CN110914302A - 可活化抗pdl1抗体及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一般涉及特异性结合至PDL1的可活化抗体,以及在多种不同治疗性、诊断性和预防性情形中制造与使用这些抗PDL1可活化抗体的方法。
Description
相关申请
本申请要求2017年6月1日提交的美国临时申请号62/513,937、2017年9月7日提交的美国临时申请号62/555,598和2018年4月13日提交的美国临时申请号62/657,567的权益,其各自内容通过引用全文方式纳入本文。
发明领域
本发明一般涉及用于给予抗PDL1可活化抗体以治疗癌症的特定给药方案。
背景技术
已经证明基于抗体的疗法能够有效治疗多种疾病,但是在一些情况中,广泛的靶标表达所导致的毒性限制了它们的治疗效果。此外,基于抗体的疗法显示出其它限制,例如给药后从循环中快速清除。
在小分子疗法领域,已经开发了提供活性化学实体的前药的策略。这类前药以相对非活性的(或显著少的活性)形式给予。一旦给予,前药体内代谢成活性化合物。这类前药策略可使药物对其预期靶标的选择性增强以及减少副作用。
因此,在基于抗体的疗法这一领域中,持续需要模拟小分子前药的期望特点的抗体。
发明概述
在各个不同方面,本发明提供了通过以约0.3mg/kg-30mg/kg之间的剂量静脉内给予对象可活化抗PDL1来治疗、减轻对象的癌症症状或延缓其发展的方法。所述可活化抗体(activatable antibody)具有与人PDL1特异性结合的抗体(AB),所述AB具有重链可变区,其具有:具有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的互补决定区1(CDRH1),具有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的互补决定区2(CDRH2),和具有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的互补决定区3(CDRH3);轻链可变区,其具有:具有SEQ ID NO:209的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1),具有SEQ ID NO:215的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2),具有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3);与AB连接的可裂解部分(CM),其中CM是起蛋白酶底物作用的多肽;和与CM连接的掩蔽部分(MM)。
本发明还包括治疗、减轻对象的癌症症状或延缓其发展的方法,所述方法通过以约24至2400mg的固定剂量静脉内给予对象可活化抗PDL1抗体来进行,其中所述可活化抗体具有与人PDL1特异性结合的抗体(AB),其中AB包含重链可变区,其具有:具有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的互补决定区1(CDRH1),具有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的互补决定区2(CDRH2),和具有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的互补决定区3(CDRH3);轻链可变区,其具有:具有SEQ ID NO:209的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1),具有SEQ ID NO:215的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2),具有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3);与AB连接的可裂解部分(CM),其中CM是起蛋白酶底物作用的多肽;和,与AB连接的掩蔽部分(MM)。
在另一方面,本发明提供了具有与人PDL1特异性结合的抗体(AB)的可活化抗PDL1抗体。所述AB具有重链可变区,其具有:具有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的互补决定区1(CDRH1),具有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的互补决定区2(CDRH2),和具有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的互补决定区3(CDRH3);轻链可变区,其具有:具有SEQ ID NO:209的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1),具有SEQ ID NO:215的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2),具有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3);与AB连接的可裂解部分(CM),其中CM是起蛋白酶底物作用的多肽;和与CM连接的掩蔽部分(MM),用于治疗,减轻对象的癌症症状或延缓其发展,并且其中,所述可活化抗体以约0.3mg/kg-30mg/kg的剂量静脉内给予。
在另一方面,本发明提供了具有与人PDL1特异性结合的抗体(AB)的可活化抗PDL1抗体。所述AB具有重链可变区,其具有:具有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的互补决定区1(CDRH1),具有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的互补决定区2(CDRH2),和具有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的互补决定区3(CDRH3);轻链可变区,其具有:具有SEQ ID NO:209的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1),具有SEQ ID NO:215的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2),具有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3);与AB连接的可裂解部分(CM),其中CM是起蛋白酶底物作用的多肽;和与CM连接的掩蔽部分(MM),用于治疗,减轻对象的癌症症状或延缓其发展,并且其中,所述可活化抗体以约24至2400mg的固定剂量静脉内给予。
当所述可活化抗体处于未裂解状态时,MM会抑制AB与人PDL1的结合。在一些方面,MM具有SEQ ID NO:63的氨基酸序列。
在一些方面,CM具有SEQ ID NO:377的氨基酸序列。
AB具有:具有SEQ ID NO:46的氨基酸序列的重链可变区(VH)和具有SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:137的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
在其它方面,可活化抗体具有:具有SEQ ID NO:1008的氨基酸序列的轻链和具有SEQ ID NO:432的氨基酸序列的重链。
或者,可活化抗体具有:具有SEQ ID NO:428的氨基酸序列的轻链和具有SEQ IDNO:432的氨基酸序列的重链。
剂量约为3mg/kg-10mg/kg。剂量约为3mg/kg-15mg/kg。剂量为0.3mg/kg,1mg/kg,3mg/kg,6mg/kg,10mg/kg,15mg/kg或30mg/kg。
固定剂量为240mg,480mg,800mg,1200mg,2400mg。
可活化抗体以每7-28天一剂量的方案给药,例如,可活化抗体以每14天或21天一剂量的方案给药。
可活化抗体以单一疗法的形式给药。或者,将可活化抗体作为联合疗法的组分来给予。联合疗法包括给予一定剂量的抗CTLA-4抗体或B-RAF抑制剂。
抗CTLA-4抗体是,例如,伊匹单抗(ipilimumab)。抗CTLA-4抗体是静脉内给予的。抗CTLA-4抗体以3mg/kg,6mg/kg或10mg/kg的剂量给予。或者,抗CTLA-4抗体以固定剂量240mg,480mg或800mg给予。
B-RAF抑制剂是维罗非尼(vemurafenib)。B-RAF抑制剂经口服给予。B-RAF抑制剂的剂量为960mg或875mg。可活化抗体和B-RAF抑制剂在同一时间段中给药。
在一些方面,每天两次给予B-RAF抑制剂的剂量。在其它方面,各给予至少4个剂量的可活化抗体和B-RAF抑制剂。
在一些方面,在第一时间段中给予多个剂量的可活化抗体和抗CTLA-4抗体,随后在第二时间段中给予多个剂量的可活化抗体作为单一疗法。
在其它方面,每21天伴随地给予可活化抗体和一定剂量的抗CTLA-4抗体(以联合疗法形式),持续4个剂量,然后,每14天给予一定剂量的可活化抗体(以单一疗法形式)。
在另一方面,在第一时间段中给予多个剂量的可活化抗体作为单一疗法,随后在第二时间段中伴随地给予多个剂量的可活化抗体和抗CTLA-4抗体作为联合疗法。
在另一方面,在第一时间段中将多个剂量的可活化抗体作为单一疗法给予,随后在第二时间段中将多个剂量的可活化抗体和抗CTLA-4抗体作为联合疗法给予,并在第三时间段中将多个剂量的可活化抗体作为单一疗法给予。
在其它方面,每14天给予可活化抗体作为单一疗法,持续4个剂量,然后每21天给予一定剂量的可活化抗体和一定剂量的抗CTLA-4抗体作为联合疗法,持续4个剂量,然后每14天给予一定剂量的可活化抗体作为单一疗法。
癌症是晚期、不可切除的实体瘤或淋巴瘤。例如,晚期不可切除的肿瘤是PDL1反应性肿瘤类型。
癌症是癌,例如鳞状细胞癌。
所述癌症是,例如***鳞状细胞癌,基底细胞癌,膀胱癌,骨癌,肠癌,乳腺癌,类癌,去势抵抗性***癌(CRPC),***,结肠直肠癌(CRC),结肠癌皮肤鳞状细胞癌,子宫内膜癌,食道癌,胃癌,胃食管连接部癌,胶质母细胞瘤/混合胶质瘤,胶质瘤,头颈癌,肝细胞癌,血液***恶性症,肝癌,肺癌,黑色素瘤,默克尔细胞癌,多发性骨髓瘤,鼻咽癌,骨肉瘤,卵巢癌,胰腺癌,腹膜癌,未分化的多形肉瘤,***癌,直肠癌,肾癌,肉瘤,唾液腺癌,鳞状细胞癌,胃癌,睾丸癌,胸腺癌,胸腺上皮肿瘤,胸腺瘤,甲状腺癌,泌尿生殖***癌,尿路上皮癌,子宫癌或子宫肉瘤。
该癌症是高肿瘤突变负荷(hTMB)癌症。
乳腺癌是三阴性乳腺癌或***受体阳性乳腺癌。
血液***恶性症是淋巴瘤或白血病。淋巴瘤是,例如,B细胞淋巴瘤,T细胞淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤或EBV淋巴瘤,原发性纵隔B细胞淋巴瘤。
癌症是黑色素瘤。
肠癌是例如小肠癌或小肠腺癌。结肠癌是结肠腺癌,
肺癌是例如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌。NSCLC是非鳞状NSCLC或鳞状NSCLC。
***癌是小细胞神经内分泌***癌。
肾癌是肾细胞癌或肾肉瘤。
优选地,癌症是未分化的多形性肉瘤,小肠腺癌,默克尔细胞癌,胸腺癌,***鳞状细胞癌,皮肤鳞状细胞癌或三阴性乳腺癌。
对象显示以下一种或多种特征:未经PD-1/PDL1抑制剂处理的未经CTLA-4抑制剂处理的,BRAFV600E突变阳性,未经BRAF抑制剂处理的,PDL1阳性,PDL1未知,先前已用PD1/PDL1抑制剂治疗,没有可用的进一步护理标准,PD1/PDL1抑制剂疗法未获批用于对象的癌症,t先前已用PD-1/PDL1抑制剂治疗,其中采用PD-1/PDL1抑制剂的处理因除毒性以外的其它原因被中止,并且其中对象未经CTLA-4抑制剂处理,则是未经免疫治疗的(immunotherapy)。
除非另外定义,否则,本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。在说明书中,单数形式也包含复数形式,除非上下文另有明确说明。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料,但下文描述了合适的方法和材料。在抵触的情况下,以本说明书(包括定义在内)为准。此外,材料、方法和实施例都仅是说明性,并不意在构成限制。
从下文的详述和所附权利要求中能够很容易地了解本发明的其它特征和优点。
附图说明
图1A是实施例2中研究的研究设计的示意图,其中“AA”代表本文中称为PL07-2001-C5H9v2的抗PDL1可活化抗体,其包含SEQ ID NO:432的重链序列和SEQ ID NO:428的轻链序列。
图1B是实施例2中研究的研究设计的示意图,其中“AA”代表本文中称为L07-2001-C5H9v2的抗PDL1可活化抗体,其包含SEQ ID NO:432的重链序列和SEQ ID NO:428的轻链序列。与图1A相比,该示意图包括该研究设计中的另一个任选部分A2。
图2显示了一系列图,其描绘了在类似于WES仪器手册中所述的条件下,使用WES***(ProteinSimple,加利福尼亚州圣何塞)测定的肿瘤和血浆样品中裂解的和完整的抗PD-L1可活化抗体的检测。
图3A和3B是一系列图,其描绘了对于人血浆中(以1:100)的0.11、0.33和1ug/ml的37%单臂活化的可活化抗体的PL07-2001-C5H9v2抗独特型(抗id)克隆的筛选。图3A是显示17G1检测的单臂活化的PL07-2001-C5H9v2(1、0.33和0.11ug/ml,在图中称为AA MIX)的浓度降低的电泳图。图3B显示了单臂活化的可活化抗体的前6个克隆的相对活化百分比。相对活化率在不同浓度下保持。21H10和27C1克隆的亲和性较低,因此没有0.11ug/ml浓度的数据。
图4A,4B,4C和4D一系列图描绘了本文中称为17G1的抗体对可活化抗体(AA)PL07-2001-C5H9v2具有高特异性。通过将160ng/ml的单臂活化的PL07-2001-C5H9v2(活化的AA)添加至人血浆(图4C)或肺肿瘤裂解物(图4D)中,在Wes上评估17G1的特异性。
图5A和5B一系列图描绘通过选择性抗独特型抗体特异性检测可活化抗体(AA)治疗剂。图5A显示在使用来自American Qualex(可在网站aqsp.com/获得)的A110UK(针对猴子(未标记)吸附的山羊抗人IgG(H&L)),用10mg/kg PL07-2001-C5H9v2处理的小鼠血浆中检测到本文称为PL07-2001-C5H9v2的抗PDL1可活化抗体)。图5B显示使用抗独特型17G1抗体在用0.1mg/kg PL07-2001-C5H9v2处理的小鼠的血浆中检测到PL07-2001-C5H9v2。
图6A和图6B的一系列图描绘了肿瘤中可活化抗体(AA)治疗剂的优先活化,对比异种移植肿瘤模型中检测的血浆。用1mg/ml的抗PDL1可活化抗体(本文称为PL07-2001-C5H9v2)处理MDA-MB-231异种移植小鼠。在第4天收集肿瘤和血浆样品。图6A和6B显示通过本公开内容的基于Wes(ProteinSimple)的毛细管电泳免疫测定方法对肿瘤匀浆和血浆样品的分析。
图7A和7B一系列图描绘了肿瘤中可活化抗体治疗剂的优先活化,对比另一异种移植肿瘤模型中检测的血浆。SAS异种移植小鼠用0.1mg/kg的抗PDL1可活化抗体(在本文中称为PL07-2001-C5H9v2)处理。图7A和7B显示通过本公开内容的基于Wes(ProteinSimple)的毛细管电泳免疫测定方法对肿瘤匀浆和血浆样品的分析。
图8A和8B的图表分别是完整(未裂解)PL07-2001-C5H9v2和总(即,完整和裂解)PL07-2001-C5H9v2(nM)的中值血浆浓度(nM),对比给予多至30mg/Kg q2W至组A和A2周期1剂量1之后的时间(天数)。虚线表示测定的定量限(LLOOQ),在此表示中,仅LOQ下(BLOQ)数据被分配LOQ/2值。
图9A描绘了在给予PL07-2001-C5H9v2后靶病灶中相对于基线的最佳百分比变化。图9B是蜘蛛图,描绘了在给予PL07-2001-C5H9v2之后靶病灶(%)对比时间的变化。缩写:CR,去势抵抗;ER+BC,***受体阳性乳腺癌;HNSCC,头颈部鳞状细胞癌;PD,进行性疾病;PR,部分反应;RECIST,实体瘤反应评估标准;SD,稳定疾病;TNBC,三阴性乳腺癌。
图10A描绘了在给予PL07-2001-C5H9v2+伊匹单抗组合后靶病灶中相对于基线的最佳百分比变化。图10B是蜘蛛图,描绘了在给予PL07-2001-C5H9v2之后靶病灶(%)对比时间的变化。缩写:CR,完全反应;ER+BC,***受体阳性乳腺癌;HNSCC,头颈部鳞状细胞癌;PD,进行性疾病;PR,部分反应,RECIST,实体瘤反应评估标准;SCC,鳞状细胞癌;SCLC,小细胞肺癌;SD,稳定疾病;TNBC,三阴性乳腺癌。
发明详述
本公开提供了通过给予可活化抗PDL1抗体来治疗癌症的方法。具体而言,本发明基于可活化抗体的首次人类安全性和功效研究的结果。进行剂量递增研究以评估PL07-2001-C5H9v2作为单一疗法或与伊匹单抗联合使用的安全性和有效性,PL07-2001-C5H9v2是蛋白酶活化的抗PDL1抗体。PL07-2001-C5H9v2被肿瘤相关的蛋白酶活化,并已显示在循环中无活性。
每三周向患有转移性或晚期不可切除的实体瘤或淋巴瘤的患者静脉给予0.03mg/kg-30mg/kg PL07-2001-C5H9v2。在具有可评估数据的患者(n=19)中,8名患者(42%)的靶病灶较基线减少,在≥3mg/kg的剂量水平,6/10名患者(60%)中的靶病灶较基线减少。
在给予0.03-30mg/kg PL07-2001-C5H9v2的所有患者中,疾病控制率为45%。对于给予至少10mg/kg的患者而言,疾病控制率超过66%。出人意料的是,药代动力学(PK)分析表明,PL07-2001-C5H9v2主要以非活化的形式在血浆中循环,而PK仅通过靶向介导的药物处置(drug disposition)而最小程度地降低。
本文所述可活化抗PDL1抗体克服了抗体疗法的限制,特别是已知至少在某种程度上在体内具有毒性的抗体疗法。靶标介导的毒性构成了治疗性抗体研发的主要限制。本文所提供的可活化抗PDL1抗体被设计成解决与正常组织中通过传统治疗性抗体的靶标抑制相关的毒性。重要的是,这些可活化抗PDL1抗体保持被掩蔽状态,直到在疾病部位被蛋白水解活化为止。
可活化抗PDL1抗体
使用在PCT公开号WO 2016/149201(其内容通过引用整体并入本文)中公开的方法来产生和表征在本公开的组合物和方法中使用的可活化抗体。
可活化抗PDL1抗体包括特异性结合PDL1的抗体,该抗体偶联至掩蔽部分(MM),使得MM的偶联降低了该抗体或其抗原结合片段结合PDL1的能力。MM通过包含蛋白酶底物的序列偶联,所述蛋白酶例如是与PDL1共处于对象治疗部位的蛋白酶。
在一些实施方式中,可活化抗体包含经MM修饰的抗体(AB)并且还包含一个或多个可裂解部分(CM)。这类可活化抗体显示对该AB的靶标的可活化/可转换结合。可活化抗体通常包括被掩蔽部分(MM)和可修饰或可裂解部分(CM)修饰或偶联的抗体或抗体片段(AB)。在一些实施方式中,CM包含作为至少一种蛋白酶的底物的氨基酸序列。在优选的实施方式中,所述AB具有两个重链和两个轻链。
可活化抗体的元件经排列以使MM和CM定位,从而在其处于裂解(或相对活性)状态下且存在靶标时,AB结合靶标,而在可活化抗体处于未裂解(或相对非活性)状态下且存在靶标时,AB与其靶标的特异性结合被减少或抑制。AB与其靶标的特异性结合可被减少,这归因于MM对AB特异性结合其靶标的能力的抑制或掩蔽。
可活化抗体可以各种不同结构构型提供。下文提供了可活化抗体的示例性结构式。本文特别考虑,AB、MM和CM从N-末端至C-末端顺序可在所述可活化抗体内反转。应当注意的是,虽然在下方结构式中,MM和CM以不同的组分表示,但在本文所公开的所有示例性实施方式(包括结构式)中,设想MM和CM的氨基酸序列能够重叠,例如,从而使CM完整或部分地包含于MM内。
例如,可活化抗体可以下述结构式表示(以从氨基(N)末端区到羧基(C)末端区的顺序):
(MM)-(CM)-(AB)
(AB)-(CM)-(MM)
其中MM是掩蔽部分,CM是可裂解部分,且AB是抗体。此外,上述结构式能够提供可定位于可活化抗体元件的N-末端或C-末端的其它氨基酸序列。
在许多实施方式中,可能期望是将一个或多个接头(例如,柔性接头)***可活化抗体构建体,从而在MM-CM接合处、CM-AB接合处或两者之一或多处提供柔性。例如,AB、MM和/或CM可能不包含足够数量的残基(例如,Gly,Ser,Asp,Asn,特别是Gly和Ser,特别是Gly)以提供期望的柔性。因此,这类可活化抗体构建体的可转换表型可受益于一个或多个氨基酸的引入,以提供柔性接头。此外,如下所述,当可活化抗体以构象受限的构建体提供时,可操作性地***柔性接头以促进形成和维持未裂解的可活化抗体中的环状结构。
例如,在某些实施方式中,可活化抗体包含下述结构式之一(其中下述结构式代表以N-末端至C-末端方向或C-末端至N-末端方向的氨基酸序列):
(MM)-L1-(CM)-(AB)
(MM)-(CM)-L2-(AB)
(MM)-L1-(CM)-L2-(AB)
其中,MM、CM和AB如上所定义;其中L1和L2各自独立且任选地存在或不存在,其为相同或不同的柔性接头,所述柔性接头包含至少一个柔性氨基酸(例如,Gly)。此外,上述结构式能够提供可定位于可活化抗体元件的N-末端或C-末端的其它氨基酸序列。示例包括但不限于,靶向部分(例如,目标组织中存在的细胞的受体的配体)和血清半衰期延长部分(例如,结合血清蛋白的多肽,如免疫球蛋白(例如,IgG)或血清白蛋白(例如,人血清白蛋白(HAS))。
当AB用MM修饰且在靶标存在时,相较于未经MM修饰的AB或亲本AB与靶标的特异性结合,所述AB与其靶标的特异性结合被降低或抑制。相较于未经MM修饰的AB的结合或亲本AB与靶标的结合,在经MM修饰时,所述AB结合靶标的能力可减少至少50%、60%、70%、80%、90%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%,甚至100%,持续至少2、4、6、8、12、28、24、30、36、48、60、72、84或96小时,或5、10、15、30、45、60、90、120、150或180天,或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月或更长,当体内测量或在体外试验中测量时。
相反,经MM和CM修饰的AB对靶标的结合亲和性比未经MM和CM修饰的AB对该靶标的结合亲和性或亲本AB对该靶标的结合亲和性低至少5、10、25、50、100、250、500、1,000、2,500、5,000、10,000、50,000、100,000、500,000、1,000,000、5,000,000、10,000,000、50,000,000或更多倍,或5-10、10-100、10-1,000、10-10,000、10-100,000、10-1,000,000、10-10,000,000、100-1,000、100-10,000、100-100,000、100-1,000,000、100-10,000,000、1,000-10,000、1,000-100,000、1,000-1,000,000、1000-10,000,000、10,000-100,000、10,000-1,000,000、10,000-10,000,000、100,000-1,000,000或100,000-10,000,000倍。
如本文所用,术语裂解状态是指,由至少一种蛋白酶所致的CM修饰(modification)后的可活化抗体的情况。本文所用术语未裂解状态指在不存在CM被蛋白酶裂解的情况下的可活化抗体的情况。如上所述,本文所用术语“可活化抗体”指处于其未裂解(天然)状态以及处于其裂解状态的可活化抗体。普通技术人员显见的是,在一些实施方式中,裂解的可活化的抗体可能由于蛋白酶对CM的裂解而缺失MM,导致至少MM的释放。
可活化或可转换(switchable)表示,当可活化抗体处于被抑制、被掩蔽或未裂解状态(即第一构象)时,该可活化抗体显示与靶标的第一结合水平,而在未抑制、未掩蔽和/或被裂解状态(即第二构象)时显示与靶标的第二结合水平,其中第二靶标结合水平大于第一结合水平。通常,靶标对可活化抗体的AB的可及性在能够使CM裂解的裂解剂(即,蛋白酶)存在下大于这类裂解剂不存在时的情况。因此,当可活化抗体处于未裂解状态时,AB经抑制而不发生靶标结合,且可经掩蔽以不发生靶标结合(即,这样的第一构象使得AB无法结合靶标),而处于裂解状态时,AB的靶标结合不被抑制或掩蔽。
选择可活化抗体的AB和CM,从而AB代表针对给定靶标的结合部分,而CM代表蛋白酶的底物。在一些实施方式中,蛋白酶与靶标共定位于对象的治疗部位。本文所用的共定位指,处于相同部位或相对比较接近。在一些实施方式中,蛋白酶裂解CM产生活化的抗体,其结合位于裂解部位附近的靶标。本文所公开的可活化抗体特别适用于这样的情况,例如,相较于非治疗部位组织中(例如,健康组织中),能够裂解CM中的位点的蛋白酶(即蛋白酶)在治疗部位或诊断部位的含有靶标的组织中或附近以相对更高的水平存在。在一些实施方式中,本公开的CM还被一种或多种其它蛋白酶裂解。在一些实施方式中,一种或多种其它蛋白酶与靶标共定位并且负责CM的体内裂解。
在一些实施方式中,可活化抗体提供了降低的毒性和/或不良副作用,如果AB未被掩蔽或未以其它方式被抑制而无法与靶标结合,所述毒性和/或不良副作用可能因非治疗部位处的AB的结合而产生。
通常,可以通过选择感兴趣的AB并构建可活化抗体的剩余部分来设计所述可活化抗体,从而当构象受约束时,MM提供AB的掩蔽或AB与其靶标结合的降低。可以考虑结构设计标准以提供该功能特征。
对于通过酶的特异性裂解,进行酶和CM之间的接触。当包含与MM和CM偶联的AB的可活化抗体处于靶标和足够酶活性的存在下时,CM可被裂解。足够酶活性可指酶与CM接触并实现裂解的能力。可以容易地设想的是,酶可能存在于CM附近,但因其它细胞因子或该酶的蛋白质修饰而无法裂解。
在一些实施方式中,可活化抗体的血清半衰期比相应的抗体长;例如,可活化抗体的pK长于相应的抗体的pK。在一些实施方式中,当给予生物体时,可活化抗体的血清半衰期是至少15天。在一些实施方式中,当给予生物体时,可活化抗体的血清半衰期是至少12天。在一些实施方式中,当给予生物体时,可活化抗体的血清半衰期是至少11天。在一些实施方式中,当给予生物体时,可活化抗体的血清半衰期是至少10天。
示例性的可活化抗体包括与人PDL1特异性结合的抗体(AB),所述AB具有重链可变区,其具有:具有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的互补决定区1(CDRH1),具有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的互补决定区2(CDRH2),和具有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的互补决定区3(CDRH3);轻链可变区,其具有:具有SEQ ID NO:209的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1),具有SEQ ID NO:215的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2),具有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3);与AB连接的可裂解部分(CM),其中CM是起蛋白酶底物作用的多肽;和与CM连接的掩蔽部分(MM)。CM是,例如,ISSGLLSGRSDNH(SEQ IDNO:377)。MM是,例如,GIALCPSHFCQLPQT(SEQ ID NO:63)。
示例性的可活化抗PDL抗体包括与人PDL1特异性结合的抗体(AB)。所述AB包括两个抗体重链,所述两个抗体重链各自具有重链可变区,所述重链可变区具有:具有SEQ IDNO:212的氨基酸序列的互补决定区1(CDRH1)、具有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的互补决定区2(CDRH2),和具有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的互补决定区3(CDRH3);和两个抗体轻链,所述两个抗体轻链各自具有轻链可变区,所述轻链可变区具有:具有SEQ ID NO:209的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDR1L)、具有SEQ ID NO:215的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2)、具有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3);两个掩蔽部分肽(MM1);和两个可裂解部分肽(CM1),各CM1是蛋白酶的底物。各MM1以N末端至C末端方向连接至CM1,以形成两个MM1-CM1肽,其中各MM1-CM1肽的羧基末端与各AB轻链的氨基末端连接。CM是,例如,ISSGLLSGRSDNH(SEQ ID NO:377)。MM是,例如,GIALCPSHFCQLPQT(SEQ IDNO:63)。
在一些实施方式中,可活化的抗PDL1抗体具有SEQ ID NO:46的重链可变区和SEQID NO:137的轻链可变区(其包括SEQ ID NO:377的CM,和SEQ ID NO:63的MM,和SEQ ID NO:58的VL)。
在其它实施方式中,所述可活化的抗PDL1抗体具有SEQ ID NO:432的重链和SEQID NO:428的轻链,(其包括SEQ ID NO:377的CM,和SEQ ID NO:63的MM,SEQ ID NO:58的VL,和κ恒定结构域)。
本发明方法中可用的、优选的可活化抗PDL1抗体包括PL07-2001-C5H9v2,其包括SEQ ID NO:46的重链可变区和SEQ ID NO:137的轻链可变区。PL07-2001-C5H9v2的全长重链和轻链分别包括SEQ ID NO:432和SEQ ID NO:428。
本发明方法中可用的、另一可活化抗PDL1抗体包括PL07-2001-C5H9v2-WO,其包括SEQ ID NO:46的重链可变区和SEQ ID NO:58的轻链可变区。PL07-2001-C5H9v2-WO的全长重链和轻链分别包括SEQ ID NO:432和SEQ ID NO:1008。
PL07-2001-C5H9v2重链可变序列
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:46)
PL07-2001-C5H9v2轻链可变序列
QGQSGSGIALCPSHFCQLPQTGGGSSGGSGGSGGISSGLLSGRSDNHGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO:137)
PL07-2001-C5H9v2-W0轻链可变序列
GIALCPSHFCQLPQTGGGSSGGSGGSGGISSGLLSGRSDNHGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO:)
PL07-2001-C5H9v2重链序列
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(SEQ IDNO:432)
PL07-2001-C5H9v2轻链序列
QGQSGSGIALCPSHFCQLPQTGGGSSGGSGGSGGISSGLLSGRSDNHGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:428)
PL07-2001-C5H9v2-WO轻链序列(无接头)
GIALCPSHFCQLPQTGGGSSGGSGGSGGISSGLLSGRSDNHGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:1008)
在一些实施方式中,可活化抗PDL1抗体包括与SEQ ID NO:46、137、XX、432、428和1008的氨基酸序列至少90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%或99%相同的氨基酸序列。
抗PDL1抗体
可用于构建本文所述的可活化抗PDL1抗体的示例性抗PDL1抗体包括抗体C5H9v2,C5H9,C5B10,C5E10和G12H9。C1H9 v2,C5H9,C5B10,C5E10和G12H9的VH和VL CDR在下表1中以单行显示。
表1
抗PDL1抗体C5H9 v2、C5H9、C5B10、C5E10和G12H9的可变重链和轻链氨基酸序列如下所示。
C5H9v2的抗PDL1轻链可变序列
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO:58)
C5H9和C5H9v2的抗PDL1重链可变序列
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:46)
C5H9、C5B10、C5E10和G12H9的抗PDL1轻链可变序列
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYYASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:12)
C5B10抗PDL1重链可变序列
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSAGYDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:48)
C5E10抗PDL1重链可变序列
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSKGFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:50)
G12H9抗PDL1重链可变序列
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMetSWVRQAPGKGLEWVSSIWYQGLVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMetNSLRAEDTAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:52)
在一些实施方式中,抗PDL1抗体包括与SEQ ID NO:58、46、12、48、50和52的氨基酸序列至少90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%或99%相同的氨基酸序列。
掩蔽部分
本文提供的可活化抗PDL1抗体包括掩蔽部分(MM)。在一些实施方式中,掩蔽部分是这样的氨基酸序列(即肽),其偶联或以其它方式附连至抗PDL1抗体,并且位于可活化抗PDL1抗体构建体内,从而该掩蔽部分降低抗PDL1抗体特异性结合PDL1的能力。使用已知的各种技术中的任一种鉴定合适的掩蔽部分。例如,使用Daugherty等的PCT公开号WO 2009/025846中所述方法鉴定肽掩蔽部分,其内容通过引用其全文纳入本文。
MM是长度约为2-40个氨基酸的多肽。优选地,MM是长度至多约40个氨基酸的多肽。
在一些实施方式中,MM多肽序列不同于PDL1。在一些实施方式中,MM多肽序列与任何PDL1的相同性不超过50%。在一些实施方式中,MM多肽序列与PDL1的相同性不超过40%、30%、25%、20%、15%或10%。
示例性MM包括:YCEVSELFVLPWCMG(SEQ ID NO:208),SCLMHPHYAHDYCYV(SEQ IDNO:426),LCEVLMLLQHPWCMG(SEQ ID NO:59),IACRHFMEQLPFCHH(SEQ ID NO:60),FGPRCGEASTCVPYE(SEQ ID NO:61),ILYCDSWGAGCLTRP(SEQ ID NO:62),GIALCPSHFCQLPQT(SEQ ID NO:63),DGPRCFVSGECSPIG(SEQ ID NO:64),LCYKLDYDDRSYCHI(SEQ ID NO:65),PCHPHPYDARPYCNV(SEQ ID NO:66),PCYWHPFFAYRYCNT(SEQ ID NO:67),VCYYMDWLGRNWCSS(SEQ ID NO:68),LCDLFKLREFPYCMG(SEQ ID NO:69),YLPCHFVPIGACNNK(SEQ ID NO:70),IFCHMGVVVPQCANY(SEQ ID NO:71),ACHPHPYDARPYCNV(SEQ ID NO:72),PCHPAPYDARPYCNV(SEQ ID NO:73),PCHPHAYDARPYCNV(SEQ ID NO:74),PCHPHPADARPYCNV(SEQ ID NO:75),PCHPHPYAARPYCNV(SEQ ID NO:76),PCHPHPYDAAPYCNV(SEQ ID NO:77),PCHPHPYDARPACNV(SEQ ID NO:78),PCHPHPYDARPYCAV(SEQ ID NO:79),PCHAHPYDARPYCNV(SEQ ID NO:80),和PCHPHPYDARAYCNV(SEQ ID NO:81)。
优选的MM包括GIALCPSHFCQLPQT(SEQ ID NO:63)。
在一些实施方式中,MM包含与SEQ ID NO:59-81、208和426的氨基酸序列至少90%,91%,92%,93%,94%,95%,96%,97%,98%或99%相同的氨基酸序列。
可裂解部分
本文提供的可活化抗PDL1抗体包括可裂解部分(CM)。在一些实施方式中,可裂解部分包含这样的氨基酸序列,所述氨基酸序列是蛋白酶(通常是胞外蛋白酶)的底物。使用已知的各种技术中的任一种鉴定合适的底物。例如,使用Daugherty等的美国专利号7,666,817中,Stagliano等的美国专利号8,563,269中,La Porte等的PCT公开号WO 2014/026136中所述方法鉴定肽底物,其各自内容通过引用其全文纳入本文(还参见,Boulware等.“展现出快速水解动力学的蛋白酶的肽底物的进化优化(Evolutionary optimization ofpeptide substrates for proteases that exhibit rapid hydrolysis kinetics.)”Biotechnol Bioeng.106.3(2010):339-46)。
在一些实施方式中,裂解CM的蛋白酶在疾病组织中具有活性(例如上调),并且该蛋白酶在可活化抗体暴露于该蛋白酶时裂解可活化抗体中的CM。
在一些实施方式中,蛋白酶与PDL1共定位于组织中,并且该蛋白酶在可活化抗体暴露于该蛋白酶时裂解可活化抗体中的CM。
在一些实施方式中,与在非治疗部位的组织中(例如在健康组织中)相比,蛋白酶在治疗部位或诊断部位的含靶标组织中或附近以相对较高的水平存在,并且当可活化抗体暴露于该蛋白酶时,该蛋白酶裂解可活化抗体中的CM。
示例性CM包括:LSGRSDNH,(SEQ ID NO:341),TGRGPSWV,(SEQ ID NO:338),PLTGRSGG,(SEQ ID NO:344),TARGPSFK,(SEQ ID NO:340),NTLSGRSENHSG,(SEQ ID NO:435),NTLSGRSGNHGS,(SEQ ID NO:436),TSTSGRSANPRG,(SEQ ID NO:437),TSGRSANP,(SEQID NO:438),VHMPLGFLGP,(SEQ ID NO:352),AVGLLAPP,(SEQ ID NO:372),AQNLLGMV,(SEQID NO:360),QNQALRMA,(SEQ ID NO:359),LAAPLGLL,(SEQ ID NO:371),STFPFGMF,(SEQ IDNO:361),ISSGLLSS,(SEQ ID NO:364),PAGLWLDP,(SEQ ID NO:374),VAGRSMRP,(SEQ IDNO:439),VVPEGRRS,(SEQ ID NO:440),ILPRSPAF,(SEQ ID NO:441),MVLGRSLL,(SEQ IDNO:442),QGRAITFI,(SEQ ID NO:443),SPRSIMLA,(SEQ ID NO:444),SMLRSMPL,(SEQ IDNO:445),ISSGLLSGRSDNH,(SEQ ID NO:377),AVGLLAPPGGLSGRSDNH,(SEQ ID NO:383),ISSGLLSSGGSGGSLSGRSDNH,(SEQ ID NO:378),LSGRSGNH,(SEQ ID NO:883),SGRSANPRG,(SEQ ID NO:884),LSGRSDDH,(SEQ ID NO:885),LSGRSDIH,(SEQ ID NO:886),LSGRSDQH,(SEQ ID NO:887),LSGRSDTH,(SEQ ID NO:888),LSGRSDYH,(SEQ ID NO:889),LSGRSDNP,(SEQ ID NO:890),LSGRSANP,(SEQ ID NO:891),LSGRSANI,(SEQ ID NO:892),LSGRSDNI,(SEQ ID NO:893),MIAPVAYR,(SEQ ID NO:894),RPSPMWAY,(SEQ ID NO:895),WATPRPMR,(SEQ ID NO:896),FRLLDWQW,(SEQ ID NO:897),ISSGL,(SEQ ID NO:898),ISSGLLS,(SEQID NO:899),ISSGLL,(SEQ ID NO:900),ISSGLLSGRSANPRG,(SEQ ID NO:901),AVGLLAPPTSGRSANPRG,(SEQ ID NO:902),AVGLLAPPSGRSANPRG,(SEQ ID NO:903),ISSGLLSGRSDDH,(SEQ ID NO:904),ISSGLLSGRSDIH,(SEQ ID NO:905),ISSGLLSGRSDQH,(SEQ ID NO:906),ISSGLLSGRSDTH,(SEQ ID NO:907),ISSGLLSGRSDYH,(SEQ ID NO:908),ISSGLLSGRSDNP,(SEQ ID NO:909),ISSGLLSGRSANP,(SEQ ID NO:910),ISSGLLSGRSANI,(SEQ ID NO:911),AVGLLAPPGGLSGRSDDH,(SEQ ID NO:912),AVGLLAPPGGLSGRSDIH,(SEQ IDNO:913),AVGLLAPPGGLSGRSDQH,(SEQ ID NO:914),AVGLLAPPGGLSGRSDTH,(SEQ ID NO:915),AVGLLAPPGGLSGRSDYH,(SEQ ID NO:916),AVGLLAPPGGLSGRSDNP,(SEQ ID NO:917),AVGLLAPPGGLSGRSANP,(SEQ ID NO:918),AVGLLAPPGGLSGRSANI,(SEQ ID NO:919),ISSGLLSGRSDNI,(SEQ ID NO:920),AVGLLAPPGGLSGRSDNI,(SEQ ID NO:921),GLSGRSDNHGGAVGLLAPP(SEQ ID NO:1009),和GLSGRSDNHGGVHMPLGFLGP(SEQ ID NO:1010)。
优选的CM包括ISSGLLSGRSDNH(SEQ ID NO:377)。
间隔子和接头
适合用于本文所述组合物的接头通常是在这样的接头,其提供可活化抗体或修饰的AB的柔性,以促进抑制AB与靶标的结合。这类接头通常被称之为柔性接头。合适的接头可以容易地选择并且可以是任何适合的不同长度,如1个氨基酸(例如,Gly)-20个氨基酸,2个氨基酸-15个氨基酸,3个氨基酸-12个氨基酸,包括4个氨基酸-10个氨基酸,5个氨基酸-9个氨基酸,6个氨基酸-8个氨基酸,或7个氨基酸-8个氨基酸,并且长度可以为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个氨基酸。
示例性的柔性接头包括甘氨酸聚合物(G)n,甘氨酸-丝氨酸聚合物,包括,例如,(GS)n,(GSGGS)n(SEQ ID NO:191)和(GGGS)n(SEQ ID NO:192),其中n是至少为1的整数,Gly-Gly-Ser-Gly(SEQ ID NO:193),Gly-Gly-Ser-Gly-Gly(SEQ ID NO:194),Gly-Ser-Gly-Ser-Gly(SEQ ID NO:195),Gly-Ser-Gly-Gly-Gly(SEQ ID NO:196),Gly-Gly-Gly-Ser-Gly(SEQ ID NO:197),Gly-Ser-Ser-Ser-Gly(SEQ ID NO:198)等。甘氨酸甘氨酸-丙氨酸聚合物,丙氨酸-丝氨酸聚合物和本领域已知的其它柔性接头。甘氨酸和甘氨酸-丝氨酸聚合物是相对非结构化的,因此可以用作组分之间的中性系链(tether)。甘氨酸比甚至丙氨酸可及显著更多的空间,并且比更长侧链的残基受到少得多的限制(参见Scheraga,Rev.Computational Chem.11173-142(1992))。本领域普通技术人员将认识到,可活化抗体的设计可以包括具有全部或部分柔性的接头,从而使接头可以包含柔性接头以及具有较少柔性结构的一个或多个部分,以提供所需的可活化抗体结构。
在一些实施方式中,L1或L2中的至少一个包含选自下组的氨基酸序列:(GS)n、(GGS)n、(GSGGS)n(SEQ ID NO:191)和(GGGS)n(SEQ ID NO:192),其中n是至少为1的整数。
在一些实施方式中,L1或L2中的至少一个包含选自下组的氨基酸序列:GGSG(SEQID NO:193)、GGSGG(SEQ ID NO:194)、GSGSG(SEQ ID NO:195)、GSGGG(SEQ ID NO:196)、GGGSG(SEQ ID NO:197)和GSSSG(SEQ ID NO:198)。
在一些实施方式中,L1包含氨基酸序列:GSSGGSGGSGGSG(SEQ ID NO:199)、GSSGGSGGSGG(SEQ ID NO:200)、GSSGGSGGSGGS(SEQ ID NO:201)、GSSGGSGGSGGSGGGS(SEQID NO:202)、GSSGGSGGSG(SEQ ID NO:203)或GSSGGSGGSGS(SEQ ID NO:204)。
在一些实施方式中,L2包含氨基酸序列GSS、GGS、GGGS(SEQ ID NO:205)、GSSGT(SEQ ID NO:206)或GSSG(SEQ ID NO:207)。
在一些实施方式中,可活化抗体还包含信号肽。在一实施方式中,信号肽经由间隔子与可活化抗体偶联。在一实施方式中,间隔子在信号肽不存在的情况下与可活化抗体偶联。在一些实施方式中,间隔子与可活化抗体的MM直接接合。在一些实施方式中,间隔子以间隔子-MM-CM-AB从N-末端到C-末端这样的结构排布直接接合可活化抗体的MM。直接接合可活化抗体的MM的N-末端的间隔子的示例是,例如,QGQSGS(SEQ ID NO:923);GQSGS(SEQID NO:1192);QSGS(SEQ ID NO:1193);SGS(SEQ ID NO:1194);GS(SEQ ID NO:1195);S;QGQSGQG(SEQ ID NO:924);GQSGQG(SEQ ID NO:395);QSGQG(SEQ ID NO:925);SGQG(SEQ IDNO:926);GQG(SEQ ID NO:927);QG(SEQ ID NO:928);G;QGQSGQ(SEQ ID NO:1196);GQSGQ(SEQ ID NO:1197);QSGQ(SEQ ID NO:1198);SGQ(SEQ ID NO:1198);GQ(SEQ ID NO:1199);和Q。
优选的间隔子包括QGQSGS(SEQ ID NO:923)。
在一些实施方式中,可活化抗体不包含间隔子序列。
治疗方法
本发明提供了通过向有此需要的对象给予治疗有效量的本文所述的可活化抗PDL1抗体来预防、延缓对象中PDL1介导的疾病的发展,治疗、减轻对象中PDL1介导的疾病的症状,或以其它方式改善对象中PDL1介导的疾病的方法。本发明提供了本文所述的可活化抗PDL1抗体通过给予治疗有效量的可活化抗PDL1抗体而在延缓对象中PDL1介导的疾病的进展,治疗、减轻对象中PDL1介导的疾病的症状,或以其它方式改善对象中PDL1介导的疾病中的用途。在下文的剂量和给药部分中描述了治疗有效量。
已知PDL1在多种癌症中表达。(参见例如,Chen等,“分子途径:下一代免疫疗法–抑制性的程序化改造的死亡-配体1和程序化改造的死亡-1(Molecular Pathways:Next-Generation Immunotherapy–Inhibiting Programmed Death-Ligand 1and ProgrammedDeath-1),”Clin.Can.Res.,第18卷:6580-6587(2012),其内容通过引用其全文纳入本文。)
适于根据本发明的方法延缓其发展、治疗,减轻其症状的癌症包括但不限于
***鳞状细胞癌,基底细胞癌,膀胱癌,骨癌,肠癌,乳腺癌,类癌,去势抵抗性***癌(CRPC),***,结肠直肠癌(CRC),结肠癌皮肤鳞状细胞癌,子宫内膜癌,食道癌,胃癌,胃食管连接部癌,胶质母细胞瘤/混合胶质瘤,胶质瘤,头颈癌,肝细胞癌,血液***恶性症,肝癌,肺癌,黑色素瘤,默克尔细胞癌,多发性骨髓瘤,鼻咽癌,骨肉瘤,卵巢癌,胰腺癌,腹膜癌,未分化的多形肉瘤,***癌,直肠癌,肾癌,肉瘤,唾液腺癌,鳞状细胞癌,胃癌,睾丸癌,胸腺癌,胸腺上皮肿瘤,胸腺瘤,甲状腺癌,泌尿生殖***癌,尿路上皮癌,子宫癌或子宫肉瘤。
在一些实施方式中,所述癌症是高肿瘤突变负荷(hTMB)癌症。
在其它实施方式中,乳腺癌是三阴性乳腺癌或***受体阳性乳腺癌。血液***恶性症是淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤。淋巴瘤包括B细胞淋巴瘤,T细胞淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤或EBV淋巴瘤,原发性纵隔B细胞淋巴瘤。在一些实施方式中,霍奇金淋巴瘤是同种HSCT后。
肠癌是例如小肠癌或小肠腺癌。
头颈癌包括例如头颈鳞状细胞癌。食管癌症(esophageal cancer)是例如食管癌(esophageal carcinoma)。
结肠癌是例如结肠腺癌,
肺癌是例如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌。
NSCLC是非鳞状NSCLC或鳞状NSCLC。
***癌是例如小细胞神经内分泌***癌。
在某些实施方式中,癌症(cancer)是癌(carcinoma),例如鳞状细胞癌。
在其它实施方式中,癌症是肾癌,例如肾细胞癌或肾肉瘤。
特别适用于实施本发明的方法和用途的癌症包括未分化的多形性肉瘤,小肠腺癌,默克尔细胞癌,胸腺癌,***鳞状细胞癌,皮肤鳞状细胞癌和三阴性乳腺癌。
在一些实施方式中,癌症是胃癌或胃食管连接部癌。
在一些实施方式中,胃癌或胃食管癌是晚期不可切除的癌症,对于具有显著食管部分的那些,其Siewert分类为II/III。
在一些实施方式中,癌症是胸腺瘤或胸腺癌。胸腺癌是胸腺上皮肿瘤。
在一些实施方式中,癌症是黑色素瘤。在一些实施方式中,所述癌症是眼黑色素瘤。
B细胞淋巴瘤,T细胞淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤和慢性粒细胞性白血病。
在一些实施方式中,所述癌症归因于表达PDL1的肿瘤。
癌症是晚期、不可切除的实体瘤或淋巴瘤。晚期不可切除肿瘤是PDL1反应型肿瘤。
在一些实施方式中,对象患有不可切除的实体瘤,没有可用的其它护理标准。在一些实施方式中,对象患有淋巴瘤,没有可用的其它的护理标准。在一些实施方式中,该对象是未经免疫治疗的(immunotherapy )。在某些实施方式中,PDL1/PD1抑制剂疗法未获批准用于对象的癌症。
在一些实施方式中,对象和/或肿瘤的PDL1状态是未知的。在一些实施方式中,所述对象和/或肿瘤是PDL1阳性(PDL1+),例如,所述对象的肿瘤比例得分为至少1%膜染色。
在这些方法和用途的任何实施方式中使用的可活化抗PDL1抗体可以在疾病的任何阶段给予。例如,可以将这种可活化抗PDL1抗体给予患有从早期到转移的任何阶段的癌症的患者。在一些实施方式中,癌症包括晚期或复发性实体瘤或淋巴瘤。在一些实施方式中,所述对象患有不可切除的实体瘤。
本发明还提供了通过向有此需要的对象给予治疗有效量的本文所述的可活化抗PDL1抗体来治疗患有自身免疫或炎性疾病的癌症患者的方法。在一些实施方式中,自身免疫疾病是结肠炎,RA,胰腺炎,糖尿病或肺炎。
在一些实施方式中,对象是哺乳动物,如人、非人灵长类动物、同伴动物(如猫、狗、马)、农场动物、工作动物或动物园动物。在一些实施方式中,对象是人。在一些实施方式中,对象是同伴动物。在一些实施方式中,对象是处于兽医护理的动物。优选地,对象是人。
在各种不同实施方式中,对象显示以下特征中的一个或多个:未经PD-1/PDL1抑制剂处理,未经CTLA-4抑制剂处理,呈BRAFV600E突变阳性,未经BRAF抑制剂处理,或未接受免疫治疗。
呈PDL1阳性,PDL1未知,或先前已用PD1/PDL1抑制剂治疗。
在一些实施方式中,对象没有可用的其它护理标准。
在其它实施方式中,该对象先前已经用PD-1/PDL1抑制剂治疗,并且由于毒性以外的原因中止了采用PD-1/PDL1抑制剂的处理。
如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述对象未经免疫疗法处理。
将可活化抗PDL1抗体及其治疗制剂给予患有或易患与异常PDL1表达和/或活性有关的疾病或紊乱的对象。使用本领域已知的各种方法中的任一种鉴定患有或易患与异常PDL1表达和/或活性相关的疾病或紊乱的对象。例如,使用多种临床和/或实验室测试中的任一种鉴定患有癌症或其它肿瘤病症的对象,例如,体检及血液、尿液及/或粪便分析,以评估健康状况。例如,使用多种临床和/或实验室测试中的任一种鉴定患有炎症和/或炎性紊乱的对象,例如,体检和/或体液分析,例如,血液、尿液及/或粪便分析,以评估健康状况。
如果达到各种实验室或临床目的中的任何一个,则向患有与异常PDL1表达和/或活性有关的疾病或紊乱的患者给予可活化抗PDL1抗体被认为是成功的。例如,如果与所述疾病或紊乱相关的一种或多种症状得以缓解、减轻、抑制或不发展到进一步(即更糟的)状态,则向患有与异常PDL1表达和/或活性相关的疾病或紊乱的患者给予可活化抗PDL1抗体被认为是成功的。如果疾病或紊乱进入缓解期或没有发展到进一步(即更糟的)的状态,则向患有与异常PDL1表达和/或活性相关的疾病或紊乱的患者给予可活化抗PDL1抗体被认为是成功的。
剂量和给药
以足以发挥治疗有用作用的量给予本文提供的包含可活化抗PDL1抗体的癌症疗法。通常以不会导致所治疗患者的不良副作用或使观察到的副作用最小化或减少的量给予活性剂。
确定活性剂的精确量在本领域技术人员的能力范围内,所述活性剂包括待给予对象的可活化抗PDL1抗体。例如,用于治疗实体瘤和淋巴瘤的这些试剂和用途是本领域众所周知的。因此,可以基于在给定的给药途径下该药剂的标准给药方案来选择这种药剂的剂量。
应理解,治疗的精确剂量和持续时间随着所治疗的组织或肿瘤变化,且可以使用已知的测试方案凭经验确定,或者通过体内或体外测试数据外推和/或可以根据具体试剂的已知剂量方案确定。应注意的是,浓度和剂量值还可以随所治疗个体的年龄,个体重量,给药途径和/或疾病的程度或严重性以及其它因素而变化,其在有经验的医师考量范围内。通常,选择剂量方案以限制毒性。应注意的是,主治医师将知晓如何以及何时终止、中断或调整治疗,以因毒性,或骨髓、肝或肾或其它组织功能障碍来降低剂量。相反,如果临床反应不充分(排除毒性副作用),主治医师还将知晓如何以及何时将治疗调整到更高的水平。还应理解,对于任何具体的对象,应当随着时间根据个体的需求以及给予或监督制剂给予的人员的专业判断来调节具体的给药方案,本文所列浓度范围仅仅是示例性的,不会对其范围构成限制。
例如,以治疗有效量给予可活化抗PDL1抗体以减小肿瘤体积。
给予可活化抗PDL1抗体以治疗疾病或紊乱的量可以通过标准临床技术确定。此外,可采用体外试验和动物模型来辅助鉴别最优的剂量范围。可以根据经验确定的精确剂量可取决于给药途径、待治疗疾病的类型和疾病的严重性。
本文提供的可活化抗PDL1抗体是静脉内给予的。对于静脉内给予,可以通过推注(push)或大剂量推注(bolus),通过输注或其组合来给予偶联物。输注时间可以是约1分钟至3小时,例如约1分钟至约2小时,或约1分钟至约60分钟,或至少10分钟,40分钟或60分钟。
剂量是0.03mg/kg-30mg/kg。在其它实施方式中,剂量是0.3mg/kg-30mg/kg。在其它实施方式中,剂量为3mg/kg-30mg/kg;3mg/kg-20mg/kg;3mg/kg-15mg/kg,或3mg/kg-10mg/kg。在一些实施方式中,剂量为5mg/kg-30mg/kg;5mg/kg-30mg/kg;5mg/kg-20mg/kg;5mg/kg-15mg/kg;或5mg/kg-10mg/kg。在其它实施方式中,剂量为10mg/kg-30mg/kg;10mg/kg-20mg/kg;或10mg/kg-15mg/kg。
例如,剂量是0.03mg/kg,0.10mg/kg,0.3mg/kg,1.0mg/kg,3.0mg/kg,10.0mg/kg,或30.0mg/kg。剂量是1mg/kg,3mg/kg,6mg/kg,或15.0mg/kg。优选地,剂量是10mg/kg。
本文提供的可活化抗PDL1抗体以固定剂量给予。固定剂量例如基于65kg人,70kg人,75kg人或80kg人以及本文描述的mg/kg剂量。例如,如果固定剂量是基于80kg人,而所需的mg/kg剂量是10mg/kg,则固定剂量是800mg。
固定剂量为240mg-2400mg。示例性的固定剂量包括240mg,480mg,800mg,1200mg和2400mg。
给药的频率和时间以及剂量可在给药的周期中定期给予,以在期望的时间长度中保持活性剂的连续和/或长期作用。所提供的可活化抗PDL1抗体的组合物可以每小时,每天,每周,每两周,每月,每年或一次给药。给药周期的时间长度可以凭经验确定,并且取决于待治疗的疾病,疾病的严重程度,特定患者以及治疗医师的技术水平内的其它考虑因素。本文提供的联合疗法的治疗时间长度可以是一周,两周,一个月,几个月,一年,几年或更长时间。
可活化抗PDL1抗体的给药频率为每天一次至每28天一次;每天一次至每月一次,每周一次至每月一次;每周一次至每两个月一次。
例如,可活化抗PDL1抗体的给药频率为每天一次,隔天一次,每周两次,每周一次,每两周一次,每三周一次,每四周一次,每五周一次,每六周一次,每七周一次,每八周一次。换言之,可活化抗PDL1抗体的给药频率是每天一次,隔天一次,每周两次,每7天一次,每14天一次,每21天一次,每28天一次,每35天一次,每42天一次,每49天一次,每56天一次。在治疗过程中,这些剂量可以分成多个给药周期。例如,可以在约1个月,2个月,3个月,4个月,5个月,6个月,一年或更长时间内的频率给予可活化抗PDL1抗体。在整个周期内,给药频率可以相同或不同。例如,示例性的给药频率至少在给药周期的第一周为每周两次。在第一周之后,频率可以持续每周两次,可以增加到每周多于两次,或者可以减少到每周不多于一次。基于所给予的特定剂量,所治疗的疾病或病症,该疾病或病症的严重程度,对象的年龄和其它类似因素,确定特定的剂量频率和给予周期在技术人员的能力范围内。
如果疾病症状在不中断治疗的情况下持续存在,则可以继续治疗更长的时间。在治疗过程中,可监测疾病和/或与治疗相关的毒性或副作用的证据。
可以调整可活化抗PDL1抗体的给药周期,以增加中断治疗的时间段,以从药物暴露提供休止时间段。中断治疗的时间长度可以是预定时间,或者可以根据患者的反应方式或所观察到的副作用根据经验确定。例如,可以将治疗中断一周,两周,三周,一个月或几个月。通常,中断治疗的时间被纳入患者的给药方案周期中。
示例性的给药方案是14天的治疗周期或给药周期。本文公开的可活化抗PDL1抗体在第1天给药,然后连续13天不给药。给药的精确周期和给药方案的确定在本领域技术人员的能力范围内。
如上所述,给药周期可以持续任何期望的时间长度。因此,可以在任何时间长度内重复14天的给药周期。根据待治疗患者和疾病的特定个性化考量,采用满足患者需求的给药周期和给药方案在治疗医师的技术水平之内。
在一些实施方式中,本文所述的可活化抗PDL1抗体用作唯一的活性剂,即单一疗法。或者,本文描述的可活化抗PDL1抗体与一种或多种其它试剂或其它试剂的组合(即联合疗法或共同疗法)结合使用。合适的其它试剂包括现有的用于特定应用(如癌症)的药物和/或手术疗法。例如,可活化抗PDL1抗体可与其它化疗抗肿瘤剂或放射结合使用。
在一些实施方式中,在治疗之前和/或期间和/或之后与一种或多种其它试剂组合给予可活化抗PDL1抗体(例如,联合疗法)。
其它试剂的非限制性示例包括化疗剂,放射,检查点抑制剂,激酶抑制剂,抗炎剂,免疫抑制剂,T细胞激动剂,NK细胞激动剂,靶向肿瘤微环境中的抑制剂的试剂,影响调节性T细胞消耗的试剂,抗血管生成剂,靶向肿瘤微环境中的抑制剂的试剂,蛋白酶体抑制剂,抗代谢物,抗微管剂,拓扑异构酶抑制剂,疫苗,癌病毒,DC活化剂,细胞毒性抗生素和/或任何其它核酸破坏剂。
在一些实施方式中,其它试剂是靶向肿瘤的抗体,其经设计以通过ADCC或通过与毒素的直接偶联(例如,抗体药物偶联物(ADC))来杀伤肿瘤。在一些实施方式中,其它试剂刺激共刺激分子。在一些实施方式中,其它试剂是实现过继T细胞转移的过继T细胞治疗剂。
在一些实施方式中,该试剂抑制腺苷A2aR。在一些实施方式中,该试剂抑制精氨酸酶。在一些实施方式中,该试剂抑制CD39。在一些实施方式中,该试剂抑制CD73。在一些实施方式中,该试剂抑制CD47。
在一些实施方式中,其它试剂是化疗剂。化疗剂包括例如烷基化剂,紫杉烷类。烷基化剂包括例如基于铂的化学疗法,例如卡铂或顺铂,奥沙利铂,
肿瘤微环境抑制剂包括例如IDO抑制剂,α-CSF1R抑制剂,α-CCR4抑制剂,TGF-β阻断物,髓源性抑制细胞或T调节细胞。
在一些实施方式中,激动剂选自:Ox40、GITR、CD137、ICOS、CD27和HVEM。
在一些实施方式中,作为非限制性实例,DC活化剂包括toll样受体(TLR)激动剂和/或α-CD40。
检查点抑制剂抑制(例如阻断)免疫检查点蛋白。免疫检查点包括例如CTLA-4,LAG-3,PD1(也称为PD-1),PDL1,TIGIT,TIM-3,B7H4和Vista。
激酶抑制剂抑制激酶,例如B-RAFi,MEKi和Btk。
示例性的激酶抑制剂包括帕唑帕尼(pazopanib),奥西替尼(osimertinib),克唑替尼(crizotinib),索拉非尼(sorafenib)或厄洛替尼(erlotinib)。
B-RAFi抑制剂包括例如维罗非尼(vemurafenib)。Btk抑制剂包括例如依鲁替尼(ibrutinib)。抑制剂MEKi激酶抑制剂包括例如曲美替尼(trametinib),考比替尼(cobimetinib)或司美替尼(selumetinib)。
在一些实施方式中,其它试剂是免疫调节剂,诸如莱诺度胺(lenolidominde)或IL-2。
在一些实施方式中,其它试剂是蛋白酶体抑制剂,如硼替佐米(bortezomib)或卡非佐米(carfilzomib)。
在一些实施方式中,其它试剂是本领域技术人员认为是护理标准的试剂。
在一些实施方式中,其它试剂是靶向试剂,如另一抗体,例如,单克隆抗体(例如,伊匹单抗(ipilimumab)或贝伐单抗(bevacizumab)),双特异性抗体或多特异性抗体。
在治疗方案中同时或在不同时间给予其它试剂。例如,可活化抗PDL1抗体与其它试剂伴随性给予,在给予其它试剂之前给予,在给予其它试剂之后给予,或以交替方式给予。其它试剂以单剂量或多剂量给予。
在一些实施方式中,其它试剂是靶向试剂,如另一抗体,例如,单克隆抗体(例如,贝伐单抗(bevacizumab)),双特异性抗体或多特异性抗体。在一些实施方式中,其它试剂是蛋白酶体抑制剂,如硼替佐米(bortezomib)或卡非佐米(carfilzomib)。在一些实施方式中,其它试剂是免疫调节剂,诸如莱诺度胺(lenolidominde)或IL-2。在一些实施方式中,其它试剂是辐照。在一些实施方式中,其它试剂是本领域技术人员认为是护理标准的试剂。在一些实施方式中,其它试剂是本领域技术人员已知的化疗剂。
在一些实施方式中,其它试剂是另一抗体或其抗原结合片段,另一偶联抗体或其抗原结合片段,另一可活化抗体或其抗原结合片段和/或另一偶联可活化抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中,其它试剂是另一抗体或其抗原结合片段,另一偶联的抗体或其抗原结合片段,另一可活化抗体或其抗原结合片段和/或另一偶联的可活化抗体或其抗原结合片段,其与第一抗体或其抗原结合片段,第一偶联的抗体或其抗原结合片段,可活化抗体或其抗原结合片段和/或偶联的可活化抗体或其抗原结合片段针对相同靶标,例如,针对PDL1。在一些实施方式中,其它试剂是另一抗体或其抗原结合片段,另一偶联的抗体或其抗原结合片段,另一可活化抗体或其抗原结合片段和/或另一偶联的可活化抗体或其抗原结合片段,其针对与第一抗体或其抗原结合片段,第一偶联的抗体或其抗原结合片段,可活化抗体或其抗原结合片段和/或偶联的可活化抗体或其抗原结合片段的靶标不同的靶标(即,靶向非PDL1物质)。在一些实施方式中,所述其它试剂是多特异性抗体,例如,双特异性抗体。在一些实施方式中,所述其它试剂是多特异性可活化抗体,例如,双特异性可活化抗体。
在一些实施方式中,所述其它试剂是伊匹单抗,伊匹单抗的CTLA4结合片段,和/或伊匹单抗可活化抗体。
作为非限制性示例,所述其它试剂是或源自表23列出的抗体。
表22:其它试剂的示例性来源
在治疗方案中同时或在不同时间给予其它试剂。例如,可活化抗PDL1抗体与其它试剂伴随性给予,在给予其它试剂之前给予,在给予其它试剂之后给予,或以交替方式给予。其它试剂以单剂量或多剂量给予。
在一些实施方式中,本公开的可活化抗PDL1抗体与CTLA-4的抑制剂联用。在一个实施方式中,本公开的可活化抗PDL1抗体与抗CTLA-4抗体(例如伊匹单抗)联用。
CTLA-4的抑制剂,例如伊匹单抗,以1mg/kg-20mg/kg,3mg/kg-15mg/kg,3mg/kg-10mg/kg的剂量给予。例如,CTLA-4的抑制剂,例如伊匹单抗,以1mg/kg,2mg/kg,3mg/kg,4mg/kg,5mg/kg,6mg/kg,7mg/kg,8mg/kg,9mg/kg,或10mg/kg的剂量给予。
在多个不同实施方式中,抗CTLA-4抗体,例如伊匹单抗,以固定剂量给予。固定剂量例如基于65kg人,70kg人,75kg人或80kg人以及本文描述的mg/kg剂量。例如,当固定剂量是基于80kg人,而所需的mg/kg剂量是10mg/kg,则固定剂量是800mg。如果期望的mg/kg剂量是6mg/kg,那么固定剂量是480mg。如果期望的mg/kg剂量是3mg/kg,那么固定剂量是240mg。抗-CTLA-4抗体(例如,伊匹单抗)的固定剂量是140mg-1000mg。示例性的固定剂量包括240mg,480mg,和800mg。
在一些实施方式中,伊匹单抗以高于对于给定适应症(indication)的最大耐受剂量的剂量给予。或者,伊匹单抗以低于对于给定适应症的最大耐受剂量的剂量给予。
在其它实施方式中,伊匹单抗以高于对于给定的适应症的推荐剂量的剂量给予。或者,伊匹单抗以低于对于给定的适应症的推荐剂量的剂量给予。
在一些实施方式中,可静脉内(IV)给予可活化抗PDL1抗体和CTLA-4抑制剂,例如抗CTLA-4抗体,例如依匹单抗。
抗CTLA-4抗体(例如伊匹单抗)的给药频率为每天一次至每28天一次;每天一次至每月一次,每周一次至每月一次;每周一次至每两个月一次。例如,抗CTLA-4抗体例如伊匹单抗的给药频率是每天一次,隔天一次,每周两次,每周一次,每两周一次,每三周一次,每四周一次,每五周一次,每六周一次,每七周一次,每八周一次。换言之,可活化抗CTLA-4抗体(例如伊匹单抗)的给药频率是每天一次,隔天一次,每周两次,每7天一次,每14天一次,每21天一次,每28天一次,每35天一次,每42天一次,每49天一次,每56天一次。
以规律间隔静脉内给予可活化抗PDL1抗体和CTLA-4抑制剂(例如抗CTLA-4抗体)(例如伊匹单抗)。以相同规律间隔静脉内给予可活化抗PDL1抗体和CTLA-4抑制剂(例如抗CTLA-4抗体)(例如伊匹单抗)。或者,以不同的规律间隔静脉内给予可活化抗PDL1抗体和CTLA-4抑制剂例如抗CTLA-4抗体例如伊匹单抗。
在一些实施方式中,可活化抗PDL1抗体的给予频率是每天一次至每28天一次;每天一次至每月一次;每周一次至每月一次;每周一次至每两个月一次,且抗CTLA-4抗体(例如,伊匹单抗)的给予频率是每7天,每14天或每28天一次。
例如,可活化抗PDL1抗体的给予频率是每天一次,隔天一次,每周两次,每周一次,每两周一次,每三周一次,每四周一次,每五周一次,每六周一次,每七周一次,每八周一次,抗CTLA-4抗体(例如依匹单抗)的给予频率为每7天,每14天或每28天一次。
或者,可活化抗PDL1抗体的给予频率为每天一次,隔天一次,每周两次,每7天一次,每14天一次,每21天一次,每28天一次,每35天一次,每42天一次,每49天一次,每56天一次。抗CTLA-4抗体(例如伊匹单抗)的给予频率是每7天,每14天或每28天一次。
例如,在一些实施方式中,每21天静脉内给予多个剂量的可活化抗PDL1抗体和CTLA-4抑制剂例如抗CTLA-4抗体例如伊匹单抗。
例如,在一些实施方式中,每14天静脉内给予多个剂量的可活化抗PDL1抗体和CTLA-4抑制剂例如抗CTLA-4抗体例如伊匹单抗。
在一些实施方式中,每21天静脉内给予至少两个或更多个剂量,例如至少四个或更多个剂量的可活化抗PDL1抗体,CTLA-4抑制剂,例如抗CTLA-4抗体,例如伊匹单抗。在一些实施方式中,每21天静脉内给予四个剂量的可活化抗PDL1抗体和CTLA-4抑制剂例如抗CTLA-4抗体例如伊匹单抗。
在一些实施方式中,每21天静脉内给予至少两个或更多个剂量(例如至少四个剂量)的本公开的抗PDL1抗体,偶联的抗PDL1抗体,可活化抗PDL1抗体和/或偶联的可活化抗PDL1抗体,和CTLA-4抑制剂,例如抗CTLA-4抗体(例如伊匹单抗),然后将可活化抗PDL1抗体以单一疗法形式给予所需的一段时间。
在一些实施方式中,本公开的抗PDL1抗体,偶联的抗PDL1抗体,可活化抗PDL1抗体和/或偶联的可活化抗PDL1抗体以0.3mg/kg,1.0mg/kg,3.0mg/kg,10.0mg/kg和30.0mg/kg的剂量静脉内给予,且CTLA-4抑制剂,例如抗CTLA-4抗体,例如伊匹单抗,以3mg/kg的剂量静脉内给予。在一些实施方式中,可活化抗PDL1抗体以10.0mg/kg,和6mg/kg,或10mg/kg10a剂量,或6mg/kg,或10mg/kg的剂量静脉内给予。在一些实施方式中,可活化抗PDL1抗体和CTLA-4抑制剂,例如抗CTLA-4抗体(例如伊匹单抗)根据图1,部分B1或部分B2和实施例2的描述中所示给药和/或给予方案给予。在本文所述的这些实施方式的任一个中,使用本公开的抗PDL1可活化抗体。在一个示例性的实施方式中,可活化抗PDL1抗体是PL07-2001-C5H9v2。
例如,在第一时间段中给予多个剂量的可活化抗体和抗CTLA-4抗体,然后在第二时间段中给予多个剂量的可活化抗PDL1抗体作为单一疗法。
例如,每21天伴随性给予一剂量的可活化抗体和一剂量的抗CTLA-4抗体(作为联合疗法),持续4个剂量,然后每14天给予一个剂量的可活化抗PDL1抗体(作为单一疗法)。
在一些实施方式中,在第一时间段中给予多个剂量的可活化抗PDL1抗体作为单一疗法,然后在第二时间段中伴随性给予多个剂量的可活化抗PDL1抗体和抗CTLA-4抗体作为联合疗法。
例如,在第一时间段中以单一疗法的方式给予多个剂量的可活化抗体,随后在第二时间段中以联合疗法的方式给予多个剂量的可活化抗体和抗CTLA-4抗体,随后在第三时间段中以单一疗法的方式给予多个剂量的可活化抗体。
在一些实施方式中,每14天给予可活化抗体作为单一疗法,持续4个剂量,然后每21天给予可活化抗体和一定剂量的抗CTLA-4抗体作为联合疗法,持续4个剂量,然后每14天给予一定剂量的可活化抗体作为单一疗法。
在一些实施方式中,可活化抗PDL1抗体与B-RAF抑制剂组合使用。在一些实施方式中,本发明的可活化抗PDL1抗体与维罗非尼组合使用。
在一些实施方式中,通过静脉内(IV)给予可活化抗PDL1抗体,并且经口(PO)给予B-RAF抑制剂例如维罗非尼。在一些实施方式中,静脉内给予可活化抗PDL1抗体,并且每天经口给予多个剂量,例如两个或更多个剂量的B-RAF抑制剂(例如维罗非尼)。在一些实施方式中,静脉内给予可活化抗PDL1抗体,并且每天经口给予两个剂量的B-RAF抑制剂(例如维罗非尼)。在一些实施方式中,每14天静脉内给予可活化抗PDL1抗体,并且每天经口给予两个剂量的B-RAF抑制剂(例如维罗非尼)。
在一些实施方式中,以960mg-的剂量PO给予B-RAF抑制剂,例如维罗非尼。在一些实施方式中,以960mg的剂量每天两次经口给予B-RAF抑制剂,例如维罗非尼。
在一些实施方式中,以875mg-的剂量经口给予BB-RAF抑制剂,例如维罗非尼。在一些实施方式中,以875mg的剂量每天两次经口给予B-RAF抑制剂,例如维罗非尼。
在一些实施方式中,可活化抗PDL1抗体以1.0mg/kg,3.0mg/kg,10.0mg/kg和30.0mg/kg的剂量静脉内给予,且B-RAF抑制剂(例如维罗非尼)以960mg的剂量经口给予。其它,抗PDL1。在其它实施方式中,可活化抗PDL1抗体以1.0mg/kg,3.0mg/kg,10.0mg/kg和30.0mg/kg的剂量静脉内给予,且BB-RAF抑制剂(例如维罗非尼)以875mg的剂量经口给予。
在一些实施方式中,以10.0mg/kg的剂量静脉内给予可活化抗PDL1抗体,并且以960mg的剂量经口给予B-RAF抑制剂例如维罗非尼。
在其它实施方式中,以10.0mg/kg的剂量静脉内给予可活化抗PDL1抗体,并且以875mg的剂量经口给予B-RAF抑制剂例如维罗非尼。
其它抗PDL1的剂量以10.0mg/kg的剂量静脉内给予,且B-RAF抑制剂(例如维罗非尼)以875mg的剂量经口给予。
在一些实施方式中,可活化抗PDL1抗体和B-RAF抑制剂,例如维罗非尼,根据图1,部分C和实施例1中所述给药和/或给予方案进行给予。
可活化抗PDL1抗体-药物偶联物
本文所提供的组合物和方法能够在不影响可活化PDL1抗体的活性(例如,掩蔽、活化或结合活性)的情况下将一种或多种试剂与AB中的一个或多个半胱氨酸残基连接。在一些实施方式中,本文所提供的组合物和方法能够在不降低或以其它方式干扰MM内一个或多个二硫键的情况下将一种或多种试剂与AB中的一个或多个半胱氨酸残基连接。本文所提供的组合物和方法产生与一种或多种试剂(例如,多种治疗剂、诊断剂和/或预防剂中的任何试剂)偶联的可活化抗PDL1抗体,例如,在一些实施方式中,不存在与可活化抗PDL1抗体的MM偶联的任何试剂。本文所提供的组合物和方法产生偶联的可活化抗PDL1抗体,其中MM保留有效且高效地掩蔽处于未裂解状态的可活化抗体的AB的能力。本文所提供的组合物和方法产生偶联的可活化抗PDL1抗体,其中可活化抗体在可以裂解CM的蛋白酶存在的情况下仍然是活化的(即,裂解的)。
在一些实施方式中,本文所述的可活化抗体也包括与可活化抗体偶联的试剂。在一些实施方式中,偶联试剂是治疗剂,如抗炎剂和/或抗肿瘤剂。在这些实施方式中,试剂偶联可活化抗体的糖部分,例如,在一些实施方式中,糖部分位于可活化抗体中的抗原结合片段或抗体的抗原结合区外侧。在一些实施方式中,试剂偶联可活化抗体中抗体或抗原结合片段的巯基基团。
在一些实施方式中,试剂是细胞毒性试剂如毒素(例如,细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素或其片段)或放射性同位素(即放射性偶联物)。
在一些实施方式中,试剂是可检测部分,例如,标记物或其它标志物。例如,试剂是或包括唉放射性标记的氨基酸,可以通过标记的亲和素检测的一种或多种生物素基部分(例如,包含可由光学或量热法检测的含荧光标志物或酶活性的链霉亲和素),一种或多种放射性同位素和放射性核素,一种或多种荧光标记物,一种或多种酶促标记物,和/或一种或多种化学发光剂。在一些实施方式中,可检测部分通过间隔子分子连接。
本公开还涉及免疫偶联物,所述免疫偶联物包括偶联有细胞毒性试剂如毒素(如细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素或其片段)或放射性同位素(即放射性偶联物)的抗体。合适的细胞毒性试剂包括例如,尾海兔素和其衍生物(例如,奥瑞他汀E、AFP、MMAF、MMAE、MMAD、DMAF、DMAE)。例如,试剂是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)或单甲基奥瑞他汀D(MMAD)。在一些实施方式中,试剂是选自表11中所列的试剂。在一些实施方式中,试剂是尾海兔素。在一些实施方式中,试剂是奥瑞他汀或其衍生物。在一些实施方式中,试剂是奥瑞他汀E或其衍生物。在一些实施方式中,试剂是单甲基奥瑞他汀E(MMAE)。在一些实施方式中,试剂是单甲基奥瑞他汀D(MMAD)。在一些实施方式中,试剂是美登木素或美登木素衍生物。在一些实施方式中,试剂是DM1或DM4。在一些实施方式中,试剂是多卡霉素或其衍生物。在一些实施方式中,试剂是卡奇霉素或其衍生物。在一些实施方式中,试剂是吡咯并苯并二氮杂。在一些实施方式中,试剂是吡咯并苯并二氮杂二聚体。
在一些实施方式中,使用马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸接头或马来酰亚胺PEG-缬氨酸-瓜氨酸接头连接试剂与AB。在一些实施方式中,使用马来酰亚胺己酰基-缬氨酸-瓜氨酸接头连接试剂与AB。在一些实施方式中,使用马来酰亚胺PEG-缬氨酸-瓜氨酸接头连接试剂与AB。在一些实施方式中,试剂是使用马来酰亚胺PEG-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基接头与AB连接的单甲基奥瑞他汀D(MMAD),并且该接头负载物结构在本文被称之为“vc-MMAD”。在一些实施方式中,试剂是使用马来酰亚胺PEG-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧基羰基接头与AB连接的单甲基奥瑞他汀E(MMAE),并且该接头负载物结构在本文被称为“vc-MMAE”。vc-MMAD和vc-MMAE的结构如下所示:
vc-MMAD:
vc-MMAE:
本公开还提供了偶联可活化抗体,其包含与单甲基奥瑞他汀D(MMAD)负载物连接的可活化抗体,其中可活化抗体包含特异性结合靶标的抗体或其抗原结合片段(AB),抑制处于未裂解状态的可活化抗体的AB与靶标的结合的掩蔽部分(MM),和与AB偶联的可裂解部分(CM),并且所述CM是作为至少一种MMP蛋白酶的底物的多肽。
在一些实施方式中,MMAD偶联的可活化抗体可以使用将试剂与AB连接的多种方法中的任一种偶联:(a)与AB的糖部分的连接,或(b)与AB的巯基基团的连接,或(c)与AB的氨基基团的连接,或(d)与AB的羧酸基团的连接。
在一些实施方式中,本公开接头的聚乙二醇(PEG)组分由2个乙二醇单体、3个乙二醇单体、4个乙二醇单体、5个乙二醇单体、6个乙二醇单体、7个乙二醇单体、8个乙二醇单体、9个乙二醇单体或至少10个乙二醇单体形成。在本公开的一些实施方式中,PEG组分是支化聚合物。在本公开的一些实施方式中,PEG组分是未支化聚合物。在一些实施方式中,PEG聚合物组分经氨基基团或其衍生物、羧基基团或其衍生物或氨基基团或其衍生物和羧基基团或其衍生物两种官能化。
在一些实施方式中,本公开接头的PEG组分是氨基-四-乙二醇-羧基基团或其衍生物。在一些实施方式中,本公开接头的PEG组分是氨基-三-乙二醇-羧基基团或其衍生物。在一些实施方式中,本公开接头的PEG组分是氨基-二-乙二醇-羧基基团或其衍生物。在一些实施方式中,氨基衍生物是在氨基基团和其偶联的羧基基团之间形成酰胺键。在一些实施方式中,羧基衍生物在羧基基团和其偶联的氨基基团之间形成酰胺键。在一些实施方式中,羧基衍生物是在羧基基团和其偶联的羟基基团之间形成酯键。
可以使用的酶活性毒素及其片段包括白喉A链、白喉毒素的非结合活性片段、外毒素A链(来自绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa))、蓖麻毒蛋白A链、相思豆毒蛋白A链、蒴莲根毒素A链、α-帚曲菌素、油桐(Aleurites fordii)蛋白、石竹素蛋白、美洲商陆(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、苦瓜(Momordica charantia)抑制剂、麻疯树毒蛋白、巴豆毒蛋白、肥皂草(Sapaonaria officinalis)抑制剂、白树毒素、***毒素(mitogellin)、局限曲菌素、酚霉素、依诺霉素和单端孢霉烯族毒素(tricothecenes)。多种放射性核素可用于放射性偶联抗体的产生。示例包括212Bi、131I、131In、90Y和186Re。在一些实施方式中,同位素是锆。
本领域普通技术人员应认识到可将大量可能的部分可偶联至本公开的所得可活化抗体。(参加例如“Conjugate Vaccines”,Contributions to Microbiology andImmunology(《“偶联疫苗”,对微生物学和免疫学的贡献》),J.M.Cruse和R.E.Lewis,Jr编,卡吉尔出版社(Carger Press),纽约,(1989),其全部内容通过引用全文纳入本文)。
药物组合物
本公开的抗体、偶联抗体、可活化抗体和/或偶联可活化抗体(在本文也称之为“活性化合物”)和其衍生物、片段、类似物和同源物可以被纳入适合给药的药物组合物中。这类组合物通常包含抗体、偶联抗体、可活化抗体和/或偶联可活化抗体和药学上可接受的运载体。本文所用术语“药学上可接受的运载体”旨在包括与药物给予相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。合适的运载体述于《雷明顿药物科学》(Remington's Pharmaceutical Sciences)的最新版本中,该书为该领域的标准参考文献,通过引用将其纳入本文。这类运载体或稀释剂的合适示例包括但不限于水、盐水、林格溶液、右旋糖溶液和5%人血清白蛋白。还可用脂质体和非水性载剂如非挥发油。药学活性物质的这类介质和试剂的用法是本领域熟知的。除非任何常规介质或试剂都与活性化合物不相容,否则应考虑在组合物中使用这些介质或试剂。补充性活性化合物也可掺入所述组合物。
本公开的药物组合物配制为与其预期的给药途径相容。给药途径的示例包括胃肠道外给药,例如静脉内、皮内、皮下、口服(例如,吸入)、透皮(即局部)、经粘膜和直肠给药。用于胃肠道外、皮内或皮下应用的溶液或悬液可包括以下组分:无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、非挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂;抗菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯;抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠;螯合剂如乙二胺四乙酸(EDTA);缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐;和调节张力的物质如氯化钠或右旋糖。pH可用酸或碱调节,例如盐酸或氢氧化钠。胃肠外制剂可封装在安瓿、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。
适于注射应用的药物组合物包括无菌水溶液(水溶性时)或分散液,以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内给药,合适的运载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF),新泽西州帕西潘尼)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。所有情况下,所述组合物必须无菌,并应该是达到存在易注射性(easy syringability)程度的流体。它必须在制造和储存条件下稳定,并且必须在保存过程中能够抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。运载体可以是包含水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物的溶剂或分散介质。可维持合适的流动性,例如通过使用诸如卵磷脂的涂料、分散液情况下通过保持所需粒度以及通过使用表面活性剂。也可通过各种抗菌剂和抗真菌剂(如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)实现防止微生物的作用。在一些实施方式中,可能希望组合物中包含等张剂,例如糖、多元醇如甘露醇、山梨醇或氯化钠。可在组合物中包含延迟吸收的物质(如单硬脂酸铝和明胶)以延长可注射组合物的吸收。
可将所需量的活性化合物和一种上述组分或其组合根据需要掺入合适溶剂后过滤灭菌,从而制备无菌注射液。通常,将活性活化物掺入含有碱性分散介质和上述其它所需成分的无菌载剂中制备分散剂。在用于制备无菌注射液的无菌粉末情况中,制备方法是真空干燥和冷冻干燥,得到由其之前无菌过滤的溶液得到活性组分和任何其它所需组分的粉末。
口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用运载体。可以将其包封在凝胶胶囊中或压制成片剂。对于口服治疗给药目的,可用赋形剂将活性化合物掺入并以片剂、含片或胶囊的形式使用。口服组合物也可使用液体运载体制备以用作漱口水,其中液体运载体中的所述化合物口服使用以及冲刷并吐出或吞咽。可以包含药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、含片等可含有任何以下成分或具有相似特性的化合物:粘合剂例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶;赋形剂例如淀粉或乳糖,崩解剂例如海藻酸、羧甲基淀粉(Primogel)或玉米淀粉;润滑剂例如硬脂酸镁或完全氢化植物油(Sterotes);助流剂例如二氧化硅胶体;甜味剂例如蔗糖或糖精;或调味剂例如薄荷、水杨酸甲酯、或橙调味剂。
就吸入给药而言,所述化合物以来自含合适推进剂(例如,如二氧化碳气体)或喷雾剂的受压容器或分配器的气雾剂喷雾形式递送。
也可通过经粘膜或透皮方法进行全身给药。对于经粘膜或透皮给药,在制剂中采用适合渗透屏障的渗透剂。这类渗透剂通常为本领域已知,并包括例如用于经粘膜给药的去污剂、胆汁盐和夫西地酸衍生物。经粘膜给药可通过使用鼻喷雾或栓剂实现。对于透皮给药,将活性化合物配制成药膏、软膏、凝胶或霜剂,如本领域通常已知的那样。
还可以栓剂(例如使用常规的栓剂基料,如可可油或其它甘油酯)或滞留灌肠剂的形式制备化合物用于直肠递送。
在一实施方式中,可使用运载体制备所述活性化合物,所述运载体保护所述化合物不被身体快速清除,如控释制剂,包括植入和微囊化递送***。可利用生物可降解的、生物相容的聚合物,例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备该制剂的方法是本领域技术人员显而易见的。所述材料还可购自阿尔扎公司(AlzaCorporation)和诺华制药股份有限公司(Nova Pharmaceuticals,Inc.)。脂质体悬浮液(包含用单克隆抗体对病毒抗原靶向感染的细胞的脂质体)还可以用作药学上可接受的运载体。这些可按本领域技术人员已知的方法制备,例如,如美国专利号4,522,811中所述。
尤其有益处的是配制成单位剂型的口服或肠道外组合物以便于给药和使剂量均一。本文所用的单位剂量形式指作为单一剂量用于待治疗对象的物理离散单位,每个单位包含预定量的活性化合物与所需药物运载体,所述预定量经计算能够产生所需治疗效果。本公开中剂量单位形式的规格取决于或直接依赖于活性化合物的独特特性和待实现的特定治疗效果,以及合成这种活性化合物用于治疗个体的领域中的固有限制。
这些药物组合物可与给药说明书一同包括在容器、包装或分配器内。
定义:
除非另有说明,与本公开联用的科技术语应当具有本领域普通技术人员所通常理解的含义。术语“一个”实体或“一种”实体指一种或多种所述实体。例如,化合物指一种或多种化合物。因此,术语“一个”、“一种”、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文中可以互换使用。此外,除非另有说明,单数术语包括复数含意且复数术语包括单数含意。通常,本文所述的细胞和组织培养、分子生物学以及蛋白质和寡或多核苷酸化学及杂交中使用的命名和技术是本领域公知且普遍使用的。对于重组DNA、寡核苷酸合成和组织培养与转化(如电穿孔、脂质转染),使用了标准技术。酶促反应和纯化技术按照生产商的说明书或按照本领域常规操作或按照本文所述来进行。以上所述技术和方法通常按照如本领域所知、亦如本说明书所引用和论述的众多综合性和专论性文献中所述来进行。参见例如,Sambrook等,《分子克隆:实验室手册》(Molecular Cloning:A Laboratory Manual)(第2版,冷泉港实验室出版社(Cold Spring Harbor Laboratory Press),纽约冷泉港(1989))。本文所述的分析化学、合成有机化学以及医学和药学化学中使用的命名以及实验室方法和技术是本领域公知且普遍使用的。对于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及治疗患者,使用了标准技术。
如本公开中所用,除非另有说明,以下术语应理解为具有以下含义:
本文所用术语“抗体”包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白(Ig)分子的免疫活性部分,即包含特异性结合抗原(与其免疫反应)的抗原结合位点的分子。“特异性结合”或“与……免疫反应”或“免疫特异性地结合”表示抗体与所需抗原的一种或多种抗原决定簇反应而不与其它多肽反应或以很低的亲和力(Kd>10-6)结合其它多肽。抗体包括但不限于多克隆,单克隆,嵌合,结构域抗体,单链,Fab和F(ab’)2片段,scFv,和Fab表达文库。
已知基本抗体结构单元包含四聚体。各四聚体由两个相同的多肽链对组成,各对有一条“轻链”(约25kDa)和一条“重链”(约50-70kDa)。各链的氨基末端部分包含约100-110或更多个氨基酸的可变区,主要负责抗原识别。各链的羧基末端部分定义为主要负责效应物功能的恒定区。通常,获得自人的抗体分子涉及IgG、IgM、IgA、IgE和IgD的任何种类,它们之间的差异在于分子中重链的特性。某些种类也包括亚类,如IgG1、IgG2和其它。此外,在人中,轻链可以是κ链或λ链。
本文所用术语“单克隆抗体”(mAb)或“单克隆抗体组合物”表示仅包含一种分子种类的抗体分子的抗体分子群体,所述抗体分子由独特的轻链基因产物和独特的重链基因产物组成。具体而言,单克隆抗体的互补决定区(CDR)在所述群体的所有分子中均相同。MAb包含能够与抗原的特定表位发生免疫反应的抗原结合位点,所述免疫反应表征为与其独特的结合亲和力。
术语“抗原结合位点”或“结合部分”指免疫球蛋白分子中参与抗原结合的部分。所述抗原结合位点由重(“H”)链和轻(“L”)链的N端可变(“V”)区的氨基酸残基形成。重链和轻链的V区中三个高度分化的分支(被称作“高变区”)位于更保守的侧翼分支(被称作“框架区”或“FR”)之间。因此,术语“FR”表示免疫球蛋白中在天然情况下存在于高变区之间或邻近高变区的氨基酸序列。在一抗体分子中,轻链的3个高变区和重链的3个高变区在三维空间中彼此相对设置以形成抗原-结合表面。抗原结合表面与所结合抗原的三维表面互补,且每条重链和轻链的三个高变区均被称作“互补决定区”或“CDR”。各结构域氨基酸的分配与Kabat,Sequences of Proteins of Immunological Interest(《免疫学热门蛋白的序列》)(马里兰州贝塞斯达的国立卫生研究院(National Institutes of Health)(1987和1991))或Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917(1987);Chothia等,Nature 342:878-883(1989)的定义一致。
本文所用术语“表位”包括任意能够特异性结合免疫球蛋白、scFv或T细胞受体的蛋白决定区。术语“表位”包括任意能够特异性结合免疫球蛋白或T细胞受体的蛋白决定区。表位决定区通常由分子的化学活性表面基团(如氨基酸或糖侧链)组成且通常有特定的三维结构性质以及特定的电荷性质。例如,针对多肽N-末端或C-末端肽产生抗体。当解离常数≤1μM,在一些实施方式中≤100nM,且在一些实施方式中≤10nM时,即可称抗体特异性结合抗原。
本文所用术语“特异性结合”、“免疫球蛋白结合”和“免疫球蛋白结合特性”指这些类型的非共价相互作用,其在免疫球蛋白分子和免疫球蛋白对其具有特异性的抗原之间发生。免疫结合相互作用的强度或亲和力可用术语相互作用的解离常数(Kd)表示,其中Kd越小表面亲和力越高。选定多肽的免疫结合特性可以使用本领域所熟知的方法定量。一种这类方法需要测量抗原结合位点/抗原复合物形成和解离的速率,其中速率依赖复合物参与者的浓度、相互作用的亲和力和几何参数,这些因素同等地两个方向的速率。因此“结合速率常数(kon)”和“解离速率常数(koff)”均可通过对浓度以及结合与解离的实际速率的计算确定。(参见Nature 361:186-87(1993))。Koff/Kon的比率能够滤除所有与亲和力不相关的参数,且等于解离常数Kd。(一般参见,Davies等(1990)Annual Rev Biochem 59:439-473)。当结合常数(Kd)是≤1μM时,在一些实施方式中是≤100nM时,在一些实施方式中是≤10nM,且在一些实施方式中是≤100pM至约1pM时,由试验诸如放射性配体结合试验或本领域技术人员所知的相似试验测量,据信本公开的抗体将特异性地结合靶标。
本文所用术语“分离的多核苷酸”表示基因组多核苷酸、cDNA或合成来源或其一些组合,从本义上说“分离的多核苷酸”(1)与在自然中发现的“分离的多核苷酸”的全部或部分不相关,(2)可操作地连接至在自然中不连接的多核苷酸,或(3)不以较长序列一部分的形式出现在自然中。根据本公开的多核苷酸包含编码本文所示重链免疫球蛋白分子的核酸分子,以及编码本文所示轻链免疫球蛋白分子的核酸分子。
本文中术语“分离的蛋白质”表示cDNA、重组RNA或合成来源或其一些组合的蛋白质,从本义或派生含义上说“分离的蛋白质”(1)与自然中发现的蛋白质不相关,(2)不含同一来源的其它蛋白质(如不含鼠蛋白质),(3)通过来自其它物种的细胞表达,或(4)不存在于自然中。
本文所用术语“多肽”是一个普通术语,表示天然蛋白质、片段或多肽序列的类似物。因此,天然蛋白质片段和类似物是多肽属中的种。根据本公开的多肽包含本文所示重链免疫球蛋白分子和本文所示轻链免疫球蛋白分子,以及由包含重链免疫球蛋白分子与轻链免疫球蛋白分子的组合形成的抗体分子,如κ轻链免疫球蛋白分子,并且反之亦然,及其片段和类似物。
本文中术语“天然产生的”用于描述某一物体,表明某一物体在自然中存在这一事实。例如,可以从自然来源中分离且尚未被人类在实验室中或以其它方式有意修改的生物体(包括病毒)中存在的多肽或多核苷酸序列是天然产生的。
本文所用术语“操作性地连接”表示组分的位置,其中如此描述的组分的关系允许其以所需方式发挥功能。“操作性地连接”至编码序列的控制序列以在与控制序列相容的条件下完成编码序列表达的方式连接。
如本文所用术语“控制序列”指影响其连接的编码序列的表达和加工所必需的多核苷酸序列。这类控制序列的性质根据原核生物中宿主生物体而不同,这类控制序列在真核生物中通常包含启动子、核糖体结合位点和转录终止序列,通常这类控制序列包含启动子和转录终止序列。术语“控制序列”旨在最低限度包括其存在对表达和加工必要的所有组分,且还可包括其存在是有益的其它组分,例如前导序列和融合伙伴序列。本文所用术语“多核苷酸”表示长度为至少10个碱基的核苷酸,包括核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸或这两种类型的核苷酸的修饰形式。该术语包括DNA的单链和双链形式。
本文所用术语寡核苷酸包括天然形成的核苷酸,和通过天然形成和非天然形成的寡核苷酸连接相连的经修饰的核苷酸。寡核苷酸是多核苷酸的一个子集,通常包括200个碱基的长度或更短。在一些实施方式中,寡核苷酸的长度为10至60个碱基,并且在一些实施方式中,长度为12、13、14、15、16、17、18、19或20至40个碱基。寡核苷酸通常是单链,例如,对于探针,虽然寡核苷酸可以是双链的,例如,用于构建基因突变体。本公开的寡核苷酸是正义或反义寡核苷酸。
本文所用术语“天然形成的核苷酸”包括脱氧核糖核苷酸和核糖核苷酸。本文所用术语“修饰的核苷酸”包括具有修饰或取代的糖基团的核苷酸等。本文所用术语“寡核苷酸连接”包括寡核苷酸连接,如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸硒代磷酸酯、二硒代磷酸酯、硫代磷酰硫酸酯、苯胺基磷酸酯、氨基磷酸酯等。参见,例如,LaPlanche等,Nucl.AcidsRes.14:9081(1986);Stec等,J.Am.Chem.Soc.106:6077(1984);Stein等,Nucl.AcidsRes.16:3209(1988);Zon等,Anti Cancer Drug Design 6:539(1991);Zon等,Oligonucleotides and Analogues:A Practical Approach(《寡核苷酸和类似物:一种实践方法》)第87-108页(F.Eckstein编,牛津大学出版社,英格兰牛津(1991));Stec等,美国专利号5,151,510;Uhlmann和Peyman Chemical Reviews 90:543(1990)。如果需要,寡核苷酸可包括用于检测的标记物。
本文中使用的20种常规氨基酸及其缩写遵循常规用法。参见,Immunology-ASynthesis(《免疫学–合成》)(第2版,E.S.Golub和D.R.Green编著,希努联合公司(SinauerAssociates),马萨诸塞州桑德兰(1991))。20种常规氨基酸的立体异构体(例如,D-氨基酸)、非天然氨基酸(如α-,α-双取代氨基酸)、N-烷基氨基酸、乳酸和其它非常规氨基酸也可以是本本宫的多肽的合适组分。非常规氨基酸的示例包括:4-羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、ε-N,N,N-三甲基赖氨酸、ε-N-乙酰赖氨酸、O-磷酸丝氨酸、N-乙酰丝氨酸、N-甲酰甲硫氨酸、3-甲基组氨酸、5-羟基赖氨酸、σ-N-甲基精氨酸和其它类似氨基酸和亚氨基酸(如4-羟基脯氨酸)。在本文所用的多肽符号中,左手方向是氨基端方向,右手方向是羧基端方向,按照标准用法和常规。
类似地,除非另有说明,单链多核苷酸序列的左手端为5’端,双链多核苷酸序列的左手端称作5’方向。新生RNA转录本的5’至3’方向称作转录方向,DNA链上序列RNA相同且为5’的序列区域至RNA转录本的5’端称作“上游序列”,DNA链上序列与RNA相同且为3’的序列区域至RNA转录本的3’端称作“下游序列”。
应用于多肽时,术语“基本相同”表示进行最优比对(如通过程序GAP或BESTFIT,使用默认缺口权重)时两条多肽序列存在至少80%的序列相同性,在一些实施方式中,至少90%的序列相同性,在一些实施方式中,至少95%的序列相同性,且在一些实施方式中,至少99%的序列相同性。
在一些实施方式中,不相同的残基位点是由于保守性氨基酸取代造成的。
如本文所述,可将抗体或免疫球蛋白分子的氨基酸序列中的较小变异视作被本公开所涵盖,前提是氨基酸序列中的变异保持在至少75%,在一些实施方式中,至少80%、90%、95%,且在一些实施方式中,为99%。特别地,考虑了保守性氨基酸取代。保守性取代是在侧链相关的氨基酸家族内发生的取代。遗传编码的氨基酸通常分为几个家族:(1)酸性氨基酸是天冬氨酸、谷氨酸;(2)碱性氨基酸是赖氨酸、精氨酸、组氨酸;(3)非极性氨基酸是丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸;和(4)不带电极性氨基酸是甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸。亲水性氨基酸包括精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、丝氨酸和苏氨酸。疏水性氨基酸包括丙氨酸、半胱氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。其它氨基酸家族包括(i)丝氨酸和苏氨酸,属于脂肪族-羟基家族;(ii)天冬酰胺和谷氨酰胺,属于含酰胺家族;(iii)丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸,属于脂肪族家族;以及(iv)苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸,属于芳香族家族。例如,能合理预期用异亮氨酸或缬氨酸单独取代亮氨酸,用谷氨酸取代天冬氨酸,用丝氨酸取代苏氨酸,或用结构上相关的氨基酸类似地取代某氨基酸对所得分子的结合和性质不会产生大影响,特别是如果该取代并不涉及框架位点内的氨基酸。氨基酸改变是否产生功能肽能易于通过测定所述多肽衍生物的特异活性来测定。本文详细描述了试验。抗体或免疫球蛋白分子的片段或类似物能易于通过本领域普通技术制备。合适的片段或类似物的氨基和羧基末端出现在功能结构域的边界附近。通过比较核苷酸和/或氨基酸序列数据与公共或专有的序列数据库能鉴定结构和功能结构域。在一些实施方式中,使用计算机比较方法以鉴定在已知结构和/或功能的其它蛋白上出现的序列基序或预测蛋白构型结构域。鉴定折叠成已知三维结构的蛋白序列的方法是已知的。Bowie等,Science253:164(1991)。因此,上述实施例显示了本领域技术人员能识别可用于定义与本公开所述结构和功能结构域的序列基序和结构构型。
合适的氨基酸取代具有如下特性:(1)减少对蛋白水解的敏感性,(2)减少对氧化的敏感性,(3)改变用于形成蛋白复合物的结合亲和力,(4)改变结合亲和力,以及(5)给予或修饰这类类似物的其它理化或功能特性。类似物可包括多种不同于天然形成肽序列的序列突变蛋白。例如,可在天然形成的序列中(例如,在形成分子间接触的结构域之外的多肽部分中)进行单个或多个氨基酸取代(例如,保守性氨基酸取代)。保守氨基酸取代不应当从本质上改变亲本序列的结构特征(例如,取代氨基酸不倾向于破坏存在于亲本序列中的双螺旋,或者破坏作为亲本序列特征的其它类型的二级结构)。本领域公认的二级和三级结构示例描述于Proteins,Structures and Molecular Principles(《蛋白质、结构和分子原理》)(Creighton编,W.H.弗里曼公司(W.H.Freeman and Company),纽约(1984));Introduction to Protein Structure(《蛋白质结构简介》)(C.Branden和J.Tooze编,加兰出版公司(Garland Publishing),纽约州纽约(1991));以及Thornton等,Nature 354:105(1991)。
本文所用术语“多肽片段”指具有氨基端和/或羧基端缺失和/或一个或多个内部缺失的多肽,但剩余的氨基酸序列与例如全长cDNA序列推导出的天然形成序列的相应位置相同。片段的长度通常为至少5、6、8或10个氨基酸,在一些实施方式中,为至少14个氨基酸,在一些实施方式中,为至少20个氨基酸,通常至少50个氨基酸,且在一些实施方式中,为至少70个氨基酸。本文所用术语“类似物”指由至少25个氨基酸的区段组成的多肽,其与推导出氨基酸序列的部分基本相同且在适当结合条件下特异性结合靶标。通常,多肽类似物包括相对于天然形成序列的保守性氨基酸取代(或添加或缺失)。类似物的长度通常为至少20个氨基酸,在一些实施方式中,为至少50个氨基酸或更长,且经常与全长的天然形成多肽一样长。
本文所用术语“试剂”表示化学化合物、化学化合物混合物、生物大分子或由生物材料制得的提取物。
本文所用术语“标记物”或“带标记的”表示整合可检测标志物,例如通过整合带放射标记的氨基酸或将多肽连接至能够被标志的亲和素(例如包含可由光学或量热法检测的含荧光标志物或酶活性的链霉亲和素)检测到的生物素部分。在某些情况中,标记物或标志物可以是治疗性的。标记多肽和糖蛋白的各种方法为本领域已知并可使用。多肽标记物的示例包括但不限于以下:放射性同位素或放射性核素(如3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、荧光标记物(如FITC、罗丹明、镧系元素磷光体)、酶标记物(如辣根过氧化物酶、p-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶)、化学发光试、生物素基团、由第二报告物识别的预定多肽表位(如亮氨酸拉链对序列、二抗的结合位点、金属结合结构域、表位标签)。在一些实施方式中,标记物通过长度各异的间隔臂连接以减少潜在的空间位阻。本文所用术语“药剂或药物”表示适当地给予患者后能够诱导产生所需治疗效果的化学化合物或组合物。
本文中的其它化学术语根据本领域的常规用法使用,如The McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(《麦格劳-希尔化学术语词典》)(Parker,S.编,格劳-希尔公司(McGraw-Hill),旧金山(1985))。
在本文中,“基本纯的”表示目标物质是存在的主要物质(即与组合物中的任意其它单独物质相比,其摩尔基准更大),在一些实施方式中,基本纯的馏分是目标物质构成存在的所有大分子物质的至少约50%(摩尔基准)的组合物。
通常,基本纯的组合物可包括组合物中存在的所有大分子物质中的约80%以上,在一些实施方式中,约85%、90%、95%和99%以上。在一些实施方式中,所述目标物质纯化成基本同质的(通过常规检测方法在组合物中无法检测到污染物质),其中所述组合物基本上由单一的大分子物质构成。
术语患者包括人和兽医对象。
术语对象和患者在本文中可互换使用。
本公开的抗体和/或可活化抗体特异性地结合给定靶标,例如,人靶标蛋白,例如人PDL1。本公开还包括与本文所述抗体和/或可活化抗体结合相同表位的抗体和/或可活化抗体。本公开中还包括与本文所述的抗PDL1抗体和/或抗PDL1可活化抗体竞争结合PDL1(例如人PDL1)的抗体和/或抗体可活化抗体。本公开中还包括与本文所述的抗PDL1抗体和/或抗PDL1可活化抗体交叉竞争结合PDL1(例如人PDL1)的抗体和/或抗体可活化抗体。
本领域技术人员将认识到,无需过度实验,通过确定单克隆抗体(例如鼠类单克隆抗体或人源化抗体)是否阻止本文所述方法中所用的单克隆抗体与靶标结合,即可确定前者是否具有与后者相同的特异性。如果待测的单克隆抗体与本公开的单克隆抗体竞争,如本公开的单克隆抗体的结合下降所示,则两种单克隆抗体结合相同或密切相关的表位。确定单克隆抗体是否具有本公开的单克隆抗体的特异性的另一种方法是将本公开的单克隆抗体与靶标预孵育,然后添加被测试的单克隆抗体以确定被测试的单克隆抗体的结合靶标的能力是否被抑制。如果被测试的单克隆抗体被抑制,则其极有可能与本发明的单克隆抗体具有相同或在功能上等效的表位特异性。
以下通过实施例进一步说明本发明,这些实施例对于权利要求书描述的本发明范围不构成约束。
实施例
实施例1.抗PDL1抗体在实体瘤和淋巴瘤中的耐受性评估
本实施例评估了作为单一疗法或与伊匹单抗(也称为一种抗CTLA-4抗体)或维莫非尼(也称为一种B-Raf酶抑制剂)联合的抗PDL1可活化抗体的一个或多个剂量(例如,单个剂量或多个剂量)对于患有晚期、不可切除的实体瘤或淋巴瘤的患者的安全性,耐受性,药代动力学(PK),药效学(PD)和初步抗肿瘤活性。
该实施例使用了本文称为抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2的抗PDL1可活化抗体,其包含以下重链和轻链可变区序列:
PL07-2001-C5H9v2重链可变序列
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:46)
PL07-2001-C5H9v2轻链可变序列
QGQSGSGIALCPSHFCQLPQTGGGSSGGSGGSGGISSGLLSGRSDNHGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGGGTKVEIKR(SEQ ID NO:137)
抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2包含以下重链和轻链序列:
PL07-2001-C5H9v2重链序列
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSSIWRNGIVTVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKWSAAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG(SEQ IDNO:432)
PL07-2001-C5H9v2轻链序列
QGQSGSGIALCPSHFCQLPQTGGGSSGGSGGSGGISSGLLSGRSDNHGGSDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQDNGYPSTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:428)
众所周知,肿瘤可以通过程序性死亡配体1(PD-L1)的表达来逃避宿主免疫,PD-L1是一种负性调节程序性细胞死亡1(PD-1)的配体,程序性死亡1是在活化的T细胞上表达抑制性受体(Herbst RS等,Nature.卷号515:563-67(2014))。靶向PD-L1的抗体已显示针对多种癌症的活性,并且正在与其它免疫疗法联合进行测试,以努力提高反应率和反应持久性(Iwai Y等,J Biomed Sci.,卷号24:26(2017))。然而,严重的、威胁生命的免疫相关毒性(irAE)是已知阻断PD1/PDL1轴的抗体的毒性,特别是在与其它免疫疗法的多种组合中使用时,所述其它免疫疗法包括伊匹单抗(Wolchok JD等,N Engl J Med.,卷号369:122-33(2013);Larkin J等,N Engl J Med.,卷号373:23-34(2015),维莫非尼,考比替尼,维莫非尼/考比替尼,帕唑帕尼或奥希替尼(Ahn MJ等,Expert Opin Drug Saf,卷号16:465-469(2017);Hwu P等,Ann Oncol,卷号27:379-400(2016))。
来自200名患有各种恶性肿瘤的患者的肿瘤样品中有超过90%在原位研究中显示PL07-2001-C5H9v2可活化抗体的活化(参见PCT国际公开号WO/2014/107599,2014年7月10日公开,Vasiljeva O等,代表性测定技术),这一发现证实了在确保体内可活化抗体的活化所需的绝大多数肿瘤中肿瘤微环境蛋白酶的存在。此外,临床前结果证明,与小鼠替代亲本抗体相比,PL07-2001-C5H9v2可活化抗体的小鼠替代物具有同等效力,同时将易患糖尿病的非肥胖糖尿病小鼠的全身自身免疫诱导降至最低(Wong C.等,发表于CRI-CIMT-EATI-AACR;2015年9月16日;纽约州纽约)。与亲本抗体相比,PL07-2001-C5H9v2可活化抗体的小鼠替代物还显示与荷瘤小鼠中循环T细胞的外周结合减少(Wong C.等,同上)。
本文所述的研究为开放式,多中心,剂量递增的1/2期研究,如图1A和1B所示以多个部分进行,其中“AA”代表抗PDL1 PL07-2001-C5H9v2可活化抗体。
该研究包括接受可活化抗体的剂量递增组:单一疗法组(部分A和A2),一个与伊匹单抗的联合疗法组,但采用两个不同方案(部分B1和B2),一个与维莫非尼的联合疗法组(部分C),和一个单一疗法组(处于剂量扩展期)(图1A不包括部分A2;图1B包括部分A2)。在每个部分中,剂量递增遵循3+3设计。并非研究中的所有对象都一定要被招募到部分A2,但对于在某些实施方式中已经招募到部分A2的那些对象,必须成功完成部分A中的单一疗法剂量水平。对于招募到部分A2的那些对象,该部分A2通过评估PD-L1+肿瘤患者的剂量/暴露与安全性和功效以及与肿瘤微环境和血浆中活化PL07-2001-C5H9v2的水平之间的关系,完善了MTD/最大达到剂量的选择。部分B1、B2和C中进行组招募的起始需要成功完成至少在部分A中测试的后续单一疗法剂量水平。在完成部分A的剂量递增且已确定最大耐受剂量(MTD)之后,开始进行部分D的招募,即扩展期。治疗持续长达2年,或直到确认疾病进展或毒性变得不可接受为止。
在部分A中,每14天以指定剂量(即0.03、0.1、0.3、1、3、10、30mg/kg)静脉内给予PL07-2001-C5H9v2可活化抗体单一疗法。对于招募到部分A2,部分A2的那些对象,每14天以指定的剂量静脉内给予PL07-2001-C5H9v2可活化抗体单一疗法,以研究PD-L1+肿瘤的生物标志物和功效。在部分B1中,伴随性方案是指定剂量的PL07-2001-C5H9v2可活化抗体加伊匹单抗3mg/kg,每21天静脉内给予,持续4个剂量,随后每14天静脉内给予PL07-2001-C5H9v2可活化抗体单一疗法。在部分B2中,分阶段方案是每14天静脉内给予PL07-2001-C5H9v2可活化抗体单一疗法,持续4个剂量,然后每21天静脉内给予指定剂量的PL07-2001-C5H9v2可活化抗体加伊匹单抗,持续4个剂量,然后每14天静脉内给予PL07-2001-C5H9v2可活化抗体单一疗法。在部分C中,每14天静脉内给予指定剂量的PL07-2001-C5H9v2可活化抗体,再加上每天两次经口给予960mg/kg的维莫非尼。在部分D中,每14天以MTD(由部分A确定)静脉内给予PL07-2001-C5H9v2可活化抗体。如果判定30mg/kg PL07-2001-C5H9v2可活化抗体加3mg/kg伊匹单抗是安全的,则可开始采用10mg/kg伊匹单抗的PL07-2001-C5H9v2可活化抗体增量,从10mg/kg PL07-2001-C5H9v2可活化抗体开始,进行,为耐受,至30mg/kgPL07-2001-C5H9v2可活化抗体。如果对于3mg/kg的伊匹单抗的组合没有确定MTD,则10mg/kg和30mg/kg剂量水平的PL07-2001-C5H9v2可活化抗体可与10mg/kg的伊匹单抗组合评估。
在图1A和1B中,IV代表静脉内给药,PO代表经口给药,而MTD指最大耐受剂量水平。
部分A中PL07-2001-C5H9v2可活化抗体的给药如下:第一组给予0.03mg/kg,第二组给予0.10mg/kg,第三组给予0.3mg/kg,第四组给予1.0mg/kg,第五组给予3.0mg/kg,第六组给予10.0mg/kg,第七组给予30.0mg/kg。
对于招募到部分A2的那些对象,部分A2中PL07-2001-C5H9v2可活化抗体的给药如下:第一组给予0.3mg/kg,第二组给予1.0mg/kg,第三组给予3.0mg/kg,第四组给予10.0mg/kg。
部分B1中的对象给药如下:静脉内给予3mg/kg伊匹单抗,并如下给予PL07-2001-C5H9v2可活化抗体,从而使第一组给予0.3mg/kg,第二组给予1.0mg/kg,第三组给予3.0mg/kg,第四组给予10.0mg/kg,第五组给予30.0mg/kg。
部分B2中的对象的给药如下:静脉内给予3mg/kg伊匹单抗,并如下给予PL07-2001-C5H9v2可活化抗体,从而使第一组给予3.0mg/kg,第二组给予10.0mg/kg,第三组给予30.0mg/kg,第四组给予10.0mg/kg,第五组给予30.0mg/kg。
部分C中的对象的给药如下:经口给予960mg/kg维拉非尼,并如下给予PL07-2001-C5H9v2可活化抗体,从而使第一组给予1.0mg/kg,第二组给予3.0mg/kg,第三组给予10.0mg/kg,第四组给予30.0mg/kg。
部分D中的对象的给药如下:PL07-2001-C5H9v2可活化抗体以MTD给予。
在研究的每个部分中,所给予的抗PDL1可活化抗体的剂量递增遵循3+3设计,这是基于规律的设计,其中将最低剂量水平分配给第一组,剂量可以适应性递增或根据观察到的剂量限制毒性(DLT)减低,并重复进行适应性递增或减低,直到达到最大耐受剂量(MTD)。在部分A中,每名对象分别招募到0.03、0.1和0.3mg/kg的剂量组,随后的剂量水平将遵循3+3设计。
在该研究中,图1B中所示的部分A2中的招募需要成功完成部分A中的单一疗法剂量水平。部分A2将以指定的剂量至少招募另外6名PD-L1+癌症患者,包括每组至少2名患有胸腺瘤、胸腺癌或胸腺上皮瘤的对象。部分A2将完善MTD/最大达到剂量(MAD),以评估剂量/暴露与安全性,功效和药效动力学生物标志物之间的关系,以及肿瘤微环境和血浆中活化抗体的水平。
在该研究中,图1A或1B中的部分B1、B2和C中的组招募的起始要求成功完成在至少部分A中测试的后续单一疗法剂量水平。部分D的招募在对于部分A的剂量递增完成并已确定最大耐受剂量后开始。持续治疗长达2年或直到确认疾病进展或出现不可接受的毒性。
在本研究中,当包括部分A2时,多达175名患者被招募到剂量递增组(部分A中每剂量组1-6名患者,部分A2中每剂量组约6名患者,部分B1、B2和C中每剂量组3-6名患者)。约有20名患者被招募到剂量扩展组(部分D)。如果不包括部分A2,则按照上文刚刚的规定,最多可招募150名患者,忽略部分A2。已入组患者的关键适格标准示于下表A中。
表A.关键适格标准
缩写:CTLA-4,细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4;ECOG,东部合作肿瘤学小组(Eastern Cooperative Oncology Group);PD-1,程序性死亡1受体;PD-L1,程序性死亡配体1。
在一些实施方式中,随着组分配的进行,具有已知PD-L1状态的患者被分配至部分A,而PD-L1状态不作为包括/排除标准。
这项研究的主要终点是:(i)PL07-2001-C5H9v2可活化抗体单独或与伊匹单抗或维莫非尼联合使用的安全性和耐受性,和/或(ii)PL07-2001-C5H9v2可活化抗体单独或与伊匹单抗或维莫非尼联合使用的最大耐受剂量和剂量限制性毒性。
这项研究的次要终点可包括以下任一项或其任意组合:根据《实体肿瘤反应评估标准1.1版》(RECIST v 1.1)、免疫相关RECIST或修改的Cheson/Lugano淋巴瘤分类的客观反应;反应时间;反应持续时间;无进展生存期;抗药抗体的发生率;单独PL07-2001-C5H9v2可活化抗体的单剂量和多剂量药代动力学特征,和PL07-2001-C5H9v2可活化抗体与伊匹单抗或维莫非尼联用的单剂量和多剂量药代动力学特征;和/或整体生存率。
该研究的其它终点/目的可包括以下任一项或多项,或其任何组合:PL07-2001-C5H9v2可活化抗体活性的可能的预测性标志物;肿瘤和外周血中蛋白酶活性和PL07-2001-C5H9v2可活化抗体的裂解程度;和/或PL07-2001-C5H9v2可活化抗体在治疗中(on-treatment)活检中的免疫调节活性。
以下评估是示例性的,并不意在进行限制。在一些实施方式中,在每次研究访视时进行如下事项:不良事件,体格检查,生命体征,血液学,血清化学,B症状(淋巴瘤患者),东部合作肿瘤学小组(ECOG)表现状态以及伴随性用药。在最初的12个月中每8周进行一次成像,以评估肿瘤反应,然后每12周进行一次。在预定的时间点获取用于药代动力学、药效动力学和生物标志物分析的血样。在服用最后一剂研究药物后,每3个月对患者进行疾病进展和总体生存率评估,直至研究退出或死亡。在一些实施方式中,收集活检物。在一些实施例中,在基线处提供档案组织或新鲜活检样品。在一些实施方式中,部分A2中的患者进行至少一次治疗中(on-treatment)肿瘤活检。在一些实施方式中,部分B2中的患者进行至少一次治疗中(on-treatment)肿瘤活检。在一些实施方式中,这些患者患有可测量的疾病。
几种转换(translational)策略/方法用于研究例如可活化抗体活化型蛋白酶(activatable antibody-activating protease)活性的存在,可活化抗体的活化(例如蛋白酶依赖性可活化抗体的活化),靶标(PDL1)的存在,靶标结合,PDL1抑制或其它PD-1途径抑制,肿瘤中的免疫反应模式和其它生物学效应。这样的策略/方法可包括以下任何一种或多种,或其任何组合:(a)例如,活检物或血样(例如血浆)中的可活化抗体的活化,其采用例如(i)WES分析,其包括具有免疫检测的毛细管电泳;参见例如,ProteinSimple的简易Western WES手册(ProteinSimple’s Simple Western WES brochure),和/或(ii)检测可活化抗体的蛋白酶活化的测定法,例如WO/2014/107599(同上)中公开的测定法之一;(b)药效学生物标志物评估,例如,通过(i)活检物的NANOSTRING基因表达组,(ii)例如,活检的IHC,以检测免疫细胞浸润,和/或(iii)例如血浆的LUMINEX细胞因子小组评估;和/或(c)通过例如IHC进行的例如活检物的PD-L1表达评估。在一些实施方式中,将使用免疫PET成像。
比较临床前肿瘤和血浆样品中裂解和完整的PL07-2001-C5H9v2可活化抗体的量的WES测定法的示例显示在图2中。
在上述试验的剂量递增部分中,评估了接受单剂量的PL07-2001-C5H9v2的单一疗法的患者的药代动力学(PK)。在首剂量的PL07-2001-C5H9v2之后,进行PK样品的集中收集,此后将进行稀疏收集(sparse collection)。血浆样品中定量的分析物是完整(未裂解)的可活化抗体(即前药形式),以及PL07-2001-C5H9v2的前药/完整形式和裂解形式的总和(代表完整和活化物质的总和)。收集了上述研究的剂量递增段招募的患者的初步单剂量PK数据,这些患者接受单剂量的0.03-30.0mg/kg PL07-2001-C5H9v2作为单一药物。
使用经过验证的高效液相色谱串联质谱(HPLC MS/MS)法对血浆样品中的完整和总(完整+活化)PL07-2001-C5H9v2浓度进行测定,每种分析物的定量下限为0.657nM。被覆有蛋白A的磁珠用于富集K2EDTA血浆样品中的免疫球蛋白(包括完整和活化的PL07-2001-C5H9v2)。用胰蛋白酶消化结合的蛋白质,并监测PL07-2001-C5H9v2特有的两个肽片段:来自重链的一个肽,其存在于完整和活化形式的PL07-2001-C5H9v2中(用于定量总PL07-2001-C5H9v2),和,存在于完整PL07-2001-C5H9v2(可活化形式)但不存在于PL07-2001-C5H9v2的活化形式的一个肽(用于定量完整PL07-2001-C5H9v2)。进行免疫捕获和消化步骤后,最终提取物通过HPLC进行分析,采用正离子电喷雾进行MS/MS检测。结果示于图8A和8B中,其分别显示,对于组A和A2周期1剂量1,在给予至多30mg/kg q2w之后,完整PL07-2001-C5H9v2(nM)(图8A)和总PL07-2001-C5H9v2(即完整和活化(nM),图8B)的中值血浆浓度随时间(天数)的变化。
初步单剂量PK数据表明,PL07-2001-C5H9v2主要作为完整的前药物质循环。在0.1至30mg/kg剂量水平上,清除率和分布体积的估计值似乎没有单调趋势。机制性PK模型表明,靶标介导的药物处置(TMDD)对于评价的剂量范围中完整、受保护的PL07-2001-C5H9v2的清除而言可能不是重要贡献因素。
对于将PL07-2001-C5H9v2作为单一疗法在晚期、经过大量预处理的实体瘤患者中进行剂量递增组的评估,适格的患者包括未经PD-1,PD-L1和CTLA-4抑制剂处理的、针对其疾病无可用免疫疗法(IMT)作为护理标准的那些。在剂量范围为0.03至30mg/kg静脉内的组中,每14天给予PL07-2001-C5H9v2。22位中位年龄为65岁(范围32-81)的患者入组,其接受中值为3(范围1-13)的先前抗癌治疗。
观察到以下初步结果:观察到1例剂量限制性毒性(DLT)(3级发热性中性粒细胞减少;3mg/kg);未达到最大耐受剂量(MTD)。分别在2名患者中观察到3-4级治疗相关事件:发热性中性粒细胞减少症/血小板减少症(3mg/kg)和AST/ALT升高(30mg/kg)。在所有剂量水平上,基于17个可评估患者的目标病灶的相对于基线的变化的最佳反应包括2PR(胸腺瘤和PD-L1阴性TNBC),11SD和4PD。根据RECIST v1.1,可评估的7/17(41%)患者的目标病灶自基线减少。在≥3mg/kg的剂量水平下,有5/8名对象(63%)的目标病灶自基线减少。因此,初步数据表明,在具有未经IMT处理的实体瘤(其中检查点阻断不可用为其疾病的SOC)的多重预处理患者中,PL07-2001-C5H9v2显示可控的安全性概况,具有抗肿瘤活性信号。
大约四个月后,获得上述结果后,进行了进一步数据削减。截止到后期数据截止之日,部分A招募了22位患者,其中2位患者仍在接受治疗。20名患者由于以下原因而中断治疗:放射学或临床疾病进展(n=16),自主退出(n=2)或不良事件(n=2)。对象患有多种不同癌症类型中的任一种,包括例如,子宫癌,食道癌,胰腺癌,去势抵抗性***癌,直肠癌,胸腺瘤或胸腺癌,和三阴性乳腺癌。表3提供了用PL07-2001-C5H9v2治疗的患者的基线特征。
表3.用PL07-2001-C5H9v2处理的患者的基线特征
a一名患者各患有乳腺(***受体阳性(ER+))癌、***、结肠癌、腹膜癌、唾液腺癌、头颈鳞状细胞癌和子宫肉瘤。
b使用档案组织用克隆22c3(Dako PDL-1IHC 22c3 pharmDx)评估
表4提供了平均(范围)治疗持续时间。
表4.PL07-2001-C5H9v2治疗的持续时间
药代动力学分析
初步的单药单剂量PL07-2001-C5H9v2药代动力学数据表明,PL07-2001-C5H9v2:(a)主要以完整的前药物质形式循环(30mg/kg下96%完整);和(b)在低剂量时可能受靶标介导的药物处置的仅最小影响。相比之下,PD-L1抑制剂阿特朱单抗(atezolizumab)似乎在1mg/kg剂量水平以下显示非线性PK。参见R.S.Herbst等,"癌症患者对抗PD-L1抗体MPDL3280A的反应的预测相关性(Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients)",Nature(2014年11月27日)515(7528):563-567。表5提供可评估患者(n=20)间的肿瘤反应率。
表5.每RECIST1 v1.1的可评估患者a的最佳肿瘤反应,n(%)
1RECIST:实体瘤中的反应评价标准
a可评估的患者是在基线时进行了充分疾病评估且基线后肿瘤评估≥1的那些。
b包括具有不确定部分反应的2名患者。
c包括具有不完全反应/非进行性疾病的1名患者,其在基线时无可测量疾病。
完成逐步升高至30mg/kg,未达到最大耐受剂量(MTD)。如图9A所示,具有基线时可测量疾病的19名患者中有8例(42%)的目标病灶从基线开始减少。剂量水平≥3mg/kg时,10名患者中有6名(60%)的目标病灶从基线开始减少。肿瘤负荷随时间变化的百分比显示在图9B中。
样品例研究
患者A患有高基线PD-L1表达的胸腺癌,并接受3mg/kg剂量的PL07-2001-C5H9v2治疗。患者在2周后对治疗产生反应,纵隔肿块减少了48%。该患者由于中性粒细胞减少症而终止治疗。
患者B患有三阴性乳腺癌,微卫星稳定的低肿瘤突变负荷(4个突变/兆碱基),PD-L1阴性,并接受PL07-2001-C5H9v2的治疗,剂量为10mg/kg。随访分级证实有部分反应。结果示于表6。
表6.
来自患者C(食道癌;PL07-2001-C5H9v2,30mg/kg)的肿瘤活检对的生物标志物分析显示治疗4周后CD8+T细胞浸润增加了3倍。
结论
采用至多30mg/kg的剂量未确定MTD。PL07-2001-C5H9v2在体内被活化并发挥生物学活性,这一点由以下方面证明:(a)在20例可评估患者中有3例客观反应(15%),包括PD-L1表达阴性的那些患者;(b)治疗4周后,CD8+T细胞浸润增加了3倍。PL07-2001-C5H9v2在外周组织中显示降低的结合力,这由主要作为完整的前药物质循环(30mg/kg时,96%完整)所表明;和,安全性概况良好,只有2名患者经历了3级治疗相关的AE。
该研究部分B1的主要目标是评估与伊匹单联合相伴给予时,PL07-2001-C5H9v2的安全性和耐受性,并确定其的最大耐受剂量(MTD)和剂量极限毒性(DLT)。次要目标是使用反应率(实体瘤反应评价标准(RECIST)v 1.1)、反应时间和反应持续时间以及无进展存活来获得接受PL07-001-C5H9v2联合伊匹单抗治疗的患者的抗癌活性的初步证据。患者≥18岁,且东部合作肿瘤学小组表现状态为0-1。部分B1中包括的患者(n≤42)要求:(a)具有任何转移性或晚期的不可切除的实体瘤或淋巴瘤(不包括胸腺上皮肿瘤、胸腺瘤或胸腺癌)(可测量或不可测量的疾病);和(b)未经免疫疗法处理,包括PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂疗法,和,具有免疫检查点抑制剂未获批准的肿瘤类型。PL07-2001-C5H9v2(0.3、1.0、3.0和10mg/kg)与伊匹单抗(3.0mg/kg或10mg/kg,用于最高PL07-2001-C5H9v2剂量水平)联合使用,每21天静脉内给予,持续4个周期,随后进行每14天的PL07-2001-C5H9v2单一疗法。
患有晚期实体瘤的患者在伴随性方案中接受PL07-2001-C5H9v2+伊匹单抗治疗(研究部分B1)。适格患者为未经PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制剂处理。在最初的12个月中每8周进行一次成像,以评估肿瘤反应,然后每12周进行一次。在服用最后一剂研究药物后,每3个月对患者进行疾病进展和总体生存率评估,直至研究退出或死亡。在基线提供档案组织或新鲜的活检样品。收集用于药代动力学(PK)分析的系列血样,以联合伊匹单抗表征PL07-2001-C5H9v2的PK概况。参与的患者提供连续的血样,以测量免疫调节的探索性生物标志物。
计划剂量:每21天静脉内(IV)PL07-2001-C5H9v2 0.3-30mg/kg+每21天静脉内伊匹单抗3mg/kg或10mg/kg,持续4个周期,后跟每14天PL07-2001-C5H9v2单一疗法。在初步结果中,部分B1招募了9名患者。中位年龄为44岁(范围,28-70);6名患者(67%)为男性。先前抗癌治疗的中位数为4(范围2-18)。在数据截止时,有6名患者仍在接受治疗。PL07-2001-C5H9v2(0.3和1mg/kg)和伊匹单抗(3mg/kg)的剂量中值数量分别为2(范围2-10)和2(范围2-4)。观察到1DLT(3级呼吸困难,0.3mg/kg PL07-2001-C5H9v2+3mg/kg伊匹单抗)。尚未达到MTD,并且剂量递增仍在继续。1-2级治疗相关不良事件(TRAE)发生在6名患者中(67%)。2名患者(22%)经历了4次3级TRAE,包括结肠炎、肺炎以及AST和ALT升高(0.3mg/kg PL07-2001-C5H9v2+3mg/kg伊匹单抗)。在数据截止之日,4名可评估患者中的1名显示目标病灶较基线减少31%(0.3mg/kg PL07-2001-C5H9v2,***SCC,MSI稳定和中间肿瘤突变负荷)。几天后,该患者确诊为PR,目标病变减少了56%。初步数据表明,PL07-2001-C5H9v2+伊匹单抗显示可控的安全性概况和抗肿瘤活性信号。
在获得上述初步结果后,进行了进一步的数据削减。在随后的数据削减中,N=16个个体接受了以下剂量的PL07-2001-C5H9v2+伊匹单抗3.0mg/kg。0.3,n=6,1.0,n=3,3.0,n=3,10,n=4。基线特征示于表7。
表7.基线特征
a一名患者各有***鳞状细胞癌,乳腺(ER+)癌,子***,结肠癌,胃癌,胶质母细胞瘤,骨肉瘤,唾液腺癌,未知原发性来源(CUP)癌,小细胞肺癌,小细胞神经内分泌***癌,睾丸癌,三阴性乳腺癌以及头颈部鳞状细胞癌。
在分析时,有4名患者(25.0%)仍在接受治疗。12名患者因疾病进展(n=8),症状恶化(n=3)或死亡(n=1)而中止治疗。
表8提供了平均(范围)治疗持续时间。
表8 PL07-2001-C5H9v2持续时间。
肿瘤反应
最佳肿瘤反应示于表9。
表99.每RECIST v1.1的可评价患者a的最佳肿瘤反应,n(%)
a可评估的患者是在基线时进行了充分疾病评估且基线后肿瘤评估≥1的那些。
b包括具有未确定反应的患者。
可评估患者(n=12)中,最佳肿瘤反应为:
(a)完全反应(n=1):***细胞鳞状细胞癌(0.3mg/kg PL07-2001-C5H9v2,3mg/kg伊匹单抗);PD-L1阴性,MSS,低TMB,HPV-pos;和
(b)部分反应(n=2):睾丸癌和未知原发性(可能是小肠)。如图10A所示,具有基线处可测量疾病的10名患者中有3例(30%)的目标病灶相比基线减少。肿瘤负荷随时间变化的百分比显示在图10B中。
样品例研究
患者A患有***鳞状细胞癌,其肿瘤突变负荷中等(9个突变/兆碱基),微卫星稳定,HPV阳性和PD-L1状态未知。患者用PL07-2001-C5H9v2,0.3mg/kg+伊匹单抗,3mg/kg治疗,并在随访分期具有未确认的完全反应。
患者B有小肠癌,阴性PD-L1状态。患者用PL07-2001-C5H9v2,3mg/kg+伊匹单抗,3mg/kg治疗,且在随访分期中具有未确认的部分反应。
结论
在这项抗PD-L1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2和伊匹单抗3mg/kg的组合的剂量递增研究中的早期安全性观察报告了治疗相关的AE率趋向于低于其它PD-1途径抑制剂与伊匹单抗组合报道的水平。抗PD-L1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2+伊匹单抗3mg/kg的组合未观察到新的安全信号。初步功效结果显示1个完全反应和2个部分反应(3/12,25%)。
实施例2.结合活化的和完整的抗PDL1可活化抗体的抗体的产生
本文提供的研究被设计为产生和评估结合本公开的抗PDL1可活化抗体的抗体。
本文显示的研究使用了本文称为PL07-2001-C5H9v2的抗PDL1可活化抗体,其包含SEQ ID NO:432的重链序列和SEQ ID NO:428的轻链序列,如下所示。
小鼠由GenScript Biotech公司用肽抗原CQQDNGYPSTFGGGT(SEQ ID NO:1203)免疫,该肽抗原包含抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2的VL CDR3,其偶联于运载体蛋白钥孔戚血蓝素(KLH),采用下表3中所示操作。根据下面列出的方案免疫6只三月龄小鼠(3只Balb/c和3只C56)。在每次注射时,将抗原等分试样解冻,并在第一次注射时与完全弗氏佐剂(CFA)合并,或在随后的注射中与不完全弗氏佐剂(IFA)合并合。
表10.免疫方案
操作 | 方案 | 剂量和途径 |
免疫前出血 | T=-4天 | |
初免 | T=0天 | 50μg/动物,s.c |
加强1 | T=14天 | 25μg/动物,s.c |
测试出血1 | T=21天 | |
加强2 | T=28天 | 25μg/动物,s.c |
测试出血2 | T=35天 | |
最终加强 | T=50±7天 | 25μg/动物,i.v. |
细胞融合 | 最终加强后4天 |
使用标准的ELISA程序在测试的血液中评估针对游离肽以及反向筛选抗原(人IgG)的血清效价。通过Western印迹评估针对人血浆中的全长可活化抗体的引导物(lead)。结果表明,所有小鼠对相应免疫原的效价均相当。在WesTM***(ProteinSimple)上针对可活化抗体PL07-2001-C5H9v2测试了抗血清,并选择了两只小鼠进行细胞融合。
小鼠单克隆抗体的产生如下:将来自两只小鼠的淋巴细胞用于杂交瘤融合,并铺板在40块96孔板上(每只小鼠4亿个淋巴细胞)。将板在标准条件下保存在组织培养箱中。
实施例3.杂交瘤克隆筛选和抗体表征
该实施例描述了杂交瘤克隆和针对抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2产生的所得抗体的筛选和表征。
通过间接ELISA,针对包含可活化抗体PL07-2001-C5H9v2的VLCDR3的短肽,通过GenScript筛选来自亲本克隆的杂交瘤上清液。简言之,以1ug/mL浓度,100uL/孔的肽-BSA包被GenScript高结合平板。上清液不经稀释直接使用。以1:1000稀释度的抗血清用作阳性对照。使用过氧化物酶-AffiniPure山羊抗小鼠IgG,Fcγ片段特异性(与人、牛或马血清白蛋白的最低交叉反应性,也称为min X Hu,Bov,Hrs Sr Prot)作为二抗。进一步针对抗PDL1抗体C5H9v2,可活化抗体PL07-2001-C5H9v2的亲本抗体和5ug/mL的人IgG筛选出具有阳性信号的20个克隆。将抗PDL1抗体C5H9v2以1ug/mL的浓度(100uL/孔)包被在高结合板上。将人IgG以5ug/mL的浓度(100uL/孔)包被在高结合板上。还使用200ng变性和还原的抗PDL1抗体C5H9v2作为靶标,对这20个克隆进行了Western印迹分析。作为最后的筛选,还在Wes***上评估了20个克隆的上清液。简言之,针对0.1X样品缓冲液中的1ug/mL的单臂活化的可活化抗体PL07-2001-C5H9v2和1:100人血浆中1ug/mL的单臂活化的可活化抗体PL07-2001-C5H9v2测试了全部20个克隆。通过与可活化抗体PL07-2001-C5H9v2结合的强度和特异性评估的前6个克隆(分别称为17G1、18F1、19H12和23H6、21H10和27C1)针对单臂活化的可活化抗体PL07-2001-C5H9v2进一步筛选(在1:100人血浆中,浓度为0.11和0.33ug/mL)。结果示于图3A和图3B,其显示了针对37%单臂活化的可活化抗体PL07-2001-C5H9v2(1:100人血浆中,0.11、0.33和1ug/ml)的可活化抗体PL07-2001-C5H9v2抗独特型(抗id)克隆的筛选。图3A是显示递减浓度的单臂活化的可活化抗体PL07-2001-C5H9v2(1、0.33和0.11ug/ml)的17G1检测的电泳图。图3B描绘了单臂活化的可活化抗体PL07-2001-C5H9v2的前6个克隆的相对活化百分比。相对活化速率在不同浓度下保持。克隆21H10和27C1具有较低的亲和性,因此没有0.11ug/ml浓度的数据。
实施例4.结合抗PDL1可活化抗体的抗体的结合特异性
该实施例描述了本公开的抗体结合抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2的能力。
为了测试与抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2结合的抗体17G1的特异性,将160ng/mL单臂活化的抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2掺入任一人血浆中(PBS中1至100稀释度)或肺肿瘤裂解物中。简言之,肿瘤匀浆在添加有Thermo Scientific HaltTM蛋白酶抑制剂单用混合试剂盒(目录号#78430)的Thermo Scientific PierceTM裂解缓冲液(目录号#87788)中采用Barocycler仪(Pressure Biosciences)制备。还针对未掺入单臂活化的抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2的相同血浆和肿瘤测试了抗体17G1。然后通过基于Wes毛细管电泳免疫测定的方法分析测试样品,其中通过基于SDS的电泳(Protein Simple)进行分离,也称为Wes***。图4A-4D证明了抗体17G1对掺入人血浆(图4C)和肺肿瘤裂解物样品(图4D)的抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2的高结合特异性。图4A和4B分别显示了在不存在抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2的情况下,抗体17G1在人血浆和肺肿瘤裂解物样品中的背景结合。
实施例5.生物样品中活化和完整的抗PDL1可活化抗体的定量
该实施例描述了抗体17G1在给予抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2的小鼠的血浆和异种移植肿瘤样品中检测活化的和完整的抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2的能力。
抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2被设计为被通常与人类肿瘤相关联的多种丝氨酸蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMP)裂解(即被活化)(LeBeau等,在转化的上皮中对功能性致瘤生物标志物成像(Imaging a functional tumorigenic biomarker in thetransformed epithelium),Proc Natl Acad Sci 2013;0:93-98;Overall和Kleifeld,2006,基质金属蛋白酶作为癌症治疗的药物靶标和抗靶标的验证(Validating MatrixMetalloproteinases as Drug Targets and Anti-Targets for Cancer Therapy),Nature Review Cancer,6,227-239),且其在血液或正常组织中具有低活性。为了评估和测量肿瘤和血浆样品中的可活化抗体的活化,通过Wes***分析样品,该***能够检测完整和活化的抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2,如本文所述。使用该***,显示了可活化抗体在循环中大部分保持完整(即无活性的),但是在小鼠异种移植肿瘤中被活化。
通常使用以下方案:通过将30μL含基质胶(1:1)的无血清培养基中的3x106个MDA-MB-231-luc2-4D3LN细胞SC植入至7-8周龄雌性裸鼠,建立小鼠异种移植肿瘤模型。在研究期间每周两次测量并记录体重和肿瘤测量值。在肿瘤达到200-500mm3的体积后,将小鼠随机分为等效平均肿瘤体积的3个组,并给予抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2。治疗后四天,收集肿瘤和血浆(肝素)并在分析前储存于-80℃中。肿瘤匀浆(即,裂解物)在添加有Thermo Scientific HaltTM蛋白酶抑制剂单用混合试剂盒(目录号#78430)的ThermoScientific PierceTM IP裂解缓冲液(目录号#87788)中,采用Barocycler仪(PressureBiosciences)制备。如本文所述,通过Wes***分析具有在PBS中以1:100稀释的血浆样品和HALT蛋白酶抑制剂/EDTA的IP裂解缓冲液中约0.8mg/mL的蛋白质裂解物。
使用类似于ProteinSimple在简易Western大小试验开发指南(Simple WesternSize Assay Development Guide)(http://www.proteinsimple.com/documents/042-889_Rev1_Size_Assay_Dev elopment_Guide.pdf)中描述的方案对样品进行分析,只要该方法能够分离完整的和活化的物质即可。在一些实施方式中,使用该方法令以下任何一种或多种变化可用于促进完整和活化物质的分离:改变(例如增加或减少)堆积时间,改变(例如增加或减少)采样时间和/或改变(例如增加或减少)分离时间。
通常,将一份(例如1μL)5X荧光预混物(ProteinSimple)与4份(例如4μL)裂解物合并,以在微量离心管中进行测试。1ng-5ug范围的抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2用于抗体筛选和表征。对于包含肿瘤组织的生物样品,使用含有HALT蛋白酶抑制剂/EDTA的IP裂解缓冲液中的0.8mg/mL蛋白质裂解物。将血浆样品在PBS中以1:100稀释。一抗的使用浓度为1.7ng/mL(在抗体稀释液2(ProteinSimple目录号042-203)中稀释)。小鼠二抗(ProteinSimple)直接使用。具有根据简易Western大小试验开发指南制备的样品的板在室温下以2500rpm(约1000xg)离心5分钟,然后在Wes***(ProteinSimple)上进行分析。
图5A和5B通过本公开的抗独特型抗体17G1和市售抗人IgG A110UK(食蟹猴吸附的山羊抗人IgG)(来自American Qualex)比较了完整和活化的抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2的特异性检测。本公开的抗体17G1能够检测仅用0.1mg/kg抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2处理的小鼠血浆中的抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2(图5B),与市售人IgG抗体形成对比,后者仅能够最小检测用10mg/kg抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2处理的小鼠血浆中的抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2(图5A)。
图6A和6B显示了肿瘤样品对比血浆样品中抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2的优势活化。在该研究中,用1mg/kg抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2处理MDA-MD-231异种移植小鼠。在第4天(96小时)收集肿瘤和血浆样品。使用17G1抗体在Wes***中分析肿瘤匀浆和血浆样品。血浆样品显示完整抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2(图6B),而肿瘤微环境活化了至少部分抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2(图6A)。
实施例6.生物样品中活化和完整的抗PDL1可活化抗体的定量
该实施例证明了Wes***可以应用于不同的异种移植肿瘤类型和不同的剂量浓度。
简言之,通过将100uL无血清培养基中的5x106个SAS细胞SC植入7-8周龄的雌性裸鼠建立小鼠异种移植肿瘤模型。在研究期间每周两次测量并记录体重和肿瘤测量值。在肿瘤达到450-550mm3的体积后,将小鼠随机分为等效平均肿瘤体积的3个组,并给予0.1mg/kg的抗PDL1可活化抗体PL07-2001-C5H9v2。治疗后四天,收集肿瘤和血浆(肝素)样品并在分析前储存于-80℃中。肿瘤匀浆(即,裂解物)在添加有Thermo Scientific HaltTM蛋白酶抑制剂单用混合试剂盒(目录号#78430)的Thermo Scientific PierceTM IP裂解缓冲液(目录号#87788)中,采用Barocycler仪(Pressure Biosciences)制备。使用17G1抗体通过Wes***分析含有在PBS中以1:250稀释的血浆样品和HALT蛋白酶抑制剂/EDTA的IP裂解缓冲液中约0.8mg/mL的蛋白质裂解物。图7A和7B表明肿瘤样品对比血浆样品中可活化抗体治疗剂的优势活化。
其它实施方式
虽然结合具体说明描述了本发明,但上述说明旨在阐释而非限制本发明的范围,本发明的范围由所附权利要求书所限定。其它方面、优势和修改将在下述范围内。
Claims (132)
1.一种可活化抗PDL1抗体,其包含:
a.特异性结合至人PDL1的抗体(AB),其中所述AB包含:
i.重链可变区,其包含:含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的互补决定区1(CDRH1),含有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的互补决定区2(CDRH2),和含有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的互补决定区3(CDRH3);和
ii.轻链可变区,其包含:含有SEQ ID NO:209的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1),含有SEQ ID NO:215的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2),含有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3);
b.连接至AB的可裂解部分(CM),其中,CM是作为蛋白酶的底物的多肽;和
c.连接至CM的掩蔽部分(MM),
其用于治疗、减轻对象癌症的症状,或延缓对象癌症的发展,并且其中,所述可活化抗体以约0.3mg/kg-30mg/kg的剂量静脉内给予。
2.一种可活化抗PDL1抗体,其包含:
a.特异性结合至人PDL1的抗体(AB),其中所述AB包含:
i.重链可变区,其包含:含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的互补决定区1(CDRH1),含有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的互补决定区2(CDRH2),和含有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的互补决定区3(CDRH3);和
ii.轻链可变区,其包含:含有SEQ ID NO:209的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1),含有SEQ ID NO:215的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2),含有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3);
b.连接至AB的可裂解部分(CM),其中,CM是作为蛋白酶的底物的多肽;和
c.连接至CM的掩蔽部分(MM),
其用于治疗、减轻对象癌症的症状,或延缓对象癌症的发展,并且其中,所述可活化抗体以约24-2400mg的固定剂量静脉内给予。
3.如权利要求1或2所述的可活化抗PDL1抗体,其中,当所述可活化抗体处于未裂解状态时,所述MM抑制AB与人PDL1的结合。
4.如权利要求1-3中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述MM包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列。
5.如权利要求1-4中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述CM包含SEQ ID NO:377的氨基酸序列。
6.如权利要求1-5中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述AB包含:含有SEQ IDNO:46的氨基酸序列的重链可变区(VH),和含有SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:137的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
7.如权利要求1或2所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述可活化抗体包含:含有SEQ IDNO:1008的氨基酸序列的轻链,和含有SEQ ID NO:432的氨基酸序列的重链。
8.如权利要求1或2所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述可活化抗体包含:含有SEQ IDNO:428的氨基酸序列的轻链,和含有SEQ ID NO:432的氨基酸序列的重链。
9.如权利要求1和3-8中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述剂量是约3mg/kg-10mg/kg。
10.如权利要求1和3-8中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述剂量是约3mg/kg-15mg/kg。
11.如权利要求1和3-8中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,剂量是0.3mg/kg。
12.如权利要求1和3-8中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,剂量是1mg/kg。
13.如权利要求1和3-8中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,剂量是3mg/kg。
14.如权利要求1和3-8中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,剂量是6mg/kg。
15.如权利要求1和3-8中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,剂量是10mg/kg。
16.如权利要求1和3-8中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,剂量是15mg/kg。
17.如权利要求1和3-8中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,剂量是30mg/kg。
18.如权利要求2-8所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述固定剂量是240mg。
19.如权利要求2-8所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述固定剂量是480mg。
20.如权利要求2-8所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述固定剂量是800mg。
21.如权利要求2-8所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述固定剂量是1200mg。
22.如权利要求2-8所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述固定剂量是2400mg。
23.如前述权利要求中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述可活化抗体以每7-30天一剂量的方案给予。
24.如权利要求23所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述可活化抗体以每14天一剂量的方案给予。
25.如权利要求23所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述可活化抗体以每21天一剂量的方案给予。
26.如前述权利要求中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述可活化抗体作为单一疗法给予。
27.如前述权利要求中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述可活化抗体作为联合疗法的组分给予。
28.如权利要求27所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述联合疗法包括给予抗CTLA-4抗体或B-RAF抑制剂的剂量。
29.如权利要求28所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。
30.如权利要求27或28所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述抗CTLA-4抗体静脉内给予。
31.如权利要求28-30中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述抗CTLA-4抗体以3mg/kg、6mg/kg或10mg/kg的剂量给予。
32.如权利要求28-30中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,抗CTLA-4抗体以240mg、480mg或800mg的固定剂量给予。
33.如权利要求28所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述B-RAF抑制剂是维莫非尼。
34.如权利要求28或33所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述B-RAF抑制剂经口给予。
35.如权利要求28、33或34所述的可活化抗PDL1抗体,其中,B-RAF抑制剂以960mg的剂量给予。
36.如权利要求28、33或34所述的可活化抗PDL1抗体,其中,B-RAF抑制剂以875mg的剂量给予。
37.如权利要求28、33-36中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述给予步骤包括在相同时间段中给予所述可活化抗体和所述B-RAF抑制剂。
38.如权利要求28、33-37中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述B-RAF抑制剂的剂量以每天两次方式给予。
39.如权利要求28、33-38中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述可活化抗体和所述B-RAF抑制剂各自给予至少4个剂量。
40.如权利要求28-32中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述给予步骤包括,在第一时间段中给予多个剂量的所述可活化抗体和所述抗CTLA-4抗体,然后在第二时间段中给予多个剂量的所述可活化抗体作为单一疗法。
41.如权利要求28-32中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,每21天伴随性给予一剂量的可活化抗体和一剂量的抗CTLA-4抗体作为联合疗法,持续4个剂量,然后每14天给予一剂量的可活化抗体作为单一疗法。
42.如权利要求28-32中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述给予步骤包括,在第一时间段中给予多剂量的可活化抗体作为单一疗法,然后在第二时间段中伴随性给予多剂量的可活化抗体和抗CTLA-4抗体作为联合疗法。
43.如权利要求28-32中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述给予步骤包括(i)在第一时间段中给予多剂量的可活化抗体作为单一疗法,(ii)后续地在第二时间段中给予多剂量的可活化抗体和抗CTLA-4抗体作为联合疗法,和(iii)后续地在第三时间段中给予多剂量的可活化抗体作为单一疗法。
44.如权利要求28-32中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,每14天给予一剂量的可活化抗体作为单一疗法,持续4个剂量,然后每21天给予一剂量的可活化抗体和一剂量的抗CTLA-4抗体作为联合疗法,持续4个剂量,然后每14天给予一剂量的可活化抗体作为单一疗法。
45.如前述权利要求中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述癌症是晚期、不可切除的实体瘤或淋巴瘤。
46.如权利要求45所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述晚期、不可切除的肿瘤是PDL1反应性肿瘤类型。
47.如前述权利要求中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述癌症是癌。
48.如权利要求47所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述癌是鳞状细胞癌。
49.如前述权利要求中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述癌症是***鳞状细胞癌,基底细胞癌,膀胱癌,骨癌,肠癌,乳腺癌,类癌,去势抵抗性***癌(CRPC),***,结肠直肠癌(CRC),结肠癌皮肤鳞状细胞癌,子宫内膜癌,食道癌,胃癌,胃食管连接部癌,胶质母细胞瘤/混合胶质瘤,胶质瘤,头颈癌,肝细胞癌,血液***恶性症,肝癌,肺癌,黑色素瘤,默克尔细胞癌,多发性骨髓瘤,鼻咽癌,骨肉瘤,卵巢癌,胰腺癌,腹膜癌,未分化的多形肉瘤,***癌,直肠癌,肾癌,肉瘤,唾液腺癌,鳞状细胞癌,胃癌,睾丸癌,胸腺癌,胸腺上皮肿瘤,胸腺瘤,甲状腺癌,泌尿生殖***癌,尿路上皮癌,子宫癌或子宫肉瘤。
50.如前述权利要求中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述癌症是高肿瘤突变负荷(hTMB)癌症。
51.如权利要求49所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述乳腺癌是三阴性乳腺癌或***受体阳性乳腺癌。
52.如权利要求49所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述血液***恶性症是淋巴瘤或白血病。
53.如权利要求53所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤,T细胞淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤或EBV淋巴瘤,原发性纵隔B细胞淋巴瘤。
54.如权利要求49所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述癌症是黑色素瘤。
55.如权利要求49所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述肠癌是小肠癌或小肠腺癌。
56.如权利要求49所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述结肠癌是结肠腺癌。
57.如权利要求49所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌。
58.如权利要求57所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述NSCLC是非鳞状NSCLC或鳞状NSCLC。
59.如权利要求49所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述***癌是小细胞神经内分泌***癌。
60.如权利要求49所述的可活化抗PDL1抗体,其中,肾癌、肾细胞癌或肾肉瘤。
61.如权利要求49所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述癌症是未分化的多形性肉瘤,小肠腺癌,默克尔细胞癌,胸腺癌,***鳞状细胞癌,皮肤鳞状细胞癌或三阴性乳腺癌。
62.如前述权利要求中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述对象显示以下特征中的一种或多种:
a.未经PD-1/PDL1抑制剂处理,
b.未经CTLA-4抑制剂处理,
c.BRAFV600E突变阳性,
d.未经BRAF抑制剂处理,
e.PDL1阳性,
f.PDL1未知,和
g.先前已经PD1/PDL1抑制剂治疗。
63.如前述权利要求中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述对象没有可用的其它护理标准。
64.如前述权利要求中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,PD1/PDL1抑制剂疗法未经批准用于对象癌症。
65.如前述权利要求中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述对象先前已经PD-1/PDL1抑制剂治疗,其中,采用PD-1/PDL1抑制剂的治疗因除毒性外的原因中断,并且其中,所述对象未经CTLA-4抑制剂处理。
66.如前述权利要求中任一项所述的可活化抗PDL1抗体,其中,所述对象未经免疫疗法处理。
67.一种治疗、减轻对象癌症的症状或延缓对象癌症的进展的方法,其包括,静脉内给予所述对象约0.3mg/kg-30mg/kg剂量的可活化抗PDL1抗体,其中,所述可活化抗体包含:
a.特异性结合至人PDL1的抗体(AB),其中所述AB包含:
i.重链可变区,其包含:含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的互补决定区1(CDRH1),含有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的互补决定区2(CDRH2),和含有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的互补决定区3(CDRH3);和
ii.轻链可变区,其包含:含有SEQ ID NO:209的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1),含有SEQ ID NO:215的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2),含有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3);
b.连接至AB的可裂解部分(CM),其中,CM是作为蛋白酶的底物的多肽;和
c.连接至CM的掩蔽部分(MM)。
68.一种治疗、减轻对象癌症的症状或延缓对象癌症的进展的方法,其包括,静脉内给予所述对象约24-2400mg的固定剂量的可活化抗PDL1抗体,其中,所述可活化抗体包含:
a.特异性结合至人PDL1的抗体(AB),其中所述AB包含:
i.重链可变区,其包含:含有SEQ ID NO:212的氨基酸序列的互补决定区1(CDRH1),含有SEQ ID NO:246的氨基酸序列的互补决定区2(CDRH2),和含有SEQ ID NO:235的氨基酸序列的互补决定区3(CDRH3);和
ii.轻链可变区,其包含:含有SEQ ID NO:209的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDRL1),含有SEQ ID NO:215的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDRL2),含有SEQ ID NO:228的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDRL3);
b.连接至AB的可裂解部分(CM),其中,CM是作为蛋白酶的底物的多肽;和
c.连接至AB的掩蔽部分(MM)。
69.如权利要求67或68所述的方法,其中,当所述可活化抗体处于未裂解状态时,所述MM抑制AB与人PDL1的结合。
70.如权利要求67-69中任一项所述的方法,其中,所述MM包含SEQ ID NO:63的氨基酸序列。
71.如权利要求67-70中任一项所述的方法,其中,所述CM包含SEQ ID NO:377的氨基酸序列。
72.如权利要求67-71中任一项所述的方法,其中,所述AB包含:含有SEQ ID NO:46的氨基酸序列的重链可变区(VH),和含有SEQ ID NO:58或SEQ ID NO:137的氨基酸序列的轻链可变区(VL)。
73.如权利要求67或68所述的方法,其中,所述可活化抗体包含:含有SEQ ID NO:1008的氨基酸序列的轻链,和含有SEQ ID NO:432的氨基酸序列的重链。
74.如权利要求67或68所述的方法,其中,所述可活化抗体包含:含有SEQ ID NO:428的氨基酸序列的轻链,和含有SEQ ID NO:432的氨基酸序列的重链。
75.如权利要求67和69-74中任一项所述的方法,其中,所述剂量为约3mg/kg-10mg/kg。
76.如权利要求67和69-74中任一项所述的方法,其中,所述剂量为约3mg/kg-15mg/kg。
77.如权利要求67和69-74中任一项所述的方法,其中,剂量是0.3mg/kg。
78.如权利要求67和69-74中任一项所述的方法,其中,剂量是1mg/kg。
79.如权利要求67和69-74中任一项所述的方法,其中,剂量是3mg/kg。
80.如权利要求67和69-74中任一项所述的方法,其中,剂量是6mg/kg。
81.如权利要求67和69-74中任一项所述的方法,其中,剂量是10mg/kg。
82.如权利要求67和69-74中任一项所述的方法,其中,剂量是15mg/kg。
83.如权利要求67和69-74中任一项所述的方法,其中,剂量是30mg/kg。
84.如权利要求68-74所述的方法,其中,所述固定剂量是240mg。
85.如权利要求68-74所述的方法,其中,所述固定剂量是480mg。
86.如权利要求68-74所述的方法,其中,所述固定剂量是800mg。
87.如权利要求68-74所述的方法,其中,所述固定剂量是1200mg。
88.如权利要求68-74所述的方法,其中,所述固定剂量是2400mg。
89.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中,所述可活化抗体以每7-30天一剂量的方案给予。
90.如权利要求89所述的方法,其中,所述可活化抗体以每14天一剂量的方案给予。
91.如权利要求89所述的方法,其中,所述可活化抗体以每21天一剂量的方案给予。
92.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中,所述可活化抗体以单一疗法给予。
93.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中,所述可活化抗体作为联合疗法的组分给予。
94.如权利要求93所述的方法,其中,所述联合疗法包括给予一剂量的抗CTLA-4抗体或B-RAF抑制剂。
95.如权利要求94所述的方法,其中,所述抗CTLA-4抗体是伊匹单抗。
96.如权利要求93或94所述的方法,其中,所述抗CTLA-4抗体静脉内给予。
97.如权利要求94-96中任一项所述的方法,其中,所述抗CTLA-4抗体以3mg/kg、6mg/kg或10mg/kg的剂量给予。
98.如权利要求94-96中任一项所述的方法,其中,所述抗CTLA-4抗体以240mg、480mg或800mg的固定剂量给予。
99.如权利要求94所述的方法,其中,所述B-RAF抑制剂是维莫非尼。
100.如权利要求94或99所述的方法,其中,所述B-RAF抑制剂经口给予。
101.如权利要求94、99或100所述的方法,其中,B-RAF抑制剂以960mg的剂量给予。
102.如权利要求94、99或100所述的方法,其中,B-RAF抑制剂以875mg的剂量给予。
103.如权利要求94、99-102所述的方法,其中,所述给予步骤包括,在相同时间段中给予所述可活化抗体和所述B-RAF抑制剂。
104.如权利要求94、99-102中任一项所述的方法,其中,所述B-RAF抑制剂的剂量以每天两次的方式给予。
105.如权利要求94、99-102中任一项所述的方法,其中,所述可活化抗体和所述B-RAF抑制剂各自给予至少4个剂量。
106.如权利要求94-98中任一项所述的方法,其中,所述给予步骤包括,在第一时间段中给予多个剂量的所述可活化抗体和所述抗CTLA-4抗体,然后在第二时间段中给予多个剂量的所述可活化抗体作为单一疗法。
107.如权利要求94-98中任一项所述的方法,其中,每21天伴随性给予一剂量的可活化抗体和一剂量的抗CTLA-4抗体作为联合疗法,持续4个剂量,然后每14天给予一剂量的可活化抗体作为单一疗法。
108.如权利要求94-98中任一项所述的方法,其中,所述给予步骤包括,在第一时间段中给予多剂量的可活化抗体作为单一疗法,然后在第二时间段中伴随性给予多剂量的可活化抗体和抗CTLA-4抗体作为联合疗法。
109.如权利要求94-98中任一项所述的方法,其中,所述给予步骤包括(i)在第一时间段中给予多剂量的可活化抗体作为单一疗法,(ii)后续地在第二时间段中给予多剂量的可活化抗体和抗CTLA-4抗体作为联合疗法,和(iii)后续地在第三时间段中给予多剂量的可活化抗体作为单一疗法。
110.如权利要求94-98中任一项所述的方法,其中,每14天给予一剂量的可活化抗体作为单一疗法,持续4个剂量,然后每21天给予一剂量的可活化抗体和一剂量的抗CTLA-4抗体作为联合疗法,持续4个剂量,然后每14天给予一剂量的可活化抗体作为单一疗法。
111.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中,所述癌症是晚期、不可切除的实体瘤或淋巴瘤。
112.如权利要求111所述的方法,其中,所述晚期、不可切除的肿瘤是PDL1反应性肿瘤类型。
113.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述癌症是癌。
114.如权利要求113所述的方法,其中,所述癌是鳞状细胞癌。
115.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中,所述癌症是***鳞状细胞癌,基底细胞癌,膀胱癌,骨癌,肠癌,乳腺癌,类癌,去势抵抗性***癌(CRPC),***,结肠直肠癌(CRC),结肠癌皮肤鳞状细胞癌,子宫内膜癌,食道癌,胃癌,胃食管连接部癌,胶质母细胞瘤/混合胶质瘤,胶质瘤,头颈癌,肝细胞癌,血液***恶性症,肝癌,肺癌,黑色素瘤,默克尔细胞癌,多发性骨髓瘤,鼻咽癌,骨肉瘤,卵巢癌,胰腺癌,腹膜癌,未分化的多形肉瘤,***癌,直肠癌,肾癌,肉瘤,唾液腺癌,鳞状细胞癌,胃癌,睾丸癌,胸腺癌,胸腺上皮肿瘤,胸腺瘤,甲状腺癌,泌尿生殖***癌,尿路上皮癌,子宫癌或子宫肉瘤。
116.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中,所述癌症是高肿瘤突变负荷(hTMB)癌症。
117.如权利要求115所述的方法,其中,所述乳腺癌是三阴性乳腺癌或***受体阳性乳腺癌。
118.如权利要求115所述的方法,其中,所述血液***恶性症是淋巴瘤或白血病。
119.如权利要求118所述的方法,其中,所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤,T细胞淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤或EBV淋巴瘤,原发性纵隔B细胞淋巴瘤。
120.如权利要求115所述的方法,其中所述癌症是黑色素瘤。
121.如权利要求115所述的方法,其中,所述肠癌是小肠癌或小肠腺癌。
122.如权利要求115所述的方法,其中,所述结肠癌是结肠腺癌。
123.如权利要求115所述的方法,其中,所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌。
124.如权利要求123所述的方法,其中,所述NSCLC是非鳞状NSCLC或鳞状NSCLC。
125.如权利要求115所述的方法,其中,所述***癌是小细胞神经内分泌***癌。
126.如权利要求115所述的方法,其中,所述肾癌是肾细胞癌或肾肉瘤。
127.如权利要求115所述的方法,其中,所述癌症是未分化的多形性肉瘤,小肠腺癌,默克尔细胞癌,胸腺癌,***鳞状细胞癌,皮肤鳞状细胞癌或三阴性乳腺癌。
128.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中,所述对象显示以下特征中的一种或多种:
a.未经PD-1/PDL1抑制剂处理,
b.未经CTLA-4抑制剂处理,
c.BRAFV600E突变阳性,
d.未经BRAF抑制剂处理,
e.PDL1阳性,
f.PDL1未知,和
g.先前已经PD1/PDL1抑制剂治疗。
129.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中,所述对象没有可用的其它护理标准。
130.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中,PD1/PDL1抑制剂疗法未经批准用于对象癌症。
131.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中,所述对象先前已经PD-1/PDL1抑制剂治疗,其中,采用PD-1/PDL1抑制剂的治疗因除毒性外的原因中断,并且其中,所述对象未经CTLA-4抑制剂处理。
132.如前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述对象未经免疫疗法处理。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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CN106459153B (zh) | 2014-01-31 | 2021-12-21 | 西托姆克斯治疗公司 | 蛋白裂解酶和u型纤溶酶原激活物的底物和其它可裂解部分及其使用方法 |
GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
MA41374A (fr) | 2015-01-20 | 2017-11-28 | Cytomx Therapeutics Inc | Substrats clivables par métalloprotéase matricielle et clivables par sérine protéase et procédés d'utilisation de ceux-ci |
WO2016149201A2 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
CN115340607A (zh) | 2015-05-04 | 2022-11-15 | 西托姆克斯治疗公司 | 抗cd166抗体、可活化抗cd166抗体及其使用方法 |
CN106397592A (zh) * | 2015-07-31 | 2017-02-15 | 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 | 针对程序性死亡配体(pd-l1)的单域抗体及其衍生蛋白 |
US9567399B1 (en) | 2016-06-20 | 2017-02-14 | Kymab Limited | Antibodies and immunocytokines |
EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
US11168144B2 (en) * | 2017-06-01 | 2021-11-09 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of use thereof |
WO2019165143A1 (en) * | 2018-02-21 | 2019-08-29 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Positron emission tomography imaging of activatable binding polypeptides and related compositions thereof |
EP3794024B1 (en) | 2018-05-14 | 2023-05-10 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Activatable interleukin-2 polypeptides and methods of use thereof |
AU2019271149B2 (en) | 2018-05-14 | 2023-07-13 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Activatable interleukin 12 polypeptides and methods of use thereof |
EP3930761A1 (en) * | 2019-02-26 | 2022-01-05 | CytomX Therapeutics, Inc. | Combined therapies of activatable immune checkpoint inhibitors and conjugated activatable antibodies |
WO2020215020A1 (en) * | 2019-04-18 | 2020-10-22 | Qlsf Biotherapeutics Inc. | Humanized anti-pd-l1 antibodies |
WO2020232305A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-19 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Separation moieties and methods and use thereof |
CN114173818A (zh) * | 2019-06-13 | 2022-03-11 | 西托姆克斯治疗公司 | 可活化抗pdl1抗体和抗ctla-4抗体在用于治疗癌症的新辅助联合疗法中的用途 |
EP3983439A1 (en) * | 2019-06-13 | 2022-04-20 | CytomX Therapeutics, Inc. | Use of an activatable anti-pdl1 antibody and an anti-ctla-4 antibody in a combination therapy for the treatment of cancer |
TW202207976A (zh) | 2020-05-12 | 2022-03-01 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 使用免疫檢查點抑制劑抗體治療癌症之方法和組合 |
WO2021231741A2 (en) | 2020-05-14 | 2021-11-18 | Elixiron Immunotherapeutics (hong Kong) Limited | Anti-pd-l1 antibodies and anti-pd-l1/il10 fusion proteins |
WO2023183888A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-09-28 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable antigen-binding protein constructs and uses of the same |
WO2023183923A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable dual-anchored masked molecules and methods of use thereof |
WO2023192973A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable multispecific molecules and methods of use thereof |
WO2023192606A2 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Cd3-binding proteins and methods of use thereof |
WO2024030858A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable substrates and methods of use thereof |
WO2024030847A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable moieties and methods of use thereof |
WO2024030843A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable moieties and methods of use thereof |
WO2024030850A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable substrates and methods of use thereof |
WO2024030845A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Protease-cleavable moieties and methods of use thereof |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150125463A1 (en) * | 2012-05-15 | 2015-05-07 | Bristol- Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
WO2015069770A1 (en) * | 2013-11-05 | 2015-05-14 | Cognate Bioservices, Inc. | Combinations of checkpoint inhibitors and therapeutics to treat cancer |
WO2016149201A2 (en) * | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
WO2017087851A1 (en) * | 2015-11-19 | 2017-05-26 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using b-raf inhibitors and immune checkpoint inhibitors |
Family Cites Families (262)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4485045A (en) | 1981-07-06 | 1984-11-27 | Research Corporation | Synthetic phosphatidyl cholines useful in forming liposomes |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US4544545A (en) | 1983-06-20 | 1985-10-01 | Trustees University Of Massachusetts | Liposomes containing modified cholesterol for organ targeting |
WO1988001513A1 (en) | 1986-08-28 | 1988-03-10 | Teijin Limited | Cytocidal antibody complex and process for its preparation |
US5013556A (en) | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5151510A (en) | 1990-04-20 | 1992-09-29 | Applied Biosystems, Inc. | Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs |
PL174494B1 (pl) | 1992-11-13 | 1998-08-31 | Idec Pharma Corp | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chłoniaka z limfocytów B i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia chłoniaka z limfocytów B |
PL354286A1 (en) | 1999-08-23 | 2003-12-29 | Dana-Farber Cancer Institutedana-Farber Cancer Institute | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
IL148021A0 (en) | 1999-08-23 | 2002-09-12 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Novel b7-4 molecules and uses therefor |
US6803192B1 (en) | 1999-11-30 | 2004-10-12 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-H1, a novel immunoregulatory molecule |
CA2392477A1 (en) | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h1, a novel immunoregulatory molecule |
WO2001091798A2 (en) | 2000-06-01 | 2001-12-06 | Universite Catholique De Louvain | Tumor activated prodrug compounds |
EP1320599A2 (en) | 2000-06-28 | 2003-06-25 | Genetics Institute, LLC | Pd-l2 molecules: pd-1 ligands and uses therefor |
WO2002030460A2 (en) | 2000-10-09 | 2002-04-18 | Isis Innovation Ltd. | Therapeutic antibodies |
US7465790B2 (en) | 2000-10-09 | 2008-12-16 | Isis Innovation, Inc. | Therapeutic antibodies |
CA2442066C (en) | 2001-04-02 | 2005-11-01 | Wyeth | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
US7794710B2 (en) | 2001-04-20 | 2010-09-14 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of enhancing T cell responsiveness |
CA2466279A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof |
EP2206517B1 (en) | 2002-07-03 | 2023-08-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Immunopotentiating compositions comprising anti-PD-L1 antibodies |
US20040109855A1 (en) | 2002-07-23 | 2004-06-10 | Herman Waldmann | Therapeutic antibodies with reduced side effect |
AU2003265866A1 (en) | 2002-09-03 | 2004-03-29 | Vit Lauermann | Targeted release |
US7432351B1 (en) | 2002-10-04 | 2008-10-07 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-H1 variants |
US7449300B2 (en) | 2002-11-21 | 2008-11-11 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Detection of antibodies specific for B7-H1 in subjects with diseases or pathological conditions mediated by activated T cells |
CA2583257C (en) | 2004-10-06 | 2017-01-17 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-h1 and methods of diagnosis, prognosis, and treatment of cancer |
EP2161336B2 (en) | 2005-05-09 | 2017-03-29 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
NZ601439A (en) | 2005-06-08 | 2012-11-30 | Brigham & Womens Hospital | Methods and compositions for the treatment of persistent infections and cancer by inhibiting the programmed cell death 1 (pd-1) pathway |
AU2006265108C1 (en) | 2005-07-01 | 2013-01-17 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (PD-L1) |
EP3896076A1 (en) | 2005-08-31 | 2021-10-20 | The Regents of the University of California | Cellular libraries of peptide sequences (clips) and methods of using the same |
EP1993608A1 (en) | 2006-03-10 | 2008-11-26 | Diatos | Anticancer drugs conjugated to antibody via an enzyme cleavable linker |
AU2007339762B2 (en) | 2006-12-27 | 2011-03-31 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for treating inflammation and auto-immune diseases |
NZ594510A (en) | 2006-12-27 | 2012-06-29 | Harvard College | Compositions and methods for the treatment of infections and tumors |
CN102131828B (zh) | 2007-06-18 | 2015-06-17 | 默沙东有限责任公司 | 针对人程序性死亡受体pd-1的抗体 |
JP6035009B2 (ja) | 2007-08-22 | 2016-11-30 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 活性化可能な結合ポリペプチドおよびその同定方法ならびに使用 |
US8062852B2 (en) | 2007-10-01 | 2011-11-22 | The Children's Hospital And Regional Medical Center | Detection and treatment of autoimmune disorders |
WO2010036959A2 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Dana-Farber Cancer Institute | Human anti-pd-1, pd-l1, and pd-l2 antibodies and uses therefor |
KR101050829B1 (ko) | 2008-10-02 | 2011-07-20 | 서울대학교산학협력단 | 항 pd-1 항체 또는 항 pd-l1 항체를 포함하는 항암제 |
SI2370593T1 (sl) | 2008-11-28 | 2016-08-31 | Emory University | Postopek za določanje učinkovitosti antagonista pd-1 |
US20100189727A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-07-29 | Tegopharm Corporation | Masking Ligands For Reversible Inhibition Of Multivalent Compounds |
KR20210060670A (ko) | 2008-12-09 | 2021-05-26 | 제넨테크, 인크. | 항-pd-l1 항체 및 t 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도 |
BRPI1006141B8 (pt) | 2009-01-12 | 2021-05-25 | Cytomx Therapeutics Llc | composições de anticorpo modificado, métodos para preparar e usar as mesmas |
US8741295B2 (en) | 2009-02-09 | 2014-06-03 | Universite De La Mediterranee | PD-1 antibodies and PD-L1 antibodies and uses thereof |
SI3279215T1 (sl) | 2009-11-24 | 2020-07-31 | Medimmune Limited | Usmerjena vezavna sredstva proti B7-H1 |
IL300733A (en) | 2010-03-05 | 2023-04-01 | Univ Johns Hopkins | Compositions and methods for antibodies and fusion proteins targeting immune modulation |
US8507663B2 (en) | 2010-04-06 | 2013-08-13 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of CD274/PD-L1 gene |
US20110280877A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Koji Tamada | Inhibition of B7-H1/CD80 interaction and uses thereof |
US8962804B2 (en) | 2010-10-08 | 2015-02-24 | City Of Hope | Meditopes and meditope-binding antibodies and uses thereof |
TWI803876B (zh) | 2011-03-28 | 2023-06-01 | 法商賽諾菲公司 | 具有交叉結合區定向之雙重可變區類抗體結合蛋白 |
KR101970025B1 (ko) | 2011-04-20 | 2019-04-17 | 메디뮨 엘엘씨 | B7-h1 및 pd-1과 결합하는 항체 및 다른 분자들 |
TR201820873T4 (tr) | 2011-08-01 | 2019-01-21 | Hoffmann La Roche | Pd-1 ekseni bağlayıcı antagonistler ve mek inhibitörlerinin kullanıldığı kanser tedavisine yönelik yöntemler. |
WO2013043569A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Vical Incorporated | Synergistic anti-tumor efficacy using alloantigen combination immunotherapy |
US8956619B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-02-17 | University Of Maryland, Baltimore County | Soluble CD80 as a therapeutic to reverse immune supression in cancer patients |
WO2013079174A1 (en) | 2011-11-28 | 2013-06-06 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof |
GB201203442D0 (en) | 2012-02-28 | 2012-04-11 | Univ Birmingham | Immunotherapeutic molecules and uses |
MX2014013041A (es) | 2012-04-27 | 2015-03-19 | Cytomx Therapeutics Inc | Anticuerpos activables que se ligan al receptor del factor de crecimiento epidermico y metodos de uso de los mismos. |
KR20220084444A (ko) | 2012-05-31 | 2022-06-21 | 소렌토 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 | Pd-l1에 결합하는 항원 결합 단백질 |
US9856314B2 (en) | 2012-06-22 | 2018-01-02 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable antibodies having non-binding steric moieties and methods of using the same |
CN111499755A (zh) | 2012-08-03 | 2020-08-07 | 丹娜法伯癌症研究院 | 抗-pd-l1和pd-l2双结合抗体单一试剂及其使用方法 |
EP2882844B1 (en) | 2012-08-10 | 2018-10-03 | Cytomx Therapeutics Inc. | Protease-resistant systems for polypeptide display and methods of making and using thereof |
CA2886433C (en) | 2012-10-04 | 2022-01-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use |
WO2014066834A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | The University Of Chicago | Synergistic combination of immunologic inhibitors for the treatment of cancer |
WO2014074852A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods for modulating an immune response |
EP2926142B2 (en) | 2012-11-30 | 2022-07-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Identification of patients in need of pd-l1 inhibitor cotherapy |
CN104955475A (zh) | 2012-12-19 | 2015-09-30 | 艾普利穆恩公司 | 抗人b7-h4抗体及其用途 |
AR093984A1 (es) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | Merck Sharp & Dohme | Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano |
JP6605957B2 (ja) | 2013-01-04 | 2019-11-13 | シトムクス セラピューティクス,インコーポレイティド | 生体系におけるプロテアーゼ活性を検出するための組成物及び方法 |
EP2944323B1 (en) | 2013-01-11 | 2019-03-27 | Dingfu Biotarget Co., Ltd | Agents for treating tumours, use and method thereof |
US20140242077A1 (en) | 2013-01-23 | 2014-08-28 | Abbvie, Inc. | Methods and compositions for modulating an immune response |
AU2014214843A1 (en) | 2013-02-07 | 2015-05-21 | Immunomedics, Inc. | Pro-drug form (P2PDox) of the highly potent 2-pyrrolinodoxorubicin conjugated to antibodies for targeted therapy of cancer |
WO2014165082A2 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-09 | Medimmune, Llc | Antibodies and methods of detection |
AR095363A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Genentech Inc | Biomarcadores y métodos para el tratamiento de condiciones relacionadas con pd-1 y pd-l1 |
SG11201507333XA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Genentech Inc | Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions |
CN111423511B (zh) | 2013-05-31 | 2024-02-23 | 索伦托药业有限公司 | 与pd-1结合的抗原结合蛋白 |
CN105658206A (zh) | 2013-06-03 | 2016-06-08 | 诺华股份有限公司 | 抗pd-l1抗体与mek抑制剂和/或braf抑制剂的组合 |
CA2913490A1 (en) | 2013-06-06 | 2014-12-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of cancer using pd-l1 isoforms |
CN104250302B (zh) | 2013-06-26 | 2017-11-14 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd‑1抗体及其应用 |
FR3008408B1 (fr) | 2013-07-11 | 2018-03-09 | Mc Saf | Nouveaux conjugues anticorps-medicament et leur utilisation en therapie |
RS63152B1 (sr) | 2013-07-25 | 2022-05-31 | Cytomx Therapeutics Inc | Multispecifična antitela, multispecifična antitela koja mogu da se aktiviraju i postupci za njihovu upotrebu |
US10966998B2 (en) | 2013-09-05 | 2021-04-06 | The Johns Hopkins University | Cancer therapy via a combination of epigenetic modulation and immune modulation |
WO2015038538A1 (en) | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Medimmune, Llc | Compositions and methods for treating sepsis |
CA2923499A1 (en) | 2013-09-11 | 2015-03-19 | Medimmune Limited | Anti-pd-l1 antibodies for treating non-small cell lung carcinoma (nsclc) |
AR097584A1 (es) | 2013-09-12 | 2016-03-23 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano |
PL3702373T3 (pl) | 2013-09-13 | 2022-12-05 | Beigene Switzerland Gmbh | Przeciwciała anty-PD1 i ich zastosowanie jako środki terapeutyczne i diagnostyczne |
EP3049442A4 (en) | 2013-09-26 | 2017-06-28 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
JP6942465B2 (ja) | 2013-09-27 | 2021-09-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗pdl1抗体製剤 |
EP3470081A1 (en) | 2013-10-01 | 2019-04-17 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | Methods for treating cancer in patients with elevated levels of bim |
EP3060581A4 (en) | 2013-10-25 | 2017-06-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof |
WO2015069697A2 (en) | 2013-11-05 | 2015-05-14 | Nkt Therapeutics Inc. | Combination therapy |
ES2808684T3 (es) | 2013-11-25 | 2021-03-01 | Famewave Ltd | Composiciones que incluyen anticuerpos anti-ceacam1 y anti-pd para terapia de cáncer |
WO2015081158A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of treating hiv by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
EP3079772B1 (en) | 2013-12-10 | 2020-02-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Immunohistochemical proximity assay for pd-1 positive cells and pd-ligand positive cells in tumor tissue |
WO2015088847A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Glaxosmithkline Llc | Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor |
US9914769B2 (en) | 2014-07-15 | 2018-03-13 | Kymab Limited | Precision medicine for cholesterol treatment |
US9045545B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-02 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting PD-L1 variants for treatment of cancer |
US8992927B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-31 | Kymab Limited | Targeting human NAV1.7 variants for treatment of pain |
JP2017507900A (ja) | 2013-12-17 | 2017-03-23 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Pd−1軸結合アンタゴニスト及び抗her2抗体を使用してher2陽性がんを治療する方法 |
WO2015092394A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Kymab Limited | Antibodies for use in treating conditions related to specific pcsk9 variants in specific patients populations |
US9067998B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-06-30 | Kymab Limited | Targeting PD-1 variants for treatment of cancer |
JP2017501157A (ja) | 2013-12-17 | 2017-01-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Pd−1軸結合アンタゴニスト及び抗cd20抗体を使用してがんを治療する方法 |
MX2016007927A (es) | 2013-12-20 | 2016-09-13 | Hutchinson Fred Cancer Res | Moleculas efectoras quimericas etiquetadas y receptores de las mismas. |
EP3089994B1 (en) | 2013-12-30 | 2022-05-04 | Epimab Biotherapeutics, Inc. | Fabs-in-tandem immunoglobulin and uses thereof |
KR102395498B1 (ko) | 2014-01-06 | 2022-05-09 | 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 | Pd1 및 pdl1 항체 및 백신 조합 및 면역요법을 위한 이들의 사용 |
WO2015104406A2 (en) | 2014-01-13 | 2015-07-16 | Pieris Ag | Multi-specific polypeptide useful for localized tumor immunomodulation |
WO2015108907A2 (en) | 2014-01-14 | 2015-07-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms |
HRP20220214T1 (hr) | 2014-01-15 | 2022-04-29 | Kadmon Corporation, Llc | Imunomodulacijska sredstva |
US20170015758A1 (en) | 2014-01-21 | 2017-01-19 | Medimmune, Llc | Compositions And Methods For Modulating And Redirecting Immune Responses |
TWI680138B (zh) | 2014-01-23 | 2019-12-21 | 美商再生元醫藥公司 | 抗pd-l1之人類抗體 |
AU2015213988B2 (en) | 2014-02-10 | 2019-07-11 | Merck Patent Gmbh | Targeted TGFbeta inhibition |
US10519237B2 (en) | 2014-03-12 | 2019-12-31 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
US9987258B2 (en) | 2014-04-06 | 2018-06-05 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Histone deacetylase as a modulator of PDL1 expression and activity |
AU2015260230A1 (en) | 2014-05-13 | 2016-11-17 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | T cell-redirected antigen-binding molecule for cells having immunosuppression function |
EP3142751B1 (en) | 2014-05-13 | 2019-08-07 | MedImmune Limited | Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small cell lung cancer |
US10302653B2 (en) | 2014-05-22 | 2019-05-28 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Distinguishing antagonistic and agonistic anti B7-H1 antibodies |
KR20150135148A (ko) | 2014-05-23 | 2015-12-02 | 주식회사 제넥신 | Pd-l1 융합 단백질 및 이의 용도 |
SG11201609468WA (en) | 2014-05-29 | 2016-12-29 | Medimmune Ltd | Antagonists of pdl-1 and pd-1 for the treatment of hpv-negative cancers |
JP6666905B2 (ja) | 2014-05-29 | 2020-03-18 | スプリング バイオサイエンス コーポレーション | Pd−l1抗体及びその使用 |
EP3149481B1 (en) | 2014-05-30 | 2019-01-09 | Ventana Medical Systems, Inc. | Multiplex assay for improved scoring of tumor tissues stained for pd-l1 |
WO2015195163A1 (en) | 2014-06-20 | 2015-12-23 | R-Pharm Overseas, Inc. | Pd-l1 antagonist fully human antibody |
US10449227B2 (en) | 2014-06-27 | 2019-10-22 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Conjugates for immunotherapy |
TWI726608B (zh) | 2014-07-03 | 2021-05-01 | 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 | 抗pd-l1抗體及其作為治療及診斷之用途 |
CN112546231A (zh) | 2014-07-09 | 2021-03-26 | 博笛生物科技有限公司 | 用于治疗癌症的联合治疗组合物和联合治疗方法 |
JP6279733B2 (ja) | 2014-07-09 | 2018-02-14 | 日本全薬工業株式会社 | 抗イヌpd−1抗体又は抗イヌpd−l1抗体 |
KR102462743B1 (ko) | 2014-07-09 | 2022-11-02 | 버디 바이오파마슈티칼즈, 인크. | 종양 치료용 항-pd-l1 조합 |
MY188940A (en) | 2014-07-11 | 2022-01-13 | Ventana Med Syst Inc | Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof |
US9139648B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-09-22 | Kymab Limited | Precision medicine by targeting human NAV1.9 variants for treatment of pain |
US10765710B2 (en) | 2014-07-16 | 2020-09-08 | Institut Gustave-Roussy | Combination of oncolytic virus with immune checkpoint modulators |
US9907849B2 (en) | 2014-07-18 | 2018-03-06 | Advaxis, Inc. | Combination of a PD-1 antagonist and a listeria-based vaccine for treating prostate cancer |
MX2017001597A (es) | 2014-08-05 | 2017-11-17 | Cb Therapeutics Inc | Anticuerpos anti-pd-l1. |
WO2016021720A1 (ja) | 2014-08-07 | 2016-02-11 | 学校法人兵庫医科大学 | Il-18と分子標的抗体とを併用する癌治療薬 |
EP3070102A1 (en) | 2015-03-18 | 2016-09-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy of antibodies human cd40 activating antibodies and anti human pld-1 antibodies |
RU2017108173A (ru) | 2014-08-14 | 2018-09-17 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Комбинированная терапия на основе антител, активирующих человеческий cd40, и антител к человеческому pd-l1 |
WO2016030455A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Medimmune Limited | Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small lung cancer |
BR112016030670A2 (pt) | 2014-08-29 | 2017-10-31 | Hoffmann La Roche | "imunocitoquina" |
CN112587672A (zh) | 2014-09-01 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 用于***的抗-pd-l1结合物 |
JP2017526700A (ja) | 2014-09-08 | 2017-09-14 | セルジーン コーポレイション | 抗pd1若しくは抗pdl1モノクローナル抗体と組み合わせてシチジン類似体の経口製剤を使用する疾患または障害の治療方法 |
RU2722562C2 (ru) | 2014-09-30 | 2020-06-01 | Интервет Интернэшнл Б.В. | Антитела к pd-l1, связывающие pd-l1 собаки |
PE20171067A1 (es) | 2014-10-14 | 2017-07-24 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas |
WO2016059602A2 (en) | 2014-10-16 | 2016-04-21 | Glaxo Group Limited | Methods of treating cancer and related compositions |
JP2017533207A (ja) | 2014-10-23 | 2017-11-09 | ファイヴ プライム セラピューティクス インク | Slamf1アンタゴニスト及びその使用 |
DK3209778T3 (da) | 2014-10-24 | 2019-05-27 | Astrazeneca | Kombination |
SI3212670T1 (sl) | 2014-10-29 | 2021-03-31 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Kombinirana terapija proti raku |
AU2015338974B2 (en) | 2014-10-31 | 2021-08-26 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treatment of disease |
WO2016071701A1 (en) | 2014-11-07 | 2016-05-12 | Kymab Limited | Treatment of disease using ligand binding to targets of interest |
KR20170082579A (ko) | 2014-11-11 | 2017-07-14 | 메디뮨 리미티드 | 종양을 치료하기 위한 치료 조합 |
EP3220951A1 (en) | 2014-11-17 | 2017-09-27 | MedImmune Limited | Therapeutic combinations and methods for treating neoplasia |
CN105777906B (zh) | 2014-12-19 | 2019-04-23 | 苏州丁孚靶点生物技术有限公司 | 抗pd-l1全人抗体及其应用 |
JPWO2016104657A1 (ja) | 2014-12-26 | 2017-10-12 | 株式会社セラバイオファーマ | 癌治療剤 |
CA2972757A1 (en) | 2014-12-31 | 2016-07-07 | Arthur M. Krieg | Combination tumor immunotherapy |
GB201500319D0 (en) | 2015-01-09 | 2015-02-25 | Agency Science Tech & Res | Anti-PD-L1 antibodies |
EP3245227A4 (en) | 2015-01-14 | 2018-07-25 | Compass Therapeutics LLC | Multispecific immunomodulatory antigen-binding constructs |
RU2696378C2 (ru) | 2015-01-16 | 2019-08-01 | Академиа Синика | Молекулярные конструкции с нацеливающими и эффекторными элементами |
CN107427567A (zh) | 2015-01-29 | 2017-12-01 | 宾夕法尼亚大学理事会 | 检查点抑制剂和疫苗组合物及其用于免疫疗法的用途 |
WO2016124558A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Ventana Medical Systems, Inc. | Histochemical assay for evaluating expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) |
MA41460A (fr) | 2015-02-03 | 2017-12-12 | Oncomed Pharm Inc | Agents de liaison à la tnfrsf et leurs utilisations |
WO2016128912A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor |
EP3262073A1 (en) | 2015-02-26 | 2018-01-03 | Merck Patent GmbH | Pd-1 / pd-l1 inhibitors for the treatment of cancer |
EP3265825A4 (en) | 2015-03-06 | 2018-08-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pd-l2 biomarkers predictive of pd-1 pathway inhibitor responses in esophagogastric cancers |
EP3067062A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament |
WO2016154412A2 (en) | 2015-03-26 | 2016-09-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Combination of a pd-1 antagonist and a listeria based vaccine for treating pancreatic cancer |
CN114380909A (zh) | 2015-03-30 | 2022-04-22 | 斯特库比股份有限公司 | 特异性针对糖基化的pd-l1的抗体及其使用方法 |
US20180085398A1 (en) | 2015-03-30 | 2018-03-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods of treating cancer |
WO2016160973A1 (en) | 2015-03-30 | 2016-10-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods of treating cancer |
US20180071340A1 (en) | 2015-03-30 | 2018-03-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods of treating multiple myeloma |
US20180078650A1 (en) | 2015-03-30 | 2018-03-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods of treating acute myeloid leukemia |
US20180078626A1 (en) | 2015-03-30 | 2018-03-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods of treating renal cell cancer |
WO2016156501A1 (en) | 2015-04-01 | 2016-10-06 | Medimmune Limited | Combined anti-pld-1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small lung cancer |
EP3286213B1 (en) | 2015-04-20 | 2021-08-04 | Etubics Corporation | Methods and compositions for combination immunotherapy |
WO2016170040A1 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of antibody binding to angiopoietin 2 with antibody binding to programmed death ligand 1 |
JP6810396B2 (ja) | 2015-04-30 | 2021-01-06 | 国立大学法人京都大学 | Pd−l1(cd274)の異常を指標としたpd−1/pd−l1阻害剤の治療効果予測方法 |
HUE051815T2 (hu) | 2015-05-12 | 2021-03-29 | Hoffmann La Roche | Terápiás és diagnosztikai eljárások rákra |
WO2016181349A1 (en) | 2015-05-14 | 2016-11-17 | Pfizer Inc. | Combinations comprising a pyrrolidine-2,5-dione ido1 inhibitor and an anti-body |
US20160347848A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Medimmune Limited | Therapeutic combinations and methods for treating neoplasia |
EP3763827A1 (en) | 2015-05-29 | 2021-01-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pd-l1 promoter methylation in cancer |
WO2016196389A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Treatment of renal cell carcinoma |
US10696745B2 (en) | 2015-06-11 | 2020-06-30 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Anti-PD-L1 antibodies |
CN106243225B (zh) | 2015-06-11 | 2021-01-19 | 智翔(上海)医药科技有限公司 | 新型抗-pd-l1抗体 |
IL256245B (en) | 2015-06-16 | 2022-09-01 | Merck Patent Gmbh | Treatments that combine a pd-l1 antagonist |
AU2016286091B2 (en) | 2015-06-29 | 2021-02-04 | Verastem, Inc. | Therapeutic compositions, combinations, and methods of use |
CA2987641A1 (en) | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Multispecific antigen-binding molecules and uses thereof |
CN107922502A (zh) | 2015-07-14 | 2018-04-17 | 百时美施贵宝公司 | 使用免疫检验点抑制剂治疗癌症的方法 |
WO2017015442A1 (en) | 2015-07-22 | 2017-01-26 | Zibelman Matthew | Combination of immunomodulatory agent with pd-1-or pd-l1 checkpoint inhibitors in the treatment of cancer |
CN106397592A (zh) | 2015-07-31 | 2017-02-15 | 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 | 针对程序性死亡配体(pd-l1)的单域抗体及其衍生蛋白 |
WO2017020291A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Novel anti-pd-l1 antibodies |
WO2017025871A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies |
AR105654A1 (es) | 2015-08-24 | 2017-10-25 | Lilly Co Eli | Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada) |
WO2017059387A1 (en) | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Igm Biosciences, Inc. | Binding molecules with modified j-chain |
US20180296561A1 (en) | 2015-10-07 | 2018-10-18 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | The Methods For Treatment Of Tumors |
CN108697788A (zh) | 2015-10-15 | 2018-10-23 | 杜克大学 | 组合治疗 |
AU2016347495B2 (en) | 2015-10-30 | 2020-07-02 | Affibody Ab | New polypeptide having affinity to PD-L1 |
WO2017072273A1 (en) | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Affibody Ab | New polypeptide |
JP6983371B2 (ja) | 2015-11-17 | 2021-12-17 | スーヂョウ サンケイディア バイオファーマスーティカルズ カンパニー リミテッド | 抗pd−l1抗体、その抗原結合フラグメントおよびその医療用途 |
US20180346571A1 (en) | 2015-11-17 | 2018-12-06 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Pd-l1-binding agents and uses thereof |
JP6994240B2 (ja) | 2015-12-07 | 2022-02-04 | 国立大学法人京都大学 | Pd-1シグナル阻害剤の併用療法 |
CN108367072B (zh) | 2015-12-07 | 2022-12-27 | 默克专利股份有限公司 | 含抗-pd-l1抗体avelumab的水性药物制剂 |
CN105461808B (zh) | 2015-12-24 | 2019-03-19 | 长春金赛药业股份有限公司 | 单克隆抗体及其应用 |
EP3400442A4 (en) | 2016-01-08 | 2019-06-26 | Biothera, Inc. | BETA-GLUCAN IMMUNOTHERAPIES AFFECTING IMMUNE MICROENVIRONMENT |
JP7328761B2 (ja) | 2016-01-11 | 2023-08-17 | インヒブルクス インコーポレイテッド | 多価多重特異性ox40結合融合タンパク質 |
EP3411068A4 (en) | 2016-02-02 | 2020-01-29 | Kadmon Corporation, LLC | BISPECIFIC BINDING PROTEINS FOR PD-L1 AND KDR |
CN109195993B (zh) | 2016-02-06 | 2022-05-10 | 岸迈生物科技有限公司 | 串联fab免疫球蛋白及其用途 |
BR112017027877A2 (pt) | 2016-03-04 | 2018-09-11 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, molécula de ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, método para preparar o anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, cepa de célula hibridoma lt005, conjugado, conjugado de anticorpo bifuncional, anticorpo multiespecífico, composição farmacêutica e uso do anticorpo monoclonal ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo |
WO2017161154A2 (en) | 2016-03-16 | 2017-09-21 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Pd1 and pdl-1 expression during progression from myelodysplastic syndrome to acute myelogenous leukemia |
RU2744959C2 (ru) | 2016-03-23 | 2021-03-17 | Мэбспейс Байосайнсиз (Сучжоу) Ко., Лтд | Новые анти-pd-l1 антитела |
KR102418372B1 (ko) | 2016-03-29 | 2022-07-08 | 주식회사 에스티큐브 | 글리코실화된 pd-l1에 특이적인 이중 기능 항체 및 이의 사용 방법 |
CN109310677A (zh) | 2016-04-07 | 2019-02-05 | 凯莫森特里克斯股份有限公司 | 通过联合施用ccr1拮抗剂与pd-1抑制剂或pd-l1拮抗剂降低肿瘤负荷 |
KR20220032642A (ko) | 2016-04-07 | 2022-03-15 | 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 | 종양 특이적 세포 고갈을 위한 항 cd25 fc 감마 수용체 이중특이적 항체 |
US20170306050A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-26 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases |
CN109154613A (zh) | 2016-04-15 | 2019-01-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于监测和治疗癌症的方法 |
AU2017257505B2 (en) | 2016-04-25 | 2020-05-14 | Medimmune, Llc | Compositions comprising coformulation of anti-PD-L1 and Anti-CTLA-4 antibodies |
EP3452110A4 (en) | 2016-05-04 | 2019-12-25 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | AGENT FOR THE MOLECULAR IMAGING AND IMMUNOTHERAPY OF CANCER DISEASES TARGETING THE DELTA OPIOID RECEPTOR |
EA201892522A1 (ru) | 2016-05-05 | 2019-05-31 | Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания | Днк-моноклональные антитела, нацеленные на молекулы контрольных точек |
AR108377A1 (es) | 2016-05-06 | 2018-08-15 | Medimmune Llc | Proteínas de unión biespecíficas y sus usos |
CA3021669A1 (en) | 2016-05-09 | 2017-11-16 | Igm Biosciences, Inc. | Anti-pd-l1 antibodies |
TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac抑制劑與pd-l1抑制劑之組合治療 |
EP3458481A4 (en) | 2016-05-18 | 2020-07-29 | Mayo Foundation for Medical Education and Research | TARGETING PD-L1 ON TUMOR CELLS |
DK3458053T3 (da) | 2016-05-20 | 2022-02-21 | Biohaven Therapeutics Ltd | Anvendelse af riluzol, riluzolprodrugs eller riluzolanaloger med immunterapier til cancerbehandling |
WO2017202744A1 (en) | 2016-05-26 | 2017-11-30 | Merck Patent Gmbh | Pd-1 / pd-l1 inhibitors for cancer treatment |
WO2017205801A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Combination of immunotherapy agents and spleen tyrosine kinase inhibitors |
CN107459578B (zh) | 2016-05-31 | 2021-11-26 | 泰州迈博太科药业有限公司 | 一种靶向cd47与pd-l1的双功能融合蛋白 |
US10994033B2 (en) | 2016-06-01 | 2021-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Imaging methods using 18F-radiolabeled biologics |
CN109562195A (zh) | 2016-06-01 | 2019-04-02 | 百时美施贵宝公司 | 用pd-l1结合多肽进行pet成像 |
US10077308B2 (en) | 2016-06-13 | 2018-09-18 | Askgene Pharma Inc. | PD-L1 specific monoclonal antibodies for disease treatment and diagnosis |
US20190106494A1 (en) | 2016-06-13 | 2019-04-11 | Askgene Pharma Inc. | PD-L1 Specific Monoclonal Antibodies for Disease Treatment and Diagnosis |
JP6730466B2 (ja) | 2016-06-13 | 2020-07-29 | アイ−エムエービー バイオファーマ ユーエス リミテッド | 抗pd−l1抗体およびその使用 |
IL263834B2 (en) | 2016-06-20 | 2024-01-01 | Kymab Ltd | Antibodies against PD-L1 |
US9567399B1 (en) | 2016-06-20 | 2017-02-14 | Kymab Limited | Antibodies and immunocytokines |
EP3478723A4 (en) | 2016-06-29 | 2020-07-29 | Checkpoint Therapeutics, Inc. | PD-L1-S-SPECIFIC ANTIBODIES AND METHOD FOR USE THEREOF |
AU2017292889A1 (en) | 2016-07-07 | 2019-02-14 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Programmed death 1 Ligand 1 (PD-L1) binding proteins and methods of use thereof |
CN106243223B (zh) | 2016-07-28 | 2019-03-05 | 北京百特美博生物科技有限公司 | 抗人pdl1抗体及其用途 |
BR112019002282A2 (pt) | 2016-08-05 | 2019-07-16 | Y Biologics Inc | anticorpo que se liga a pd-l1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do anticorpo, método para produzir o mesmo e composição para prevenção ou tratamento de câncer ou doenças infecciosas |
CN106977602B (zh) | 2016-08-23 | 2018-09-25 | 中山康方生物医药有限公司 | 一种抗pd1单克隆抗体、其药物组合物及其用途 |
EP3515942A1 (en) | 2016-09-20 | 2019-07-31 | Merck Patent GmbH | Diagnostic anti-pd-l1 antibody and use thereof |
WO2018057506A1 (en) | 2016-09-20 | 2018-03-29 | Medimmune, Llc | Compositions and methods for characterizing solid tumors responsiveness to anti-pd-l1 antibody monotherapy |
KR20190062515A (ko) | 2016-10-06 | 2019-06-05 | 화이자 인코포레이티드 | 암의 치료를 위한 아벨루맙의 투약 용법 |
CN106478819B (zh) | 2016-10-27 | 2018-12-07 | 常州费洛斯药业科技有限公司 | 一种针对pd-l1的单克隆抗体或抗体片段 |
CN117088979A (zh) | 2016-10-30 | 2023-11-21 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗-pd-l1抗体及变异体 |
US20190256603A1 (en) | 2016-11-11 | 2019-08-22 | Medimmune, Llc | Anti-pd-l1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small cell lung cancer |
MY191926A (en) | 2016-12-01 | 2022-07-18 | Regeneron Pharma | Radiolabeled anti-pd-l1 antibodies for immuno-pet imaging |
KR20190090822A (ko) | 2016-12-01 | 2019-08-02 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 조합 요법 |
EP3551659A1 (en) | 2016-12-08 | 2019-10-16 | Eli Lilly and Company | Anti-tim-3 antibodies for combination with anti-pd-l1 antibodies |
TW201828993A (zh) | 2016-12-12 | 2018-08-16 | 日商第一三共股份有限公司 | 抗體-藥物結合物與免疫檢查點抑制劑之組合 |
EP3551663A1 (en) | 2016-12-12 | 2019-10-16 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of treating cancer using anti-pd-l1 antibodies and antiandrogens |
CN106978400A (zh) | 2016-12-13 | 2017-07-25 | 无锡傲锐东源生物科技有限公司 | 抗pd‑l1蛋白单克隆抗体及其用途 |
WO2018115859A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Kymab Limited | Multispecific antibody with combination therapy for immuno-oncology |
JP7304287B2 (ja) | 2016-12-22 | 2023-07-06 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | 抗pd-l1/pd1治療の不成功後の、抗pd-l1抗体との組み合わせでの抗csf-1r抗体を用いた腫瘍の治療 |
JP7128529B2 (ja) | 2016-12-23 | 2022-08-31 | アールイーエムディー バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | プログラム死リガンド-1(pd-l1)に結合する抗体を使用する免疫 |
CN109071656B (zh) | 2017-01-05 | 2021-05-18 | 璟尚生物制药公司 | 检查点调节物拮抗剂 |
WO2018133873A1 (zh) | 2017-01-23 | 2018-07-26 | 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 | Pd-l1结合多肽或化合物 |
CN106699891B (zh) | 2017-01-25 | 2019-04-09 | 北京天广实生物技术股份有限公司 | 一种抗pd-l1抗体、其药物组合物及其用途 |
EA201991870A1 (ru) | 2017-02-16 | 2020-02-12 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Лечение рака мочевого пузыря с помощью антитела к pd-l1 |
CN110662764B (zh) | 2017-02-16 | 2023-08-22 | 湘潭腾华生物科技有限公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)抗体及其治疗用途 |
CN108456251A (zh) | 2017-02-21 | 2018-08-28 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd-l1抗体及其应用 |
BR112019018533A2 (pt) | 2017-03-09 | 2020-04-14 | Genmab As | anticorpo, construção de ácido nucleico, vetor de expressão, célula hospedeira, composição farmacêutica, método para tratar uma doença, e, uso de um anticorpo |
AU2018236224B2 (en) | 2017-03-16 | 2024-01-04 | Alpine Immune Sciences, Inc. | PD-L1 variant immunomodulatory proteins and uses thereof |
US20200095323A1 (en) | 2017-03-20 | 2020-03-26 | The General Hospital Corporation | MITIGATING Fc-Fc RECEPTOR INTERACTIONS IN CANCER IMMUNOTHERAPY |
CA3057758A1 (en) | 2017-03-29 | 2018-10-04 | Glycotope Gmbh | Pd-l1 and ta-muc1 antibodies |
WO2018178123A1 (en) | 2017-03-29 | 2018-10-04 | Glycotope Gmbh | BISPECIFIC MUC-1 x PD-L1 ANTIBODIES |
SG11201909064RA (en) | 2017-03-30 | 2019-10-30 | Merck Patent Gmbh | Combination of an anti-pd-l1 antibody and a dna-pk inhibitor for the treatment of cancer |
RU2665790C1 (ru) | 2017-04-17 | 2018-09-04 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Моноклональное антитело к pd-l1 |
US11168144B2 (en) * | 2017-06-01 | 2021-11-09 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Activatable anti-PDL1 antibodies, and methods of use thereof |
CN107973854B (zh) | 2017-12-11 | 2021-05-04 | 苏州银河生物医药有限公司 | Pdl1单克隆抗体及其应用 |
CN108250296B (zh) | 2018-01-17 | 2020-07-07 | 长春金赛药业有限责任公司 | 全人源抗人pd-l1单克隆抗体及其应用 |
CN108276492B (zh) | 2018-01-31 | 2021-12-14 | 中国药科大学 | 抗pd-l1单克隆抗体及其应用 |
-
2018
- 2018-05-31 US US15/995,066 patent/US11168144B2/en active Active
- 2018-05-31 KR KR1020197038758A patent/KR20200016899A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-05-31 CN CN201880036669.2A patent/CN110914302A/zh active Pending
- 2018-05-31 BR BR112019025188-0A patent/BR112019025188A2/pt unknown
- 2018-05-31 AU AU2018278327A patent/AU2018278327B2/en active Active
- 2018-05-31 WO PCT/US2018/035508 patent/WO2018222949A1/en unknown
- 2018-05-31 JP JP2019566080A patent/JP2020522486A/ja active Pending
- 2018-05-31 EP EP18733096.4A patent/EP3630838A1/en active Pending
-
2019
- 2019-11-25 IL IL270921A patent/IL270921A/en unknown
-
2021
- 2021-09-10 US US17/471,804 patent/US20220162332A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-04-27 JP JP2023072872A patent/JP2023099088A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150125463A1 (en) * | 2012-05-15 | 2015-05-07 | Bristol- Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
WO2015069770A1 (en) * | 2013-11-05 | 2015-05-14 | Cognate Bioservices, Inc. | Combinations of checkpoint inhibitors and therapeutics to treat cancer |
WO2016149201A2 (en) * | 2015-03-13 | 2016-09-22 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof |
WO2017087851A1 (en) * | 2015-11-19 | 2017-05-26 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using b-raf inhibitors and immune checkpoint inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2018278327A1 (en) | 2019-12-12 |
WO2018222949A1 (en) | 2018-12-06 |
JP2023099088A (ja) | 2023-07-11 |
AU2018278327B2 (en) | 2023-03-16 |
IL270921A (en) | 2020-01-30 |
BR112019025188A2 (pt) | 2020-06-23 |
US20190016814A1 (en) | 2019-01-17 |
KR20200016899A (ko) | 2020-02-17 |
US20220162332A1 (en) | 2022-05-26 |
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