或視情況經取代之C1-6脂族基。
除上文及本文定義之取代基之外，非芳族雜環之氮上視情況存在之取代基亦包括且一般選自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-C(O)OR+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-S(O)2R+、-S(O)2N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(=NH)-N(R+)2或-N(R+)S(O)2R+；其中各R+係如上文定義。雜芳基或非芳族雜環之環氮原子亦可經氧化以形成相應的N-羥基或N-氧化物化合物。具有經氧化之環氮原子之該雜芳基的非限制性實例為N-氧離子基吡啶基。
如上文所詳述，在一些實施例中，兩次獨立出現之R+(或在本文說明書及申請專利範圍中類似定義之任何其他變數)連同其間原子一起形成選自3至13員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至12員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之 雜原子的5至10員雜芳基的單環或雙環。
當兩次獨立出現之R+(或在本文說明書及申請專利範圍中類似定義之任何其他變數)連同其間原子一起時所形成的例示性環包括(但不限於)以下：a)兩次獨立出現之R+(或在本文說明書或申請專利範圍中類似定義之任何其他變數)結合於同一原子且連同該原子一起形成環，例如N(R+)2，其中兩次出現之R+連同氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉-4-基；及b)兩次獨立出現之R+(或在本文說明書或申請專利範圍中類似定義之任何其他變數)結合於不同原子且連同該兩個原子一起形成環，例如其中 苯基係經兩次出現之OR+取代，此等兩次出現之 R+連同其所結合之氧原子一起形成含氧之稠合6員環： 。應瞭解，當兩次獨立出現之R+(或在本文說明 書及申請專利範圍中類似定義之任何其他變數)連同其間原子一起時可形成多種其他環(例如螺環及橋聯環)且上文詳述之實例不欲具限制性。
當兩次獨立出現之X4與X5、X6與X7、或X7與X8連同其間原子一起形成具有8至10個環原子之稠合基團時所形成的例示性環包括(但不限於)以下：
當兩次獨立出現之Y1與-NR9、Y3與-NR9、Y4與Y5、或Y6與Y7連同其間原子一起形成具有8至10個環原子之稠合基團時所形成的例示性環包括(但不限於)以下：
除非另外陳述，否則本文描繪之結構亦意欲包括該結構之所有異構(例如，對映異構、非對映異構及幾何(或構形))形式；舉例而言，各不對稱中心之R及S組態、(Z)及(E)雙鍵異構體、及(Z)及(E)構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何(或構形)混合物在本發明之範疇內。除非另外陳述，否則本發明化合物之所有互變異構形式在本發明之範疇內。另外，除非另外陳述，否則本文描繪之結構亦意欲包括差異僅在於存在一或多個同位素增濃原子的化合物。舉例而言，具有氫經氘或氚置換或碳經13C或14C增濃碳置換之當前結構的化合物在本發明之範疇內。作為非限制性實例，該等化合物可用作生物分析法中之分析工具或探針。
應瞭解，當所揭示之化合物具有至少一個對掌性中心時，本發明涵蓋抑制劑之一種對映異構體(不含相應光學異構體)、抑制劑之外消旋混合物及一種對映異構體相對於其相應光學異構體增濃之混合物。當混合物中一種對映異構體相對於其光學異構體增濃時，該混合物含有例如至 少50%、75%、90%、95%、99%或99.5%的對映異構過量(enantiomeric excess)。
本發明之對映異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法離析，例如藉由形成非對映異構鹽，其可例如藉由結晶分離；形成非對映異構衍生物或複合物，其可例如藉由結晶、氣-液或液相層析分離；一種對映異構體與對映異構體特異性試劑之選擇性反應，例如酶促酯化；或在對掌性環境中之氣-液或液相層析，例如在對掌性支撐物(例如結合有對掌性配位體之二氧化矽)上或在對掌性溶劑存在下。若藉由上文所述分離程序之一將所需對映異構體轉化為另一化學實體，則需要另一步驟來釋出所需對映異構形式。或者，可藉由使用光學活性試劑、受質、催化劑或溶劑進行不對稱合成，或藉由利用不對稱轉化將一種對映異構體轉化為另一種來合成特定對映異構體。
當所揭示之化合物具有至少兩個對掌性中心時，本發明涵蓋不含其他非對映異構體之一種非對映異構體、不含其他非對映異構體對之一對非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異構體對之混合物、一種非對映異構體相對於其他非對映異構體增濃之非對映異構體混合物以及一個非對映異構體對相對於其他非對映異構體對增濃之非對映異構體對混合物。當混合物中一種非對映異構體或非對映異構體對相對於其他非對映異構體或非對映異構體對增濃時，該混合物中所描繪或所提及非對映異構體或非對映異構體對相對於化合物之其他非對映異構體或非對映異構 體對增濃之莫耳過量為例如至少50%、75%、90%、95%、99%或99.5%。
可藉由熟習此項技術者已知之方法(例如層析或結晶)來分離非對映異構體對，且各對內之個別對映異構體可如上文所述分離。利用層析法對本文所揭示化合物之分離中所用之前驅體的非對映異構體對進行分離的特定程序提供於本文實例中。
3.例示性化合物之描述：
本發明之其他實施例係關於式IA化合物之亞屬，其特徵在於式IIA：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數HY、R1、R2及R3係如上文關於式IA所定義。
本發明之其他實施例係關於式IA化合物之亞屬，其特徵在於式IIIA：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數HY、R1、R2及R3係如上文關於式IA所定義。
本發明之其他實施例係關於式IA化合物之亞屬，其特徵 在於式IVA：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數HY、R1、R2及R3係如上文關於式IA所定義。
本發明之其他實施例係關於式IA化合物之亞屬，其特徵在於式VA：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中變數HY、R1、R2及R3係如上文關於式IA所定義。
在某些實施例中，對於通式IA、IIA、IIIA、IVA或VA 之化合物，R1為CY且CY為；其中： X1、X2及X3各自獨立地為N、O、S、NR4'或CR7，其限制條件為X1、X2或X3中之僅一者可為O或S；Y9為氮或碳；G14為CR7'、-N=或-NR4'-，其中：R4'獨立地為氫、-Z2-R6、視情況經取代之C1-6脂族基或視情況經取代之3至10員環脂族基，其中：Z2係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-S(O)-、- S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-或-S(O)2NR4a-，R4a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R6為視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R7及R7'在每次出現時獨立地為氫、-CN、鹵素、-Z3-R8、C1-6脂族基或3至10員環脂族基，其中：Z3係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R7a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7a-、-N(R7a)C(O)-、-N(R7a)CO2-、-S(O)2NR7a-、-N(R7a)S(O)2-、-OC(O)N(R7a)-、-N(R7a)C(O)NR7a-、-N(R7a)S(O)2N(R7a)-或-OC(O)-；R7a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R8為視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基。
在某些實施例中，對於通式IA、IIA、IIIA、IVA或VA 之化合物，R1為CY且CY為；其中： X1、X2及X3各自獨立地為N、O、S、NR4'或CR7，其限制條件為X1、X2或X3中之僅一者可為O或S；Y9為氮或碳； G14為CR7'、-N=或-NR4'-，其中：R4'獨立地為氫、-Z2-R6、視情況經取代之C1-6脂族基或視情況經取代之3至10員環脂族基，其中：Z2係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-或-S(O)2NR4a-，R4a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R6為視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R7及R7'在每次出現時獨立地為氫、-CN、鹵素、-NH2、-Z3-R8、C1-6脂族基或3至10員環脂族基，其中：Z3係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R7a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7a-、-N(R7a)C(O)-、-N(R7a)CO2-、-S(O)2NR7a-、-N(R7a)S(O)2-、-OC(O)N(R7a)-、-N(R7a)C(O)NR7a-、-N(R7a)S(O)2N(R7a)-或-OC(O)-；R7a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R8為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基。
在其他實施例中，對於上文剛描述之化合物，CY為
在一些實施例中，對於式IA、IIA、IIIA、IVA或VA之化合物，Y9為碳，X1為氮，G14為N(R4')，且X2及X3為CH。
在其他實施例中，Y9為碳，X1及X3為氮，G14為N(R4')，且X2為CH。
在其他實施例中，Y9為碳，X1及G14為氮，X3為N(R4')，且X2為CH。
在其他實施例中，Y9為碳，X1及X2為氮，G14為N(R4')，且X3為CH。
在其他實施例中，Y9為碳，G14為N(R4')，X3為氮，且X1及X2為CH。
在其他實施例中，Y9為碳，G14為氮，X3為N(R4')，且X1及X2為CH。
在其他實施例中，Y9為碳，X3為氮，X2為N(R4')，且X1及G14為CH。
在其他實施例中，Y9為碳，X2為氮，G14為N(R4')，且X1及X3為CH。
在其他實施例中，Y9為碳，X2為N(R4')，G14為氮，且X1及X3為CH。
在其他實施例中，對於通式IA、IIA、IIIA、IVA或VA之化合物，R1為Cy且Cy為視情況經取代之6員芳基或雜芳基環。
在其他實施例中，R1為Cy且Cy為視情況經取代之5至6員雜芳基或雜環基環。
在其他實施例中，R1為Cy且Cy係選自： 其中R1視情況進一步經一或多次出現之R7或R4'取代。
在其他實施例中，R1為Cy，且Cy係選自： 其中Cy視情況進一步經一或多次出現之R7或R4'取代。
在其他實施例中，R1為Cy，且Cy係選自： 其中R1視情況進一步經一或多次出現之R7或R4'取代。
在其他實施例中，R1為Cy，且Cy係選自： 其中R1視情況進一步經一或多次出現之R7或R4'取代。
在其他實施例中，R1為Cy，且Cy為視情況經取代之6員芳基環。
在其他實施例中，R1為-CON(R4)2、-C(O)OR4、-NHCOR4或CH2OR4。
在上文關於R1所述之任何實施例中，其他變數HY、R2、R3、R10、R10'、R10a、R7、R4'及R14係如本文所述實施例之任一者中所定義。
在一些實施例中，對於通式IA、IIA、IIIA、IVA或VA之化合物，HY係選自：
其中變數X5、X6、X7、Q1、Q2、Y1、R10、R10a及R11係如本文中所定義。
在一些實施例中，對於通式IA、IIA、IIIA、IVA或VA之化合物，HY係選自： 其中X5、X6及X7在每次出現時獨立地為-CR10、-CR10'或N，其限制條件為不超過兩次出現之X5、X6及X7為N；Q1及Q2在每次出現時獨立地為S、O或-NR9；Y1及Y7在每次出現時獨立地為-CR10；或其中兩個相鄰出現之X6與X7、Y1與-NR9或兩個相鄰出現之R10連同其所結合之原子一起形成未經取代之具有8至10個環原子且具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的稠合雜芳基或雜環基。
在其他實施例中，HY係選自：
在一些實施例中，對於通式IA、IIA、IIIA、IVA或VA 之化合物，HY係選自：
其中變數X5、X6、X7、Q1、Q2、Y1、R10、R10a及R11係如本文中所定義。
在一些其他實施例中，對於通式IA、IIA、IIIA、IVA或VA之化合物，HY係選自： 其中各稠合HY基團未經取代，且各非稠合HY基團係經一或多次出現之R10或R10'取代， 且至少一次出現之R10或R10'為-N(R11)C(O)R10a、-N(R11)C(O)OR10a或-C(O)N(R11)2，且虛線表示單鍵或雙鍵。
在一些實施例中，對於通式IA、IIA、IIIA、IVA或VA之化合物，R10a為經具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基取代的C1-6脂族基。
在其他實施例中，HY係選自： 其中各稠合HY基團未經取代，且各非稠合HY基團係經一或多次出現之R10或R10'取代，且至少一次出現之R10或R10'為-N(R11)C(O)R10a、-N(R11)C(O)OR10a或-C(O)N(R11)2，且虛線表示單鍵或雙鍵。
在其他實施例中，HY為，其中HY係經一或多次出 現之R10或R10'取代。
在其他實施例中，HY為，其中R10'為氫、甲 基、氯、溴、氟、CN、CF3、OR10a、COR10a，且R10為NHCOR10a或-NHC(O)OR10a。
在其他實施例中，對於通式IA、IIA、IIIA、IVA或VA之化合物，R10'為氫、甲基或氯，且R10為-NHCOR10a或-NHCOOR10a。
在其他實施例中，R10'為氫、甲基或氯，且R10為-NHR11，其中R11為視情況經取代之選自以下之基團：6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基。
在其他實施例中，R10'為氫、甲基或氯。
在其他實施例中，R10'為甲基，且R10為-NHCOR10a。
在其他實施例中，R10為-NHR11，其中R11為視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基。
在其他實施例中，R10a為環丙基、甲基、乙基或異丙基。
在上文關於HY、R10、R10'或R10a所述之任何實施例中，其他變數R1、R2、R3及R14係如本文所述實施例之任一者中所定義。
在一些實施例中，對於式IA、IIA、IIIA、IVA或VA之化合物，R2為6至10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；視情況經1-3次出現之R2a取代。
在其他實施例中，R2為苯基或吡啶基；在其他實施例中，R2為苯基；視情況經1至4次獨立出現之鹵素、C1-3烷基、-CN、C1-3鹵烷基、-(CH2)pN(R12b)2、- OR12b、-NHC(O)R12b、-NHC(O)NHR12b、-NHS(O)2R12b、-S(O)2R12c、-S(O)2N(R12b)2、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2或-C(O)R12b取代；其中R12b及R12c係如本文中所述進行定義，或其中兩次出現之R12b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環，且其中p為0至3。
在其他實施例中，R2為苯基；視情況經1至4次獨立出現之鹵素、C1-3烷基、-CN、C1-3鹵烷基、-(CH2)pN(R12b)2、-OR12b、-NHC(O)R12b、-NHC(O)NHR12b、-NHS(O)2R12b、-S(O)2R12c、-S(O)2N(R12b)2、C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2或-C(O)R12b取代，且其中p為0至3。
在其他實施例中，R2為苯基；視情況經1至4次獨立出現之鹵素、C1-3烷基、-CN、C1-3鹵烷基、-CH2N(CH3)2、-OC1-3烷基、-OC1-3鹵烷基、-SC1-3鹵烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代。
在其他實施例中，R2係經1或2次獨立出現之R2a取代。在一些實施例中，R2a為鹵基或甲基。
在其他實施例中，R2為經1或2次出現之鹵素取代之苯基。在其他實施例中，R2為經甲基取代之苯基。
在其他實施例中，R2為3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基。
在其他實施例中，R2為視情況經取代之N鍵聯之3員、4 員、5員、6員或7員雜環基環，視情況經一或多次出現之R2a取代。
在其他實施例中，R2視情況經一或多個C1-3烷基、-OR12b或-NR12b取代。
在其他實施例中，R2為C1-6脂族基且R2a在每次出現時獨立地為-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b或-N(R12e)SO2R12c。
在其他實施例中，R2為C1-6脂族基，視情況經鹵基、-N(R12b)2或環丙基環取代，其中各R12b獨立地選自氫、甲基或乙基，或其中兩個R12b連同其所結合之氮原子一起形成吡咯啶基環。在其他實施例中，R2為C1-3脂族基。
在其他實施例中，R2為鹵素。在其他實施例中，R2為氫。
在上文關於R2所述之任何實施例中，其他變數HY、R1、R3、R10、R10'、R10a及R14係如本文所述實施例之任一者中所定義。
在某些實施例中，對於通式IA、IIA、IIIA、IVA或VA之化合物，R1為CY、-CON(R4)2、-NHCOR4或-COOR4；R2為視情況經取代之6至10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；且HY係選自 其中各稠合HY基團未經取代，且各非稠合HY基團係經一或多次出現之R10或R10'取代，且至少一次出現之R10或R10'為-N(R11)C(O)R10a或-C(O)N(R11)2，且虛線表示單鍵或雙鍵。
一般合成方法及中間物：
本發明化合物可藉由一般技術者已知之方法及/或藉由參考下文所示之流程及以下合成實例來製備。例示性合成路線闡述於下文流程中以及實例中。
用於下文提及之反應之溶劑的實例包括(但不限於)鹵化烴，諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷及其類似物；芳族烴，諸如苯、甲苯、二甲苯及其類似物；醇，諸如甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、苯酚及其類似物；醚，諸如***、四氫呋喃、二噁烷、DME及其類似物；丙酮、ACN、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、六甲基磷醯胺、水或其混合溶劑及其類似物。
一般技術者應認識到，對於所描述之各反應而言，反應條件之眾多變化(包括溶劑、試劑、催化劑、反應溫度及時間之變化)為可能的。合成步驟之順序及替代合成路線之變化亦為可能的。
在許多情況下，可自市售咪唑類似物起始合成來製備目 標化合物。在一些情況下，可藉由下文流程中所述之程序來製備經特定官能化之咪唑類似物。
流程1描述製備經取代之咪唑xv的方法。在適當溶劑中用諸如NBS之溴化試劑處理1H-咪唑-5-甲酸甲酯(viii)得到ix。用諸如SEM之標準保護基(PG)保護咪唑氮，得到化合物x。隨後可藉由方法A自化合物x製備化合物xi，且當R2為芳族或雜芳族基團時，隨後可使用方法A自xi製備化合物xii。當R2為經取代之胺基時，可藉由方法B來製備化合物xii。化合物xiv可經由中間物酸xiii(藉由化合物xii之酯在標準條件下水解獲得)或藉由使用標準方法將酯xii直接轉化為各種基團來製備。在標準條件下移除保護基可得到所需咪唑xv。
流程2描述製備經取代之咪唑xix的方法。在例如DMF之溶劑中在諸如碳酸鉀之鹼存在下用芳基氟化物處理2,4-二溴-1H-咪唑(xvi)為可用於製備化合物xvii的方法。可藉由 根據方法A處理化合物xvii來製備化合物xviii。隨後可藉由再次使用方法A來獲得完全經取代之咪唑xix。
流程3描述製備經取代之咪唑xxv的方法。用諸如SEM之標準保護基(PG)保護咪唑(xx)氮得到化合物xxi。可藉由根據方法A處理化合物xxi來製備化合物xxii。在例如THF之溶劑中用諸如n-BuLi之鹼進行金屬鹵素交換，接著用水淬滅，可自咪唑xxii得到化合物xxiii。可藉由根據方法A處理化合物xxiii來製備化合物xxiv。藉由在標準條件下移除保護基，接著在例如DMF之溶劑中在諸如碳酸鉀之鹼存在下用芳基氟化物處理，可自化合物xxiv獲得完全經取代之咪唑xxv。或者，在標準條件下移除保護基之後，可根據方法B製備化合物xxv。
本發明化合物可藉由一般技術者已知之方法及/或藉由參考下文所示之流程及以下合成實例來製備。
4.用途、調配物及投藥
如上文所論述，本發明提供可用作VPS34及/或PI3K之抑制劑的化合物，且因此本發明化合物可用於治療增生性、發炎性或心血管病症，諸如由VPS34及/或PI3K介導之腫瘤及/或癌細胞生長。特定言之，該等化合物可用於治療個 體之癌症，包括(但不限於)肺癌及支氣管癌、***癌、乳癌、胰臟癌、結腸癌及直腸癌、甲狀腺癌、肝癌及肝內膽管癌、肝細胞癌、胃癌、神經膠質瘤/神經膠母細胞瘤、子宮內膜癌、黑素瘤、腎癌、及腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食道癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴球性白血病、骨髓白血病、腦癌、口腔癌、及咽癌、小腸癌、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、及絨毛狀結腸腺瘤。
在一些實施例中，本發明化合物適用於治療乳癌、膀胱癌、結腸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黑素瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、腎癌、子宮頸癌、胰臟癌、食道癌、***癌、腦癌或卵巢癌。
在其他實施例中，本發明化合物適用於治療發炎性及心血管病症，包括(但不限於)過敏症/全身性過敏反應、急性及慢性炎症、類風濕性關節炎；自體免疫病症、血栓症、高血壓、心臟肥大及心臟衰竭。
因此，在本發明之另一態樣中，提供醫藥組合物，其中此等組合物包含如本文所述之任何化合物，且視情況包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些實施例中，此等組合物視情況進一步包含一或多種其他治療劑。
亦應瞭解到，某些本發明化合物可以游離形式存在以用於治療，或適當時以其醫藥學上可接受之衍生物形式存在。根據本發明，醫藥學上可接受之衍生物包括(但不限於)醫藥學上可接受之前藥、鹽、酯、該等酯之鹽、或任 何其他加合物或衍生物，其在投與至有需要之患者時能夠直接或間接提供如本文另外所述之化合物、或其代謝物或殘餘物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在正確醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而不產生不當毒性、刺激性、過敏反應及其類似情形且與合理效益/風險比相稱的彼等鹽。「醫藥學上可接受之鹽」意謂本發明化合物之任何無毒鹽或本發明化合物之酯的鹽，其在投與至接受者時能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物。如本文所用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意謂其代謝物或殘餘物亦為VPS34及/或PI3K之抑制劑。
醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S.M.Berge等人於J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19(以引用方式併入本文)中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括彼等衍生自適合的無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成的鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環 戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸酯、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。本發明亦預期本文所揭示化合物之任何含鹼性氮之基團的四級銨化。可藉由該四級銨化獲得水或油溶性或分散性產物。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似物。適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子所形成的無毒銨、四級銨及胺陽離子。
如上所述，本發明之醫藥學上可接受之組合物另外包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，如本文所用，其包括適應所需特定劑型的任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及其類似物。 Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W. Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)揭示在調配醫藥學上可接受之組合物及用於其製備之已知技術中所用的各種載劑。除非任何習知載劑介質諸如藉由產生任何不合需要之生物作用或另外以有害方式與醫藥學上可接受之組合物的任何其他組分相互作用而與本發明化合物不相容，否則其使用預期處於本發明之範疇內。可充當醫藥學上可接受之載劑之物質的一些實例包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖)；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液，以及其他相容性無毒潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧 化劑亦可根據調配人員之判斷而存在於組合物中。
在另一態樣中，提供治療增生性、發炎性或心血管病症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之化合物或醫藥組合物。在本發明之某些實施例中，化合物或醫藥組合物之「有效量」為可有效用於治療增生性、發炎性或心血管病症之量，或可有效用於治療癌症之量。在其他實施例中，化合物之「有效量」為抑制PI3K之結合且進而阻斷所產生的可導致生長因子、受體酪胺酸激酶、蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶、G蛋白偶合受體及磷脂激酶及磷酸酶之異常活性之信號級聯的量。
根據本發明之方法，化合物及組合物可使用有效用於治療疾病之任何量及任何投藥途徑投與。所需確切量應視個體之物種、年齡及一般狀況、病症之嚴重程度、特定藥劑、其投藥模式及其類似因素而定，根據不同個體而改變。本發明化合物較佳調配成單位劑型以易於投藥及實現劑量均一性。如本文所用之表述「單位劑型」係指適於待治療之患者之藥劑的物理個別單元。然而，應瞭解，本發明之化合物及組合物之總每日用量應由主治醫師在正確醫學判斷之範疇內決定。對於任何特定患者或生物體之特定有效劑量應取決於多種因素，包括所治療之疾病及該疾病之嚴重程度；所用特定化合物之活性；所用之特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所用特定化合物之投藥時間、投藥途徑及***率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及醫藥 技術中熟知之類似因素。如本文所用，術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可經口、經直腸、非經腸、經腦池內、經***內、經腹膜內、經局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰、以口或鼻噴霧劑形式、或其類似形式投與至人類及其他動物，視所治療感染之嚴重程度而定。在某些實施例中，本發明化合物可以每天每公斤個體體重約0.01 mg至約50 mg且較佳約1 mg至約25 mg之劑量每天一或多次經口或非經腸投與，以獲得所需治療作用。
用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(詳言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及香味劑之佐劑。
可根據已知技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑 中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈於1,3-丁二醇中之溶液形式。可使用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液U.S.P.及等張氯化鈉溶液。另外，習知使用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。就此而言，可使用任何無刺激性不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸可用於製備注射劑。
舉例而言，可藉由經細菌截留過濾器進行過濾，或藉由將滅菌劑併入可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式中而將可注射調配物滅菌。
為了延長本發明化合物之作用，通常需要減緩自皮下或肌肉內注射之化合物的吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。化合物之吸收速率則視其溶解速率而定，而其溶解速率又可視晶體尺寸及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現非經腸投與之化合物形式的延遲吸收。藉由於生物可降解聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成化合物之微膠囊基質來製得可注射儲槽形式。可視化合物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質來控制化合物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦可藉由將化合物截留於可與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。
用於經直腸或***投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適合的非刺激性賦形劑或載劑(諸如可 可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等栓劑在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體，且因此在直腸或***腔中熔融且釋放活性化合物。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在此等固體劑型中，將活性化合物與至少一種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下物質混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及***膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)阻溶劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六烷醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型中亦可包含緩衝劑。
使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑，亦可將類似類型的固體組合物用作軟質及硬質填充明膠膠囊中之填充劑。可製備具有塗層及外殼(諸如腸衣及醫藥調配技術中熟知之其他塗層)之錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑固體劑型。其可視情況含有失透劑且亦可具有使其僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分的組成。可使用之包埋組合物的 實例包括聚合物質及蠟。使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑，亦可將類似類型的固體組合物用作軟質及硬質填充明膠膠囊中之填充劑。
活性化合物亦可呈與一或多種如上文所述之賦形劑一起微囊封的形式。可製備具有塗層及外殼(諸如腸衣、釋放控制塗層及醫藥調配技術中熟知之其他塗層)之錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑固體劑型。在該等固體劑型中，可將活性化合物與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。在正常實務中，該等劑型亦可包含除惰性稀釋劑外之其他物質，例如，製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有失透劑且亦可具有使其僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分的組成。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。在無菌條件下，將活性組分與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需的防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑亦涵蓋於本發明之範疇內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有將化合物控制傳遞至身體之附加優勢。可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中製得該等劑型。亦可使用吸收增強劑來增加化合物穿過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於 聚合物基質或凝膠中來控制速率。
儘管一或多種本發明化合物可用於單一療法應用中以治療病症、疾病或症狀，但其亦可用於組合療法中，在組合療法中，本發明化合物或組合物(治療劑)之使用將與一或多種用於治療相同及/或其他類型病症、症狀及疾病之其他治療劑的使用組合。組合療法包括同時或依序投與治療劑。或者，可將該等治療劑組合於一種組合物中，將該組合物投與至患者。
在一個實施例中，將本發明化合物與諸如其他VPS34及/或PI3K之抑制劑的其他治療劑組合使用。在一些實施例中，將本發明化合物與選自由細胞毒性劑、放射療法及免疫療法組成之群的治療劑一起投與。應瞭解，可採取其他組合，而其亦在本發明之範疇內。
本發明之另一態樣係關於抑制生物樣品或患者中之VPS34及/或PI3K活性，該方法包含將式IA、IIA、IIIA或IVA之化合物或包含該化合物之組合物投與至患者，或使該生物樣品與式IA、IIA、IIIA或IVA之化合物或包含該化合物之組合物接觸。如本文所用之術語「生物樣品」一般包括活體內、活體外及離體物質，且亦包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；自哺乳動物獲得之活檢材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、***、淚液或其他體液，或其提取物。
本發明之另一態樣為提供一種套組，其包含單獨包裝之獨立容器，其中本發明醫藥化合物、組合物及/或其鹽與 醫藥學上可接受之載劑組合使用以治療VPS34及/或PI3K激酶起作用之病症、症狀及疾病。
實驗程序
I-A.某些例示性化合物的製備：使用本文所述之一般方法及特定實例來製備化合物(示於下文表1中)。
實例
下文表1描繪由通式IA及子集IIA、IIIA、IVA或VA之化合物表示的某些化合物。
上文表1之化合物亦可藉由以下化學名稱來鑑別：
定義
哌喃
分析性LCMS方法
LCMS譜係於連接至使用逆相C18管柱之Micromass質譜儀的Hewlett-Packard HP1100或Agilent 1100系列LC系統上記錄。選擇各種梯度及操作時間以最佳表徵化合物。移動相係基於ACN/水梯度且含有0.1%甲酸(方法表示為FA)或10 mM乙酸銨(方法表示為AA)。所使用之溶劑梯度之一個實例為100%移動相A(移動相A=99%水+1% ACN+0.1%甲酸)至100%移動相B(移動相B=95% ACN+5%水+0.1%甲酸)，流動速率為1 mL/min，操作持續16.5分鐘。
一般技術者應認識到，梯度、管柱長度及流動速率之修改為可能的且一些條件可能比其他條件適於化合物表徵，視所分析之化學物質而定。
實例1：N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-基]乙醯胺的合成
步驟1：N-(4-溴吡啶-2-基)乙醯胺
向4-溴吡啶-2-胺(12.0 g，69.4 mmol)於乙酸酐(240 mL)中之溶液中添加DMAP(0.0847 g，0.694 mmol)。使反應混合物在140℃下攪拌3小時且隨後使其冷卻至室溫。添加冰水且藉由添加濃NH4OH將混合物之pH值調節至8.5。過濾沈澱之固體，用冷水及己烷洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-溴吡啶-2-基)乙醯胺(13.3 g)。
步驟2：N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-2-基]乙醯胺
在氮氣氛圍下向N-(4-溴吡啶-2-基)乙醯胺(17.2 g，80 mmol，1.0當量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯-1,3,2-二氧硼(26.4 g，104 mmol)、Pd(dppf)Cl2(11.7 g，16 mmol)及KOAc(23.6 g，240 mmol)之混合物中添加無水DMF(1500 mL)。使混合物在80℃下攪拌3.5小時。移除溶劑且用EtOAc(1000 mL)稀釋殘餘物。添加活性碳(100 g)。漿液在回流下加熱5分鐘且隨後過濾。濃縮有機溶液且殘餘物自EtOAc再結晶，得到呈白色固體狀之N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(6.1 g，29%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)：δ 1.29(s,12H),2.09(s,3H),7.24(dd,J=6.0,1.2 Hz,1H),8.30-8.33(m,2H),10.47(br s,1H)。
下表中之化合物係使用上文所述之程序自適當的起始物質製備：
實例2：2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺(I-19)的合成
步驟1：2,4-二溴-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
將1H-咪唑-5-甲酸甲酯(1.00 g，7.93 mmol)溶解於ACN(50 mL)中且添加NBS(3.53 g，19.8 mmol)。反應混合物變為橙色且使其在室溫下攪拌5小時。隨後濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於EtOAc中。有機溶液以Na2S2O3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到2,4-二溴-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(0.798 g，35%)。LCMS(AA)：m/z=285(M+H)。
步驟2：2,4-二溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
在0℃下向NaH(0.220 g，60%於礦物油中)於THF(5 mL)中之懸浮液中緩慢地添加於THF(13 mL)中之2,4-二溴-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(1.50 g，5.28 mmol)。使反應混合物溫至室溫且攪拌1.5小時。添加[2-(氯甲氧基)乙基]-(三甲基)矽烷(0.982 mL，5.55 mmol)且使反應混合物在室溫下攪拌3.5小時。藉由添加碳酸氫鈉水溶液淬滅反應且用DCM萃取溶液若干次。將有機溶液合併，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到兩種化合物，各自具有所需產物之質量。此等化合物經指定為2,4-二溴-1- {[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(第一峰，極性較小，0.86 g，39%)及區位異構體2,5-二溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯(第二峰，極性較大，1.19 g，54%)。LCMS(FA，極性較小之產物)：m/z=357(M+H)。LCMS(FA，極性較大之產物)：m/z=357(M+H)。
步驟3：2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-4-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
將2,4-二溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(0.860 g，2.08 mmol)、N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(0.544 g，2.08 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(與DCM之1：1複合物，0.170 g，0.208 mmol)溶解於1 M碳酸氫鈉水溶液(4 mL)與DME(17 mL)之混合物中。使反應混合物在回流下攪拌3小時，隨後使其冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。用碳酸鈉水溶液洗滌混合物且有機溶液經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-4-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(0.42 g，43%)。LCMS(FA)：m/z=469.1(M+H)。
步驟4：2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
將2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-溴-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(0.420 g，0.895 mmol)、2,4-二氯苯基酸(0.213 g，1.12 mmol)及二氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.0736 g，0.0895 mmol)溶解於1 M碳酸氫鈉水溶液(1.8 mL)與DME(14 mL)之混合物中。使反應混合物在回流下攪拌1.5小時，隨後使其冷卻至室溫且用EtOAc稀釋。用碳酸鈉水溶液洗滌混合物且有機溶液經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(0.41 g，86%)。LCMS(AA)：m/z=537(M+H)。
步驟5：2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酸
將2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-(2,4-二氯苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]-甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(0.200 g，0.373 mmol)溶解於THF(1.2 mL)中且添加氫氧化鈉水溶液(1 M，1.12 mL，1.12 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌17小時且隨後在40℃下攪拌1小時。添加數滴50% NaOH且使反應混合物在50℃下攪拌22小時。濃縮反應混合物以移除有機溶劑。將水溶液酸化至pH=1且隨後用EtOAc萃取。將有機溶液合併且濃縮，得到2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酸，其不經純化即用於下一步驟中。LCMS(FA)：m/z=519(M-H)。
步驟6：2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-甲醯胺
使2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-(2,4-二氯苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酸(0.175 g，0.336 mmol)、TEA(0.356 mL，2.56 mmol)及TBTU(0.431 g，1.34 mmol)於DCM(4 mL)中之溶液在室溫下攪拌15分鐘。向反應混合物中添加氨於1,4-二噁烷(0.5 M，3.57 mL，1.78 mmol)中之溶液。使反應混合物在室溫下攪拌隔夜且隨後用水稀釋並用DCM萃取。將有機溶液合併，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-甲醯胺(0.066 g，38%)。LCMS(FA)：m/z=520(M+H)。
步驟7：2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-甲醯胺
向2-[2-(乙醯基胺基)吡啶-4-基]-4-(2,4-二氯苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-甲醯胺(0.066 g，0.13 mmol)於DCM(4 mL)中之溶液中添加TFA(1.22 mL，15.8 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌4小時且隨後濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，得到2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-甲醯胺(0.007 g，14%)。LCMS(FA)：m/z=390(M+H)。
實例3：9-乙醯胺基-2-(2,4-二氯苯基)咪唑并[2,1-a][2,6] 啶-3-甲醯胺(I-24)的合成
步驟1：2-(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
向2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(2.00 g，3.73 mmol)於DMF(38 mL)中之溶液中添加NBS(1.33 g，7.47 mmol)。使反應混合物在65℃下攪拌隔夜。再添加NBS且使反應混合物在65℃下攪拌1.5小時且隨後在室溫下攪拌4天。再添加NBS且使反應混合物在80℃下攪拌5小時且隨後使其冷卻至室溫。反應混合物以NaHCO3飽和水溶液稀釋且用EtOAc萃取。將有機溶液合併，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到2-(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(1.58 g，87%)。LCMS(AA)：m/z=485(M+H)。
步驟2：2-(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)- 1-乙烯基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯
向2-(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(0.740 g，1.53 mmol)及1,2-二溴乙烷(0.527 mL，6.11 mmol)於DMF(6 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.24 g，3.82 mmol)及水(0.15 mL)。使反應混合物在70℃下攪拌5小時且隨後使其冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。用EtOAc洗滌矽藻土且濾液經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物再溶解於DCM(6 mL)中且添加DBU(0.571 mL，3.82 mmol)。使反應混合物在回流下加熱3小時且隨後使其冷卻至室溫並濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到2-(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1-乙烯基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(0.263 g，34%)。LCMS(AA)：m/z=511(M+H)。
步驟3：9-乙醯胺基-2-(2,4-二氯苯基)咪唑并[2,1-a][2,6] 啶-3-甲酸甲酯
2-(2-乙醯胺基-5-溴吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1-乙烯基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯(0.256 g，0.502 mmol)、乙酸鈀(0.017 g，0.075 mmol)、三鄰甲苯基膦(0.046 g，0.150 mmol)及DIEA(0.315 mL，1.81 mmol)於DMF(4.5 mL)中之溶液以氮氣脫氣且隨後密封於小瓶中，且在110℃下經受微波照射45分鐘且隨後在125℃下經受微波照射90分鐘。添加水至反應混合物且用EtOAc萃取水性混合物。將有機溶液合併，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到9-乙醯胺基-2-(2,4-二氯苯基)咪唑并[2,1- a][2,6]啶-3-甲酸甲酯(0.105 g，49%)。LCMS(FA)：m/z=429(M+H)。
步驟4：9-乙醯胺基-2-(2,4-二氯苯基)咪唑并[2,1-a][2,6] 啶-3-甲酸
向9-乙醯胺基-2-(2,4-二氯苯基)咪唑并[2,1-a][2,6]啶-3-甲酸甲酯(0.105 g，0.245 mmol)於THF(2.3 mL)中之溶液中添加NaOH(1 M於水中，0.788 mL，0.788 mmol)。使反應混合物在50℃下加熱24小時。再添加NaOH溶液且使反應混合物在60℃下加熱5小時。使反應混合物冷卻至室溫且隨後藉由添加1 M HCl調節pH值至5-6。添加EtOAc且沈澱出黃色固體。將固體過濾，用己烷沖洗且在真空下乾燥，得到9-乙醯胺基-2-(2,4-二氯苯基)咪唑并[2,1-a][2,6]啶-3-甲酸(0.058 g，57%)，其不經純化即用於下一步驟中。LCMS(FA)：m/z=415(M+H)。
步驟5：9-乙醯胺基-2-(2,4-二氯苯基)咪唑并[2,1-a][2,6] 啶-3-甲醯胺
向9-乙醯胺基-2-(2,4-二氯苯基)咪唑并[2,1-a][2,6]啶-3-甲酸(0.058 g，0.140 mmol)於DCM(1.7 mL)中之溶液中添加TEA(0.148 mL，1.06 mmol)及TBTU(0.179 g，0.559 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌14分鐘且隨後添加氨(0.5 M於1,4-二噁烷中，1.5 mL，0.74 mmoL)。使反應混合物在室溫下攪拌隔夜且隨後用水稀釋並用DCM萃取。將有機溶液合併，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到9-乙醯胺基-2-(2,4-二氯苯基)咪唑并 [2,1-a][2,6]啶-3-甲醯胺(0.004 g，6%)。LCMS(AA)：m/z=414(M+H)。
實例4：N-{4-[1-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺(I-16)的合成
步驟1：2,4-二溴-1-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑
將2,4-二溴-1H-咪唑(0.850 g，3.8 mmol)、1,3-二氯-4-氟苯(2.2 mL，18.8 mmol)及碳酸鉀(2.60 g，18.8 mmol)於DMF(3.2 mL)中之混合物密封於小瓶中且在200℃下經受微波照射3小時。反應混合物以水稀釋且用EtOAc萃取。將有機溶液合併，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到2,4-二溴-1-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑(0.250 g，18%)。LCMS(FA)：m/z=371.2(M+H)。
步驟2：5-[4-溴-1-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基)-乙氧基]甲基}-1H-吡唑
將2,4-二溴-1-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑(0.079 g，0.21 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.025 g，0.021 mmol)、碳酸銫(0.208 g，0.639 mmol)及1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)吡唑-5-酸(0.062 g，0.256 mmol)於1,4-二噁烷(1.1 mL)及水(0.2 mL)中之混合物密封於小瓶中且在100℃下經受微波照射20分鐘。反應混合物以水稀釋且用EtOAc萃取。將有機溶液合併，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到5-[4-溴-1-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基-)乙氧基]甲基}-1H-吡唑(0.030 g，30%)。LCMS(FA)：m/z=489.4(M+H)。
步驟3：N-{4-[1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺
將5-[4-溴-1-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-{[2-(三甲基矽烷基-)乙氧基]甲基}-1H-吡唑(0.082 g，0.17 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.019 g，0.017 mmol)、碳酸銫(0.164 g，0.504 mmol)及N-[5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(0.063 g，0.227 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.5 mL)中之混合物密封於小瓶中且在150℃下經受微波照射20分鐘。反應混合物以水稀釋且用EtOAc萃取。將有機溶液合併，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到N-{4-[1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺 (0.018 g，19%)。LCMS(FA)：m/z=556.8(M+H)。
步驟4：N-{4-[1-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺
使N-{4-[1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺(0.018 g，0.032 mmol)及TFA(0.5 mL)於DCM(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時且隨後濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到N-{4-[1-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-4-基]-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺(0.009 g，60%)。LCMS(FA)：m/z=429.5(M+H)。
下表中之化合物係使用上文所述之程序自適當的起始物質製備：
實例5：N-{4-[2-(2-氯苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙醯胺(I-105)
步驟1：2,4,5-三溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
在0℃下向NaH(60%於礦物油中)(0.68 g，17.1 mmol)於THF(17 mL)中之懸浮液中緩慢地添加於THF(42 mL)中之2,4,5-三溴-1H-咪唑(5.0 g，16.4 mmol)。使反應混合物溫 至室溫且攪拌2小時。將反應物冷卻至0℃且添加[2-(氯甲氧基)乙基]-(三甲基)矽烷(3.05 mL，17.2 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由添加碳酸氫鈉水溶液淬滅反應且用DCM萃取溶液若干次。將有機溶液合併，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到2,4,5-三溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(6.07 g，85%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 0.00(s,9H),0.92-0.96(m,2H),3.59-3.63(m,2H),5.34(s,2H)。
步驟2：4,5-二溴-2-(2-氯苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
將2,4,5-三溴-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(0.456 g，1.05 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.121 g，0.105 mmol)、碳酸銫(1.02 g，3.14 mmol)及2-氯苯基酸(0.164 g，1.05 mmol)於1,4-二噁烷(5.2 mL)及水(1.0 mL)中之混合物密封於小瓶中且在100℃下經受微波照射20分鐘。反應混合物以水稀釋且用EtOAc萃取。將有機溶液合併，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到4,5-二溴-2-(2-氯苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(0.156 g，32%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 0.00(s,9H),0.74-0.78(m,2H),3.26-3.30(m,2H),5.20(s,2H),7.35-7.50(m,4H)。
步驟3：4-溴-2-(2-氯苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑
在-78℃下向4,5-二溴-2-(2-氯苯基)-1-((2-(三甲基矽烷 基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(0.156 g，0.354 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中，0.141 mL，0.105 mmol)。使反應物在-78℃下攪拌2分鐘之後，添加水(0.40 mL)且將混合物溫至室溫。反應混合物以氯化銨飽和水溶液(10 mL)處理且用EtOAc萃取。將有機溶液合併，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到4-溴-2-(2-氯苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(0.090 g，60%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ 0.00(s,9H),0.75-0.79(m,2H),3.26-3.31(m,2H),5.11(s,2H),7.16(s,1H),7.36-7.48(m,4H)。
步驟4：N-(4-(2-(2-氯苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺
將4-溴-2-(2-氯苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(0.055 g，0.14 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.016 g，0.014 mmol)、碳酸鈉(0.060 g，0.50 mmol)及N-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基]乙醯胺(0.045 g，0.17 mmol)於1,4-二噁烷(1.4 mL)及水(0.37 mL)中之混合物密封於小瓶中且在150℃下經受微波照射30分鐘。反應混合物以水稀釋且用EtOAc萃取。將有機溶液合併，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到N-(4-(2-(2-氯苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺(0.017 g，27%)。LCMS(FA)：m/z=443.4(M+H)。
步驟5：N-(4-(2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)乙 醯胺
使N-(4-(2-(2-氯苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺(0.090 g，0.20 mmol)及TBAF(1.0 M於THF中，2.0 mL，2.0 mmol)於THF(6.2 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物以水稀釋且用EtOAc萃取。將有機溶液合併，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到N-(4-(2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺(0.040 g，60%)。LCMS(FA)：m/z=313.3(M+H)。
步驟6：N-{4-[2-(2-氯苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙醯胺
將N-(4-(2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)吡啶-2-基)乙醯胺(0.164 g，0.524 mmol)、碳酸鉀(0.362 g，2.62 mmol)及2-氟吡啶(0.068 mL，0.786 mmol)於DMF(3.0 mL)中之混合物密封於小瓶中且150℃在下經受微波照射5小時。反應混合物以水稀釋且用EtOAc萃取。將有機溶液合併，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到N-{4-[2-(2-氯苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙醯胺(0.095 g，46%)。LCMS(FA)：m/z=390.4(M+H)。
生物資料： VPS34酶分析法 VPS34之選殖、表現及純化
使用Gateway系統(Invitrogen，目錄號11804-013)將 VPS34(寄存編號GB：BC033004)選殖至呈N端GST標記之融合蛋白形式的pDEST20-凝血酶中。使用桿狀病毒表現系統(Baculovirus Expression System)利用Gateway®技術在重組蛋白表現之前確定序列。
對於表現，VPS34以1 MOI轉染於SF9細胞中且在感染後72小時收集。
對於純化，依次藉由麩胱甘肽瓊脂糖4 Fast Flow(GE Healthcare #17-5132-03)及HiTrap Q(GE Healthcare #17-1153-01)純化VPS34。
VPS34分析條件 人類VPS34酶分析方法
將於DMSO中之100 nL化合物添加至384孔微量滴定盤(Greiner 780076)之各孔中。在室溫下：添加含有ATP(20 μM，Promega)及200 μM PI-PS受質(Invitrogen PV5122)之5 μl VPS34反應緩衝液(Invitrogen分析緩衝液Q(用奈米級純水1：5稀釋)加上2 mM DTT及2 mM MnCl2)，接著立即添加含有VPS34(5 nM，Millennium Protein Sciences Group)之5 μl VPS34反應緩衝液(如上文)，且混合物在室溫下在震盪下培育1小時。隨後添加5 μl VPS34停止偵測混合物(依照Invitrogen Adapta分析套組(PV5009)說明書(含有激酶淬滅緩衝液、TR-FRET緩衝液、Adapta Eu抗ADP抗體及Alexa Fluor 647 ADP示蹤劑))以淬滅反應。盤隨後在室溫下在震盪下培育30分鐘且隨後利用BMG PheraStar Plus讀取器讀取。
對於上文所述之分析方法，相對於經對照物(DMSO及EDTA)處理之樣品計算在各種濃度下之測試化合物抑制百分比。將化合物濃度相對於抑制百分比之曲線擬合以生成IC50值。熟習此項技術者應瞭解，以單一濃度下之抑制百分比或IC50值形式生成的值具有實驗偏差。
Vps34細胞分析法 1)FYVE域再分配分析法
FYVE域再分配分析法監測EGFP-2XFYVE為回應測試化合物而自其在早期內體中結合於(PtdIns(3)P)之初始位置移動至細胞質中的移位。穩定表現來自經肝細胞生長因子調節之酪胺酸激酶受質Hrs之人類同源物之FYVE指的重組U2OS細胞串聯複製(GenBank寄存編號NM_004712)且與增強型綠色螢光蛋白(enhanced green fluorescent protein，EGFP)之C端融合。U2OS細胞為源自人類骨肉瘤之附著上皮細胞。藉由標準CMV啟動子控制EGFP-2X-FYVE之表現且藉由添加遺傳黴素(geneticin)至培養基來維持連續表現。利用Evotec Technologies OPERA共焦影像儀對於融合蛋白在細胞內之定位進行成像且使用Acapella軟體定量每細胞信號之積分點信號(Integrated Spot Signal Per Cellular Signal)。使用此資訊，可測定抑制劑之IC50值。
U2OS EGFP-2XFYVE細胞於含有10%胎牛血清(HyClone目錄SH30071.02)及0.5 mg/ml遺傳黴素(Invitrogen)之高葡萄糖杜貝卡氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Media，D-MEM)(Invitrogen目錄11995)中增殖且保 持於37℃與5% CO2下的含濕氣腔室中。8×103個細胞在經組織培養物處理之黑壁透明底Optilux 96孔培養盤(BD Biosciences)中之每孔100 μl培養基中培養16-24小時。
在添加化合物之前，移除細胞培養基且更換為75 μl新鮮培養基。於DMSO中之測試化合物係以1：100稀釋於培養基中。經稀釋之測試化合物以3倍稀釋添加至細胞(每孔25 μl)，最終濃度範圍為0.0015 μM至10 μM。細胞於37℃與5% CO2下的含濕氣腔室中培育30分鐘。在化合物培育之後，立即自各孔移除所有液體且在室溫下用4%多聚甲醛之PBS溶液(每孔75 μl)固定細胞15分鐘。自孔中移除多聚甲醛溶液且用PBS(每孔100 μl)洗滌一次。移除PBS且細胞與DRAQ5 Nuclear染料(Alexis/Biostatus)(每孔85 μl)一起培育。在培育至少30分鐘後，用Flash Plate塑膠黏著箔覆蓋培養盤且利用Evotec Technologies OPERA共焦成像儀Opera成像。藉由計算經測試化合物處理之樣品相對於經DMSO處理之對照物及100%對照抑制劑的每細胞信號之積分點強度(Integrated Spot Intensity Per Cellular Signal)降低來生成濃度曲線，且根據曲線測定在單一濃度下之抑制百分比值或生長抑制(IC50)值。熟習此項技術者應瞭解，以單一濃度下之抑制百分比或IC50值形式生成的值具有實驗偏差。
PI3K酶分析法 PI3K之選殖、表現及純化
使用Gateway系統(Invitrogen，目錄號11804-010(對於 pDEST8)及11806-015(對於pDEST10))將PI3K之催化次單元選殖至呈N端His標記之融合蛋白形式的pDEST8(p110α)或pDEST10(p110β、p110δ及p110γ)中。使用桿狀病毒表現系統利用Gateway®技術在重組蛋白表現之前確定序列。次單元之寄存編號如下：p110α(GB：U79143)
p110β(GB：S67334)
p110δ(GB：U86453)
p110γ(GB：X83368)
使用Gateway系統(目錄號11804-010)將PI3K之調節次單元選殖至呈未標記蛋白形式之pDEST8中。使用桿狀病毒表現系統利用Gateway®技術在重組蛋白表現之前確定序列。次單元之寄存編號如下：p85α(GB：BC030815)
p101(GB：AB028925)
使用Gateway系統(Invitrogen，目錄號11804-013)將VPS34選殖至呈N端GST標記之融合蛋白形式的pDEST20-凝血酶中。使用桿狀病毒表現系統利用Gateway®技術在重組蛋白表現之前確定序列。
對於p110複合物之表現，將p85(MOI為4)與p110α、p110β及p110δ(1 MOI)分別於SF9細胞中共同感染且在共同感染後60小時收集。p110γ以1 MOI感染且在感染後60小時收集。
對於純化，依次藉由Ni-NTA瓊脂糖(Qiagen #30250)及 Mono Q 10/100 GL(Ge Healthcare #17-5167-01)純化PI3K。依次藉由麩胱甘肽瓊脂糖4 Fast Flow(GE Healthcare #17-5132-03)及HiTrap Q(GE Healthcare #17-1153-01)純化VPS34。
PI3K分析條件 1)人類PI3Kα酶分析方法
將於DMSO中之0.5 μL化合物添加至384孔微量滴定盤(Corning 3575)之各孔中。在室溫下：添加含有ATP(25 μM，Promega)之10 μl PI3K反應緩衝液(50 mM Hepes、5 mM DTT、150 mM NaCl、10 mM β-甘油磷酸酯、10 mM MgCl2、0.25 mM膽酸鈉及0.001% CHAPS，pH 7.00)，接著立即添加含有二-C8 PI(4,5)P2(3.5 μM，CellSignals)及PI3Kα(0.4875 nM，Millennium Protein Sciences Group)之10 μl PI3K反應緩衝液，且混合物在室溫下在震盪下培育30分鐘。隨後添加5 μl PI3K停止混合物(50 mM Hepes、5 mM DTT、150 mM NaCl、0.01% Tween-20、15 mM EDTA及25 nM生物素-PI(3,4,5)P3(Echelon))來淬滅反應，接著立即添加5 μl HTRF偵測混合物(50 mM Hepes、5 mM DTT、150 mM NaCl、0.01% Tween-20、40 mM KF、10 nM GST：GRP-1 PH域(Millennium Protein Sciences Group)、15 nM抗生蛋白鏈菌素-XL(CisBio)及0.375 nM抗GST Eu++抗體(CisBio)，pH 7.00)。盤隨後在室溫下在震盪下培育1小時且隨後利用BMG PheraStar Plus讀取器讀取。
2)人類PI3Kβ、PI3Kδ及PI3Kγ同功異型物係使用上文關於PI3Kα所述但具有以下改變之程序進行測試：PI3Kβ(5.25 nM)、PI3Kδ(0.75 nM)及PI3Kγ(5 nM)。所有同功異型物均由Millennium Protein Science Group提供。
3)VPS34係使用AdaptaTM通用激酶分析套組(Invitrogen)分析。
對於上文所述之分析方法，相對於經對照物(DMSO及EDTA)處理之樣品計算在各種濃度下之測試化合物抑制百分比。將化合物濃度相對於抑制百分比之曲線擬合以生成IC50值。熟習此項技術者應瞭解，以單一濃度下之抑制百分比或IC50值形式生成的值具有實驗偏差。
PI3K細胞分析法 1)細胞內西方分析法(In-Cell Western Assay)
pSer473 AKT LI-COR細胞內西方分析法為量測生長於細胞培養物中之WM266.4及SKOV3腫瘤細胞株中之絲胺酸473 AKT(pSer473 AKT)之磷酸化的定量免疫螢光分析法。
WM266.4細胞係於含有L-麩醯胺酸、10%胎牛血清、1 mM MEM丙酮酸鈉及0.1 mM MEM非必需胺基酸之最低必需培養基(Minimum Essential Media，MEM)(Invitrogen)中增殖且SKOV3細胞係於含有L-麩醯胺酸及10%胎牛血清之McCoy's 5A培養基(改良型)(Invitrogen)中增殖。兩種細胞株均保持於37℃與5% CO2下的含濕氣腔室中。對於pSer473 AKT LI-COR細胞內西方分析法，將1.5×104 WM266.4及1.5×104 SKOV3細胞在經組織培養物處理之黑壁透明底Optilux 96孔培養盤(BD Biosciences)中之每孔100 μl培養基中培養16-20小時。在添加化合物之前，移除細胞培養基且更換為75 μl新鮮培養基。於DMSO中之測試化合物係以1：100稀釋於培養基中。經稀釋之測試化合物以3倍稀釋添加至細胞(每孔25 μl)，最終濃度範圍為0.0015 μM至10 μM。細胞於37℃與5% CO2下的含濕氣腔室中培育2小時。在化合物培育之後，立即自各孔移除所有液體且在室溫下用4%多聚甲醛之PBS溶液(每孔150 μl)固定細胞20分鐘。自孔中移除多聚甲醛溶液且在室溫下用每孔200 μl0.1% Triton X-100之PBS溶液滲透細胞10分鐘×3。移除PBS+0.1% Triton X-100之後，將150 μl Odyssey阻斷緩衝液(LI-COR Biosciences)添加至各孔且盤在室溫下培育1.5小時。自孔中移除阻斷緩衝液且添加稀釋於Odyssey阻斷緩衝液中之初級抗體(Phospho-AKT(Ser473)(D9E)XPTM兔mAb及AKT(pan)(40D4)小鼠mAb，Cell Signaling Technology)(每孔50 μl)。盤在4℃下培育隔夜。用PBS+0.1% Tween-20(每孔200 μl)洗滌細胞20分鐘×3。將二級抗體(IRDye 680山羊抗兔IgG(H+L)及IRDye 800CW山羊抗小鼠IgG(H+L)，LI-COR Biosciences)稀釋於Odyssey阻斷緩衝液中且添加至各孔(每孔50 μl)，接著在室溫下避光培育1小時。用PBS+0.1% Tween-20(每孔200 μl)洗滌細胞20分鐘×3。在最後洗滌後自孔中完全移除洗滌緩衝液，使盤避光直至利用Odyssey紅外成像系統(LI-COR Biosciences)進行掃描並分析。利用由紅色指示之680 nm螢光團及由綠色指示之800 nm螢光團同時觀測pS473 AKT與AKT。由掃描獲得之相對螢光單位允許定量分析兩種經標記之蛋白質且計算pS473 AKT與AKT之比率。藉由繪製經PI3K抑制劑處理之樣品相對於經DMSO處理之對照物的平均比率來生成濃度反應曲線以確定pS473 AKT之表現變化百分比，且根據彼等曲線確定在單一濃度下之抑制百分比值或生長抑制(IC50)值。熟習此項技術者應瞭解，以單一濃度下之抑制百分比或IC50值形式生成的值具有實驗偏差。
在一些實施例中，本發明化合物以如下表中所示之抑制百分比抑制1.11 μM濃度下之VPS34。在某些實施例中，本發明化合物以如下表中所示之IC50值抑制VPS34。在某些實施例中，抑制VPS34之本發明化合物具有IC50值A)小於300 nM。在某些實施例中，抑制VPS34之本發明化合物具有IC50值B)300 nM-1 μM；C)大於1 μM-3 μM；及D)大於3 μM且小於10 μM。
IC50：A)小於300 nM；B)300 nM-1 μM；C)大於1 μM-3 μM；及D)大於3 μM-10 μM
儘管已描述本發明之多種實施例，但顯然吾等基本實例可經改變以提供利用本發明之化合物及方法的其他實施 例。因此，應瞭解，本發明之範疇係由隨附申請專利範圍而非特定實施例界定，該等特定實施例已舉例描述。

Claims (46)

  1. 一種式IA化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：-G1-G2-G3-G4-為-N=C-N-CR3=、=CR3-N-C=N-、=N-C=C-NR14-或-NR14-C=C-N=；R14在每次出現時獨立地為氫、環丙基、或視情況經取代之選自C1-6脂族基之基團；R3在每次出現時獨立地為氫、-CN、鹵素、-Z-R5、或視情況經取代之選自C1-6脂族基及3至10員環脂族基之基團，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R3a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR3a-、-N(R3a)C(O)-、-N(R3a)CO2-、-S(O)2NR3a-、-N(R3a)S(O)2-、-OC(O)N(R3a)-、-N(R3a)C(O)NR3a-、-N(R3a)S(O)2N(R3a)-或-OC(O)-；R3a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R5為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基； R1為-CN、-C(O)N(R4)2、-C(O)OR4、-C(NR4)N(R4)2、-NHCOR4、-NHSO2R4、-NHCON(R4)2、-NHCOOR4、-NHSO2N(R4)2、-CH2OR4、-CH2N(R4)2、-CH2NHC(O)R4、-SO2N(R4)2、-C(O)NHC(=NH)N(R4)2、-NHSO2OR4或CY，其中CY為視情況經取代之選自以下之基團：3至7員環脂族基；具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基；6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中：各R4獨立地選自氫、-OH、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或R4為-Z2-R6，其中：Z2係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-、-C(NH)-或-S(O)2NR4a-，R4a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R6為氫、-NH2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或兩次出現之R4連同其所結合之氮原子一起形成視 情況經取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R2為氫、鹵基、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，其中R2視情況經1-4次出現之R2a取代，其中R2a在每次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d、-T2-R12a或-V2-T2-R12d，且：R12a在每次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2、或視情況經取代之C1-6脂族基或C1-6鹵脂族基；R12b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，或兩次出現之R12b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環； R12c在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、C1-6鹵脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12d在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R12e在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2在每次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況由-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)- 、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-中斷，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；且HY為選自以下之基團： 其中X4、X5、X6、X7及X8在每次出現時獨立地為-CR10、-CR10'或N，其限制條件為不超過兩次出現之X4、X5、X6、X7及X8為N；Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7及Y8在每次出現時為-CR10；Q1及Q2在每次出現時獨立地為S、O或-NR9；兩個相鄰出現之X4與X5、X6與X7、X7與X8、Y1與-NR9、Y3與-NR9、或Y4與Y5可連同其所結合之原子一起形成未經取代之具有8至10個環原子且具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的稠合雜芳基或雜環基；R10或R10'在每次出現時獨立地為-R10b、-V1- R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：V1為-NR11-、-NR11-C(O)-、-NR11-C(S)-、-NR11-C(NR11)-、-NR11C(O)O-、-NR11C(O)NR11-、-NR11C(O)S-、-NR11C(S)O-、-NR11C(S)NR11-、-NR11C(S)S-、-NR11C(NR11)O-、-NR11C(NR11)NR11-、-NR11S(O)2-、-NR11S(O)2NR11-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR11-、-C(O)NR11O-、-SO2-或-SO2NR11-；R10a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況由-N(R11)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R11)-、-S(O)2N(R11)-、-OC(O)N(R11)-、-N(R11)C(O)-、-N(R11)SO2-、-N(R11a)C(O)O-、-N(R10a)C(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R11)-O-中斷，或其中T1形成視情況經取代之3至7員環脂族基或雜環基環的一部分；R10b在每次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R11)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R11)2、- S(O)2N(R11)2、-OC(O)N(R11)2、-N(R11)C(O)R10a、-N(R11)SO2R10a、-N(R11)C(O)OR10a、-N(R11)C(O)N(R11)2或-N(R11)SO2N(R11)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R10c在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基，或R10a與R10b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之具有0-1個獨立地選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；R11在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R11a、-CO2R11a、-C(O)N(R11a)2、-C(O)N(R11a)-OR11a、-SO2R11a、-SO2N(R11a)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R11a在每次出現時獨立地為氫或視情況經 取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R9在每次出現時獨立地為氫、-C(O)R9a、-CO2R9a、-C(O)N(R9b)2、-SO2R9a、-SO2N(R9b)2、或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R9a在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；其中R9b在每次出現時獨立地為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；或兩次出現之R9b連同其所結合之氮原子一起形成視情況經取代之選自以下之基團：具有 1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至6員雜環基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；且其限制條件為當HY為非稠合基團時，則HY係經至少一次出現之R10或R10'取代，其中R10或R10'為：-N(R11)C(O)R10a、-C(O)N(R11)2或-NR11C(O)OR10a；或-V1-T1-R10b，其中V1為-NR11-，T1為C1-C3伸烷基鏈，且R10b為視情況經取代之6至10員芳基環或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基環，或V1為-NR11C(O)NR11-，T1為C1-C3伸烷基鏈，且R10b為-OR10a；或-V1-R10c，其中V1為-NR11-，且R10c為具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基環；且其中HY及R14上之取代基連同其所結合之原子一起形成視情況經取代之具有0-1個選自氮、氧或硫之額外雜原子的4至7員雜環基環；其限制條件為： k)當R3為氫時，則R1不為，其中R'為氫 或-C(O)2tBu； l)當R3為氫時，則R1不為-CH2OCH2CH2SiMe3；m)當R2為氫且G1及G3為氮時，則式IA不以G1經氫取代之互變異構形式存在；n)當R3為氫或CN，R2為氫，且R1為2-氯-6-氟苯基 時，則HY不為或，其中R為視 情況經取代之苯基環；o)當HY為經取代之噻唑基環時，則R1不為經取代之吡咯啶基環；p)當R2與R3皆為氫時，則HY不為 ，其中R為-OH或視情況經取代之苯 基環； q)HY未經取代； r)當HY為時，R1與R2皆不為環丙基 環；且s)其限制條件為該化合物不為：
  2. 如請求項1之化合物，其中R1為CY且CY為 其中：X1、X2及X3各自獨立地為N、O、S、NR4'或CR7，其限制條件為X1、X2或X3中之僅一者可為O或S； Y9為氮或碳；G14為CR7'、-N=或-NR4'-，其中：R4'獨立地為氫、-Z2-R6、視情況經取代之C1-6脂族基或視情況經取代之3至10員環脂族基，其中：Z2係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR4a-或-S(O)2NR4a-，R4a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R6為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；R7及R7'在每次出現時獨立地為氫、-CN、鹵素、-NH2、-Z3-R8、C1-6脂族基或3至10員環脂族基，其中：Z3係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R7a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7a-、-N(R7a)C(O)-、-N(R7a)CO2-、-S(O)2NR7a-、-N(R7a)S(O)2-、-OC(O)N(R7a)-、-N(R7a)C(O)NR7a-、-N(R7a)S(O)2N(R7a)-或-OC(O)-；R7a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R8為氫或視情況經取代之選自以下之基團：C1-6脂族基、3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基、6至10員芳基、或 具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基。
  3. 如請求項2之化合物，其中CY為
  4. 如請求項3之化合物，其中Y9為碳，X1為氮，G14為N(R4')，且X2及X3為CH。
  5. 如請求項3之化合物，其中Y9為碳，X1及X3為氮，G14為N(R4')，且X2為CH。
  6. 如請求項3之化合物，其中Y9為碳，X1及G14為氮，X3為N(R4')，且X2為CH。
  7. 如請求項3之化合物，其中Y9為碳，X1及X2為氮，G14為N(R4')，且X3為CH。
  8. 如請求項3之化合物，其中Y9為碳，G14為N(R4')，X3為氮，且X1及X2為CH。
  9. 如請求項3之化合物，其中Y9為碳，G14為氮，X3為N(R4')，且X1及X2為CH。
  10. 如請求項3之化合物，其中Y9為碳，X3為氮，X2為N(R4')，且X1及G14為CH。
  11. 如請求項3之化合物，其中Y9為碳，X2為氮，G14為N(R4')，且X1及X3為CH。
  12. 如請求項3之化合物，其中Y9為碳，X2為N(R4')，G14為氮，且X1及X3為CH。
  13. 如請求項1之化合物，其中R1為Cy，且Cy為視情況經取代之5至6員雜芳基或雜環基環。
  14. 如請求項13之化合物，其中Cy係選自： 且Cy視情況進一步經一或多次出現之R7或R4'取代。
  15. 如請求項1之化合物，其中R1為Cy，且Cy為視情況經取代之6員芳基環。
  16. 如請求項1之化合物，其中R1為-CON(R4)2、-C(O)OR4、-NHCOR4或-CH2OR4。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中HY係選自：
  18. 如請求項17之化合物，其中HY係選自： 其中各稠合HY基團未經取代，且各非稠合HY基團係經一或多次出現之R10或R10'取代，且至少一次出現之R10或R10'為-N(R11)C(O)R10a、-N(R11)C(O)OR10a或-C(O)N(R11)2，且虛線表示單鍵或雙鍵。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R10a為經具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基取代的C1-6脂族基。
  20. 如請求項18之化合物，其中HY係選自： 其中各稠合HY基團未經取代，且各非稠合HY基團係經一或多次出現之R10或R10'取代，且至少一次出現之R10或R10'為-N(R11)C(O)R10a、-N(R11)C(O)OR10a或-C(O)N(R11)2，且虛線表示單鍵或雙鍵。
  21. 如請求項20之化合物，其中HY為，且HY係經一或 多次出現之R10或R10'取代。
  22. 如請求項21之化合物，其中HY為，其中R10' 為氫、甲基、氯、溴、氟、CN、CF3、OR10a、COR10a，且R10為NHCOR10a或-NHC(O)OR10a。
  23. 如請求項22之化合物，其中R10'為氫、甲基或氯。
  24. 如請求項22之化合物，其中R10'為甲基，且R10為-NHCOR10a。
  25. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中R10為-NHR11，其中R11為視情況經取代之具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R2為6至10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；視情況經1-3次出現之R2a取代。
  27. 如請求項26之化合物，其中R2為苯基；視情況經1至4次獨立出現之鹵素、C1-3烷基、-CN、C1-3鹵烷基、- (CH2)pN(R12b)2、-OR12b、-NHC(O)R12b、-NHC(O)NHR12b、-NHS(O)2R12b、-S(O)2R12c、-S(O)2N(R12b)2、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2或-C(O)R12b取代，且其中p為0至3。
  28. 如請求項27之化合物，其中R2為苯基；視情況經1至4次獨立出現之鹵素、C1-3烷基、-CN、C1-3鹵烷基、-CH2N(CH3)2、-OC1-3烷基、-OC1-3鹵烷基、-SC1-3鹵烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H取代。
  29. 如請求項28之化合物，其中R2為經1或2次出現之鹵素取代之苯基。
  30. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R2為3至10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4至10員雜環基。
  31. 如請求項30之化合物，其中R2為視情況經取代之N鍵聯之3員、4員、5員、6員或7員雜環基環，視情況經一或多次出現之R2a取代。
  32. 如請求項31之化合物，其中R2視情況經一或多個C1-3烷基、-OR12b或-NR12b取代。
  33. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中R2為C1-6脂族基且R2a在每次出現時獨立地為-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b或-N(R12e)SO2R12c。
  34. 如請求項1之化合物，其中R1為CY、-CON(R4)2、- NHCOR4或-COOR4；R2為視情況經取代之6至10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5至10員雜芳基；且HY係選自 其中各稠合HY基團未經取代，且各非稠合HY基團係經一或多次出現之R10或R10'取代，且至少一次出現之R10或R10'為-N(R11)C(O)R10a或-C(O)N(R11)2，且虛線表示單鍵或雙鍵。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物，其具有式IIA之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  36. 如請求項1至34中任一項之化合物，其具有式IIIA之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 如請求項1至34中任一項之化合物，其具有式IVA之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如請求項1至34中任一項之化合物，其具有式VA之結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  39. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自：N-{4-[2-(2-氯苯基)-1-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙醯胺；N-{4-[1-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-4-基]吡啶-2-基}乙醯胺；N-{4-[1-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑-4- 基]-5-甲基吡啶-2-基}乙醯胺；9-乙醯胺基-2-(2,4-二氯苯基)咪唑并[2,1-a][2,6]啶-3-甲醯胺；及2-(2-乙醯胺基吡啶-4-基)-4-(2,4-二氯苯基)-1H-咪唑-5-甲醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
  40. 一種組合物，其包含如請求項1至39中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  41. 如請求項40之醫藥組合物，其進一步包含另一治療劑。
  42. 一種治療患者之增生性病症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至39中任一項之化合物。
  43. 如請求項42之方法，其中該增生性病症為乳癌、膀胱癌、結腸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黑素瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、腎癌、子宮頸癌、胰臟癌、食道癌、***癌、腦癌或卵巢癌。
  44. 一種治療患者之發炎性或心血管病症的方法，其包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至39中任一項之化合物。
  45. 如請求項44之方法，其中該發炎性或心血管病症係選自過敏症/全身性過敏反應、急性及慢性炎症、類風濕性關節炎、自體免疫病症、血栓症、高血壓、心臟肥大及心臟衰竭。
  46. 一種抑制患者中之VPS34或PI3K活性的方法，其包含投 與包含治療有效量之如請求項1至39中任一項之化合物的組合物。
TW101148830A 2011-12-23 2012-12-20 雜芳基化合物及其用途 TW201332988A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161579711P 2011-12-23 2011-12-23
US201261672030P 2012-07-16 2012-07-16
US201261716172P 2012-10-19 2012-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201332988A true TW201332988A (zh) 2013-08-16

Family

ID=48655164

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101148830A TW201332988A (zh) 2011-12-23 2012-12-20 雜芳基化合物及其用途
TW101148909A TW201332989A (zh) 2011-12-23 2012-12-20 雜芳基化合物及其用途
TW101148828A TW201331194A (zh) 2011-12-23 2012-12-20 雜芳基化合物及其用途

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101148909A TW201332989A (zh) 2011-12-23 2012-12-20 雜芳基化合物及其用途
TW101148828A TW201331194A (zh) 2011-12-23 2012-12-20 雜芳基化合物及其用途

Country Status (7)

Country Link
US (3) US20130165472A1 (zh)
EP (3) EP2793879A4 (zh)
JP (3) JP2015506347A (zh)
AR (3) AR089447A1 (zh)
TW (3) TW201332988A (zh)
UY (3) UY34538A (zh)
WO (3) WO2013096642A1 (zh)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2250160B1 (en) 2008-01-25 2015-11-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
CA2750935A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
JP2013536193A (ja) 2010-08-11 2013-09-19 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヘテロアリール類およびその使用
WO2012021611A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
WO2012021615A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
WO2012051410A2 (en) 2010-10-13 2012-04-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
DK3038622T3 (en) 2013-08-28 2018-07-16 Medivation Tech Llc HETEROCYCLIC RELATIONS AND PROCEDURES FOR USE
WO2015108881A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
BR112016016289B1 (pt) 2014-01-14 2023-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroaris e usos dos mesmos
CN106922146B (zh) * 2014-10-02 2020-05-26 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗由布鲁顿酪氨酸激酶(btk)介导的疾病的吡唑甲酰胺化合物
US10183015B2 (en) 2015-03-04 2019-01-22 Medivation Technologies Llc Heterocyclic compounds and methods of use
US10189826B2 (en) 2015-03-04 2019-01-29 Medivation Technologies Llc Heterocyclic compounds and methods of use
WO2017157885A1 (de) 2016-03-16 2017-09-21 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft N-(cyanbenzyl)-6-(cyclopropylcarbonylamino)-4-(phenyl)-pyridin-2-carboxamid-derivate und verwandte verbindungen als pestizide pflanzenschutzmittel
EP3284739A1 (de) 2017-07-19 2018-02-21 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Substituierte (het)arylverbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
KR20190013553A (ko) 2017-07-28 2019-02-11 주식회사유한양행 아미노피리미딘 유도체의 개선된 제조방법
PT3658547T (pt) * 2017-07-28 2023-10-20 Yuhan Corp Processo de preparação de n -(5 -(4 -(4 -formil -3- fenil- 1h -pirazol- 1 -il)pirimidin -2- ilamino) -4 -metoxi 2- morfolinofenil) acrilamida
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN110041252A (zh) * 2019-05-22 2019-07-23 南京合巨药业有限公司 一种2-氯-4-肼基吡啶的制备方法
WO2021011723A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Avidence Therapeutics, Inc. Anti-osteoarthritis hydantoin compounds and related compositions and methods

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
MX9300141A (es) * 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
GB2306108A (en) * 1995-10-13 1997-04-30 Merck & Co Inc Treatment of Raf-mediated cancers with imidazole derivatives
DK1043995T3 (da) * 1997-12-22 2007-03-05 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibering af p38 kinaseaktivitet ved anvendelse af aryl- og heteroaryl-substituerede, heterocykliske urinstoffer
EP1404669A2 (en) * 2001-05-16 2004-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
EP1414443B1 (en) * 2001-08-01 2006-11-15 Merck & Co., Inc. BENZIMIDAZO 4,5-f|ISOQUINOLINONE DERIVATIVES
US7582631B2 (en) * 2004-01-14 2009-09-01 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
CN101084194A (zh) * 2004-12-21 2007-12-05 默克公司 有丝***驱动蛋白抑制剂
WO2006077428A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20080021026A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
UY30892A1 (es) * 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
EP2134175A4 (en) * 2007-03-29 2012-01-11 Glaxosmithkline Llc HAMMER OF ACT ACTIVITY
GB0709031D0 (en) * 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
CA2694136C (en) * 2007-08-02 2013-09-17 Amgen Inc. Pi3 kinase modulators and methods of use
AU2009227013B2 (en) * 2008-03-21 2013-01-10 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
ES2491522T3 (es) * 2008-06-19 2014-09-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Derivados de tiofeno o tiazol y su uso como inhibidores de PI3K
EP2307379A2 (en) * 2008-06-27 2011-04-13 Novartis AG Organic compounds
CA2750935A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
WO2010127152A2 (en) * 2009-04-29 2010-11-04 Irm Llc Compounds and compositions as microsomal prostaglandin e synthase-1 inhibitors
EP2430013B1 (en) * 2009-05-13 2014-10-15 Amgen Inc. Heteroaryl compounds as pikk inhibitors
AR077975A1 (es) * 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
WO2011149874A2 (en) * 2010-05-26 2011-12-01 Schering Corporation N-phenyl imidazole carboxamide inhibitors of 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
WO2012084678A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Syngenta Participations Ag Novel imidazoles useful as plant fungicides
EP2688891B1 (en) * 2011-03-21 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Benzoxazepin compounds selective for pi3k p110 delta and methods of use
SG11201403402VA (en) * 2011-12-21 2015-01-29 Ono Pharmaceutical Co Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AR089446A1 (es) 2014-08-27
AR089447A1 (es) 2014-08-27
TW201331194A (zh) 2013-08-01
US20130165472A1 (en) 2013-06-27
JP2015503504A (ja) 2015-02-02
EP2793879A4 (en) 2015-07-01
TW201332989A (zh) 2013-08-16
JP2015503505A (ja) 2015-02-02
EP2793894A1 (en) 2014-10-29
EP2793880A1 (en) 2014-10-29
WO2013096637A1 (en) 2013-06-27
US20130165464A1 (en) 2013-06-27
EP2793894A4 (en) 2015-07-08
AR089445A1 (es) 2014-08-27
UY34540A (es) 2013-06-28
UY34539A (es) 2013-06-28
WO2013096642A1 (en) 2013-06-27
EP2793880A4 (en) 2015-06-24
US20130165483A1 (en) 2013-06-27
WO2013096630A1 (en) 2013-06-27
UY34538A (es) 2013-06-28
JP2015506347A (ja) 2015-03-02
EP2793879A1 (en) 2014-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201332988A (zh) 雜芳基化合物及其用途
CA2785923C (en) Therapeutic compounds and related methods of use
KR101345473B1 (ko) 헤테로 화합물
JP5700836B2 (ja) Ｎａｄｐｈオキシダーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体
JP5700837B2 (ja) Ｎａｄｐｈオキシダーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体
JP5715340B2 (ja) Ｎａｄｐｈオキシダーゼインヒビターとしてのピラゾロピリジン誘導体
JP4287649B2 (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬として有用なアザ−およびポリアザ−ナフタレニルカルボキサミド類
US8859768B2 (en) Heteroaryls and uses thereof
TW202016073A (zh) B型肝炎蛋白殼組裝調節劑
JP2021500330A (ja) Ｐａｄ阻害剤としてのイミダゾ−ピリジン化合物
JP6944442B2 (ja) 疾患を治療するためのｍｃｔ４阻害剤
KR20090106604A (ko) 축합 피리딘 화합물
JP2020506878A (ja) Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ関連ｋチャネル）チャネルのアクチベータ
JP2013519724A (ja) Ｎａｄｐｈオキシダーゼ阻害剤としてのピラゾロピペリジン誘導体
JP2009526855A (ja) アルファカルボリンおよびその使用
JP2019526606A (ja) Ｐａｄ４のヘテロアリール阻害剤
JP2013520407A (ja) Ｎａｄｐｈオキシダーゼ阻害剤としてのピラゾロピペリジン誘導体
WO2016009297A1 (en) Pyridine derivatives as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators
TW202128642A (zh) 用於疾病治療之雙白胺酸拉鍊（dlk）激酶的雙環[1.1.1]戊烷抑制劑
WO2012021611A1 (en) Heteroaryls and uses thereof
JP2013522364A (ja) 置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体、医薬組成物、及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用の方法
AU2017373758A1 (en) Compounds and pharmaceutical compositions for modulating SGK activity, and methods thereof
JP2023546742A (ja) Ｌｐａ受容体活性に付随する症状を治療するための化合物および組成物
TW202024020A (zh) 治療神經退化性疾病之方法
JP2021535924A (ja) 新規なチアゾール誘導体及びその薬学的に許容される塩