CN107406502A

CN107406502A - 结合血管生成素2的抗体与结合编程性死亡配体1的抗体的组合疗法

Info

Publication number: CN107406502A
Application number: CN201680016351.9A
Authority: CN
Inventors: F·赫廷; H-J·米勒
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2015-04-23
Filing date: 2016-04-21
Publication date: 2017-11-28
Also published as: EP3286217A1; HK1247217A1; US20180155431A1; WO2016170040A1; JP2018515450A; AR104361A1

Abstract

本发明涉及特异性结合血管生成素2(ANG‑2)的抗体,和特异性结合VEGF的抗体与特异性结合编程性死亡配体1(PD‑L1)的抗体的组合疗法。

Description

结合血管生成素2的抗体与结合编程性死亡配体1的抗体的组合疗法

发明领域

本发明涉及特异性结合血管生成素2(ANG-2)的抗体与特异性结合编程性死亡配体1(PD-L1)的抗体的组合疗法。

发明背景

血管生成素2

在血管发生和血管重塑中发挥关键作用的血管生成素是正在生长中的肿瘤的促血管发生性设备的一部分。重要的是，它们是在抗VEGF疗法期间导致继发抗性的主要因素之一(Saharinen，P.，et al.，Trends Mol Med 17(2011)347-362)。血管生成素-1(ANG-1)和血管生成素-2(ANG-2)二者均是Tie2-受体配体。虽然ANG-1趋向于使血管稳定和成熟(Yancopoulos，G.D.，et al.，Nature 407(2000)242-248)，但是ANG-2通过使血管去稳定而促进肿瘤血管发生和生长。ANG-2由此在功能上与ANG-1对立(Cascone，T.et al，J ClinOncol 30(2012)441-444)。与此一致，已经发现阻断ANG-2而非ANG-1使肿瘤血管正常化(Falcon，B.L.，H.Hashizume，et al.，Am J Pathol 175(2009)2159-2170)且帮助克服针对抗VEGF疗法的获得性抗性(Chae，S.S.，W.S.Kamoun，et al.，Clin Cancer Res 16(2010)3618-3627；Thomas，M.，et al.PLoS One 8(2013)e54923)。WO 2010/069532涉及ANG-2抗体。

ANG-2抗体用于治疗癌症的治疗性用途也披露于例如WO 2010/069532.

VEGF

人血管内皮生长因子(VEGF/VEGF-A)记载于例如Leung,D.W.等,Science 246(1989)1306-9；Keck,P.J.等,Science 246(1989)1309-12和Connolly,D.T.等,J.Biol.Chem.264(1989)20017-24。VEGF牵涉调节正常的和异常的血管发生和与肿瘤和眼内病症有关的新血管化(Ferrara,N.等,Endocr.Rev.18(1997)4-25；Berkman,R.A.等,J.Clin.Invest.91(1993)153-159；Brown,L.F.等,Human Pathol.26(1995)86-91；Brown,L.F.等,Cancer Res.53(1993)4727-4735；Mattern,J.等,Brit.J.Cancer.73(1996)931-934；和Dvorak,H.F.等,Am.J.Pathol.146(1995)1029-1039)。VEGF是已经从数种来源分离的同二聚体糖蛋白。VEGF对内皮细胞显示高度特异的促有丝***活性。VEGF在胚胎血管生成期间在新血管形成中和在成年期间在血管发生中具有重要的调节功能(Carmeliet,P.等,Nature,380(1996)435-439；Ferrara,N.等,Nature,380(1996)439-442；综述见Ferrara,N.等,Endocr.Rev.18(1997)4-25)。抗VEGF中和性抗体抑制多种人肿瘤细胞系在小鼠中的生长(Kim,K.J.等,Nature 362(1993)841-844；Warren,S.R.等,J.Clin.Invest.95(1995)1789-1797；Borgstrom,P.等,Cancer Res.56(1996)4032-4039；和Melnyk,O.等,Cancer Res.56(1996)921-924)。

WO 94/10202、WO 98/45332、WO 2005/00900和WO 00/35956涉及针对VEGF的抗体。人源化单克隆抗体贝伐单抗(bevacizumab)(以商品名阿瓦斯汀销售)是一种在肿瘤治疗中使用的抗VEGF抗体(WO 98/45331)。

WO 2010/040508A9和WO 2011/117329涉及双特异性抗VEGF/抗ANG-2抗体及其治疗性用途，例如用于治疗癌症。

WO 2009/080253和WO 2011/117330涉及双特异性二价抗体型式。

PD-L1

共刺激或对T细胞提供两种截然不同的信号是一种关于抗原呈递细胞(APC)对静息T淋巴细胞的淋巴细胞活化的广泛接受的模型(Lafferty et al.,Aust.J.Exp.Biol.Med.Sci 53:27-42(1975))。

此模型进一步提供了自身与非自身的辨别和免疫耐受(Bretscher et al.,Science 169:1042-1049(1970)；Bretscher,P.A.,Proc.Nat.Acad.Sci.USA 96:185-190(1999)；Jenkins et al.,J.Exp.Med.165:302-319(1987))。在主要组织相容性复合体(MHC)的背景中呈递的外来抗原肽的识别后，第一信号或抗原特异性信号经由T细胞受体(TCR)转导。第二或共刺激信号通过抗原呈递细胞(APC)上表达的共刺激分子投递至T细胞，诱导T细胞以促进克隆扩充，细胞因子分泌和效应器功能(Lenschow et al.,Ann.Rev.Immunol.14:233(1996))。在共刺激缺失下，T细胞能对抗原刺激变得不应，不发起有效的免疫应答，并且进一步可以导致对外来抗原的耐受或耗竭。

简单的两信号模型可能过度简化，因为TCR信号的强度实际上对T细胞活化和分化具有定量影响(Viola et al.,Science 273:104-106(1996)；Sloan-Lancaster,Nature363:156-159(1993))。而且，如果TCR信号强度高的话，T细胞活化甚至能在共刺激信号缺失下发生。更为重要的是，T细胞接受正和负第二共刺激信号两者。此类正和负信号的调节对于在维持免疫耐受性和防止自身免疫的同时使宿主的保护性免疫应答最大化是至关重要的。

负第二信号对于诱导T细胞耐受性似乎是必需的，而正信号促进T细胞活化。虽然简单的两信号模型仍然为未免疫淋巴细胞提供有效解释，但是宿主的免疫应答是一个动态过程，并且也可以对抗原暴露的T细胞提供共刺激信号。

共刺激的机制是治疗学方面感兴趣的，因为已经显示了共刺激信号的操作提供增强或终止基于细胞的免疫应答的手段。最近，已经发现了T细胞功能障碍或无反应性与抑制性受体(编程性死亡1多肽(PD-1))的诱导且持续的表达并行发生。因此，靶向PD-1和经由与PD-1的相互作用发信号的其它分子，诸如编程性死亡配体1(PD-Ll)和编程性死亡配体2(PD-L2)的治疗剂是强烈感兴趣的领域。已经提出抑制PD-1信号传导作为增强T细胞免疫以治疗癌症(例如肿瘤免疫)和感染(包括急性和慢性感染二者，例如持久的)的手段。然而，既然针对此途径中的靶物的最佳治疗剂仍然有待商品化，那么存在重大的未满足的医疗需求。

针对PD-L1的抗体记载于例如WO 2010/077634。WO 2010/077634还提示PD-L1抗体有效治疗癌症。而且，所述文件提示所述PD-L1抗体在PD-L1抗体与传统疗法(例如血管发生抑制等等)***免疫的组合治疗中的治疗性用途。

仍然需要基于结合ANG-2的抗体，特别是结合ANG-2和VEGF的抗体的改良癌症疗法。

发明概述

本发明的发明人发现结合,ANG2和VEGF的抗体增强结合PD-L1的抗体治疗癌症,延迟肿瘤进展,或就罹患癌症(例如实体瘤)的患者的存活而言的功效。癌症进展延迟,和总体存活更长代表了对患者的主要益处。惊人的是,用结合ANG-2和VEGF的抗体与结合PD-L1的抗体组合***显示所治疗个体的存活时间方面的协同效应。

本发明涉及一种结合血管生成素2(ANG-2)的抗体,其中该抗体在与结合编程性死亡配体1(PD-L1)的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

在一个实施方案中,用于依照本发明使用的结合ANG-2的抗体在与结合血管内皮生长因子(VEGF)的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

在一个实施方案中,用于依照本发明使用的结合ANG-2的抗体结合ANG-2和VEGF。在一个实施方案中,此类抗体是双特异性抗体。

在另一个方面,本发明涉及一种结合PD-L1的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

在一个实施方案中,用于依照本发明使用的结合PD-L1的抗体在与结合VEGF的抗体和结合ANG-2的抗体的组合疗法中施用。在一个实施方案中,用于依照本发明使用的结合PD-L1的抗体在与结合ANG-2和VEGF的抗体的组合疗法中施用。在一个实施方案中,此类结合ANG-2和VEGF的抗体是双特异性抗体。

在又一个方面,本发明涉及一种结合VEGF的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

在一个实施方案中,用于依照本发明使用的结合VEGF的抗体结合VEGF和ANG-2。在一个实施方案中,此类抗体是双特异性抗体。

在某些实施方案中,用于依照本发明使用的抗体用于

a)治疗实体瘤,

b)延迟实体瘤进展,或

c)延长罹患实体瘤的患者的存活。

本发明的别的方面涉及治疗方法,抗体用于制造药物的用途,包含抗体的药物组合物,用于制造包含抗体的药物组合物的方法,和适合在依照本发明的组合疗法中应用的制品。

附图简述

图1：用依照本发明的组合疗法治疗测试个体后的肿瘤生长抑制(实施例2中描述的实验的结果)。指出的是直至实验第26天的肿瘤生长抑制(中值+/-四分位间范围)。

图2：依照本发明的组合疗法的体内抗肿瘤功效(实施例2中描述的实验的结果)。指出的是治疗组的总体存活。

发明详述

1.定义

术语“一个/一种”和“所述/该”通常包括复数指示物，除非上下文另外明确指明。

术语“抗体”在本文中以最广义使用且涵盖各种抗体结构，包括但不限于单克隆抗体，多克隆抗体，多特异性抗体(例如双特异性抗体)，和抗体片段，只要它们展现出期望的抗原结合活性。

如本文中使用的，术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”指单一氨基酸组成的抗体分子的制备物。

“重组抗体”指由重组工程化宿主细胞生成的抗体。它任选是分离的或纯化的。

“人抗体”指拥有与由人或人细胞生成的或利用人抗体全集或其它人抗体编码序列自非人来源衍生的抗体的氨基酸序列对应的氨基酸序列的抗体。人抗体的此定义明确排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。

如本文中使用的，术语“重组人抗体”意图包括通过重组手段制备、表达、创建或分离的所有人抗体，诸如自宿主细胞诸如NS0或CHO细胞或者自对于人免疫球蛋白基因而言转基因的动物(例如小鼠)分离的抗体或使用转染入宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体。此类重组人抗体具有重排形式的可变和恒定区。依照本发明的重组人抗体已经进行过体内体细胞超突变。如此，重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是虽然自人种系VH和VL序列衍生及与其相关，但可以不天然存在于体内的人抗体种系全集内的序列。

“人源化”抗体指包含来自非人HVR的氨基酸残基和来自人FR的氨基酸残基的嵌合抗体。在某些实施方案中，人源化抗体会包含至少一个，通常两个基本上整个如下的可变域，其中所有或基本上所有HVR(例如CDR)对应于非人抗体的那些，且所有或基本上所有FR对应于人抗体的那些。任选地，人源化抗体可以至少包含自人抗体衍生的抗体恒定区的一部分。抗体(例如非人抗体)的“人源化形式”指已经经历人源化的抗体。

“特异性”指抗原结合模块(例如抗体)对抗原的特定表位的选择性识别。例如，天然抗体是单特异性的。如本文中使用的，术语“单特异性抗体”表示抗体具有一个或多个结合位点，每个结合相同抗原的相同表位。“多特异性抗体”结合两种或更多种不同表位(例如两种，三种，四种，或更多种不同表位)。表位可以在相同或不同抗原上。多特异性抗体的一个例子是“双特异性抗体”，其结合两种不同表位。当抗体拥有超过一种特异性时，所识别的表位可以与一种抗原或与超过一种抗原相关。

表位是抗原上受到抗体或抗原结合模块结合的区域。术语“表位”包括能够特异性结合抗体或抗原结合模块的任何多肽决定簇。在某些实施方案中，表位决定簇包括分子(诸如氨基酸，聚糖侧链，磷酰基，或磺酰基)的化学活性表面编组，而且，在某些实施方案中，可具特定三维结构特征和/或特定电荷特征。构象和非构象表位的区别在于在变性溶剂存在下丧失对前者而非后者的结合。

如本文中使用的，术语“结合”和“特异性结合”指在体外测定法中，优选在经过纯化的野生型抗原的等离振子共振测定法(GE-Healthcare Uppsala,Sweden)中抗体或抗原结合模块对抗原的表位的结合。

抗体结合抗原的亲和力通过术语ka(来自抗体/抗原复合物的抗体的结合速率常数)、k_D(解离常数)、和K_D(k_D/ka)限定。在一个实施方案中，结合或特异性结合意指10^-8mol/l或更小，在一个实施方案中，10^-8M至10^-13mol/l的结合亲和力(K_D)。如此，依照本发明的多特异性抗体以10^-8mol/l或更小的结合亲和力(K_D)，例如以10^-8至10^-13mol/l的结合亲和力(K_D)，在一个实施方案中，以10^-9至10^-13mol/l的结合亲和力(K_D)特异性结合它对之特异性的每一种抗原。

如本文中使用的，“可变域”或“可变区”意指直接参与该抗体对抗原的结合的成对轻和重链中的每一个。轻链的可变域缩写为“VL”，而重链的可变域缩写为“VH”。可变轻和重链域具有相同的整体结构，而且每个域包含四个框架(FR)区，它们的序列广泛保守，通过三个“高变区”(或互补决定区，CDR)连接。框架区采取β-片层构象，而CDR可形成连接β-片层结构的环。每条链中的CDR通过框架区保持它们的三维结构且与来自另一条链的CDR一起形成抗原结合位点。抗体的重和轻链CDR3区在依照本发明的抗体的结合特异性/亲和力中发挥特别重要的作用且因此提供本发明的又一个目标。

在本文中使用时，术语“抗体的抗原结合部分”指抗体中负责抗原结合的氨基酸残基。抗体的抗原结合部分包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基。“框架”或“FR”区是除本文中定义的高变区残基以外的那些可变域区域。因此，抗体的轻和重链可变域自N端至C端包含域FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，和FR4。尤其，重链的CDR3是对抗原结合贡献最大且限定抗体的特性的区域。CDR和FR区依照Kabat et al.，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，5th ed.，Public Health Service，National Institutes ofHealth，Bethesda，MD(1991)的标准定义和/或来自“高变环”的那些残基来确定。

如本申请内所使用的，术语“恒定域”或“恒定区”意指抗体中与可变区不同的域的总和。恒定区不直接牵涉抗原的结合，但是展现出多种效应器功能。

根据其重链恒定区的氨基酸序列，抗体分成“类”：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且这些中的数种可以进一步分成亚类，诸如IgG1、IgG2、IgG3、和IgG4、IgA1和IgA2。与不同类的抗体对应的重链恒定区分别称作α、δ、ε、γ、和μ。可以在所有5种抗体类中都找到的轻链恒定区(CL)称作κ(卡帕)和λ(拉姆达)。

本文中公开的抗体中使用的“恒定域”优选来自人起源，其来自亚类IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4的人抗体的恒定重链区和/或恒定轻链κ或λ区。此类恒定域和区是现有技术中公知的，并且例如记载于Kabat,et al.,Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,5th ed.,Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,MD(1991).。

抗体的“Fc部分”不直接参与抗体对抗原的结合，但是展现多种效应器功能。“抗体的Fc部分”是技术人员公知的且基于木瓜蛋白酶对抗体的切割定义的术语。抗体或免疫球蛋白根据它们重链恒定区的氨基酸序列来分类：IgA，IgD，IgE，IgG和IgM，而且这些中的几个可进一步分成亚类(同种型)，例如IgG1，IgG2，IgG3，和IgG4，IgA1，和IgA2。不同类的免疫球蛋白依照重链恒定区分别称作α，δ，ε，γ，和μ。基于补体活化，C1q结合和Fc受体结合，抗体的Fc部分直接参与ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)和CDC(补体依赖性细胞毒性)。补体活化(CDC)由补体因子C1q结合大多数IgG抗体亚类的Fc部分起始。虽然抗体对补体***的影响依赖于某些条件，但是对C1q的结合是由Fc部分中的限定结合位点引起的。此类结合位点是现有技术已知的且记载于例如Boackle，R.J.，et al.，Nature 282(1979)742-743；Lukas，T.J.，et al.，J.Immunol.127(1981)2555-2560；Brunhouse，R.，andCebra，J.J.，Mol.Immunol.16(1979)907-917；Burton，D.R.，et al.，Nature288(1980)338-344；Thommesen，J.E.，et al.，Mol.Immunol.37(2000)995-1004；Idusogie，E.E.，et al.，J.Immunol.164(2000)4178-4184；Hezareh，M.，et al.，J.Virology 75(2001)12161-12168；Morgan，A.，et al.，Immunology86(1995)319-324；EP 0 307 434。此类结合位点是例如L234，L235，D270，N297，E318，K320，K322，P331和P329(编号依照Kabat，E.A.的EU索引，见下文)。亚类IgG1，IgG2和IgG3的抗体通常显示补体活化和C1q和C3结合，而IgG4不活化补体***且不结合C1q和C3。

人血管生成素-2(ANG-2)(或者缩写成ANGPT2或ANG2)(SEQ ID No：1)记载于Maisonpierre，P.C.，et al.，Science 277(1997)55-60及Cheung，A.H.，et al，Genomics48(1998)389-91。发现血管生成素-1和-2(ANG-1和ANG-2)是Ties的配体，Ties是在血管内皮内选择性表达的一个酪氨酸激酶家族(Yancopoulos，G.D.，et al.，Nature 407(2000)242-48)。血管生成素家族现在有四个确定的成员。血管生成素-3和-4(ANG-3和ANG-4)可能代表小鼠和人中的相同基因座广泛分歧的对应物(Kim，I.，et al.，FEBS Let，443(1999)353-56；Kim，I.，et al.，J Biol Chem 274(1999)26523-28)。ANG-1和ANG-2最初是在组织培养实验中分别作为激动剂和拮抗剂鉴定的(关于ANG-1参见Davies，S.，et al.，Cell，87(1996)1161-1169；及关于ANG-2参见Maisonpierre，P.C.，et al.，Science 277(1997)55-60)。所有已知的血管生成素均主要结合Tie2，而且ANG-1和ANG-2二者均以3nM(Kd)的亲和力结合Tie2(Maisonpierre，P.C.，et al.，Science 277(1997)55-60)。显示ANG-1支持EC存活及促进内皮完整性(Davis，S.，et al.，Cell，87(1996)1161-1169；Kwak，H.J.，et al.，FEBS Lett 448(1999)249-53；Suri，C.，et al.，Science 282(1998)468-71；Thurston，G.，et al.，Science 286(1999)2511-14；Thurston，G.，et al.，Nat.Med.6(2000)460-63)，而ANG-2具有相反的效果，而且在存活因子VEGF或碱性成纤维细胞生长因子缺失下促进血管去稳定和退化(Maisonpierre，P.C.，et al.，Science 277(1997)55-60)。然而，ANG-2功能的许多研究提示更加复杂的情况。ANG-2可能是在血管萌芽和血管退化二者中发挥作用的血管重塑的复杂调节物。支持ANG-2的此类作用的是，表达分析揭示ANG-2在促血管发生性萌芽的成体设置中与VEGF一起快速诱导，而ANG-2在血管退化的设置中在VEGF缺失下诱导(Holash，J.，et al.，Science 284(1999)1994-98；Holash，J.，et al.，Oncogene 18(1999)5356-62)。与背景依赖性作用一致，ANG-2特异性结合相同的内皮特异性受体，即受ANG-1活化的Tie-2，但是对其活化具有背景依赖性影响(Maisonpierre，P.C.，et al.，Science 277(1997)55-60)。

对于本文所述组合治疗有用的结合人ANG-2的抗体详细披露于例如WO2010/069532(例如抗体<ANG-2>Ang2i_LC06，<ANG-2>Ang2i_LC07，或<ANG-2>Ang2i_LC10)；WO2011/014469(例如抗体H1H685P)；US2011/150895(例如抗体SAIT-Ang-2-5，SAIT-Ang-2-6，或其人源化型式)；WO2009/097325(例如抗体MEDI 1/5，其特征在于SEQ ID NO:3的VL和SEQ ID NO:7的VH，两种SEQ ID NO均为WO2009/097325中的编号)；WO2009/105269；WO2006/068953；或WO 03/030833。一种特别有用的结合人ANG-2的抗体是WO2010/069532中披露的抗体<ANG-2>Ang2i_LC06。

对于本文所述组合治疗有用的结合人ANG-2且结合人VEGF的双特异性抗体详细披露于例如WO2010/040508，WO2011/117329或WO2012/131078。在现有技术中具体披露的双特异性抗体以外，对于本发明，可以在本发明的实施方案中使用的结合人ANG-2和人VEGF的双特异性抗体内包括上文提到的抗ANG-2抗体的结合位点(例如VH和VL域)。另外，可以使用WO2010/040508，WO 2011/117329或WO2012/131078中披露的结合位点。

在本文中使用时，术语“血管生成素2”或“ANG-2”指人蛋白血管生成素2(SEQ IDNO：1)。如本文中使用的，“结合ANG-2”或“特异性结合ANG-2”的抗体或“抗ANG-2抗体”指抗体以K_D值为1.0x 10^-8mol/l或更低，在一个实施方案中，K_D值为1.0x 10^-9mol/l或更低，在一个实施方案中，K_D值为1.0x 10^-9mol/l至1.0x 10^-13mol/l的结合亲和力特异性结合人ANG-2抗原。结合亲和力是用标准结合测定法测定的，诸如表面等离振子共振技术(GE-Healthcare Uppsala，Sweden)。

在本文中使用时，术语“VEGF”或“人VEGF”指人蛋白VEGF(SEQ ID NO：2)。如本文中使用的，“结合VEGF”或“特异性结合VEGF”的抗体或“抗VEGF抗体”指抗体以K_D值为1.0x 10^- ⁸mol/l或更低，在一个实施方案中，K_D值为1.0x 10^-9mol/l或更低，在一个实施方案中，K_D值为1.0x 10^-9mol/l至1.0x10^-13mol/l的结合亲和力特异性结合人VEGF抗原。结合亲和力是用标准结合测定法测定的，诸如表面等离振子共振技术(GE-HealthcareUppsala，Sweden)。

在本文中使用时，术语“PD-L1”或“人PD-L1”指人蛋白编程性死亡1多肽(SEQ IDNO：3)。如本文中使用的，“结合PD-L1”或“特异性结合PD-L1”的抗体或“抗PD-L1抗体”指抗体以K_D值为1.0x 10^-8mol/l或更低，在一个实施方案中，K_D值为1.0x 10^-9mol/l或更低，在一个实施方案中，K_D值为1.0x 10^-9mol/l至1.0x 10^-13mol/l的结合亲和力特异性结合人PD-L1抗原。结合亲和力是用标准结合测定法测定的，诸如表面等离振子共振技术(GE-Healthcare Uppsala，Sweden)。

术语“组合施用”，“共施用”，“组合疗法”，“一起施用”或“组合治疗”指例如作为分开的配制剂/应用或作为单一配制剂/应用施用本文中公开的抗ANG2抗体，和本文中描述的抗PD-L1抗体以及-在某些实施方案中-抗VEGF抗体。在一个实施方案中，抗ANG2抗体和抗PD-L1抗体作为分开的配制剂剂在不同的应用进度表中施用。共施用可以是同时的或者是任意次序顺序的，其中优选有一段时间所有活性剂(即结合ANG-2和PD-L1的抗体和-在某些实施方案中-结合VEGF的抗体)同时发挥它们的生物学活性。同时或顺序(例如静脉内，经由连续输注)共施用所述抗ANG2抗体和所述抗PD-L1抗体(和，在某些实施方案中，抗VEGF抗体)。在顺序共施用治疗剂(即抗体)时，或是在同一天以分开的施用来施用药剂，或是在第1天施用药剂之一并在接下来的7天(优选2至4天)内共施用别的药剂。如此，在一个实施方案中，术语“顺序”表示在第一种成分剂量给药之后7天内，优选的是在第一种成分剂量给药的之后4天内；而术语“同时”表示在相同的时间。术语“共施用”就抗ANG2抗体，和/或抗PD-L1抗体-和/或在某些实施方案中，抗VEGF抗体的维持剂而言表示维持剂可以同时共施用，如果治疗周期对所有抗体都是适宜的话，例如每周。或者，例如，每个第一天至第三天施用别的药剂，并且每周施用所述抗体。或者，顺序共施用维持剂，或是在一天内或是在几天内。

共施用的量和共施用的时机会取决于所治疗的患者的类型(物种，性别，年龄，重量，等)和状况及所治疗的疾病或疾患的严重程度。所述抗ANG2抗体和别的药剂以一次或在一系列治疗里(例如在同一天或在次日)恰当地共施用于患者。

不言自明的是，以“治疗有效量”(或简单的说，“有效量”)将抗体施用于患者，该量的相应化合物或组合会引发研究人员，兽医，医生或其他临床医师寻求的组织，***，动物或人的生物学或医学应答。

根据疾病的类型和严重程度，约0.1mg/kg至50mg/kg(例如0.1-20mg/kg)所述抗ANG2抗体，抗PD-L1抗体和/或(在某些实施方案中)抗VEGF抗体是所述药物共施用于患者的初始候选剂量。

如本文中使用的，术语“患者”，“受试者”或“个体”优选指需要治疗癌症，或癌前状况或损害的人。然而，术语“患者”，“受试者”或“个体”也可以指需要治疗的非人动物，例如哺乳动物，诸如小鼠，犬，猫，马，牛，猪，绵羊和非人灵长动物，等等。

本文中公开的组合疗法可以与化疗剂共施用。此类化疗剂包括但不限于抗肿瘤剂，包括烷化剂，包括：氮芥，诸如二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑(melphalan)和苯丁酸氮芥(chlorambucil)；亚硝基脲(nitrosoureas)，诸如卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、和司莫司汀(semustine)(methyl-CCNU)；TemodalTM(替莫唑胺(temozolamide))、乙撑亚胺/甲基蜜胺诸如三乙撑蜜胺(TEM)、三乙烯硫代磷酰胺(塞替派(thiotepa))、六甲基蜜胺(HMM，六甲蜜胺(altretamine))；烃基磺酸酯，诸如白消安(busulfan)；三嗪，诸如达卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC)；抗代谢物，包括叶酸类似物，诸如甲氨喋呤(methotrexate)和三甲曲沙(trimetrexate)，嘧啶类似物，诸如5-氟尿嘧啶(5FU)、氟脱氧尿苷、吉西他滨(gemcitabine)、胞嘧啶***糖苷(AraC，阿糖胞苷(cytarabine))、5-氮胞苷、2,2'-二氟脱氧胞苷，嘌呤类似物，诸如6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤(azathioprine)、T-脱氧柯福霉素(喷司他丁(pentostatin))、erythrohydroxynonyladenine(EHNA)、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨(cladribine)，2-CdA)；天然产物，包括抗有丝***药物，诸如帕利他赛(paclitaxel)、长春花生物碱(包括长春碱(vinblastine)(VLB)、长春新碱(vincristine)、和长春瑞滨(vinorelbine))、泰索帝(taxotere)、雌莫司汀(estramustine)、和磷酸雌莫司汀；表鬼臼毒素(pipodophylotoxins)，诸如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)；抗生素，诸如放线菌素D(actinomycin D)、道诺霉素(daunomycin)(柔红霉素(rubidomycin))、多柔比星(doxorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、伊达比星(idarubicin)、博来霉素(bleomycins)、普卡霉素(plicamycin)(光辉霉素(mithramycin))、丝裂霉素C(mitomycin C)、和放线菌素(actinomycin)；酶，诸如L-天冬酰胺酶；生物学应答改性剂，诸如干扰素-α、IL-2、G-CSF和GM-CSF；包括铂配位复合物的混杂剂，诸如奥沙利铂(oxaliplatin)、顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)，蒽二酮，诸如米托蒽醌(mitoxantrone)，取代的脲，诸如羟基脲、甲基肼衍生物，包括N-甲基肼(MIH)和丙卡巴肼(procarbazine)、肾上腺皮质阻抑剂，诸如米托坦(mitotane)(o、p-DDD)和氨鲁米特(aminoglutethimide)；激素和拮抗剂，包括肾上腺皮质类固醇拮抗剂，诸如强的松(prednisone)及等效物、***(dexamethasone)和氨鲁米特(aminoglutethimide)；Gemzar^TM(吉西他滨(gemcitabine))、妊娠素，诸如己酸羟基孕酮(hydroxyprogesteronecaproate)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)和乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)；***，诸如己烯雌酚(diethylstilbestrol)和乙炔***等效物；抗***，诸如他莫昔芬(tamoxifen)；雄激素，包括丙酸睾酮(testosterone propionate)和氟***(fluoxymesterone)/等效物；抗雄激素，诸如氟他胺(flutamide)、***释放激素类似物和亮丙瑞林(leuprolide)；和非类固醇抗雄激素，诸如氟他胺(flutamide)。在一个实施方案中，化疗剂选自下组：紫杉烷(像例如帕利他赛(泰素(Taxol))、多西他赛(泰索帝(Taxotere))、经修饰的帕利他赛(例如Abraxane和Opaxio)、多柔比星、舒尼替尼(Sutent)、索拉非尼(Nexavar)、和其它多激酶抑制剂、奥沙利铂、顺铂和卡铂、依托泊苷、吉西他滨、和长春碱。在一个实施方案中，化疗剂选自下组：紫杉烷(像例如帕利他赛(Taxol)、多西他赛(Taxotere)、经修饰的帕利他赛(例如Abraxane和Opaxio)。在一个实施方案中，另外的化疗剂选自5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸、伊立替康、或奥沙利铂。在一个实施方案中，化疗剂为5-氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康(FOLFIRI)。在一个实施方案中，化疗剂为5-氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)。

与别的化疗剂的组合疗法的具体例子包括例如有紫杉烷(例如多西他赛或帕利他赛)，经过修饰的帕利他赛(例如Abraxane或Opaxio)，多柔比星，卡培他滨和/或贝伐珠单抗(Avastin)的疗法，用于治疗乳腺癌；有卡铂，奥沙利铂，顺铂，帕利他赛，多柔比星，经过修饰的多柔比星(Caelyx或Doxil)，或托泊替康(Hycamtin)的疗法，用于卵巢癌；有多激酶抑制剂，MKI(Sutent，Nexavar，或706)和/或多柔比星的疗法，用于治疗肾癌；有奥沙利铂，顺铂和/或放射的疗法，用于治疗鳞状细胞癌；有泰素和/或卡铂的疗法，用于治疗肺癌。

因此，在一个实施方案中，另外的化疗剂选自下组：紫杉烷(多西他赛或帕利他赛)，经过修饰的帕利他赛(Abraxane或Opaxio)，多柔比星，卡培他滨和/或贝伐珠单抗，用于治疗乳腺癌。

本文中公开的组合疗法可以与靶向后成机制的治疗剂共施用。此类药剂包括但不限于组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，脱甲基化剂(例如Vidaza)和释放转录阻抑(ATRA)疗法也可以与抗原结合蛋白质组合。

本文中公开的组合疗法可以与放射疗法共施用。

在本文中公开的组合疗法中使用的抗体优选是通过重组手段生成的。此类方法是现有技术广泛知道的，而且包含原核和真核细胞中的蛋白质表达及随后抗体多肽的分离且通常纯化至药学可接受纯度。为了蛋白质表达，通过标准方法将编码轻和重链或其片段的核酸***表达载体中。在适宜原核或真核宿主细胞(诸如CHO细胞，NS0细胞，SP2/0细胞，HEK293细胞，COS细胞，酵母，或大肠杆菌细胞)中实施表达，并自细胞(自上清液或在细胞裂解后)回收抗体。抗体的重组生成是现有技术公知的且记载于例如综述性文章Makrides，S.C.，Protein Expr.Purif.17(1999)183-202；Geisse，S.，et al.，Protein Expr.Purif.8(1996)271-282；Kaufman，R.J.，Mol.Biotechnol.16(2000)151-161；和Werner，R.G.，DrugRes.48(1998)870-880。

抗体可以存在于全细胞中，细胞裂解物中，或部分纯化的形式，或实质性纯的形式。通过标准技术(包括碱/SDS处理，CsCl成带，柱层析，琼脂糖凝胶电泳，和本领域公知的其它技术)实施纯化以消除其它细胞成分或其它污染物，例如其它细胞核酸或蛋白质。参见Ausubel，F.，et al.，ed.Current Protocols in Molecular Biology，Greene Publishingand Wiley Interscience，New York(1987)。

将可以在依照本发明的组合疗法中使用的本文中指示的具体抗体的重和轻链可变域与启动子，翻译起始，恒定区，3'非翻译区，聚腺苷酸化，和转录终止的序列组合以形成表达载体构建物。可以将重和轻链表达构建物组合成单一载体，共转染，连续转染，或分开转染入宿主细胞中，然后融合宿主细胞以形成表达这两条链的单一宿主细胞。例如，对于原核生物合适的控制序列包括启动子，任选的操纵基因序列，和核糖体结合位点。已知真核细胞利用启动子，增强子和聚腺苷酸化信号。

术语“药物组合物”指其形式使得容许其中含有的活性组分的生物学活性有效，且不含对会接受该组合物施用的受试者有不可接受的毒性的另外的成分的制剂。本发明的药物组合物可以通过多种本领域已知方法来施用。正如技术人员会领会的，施用路径和/或模式会根据期望结果而变化。

不管所选择的施用路径，通过本领域技术人员知道的常规方法将可以以合适水合形式使用的在本发明的组合疗法中使用的抗体和/或本发明的药物组合物配制成药学可接受剂量形式。

本发明的药物组合物中活性组分的实际剂量水平可以变化，从而获得活性组分(即抗体)对特定患者，组合物，和施用模式有效实现期望治疗性应答，对患者无毒的量(有效量)。所选择的剂量水平会取决于多种药动学因素，包括所采用的本发明特定组合物或其酯，盐或酰胺的活性，施用路径，施用时间，所采用的特定化合物的***速率，与所采用的特定组合物组合使用的其它药物，化合物和/或材料，所治疗的患者的年龄，性别，重量，状况，整体健康和在先医学史，及医学领域公知的类似因素。

如本文中使用的，“药学可接受载剂”包括任何和所有溶剂，分散介质，涂层，抗细菌和抗真菌剂，等张和吸收/再吸收延迟剂，等等是生理学相容的。优选的是，载剂适合于注射或输注。药学可接受载剂包括无菌含水溶液或分散体和用于制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。此类介质和药剂对于药学活性物质的用途是本领域已知的。在水以外，载剂还可以是例如等张缓冲盐水溶液。

依照本发明的药物组合物还可以含有佐剂诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可以通过灭菌规程，见上文，及通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、酚、山梨酸等来确保防止微生物的存在。还可能期望将等张剂，诸如糖、氯化钠等纳入组合物中。另外，可以通过包括延迟吸收的药剂诸如单硬脂酸铝和明胶来引起可注射药物形式的吸收延长。

如本文中使用的，“治疗/处理”(及其语法变体)指试图改变所治疗个体的自然进程，并且可以是为了预防或在临床病理学的过程期间实施的临床干预。治疗的期望效果包括但不限于预防疾病的发生或复发，缓解症状，降低疾病的任何直接或间接病理学后果，预防转移，减缓疾病进展率，改善或减轻疾病状态，及消退或改善的预后。下文规定了本发明的组合疗法期望的具体效果。

术语“治疗方法”或其等同语在应用于例如癌症时指设计成减少或消除患者中癌细胞的数目，或减轻癌症的症状的规程或作用过程。癌症或其它增殖性病症的“治疗方法”并非必然表示癌细胞或其它病症事实上会消除，细胞或病症的数目事实上会减少，或癌症或其它病症的症状事实上会减轻。通常，即使成功的可能性较低，都是鉴于患者的医学史和估算存活预期，仍然认为诱导总体有益作用过程，也会实施治疗癌症的方法。

2.本发明的实施方案的详细描述

本发明涉及一种组合疗法,其涵盖与结合PD-L1的抗体共施用结合ANG-2的抗体。该组合疗法可应用于于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,特别是刺激细胞毒性T-淋巴细胞,或刺激巨噬细胞活性。在本发明的一个实施方案中,在治疗癌症期间发生刺激该细胞介导的免疫应答。在一个实施方案中,刺激d)下指出的细胞介导的免疫应答涵盖刺激细胞毒性T-淋巴细胞的活性,或刺激巨噬细胞的活性。

已经显示,应用所述组合疗法在所治疗的罹患癌症的个体中有力地改善基于ANG-2的癌症疗法。本发明的发明人发现,抗PD-L1抗体增强抗ANG-2抗体治疗癌症,延迟肿瘤进展,或延长罹患癌症(例如实体瘤)的患者的存活的功效。癌症进展延迟,以及总体存活更长代表了对患者的主要益处。

本发明的组合疗法可进一步涵盖施用结合VEGF的抗体。通过在上文指出的组合疗法中使用抗ANG-2和抗VEGF抗体能极大地改善前述有益效果,特别是罹患癌症的个体的癌症进展延迟和总体存活更长。

因此,在另一个方面,本发明涉及一种组合疗法,其涵盖与结合PD-L1的抗体共施用结合ANG-2的抗体,和结合VEGF的抗体。该组合疗法可应用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,特别是刺激细胞毒性T-淋巴细胞,或刺激巨噬细胞活性。在一本发明的个实施方案中,在治疗癌症期间发生刺激该细胞介导的免疫应答。在一个实施方案中,刺激d)下指出的细胞介导的免疫应答涵盖刺激细胞毒性T-淋巴细胞的活性,或刺激巨噬细胞的活性。在一个实施方案中,所述组合疗法涵盖与结合PD-L1的抗体共施用结合ANG-2和VEGF的抗体(在一个实施方案中,双特异性抗体)。

已经显示,应用所述组合疗法在所治疗的罹患癌症的个体中有力地改善基于施用抗ANG-2/VEGF抗体的癌症疗法。本发明的发明人发现,抗PD-L1抗体增强抗ANG2/VEGF抗体治疗癌症,延迟肿瘤进展,或延长罹患癌症(例如实体瘤)的患者的存活的功效。癌症进展延迟,以及总体存活更长代表了对患者的主要益处。

供使用的抗体

本发明的一个方面涉及一种结合ANG-2的抗体,或一种结合PD-L1的抗体,其用于依照本发明的组合疗法。

本发明的另一个方面涉及一种结合ANG-2的抗体,一种结合VEGF的抗体或一种结合PD-L1的抗体,其用于依照本发明的组合疗法。在本发明的这个方面的某些实施方案中,依照本发明的组合疗法涵盖与结合PD-L1的抗体共施用结合ANG-2和VEGF的抗体(在一个实施方案中,双特异性抗体)。

供使用的抗ANG-2抗体

在一个实施方案中,本发明涉及一种结合血管生成素2(ANG-2)的抗体,其中该抗体在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

在一个实施方案中,本发明涉及一种结合ANG-2的抗体,其中该抗体在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活。

在一个实施方案中,本发明涉及一种结合ANG-2的抗体,其中该抗体在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用,用于治疗癌症。在一个实施方案中,本发明涉及一种结合ANG-2的抗体,其中该抗体在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用,用于延长罹患癌症的患者的存活。

在一个实施方案中,本发明涉及一种结合ANG-2的抗体,其中该抗体在与结合VEGF的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

依照本发明的这个实施方案,该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体可以作为分开的抗体提供或可以以结合ANG-2以及VEGF的单一抗体的形式提供。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活。

在一个实施方案中,本发明涉及一种结合ANG-2的抗体,其中该抗体与结合VEGF的抗体组合施用,且其中该抗体与结合PD-L1的抗体组合施用,用于治疗癌症。在一个实施方案中,本发明涉及一种结合ANG-2的抗体,其中该抗体与结合VEGF的抗体组合施用,且其中该抗体与结合PD-L1的抗体组合施用,用于延长罹患癌症的患者的存活。

在一个实施方案中,本发明涉及一种结合ANG-2和VEGF的抗体,其中该抗体在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

依照本发明的这个实施方案,该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体以结合ANG-2以及VEGF的单一抗体的形式提供。在一个实施方案中,所述结合ANG-2和VEGF的抗体是双特异性抗体。

在一个实施方案中,本发明涉及一种结合ANG-2和VEGF的抗体(在一个实施方案中,双特异性抗体),其中该抗体在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活。

在一个实施方案中,本发明涉及一种结合ANG-2和VEGF的抗体(在一个实施方案中,双特异性抗体),其中该抗体在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用,用于治疗癌症。在一个实施方案中,本发明涉及一种结合ANG-2和VEGF的抗体(在一个实施方案中,双特异性抗体),其中该抗体在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用,用于延长罹患癌症的患者的存活。

供使用的抗PD-L1抗体

在一个实施方案中,本发明涉及一种结合PD-L1的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活。

在一个实施方案中,本发明涉及一种结合PD-L1的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2的抗体的组合疗法中施用,用于治疗癌症。在一个实施方案中,本发明涉及一种结合PD-L1的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2的抗体的组合疗法中施用,用于延长罹患癌症的患者的存活。

在一个实施方案中,本发明涉及一种结合PD-L1的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2的抗体和结合VEGF的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活。

在一个实施方案中,本发明涉及一种结合PD-L1的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2的抗体和结合VEGF的抗体的组合疗法中施用,用于治疗癌症。在一个实施方案中,本发明涉及一种结合PD-L1的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2的抗体和结合VEGF的抗体的组合疗法中施用,用于延长罹患癌症的患者的存活。

在一个实施方案中,本发明涉及一种结合PD-L1的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2和VEGF的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

在一个实施方案中,本发明涉及一种结合PD-L1的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2和VEGF的抗体(在一个实施方案中,双特异性抗体)的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活。

在一个实施方案中,本发明涉及一种结合PD-L1的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2和VEGF的抗体(在一个实施方案中,双特异性抗体)的组合疗法中施用,用于治疗癌症。在一个实施方案中,本发明涉及一种结合PD-L1的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2和VEGF的抗体(在一个实施方案中,双特异性抗体)的组合疗法中施用,用于延长罹患癌症的患者的存活。

供使用的抗VEGF抗体

本发明的一个方面在共施用结合ANG-2的抗体和结合PD-L1的抗体以外进一步涵盖共施用结合VEGF的抗体。

在一个实施方案中,本发明涉及一种结合VEGF的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活。

在一个实施方案中,本发明涉及一种结合VEGF的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用,用于治疗癌症。在一个实施方案中,本发明涉及一种结合VEGF的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用,用于延长罹患癌症的患者的存活。

治疗方法

在一个实施方案中,本发明涉及一种方法,其用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该方法包括将有效量的结合ANG-2的抗体和有效量的结合PD-L1的抗体施用于有需要的患者的步骤。

在一个实施方案中,本发明涉及一种方法,其用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活,

在一个实施方案中,本发明涉及一种方法,其用于治疗癌症,其中该方法包括将有效量的结合ANG-2的抗体和有效量的结合PD-L1的抗体施用于有需要的患者的步骤。在一个实施方案中,本发明涉及一种方法,其用于延长罹患癌症的患者的存活,其中该方法包括将有效量的结合ANG-2的抗体和有效量的结合PD-L1的抗体施用于有需要的患者的步骤。

在一个实施方案中,本发明涉及一种方法,其用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该方法包括将有效量的结合ANG-2的抗体,有效量的结合VEGF的抗体；和有效量的结合PD-L1的抗体施用于有需要的患者的步骤。

在一个实施方案中,本发明涉及一种方法,其用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活,

在一个实施方案中,本发明涉及一种方法,其用于治疗癌症,其中该方法包括将有效量的结合ANG-2的抗体,有效量的结合VEGF的抗体；和有效量的结合PD-L1的抗体施用于有需要的患者的步骤。在一个实施方案中,本发明涉及一种方法,其用于延长罹患癌症的患者的存活,其中该方法包括将有效量的结合ANG-2的抗体,有效量的结合VEGF的抗体；和有效量的结合PD-L1的抗体施用于有需要的患者的步骤。

在一个实施方案中,本发明涉及一种方法,其用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该方法包括将有效量的结合ANG-2和VEGF的抗体；和有效量的结合PD-L1的抗体施用于有需要的患者的步骤。

在一个实施方案中,本发明涉及一种方法,其用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活,

其中该方法包括将有效量的结合ANG-2和VEGF的抗体(在一个实施方案中,双特异性抗体)；和有效量的结合PD-L1的抗体施用于有需要的患者的步骤。

在一个实施方案中,本发明涉及一种方法,其用于治疗癌症,其中该方法包括将有效量的结合ANG-2和VEGF的抗体(在一个实施方案中,双特异性抗体)；和有效量的结合PD-L1的抗体施用于有需要的患者的步骤。在一个实施方案中,本发明涉及一种方法,其用于延长罹患癌症的患者的存活,其中该方法包括将有效量的结合ANG-2和VEGF的抗体(在一个实施方案中,双特异性抗体)；和有效量的结合PD-L1的抗体施用于有需要的患者的步骤。

抗体用于制造药物的用途

本发明的一个方面涉及一种结合ANG-2的抗体,或一种结合PD-L1的抗体,其用于制造药物,供在依照本发明的组合疗法中使用。

本发明的另一个方面涉及一种结合ANG-2的抗体,一种结合VEGF的抗体,或一种结合PD-L1的抗体,其用于制造药物,供在依照本发明的组合疗法中使用。在本发明的这个方面的某些实施方案中,结合ANG-2和VEGF的抗体(在一个实施方案中,双特异性抗体)应用于制造药物,供在依照本发明的组合疗法中使用。

抗ANG-2抗体的用途

在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该抗体用于在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活,

其中该抗体用于在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2的抗体制造药物的用途,该药物用于治疗癌症,其中该抗体用于在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2的抗体制造药物的用途,该药物用于延长罹患癌症的患者的存活,其中该抗体用于在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该抗体用于在与结合VEGF的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活,

在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2的抗体制造药物的用途,该药物用于治疗癌症,其中该抗体用于在与结合VEGF的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2的抗体制造药物的用途,该药物用于延长罹患癌症的患者的存活,其中该抗体用于在与结合VEGF的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2和VEGF的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2和VEGF的抗体(在一个实施方案中,双特异性抗体)制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活,

其中该抗体用于在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2和VEGF的抗体(在一个实施方案中,双特异性抗体)制造药物的用途,该药物用于治疗癌症,其中该抗体用于在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2和VEGF的抗体(在一个实施方案中,双特异性抗体)制造药物的用途,该药物用于延长罹患癌症的患者的存活,其中该抗体用于在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

抗PD-L1抗体的用途

在一个实施方案中,本发明涉及结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该抗体用于在与结合ANG-2的抗体的组合疗法中施用。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活,

其中该抗体用于在与结合ANG-2的抗体的组合疗法中施用。

在一个实施方案中,本发明涉及结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于治疗癌症,其中该抗体用于在与结合ANG-2的抗体的组合疗法中施用。在一个实施方案中,本发明涉及结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于延长罹患癌症的患者的存活,其中该抗体用于在与结合ANG-2的抗体的组合疗法中施用。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该抗体用于在与结合ANG-2的抗体和结合VEGF的抗体的组合疗法中施用。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活,

在一个实施方案中,本发明涉及结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于治疗癌症,其中该抗体用于在与结合ANG-2的抗体和结合VEGF的抗体的组合疗法中施用。在一个实施方案中,本发明涉及结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于延长罹患癌症的患者的存活,其中该抗体用于在与结合ANG-2的抗体和结合VEGF的抗体的组合疗法中施用。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该抗体用于在与结合ANG-2和VEGF的抗体的组合疗法中施用。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活,

其中该抗体用于在与结合ANG-2和VEGF的抗体(在一个实施方案中,双特异性抗体的组合疗法中施用。

在一个实施方案中,本发明涉及结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于治疗癌症,其中该抗体用于在与结合ANG-2和VEGF的抗体(在一个实施方案中,双特异性抗体)的组合疗法中施用。

在一个实施方案中,本发明涉及结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于延长罹患癌症的患者的存活,其中该抗体用于在与结合ANG-2和VEGF的抗体(在一个实施方案中,双特异性抗体)的组合疗法中施用。

抗VEGF抗体的用途

本发明的一个实施方案在共施用结合ANG-2的抗体和结合PD-L1的抗体以外进一步涵盖共施用结合VEGF的抗体。

因此,在一个实施方案中,本发明涉及结合VEGF的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该抗体用于在与结合ANG-2的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

在一个实施方案中,本发明涉及结合VEGF的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活,

在一个实施方案中,本发明涉及结合VEGF的抗体制造药物的用途,该药物用于治疗癌症,其中该抗体用于在与结合ANG-2的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。在一个实施方案中,本发明涉及结合VEGF的抗体制造药物的用途,该药物用于延长罹患癌症的患者的存活,其中该抗体用于在与结合ANG-2的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

抗ANG-2抗体和抗PD-L1抗体的用途

在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2的抗体和结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活。

在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2的抗体和结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于治疗癌症,其中该抗体用于在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2的抗体和结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于延长罹患癌症的患者的存活,其中该抗体用于在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

抗ANG-2抗体和抗VEGF抗体的用途

在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2的抗体和结合VEGF的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该抗体用于在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活,

其中该抗体用于在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2的抗体和结合VEGF的抗体制造药物的用途,该药物用于治疗癌症,其中该抗体用于在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2的抗体和结合VEGF的抗体制造药物的用途,该药物用于延长罹患癌症的患者的存活,其中该抗体用于在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

抗ANG-2抗体,抗VEGF抗体和抗PD-L1抗体的用途

在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2的抗体,结合VEGF的抗体,和结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活。

在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2的抗体,结合VEGF的抗体,和结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于治疗癌症。在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2的抗体,结合VEGF的抗体,和结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于延长罹患癌症的患者的存活。

在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2和VEGF的抗体,和结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活。

在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2和VEGF的抗体,和结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于治疗癌症。在一个实施方案中,本发明涉及结合ANG-2和VEGF的抗体,和结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于延长罹患癌症的患者的存活。

制品

本发明的一个方面涉及一种制品,其包含容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体,或结合PD-L1的抗体的组合物,和包装插页,其指示该组合物的使用者在依照本发明的组合疗法中施用各种抗体。

本发明的另一个方面涉及一种制品,其包含容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体,结合VEGF的抗体或结合PD-L1的抗体的组合物,和包装插页,其指示该组合物的使用者在依照本发明的组合疗法中施用各种抗体。在本发明的这个方面的某些实施方案中,结合ANG-2和VEGF的抗体(在一个实施方案中,双特异性抗体)包含在依照本发明的制品中。

包含抗ANG-2抗体的制品

在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合ANG-2的抗体施用于患者以

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用该结合ANG-2的抗体。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活,

在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合ANG-2的抗体施用于患者以治疗癌症,其中在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用该结合ANG-2的抗体。在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合ANG-2的抗体施用于患者以延长罹患癌症的患者的存活,其中在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用该结合ANG-2的抗体。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中在与结合VEGF的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用该结合ANG-2的抗体。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活,

在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合ANG-2的抗体施用于患者以治疗癌症,其中在与结合VEGF的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用该结合ANG-2的抗体。在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合ANG-2的抗体施用于患者以延长罹患癌症的患者的存活,其中在与结合VEGF的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用该结合ANG-2的抗体。

包含抗PD-L1抗体的制品

在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合PD-L1的抗体的组合物,和(b)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合PD-L1的抗体施用于患者以

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中在与结合ANG-2的抗体的组合疗法中施用该结合PD-L1的抗体。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活,

在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合PD-L1的抗体的组合物,和(b)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合PD-L1的抗体施用于患者以治疗癌症,其中在与结合ANG-2的抗体的组合疗法中施用该结合PD-L1的抗体。在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合PD-L1的抗体的组合物,和(b)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合PD-L1的抗体施用于患者以延长罹患癌症的患者的存活,其中在与结合ANG-2的抗体的组合疗法中施用该结合PD-L1的抗体。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中在与结合ANG-2的抗体和结合VEGF的抗体的组合疗法中施用该结合PD-L1的抗体。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活,

在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合PD-L1的抗体的组合物,和(b)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合PD-L1的抗体施用于患者以治疗癌症,其中在与结合ANG-2的抗体和结合VEGF的抗体的组合疗法中施用该结合PD-L1的抗体。在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合PD-L1的抗体的组合物,和(b)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合PD-L1的抗体施用于患者以延长罹患癌症的患者的存活,其中在与结合ANG-2的抗体和结合VEGF的抗体的组合疗法中施用该结合PD-L1的抗体。

包含抗VEGF抗体的制品

在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合VEGF的抗体的组合物,和(b)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合VEGF的抗体施用于患者以

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中在与结合ANG-2的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用该结合VEGF的抗体。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活,

在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合VEGF的抗体的组合物,和(b)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合VEGF的抗体施用于患者以治疗癌症,其中在与结合ANG-2的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用该结合VEGF的抗体。在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合VEGF的抗体的组合物,和(b)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合VEGF的抗体施用于患者以延长罹患癌症的患者的存活,其中在与结合ANG-2的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用该结合VEGF的抗体。

包含抗ANG-2抗体和抗PD-L1抗体的制品

在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)容器,该容器内的包含结合PD-L1的抗体的组合物,和(c)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合ANG-2的抗体和该结合PD-L1的抗体施用于患者以

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)容器,该容器内的包含结合VEGF的抗体的组合物,和(c)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体施用于患者以

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活。

在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)容器,该容器内的包含结合VEGF的抗体的组合物,和(c)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体施用于患者以治疗癌症。在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)容器,该容器内的包含结合VEGF的抗体的组合物,和(c)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体施用于患者以延长罹患癌症的患者的存活。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中在与结合VEGF的抗体的组合疗法中施用该结合ANG-2的抗体和该结合PD-L1的抗体。

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活,

在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)容器,该容器内的包含结合VEGF的抗体的组合物,和(c)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体施用于患者以治疗癌症,其中在与结合VEGF的抗体的组合疗法中施用该结合ANG-2的抗体和该结合PD-L1的抗体。在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)容器,该容器内的包含结合VEGF的抗体的组合物,和(c)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体施用于患者以延长罹患癌症的患者的存活,其中在与结合VEGF的抗体的组合疗法中施用该结合ANG-2的抗体和该结合PD-L1的抗体。

包含抗ANG-2抗体和抗VEGF抗体的制品

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体。

在所述制品的一个实施方案中,该制品包含容器,所述容器内的包含该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物。在所述制品的一个实施方案中,所述容器包含结合ANG-2和VEGF的抗体的形式的该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体。在所述制品的一个实施方案中,所述容器包含结合ANG-2和VEGF的双特异性抗体的形式的该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体。

在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)容器,该容器内的包含结合VEGF的抗体的组合物(在一个实施方案中,该制品包含一个容器,所述容器内的包含该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物；在另一个实施方案中,该制品包含一个容器,所述容器内的包含结合ANG-2和VEGF的抗体的形式的该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物；在另一个实施方案中,该制品包含一个容器,所述容器内的包含结合ANG-2和VEGF的双特异性抗体的形式的该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物),和(c)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体施用于患者以

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活,

在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)容器,该容器内的包含结合VEGF的抗体的组合物(在一个实施方案中,该制品包含一个容器,所述容器内的包含该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物；在另一个实施方案中,该制品包含一个容器,所述容器内的包含结合ANG-2和VEGF的抗体的形式的该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物；在另一个实施方案中,该制品包含一个容器,所述容器内的包含结合ANG-2和VEGF的双特异性抗体的形式的该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物),和(c)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体施用于患者以治疗癌症,其中在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体。

在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)容器,该容器内的包含结合VEGF的抗体的组合物(在一个实施方案中,该制品包含一个容器,所述容器内的包含该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物；在另一个实施方案中,该制品包含一个容器,所述容器内的包含结合ANG-2和VEGF的抗体的形式的该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物；在另一个实施方案中,该制品包含一个容器,所述容器内的包含结合ANG-2和VEGF的双特异性抗体的形式的该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物),和(c)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体施用于患者以延长罹患癌症的患者的存活,其中在与结合人PD-L1的抗体的组合疗法中施用该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体。

包含抗ANG-2抗体,抗VEGF抗体和抗PD-L1抗体的制品

在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)容器,该容器内的包含结合VEGF的抗体的组合物,和(c)容器,该容器内的包含结合PD-L1的抗体的组合物,和(d)包装插页,其指示该组合物的使用者在组合疗法中将该分别结合ANG-2,VEGF,和PD-L1的抗体施用于患者以

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)容器,该容器内的包含结合VEGF的抗体的组合物(在一个实施方案中,该制品包含一个容器,所述容器内的包含该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物；在另一个实施方案中,该制品包含一个容器,所述容器内的包含结合ANG-2和VEGF的抗体的形式的该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物；在另一个实施方案中,该制品包含一个容器,所述容器内的包含结合ANG-2和VEGF的双特异性抗体的形式的该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物),和(c)容器,该容器内的包含结合PD-L1的抗体的组合物,和(d)包装插页,其指示该组合物的使用者在组合疗法中将该分别结合ANG-2,VEGF,和PD-L1的抗体施用于患者以

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,或

c)延长罹患癌症的患者的存活。

在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)容器,该容器内的包含结合VEGF的抗体的组合物(在一个实施方案中,该制品包含一个容器,所述容器内的包含该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物；在另一个实施方案中,该制品包含一个容器,所述容器内的包含结合ANG-2和VEGF的抗体的形式的该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物；在另一个实施方案中,该制品包含一个容器,所述容器内的包含结合ANG-2和VEGF的双特异性抗体的形式的该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物),和(c)容器,该容器内的包含结合PD-L1的抗体的组合物,和(d)包装插页,其指示该组合物的使用者在组合疗法中将该分别结合ANG-2,VEGF,和PD-L1的抗体施用于患者以治疗癌症。

在一个实施方案中,本发明涉及一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)容器,该容器内的包含结合VEGF的抗体的组合物(在一个实施方案中,该制品包含一个容器,所述容器内的包含该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物；在另一个实施方案中,该制品包含一个容器,所述容器内的包含结合ANG-2和VEGF的抗体的形式的该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物；在另一个实施方案中,该制品包含一个容器,所述容器内的包含结合ANG-2和VEGF的双特异性抗体的形式的该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物),和(c)容器,该容器内的包含结合PD-L1的抗体的组合物,和(d)包装插页,其指示该组合物的使用者在组合疗法中将该分别结合ANG-2,VEGF,和PD-L1的抗体施用于患者以延长罹患癌症的患者的存活。

药物组合物

在一个实施方案中,本发明涉及一种药物组合物,其包含结合ANG-2的抗体,和结合PD-L1的抗体,其中每一种抗体与药学可接受载剂一起配制。

在所述药物组合物的一个实施方案中,该结合ANG-2的抗体和该结合PD-L1的抗体分开配制。在所述药物组合物的另一个实施方案中,该结合ANG-2的抗体和该结合PD-L1的抗体一起配制。

在一个实施方案中,本发明涉及一种药物组合物,其包含结合ANG-2的抗体,结合VEGF的抗体,和结合PD-L1的抗体,其中每一种抗体与药学可接受载剂一起配制。

在所述包含结合ANG-2的抗体,结合VEGF的抗体,和结合PD-L1的抗体的药物组合物的一个实施方案中,以结合ANG-2和VEGF的一种抗体的形式包含该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体。在所述药物组合物的一个实施方案中,该结合ANG-2和VEGF的抗体是双特异性的。

在所述包含结合ANG-2和VEGF的抗体,和结合PD-L1的抗体的药物组合物的一个实施方案中,该结合ANG-2和VEGF的抗体,和该结合PD-L1的抗体分开配制。在所述包含结合ANG-2和VEGF的抗体,和结合PD-L1的抗体的药物组合物的另一个实施方案中,该结合ANG-2和VEGF的抗体,和该结合PD-L1的抗体一起配制。

在所述包含结合ANG-2的抗体,结合VEGF的抗体,和结合PD-L1的抗体的药物组合物的另一个实施方案中,该结合ANG-2的抗体,该结合VEGF的抗体,和该结合PD-L1的抗体分开配制。

在所述包含结合ANG-2的抗体,结合VEGF的抗体,和结合PD-L1的抗体的药物组合物的另一个实施方案中,该结合ANG-2的抗体,该结合VEGF的抗体,和该结合PD-L1的抗体一起配制。

在所述包含结合ANG-2和VEGF的抗体,和结合PD-L1的抗体的药物组合物的另一个实施方案中,该结合ANG-2和VEGF的抗体,和该结合PD-L1的抗体分开配制。

用于制造药物组合物的方法

在一个实施方案中,本发明涉及一种用于制造药物组合物的方法,其包括(a)配制结合ANG-2的抗体与药学可接受载剂,和(b)分开配制结合PD-L1的抗体与药学可接受载剂。

在一个实施方案中,本发明涉及一种用于制造药物组合物的方法,其包括与药学可接受载剂组合与结合PD-L1的抗体一起配制结合ANG-2的抗体。

在一个实施方案中,本发明涉及一种用于制造药物组合物的方法,其包括(a)配制结合ANG-2的抗体与药学可接受载剂,(b)分开配制结合VEGF的抗体与药学可接受载剂和(c)分开配制结合PD-L1的抗体与药学可接受载剂。

在一个实施方案中,本发明涉及一种用于制造药物组合物的方法,其包括(a)与药学可接受载剂组合与结合VEGF的抗体一起配制结合ANG-2的抗体,和(b)分开配制结合PD-L1的抗体与药学可接受载剂。

在一个实施方案中,本发明涉及一种用于制造药物组合物的方法,其包括与药学可接受载剂组合与结合VEGF的抗体一起和与结合PD-L1的抗体一起配制结合ANG-2的抗体。

在一个实施方案中,本发明涉及一种用于制造药物组合物的方法,其包括(a)配制结合ANG-2和VEGF的抗体与药学可接受载剂,和(b)分开配制结合PD-L1的抗体与药学可接受载剂。

在一个实施方案中,本发明涉及一种用于制造药物组合物的方法,其包括与药学可接受载剂组合与结合PD-L1的抗体一起配制结合ANG-2和VEGF的抗体。

具体抗体

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合ANG-2的抗体结合人ANG-2。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合ANG-2的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:4的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<ANG-2>LC06的VH和VL域)。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合ANG-2的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<ANG-2>E6Q的VH和VL域)。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合PD-L1的抗体结合人PD-L1。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

-SEQ ID NO:17的可变重链域VH,和SEQ ID NO:20的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.S70”的VH和VL域)；

-SEQ ID NO:18的可变重链域VH,和SEQ ID NO:21的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.H1”的VH和VL域)；

-SEQ ID NO:18的可变重链域VH,和SEQ ID NO:22的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.H12”的VH和VL域)；

-SEQ ID NO:18的可变重链域VH,和SEQ ID NO:23的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.H37”的VH和VL域)；

-SEQ ID NO:18的可变重链域VH,和SEQ ID NO:24的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.H70”的VH和VL域)；

-SEQ ID NO:18的可变重链域VH,和SEQ ID NO:25的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.H89”的VH和VL域)；

-SEQ ID NO:18的可变重链域VH,和SEQ ID NO:26的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.S1”的VH和VL域)；

-SEQ ID NO:18的可变重链域VH,和SEQ ID NO:27的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.5”的VH和VL域)；

-SEQ ID NO:18的可变重链域VH,和SEQ ID NO:28的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.8”的VH和VL域)；

-SEQ ID NO:18的可变重链域VH,和SEQ ID NO:29的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.30”的VH和VL域)；

-SEQ ID NO:18的可变重链域VH,和SEQ ID NO:30的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.34”的VH和VL域)；

-SEQ ID NO:18的可变重链域VH,和SEQ ID NO:31的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.S37”的VH和VL域)；

-SEQ ID NO:18的可变重链域VH,和SEQ ID NO:32的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.49”的VH和VL域)；

-SEQ ID NO:18的可变重链域VH,和SEQ ID NO:33的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.51”的VH和VL域)；

-SEQ ID NO:18的可变重链域VH,和SEQ ID NO:34的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.62”的VH和VL域)；和

-SEQ ID NO:19的可变重链域VH,和SEQ ID NO:35的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.84”的VH和VL域)。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合PD-L1的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:17的可变重链域VH,和SEQ ID NO:20的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.S70”的VH和VL域)。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合VEGF的抗体结合人VEGF。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的某些实施方案的组合疗法中使用的结合VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:8的可变重链域VH,和SEQ ID NO:9的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<VEGF>贝伐珠单抗的VH和VL域)。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的某些实施方案的组合疗法中使用的结合VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:6的可变重链域VH,和SEQ ID NO:7的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<VEGF>B20.4.1的VH和VL域)。

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用包含SEQ ID NO:4的可变重链域VH和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<ANG-2>LC06的VH和VL域)的结合ANG-2的抗体；和包含SEQ ID NO:8的可变重链域VH,和SEQ ID NO:9的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<VEGF>贝伐珠单抗的VH和VL域)的结合VEGF的抗体。

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用包含SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<ANG-2>E6Q的VH和VL域)的结合ANG-2的抗体；和包含SEQ ID NO:8的可变重链域VH,和SEQ ID NO:9的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<VEGF>贝伐珠单抗的VH和VL域)的结合VEGF的抗体。

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用包含SEQ ID NO:4的可变重链域VH和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<ANG-2>LC06的VH和VL域)的结合ANG-2的抗体；和包含SEQ ID NO:6的可变重链域VH,和SEQ ID NO:7的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<VEGF>B20.4.1的VH和VL域)的结合VEGF的抗体。

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用包含SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<ANG-2>E6Q的VH和VL域)的结合ANG-2的抗体；和包含SEQ ID NO:6的可变重链域VH,和SEQ ID NO:7的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<VEGF>B20.4.1的VH和VL域)的结合VEGF的抗体。

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用包含SEQ ID NO:4的可变重链域VH和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<ANG-2>LC06的VH和VL域)的结合ANG-2的抗体；和包含选自下组的可变域氨基酸序列的结合PD-L1的抗体:

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用包含SEQ ID NO:4的可变重链域VH和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<ANG-2>LC06的VH和VL域)的结合ANG-2的抗体；和包含SEQ ID NO:17的可变重链域VH,和SEQ ID NO:20的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.S70”的VH和VL域)的结合PD-L1的抗体。

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用包含SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<ANG-2>E6Q的VH和VL域)的结合ANG-2的抗体；和包含选自下组的可变域氨基酸序列的结合PD-L1的抗体:

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用包含SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<ANG-2>E6Q的VH和VL域)的结合ANG-2的抗体；和包含SEQ ID NO:17的可变重链域VH,和SEQ ID NO:20的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.S70”的VH和VL域)的结合PD-L1的抗体。

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用一种结合ANG-2和VEGF的抗体,该抗体包含至少一个结合ANG-2的结合位点,其包含SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<ANG-2>E6Q的VH和VL域)；和至少一个结合VEGF的结合位点,其包含SEQ ID NO:8的可变重链域VH,和SEQ ID NO:9的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<VEGF>贝伐珠单抗的VH和VL域)。在一个实施方案中,所述结合ANG-2和VEGF的抗体是双特异性抗体。

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用一种结合ANG-2和VEGF的抗体,该抗体包含至少一个结合ANG-2的结合位点,其包含SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<ANG-2>E6Q的VH和VL域)；和至少一个结合VEGF的结合位点,其包含SEQ ID NO:6的可变重链域VH,和SEQ ID NO:7的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<VEGF>B20.4.1的VH和VL域)。在一个实施方案中,所述结合ANG-2和VEGF的抗体是双特异性抗体。

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用一种结合ANG-2和VEGF的双特异性抗体,该抗体包含:包含SEQ ID NO:11的重链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/贝伐珠单抗的ANG-2重链),包含SEQ ID NO:12的轻链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/贝伐珠单抗的ANG-2轻链),包含SEQ ID NO:15的重链(对应于本文中公开的E6Q/贝伐珠单抗的VEGF重链),和包含SEQ ID NO:16的轻链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/贝伐珠单抗的VEGF轻链)。

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用一种结合ANG-2和VEGF的双特异性抗体,该抗体包含:包含SEQ ID NO:11的重链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/B20.4.1的ANG-2重链),包含SEQ ID NO:12的轻链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/B20.4.1的ANG-2轻链),包含SEQ ID NO:13的重链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/B20.4.1的VEGF重链),和包含SEQ ID NO:14的轻链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/B20.4.1的VEGF轻链)。

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用一种结合ANG-2和VEGF的抗体,该抗体包含至少一个结合ANG-2的结合位点,其包含SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<ANG-2>E6Q的VH和VL域)；和至少一个结合VEGF的结合位点,其包含SEQ ID NO:8的可变重链域VH,和SEQ ID NO:9的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<VEGF>贝伐珠单抗的VH和VL域)；和结合PD-L1的抗体,其包含选自下组的可变域氨基酸序列:

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用一种结合ANG-2和VEGF的抗体,该抗体包含至少一个结合ANG-2的结合位点,其包含SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<ANG-2>E6Q的VH和VL域)；和至少一个结合VEGF的结合位点,其包含SEQ ID NO:8的可变重链域VH,和SEQ ID NO:9的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<VEGF>贝伐珠单抗的VH和VL域)；和结合PD-L1的抗体,其包含SEQID NO:17的可变重链域VH,和SEQ ID NO:20的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.S70”的VH和VL域)。在一个实施方案中,所述结合ANG-2和VEGF的抗体是双特异性抗体。

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用一种结合ANG-2和VEGF的抗体,该抗体包含至少一个结合ANG-2的结合位点,其包含SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<ANG-2>E6Q的VH和VL域)；和至少一个结合VEGF的结合位点,其包含SEQ ID NO:6的可变重链域VH,和SEQ ID NO:7的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<VEGF>B20.4.1的VH和VL域)；和结合PD-L1的抗体,其包含选自下组的可变域氨基酸序列:

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用一种结合ANG-2和VEGF的抗体,该抗体包含至少一个结合ANG-2的结合位点,其包含SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<ANG-2>E6Q的VH和VL域)；和至少一个结合VEGF的结合位点,其包含SEQ ID NO:6的可变重链域VH,和SEQ ID NO:7的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<VEGF>B20.4.1的VH和VL域)；和结合PD-L1的抗体,其包含SEQ IDNO:17的可变重链域VH,和SEQ ID NO:20的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.S70”的VH和VL域)的。在一个实施方案中,所述结合ANG-2和VEGF的抗体是双特异性抗体。

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用一种结合ANG-2和VEGF的双特异性抗体,该抗体包含:包含SEQ ID NO:11的重链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/贝伐珠单抗的ANG-2重链),包含SEQ ID NO:12的轻链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/贝伐珠单抗的ANG-2轻链),包含SEQ ID NO:15的重链(对应于本文中公开的E6Q/贝伐珠单抗的VEGF重链),和包含SEQ ID NO:16的轻链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/贝伐珠单抗的VEGF轻链)；和结合PD-L1的抗体,其包含选自下组的可变域氨基酸序列:

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用一种结合ANG-2和VEGF的双特异性抗体,该抗体包含:包含SEQ ID NO:11的重链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/贝伐珠单抗的ANG-2重链),包含SEQ ID NO:12的轻链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/贝伐珠单抗的ANG-2轻链),包含SEQ ID NO:15的重链(对应于本文中公开的E6Q/贝伐珠单抗的VEGF重链),和包含SEQ ID NO:16的轻链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/贝伐珠单抗的VEGF轻链)；和结合PD-L1的抗体,其包含SEQ ID NO:17的可变重链域VH,和SEQ ID NO:20的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.S70”的VH和VL域)。

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用一种结合ANG-2和VEGF的双特异性抗体,该抗体包含:包含SEQ ID NO:11的重链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/B20.4.1的ANG-2重链),包含SEQ ID NO:12的轻链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/B20.4.1的ANG-2轻链),包含SEQ ID NO:13的重链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/B20.4.1的VEGF重链),和包含SEQ ID NO:14的轻链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/B20.4.1的VEGF轻链)；和结合PD-L1的抗体,其包含选自下组的可变域氨基酸序列:

在本发明的一个实施方案中,本发明的组合疗法使用一种结合ANG-2和VEGF的双特异性抗体,该抗体包含:包含SEQ ID NO:11的重链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/B20.4.1的ANG-2重链),包含SEQ ID NO:12的轻链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/B20.4.1的ANG-2轻链),包含SEQ ID NO:13的重链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/B20.4.1的VEGF重链),和包含SEQ ID NO:14的轻链(对应于本文中公开的<ANG-2/VEGF>E6Q/B20.4.1的VEGF轻链)；和结合PD-L1的抗体,其包含SEQ ID NO:17的可变重链域VH,和SEQ ID NO:20的可变轻链域VL(对应于本文中公开的<PD-L1>“243.55.S70”的VH和VL域)。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合ANG-2的抗体是人抗体或人源化抗体。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合ANG-2的抗体是IgG同种型的。在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合ANG-2的抗体是IgG1,IgG2,IgG3或IgG4同种型的。在本发明的一个优选实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合ANG-2的抗体是人IgG1或人IgG4同种型的。在本发明的一个优选实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合ANG-2的抗体是人IgG1同种型。在本发明的一个优选实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合ANG-2的抗体是人IgG1同种型的,具有位置L234A和L235A处的突变。在本发明的另一个优选实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合ANG-2的抗体是人IgG4同种型的。在本发明的一个优选实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合ANG-2的抗体是人IgG4同种型的,具有位置S228P处的突变。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合ANG-2的抗体

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合ANG-2的抗体以小于1.0x 10^-8mol/l的K_D值特异性结合人ANG-2,如通过表面等离振子共振测定的。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合ANG-2的抗体以15nM或更小的IC50抑制人ANG-2与TIE2受体的相互作用。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合PD-L1的抗体是人抗体或人源化抗体。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合PD-L1的抗体是IgG同种型的。在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合PD-L1的抗体是IgG1,IgG2,IgG3或IgG4同种型的。在本发明的一个优选实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合PD-L1的抗体是人IgG1或人IgG4同种型的。在本发明的一个优选实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合PD-L1的抗体是人IgG1同种型的。在本发明的一个优选实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合PD-L1的抗体是人IgG1同种型的,具有位置L234A和L235A处的突变。在本发明的另一个优选实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合PD-L1的抗体是人IgG4同种型的。在本发明的一个优选实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合PD-L1的抗体是人IgG4同种型的,具有位置S228P处的突变。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合PD-L1的抗体以小于1.0x 10^-8mol/l的K_D值特异性结合人PD-L1,如通过表面等离振子共振测定的。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的一个实施方案的组合疗法中使用的结合VEGF的抗体是人抗体或人源化抗体。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的一个实施方案的组合疗法中使用的结合VEGF的抗体是IgG同种型的。在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合VEGF的抗体是IgG1,IgG2,IgG3或IgG4同种型的。在本发明的一个优选实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合VEGF的抗体是人IgG1或人IgG4同种型的。在本发明的一个优选实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合VEGF的抗体是人IgG1同种型的。在本发明的一个优选实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合VEGF的抗体是人IgG1同种型的,具有位置L234A和L235A处的突变。在本发明的另一个优选实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合VEGF的抗体是人IgG4同种型的。在本发明的一个优选实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合VEGF的抗体是人IgG4同种型的,具有位置S228P处的突变。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合VEGF的抗体以小于1.0x 10^-8mol/l的K_D值特异性结合人VEGF,如通过表面等离振子共振测定的。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合ANG-2和PD-L1的抗体均是人抗体或人源化抗体。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合ANG-2和PD-L1的抗体均是IgG同种型的。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合人ANG-2和人PD-L1的抗体均以小于1.0x 10^-8mol/l的K_D值结合它们相应靶物,即人ANG-2和人PD-L1,如通过表面等离振子共振测定的。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合ANG-2,PD-L1和VEGF的抗体分别是人抗体或人源化抗体。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合ANG-2,PD-L1和VEGF的抗体是IgG同种型的。

在本发明的一个实施方案中,在依照本发明的组合疗法中使用的结合人ANG-2,人PD-L1和人VEGF的抗体以小于1.0x 10^-8mol/l的K_D值结合它们相应靶物,即人ANG-2,人PD-L1和人VEGF,如通过表面等离振子共振测定的。

治疗适应症

在本发明的一个实施方案中,其中该组合疗法用于治疗癌症,延迟癌症进展,或延长罹患癌症的患者的存活,该癌症选自下组:肺癌,非小细胞肺(NSCL)癌,支气管肺泡细胞肺癌,骨癌,胰腺癌,皮肤癌,头或颈癌,皮肤或眼内黑素瘤,子宫癌,卵巢癌,直肠癌,***区癌,胃癌,胃的癌,结肠癌,乳腺癌,子宫癌,输卵管癌,子宫内膜癌,***,***癌,外阴癌,何杰金(Hodgkin)氏病,食道癌,小肠癌,内分泌***癌,甲状腺癌,甲状旁腺癌,肾上腺癌,软组织肉瘤,尿道癌,***癌,***癌,膀胱癌,肾或输尿管癌,肾细胞癌,肾盂癌,间皮瘤,肝细胞癌,胆癌,中枢神经***(CNS)赘生物,脊柱肿瘤,脑干胶质瘤,多形性成胶质细胞瘤,星形细胞瘤,施万细胞瘤,室管膜瘤,髓母细胞瘤,脑膜瘤,鳞状细胞癌,垂体腺瘤,淋巴瘤,和淋巴细胞性白血病。

在本发明的一个实施方案中,其中该组合疗法用于治疗癌症,延迟癌症进展,或延长罹患癌症的患者的存活,该癌症是实体瘤。

在本发明的一个实施方案中,该组合疗法用于

a)治疗实体瘤,

b)延迟实体瘤进展,或

c)延长罹患实体瘤的患者的存活。

在进一步的组合疗法中的施用

在依照本发明的组合疗法的一个实施方案中,该结合ANG-2的抗体和该结合PD-L1的抗体的组合疗法与化疗剂共施用。

在依照本发明的组合疗法的一个实施方案中,该结合ANG-2的抗体,该结合VEGF的抗体和该结合PD-L1的抗体的组合疗法与化疗剂共施用。

在一个实施方案中,所述化疗剂选自下组:抗肿瘤剂,包括氮芥(在一个实施方案中,二氯甲基二乙胺(mechlorethamine),环磷酰胺(cyclophosphamide),异环磷酰胺(ifosfamide),美法仑(melphalan),或苯丁酸氮芥(chlorambucil))；亚硝基脲(nitrosoureas)(在一个实施方案中,卡莫司汀(carmustine)(BCNU),洛莫司汀(lomustine)(CCNU),或司莫司汀(semustine)(methyl-CCNU))；Temodal^TM(替莫唑胺(temozolamide)),乙撑亚胺(ethylenimines)/甲基蜜胺(methylmelamine)(在一个实施方案中,三乙撑蜜胺(thriethylenemelamine)(TEM),三乙烯硫代磷酰胺(triethylene,thiophosphoramide)(塞替派(thiotepa)),或六甲基蜜胺(hexamethylmelamine)(HMM,六甲蜜胺(altretamine)))；烃基磺酸酯(在一个实施方案中,白消安(busulfan))；三嗪(在一个实施方案中,达卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC))；抗代谢物,包括叶酸类似物(在一个实施方案中,甲氨喋呤(methotrexate)或三甲曲沙(trimetrexate)),嘧啶类似物(在一个实施方案中,5-氟尿嘧啶(5FU),氟脱氧尿苷,吉西他滨(gemcitabine),胞嘧啶***糖苷(AraC,阿糖胞苷(cytarabine)),5-氮胞苷,2,2'-二氟脱氧胞苷),嘌呤类似物(在一个实施方案中,6-巯基嘌呤,6-硫鸟嘌呤,硫唑嘌呤(azathioprine),T-脱氧柯福霉素(喷司他丁(pentostatin)),erythrohydroxynonyladenine(EHNA),磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate),或2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨(cladribine),2-CdA))；天然产物,包括抗有丝***药物(在一个实施方案中,帕利他赛(paclitaxel),长春花生物碱,包括长春碱(vinblastine)(VLB),长春新碱(vincristine),长春瑞滨(vinorelbine),泰索帝(taxotere),雌莫司汀(estramustine),或磷酸雌莫司汀)；表鬼臼毒素(pipodophylotoxins)(在一个实施方案中,依托泊苷(etoposide)或替尼泊苷(teniposide))；抗生素(在一个实施方案中,放线菌素D(actinomycin D),道诺霉素(daunomycin)(柔红霉素(rubidomycin)),多柔比星(doxorubicin),米托蒽醌(mitoxantrone),伊达比星(idarubicin),博来霉素(bleomycins),普卡霉素(plicamycin)(光辉霉素(mithramycin)),丝裂霉素C(mitomycin C),和放线菌素(actinomycin))；酶(在一个实施方案中,L-天冬酰胺酶)；生物学应答改性剂(在一个实施方案中,干扰素-α,IL-2,G-CSF或GM-CSF)；包括铂配位复合物的混杂剂(在一个实施方案中,奥沙利铂(oxaliplatin),顺铂(cisplatin)或卡铂(carboplatin)),蒽二酮(在一个实施方案中,米托蒽醌(mitoxantrone)),取代的脲(在一个实施方案中,羟基脲),甲基肼衍生物,包括N-甲基肼(MIH)和丙卡巴肼(procarbazine),肾上腺皮质阻抑剂(在一个实施方案中,米托坦(mitotane)(o,p-DDD)或氨鲁米特(aminoglutethimide))；激素和拮抗剂,包括肾上腺皮质类固醇拮抗剂(在一个实施方案中,强的松(prednisone)及其等效物),***(dexamethasone)和氨鲁米特(aminoglutethimide)；Gemzar^TM(吉西他滨(gemcitabine)),妊娠素(在一个实施方案中,己酸羟基孕酮(hydroxyprogesterone caproate),乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate)或乙酸甲地孕酮(megestrol acetate))；***(在一个实施方案中,己烯雌酚(diethylstilbestrol)或乙炔***等效物)；抗***(在一个实施方案中,他莫昔芬(tamoxifen))；雄激素,包括丙酸睾酮(testosterone propionate)和氟***(fluoxymesterone)/等效物；抗雄激素(在一个实施方案中,氟他胺(flutamide),***释放激素类似物和亮丙瑞林(leuprolide))；和非类固醇抗雄激素(在一个实施方案中,氟他胺(flutamide))。在本说明书的定义部分内也描述了在依照本发明的组合疗法的某些实施方案中可应用和优选的其它化疗。

在依照本发明的组合疗法的一个实施方案中,该结合ANG-2的抗体和该结合PD-L1的抗体的组合疗法在不施用另外的化疗剂的治疗性处理中施用。

在依照本发明的组合疗法的一个实施方案中,该结合ANG-2的抗体,该结合VEGF的抗体和该结合PD-L1的抗体的组合疗法在不施用另外的化疗剂的治疗性处理中施用。

在依照本发明的组合疗法的一个实施方案中,该结合ANG-2的抗体和该结合PD-L1的抗体的组合疗法与放射疗法共施用。

3.本发明的具体实施方案

下面列出本发明的具体实施方案。

1.一种结合血管生成素2(ANG-2)的抗体,其中该抗体在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

2.一种结合ANG-2的抗体,其中该抗体在与结合VEGF的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

3.一种结合ANG-2和VEGF的抗体,其中该抗体在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

4.用于依照实施方案3使用的结合ANG-2的抗体,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体是双特异性的。

5.用于依照前述实施方案任一项使用的结合ANG-2的抗体,其中该结合ANG-2的抗体是抗体或人源化抗体。

6.用于依照前述实施方案任一项使用的结合ANG-2的抗体,其中该结合ANG-2的抗体是IgG同种型的。

7.用于依照前述实施方案任一项使用的结合ANG-2的抗体,其中该结合ANG-2的抗体以小于1.0x 10^-8mol/l的K_D值特异性结合人ANG-2,如通过表面等离振子共振测定的。

8.用于依照前述实施方案任一项使用的结合ANG-2的抗体,其中该结合ANG-2的抗体以15nM或更小的IC50抑制人ANG-2与TIE2受体的相互作用。

9.一种结合PD-L1的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

10.一种结合PD-L1的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2的抗体和结合VEGF的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

11.一种结合PD-L1的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2和VEGF的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

12.用于依照实施方案11使用的结合PD-L1的抗体,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体是双特异性的。

13.用于依照实施方案9至12任一项使用的结合PD-L1的抗体,其中该结合PD-L1的抗体是人抗体或人源化抗体。

14.用于依照实施方案9至13任一项使用的结合PD-L1的抗体,其中该结合PD-L1的抗体是IgG同种型的。

15.用于依照实施方案9至14任一项使用的结合PD-L1的抗体,其中该结合PD-L1的抗体以小于1.0x 10^-8mol/l的K_D值特异性结合人PD-L1,如通过表面等离振子共振测定的。

16.用于依照实施方案9至15任一项使用的结合PD-L1的抗体,其中该在组合疗法中施用的结合ANG-2的抗体以15nM或更小的IC50抑制人ANG-2与TIE2受体的相互作用。

17.一种结合VEGF的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

18.用于依照实施方案17使用的结合VEGF的抗体,其中该结合VEGF的抗体是人抗体或人源化抗体。

19.用于依照实施方案17或18任一项使用的结合VEGF的抗体,其中该结合VEGF的抗体是IgG同种型的。

20.用于依照实施方案17至19任一项使用的结合VEGF的抗体,其中该结合VEGF的抗体以小于1.0x 10^-8mol/l的K_D值特异性结合人PD-L1,如通过表面等离振子共振测定的。

21.用于依照实施方案17至20任一项使用的结合VEGF的抗体,其中该在组合疗法中施用的结合ANG-2的抗体以15nM或更小的IC50抑制人ANG-2与TIE2受体的相互作用。

22.用于依照实施方案1至8任一项使用的结合ANG-2的抗体,或用于依照实施方案9至16任一项使用的结合PD-L1的抗体,或用于依照实施方案17至21任一项使用的结合VEGF的抗体,其中该癌症选自下组:肺癌,非小细胞肺(NSCL)癌,支气管肺泡细胞肺癌,骨癌,胰腺癌,皮肤癌,头或颈癌,皮肤或眼内黑素瘤,子宫癌,卵巢癌,直肠癌,***区癌,胃癌,胃的癌,结肠癌,乳腺癌,子宫癌,输卵管癌,子宫内膜癌,***,***癌,外阴癌,何杰金(Hodgkin)氏病,食道癌,小肠癌,内分泌***癌,甲状腺癌,甲状旁腺癌,肾上腺癌,软组织肉瘤,尿道癌,***癌,***癌,膀胱癌,肾或输尿管癌,肾细胞癌,肾盂癌,间皮瘤,肝细胞癌,胆癌,中枢神经***(CNS)赘生物,脊柱肿瘤,脑干胶质瘤,多形性成胶质细胞瘤,星形细胞瘤,施万细胞瘤,室管膜瘤,髓母细胞瘤,脑膜瘤,鳞状细胞癌,垂体腺瘤,淋巴瘤,和淋巴细胞性白血病。

23.用于依照实施方案1至8任一项使用的结合ANG-2的抗体,或用于依照实施方案9至16任一项使用的结合PD-L1的抗体,或用于依照实施方案17至21任一项使用的结合VEGF的抗体,其中该抗体用于

a)治疗实体瘤,

b)延迟实体瘤进展,或

c)延长罹患实体瘤的患者的存活。

24.用于依照实施方案1至8和22至23任一项使用的结合ANG-2的抗体；或用于依照实施方案9至16和22至23任一项使用的结合PD-L1的抗体；或用于依照实施方案17至21和22至23任一项使用的结合VEGF的抗体；其中该结合ANG-2的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:4的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于<ANG-2>LC06的VH和VL域)。

25.用于依照实施方案1至8和22至23任一项使用的结合ANG-2的抗体；或用于依照实施方案9至16和22至23任一项使用的结合PD-L1的抗体；或用于依照实施方案17至21和22至23任一项使用的结合VEGF的抗体；其中该结合ANG-2的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于<ANG-2>E6Q的VH和VL域)。

26.用于依照实施方案1至8和22至25任一项使用的结合ANG-2的抗体；或用于依照实施方案9至16和22至25任一项使用的结合PD-L1的抗体；或用于依照实施方案17至21和22至25任一项使用的结合VEGF的抗体；其中该结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

27.用于依照实施方案1至8和22至26任一项使用的结合ANG-2的抗体；或用于依照实施方案9至16和22至26任一项使用的结合PD-L1的抗体；或用于依照实施方案17至21和22至26任一项使用的结合VEGF的抗体；其中该结合PD-L1的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:17的可变重链域VH,和SEQ ID NO:20的可变轻链域VL(对应于<PD-L1>“243.55.S70”的VH和VL域)。

28.用于依照实施方案2至8和22至27任一项使用的结合ANG-2的抗体；或用于依照实施方案10至16和22至27任一项使用的结合PD-L1的抗体；或用于依照实施方案17至21和22至27任一项使用的结合VEGF的抗体；其中该结合VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:8的可变重链域VH,和SEQ ID NO:9的可变轻链域VL(对应于<VEGF>贝伐珠单抗的VH和VL域)。

29.用于依照实施方案3至8和22至28任一项使用的结合ANG-2的抗体；或用于依照实施方案11至16和22至28任一项使用的结合PD-L1的抗体；或用于依照实施方案17至21和22至28任一项使用的结合VEGF的抗体；其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

a)结合ANG-2的一个或多个结合位点包含SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQID NO:5的可变轻链域VL；且

b)结合VEGF的一个或多个结合位点包含SEQ ID NO:8的可变重链域VH,和SEQ IDNO:9的可变轻链域VL(对应于<VEGF>贝伐珠单抗的VH和VL域)。

30.用于依照实施方案3至8和22至29任一项使用的结合ANG-2的抗体；或用于依照实施方案11至16和22至29任一项使用的结合PD-L1的抗体；或用于依照实施方案17至21和22至29任一项使用的结合VEGF的抗体；其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

b)结合VEGF的一个或多个结合位点包含SEQ ID NO:8的可变重链域VH,和SEQ IDNO:9的可变轻链域VL(对应于<VEGF>贝伐珠单抗的VH和VL域)；和

其中该结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

31.用于依照实施方案3至8和22至30任一项使用的结合ANG-2的抗体；或用于依照实施方案11至16和22至30任一项使用的结合PD-L1的抗体；或用于依照实施方案17至21和22至30任一项使用的结合VEGF的抗体；其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

b)结合VEGF的一个或多个结合位点包含SEQ ID NO:8的可变重链域VH,和SEQ IDNO:9的可变轻链域VL(对应于<VEGF>贝伐珠单抗的VH和VL域)；且

其中该结合PD-L1的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:17的可变重链域VH,和SEQ ID NO:20的可变轻链域VL(对应于<PD-L1>“243.55.S70”的VH和VL域)。

32.用于依照实施方案2至8和22至27任一项使用的结合ANG-2的抗体；或用于依照实施方案10至16和22至27任一项使用的结合PD-L1的抗体；或用于依照实施方案17至21和22至27任一项使用的结合VEGF的抗体；其中该结合VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:6的可变重链域VH,和SEQ ID NO:7的可变轻链域VL(对应于<VEGF>B20.4.1的VH和VL域)。

33.用于依照实施方案3至8,和22至27,和32任一项使用的结合ANG-2的抗体；或用于依照实施方案11至16,和22至27,和32任一项使用的结合PD-L1的抗体；或用于依照实施方案17至21,和22至27,和32任一项使用的结合VEGF的抗体；其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

b)结合VEGF的一个或多个结合位点包含SEQ ID NO:6的可变重链域VH,和SEQ IDNO:7的可变轻链域VL(对应于<VEGF>B20.4.1的VH和VL域)。

34.用于依照实施方案3至8,和22至27,和32至33任一项使用的结合ANG-2的抗体；或用于依照实施方案11至16,和22至27,和32至33任一项使用的结合PD-L1的抗体；或用于依照实施方案17至21,和22至27,和32至33任一项使用的结合VEGF的抗体；其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

a)结合ANG-2的一个或多个结合位点包含SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQID NO:5的可变轻链域VL；和

b)结合VEGF的一个或多个结合位点包含SEQ ID NO:6的可变重链域VH,和SEQ IDNO:7的可变轻链域VL(对应于<VEGF>B20.4.1的VH和VL域)；且

其中该结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

35.用于依照实施方案3至8,和22至27,和32至34任一项使用的结合ANG-2的抗体；或用于依照实施方案11至16,和22至27,和32至34任一项使用的结合PD-L1的抗体；或用于依照实施方案17至21,和22至27,和32至34任一项使用的结合VEGF的抗体；其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

36.一种方法,其用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

37.一种方法,其用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

38.一种方法,其用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

39.实施方案38的方法,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体是双特异性的。

40.依照实施方案36至39任一项的方法,其中该癌症选自下组:肺癌,非小细胞肺(NSCL)癌,支气管肺泡细胞肺癌,骨癌,胰腺癌,皮肤癌,头或颈癌,皮肤或眼内黑素瘤,子宫癌,卵巢癌,直肠癌,***区癌,胃癌,胃的癌,结肠癌,乳腺癌,子宫癌,输卵管癌,子宫内膜癌,***,***癌,外阴癌,何杰金(Hodgkin)氏病,食道癌,小肠癌,内分泌***癌,甲状腺癌,甲状旁腺癌,肾上腺癌,软组织肉瘤,尿道癌,***癌,***癌,膀胱癌,肾或输尿管癌,肾细胞癌,肾盂癌,间皮瘤,肝细胞癌,胆癌,中枢神经***(CNS)赘生物,脊柱肿瘤,脑干胶质瘤,多形性成胶质细胞瘤,星形细胞瘤,施万细胞瘤,室管膜瘤,髓母细胞瘤,脑膜瘤,鳞状细胞癌,垂体腺瘤,淋巴瘤,和淋巴细胞性白血病。

41.依照实施方案36至39任一项的方法,其中该方法用于

a)治疗实体瘤,

b)延迟实体瘤进展,或

c)延长罹患实体瘤的患者的存活。

42.依照实施方案36至41任一项的方法,其中该结合ANG-2的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:4的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于<ANG-2>LC06的VH和VL域)。

43.依照实施方案36至41任一项的方法,其中该结合ANG-2的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于<ANG-2>E6Q的VH和VL域)。

44.依照实施方案36至43任一项的方法,其中该结合PD-L1的抗体包含选自

下组的可变域氨基酸序列:

45.依照实施方案36至44任一项的方法,其中该结合PD-L1的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:17的可变重链域VH,和SEQ ID NO:20的可变轻链域VL(对应于<PD-L1>“243.55.S70”的VH和VL域)。

46.依照实施方案36至45任一项的方法,其中该结合VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:8的可变重链域VH,和SEQ ID NO:9的可变轻链域VL(对应于<VEGF>贝伐珠单抗的VH和VL域)。

47.依照实施方案36至46任一项的方法,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

48.依照实施方案36至47任一项的方法,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体

包含下述可变域氨基酸序列:

其中该结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

49.依照实施方案36至48任一项的方法,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

50.依照实施方案36至45任一项的方法,其中该结合VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:6的可变重链域VH,和SEQ ID NO:7的可变轻链域VL(对应于<VEGF>B20.4.1的VH和VL域)。

51.依照实施方案36至45和50任一项的方法,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

52.依照实施方案36至45和50至51任一项的方法,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

其中该结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

53.依照实施方案36至45和50至52任一项的方法,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

54.结合ANG-2的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该抗体用于在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

55.结合ANG-2的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

56.结合ANG-2和VEGF的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

57.依照实施方案56的用途,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体是双特异性的。

58.结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该抗体用于在与结合ANG-2的抗体的组合疗法中施用。

59.结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

60.结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

61.依照实施方案60的用途,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体是双特异性的。

62.结合VEGF的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

63.依照实施方案54至62任一项的用途,其中该癌症选自下组:肺癌,非小细胞肺(NSCL)癌,支气管肺泡细胞肺癌,骨癌,胰腺癌,皮肤癌,头或颈癌,皮肤或眼内黑素瘤,子宫癌,卵巢癌,直肠癌,***区癌,胃癌,胃的癌,结肠癌,乳腺癌,子宫癌,输卵管癌,子宫内膜癌,***,***癌,外阴癌,何杰金(Hodgkin)氏病,食道癌,小肠癌,内分泌***癌,甲状腺癌,甲状旁腺癌,肾上腺癌,软组织肉瘤,尿道癌,***癌,***癌,膀胱癌,肾或输尿管癌,肾细胞癌,肾盂癌,间皮瘤,肝细胞癌,胆癌,中枢神经***(CNS)赘生物,脊柱肿瘤,脑干胶质瘤,多形性成胶质细胞瘤,星形细胞瘤,施万细胞瘤,室管膜瘤,髓母细胞瘤,脑膜瘤,鳞状细胞癌,垂体腺瘤,淋巴瘤,和淋巴细胞性白血病。

64.依照实施方案54至62任一项的用途,其中该方法用于

a)治疗实体瘤,

b)延迟实体瘤进展,或

c)延长罹患实体瘤的患者的存活。

65.依照实施方案54至64任一项的用途,其中该结合ANG-2的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:4的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于<ANG-2>LC06的VH和VL域)。

66.依照实施方案54至64任一项的用途,其中该结合ANG-2的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于<ANG-2>E6Q的VH和VL域)。

67.依照实施方案64至66任一项的用途,其中该结合PD-L1的抗体包含选自

下组的可变域氨基酸序列:

68.依照实施方案54至67任一项的用途,其中该结合PD-L1的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:17的可变重链域VH,和SEQ ID NO:20的可变轻链域VL(对应于<PD-L1>“243.55.S70”的VH和VL域)。

69.依照实施方案54至68任一项的用途,其中该结合VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:8的可变重链域VH,和SEQ ID NO:9的可变轻链域VL(对应于<VEGF>贝伐珠单抗的VH和VL域)。

70.依照实施方案54至69任一项的用途,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体

包含下述可变域氨基酸序列:

71.依照实施方案54至70任一项的用途,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

其中该结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

72.依照实施方案54至71任一项的用途,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

73.依照实施方案54至68任一项的用途,其中该结合VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:6的可变重链域VH,和SEQ ID NO:7的可变轻链域VL(对应于<VEGF>B20.4.1的VH和VL域)。

74.依照实施方案54至68和73任一项的用途,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

75.依照实施方案54至68和74至75任一项的用途,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

其中该结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

76.依照实施方案54至68和74至776任一项的用途,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

77.结合ANG-2的抗体和结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

78.结合ANG-2的抗体和结合VEGF的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该抗体用于在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

79.结合ANG-2的抗体,结合VEGF的抗体,和结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

80.结合ANG-2和VEGF的抗体,和结合PD-L1的抗体制造药物的用途,该药物用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

81.依照实施方案77至80任一项的用途,其中该癌症选自下组:肺癌,非小细胞肺(NSCL)癌,支气管肺泡细胞肺癌,骨癌,胰腺癌,皮肤癌,头或颈癌,皮肤或眼内黑素瘤,子宫癌,卵巢癌,直肠癌,***区癌,胃癌,胃的癌,结肠癌,乳腺癌,子宫癌,输卵管癌,子宫内膜癌,***,***癌,外阴癌,何杰金(Hodgkin)氏病,食道癌,小肠癌,内分泌***癌,甲状腺癌,甲状旁腺癌,肾上腺癌,软组织肉瘤,尿道癌,***癌,***癌,膀胱癌,肾或输尿管癌,肾细胞癌,肾盂癌,间皮瘤,肝细胞癌,胆癌,中枢神经***(CNS)赘生物,脊柱肿瘤,脑干胶质瘤,多形性成胶质细胞瘤,星形细胞瘤,施万细胞瘤,室管膜瘤,髓母细胞瘤,脑膜瘤,鳞状细胞癌,垂体腺瘤,淋巴瘤,和淋巴细胞性白血病。

82.依照实施方案77至80任一项的用途,其中该方法用于

a)治疗实体瘤,

b)延迟实体瘤进展,或

c)延长罹患实体瘤的患者的存活。

83.依照实施方案77至82任一项的用途,其中该结合ANG-2的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:4的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于<ANG-2>LC06的VH和VL域)。

84.依照实施方案77至82任一项的用途,其中该结合ANG-2的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于<ANG-2>E6Q的VH和VL域)。

85.依照实施方案77至84任一项的用途,其中该结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

86.依照实施方案77至85任一项的用途,其中该结合PD-L1的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:17的可变重链域VH,和SEQ ID NO:20的可变轻链域VL(对应于<PD-L1>“243.55.S70”的VH和VL域)。

87.依照实施方案77至86任一项的用途,其中该结合VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:8的可变重链域VH,和SEQ ID NO:9的可变轻链域VL(对应于<VEGF>贝伐珠单抗的VH和VL域)。

88.依照实施方案77至87任一项的用途,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

89.依照实施方案77至88任一项的用途,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

其中该结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

90.依照实施方案77至89任一项的用途,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

91.依照实施方案77至86任一项的用途,其中该结合VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:6的可变重链域VH,和SEQ ID NO:7的可变轻链域VL(对应于<VEGF>B20.4.1的VH和VL域)。

92.依照实施方案77至86和91任一项的用途,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

93.依照实施方案77至86和91至92任一项的用途,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

其中该结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

94.依照实施方案77至86和91至93任一项的用途,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

c)结合ANG-2的一个或多个结合位点包含SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQID NO:5的可变轻链域VL；和

d)结合VEGF的一个或多个结合位点包含SEQ ID NO:6的可变重链域VH,和SEQ IDNO:7的可变轻链域VL(对应于<VEGF>B20.4.1的VH和VL域)；且

95.依照前述实施方案任一项的组合,抗体,方法或用途,其中该结合ANG-2(和任选VEGF)的抗体和该结合PD-L1的抗体同时共施用。

96.依照前述实施方案任一项的组合,抗体,方法或用途,其中该结合ANG-2(和任选VEGF)的抗体和该结合PD-L1的抗体顺序共施用。

97.一种药物组合物,其包含结合ANG-2的抗体,和结合PD-L1的抗体,其中每一种抗体与药学可接受载剂一起配制。

98.依照实施方案97的药物组合物,其中该结合ANG-2的抗体和该结合PD-L1的抗体分开配制。

99.依照实施方案97的药物组合物,其中该结合ANG-2的抗体和该结合PD-L1的抗体一起配制。

100.一种药物组合物,其包含结合ANG-2的抗体,结合VEGF的抗体,和结合PD-L1的抗体,其中每一种抗体与药学可接受载剂一起配制。

101.依照实施方案100的药物组合物,其中该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体是以一种结合ANG-2和VEGF的抗体的形式包含的。

102.依照实施方案101的药物组合物,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体是双特异性的。

103.依照实施方案100的药物组合物,其中该结合ANG-2的抗体,该结合VEGF的抗体,和该结合PD-L1的抗体分开配制。

104.依照实施方案101的药物组合物,其中该结合ANG-2的抗体,该结合VEGF的抗体,和该结合PD-L1的抗体一起配制。

105.依照实施方案101或102的药物组合物,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体,和该结合PD-L1的抗体分开配制。

106.依照实施方案97的药物组合物,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体,和该结合PD-L1的抗体一起配制。

107.依照实施方案97至106任一项的药物组合物,其中该结合ANG-2的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:4的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于<ANG-2>LC06的VH和VL域)。

108.依照实施方案97至106任一项的药物组合物,其中该结合ANG-2的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于<ANG-2>E6Q的VH和VL域)。

109.依照实施方案97至108任一项的药物组合物,其中该结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

110.依照实施方案97至109任一项的药物组合物,其中该结合PD-L1的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:17的可变重链域VH,和SEQ ID NO:20的可变轻链域VL(对应于<PD-L1>“243.55.S70”的VH和VL域)。

111.依照实施方案97至110任一项的药物组合物,其中该结合VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:8的可变重链域VH,和SEQ ID NO:9的可变轻链域VL(对应于<VEGF>贝伐珠单抗的VH和VL域)。

112.依照实施方案95至111任一项的药物组合物,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

113.依照实施方案97至112任一项的药物组合物,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

其中该结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

114.依照实施方案97至113任一项的药物组合物,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

115.依照实施方案97至110任一项的药物组合物,其中该结合VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:6的可变重链域VH,和SEQ ID NO:7的可变轻链域VL(对应于<VEGF>B20.4.1的VH和VL域)。

116.依照实施方案97至110和115任一项的药物组合物,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

117.依照实施方案97至110和115至116任一项的药物组合物,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

其中该结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

118.依照实施方案97至110和115至116任一项的药物组合物,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

119.一种用于制造药物组合物的方法,其包括(a)配制结合ANG-2的抗体与药学可接受载剂,和(b)分开配制结合PD-L1的抗体与药学可接受载剂。

120.一种用于制造药物组合物的方法,其包括与药学可接受载剂组合与结合PD-L1的抗体一起配制结合ANG-2的抗体。

121.一种用于制造药物组合物的方法,其包括(a)配制结合ANG-2的抗体与药学可接受载剂,(b)分开配制结合VEGF的抗体与药学可接受载剂,和(c)分开配制结合PD-L1的抗体与药学可接受载剂。

122.一种用于制造药物组合物的方法,其包括(a)与药学可接受载剂组合与结合VEGF的抗体一起配制结合ANG-2的抗体,和(b)分开配制结合PD-L1的抗体与药学可接受载剂。

123.一种用于制造药物组合物的方法,其包括与药学可接受载剂组合与结合VEGF的抗体一起且与结合PD-L1的抗体一起配制结合ANG-2的抗体。

124.一种用于制造药物组合物的方法,其包括(a)配制结合ANG-2和VEGF的抗体与药学可接受载剂,和(b)分开配制结合PD-L1的抗体与药学可接受载剂。

125.一种用于制造药物组合物的方法,其包括与药学可接受载剂组合与结合PD-L1的抗体一起配制结合ANG-2和VEGF的抗体。

126.依照实施方案119至125任一项的方法,其中该结合ANG-2的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:4的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于<ANG-2>LC06的VH和VL域)。

127.依照实施方案119至125任一项的方法,其中该结合ANG-2的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于<ANG-2>E6Q的VH和VL域)。

128.依照实施方案119至125任一项的方法,其中该结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

129.依照实施方案119至128任一项的方法,其中该结合PD-L1的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:17的可变重链域VH,和SEQ ID NO:20的可变轻链域VL(对应于<PD-L1>“243.55.S70”的VH和VL域)。

130.依照实施方案119至129任一项的方法,其中该结合VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:8的可变重链域VH,和SEQ ID NO:9的可变轻链域VL(对应于<VEGF>贝伐珠单抗的VH和VL域)。

131.依照实施方案119至130任一项的方法,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

132.依照实施方案119至131任一项的方法,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

其中该结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

133.依照实施方案119至132任一项的方法,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

134.依照实施方案119至129任一项的方法,其中该结合VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:6的可变重链域VH,和SEQ ID NO:7的可变轻链域VL(对应于<VEGF>B20.4.1的VH和VL域)。

135.依照实施方案119至129和134任一项的方法,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

136.依照实施方案119至129和134至135任一项的方法,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

其中该结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

137.依照实施方案119至129和134至136任一项的方法,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

b)结合VEGF的一个或多个结合位点包含SEQ ID NO:6的可变重链域VH,和SEQ IDNO:7的可变轻链域VL(对应于<VEGF>B20.4.1的VH和VL域)；和

138.一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合ANG-2的抗体施用于患者以

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该结合ANG-2的抗体在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

139.一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合ANG-2的抗体施用于患者以

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该结合ANG-2的抗体在与结合VEGF的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

140.一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合PD-L1的抗体的组合物,和(b)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合PD-L1的抗体施用于患者以

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该结合PD-L1的抗体在与结合ANG-2的抗体的组合疗法中施用。

141.一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合PD-L1的抗体的组合物,和(b)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合PD-L1的抗体施用于患者以

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该结合PD-L1的抗体在与结合ANG-2的抗体和结合VEGF的抗体的组合疗法中施用。

142.一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合VEGF的抗体的组合物,和(b)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合VEGF的抗体施用于患者以

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该结合VEGF的抗体在与结合ANG-2的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

143.一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)容器,该容器内的包含结合PD-L1的抗体的组合物,和(c)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合ANG-2的抗体和该结合PD-L1的抗体施用于患者以

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

144.一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)容器,该容器内的包含结合PD-L1的抗体的组合物,和(c)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合ANG-2的抗体和该结合PD-L1的抗体施用于患者以

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该结合ANG-2的抗体和该结合PD-L1的抗体在与结合VEGF的抗体的组合疗法中施用。

145.一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)容器,该容器内的包含结合VEGF的抗体的组合物,和(c)包装插页,其指示该组合物的使用者将该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体施用于患者以

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答,

其中该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体在与结合PD-L1的抗体的组合疗法中施用。

146.依照实施方案145的制品,其包含容器,所述容器内的包含该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物。

147.依照实施方案145或146的制品,其包含容器,所述容器内的包含结合ANG-2和VEGF的抗体的形式的该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物。

148.依照实施方案147的制品,其包含容器,所述容器内的包含结合ANG-2和VEGF的双特异性抗体的形式的该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物。

149.一种制品,其包含(a)容器,该容器内的包含结合ANG-2的抗体的组合物,和(b)容器,该容器内的包含结合VEGF的抗体的组合物,和(c)容器,该容器内的包含结合PD-L1的抗体的组合物,和(d)包装插页,其指示该组合物的使用者将该分别结合ANG-2,VEGF,和PD-L1的抗体在组合疗法中施用于患者以

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

150.依照实施方案149的制品,其包含容器,所述容器内的包含该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物。

151.依照实施方案149或150的制品,其包含容器,所述容器内的包含结合ANG-2和VEGF的抗体的形式的该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物。

152.依照实施方案151的制品,其包含容器,所述容器内的包含结合ANG-2和VEGF的双特异性抗体的形式的该结合ANG-2的抗体和该结合VEGF的抗体的组合物。

153.依照实施方案138至152任一项的制品,其中该癌症选自下组:肺癌,非小细胞肺(NSCL)癌,支气管肺泡细胞肺癌,骨癌,胰腺癌,皮肤癌,头或颈癌,皮肤或眼内黑素瘤,子宫癌,卵巢癌,直肠癌,***区癌,胃癌,胃的癌,结肠癌,乳腺癌,子宫癌,输卵管癌,子宫内膜癌,***,***癌,外阴癌,何杰金(Hodgkin)氏病,食道癌,小肠癌,内分泌***癌,甲状腺癌,甲状旁腺癌,肾上腺癌,软组织肉瘤,尿道癌,***癌,***癌,膀胱癌,肾或输尿管癌,肾细胞癌,肾盂癌,间皮瘤,肝细胞癌,胆癌,中枢神经***(CNS)赘生物,脊柱肿瘤,脑干胶质瘤,多形性成胶质细胞瘤,星形细胞瘤,施万细胞瘤,室管膜瘤,髓母细胞瘤,脑膜瘤,鳞状细胞癌,垂体腺瘤,淋巴瘤,和淋巴细胞性白血病。

154.依照实施方案138至152任一项的制品,其中该方法用于

a)治疗实体瘤,

b)延迟实体瘤进展,或

c)延长罹患实体瘤的患者的存活。

155.依照实施方案138至154任一项的制品,其中该结合ANG-2的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:4的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于<ANG-2>LC06的VH和VL域)。

156.依照实施方案138至154任一项的制品,其中该结合ANG-2的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL(对应于<ANG-2>E6Q的VH和VL域)。

157.依照实施方案138至156任一项的制品,其中该结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

158.依照实施方案138至157任一项的制品,其中该结合PD-L1的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:17的可变重链域VH,和SEQ ID NO:20的可变轻链域VL(对应于<PD-L1>“243.55.S70”的VH和VL域)。

159.依照实施方案138至158任一项的制品,其中该结合VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:8的可变重链域VH,和SEQ ID NO:9的可变轻链域VL(对应于<VEGF>贝伐珠单抗的VH和VL域)。

160.依照实施方案138至159任一项的制品,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

161.依照实施方案138至160任一项的制品,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

其中该结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

162.依照实施方案138至161任一项的制品,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

163.依照实施方案138至158任一项的制品,其中该结合VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:6的可变重链域VH,和SEQ ID NO:7的可变轻链域VL(对应于<VEGF>B20.4.1的VH和VL域)。

164.依照实施方案138至158和163任一项的制品,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

165.依照实施方案138至158和163和164任一项的制品,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

其中该结合PD-L1的抗体包含选自下组的可变域氨基酸序列:

166.依照实施方案138至158和163和165任一项的制品,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

氨基酸序列的描述

实施例

提供以下实施例以帮助理解本发明，其真正的范围在所附权利要求书中列出。应当理解，可以在不背离本发明精神的前提下对列出的规程做出修改。

实施例部分内使用了或本文中公开和提到了下述抗体：

表1a：指示抗体的VH,VL的氨基酸序列，以SEQ ID NO:表示

表1b：指示抗体的重链和轻链的氨基酸序列，以SEQ ID NO:表示

结合ANG-2的抗体“<ANG-2>E6Q”

在实验内使用了结合ANG-2和VEGF的双特异性抗体(<ANG-2/VEGF>E6Q/B20.4.1)，其包含具有SEQ ID NO:10的VH和SEQ ID NO:5的VL(<ANG-2>E6Q的可变域)的ANG-2结合位点。这个结合位点衍生自抗体<ANG-2>LC06，其披露于WO2010/069532(且其在其中称作<ANG-2>Ang2i_LC06)。<ANG-2>LC06和<ANG-2>E6Q的可变域区别仅在于VH域中位置6处的一处氨基酸突变(即E6Q替代)。

小鼠交叉反应性替代抗体的使用

注意到抗人VEGF抗体贝伐珠单抗的VEGF结合位点不是小鼠交叉反应性的。因此，为了在小鼠中进行实验，对体内实验使用一种小鼠交叉反应性替代抗体(在本文中称作<VEGF>B20-4.1)。为了实现这一点，通过仅仅用<VEGF>B20-4.1的小鼠交叉反应性VEGF结合性VH和VL域替换贝伐珠单抗的VH和VL域生成替代抗体。出于这个原因，实验中使用的结合ANG-2和VEGF的双特异性抗体包含<VEGF>B20-4.1的结合臂。对应的包括贝伐珠单抗的VH和VL域的双特异性抗体是在本文中称作<ANG-2/VEGF>E6Q/贝伐珠单抗的抗体(其例如在WO2011/117329中作为抗体“xMab1”披露)。

另外，结合人PD-L1的抗体“243.55.S70”，“243.55.H1”，“243.55.H12”，“243.55.H37”，“243.55.H70”，“243.55.H89”，“243.55.S1”，“243.55.5”，“243.55.8”，“243.55.30”，“243.55.34”，“243.55.S37”，“243.55.49”，“243.55.51”，“243.55.62”，和“243.55.84”不是小鼠交叉反应性的。因此，用在本文中称作<PD-L1>6E11(Genentech)的小鼠交叉反应性抗PD-L1抗体的VH和VL域替换所述抗人PD-L1抗体的VH和VL域。抗体<PD-L1>6E11(人IgG1)衍生自抗PD-L1抗体克隆25A1(mIgG2a，D265A，和N297A；Genentech，披露于Junttila et al.Cancer Res.2014Oct 1；74(19):5561-71)，它是对Pdl1-/-小鼠免疫接种PD-L1-Fc融合蛋白而获得的，进一步克隆到鼠IgG2a同种型上并用先前记载的消除对Fcγ受体的结合的突变修饰(Shields et al.,J.Biol.Chem.276,6591-6604)。

本文中描述的实验使用(非人源化)Balb/c小鼠。在相似的使用转基因人源化小鼠的实验中，以及在使用不是替代抗体，而是人VEGF反应性的(且不是小鼠交叉反应性的)贝伐珠单抗或结合ANG-2和VEGF的双特异性抗体<ANG-2/VEGF>E6Q/贝伐珠单抗(其例如在WO2011/117329中作为抗体“xMab1”记载)进行的临床试验中，基于相同的作用机制预期相似的结果。同样应用于使用包含抗PD-L1抗体“243.55.S70”，“243.55.H1”，“243.55.H12”，“243.55.H37”，“243.55.H70”，“243.55.H89”，“243.55.S1”，“243.55.5”，“243.55.8”，“243.55.30”，“243.55.34”，“243.55.S37”，“243.55.49”，“243.55.51”，“243.55.62”，或“243.55.84”的VH和VL域的人PD-L1反应性抗体，代替使用转基因人源化小鼠或临床试验中的替代抗体<PD-L1>6E11。

实施例1A：

结合ANG-2的抗体“<ANG2>LC06”对人ANG-2与TIE2受体的相互作用的抑制

通过受体相互作用ELISA显示了对人ANG-2/人Tie2相互作用的阻断。将384孔Maxisorp板(Nunc)用0.5μg/ml人Tie2(R&D Systems，UK，产品目录号313-TI或内部生产的材料)于室温包被2小时，并用补充有0.2％Tween-20和2％BSA(Roche Diagnostics GmbH，DE)的PBS在摇动下于室温封闭1小时。此时，将经过纯化的抗体在PBS中的稀释液与0.2μg/ml人血管生成素-1/2(R&D Systems#923-AN/CF，R&D Systems，UK，产品目录号623-AN或内部生产的材料)一起于室温温育1小时。清洗后，添加0.5μg/ml生物素化抗血管生成素-1/2克隆(R&D Systems#BAF923，BAM0981R&D Systems，UK)和1:3000稀释的链霉亲合素HRP(Roche Diagnostics GmbH，DE，产品目录号11089153001)的混合物1小时。此后，将板用PBST清洗6次。将板用新鲜制备的ABTS试剂(Roche Diagnostics GmbH，DE，缓冲液#204 530001，片剂#11 112 422 001)于室温显色30分钟。于405nm测量吸光度。

表2中指出了所获得的抑制性浓度。

表2：抗体<ANG-2>LC06的IC50，如通过ANG-2/Tie2相互作用ELISA测定的

抗体	抑制性浓度
		LC06	0.1nM

实施例1B：

结合ANG-2和VEGF的双特异性抗体“<ANG-2/VEGF>E6Q/B20.4.1”对人ANG-2与TIE2受体的相互作用的抑制

在384孔微量滴定板(MicroCoat，DE，产品目录号464718)上于室温实施相互作用ELISA。每个温育步骤后，将板用PBST清洗3次。将ELISA板用5μg/ml Tie-2蛋白质包被1小时。此后，将孔用补充有0.2％Tween-20和2％BSA(Roche Diagnostics GmbH，DE)的PBS封闭1小时。将经过纯化的双特异性Xmab抗体在PBS中的稀释液与0.2μg/ml人血管生成素-2(R&DSystems，UK，产品目录号623-AN)一起于室温温育1小时。清洗后，添加0.5μg/ml生物素化抗血管生成素-2克隆BAM0981(R&D Systems，UK)和1:3000稀释的链霉亲合素HRP(RocheDiagnostics GmbH，DE，产品目录号11089153001)的混合物1小时。此后，将板用PBST清洗3次。将板用新鲜制备的ABTS试剂(Roche Diagnostics GmbH，DE，缓冲液#204 530 001，片剂#11 112 422 001)于室温显色30分钟。于405nm测量吸光度，并确定IC50。

表3中指出了所获得的IC50。

表3：抗体<ANG-2/VEGF>E6Q/B20.4.1的IC50，如通过ANG-2/Tie2相互作用ELISA测定的

抗体	抑制性浓度
		E6Q/B20.4.1	12nM

实施例2：

依照本发明的包括施用结合ANG-2的抗体和结合PD-L1的抗体的组合疗法的体内抗肿瘤功效

方法

测试药剂：指示抗体在Roche Diagnostics GmbH(Penzberg，Germany)生成，抗体<PD-L1>6E11除外，它是自Genentech(USA)获得的。抗体缓冲液包括20mM组氨酸和140mM氯化钠(pH 6.0)。施用前自储液在上文所述缓冲液中适当稀释抗体溶液。

细胞系和培养条件：于37℃在水饱和气氛中于5％CO₂在补充有10％胎牛血清(PAALaboratories，Austria)和2mM L-谷氨酰胺的RPMI 1640中常规培养鼠CT26WT细胞系。

动物：依照承诺的指导方针(GV-Solas；Felasa；TierschG)在无特定病原体的条件下以12小时光照/12小时黑暗的日周期维持到达时6-7周龄的雌性Balb/c小鼠(购自Charles River，Sulzfeld，Germany)。实验性研究方案得到了当地政府的审查和批准(Regierung von Oberbayern；登记号55.2-1-54-2531.2-32-10)。到达后，将动物在动物房中维持一周以适应新环境和进行观察。定期进行持续健康监测。随意提供食物(Altromin)和水(经过过滤的)。

监测：每天对动物管理临床症状和不利效果检测。对于监测，贯穿实验，一周两次记录动物体重，并在随机化后用测径器测量肿瘤体积。

肿瘤细胞接种：给小鼠皮下注射每只小鼠1,000,000个同基因CT26WT肿瘤细胞，并在第12天(此时肿瘤达到约120mm³的大小)开始治疗。

用组合疗法治疗动物：

作为阴性对照，将组氨酸缓冲液(20mM组氨酸，140mM NaCl，pH 6.0)应用于测试动物。作为比较性分析，平行运行单特异性抗体<PD-L1>6E11，和双特异性抗体<ANG-2/VEGF>E6Q/B20.4.1。

当肿瘤达到1200mm³的大小时，依照兽医规章对小鼠处以安乐死(终点)。应用下述剂量和治疗进度表(腹膜内应用所有抗体)：

表4：治疗进度表

结果

肿瘤体积/肿瘤生长抑制的结果显示于图1。

所治疗的个体的总体存活的结果显示于图2。

数据指示，与对照组以及用抗PD-L1的单一疗法治疗的组相比，结合PD-L1和ANG-2/VEGF的抗体的组合疗法的治疗突出地延长总体存活。抗ANG-2/VEGF和抗PD-L1的组合疗法的事件前时间中值是39天，较之对照组内的25天和用抗PD-L1单一疗法治疗的组内的30天。在抗ANG-2/VEGF与抗PD-L1的组合疗法下存活的动物中，一个个体在第89天没有肿瘤。

另外，能观察到PD-L1和ANG-2/VEGF组合疗法对肿瘤生长抑制的协同效应。注意，只是直至第26天观察到图1中指示的肿瘤生长抑制，即不得不处死媒介组中的第一个个体的日子。然而，总体存活数据和对存活测试动物的分析只指示接受PD-L1和ANG-2/VEGF组合疗法的组中的无肿瘤个体。

序列表

<110> 豪夫迈·罗氏有限公司（F. Hoffmann-La Roche AG）

<120> 结合血管生成素2的抗体与结合编程性死亡配体1的抗体的组合疗法

<130> P32845 FT

<150> EP15164803.7

<151> 2015-04-23

<160> 35

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 498

<212> PRT

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 1

Met Trp Gln Ile Val Phe Phe Thr Leu Ser Cys Asp Leu Val Leu Ala

1 5 10 15

Ala Ala Tyr Asn Asn Phe Arg Lys Ser Met Asp Ser Ile Gly Lys Lys

20 25 30

Gln Tyr Gln Val Gln His Gly Ser Cys Ser Tyr Thr Phe Leu Leu Pro

35 40 45

Glu Met Asp Asn Cys Arg Ser Ser Ser Ser Pro Tyr Val Ser Asn Ala

50 55 60

Val Gln Arg Asp Ala Pro Leu Glu Tyr Asp Asp Ser Val Gln Arg Leu

65 70 75 80

Gln Val Leu Glu Asn Ile Met Glu Asn Asn Thr Gln Trp Leu Met Lys

85 90 95

Leu Glu Asn Tyr Ile Gln Asp Asn Met Lys Lys Glu Met Val Glu Ile

100 105 110

Gln Gln Asn Ala Val Gln Asn Gln Thr Ala Val Met Ile Glu Ile Gly

115 120 125

Thr Asn Leu Leu Asn Gln Thr Ala Glu Gln Thr Arg Lys Leu Thr Asp

130 135 140

Val Glu Ala Gln Val Leu Asn Gln Thr Thr Arg Leu Glu Leu Gln Leu

145 150 155 160

Leu Glu His Ser Leu Ser Thr Asn Lys Leu Glu Lys Gln Ile Leu Asp

165 170 175

Gln Thr Ser Glu Ile Asn Lys Leu Gln Asp Lys Asn Ser Phe Leu Glu

180 185 190

Lys Lys Val Leu Ala Met Glu Asp Lys His Ile Ile Gln Leu Gln Ser

195 200 205

Ile Lys Glu Glu Lys Asp Gln Leu Gln Val Leu Val Ser Lys Gln Asn

210 215 220

Ser Ile Ile Glu Glu Leu Glu Lys Lys Ile Val Thr Ala Thr Val Asn

225 230 235 240

Asn Ser Val Leu Gln Lys Gln Gln His Asp Leu Met Glu Thr Val Asn

245 250 255

Asn Leu Leu Thr Met Met Ser Thr Ser Asn Ser Ala Lys Asp Pro Thr

260 265 270

Val Ala Lys Glu Glu Gln Ile Ser Phe Arg Asp Cys Ala Glu Val Phe

275 280 285

Lys Ser Gly His Thr Thr Asn Gly Ile Tyr Thr Leu Thr Phe Pro Asn

290 295 300

Ser Thr Glu Glu Ile Lys Ala Tyr Cys Asp Met Glu Ala Gly Gly Gly

305 310 315 320

Gly Trp Thr Ile Ile Gln Arg Arg Glu Asp Gly Ser Val Asp Phe Gln

325 330 335

Arg Thr Trp Lys Glu Tyr Lys Val Gly Phe Gly Asn Pro Ser Gly Glu

340 345 350

Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Val Ser Gln Leu Thr Asn Gln Gln Arg

355 360 365

Tyr Val Leu Lys Ile His Leu Lys Asp Trp Glu Gly Asn Glu Ala Tyr

370 375 380

Ser Leu Tyr Glu His Phe Tyr Leu Ser Ser Glu Glu Leu Asn Tyr Arg

385 390 395 400

Ile His Leu Lys Gly Leu Thr Gly Thr Ala Gly Lys Ile Ser Ser Ile

405 410 415

Ser Gln Pro Gly Asn Asp Phe Ser Thr Lys Asp Gly Asp Asn Asp Lys

420 425 430

Cys Ile Cys Lys Cys Ser Gln Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp

435 440 445

Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Tyr Tyr Pro Gln Arg Gln

450 455 460

Asn Thr Asn Lys Phe Asn Gly Ile Lys Trp Tyr Tyr Trp Lys Gly Ser

465 470 475 480

Gly Tyr Ser Leu Lys Ala Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Ala Asp Phe

485 490 495

Ser Gly

<210> 2

<211> 191

<212> PRT

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 2

Met Asn Phe Leu Leu Ser Trp Val His Trp Ser Leu Ala Leu Leu Leu

1 5 10 15

Tyr Leu His His Ala Lys Trp Ser Gln Ala Ala Pro Met Ala Glu Gly

20 25 30

Gly Gly Gln Asn His His Glu Val Val Lys Phe Met Asp Val Tyr Gln

35 40 45

Arg Ser Tyr Cys His Pro Ile Glu Thr Leu Val Asp Ile Phe Gln Glu

50 55 60

Tyr Pro Asp Glu Ile Glu Tyr Ile Phe Lys Pro Ser Cys Val Pro Leu

65 70 75 80

Met Arg Cys Gly Gly Cys Cys Asn Asp Glu Gly Leu Glu Cys Val Pro

85 90 95

Thr Glu Glu Ser Asn Ile Thr Met Gln Ile Met Arg Ile Lys Pro His

100 105 110

Gln Gly Gln His Ile Gly Glu Met Ser Phe Leu Gln His Asn Lys Cys

115 120 125

Glu Cys Arg Pro Lys Lys Asp Arg Ala Arg Gln Glu Asn Pro Cys Gly

130 135 140

Pro Cys Ser Glu Arg Arg Lys His Leu Phe Val Gln Asp Pro Gln Thr

145 150 155 160

Cys Lys Cys Ser Cys Lys Asn Thr Asp Ser Arg Cys Lys Ala Arg Gln

165 170 175

Leu Glu Leu Asn Glu Arg Thr Cys Arg Cys Asp Lys Pro Arg Arg

180 185 190

<210> 3

<211> 290

<212> PRT

<213> 人（Homo sapiens）

<400> 3

Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu

1 5 10 15

Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr

20 25 30

Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu

35 40 45

Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile

50 55 60

Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser

65 70 75 80

Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn

85 90 95

Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr

100 105 110

Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val

115 120 125

Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val

130 135 140

Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr

145 150 155 160

Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser

165 170 175

Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn

180 185 190

Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr

195 200 205

Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu

210 215 220

Val Ile Pro Glu Leu Pro Leu Ala His Pro Pro Asn Glu Arg Thr His

225 230 235 240

Leu Val Ile Leu Gly Ala Ile Leu Leu Cys Leu Gly Val Ala Leu Thr

245 250 255

Phe Ile Phe Arg Leu Arg Lys Gly Arg Met Met Asp Val Lys Lys Cys

260 265 270

Gly Ile Gln Asp Thr Asn Ser Lys Lys Gln Ser Asp Thr His Leu Glu

275 280 285

Glu Thr

290

<210> 4

<211> 129

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <ANG-2> LC06的可变重链域VH

<400> 4

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Pro Asn Pro Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr

100 105 110

Pro Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser

115 120 125

Ser

<210> 5

<211> 110

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <ANG-2> LC06和E6Q的可变轻链域VL

<400> 5

Gln Pro Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr

35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His

85 90 95

Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Gln

100 105 110

<210> 6

<211> 117

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <VEGF> B20.4.1的可变重链域VH

<400> 6

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Ile Asn Gly Ser

20 25 30

Trp Ile Phe Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Ala Ile Trp Pro Phe Gly Gly Tyr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Gly His Ser Thr Ser Pro Trp Ala Met Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val

115

<210> 7

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <VEGF> B20.4.1的可变轻链域VL

<400> 7

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Arg Arg Ser

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn Thr Ser Pro Leu

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 8

<211> 123

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <VEGF>贝伐珠单抗的可变重链域VH

<400> 8

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe

50 55 60

Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Tyr Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 9

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <VEGF>贝伐珠单抗的可变轻链域VL

<400> 9

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile

35 40 45

Tyr Phe Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 10

<211> 128

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <ANG-2> E6Q的可变重链域VH

<400> 10

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Pro Asn Pro Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr

100 105 110

Pro Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser

115 120 125

<210> 11

<211> 461

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <ANG-2/VEGF> LC06/B20.4.1和<ANG-2/VEGF> LC06/贝伐珠单抗的ANG-2重链

<400> 11

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Pro Asn Pro Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr

100 105 110

Pro Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser

115 120 125

Ser Ala Ser Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp

130 135 140

Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn

145 150 155 160

Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu

165 170 175

Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp

180 185 190

Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr

195 200 205

Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser

210 215 220

Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Asp Lys Thr His

225 230 235 240

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val

245 250 255

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

260 265 270

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

275 280 285

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

290 295 300

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

305 310 315 320

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

325 330 335

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

340 345 350

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro

355 360 365

Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala

370 375 380

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

385 390 395 400

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

405 410 415

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

420 425 430

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

435 440 445

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

450 455 460

<210> 12

<211> 213

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <ANG-2/VEGF> LC06/B20.4.1和<ANG-2/VEGF> LC06/贝伐珠单抗的ANG-2轻链

<400> 12

Gln Pro Gly Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr

35 40 45

Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His

85 90 95

Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Ser Ser Ala Ser

100 105 110

Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr

115 120 125

Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro

130 135 140

Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val

145 150 155 160

His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile

180 185 190

Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val

195 200 205

Glu Pro Lys Ser Cys

210

<210> 13

<211> 451

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <ANG-2/VEGF> LC06/B20.4.1的VEGF重链

<400> 13

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe

50 55 60

Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Tyr Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val

195 200 205

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys

210 215 220

Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu

225 230 235 240

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

245 250 255

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

260 265 270

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

275 280 285

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

290 295 300

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

305 310 315 320

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala

325 330 335

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

340 345 350

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln

355 360 365

Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

370 375 380

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

385 390 395 400

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

405 410 415

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

420 425 430

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

435 440 445

Leu Ser Pro

450

<210> 14

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <ANG-2/VEGF> LC06/B20.4.1的VEGF轻链

<400> 14

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile

35 40 45

Tyr Phe Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 15

<211> 451

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <ANG-2/VEGF> LC06/贝伐珠单抗的VEGF重链

<400> 15

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe

50 55 60

Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Tyr Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val

195 200 205

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys

210 215 220

Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu

225 230 235 240

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

245 250 255

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

260 265 270

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

275 280 285

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

290 295 300

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

305 310 315 320

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala

325 330 335

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

340 345 350

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln

355 360 365

Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

370 375 380

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

385 390 395 400

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

405 410 415

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

420 425 430

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

435 440 445

Leu Ser Pro

450

<210> 16

<211> 214

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <ANG-2/VEGF> LC06/贝伐珠单抗的VEGF轻链

<400> 16

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile

35 40 45

Tyr Phe Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 17

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <PD-L1> 243.55变体1的可变重链域VH

<400> 17

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 18

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <PD-L1> 243.55变体2的可变重链域VH

<400> 18

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ser

20 25 30

Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Trp Ile Ser Pro Tyr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 19

<211> 118

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <PD-L1> 243.55变体3的可变重链域VH

<400> 19

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser

20 25 30

Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Trp Ile Leu Pro Tyr Gly Gly Ser Ser Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg His Trp Pro Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 20

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <PD-L1> 243.55变体1的可变轻链域VL

<400> 20

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Tyr His Pro Ala

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 21

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <PD-L1> 243.55变体2的可变轻链域VL

<400> 21

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Val Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 22

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <PD-L1> 243.55变体3的可变轻链域VL

<400> 22

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ala Pro Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 23

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <PD-L1> 243.55变体4的可变轻链域VL

<400> 23

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Val Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 24

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <PD-L1> 243.55变体5的可变轻链域VL

<400> 24

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Val Ile Asn Thr Phe

20 25 30

Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Thr Val Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 25

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <PD-L1> 243.55变体6的可变轻链域VL

<400> 25

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Tyr Gly Val Pro Arg

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 26

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <PD-L1> 243.55变体7的可变轻链域VL

<400> 26

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Leu Phe Thr Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 27

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <PD-L1> 243.55变体8的可变轻链域VL

<400> 27

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Phe Ile Thr Pro Thr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 28

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <PD-L1> 243.55变体9的可变轻链域VL

<400> 28

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Tyr Thr Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 29

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <PD-L1> 243.55变体10的可变轻链域VL

<400> 29

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Phe Tyr Thr Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 30

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <PD-L1> 243.55变体11的可变轻链域VL

<400> 30

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Leu Phe Thr Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 31

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <PD-L1> 243.55变体12的可变轻链域VL

<400> 31

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Leu Tyr Thr Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 32

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <PD-L1> 243.55变体13的可变轻链域VL

<400> 32

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Trp Tyr His Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 33

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <PD-L1> 243.55变体14的可变轻链域VL

<400> 33

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Phe Tyr Ile Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 34

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <PD-L1> 243.55变体15的可变轻链域VL

<400> 34

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Trp Tyr Thr Pro Thr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

<210> 35

<211> 108

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> <PD-L1> 243.55变体16的可变轻链域VL

<400> 35

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Thr Ala

20 25 30

Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Phe Ile Pro Pro

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg

100 105

Claims

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

2.用于依照权利要求1使用的结合ANG-2的抗体,其中该抗体结合ANG-2和VEGF。

3.用于依照权利要求2使用的结合ANG-2和VEGF的抗体,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体是双特异性抗体。

4.用于依照权利要求1使用的结合ANG-2的抗体,其中该抗体在与结合VEGF的抗体和结合编程性死亡配体1(PD-L1)的抗体组合疗法中施用。

5.用于依照权利要求1至5任一项使用的结合ANG-2的抗体,其中该结合ANG-2的抗体包含下述可变域氨基酸序列:(a)SEQ ID NO:4的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL,或(b)SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ ID NO:5的可变轻链域VL。

6.用于依照权利要求2至5任一项使用的结合ANG-2的抗体,其中该结合VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:8的可变重链域VH,和SEQ ID NO:9的可变轻链域VL。

7.用于依照权利要求2至3任一项使用的结合ANG-2和VEGF的抗体,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体包含下述可变域氨基酸序列:

a)结合ANG-2的一个或多个结合位点包含SEQ ID NO:10的可变重链域VH,和SEQ IDNO:5的可变轻链域VL；和

b)结合VEGF的一个或多个结合位点包含SEQ ID NO:8的可变重链域VH,和SEQ ID NO:9的可变轻链域VL。

8.用于依照权利要求1至7任一项使用的结合ANG-2的抗体,其中该结合PD-L1的抗体包含下述可变域氨基酸序列:SEQ ID NO:17的可变重链域VH,和SEQ ID NO:20的可变轻链域VL。

9.用于依照权利要求1至8任一项使用的结合ANG-2的抗体,其中该抗体用于

a)治疗实体瘤,

b)延迟实体瘤进展,或

c)延长罹患实体瘤的患者的存活。

10.一种结合PD-L1的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2的抗体的组合疗法中施用,用于

a)治疗癌症,

b)延迟癌症进展,

c)延长罹患癌症的患者的存活,或

d)刺激细胞介导的免疫应答。

11.用于依照权利要求10使用的结合PD-L1的抗体,其中该结合ANG-2的抗体结合ANG-2和VEGF。

12.依照权利要求11使用的结合PD-L1的抗体,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体是双特异性抗体。

13.用于依照权利要求10使用的结合PD-L1的抗体,其中该抗体在与结合ANG-2的抗体和结合VEGF的抗体的组合疗法中施用。

14.依照前述实施方案任一项的抗体,其中该结合ANG-2(和任选VEGF)的抗体和该结合PD-L1的抗体同时共施用。

15.依照前述实施方案任一项的抗体,其中该结合ANG-2(和任选VEGF)的抗体和该结合PD-L1的抗体顺序共施用。

16.一种药物组合物,其包含结合ANG-2的抗体,和结合PD-L1的抗体,其中每一种抗体与药学可接受载剂一起配制。

17.依照权利要求16的药物组合物,其中该结合ANG-2的抗体结合ANG-2且结合VEGF。

18.依照权利要求17的药物组合物,其中该结合ANG-2和VEGF的抗体是双特异性的。

19.依照权利要求16至18任一项的药物组合物,其中该结合ANG-2的抗体,和该结合PD-L1的抗体分开配制。