JP6721723B2 - イソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び除草剤としての該用途 - Google Patents

イソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び除草剤としての該用途 Download PDF

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Description

本発明は、非芳香族ヘテロ環であるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物と除草剤としての該用途に関する。
除草剤は、作物保護剤のうち、農作物には被害を与えず、雑草の発生を抑制するか、雑草を殺す薬剤を言い、このような除草剤は、構造群によって、アミノ酸除草剤、スルホニルウレア除草剤、イミダゾリノン除草剤、トリアジン除草剤、アセトアミド除草剤、ジニトロアニリン除草剤、アリールオキシフェノキシプロピオネート除草剤、ウレア除草剤、カルバメート除草剤、バイピリジル除草剤、ピリジン除草剤、フェノキシ酢酸除草剤、ジフェニルエーテル除草剤、シクロヘキサンジオン除草剤などに分類される。
前記除草剤群のうち、ピリジン除草剤は、ピクロラム(Picloram)、フルロキシピル(Fluroxypyr)、クロピラリド(Clopyralid)、アミノピラリド(Aminopyralid)、トリクロピル(Triclopyr)などが主に使用されており、小麦、とうもろこし、砂糖黍、稲、果物及び野菜、牧草など多様な作物に対して使用されているが、処理薬量が高く、除草活性物質の生産過程が複雑で、生産単価が高く、新たなピリジン除草剤の研究開発が続けて必要な状況である。
多数のピリジン化合物及び該除草活性特性が当業者に開示されているが、一例とし、アメリカ公開特許第2015−0164074号に、4−アミノ−6−(ハロ置換アルキル)−ピコリン酸及び該除草剤としての用途が開示されており、アメリカ公開特許第2014−0274695号に、4−アミノ−6−(ヘテロサイクリック)ピコリネートと6−アミノ−2−(ヘテロサイクリック)ピリミジン−4−カルボキシレート及び該除草剤としての用途が開示されており、アメリカ公開特許第2014−0274696号に、4−アミノ−6−(4−置換フェニル)−ピコリネート及び6−アミノ−2−(4−置換フェニル)−ピリミジン−4−カルボキシレートと該除草剤としての用途が開示されており、アメリカ公開特許第2014−0274702号に、4−アミノ−6−(ヘテロサイクリック)ピコリネートと6−アミノ−2−(ヘテロサイクリック)ピリミジン−4−カルボキシレートと該除草剤としての用途が開示されており、アメリカ公開特許第2014−0274703号に、新規な4−アミノ−6−(ピリジルと2−置換フェニル)−ピコリネートと6−アミノ−2−(ピリジルと2−置換フェニル)−ピリミジン−4−カルボキシレートと該除草剤としての用途が開示されており、アメリカ公開特許第2014−0274701号に、4−アミノ−6−(ヘテロサイクリック)ピコリネートと6−アミノ−2−(ヘテロサイクリック)ピリミジン−4−カルボキシレートと該除草剤としての用途が開示されており、アメリカ公開特許第2015−0133301号に、3−アルコキシ、チオアルキルとアミノ−4−アミノ−6−(置換)ピコリネートと該除草剤としての用途が開示されているが、本発明のイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び除草剤としての該用途については開示されていない。
本発明は、前記のような要求によって導出されたものであって、本発明は、化学式1で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されたいずれか1つの化合物が、栽培作物に対する選択性があって、小麦、とうもろこし及び稲などの有用作物には薬害を与えず、広葉雑草の除去のための雑草発生前後の優秀な除草効果があることを確認することで、本発明を完成した。
前記目的を達成するために、本発明は、下記化学式1で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されたいずれか1つの化合物を提供する。
前記化学式1において、
は、H、C〜Cのアルキル基またはベンジル基を示し、
は、Hまたは、C〜Cのアルキル基を示し、
nは、0〜3の整数を示し、
Xは、ハロゲンまたは−NR(ここで、RまたはRは、独立し、H、C〜Cのアルキル基、またはC(O)メチル基を示す)を示し、
Yは、CH、C−ハロゲンまたはNを示し、
Zは、H、ハロゲン、C〜Cのアルキル基、C〜Cのハロアルキル基、C〜Cのアルコキシ基、C〜Cのアルコキシカルボニル基、Rが1つ以上置換されたフェニル基(ここで、Rは、ハロゲン、C〜Cのアルキル基、C〜Cのアルコキシ基、またはC〜Cのハロアルキル基を示す)またはヘテロ環基(ここで、ヘテロ環基は、N、OまたはSを少なくとも1つ以上含む5員または6員飽和または不飽和環を示す)を示す。
また、本発明は、前記化学式1の化合物、該農薬学的に許容可能な塩またはこれらの混合物を有効成分として含む除草剤を提供する。
また、本発明は、有効成分として前記化学式1で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択された化合物、または該混合物0.1〜99.9重量%;及び
界面活性剤、固体希釈剤または液体希釈剤のうちから選択された1つ以上の添加剤0.1〜99.9重量%を含むことを特徴とする除草剤組成物を提供する。
また、本発明は、下記化学式2及び化学式3で表示される化合物の反応から下記化学式1で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物の製造方法を提供する。
前記化学式1、2または3において、R、R、n、X、Y及びZは、前記化学式1で定義した通りである。
本発明は、化学式1で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されたいずれか1つの化合物;前記化学式1の化合物、該農薬学的に許容可能な塩またはこれらの混合物を有効成分として含む除草剤;及び化学式2及び化学式3で表示される化合物の反応から化学式1で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物の製造方法に関するものであって、栽培作物に対する選択性を有しているので、小麦、とうもろこし及び稲などの有用作物には薬害を与えず、広葉雑草の除去のための雑草発生前後の優秀な除草効果がある。
本発明は、下記化学式1で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されたいずれか1つの化合物に関する。
前記化学式1において、
は、H、C〜Cのアルキル基またはベンジル基を示し、
は、Hまたは、C〜Cのアルキル基を示し、
nは、0〜3の整数を示し、
Xは、ハロゲンまたは−NR(ここで、RまたはRは、独立し、H、C〜Cのアルキル基、またはC(O)メチル基を示す)を示し、
Yは、CH、C−ハロゲンまたはNを示し、
Zは、H、ハロゲン、C〜Cのアルキル基、C〜Cのハロアルキル基、C〜Cのアルコキシ基、C〜Cのアルコキシカルボニル基、Rが1つ以上置換されたフェニル基(ここで、Rは、ハロゲン、C〜Cのアルキル基、C〜Cのアルコキシ基、またはC〜Cのハロアルキル基を示す)またはヘテロ環基(ここで、ヘテロ環基は、N、OまたはSを少なくとも1つ以上含む5員または6員飽和または不飽和環を示す)を示すことが望ましく、
さらに望ましくは、
は、H、メチル基、エチル基またはベンジル基を示し、
は、Hまたはメチル基を示し、
nは、0または1の整数を示し、
Xは、Clまたは、−NR(ここで、RまたはRは、独立し、H、C〜Cのアルキル基、またはC(O)メチル基を示す)を示し、
Yは、CH、CCl、CFまたはNを示し、
Zは、H、Br、Cl、C〜Cのアルキル基、C〜Cのハロアルキル基、C〜Cのアルコキシ基、C〜Cのアルコキシカルボニル基、Rが1つ以上置換されたフェニル基(ここで、Rは、F、Clまたはメトキシ基を示す)または、
からなる基から選択されるヘテロ環基を示し、
さらに望ましくは、
は、H、メチル基、エチル基またはベンジル基を示し、
は、Hまたはメチル基を示し、
nは、0または1の整数を示し、
Xは、−NR(ここで、RまたはRは、独立し、H、メチル基、またはC(O)メチル基を示す)を示し、
Yは、CH、CCl、CFまたはNを示し、
Zは、H、Br、Cl、メチル基、tert−ブチル基またはトリフルオロメチル基を示す。
前記化学式1で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物のうち、さらに望ましい化合物は、下記の通りである:
メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸;
メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸;
メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸;
メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸;
メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−tert−ブチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−tert−ブチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸;
メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−5−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−5−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸;
メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−5−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
メチル4−アミノ−6−((3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル)−3−クロロピコリネート;
4−アミノ−6−((3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル)−3−クロロピコリン酸;
エチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
イソプロピル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
イソブチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
ベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
4−メチルベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
4−トリフルオロメチルベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
4−メトキシベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
4−ブロモベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
4−フルオロベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
フェニル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
リチウム4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
ナトリウム4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
エチル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネート;
イソプロピル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネート;
イソブチル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネート;
ベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
4−メチルベンジル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネート;
4−トリフルオロメチルベンジル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネート;
4−メトキシベンジル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネート;
4−ブロモベンジル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネート;
4−フルオロベンジル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネート;
フェニル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
メチル6−アミノ−5−クロロ−2−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−カルボキシレート;
6−アミノ−5−クロロ−2−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−カルボン酸;
メチル6−アミノ−5−クロロ−2−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−カルボキシレート;
6−アミノ−5−クロロ−2−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−カルボン酸;
メチル3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−4−(メチルアミノ)ピコリネート;
メチル3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−4−(ジメチルアミノ)ピコリネート;
3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−4−(ジメチルアミノ)ピコリン酸;
メチル4−アミノ−3,5−ジクロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
4−アミノ−3,5−ジクロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸;
メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−5−フルオロピコリネート;
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−5−フルオロピコリン酸;及び
農薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群から選択されたいずれか1つの化合物。
前記化学式1で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物の農薬学的に許容可能な塩は、例えば、金属塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、または酸性アミノ酸との塩などが含まれる。
望ましい金属塩の一例としては、ナトリウム塩またはカリウム塩のようなアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩またはバリウム塩のようなアルカリ土類金属塩;アルミウム塩などが含まれる。望ましい有機塩基との塩は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、2,6−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはN,N−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が含まれる。望ましい無機酸との塩は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸または燐酸などとの塩が含まれる。望ましい有機酸との塩は、ホルム酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、タルタル酸、マレイン酸、クエン酸、スクシン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸などとの塩が含まれる。望ましい塩基性アミノ酸との塩は、アルギニン、リシンまたはオルニチンなどとの塩が含まれる。望ましい酸性アミノ酸との塩は、アスパラギン酸またはグルタミン酸などとの塩が含まれる。
また、本発明は、前記化学式1の化合物、該農薬学的に許容可能な塩またはこれらの混合物を有効成分として含む除草剤に関する。
前記除草剤は、栽培作物に対する選択性を有し、広葉雑草の除去のための雑草発生の前(pre−emergence)処理用であってもよい。
前記除草剤は、栽培作物に対する選択性を有し、広葉雑草の除去のための雑草発生後(post−emergence)処理用であってもよい。
前記栽培植物は、とうもろこし、小麦または稲であることが望ましいが、これに限定されるものではなく、前記広葉雑草は、留紅草、イチビ、クサネム、オナモミまたはヤエムグラであることが望ましいが、これに限定されるものではない。
また、本発明は、有効成分とする化学式1で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択された化合物、または該混合物0.1〜99.9重量%;及び界面活性剤、固体希釈剤または液体希釈剤のうちから選択された1つ以上の添加剤0.1〜99.9重量%を含むことを特徴とする除草剤組成物に関する。
前記化学式1において、
は、H、C〜Cのアルキル基またはベンジル基を示し、
は、Hまたは、C〜Cのアルキル基を示し、
nは、0〜3の整数を示し、
Xは、ハロゲンまたは−NR(ここで、RまたはRは、独立し、H、C〜Cのアルキル基、またはC(O)メチル基を示す)を示し、
Yは、CH、C−ハロゲンまたはNを示し、
Zは、H、ハロゲン、C〜Cのアルキル基、C〜Cのハロアルキル基、C〜Cのアルコキシ基、C〜Cのアルコキシカルボニル基、Rが1つ以上置換されたフェニル基(ここで、Rは、ハロゲン、C〜Cのアルキル基、C〜Cのアルコキシ基、またはC〜Cのハロアルキル基を示す)またはヘテロ環基(ここで、ヘテロ環基は、N、OまたはSを少なくとも1つ以上含む5員または6員飽和または不飽和環を示す)を示す。
前記除草剤組成物は、水和剤、懸濁剤、乳剤、乳濁剤、微濁剤、液剤、分散性液剤、顆粒水和剤、粒剤、粉剤、液状水和剤、水面浮上性粒剤及び錠剤のうちから選択されたいずれか1つの剤形として製剤化されることが望ましいが、これらに限定されない。
前記除草剤組成物の有効成分以外に、さらにアセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACCase)阻害剤;アセト乳酸シンターゼ(ALS)阻害剤;オーキシン除草剤;オーキシン輸送阻害剤;カロテノイド生合成阻害剤;エノールピルビルシキメート3−ホスフェートシンターゼ(ESPS)阻害剤;グルタミンシンテターゼ阻害剤;脂質生合成阻害剤;有糸***阻害剤;プロトポルフィリノーゲンIXオキシダーゼ阻害剤;光合性阻害剤;相乗作用剤;成長物質;細胞壁生合成阻害剤;及び公知除草剤からなる群から選択される1つ以上の成分をさらに含むことができる。
また、本発明は、下記化学式2及び化学式3で表示される化合物の反応から下記化学式1で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物の製造方法を提供する。
前記化学式1、2または3において、R、R、n、X、Y及びZは、前記化学式1で定義した通りである。
本発明による製造方法は、下記反応式1に示されたところのように下記化学式2に表示される6番位置がビニルまたはアリル基で置換された化合物を塩基条件下で下記化学式3で表示されるブロモオキシム化合物と反応させて目的する前記化学式1で表示される化合物を得る方法である。
前記反応式1において、R、R、n、X、Y及びZは、前記化学式1で定義した通りである。
前記反応式1において、塩基は、炭酸水素カリウム(KHCO)、炭酸水素ナトリウム(NaHCO)、炭酸カリウム(KCO)、炭酸ナトリウム(NaCO)、トリエチルアミン(EtN)などが使用され、溶媒は、水と有機溶媒との混合物または有機溶媒単独で使用される。この際、使用可能な有機溶媒は、酢酸エチル(EtOAc)、ジメチルホルムアミド(DMF)、塩化メチレン(CHl2)、エチルエーテル(EtO)、テトラヒドロフラン(THF)、エタノール(EtOH)、ジクロロエタン(ClCHCHCl)などがある。反応温度は、40〜80℃で進めることが望ましい。反応終了後には、有機溶媒に希釈して水洗した後、乾燥及び濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することができる。
以下、実施例を用いて、本発明をさらに詳細に説明する。これら実施例は、単に本発明をさらに具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれらによって制限されないということは、当該技術分野で通常の知識を有する者にとって自明なものである。
本実施例を通じて合成された前記化学式1で表示される化合物は、下記表1に開示しており、下記表1に開示された化合物は、当業者によく知られた合成法を用いるか、応用して、通常の当業者ならば、誰でも容易に合成することができる。
実施例1.メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
1段階)メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−ビニルピコリネート
メチル4−アセトアミド−3,6−ジクロロピコリネート(10g、38.0mmol)をエタノール(200mL)に溶解した後、常温でカリウムビニルトリフルオロボラート(5.70g、41.8mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(621mg、0.76mmol)、トリエチルアミン(5.83mL、41.8mmol)を添加した。以後、前記反応液で約1時間窒素ガスバブリングさせた後、窒素雰囲気下で18時間加熱還流撹拌させた。反応終了後、常温に冷やしてセライトフィルタリングした濾液を減圧濃縮させ、前記殘渣を酢酸エチルと水で三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥し、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して99%の収率で目的化合物(9.6g)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 8.65(s, 1H), 7.93(brs, 1H), 6.81(dd, J=17.5, 10.8Hz, 1H), 6.27(d, J=17.4Hz, 1H), 5.59(d, J=10.8Hz, 1H), 5.32(s, 1H), 4.02(s, 3H), 2.33(s, 3H)
2段階)メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート
ジメトキシエタン(5mL)に溶解した2−(ヒドロキシイミノ)酢酸(107mg、1.2mmol)反応液にN−クロロスクシンイミド(320mg、2.4mmol)を添加して110℃に加熱した後、1時間還流撹拌し、再び常温に冷やした。前記反応液をフィルタリングした濾液にメチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−ビニルピコリネート(254mg、1.0mmol)、水(0.5mL)に溶かした炭酸水素ナトリウム(NaHCO)(210mg、2.5mmol)を添加した後、80℃で18時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥して減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して70%の収率で目的化合物(232mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ8.77(s, 1H), 7.95(brs, 1H), 5.81(t, J=9.3Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 3.61(d, J=9.3Hz, 2 H), 2.33(s, 3 H)
3段階)メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート
メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート(730mg、2.20mmol)をメタノール(10mL)に溶解した後、0℃でアセチルクロリド(1.3mL、17.58mmol)を徐々に滴加した後、1時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。酢酸エチルで三回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して67%の収率で目的化合物(430mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ6.99(s, 1H), 5.74(dd, J=11.1, 7.0Hz, 1H), 4.99(brs, 2H), 3.99(s, 3H), 3.66(dd, J=17.5, 11.1Hz, 1H), 3.45(dd, J=17.5, 7.0Hz, 1H)
実施例2.4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸の製造
テトラヒドロフラン(3mL)に溶けているメチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート(230mg、0.79mmol)溶液に水(0.5mL)に溶かしたリチウムヒドロキシド(40mg、0.95mmol)を添加した後、常温で3時間撹拌した。反応終了後、1N HClで酸性化させた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥して減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物(215mg、98%)を得た。
H NMR(500MHz, CDOD) δ7.09(s, 1H), 5.75(dd, J=10.1, 7.7Hz, 1H), 3.75(dd, J=17.4, 10.1Hz, 1H), 3.63(dd, J=17.4, 7.7Hz, 1H)
実施例3.メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
1段階)メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(3−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート
メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−ビニルピコリネート(300mg、1.18mmol)をベンゼン(5mL)に溶かした後、0℃でフェニルイソシアネート(0.28mL、2.60mmol)、ニトロエタン(93μL、1.3mmol)、トリエチルアミン(8μL、0.06mmol)を添加した後、90℃で18時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥して減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して70%の収率で目的化合物(256mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ8.73(s, 1H), 7.93(brs, 1H), 5.63(dd, J=10.1, 6.9Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.42(dd, J=17.3, 10.1Hz, 1H), 3.27(dd, J=17.3, 6.9Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 2.03(s, 3H)
2段階)メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート
メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(3−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート(220mg、0.71mmol)をメタノール(4mL)に溶解した後、0℃でアセチルクロリド(0.42mL、5.65mmol)を徐々に滴加した後、1時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。10%メタノール/ジクロロメタンで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して38%の収率で目的化合物(72mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ7.00(s, 1H), 5.58(dd, J=11.1, 5.6Hz, 1H), 5.32(brs, 2H), 3.99(s, 3H), 3.43(dd, J=17.4, 11.1Hz, 1H), 3.17(dd, J=17.4, 5.6Hz, 1H), 2.01(s, 3H)
実施例4.4−アミノ−3−クロロ−6−(3−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸の製造
テトラヒドロフラン(0.5mL)に溶けているメチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート(45mg、0.17mmol)溶液に、水(0.25mL)に溶かしたリチウムヒドロキシド(8.4mg、0.20mmol)を添加した後、常温で3時間撹拌した。反応終了後、1N HClで酸性化させた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物(32mg、75%)を得た。
H NMR(300MHz, CDOD) δ6.95(s, 1H), 5.60(dd, J=11.1, 6.1Hz, 1H), 3.56(dd, J=17.6, 11.1Hz, 1H), 3.14(dd, J=17.6, 6.1Hz, 1H), 2.02(s, 3H)
実施例5.メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
1段階)メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート
メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−ビニルピコリネート(3.5g、13.74mmol)を酢酸エチル(50mL)に溶かした後、ジブロモホルムアルドキシム(4.18g、2.89mmol)、水(5mL)に溶かした炭酸水素ナトリウム(NaHCO)(2.89g、34.36mmol)を添加した後、80℃で18時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで3回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して81%の収率で目的化合物(4.2g)を得た
H NMR(300MHz, CDCl) δ8.74(s, 1H), 7.96(brs, 1H), 5.72(t, J=9.3Hz, 1 H), 4.00(s, 3H), 3.63(d, J=9.3Hz, 2H), 2.31(s, 3H)
2段階)メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート
メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート(3.54g、9.29mmol)をメタノール(40mL)に溶解した後、0℃でBF−OEt(5.16mL、41.82mmol)を徐々に滴加した後、1時間加熱して還流反応させた。反応終了後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO)水溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して92%の収率で目的化合物(2.86g)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ6.97(s, 1H), 5.64(dd, J=11.1, 7.0Hz, 1H), 4.90 (brs, 2H), 3.99(s, 3H), 3.65(dd, J=17.5, 11.1Hz, 1H), 3.43(dd, J=17.5, 7.0Hz, 1H)
実施例6.4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸の製造
テトラヒドロフラン(30mL)に溶けているメチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート(2.5g、7.47mmol)溶液に、水(10mL)に溶かしたリチウムヒドロキシド(376mg、8.97mmol)を添加した後、常温で1時間撹拌した。反応終了後、1N HClでpH3〜4に合わせた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物(2.2g、92%)を得た。
H NMR(500MHz, CDOD) δ6.94(s, 1H), 5.66(dd, J=10.1, 7.6Hz, 1H), 3.75(dd, J=17.4, 10.1Hz, 1H), 3.43(dd, J=17.4, 7.6Hz, 1H)
実施例7.メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
1段階)メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート
メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−ビニルピコリネート(300mg、1.18mmol)を酢酸エチル(5mL)に溶かした後、2,2,2−トリフルオロ−N−ヒドロキシアセトイミドールブロマイド(406mg、1.42mmol)、水(0.5mL)に溶かした炭酸水素ナトリウム(NaHCO)(248mg、2.95mmol)を添加した後、80℃で18時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して53%の収率で目的化合物(228mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 8.73(s, 1H), 7.95(brs, 1H), 5.89(dd, J=11.6, 7.7Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 3.60−3.67(m, 2H), 2.32(s, 3H)
2段階)メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−(トリフルオロメチル)−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート
メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(3−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート(173mg、0.47mmol)をメタノール(4mL)に溶解した後、0℃でアセチルクロリド(0.28mL、3.78mmol)を徐々に滴加した後、1時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。10%メタノール/ジクロロメタンで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して86%の収率で目的化合物(132mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 6.92(s, 1H), 5.87(dd, J=11.1, 6.8Hz, 1H), 4.92(brs, 2H), 4.00(s, 3H), 3.52−3.63(m, 2H)
実施例8.4−アミノ−3−クロロ−6−(3−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸の製造
テトラヒドロフラン(1mL)に溶けているメチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート(94mg、0.29mmol)溶液に、水(0.5mL)に溶かしたリチウムヒドロキシド(14.6mg、0.35mmol)を添加した後、常温で3時間撹拌した。反応終了後、1N HClで酸性化させた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物(77mg、86%)を得た。
H NMR(300MHz, CDOD) δ 6.92(s, 1H), 5.84(dd, J=11.6, 7.7Hz, 1H), 3.76(dd, J=17.8, 11.6Hz, 1H), 3.48(dd, J=17.8, 7.7Hz, 1H)
実施例9.メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−tert−ブチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
1段階)メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(3−tert−ブチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート
ピバルアルデヒドオキシム(191mg、1.88mmol)をジクロロメタンに溶解した後、0℃でN−クロロスクシンイミド(273mg、2.04mmol)、ジメチルホルムアミド(12μL、0.16mmol)を添加して35℃で反応させた。ピバルアルデヒドオキシムが消えることを確認した後、反応液を0℃に低めてメチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−ビニルピコリネート(400mg、1.57mmol)、炭酸水素ナトリウム(NaHCO)(330mg、3.93mmol)を添加した後、30℃で18時間反応させた。反応終了後、水とジクロロメタンで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して68%の収率で目的化合物(380mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 8.69(s, 1H), 7.92(brs, 1H), 5.61(dd, J=10.1, 6.6Hz, 1H), 4.01(s, 3H), 3.43(dd, J=16.9, 10.1Hz, 1H), 3.27(dd, J=16.9, 6.6Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 1.24(s, 9H)
2段階)メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−tert−ブチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート
メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(3−tert−ブチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート(320mg、0.90mmol)をメタノール(6mL)に溶解した後、0℃でアセチルクロリド(0.54mL、7.24mmol)を徐々に滴加した後、1時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥し、減圧濃縮して93%の収率で目的化合物(262mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 6.98(s, 1H), 5.54(dd, J=10.1, 5.9Hz, 1H), 4.85(brs, 2H), 3.98(s, 3H), 3.45(dd, J=17.0, 10.1Hz, 1H), 3.17(dd, J=17.0, 5.9Hz, 1H), 1.18(s, 9H)
実施例10.4−アミノ−3−クロロ−6−(3−tert−ブチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸の製造
テトラヒドロフラン(2mL)に溶けているメチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−tert−ブチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート(198mg、0.64mmol)溶液に、水(1mL)に溶かしたリチウムヒドロキシド(32mg、0.76mmol)を添加した後、常温で3時間撹拌した。反応終了後、1N HClで酸性化させた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物(163mg、86%)を得た。
H NMR(300MHz, CDOD) δ 6.90(s, 1H), 5.57(dd, J=11.1, 6.2Hz, 1H), 3.58(dd, J=17.4, 11.1Hz, 1H), 3.18(dd, J=17.4, 6.2Hz, 1H), 1.20(s, 9H)
実施例11.メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
1段階)メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート
メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−ビニルピコリネート(400mg、1.57mmol)をベンゼン(6mL)とジクロロメタン(6mL)で溶解した後、0℃でニトロメタン(0.17mL.3.14mmol)、トリエチルアミン(0.66mL、4.71mmol)を添加し、トリメチルシリルクロリド(0.6mL、4.71mmol)を徐々に滴加した。60℃で2時間加熱還流反応させた後、フィルタリングした。フィルタリングした濾液は、減圧濃縮後にジエチルエーテルに溶解させて再度フィルタリングした。その濾液にパラトルエンスルホン酸(65.6mg、0.35mmol)を添加して常温で1時間撹拌した。反応終了後、反応物を炭酸水素ナトリウム(NaHCO)水溶液で洗浄し、酢酸エチルで三回繰り返して抽出した有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して77%の収率で目的化合物(610mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 8.67(s, 1H), 7.98(brs, 1H), 7.20(s, 1H), 5.60(dd, J=11.1, 7.1Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.42(ddd, J=17.3, 11.1, 1.7Hz, 1H), 3.37(ddd, J=17.3, 7.1, 1.7Hz, 1H), 2.30(s, 3H)
2段階)メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート
メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート(43mg、0.14mmol)をメタノール(1mL)に溶解した後、0℃でアセチルクロリド(0.1mL、1.15mmol)を徐々に滴加した後、1時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥し、減圧濃縮して92%の収率で目的化合物(0.13mg)を得た。
H NMR(300MHz CDOD) δ 7.31(s, 1H), 6.91(s, 1H), 5.40(dd, J=11.3, 6.8Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.44(ddd, J=17.4, 11.4, 1.6Hz, 1H), 3.19(ddd, J=17.4, 6.8, 1.6Hz, 1H)
実施例12.メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−5−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
1段階)メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(プロプ−1−エン−2−イル)ピコリネート
メチル4−アセトアミド−3,6−ジクロロピコリネート(10g、38.01mmol)をエタノール(130mL)に溶解した後、常温でカリウムトリフルオロ(プロプ−1−エン−2−イル)ボラート(8.44g、57.02mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(556mg、0.76mmol)、トリエチルアミン(7.9mL、57.02mmol)を添加した。この反応液に約1時間窒素ガスバブリングさせた後、窒素雰囲気下で18時間加熱還流撹拌した。反応終了後、常温に冷やしてセライトフィルタリングした濾液を減圧濃縮した。この殘渣を酢酸エチルと水で三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して92%の収率で目的化合物(9.42g)を得た。
H NMR(500MHz, CDCl) δ 8.83(s, 1H), 7.93(brs, 1H), 3.99(s, 3 H), 3.87(d, J=17.4Hz, 1H), 3.25(d, J=17.4Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 1.78(s, 3H)
2段階)メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(3−ブロモ−5−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート
メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(プロプ−1−エン−2−イル)ピコリネート(5g、18.61mmol)を酢酸エチル(60mL)に溶かした後、ジブロモホルムアルドキシム(5.66g、27.91mmol)、水(6mL)に溶かした炭酸水素ナトリウム(NaHCO)(3.91g、46.52mmol)を添加した後、80℃で18時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して70%の収率で目的化合物(5.1g)を得た。
H NMR(500MHz, CDCl) δ 8.83(s, 1H), 7.93(brs, 1H), 3.99(s, 3H), 3.87(d, J=17.4Hz, 1H), 3.25(d, J=17.4Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 1.78(s, 3H)
3段階)メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−5−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート
メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(3−ブロモ−5−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート(300mg、0.77mmol)をメタノール(15mL)に溶解した後、0℃でBF−OEt(0.43mL、3.46mmol)を徐々に滴加した後、1時間加熱して還流反応させた。反応終了後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO)水溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して92%の収率で目的化合物(247mg)を得た。
H NMR(500MHz, CDCl) δ 7.10(s, 1H), 5.05(brs, 2H), 3.98(s, 3H), 3.77(d, J=17.4Hz, 1H), 3.26(d, J=17.4Hz, 1H), 1.75(s, 3H)
実施例13.4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−5−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸の製造
テトラヒドロフラン(1mL)に溶けているメチル4−アミノ−3−クロロ−6−((3−ブロモ−5−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−6−イル)メチル)ピコリネート(150mg、0.43mmol)溶液に、水(0.5mL)に溶かしたリチウムヒドロキシド(22mg、0.52mmol)を添加した後、常温で1時間撹拌する。反応終了後、1N HClでpH3〜4に合わせた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物(88mg、92%)を得た。
H NMR(500MHz, CDOD) δ 7.05(s, 1H), 3.67(d,J=17.4Hz, 1H), 3.43(d, J=17.4Hz, 1H), 1.75(s, 3H)
実施例14.メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−5−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
1段階)メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(3−クロロ−5−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート
ジメトキシエタン(5mL)に溶解した2−(ヒドロキシイミノ)酢酸(119mg、1.34mmol)反応液にN−クロロスクシンイミド(358mg、2.68mmol)を添加して110℃に加熱した後、1時間還流撹拌し、再び常温に冷やした。この反応液をフィルタリングした濾液にメチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(プロプ−1−エン−2−イル)ピコリネート(300mg、1.12mmol)、水(0.5mL)に溶かした炭酸水素ナトリウム(NaHCO)(235mg、2.79mmol)を添加した後、80℃で18時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して70%の収率で目的化合物(271mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 8.82(s, 1H), 7.98(brs, 1H), 3.99(s, 3H), 3.83(d, J=17.3Hz, 1H), 3.20(d, J=17.3Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 1.78(s, 3H)
2段階)メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−5−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート
メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(3−クロロ−5−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート(1.5g、4.33mmol)をメタノール(15mL)に溶解した後、0℃でアセチルクロリド(2.47mL、34.67mmol)を徐々に滴加した後、1時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)精製して76%の収率で目的化合物(997mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 7.08(s, 1H), 4.87(brs, 2H), 3.98(s, 3H), 3.70(d, J=17.3Hz, 1H), 3.20(d, J=17.4Hz, 1H), 1.75(s, 3H)
実施例15.メチル4−アミノ−6−((3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル)−3−クロロピコリネートの製造
1段階)メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−((3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−6−イル)メチル)ピコリネート
ジメトキシエタン(10mL)に溶解した2−(ヒドロキシイミノ)酢酸(249mg、2.79mmol)反応液にN−クロロスクシンイミド(745mg、5.58mmol)を添加して110℃に加熱した後、1時間還流撹拌し、再び常温に冷やした。この反応液をフィルタリングした濾液にメチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−アリルピコリネート(500mg、1.86mmol)、水(1mL)に溶かした炭酸水素ナトリウム(NaHCO)(391mg)を添加した後、80℃で16時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して47%の収率で目的化合物(300mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 8.48(s, 1H), 7.95(brs, 1H), 5.13−5.28(m, 1H), 4.00(s, 3H), 3.17−3.36(m, 2H), 2.99−3.17(m, 2H), 2.30(s, 3H)
2段階)メチル4−アミノ−3−クロロ−6−((3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−6−イル)メチル)ピコリネート
メチル4−アセトアミド−3−クロロ−6−((3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−6−イル)メチル)ピコリネート(230mg、0.66mmol)をメタノール(3mL)に溶解した後、0℃でアセチルクロリド(0.4mL、5.32mmol)を徐々に滴加した後、1時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して76%の収率で目的化合物(141mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 6.68(s, 1H), 5.04−5.22(m, 1H), 4.85(brs, 2H), 3.97(s, 3H), 3.17−3.35(m, 1H), 2.89−3.16(m, 3H)
実施例16.4−アミノ−6−((3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル)−3−クロロピコリン酸の製造
テトラヒドロフラン(1mL)に溶けているメチル4−アミノ−3−クロロ−6−((3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−6−イル)メチル)ピコリネート(90mg、0.29mmol)溶液に、水(0.5mL)にとかしたリチウムヒドロキシド(15mg、0.45mmol)を添加した後、常温で3時間撹拌した。反応終了後、1N HClで酸性化させた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物(80mg、94%)を得た。
H NMR(300MHz, CDOD) δ 6.87(s, 1H), 5.03−5.20(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.03−3.18(m, 3H)
実施例17.エチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(250mg、0.91mmol)をDMF(3mL)に溶解した後、炭酸カリウム(KCO)(250mg、1.81mmol)、ヨードエタン(109μL、1.36mmol)を添加した。常温で2時間反応後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して76%の収率で目的化合物(209mg)を得た。
H NMR(500MHz, CDCl) δ 6.96(s, 1H), 5.72(dd, J=11.0, 6.4Hz, 1H), 5.03(brs, 2H), 4.46(q, J=7.3Hz, 2H), 3.63(dd, J=17.4, 11.0Hz, 1H), 3.46(dd, J=17.4, 6.4Hz, 1H), 1.42(t, J=7.3Hz, 3H)
実施例18.イソプロピル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(250mg、0.75mmol)にイソプロピルアルコール(0.14mL、1.81mmol)、チタンイソプロポキシド(54mL、0.18mmol)を添加した。18時間加熱して還流撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して69%の収率で目的化合物(198mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 6.93(s, 1H), 5.71(dd, J=11.1, 6.5Hz, 1H), 5.32(m, 1H), 4.97(brs, 2H), 3.63(dd, J=17.5, 11.1Hz, 1H), 3.47(dd, J=17.4, 6.5Hz, 1H), 1.41(d, J=6.4Hz, 6H)
実施例19.イソブチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(150mg、0.54mmol)をDMF(1.5mL)に溶解した後、炭酸カリウム(KCO)(188mg、1.36mmol)、1−ヨード−2−メチルプロパン(94μL、0.82mmol)を添加した。常温で2時間反応後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して60%の収率で目的化合物(122mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 6.96(s, 1H), 5.72(dd, J=11.1, 6.4Hz, 1H), 5.02(brs, 2H), 4.18(d, J=6.8Hz, 2H), 3.62(dd, J=17.5, 11.1Hz, 1H), 3.48(dd, J=17.4, 6.4Hz, 1H), 2.10(m, 1H), 1.02(d, J=6.8Hz, 6H)
実施例20.ベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(350mg、1.09mmol)をDMF(5mL)に溶解した後、炭酸カリウム(302mg、2.18mmol)、ベンジルブロミド(0.16mL、1.31mmol)を添加して常温で1時間反応させた。反応終了後、塩水と酢酸エチルで三回繰り返して抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して90%の収率で目的化合物(405mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 7.42−7.51(m, 2H), 7.30−7.42(m, 3H), 6.96(s, 1H), 5.72(dd, J=11.1, 6.5Hz, 1H), 5.42(s, 2H), 4.98(brs, 2H), 3.63(dd, J=17.5, 11.1Hz, 1H), 3.45(dd, J=17.5, 6.5Hz, 1H)
実施例21.4−メチルベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(250mg、0.91mmol)をDMF(3mL)に溶解した後、炭酸カリウム(KCO)(350mg、1.81mmol)、4−メチルベンジルクロリド(180μL、1.36mmol)を添加した。常温で3時間反応後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して66%の収率で目的化合物(229mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 7.34(d, J=7.9Hz, 2H), 7.17(d, J=7.9Hz, 2H), 6.91(s, 1H), 5.68(dd, J=11.0, 6.5Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 4.96(brs, 2H), 3.59(dd, J=17.5, 11.0Hz, 1H), 3.44(dd, J=17.5, 6.5Hz, 1H), 2.34(s, 3H)
実施例22.4−トリフルオロメチルベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(50mg、0.18mmol)をDMF(1mL)に溶解した後、炭酸カリウム(KCO)(50mg、0.36mmol)、4−トリフルオロメチルベンジルブロミド(42μL、0.27mmol)を添加した。常温で3時間反応後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して71%の収率で目的化合物(56mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 7.65(d, J=8.3Hz, 2H), 7.58(d, J=8.3Hz, 2H), 6.97(s, 1H), 5.72(dd, J=11.1, 6.5Hz, 1H), 5.47(s, 2H), 4.90(brs, 2H), 3.64(dd, J=17.5, 11.1Hz, 1H), 3.46(dd, J=17.5, 6.5Hz, 1H)
実施例23.4−メトキシベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(50mg、0.18mmol)をDMF(1mL)に溶解した後、炭酸カリウム(KCO)(50mg、0.36mmol)、4−メトキシベンジルクロリド(30μL、0.23mmol)を添加した。常温で3時間反応後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して43%の収率で目的化合物(32mg)を得た。
H NMR(500MHz, CDCl) δ 7.40(d, J=8.7Hz, 2H), 6.93(s, 1H), 6.90(d, J=8.7Hz, 2H), 5.71(dd, J=11.1, 6.5Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 4.86(brs, 2H), 3.81(s, 3H), 3.62(dd, J=17.5, 11.1Hz, 1H), 3.44(dd, J=17.5, 6.5Hz, 1H)
実施例24.4−ブロモベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(250mg、0.91mmol)をDMF(3mL)に溶解した後、炭酸カリウム(KCO)(250mg、1.81mmol)、4−ブロモベンジルブロミド(339mg、1.36mmol)を添加した。常温で3時間反応後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して63%の収率で目的化合物(253mg)を得た。
H NMR(500MHz, CDCl) δ 7.50(d, J=8.3Hz, 2H), 7.32(d, J=8.3Hz, 2H), 6.95(s, 1H), 5.69(dd, J=11.1, 6.4Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 5.03(brs, 2H), 3.61(dd, J=17.3, 11.1Hz, 1H), 3.45(dd, J=17.3, 6.4Hz, 1H)
実施例25.4−フルオロベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(50mg、0.18mmol)をDMF(1mL)に溶解した後、炭酸カリウム(KCO)(50mg、0.36mmol)、4−ブロモベンジルブロミド(27μL、0.22mmol)を添加した。常温で3時間反応後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して60%の収率で目的化合物(41mg)を得た。
H NMR(500MHz, CDCl) δ 7.44(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.95(s, 1H), 5.71(dd, J=11.2, 6.4Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 4.90(brs, 2H), 3.62(dd, J=17.4, 11.2Hz, 1H), 3.45(dd, J=17.4, 6.4Hz, 1H)
実施例26.フェニル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(200mg、0.72mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶かした後、フェノール(0.13mL、1.45mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボイミドヒドロクロリド(278mg、1.45mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(44mg、0.36mmol)を添加した。常温で16時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO)水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して26%の収率で目的化合物(65mg、0.18mmol)を得た。
H NMR(500MHz, CDCl) δ 7.44(m, 2H), 7.29(m, 3H), 7.02(s, 1H), 5.77(dd, J=11.2, 6.4Hz, 1H), 5.00(brs, 2H), 3.66(dd, J=17.6, 11.2Hz, 1H), 3.53(dd, J=17.6, 6.4Hz, 1H)
実施例27.リチウム4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
テトラヒドロフラン(1mL)に溶けている4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(50mg、0.17mmol)に、水(0.5mL)に溶かしたリチウムヒドロキシド(8mg、0.19mmol)を添加した後、常温で1時間撹拌した。反応終了後、酸性化過程なしに溶媒を減圧濃縮して白色固体の目的化合物(47mg)を得た。
H NMR(500MHz, CDOD) δ 6.78(s, 1H), 5.61(dd, J=11.1, 7.3Hz, 1H), 3.63(dd, J=17.4, 1.11Hz, 1H), 3.41(dd, J=17.4, 7.3Hz, 1H)
実施例28.ナトリウム4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
テトラヒドロフラン(1mL)に溶けている4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(50mg、0.17mmol)に、水(0.5mL)に溶かしたナトリウムヒドロキシド(7.6mg、0.19mmol)を添加した後、常温で1時間撹拌した。反応終了後、酸性化過程なしに溶媒を減圧濃縮して白色固体の目的化合物(51mg)を得た。
H NMR(500MHz, CDOD) δ 6.90(s, 1H), 5.26(dd, J=9.6, 7.3Hz, 1H), 3.16(dd, J=15.6, 9.6Hz, 1H), 2.69(dd, J=15.6, 7.3Hz, 1H)
実施例29.エチル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネートの製造
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(100mg、0.31mmol)をDMF(1mL)に溶解した後、炭酸カリウム(KCO)(65mg、0.47mmol)、ヨードエタン(38μL、0.47mmol)を添加した。常温で2時間反応後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して97%の収率で目的化合物(105mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 6.96(s, 1H), 5.62(dd, J=11.1, 6.5Hz, 1H), 5.00(brs, 2H), 4.42(q, J=7.2Hz, 2H), 3.63(dd, J=17.5, 11.1Hz, 1H), 3.45(dd, J=17.4, 6.5Hz, 1H), 1.42(t, J=7.2Hz, 3H)
実施例30.イソプロピル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネートの製造
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(100mg、0.31mmol)をDMF(1mL)に溶解した後、炭酸カリウム(KCO)(65mg、0.47mmol)、2−ブロモプロパン(44μL、0.47mmol)を添加した。常温で2時間反応後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して72%の収率で目的化合物(81mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 6.94(s, 1H), 5.65(dd, J=11.1, 6.5Hz, 1H), 5.32(m, 1H), 5.00(brs, 2H), 3.67(dd, J=17.5, 11.1Hz, 1H), 3.51(dd, J=17.4, 6.5Hz, 1H), 1.41(d, J=6.3Hz, 6H)
実施例31.イソブチル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネートの製造
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(60mg、0.19mmol)をDMF(1mL)に溶解した後、炭酸カリウム(KCO)(65mg、0.47mmol)、1−ヨード−2−メチルプロパン(32μL、0.28mmol)を添加した。常温で2時間反応後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して92%の収率で目的化合物(65mg)を得た。
H NMR(500MHz, CDCl) δ 6.95(s, 1H), 5.65(dd, J=11.1, 6.4Hz, 1H), 4.95(brs, 2H), 4.18(d, J=6.9Hz, 2H), 3.67(dd, J=17.5, 11.1Hz, 1H), 3.52(dd, J=17.4, 6.4Hz, 1H), 2.09(m, 1H), 1.02(d, J=6.4Hz, 6H)
実施例32.ベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(200mg、0.62mmol)をDMF(3mL)に溶解した後、炭酸カリウム(KCO)(129mg、0.94mmol)、ベンジルブロミド(0.11mL、0.94mmol)を添加した。常温で2時間反応後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して82%の収率で目的化合物(211mg)を得た。
H NMR(500MHz, CDCl) δ 7.4−7.46(m, 2H), 7.32−7.39(m, 3H), 6.93(s, 1H), 5.61(dd, J=11.1, 6.5Hz, 1H), 5.42(s, 2H), 4.93(brs, 2H), 3.62(dd, J=17.5, 11.1Hz, 1H), 3.47(dd, J=17.5, 6.5Hz, 1H)
実施例33.4−メチルベンジル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネートの製造
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(100mg、0.31mmol)をDMF(1mL)に溶解した後、炭酸カリウム(KCO)(65mg、0.47mmol)、4−メチルベンジルクロリド(62μL、0.47mmol)を添加した。常温で4時間反応後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して93%の収率で目的化合物(123mg)を得た。
H NMR(500MHz, CDCl) δ 7.35(d, J=8.0Hz, 2H), 7.18(d, J=8.0Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 5.63(dd, J=11.1, 6.5Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 4.88(brs, 2H), 3.65(dd, J=17.5, 11.1Hz, 1H), 3.48(dd, J=17.5, 6.5Hz, 1H), 2.35(s, 3H)
実施例34.4−トリフルオロメチルベンジル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネートの製造
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(100mg、0.31mmol)をDMF(1mL)に溶解した後、炭酸カリウム(KCO)(65mg、0.47mmol)、4−トリフルオロメチルベンジルブロミド(72μL、0.47mmol)を添加した。常温で3時間反応後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して67%の収率で目的化合物(100mg)を得た。
H NMR(500MHz, CDCl) δ 7.66(d, J=8.3Hz, 2H), 7.59(d, J=8.3Hz, 2H), 6.97(s, 1H), 5.66(dd, J=11.1, 6.5Hz, 1H), 5.48(s, 2H), 4.88(brs, 2H), 3.69(dd, J=17.5, 11.1Hz, 1H), 3.50(dd, J=17.5, 6.5Hz, 1H)
実施例35.4−メトキシベンジル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネートの製造
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(100mg、0.31mmol)をDMF(1mL)に溶解した後、炭酸カリウム(KCO)(65mg、0.47mmol)、4−メトキシベンジルクロリド(63μL、0.47mmol)を添加した。常温で3時間反応後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して58%の収率で目的化合物(80mg)を得た。
H NMR(500MHz, CDCl) δ 7.39(d,J=8.3Hz, 2H), 6.91(d, J=8.3Hz, 2H), 6.89(s, 1H), 5.62(dd, J=11.1, 6.5Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 4.90(brs, 2H), 3.81(s, 3H), 3.65(dd, J=17.5, 11.1Hz, 1H), 3.48(dd, J=17.5, 6.5Hz, 1H)
実施例36.4−ブロモベンジル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネートの製造
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(60mg、0.19mmol)をDMF(1mL)に溶解した後、炭酸カリウム(KCO)(39mg、0.28mmol)、4−ブロモベンジルブロミド(70mg、0.47mmol)を添加した。常温で3時間反応後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して76%の収率で目的化合物(70mg)を得た。
H NMR(500MHz, CDCl) δ 7.52(d,J=8.3Hz, 2H), 7.34(d, J=8.3Hz, 2H), 6.96(s, 1H), 5.65(dd, J=11.2, 6.4Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 4.91(brs, 2H), 3.67(dd, J=17.4, 11.2Hz, 1H), 3.50(dd, J=17.4, 6.4Hz, 1H)
実施例37.4−フルオロベンジル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネートの製造
4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸(60mg、0.19mmol)をDMF(1mL)に溶解した後、炭酸カリウム(KCO)(39mg、0.28mmol)、4−フルオロベンジルブロミド(35μL、0.47mmol)を添加した。常温で3時間反応後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して77%の収率で目的化合物(63mg)を得た。
H NMR(500MHz, CDCl) δ 7.44(m, 2H), 7.07(m, 2H), 6.94(s, 1H), 5.63(dd, J=11.2, 6.4Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 4.90(brs, 2H), 3.66(dd, J=17.4, 11.2Hz, 1H), 3.49(dd, J=17.4, 6.4Hz, 1H)
実施例38.フェニル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
1段階)フェニル4−アセトアミド−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネート
4−アセトアミド−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリン酸(390mg、1.08mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶かした後、フェノール(0.19mL、2.15mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボイミドヒドロクロリド(412mg、2.15mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(197mg、1.61mmol)を添加した。常温で16時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO)水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して49%の収率で目的化合物(230mg)を得た。
H NMR(500MHz, CDCl) δ 8.76(s,1H), 8.05(brs,1H), 7.45(m,2H), 7.28(m,3H), 5.75(dd, J=11.2, 6.4Hz, 1H), 3.70(dd, J=17.6, 11.2Hz, 1H), 3.67(dd, J=17.6, 6.4Hz, 1H), 2.31(s, 3H)
2段階)フェニル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート
フェニル4−アセトアミド−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート(255mg、0.58mmol)をメタノール(3mL)に溶解した後、0℃でBF−OEt(0.32mL、2.62mmol)を徐々に滴加した後、1時間加熱して還流反応させた。反応終了後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO)水溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して89%の収率で目的化合物(204mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 7.44(m,2H), 7.30(m,3H), 7.03(s,1H), 5.69(dd, J=11.2, 6.4Hz, 1H), 5.01(brs, 2H), 3.71(dd, J=17.6, 11.2Hz, 1H), 3.57(dd, J=17.6, 6.4Hz, 1H)
実施例39.メチル6−アミノ−5−クロロ−2−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−カルボキシレートの製造
1段階)2,5,6−卜リクロロ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル
10℃で5−クロロ−2,4−ダイヒドロキシ−6−メトキシカルボキシルピリミジン(3g、14.67mmol)に塩化ホスホリル(POCl)(55mL、0.59mmol)を添加した。0℃に低めた後、N,N’−ジエチルアニリン(3.5mL、22mmol)を徐々に滴加した。再び常温に徐々に昇温しつつ撹拌した後、加熱して18時間還流撹拌した。反応終了後、反応物を常温に下げた後、ホスホリルクロリド(POCl)を蒸溜して除去し、残余ホスホリルクロリド(POCl)をクエンチング(quenching)させるために、反応物を氷水に注いた。クエンチングが終われば、エーテルで3回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して83%の収率で目的化合物(2.95g)を得た。
H NMR(500MHz, CDCl) δ 4.04(s, 3H)
2段階)6−アミノ−2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル2,5,6−卜リクロロ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.41mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した後、0℃で30%アンモニア水(0.04mL、2.07mmol)を添加して1時間撹拌した。反応終了後、フィルタリングして濾液を濃縮する。ヘキサンで洗浄してカラムクロマトグラフィー精製過程なしに99%収率で目的化合物(91mg)を得た。
H NMR(500MHz, DMSO−d) δ 8.56(brs, 1H), 7.93(brs, 1H), 3.88(s, 3H)
3段階)6−アミノ−5−クロロ−2−ビニル−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル
6−アミノ−2,5−ジクロロ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(1g、4.05mmol)をメタノールに溶解させた後、常温でカリウムトリフルオロ(プロプ−1−エン−2−イル)ボラート(905mg、6.76mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(74mg、0.09mmol)、トリエチルアミン(0.94mL、6.76mmol)を添加した。この反応液に約1時間窒素ガスバブリングさせた後、窒素雰囲気下で16時間加熱還流撹拌した。反応終了後、常温に冷やしてセライトフィルタリングした濾液を減圧濃縮した。この濾液を酢酸エチルと水で3回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して69%の収率で目的化合物(667mg)を得た。
H NMR(500MHz, CDCl) δ 6.69(dd, J=17.3, 10.45Hz, 1H), 6.50(dd, J=17.3, 1.92Hz, 1H), 5.74(brs, 2H), 5.69(dd, J=10.45, 1.29Hz, 1H), 3.99(s, 3H)
4段階)メチル6−アミノ−5−クロロ−2−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−カルボキシレート
6−アミノ−5−クロロ−2−ビニル−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(665mg、3.11mmol)を酢酸エチル(8mL)に溶かした後、ジブロモホルムアルドキシム(758mg、3.74mmol)、水(4mL)に溶かした炭酸水素ナトリウム(NaHCO)(654mg、7.78mmol)を添加した後、80℃で18時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで3回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して64%の収率で目的化合物(672mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 6.38(brs, 2H), 5.62(dd, J=11.1, 7.8Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.70(dd, J=17.4, 11.1Hz, 1H), 3.59(dd, J=17.4, 7.8Hz, 1H)
実施例40.6−アミノ−5−クロロ−2−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−カルボン酸の製造
6−アミノ−2−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−5−クロロ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(100mg、0.30mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解した後、水(1mL)に溶かしたリチウムヒドロキシド(19mg、0.45mmol)を添加した後、常温で1時間撹拌する。反応終了後、1N HClでpH3に合わせた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物(93mg、97%)を得た。
H NMR(300MHz, CDOD) δ 5.53(dd, J=11.1, 7.7Hz, 1H), 3.75(dd, J=17.4, 11.1Hz, 1H), 3.62(dd, J=17.4, 7.7Hz, 1H)
実施例41.メチル6−アミノ−5−クロロ−2−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−カルボキシレートの製造
1段階)メチル6−アセチルアミノ−5−クロロ−2−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−カルボキシレート
6−アミノ−2−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−5−クロロ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(300mg、0.89mmol)をトルエン(3mL)とクロロホルム(1mL)に溶解した後、酢酸無水物(AcO)(0.10mL、1.07mmol)と触媒量の硫酸(HSO)を常温で添加した後、60℃で16時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO)水溶液を用いて抽出する。有機層は、硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥し、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して60%の収率で目的化合物(203mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 8.28(brs, 1H), 5.71(dd, J=10.2, 7.5Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 3.65(m, 2H), 2.64(s, 3H)
2段階)メチル6−アミノ−5−クロロ−2−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−カルボキシレート
6−アセチルアミノ−2−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−5−クロロ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(120mg、0.32mmol)にジオキサンに溶けている4M塩酸(2.4mL)を添加して常温で16時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと水を用いて抽出する。有機層は、硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥し、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに99%の収率で目的化合物(105mg)を得た。
H NMR(500MHz, CDCl) δ 6.28(brs, 2H), 5.69(dd, J=11.5, 7.8Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.66(dd, J=17.4, 11.5Hz, 1H), 3.54(dd, J=17.4, 7.8Hz, 1H)
実施例42.6−アミノ−5−クロロ−2−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−カルボン酸の製造
6−アミノ−2−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−5−クロロ−ピリミジン−4−カルボン酸メチルエステル(35mg、0.12mmol)をテトラヒドロフラン(0.5mL)に溶解した後、水(0.25mL)に溶かしたリチウムヒドロキシド(8mg、0.18mmol)を添加した後、常温で1時間撹拌する。反応終了後、1N HClでpH3に合わせた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物(30mg、90%)を得た。
H NMR(500MHz, CDOD) δ 5.61(dd, J=11.1, 7.8Hz, 1H), 3.72(dd, J=17.4, 11.1Hz, 1H), 3.59(dd, J=17.4, 7.8Hz, 1H)
実施例43.メチル3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−4−(メチルアミノ)ピコリネートの製造
メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート(150mg、0.45mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解した後、ヨードメタン(0.14mL、2.24mmol)、セシウムカーボネート(CsCO)(292mg、0.90mmol)を常温で添加した。80℃まで加熱して15時間還流撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して69%の収率で目的化合物(94mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 6.84(s, 1H), 5.76(dd, J=11.1, 7.0Hz, 1H), 5.22(brs, 1H), 3.97(s, 3H), 3.66(dd, J=17.5, 11.1Hz, 1H), 3.48(dd, J=17.5, 7.0Hz, 1H), 3.00(d, J=4.9Hz, 3H)
実施例44.メチル3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−4−(ジメチルアミノ)ピコリネートの製造
メチル3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−4−(メチルアミノ)ピコリネート(35mg、0.12mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶解した後、ヨードメタン(11μL)、セシウムカーボネート(CsCO)(112mg、0.34mmol)を常温で添加した。80℃まで加熱して16時間還流撹拌した。反応終了後、酢酸エチルで3回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥させて減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して98%の収率で目的化合物(36mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 7.06(s, 1H), 5.76(dd, J=11.0, 6.9Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.64(dd, J=17.6, 11.0Hz, 1H), 3.50(dd, J=17.6, 6.9Hz, 1H), 3.03(s, 6H)
実施例45.3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−4−(ジメチルアミノ)ピコリン酸の製造
テトラヒドロフラン(1mL)に溶けているメチル3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−4−(ジメチルアミノ)ピコリネート(40mg、0.13mmol)に、水(0.5mL)に溶かしたリチウムヒドロキシド(6mg、0.15mmol)を添加した後、常温で1時間撹拌した。反応終了後、1N HClで酸性化させた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物(38mg、99%)を得た。
H NMR(300MHz, CDOD) δ 7.08(s, 1H), 5.76(dd, J=10.9, 7.9Hz, 1H), 3.68(dd, J=17.3, 10.9Hz, 1H), 3.52(dd, J=17.3, 7.9Hz, 1H), 3.08(s, 6H)
実施例46.メチル4−アミノ−3,5−ジクロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネートの製造
1段階)メチル4−アセトアミド−3,5,6−トリクロロピコリネート
メチル4−アミノ−3,5,6−トリクロロピコリネート(4.1g、16.05mmol)をトルエン(65mL)とクロロホルム(5mL)に溶解した後、酢酸無水物(AcO)(1.8mL、19.26mmol)と触媒量の硫酸(HSO)を常温で添加した後、60℃で16時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO)水溶液を用いて抽出する。有機層は、硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥し、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して87%の収率で目的化合物(4.15g)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 4.02(s, 3H), 2.33(s, 3H)
2段階)メチル4−アセトアミド−3,5−ジクロロ−6−ビニルピコリネート
メチル4−アセトアミド−3,5,6−トリクロロピコリネート(4g、13.44mmol)をエタノールに溶解させた後、常温でカリウムビニルトリフルオロボラート(2.70g、20.17mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(197mg、0.27mmol)、トリエチルアミン(2.81mL、20.17mmol)を添加した。この反応液に約1時間窒素ガスバブリングさせた後、窒素雰囲気下で16時間加熱還流撹拌した。反応終了後、常温に下げてセライトフィルタリングした濾液を減圧濃縮した。この濾液を酢酸エチルと水で3回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して75%の収率で目的化合物(2.93g)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 7.53(brs, 1H), 7.15(dd, J=17.0Hz, 10.6Hz, 1H), 6.53(d, J=17.05Hz, 1H), 5.68(d, J=10.6Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 2.25(s, 3H)
3段階)メチル4−アセトアミド−3,5−ジクロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート
ジメトキシエタン(5mL)に溶解した2−(ヒドロキシイミノ)酢酸(739mg、8.30mmol)反応液にN−クロロスクシンイミド(2.22g、16.60mmol)を添加して110℃に加熱した後、1時間還流撹拌して、再び常温に冷やす。この反応液をフィルタリングした濾液にメチル4−アセトアミド−3,5−ジクロロ−6−ビニルピコリネート(2g、6.92mmol)、水に溶かした炭酸水素ナトリウム(NaHCO)(1.45g、2.5mmol)を添加した後、80℃で18時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで3回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して70%の収率で目的化合物(1.78g)を得た。H NMR(300MHz, CDCl)δ 7.62(s, 1H), 6.17(dd, J=11.0, 8.0Hz, 1H), 4.07(dd, J=17.3, 8.0Hz, 1H), 3.99(s, 3H), 3.43(dd, J=17.3, 11.0Hz, 1H), 2.28(s, 3H)
4段階)メチル4−アミノ−3,5−ジクロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート
メチル4−アセトアミド−3,5−ジクロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート(1g、2.73mmol)をメタノール(10mL)に溶解した後、0℃でアセチルクロリド(1.6mL、21.82mmol)を徐々に滴加した後、1時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して87%の収率で目的化合物(773mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 6.10(dd, J=11.0, 8.5Hz, 1H), 5.33(brs, 2H), 4.06(dd, J=17.3, 8.0Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 3.43(dd, J=17.3, 11.0Hz, 1H)
実施例47.4−アミノ−3,5−ジクロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸の製造
4−アミノ−3,5−ジクロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート(150mg、0.46mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶かした後、水(0.5mL)に溶かしたリチウムヒドロキシド(21mg、0.51mmol)を添加した後、常温で1時間撹拌する。反応終了後、1N HClでpH3〜4に合わせた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物(142mg、98%)を得た。
H NMR(300MHz, CDOD) δ 6.16(dd, J=11.0, 8.2Hz, 1H), 3.98(dd, J=17.3, 8.2Hz, 1H), 3.50(dd, J=17.3, 11.0Hz, 1H)
実施例48.メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−5−フルオロピコリネートの製造
1段階)メチル4−アミノ−3,6−ジクロロ−5−フルオロピコリネート
メチル4−アミノ−3,6−ジクロロピコリネートをアセトニトリル(75mL)に溶解した後、セレクトフルオル(12.0g、33.93mmol)を添加した。70℃に加熱して7時間反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して69%の収率で目的化合物(3.74g)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 5.05(brs, 2H), 3.97(s, 3H)
2段階)メチル4−アセトアミド−3,6−ジクロロ−5−フルオロピコリネート
メチル4−アミノ−3,6−ジクロロ−5−フルオロピコリネート(3.1g、13.2mmol)をトルエン(40mL)とクロロホルム(5mL)に溶解した後、酢酸無水物(AcO)(2.5mL、26.5mmol)と触媒量の硫酸(HSO)を常温で添加した後、60℃で16時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO)水溶液を用いて抽出する。有機層は、硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥し、減圧濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して71%の収率で目的化合物(2.7g)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 7.31(brs, 1H), 4.01(s, 3H), 2.31(s, 3H)
3段階)メチル4−アセトアミド−3−クロロ−5−フルオロ−6−ビニルピコリネート
メチル4−アセトアミド−3,6−ジクロロ−5−フルオロピコリネート(2.63g、9.39mmol)をエタノール(40mL)に溶解した後、常温でカリウムビニルトリフルオロボラート(1.89g、14.09mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(137mg、0.19mmol)、トリエチルアミン(1.96mL、14.09mmol)を添加した。この反応液に約1時間窒素ガスバブリングさせた後、窒素雰囲気下で18時間加熱還流撹拌した。反応終了後、常温に冷やしてセライトフィルタリングした濾液を減圧濃縮した。この殘渣を酢酸エチルと水で3回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して95%の収率で目的化合物(2.44g)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 7.29(brs, 1H), 6.94(ddd, J=17.3, 11.0, 1.6Hz, 1H), 6.48(dd, J=17.3, 1.6Hz, 1H), 3.50(dd, J=11.0, 1.6Hz, 1H), 4.00(s, 3H), 2.28(s, 3H)
4段階)メチル4−アセトアミド−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロ−5−フルオロピコリネート
メチル4−アセトアミド−3−クロロ−5−フルオロ−6−ビニルピコリネート(500mg、1.83mmol)を酢酸エチル(3mL)に溶かした後、ジブロモホルムアルドキシム(558mg、2.75mmol)、水(2mL)に溶かした炭酸水素ナトリウム(NaHCO)(385mg、4.58mmol)を添加した後、80℃で18時間加熱還流反応させた。反応終了後、水と酢酸エチルで3回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して45%の収率で目的化合物(325mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 7.40(brs, 1H), 6.00(ddd, J=11.1, 8.3, 1.2Hz, 1H), 3.95−4.06(m, 4H), 3.53(dd, J=17.1, 11.1Hz, 1H), 2.31(s, 3H)
5段階)メチル4−アセトアミド−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロ−5−フルオロピコリネート
メチル4−アセトアミド−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロ−5−フルオロピコリネート(310mg、0.79mmol)に4モルの濃度でジオキサンに溶解されている塩酸(5.9mL)を常温で添加した後、40℃に加熱して18時間撹拌した。反応終了後、水と酢酸エチルで3回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して87%の収率で目的化合物(240mg)を得た。
H NMR(300MHz, CDCl) δ 7.43(s, 1H), 6.05(ddd, J=11.1, 8.4, 1.4Hz, 1H), 3.92−4.02(m, 4H), 3.41−3.53(m, 1H), 2.28−2.30(s, 3H)
6段階)メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−5−フルオロピコリネート
メチル4−アセトアミド−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロ−5−フルオロピコリネート(145mg、0.41mmol)をメタノール(2mL)に溶解した後、0℃でアセチルクロリド(0.24mL、3.31mmol)を徐々に滴加した後、1時間加熱還流反応させた。反応終了後、常温に冷やしてから水を反応液に添加した。酢酸エチルで3回抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して69%の収率で目的化合物(88mg)を得た。H NMR(300MHz, CDCl) δ 5.97(dd, J=11.3, 9.3Hz, 1H), 5.04(brs, 2H), 3.97(s, 3H), 3. 42(dd, J=17.0, 9.3Hz, 1H), 3.42(dd, J=17.0, 11.3Hz, 1H)
実施例49.4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−5−フルオロピコリン酸の製造
メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−5−フルオロピコリネート(45mg、0.15mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶かした後、水(0.5mL)に溶かしたリチウムヒドロキシド(6.7mg、0.16mmol)を添加した後、常温で1時間撹拌する。反応終了後、1N HClでpH3〜4に合わせた後、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を硫酸マグネシウム(MgSO)で乾燥した後、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行わずに白色固体の目的化合物(40mg、92%)を得た。
H NMR(300MHz, CDOD) δ 6.00(ddd, J=11.1, 8.7, 1.1Hz, 1H), 3.88(dd, J=17.2, 8.7Hz, 1H), 3.55(dd, J=17.2, 11.1Hz, 1H)
製剤
本発明による前記化学式1で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物は、除草剤として有用に使用することができる。したがって、本発明は、前記化学式1で表示される化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択された化合物を活性成分として含む除草剤を権利範囲として含む。
本発明の除草剤は、植物全体または植物の一部に処理され、本発明において、「植物」は、所望するか、あるいは所望しない野生植物または作物(天然作物含む)のような全ての植物及び植物個体群を意味する。「作物」は、植物育種家保証によって保護可能であるか、保護不可能である植物品種及び遺伝子移植(transgenic)植物を含み、通常の育種及び最適化方法によって、生物工学的及び組換え方法によって、またはこれらの方法を組み合わせて得られる植物であってもよい。「植物の一部」とは、植物の全ての地上及び地下部分、並びに器官、例えば、芽、葉、花及び根を意味し、例えば、葉、ニードル(needles)、幹(stalk)、樹幹(trunk)、花、子実体、果物、種子、根、塊茎及び根茎が含まれる。また、植物の一部は、栄養及び生殖繁殖物質、例えば、苗木、塊茎、根茎、挿木及び種子を含む.本発明の除草剤を、植物全体または植物の一部に処理することは、直接または通常の処理方法、例えば、噴射(spray)、土壌混和(incorporation)、浸漬(soaking)、塗布(coating)、または薫蒸(fumigation)などによって処理される。
前記化学式1で表示される化合物を活性成分として含む除草剤組成物を製造しようとする場合、農薬の製剤化に、通常的に使用する担体、界面活性剤、希釈剤、分散剤、補助剤などを配合して液相(liquid)または固相(solid)の各種形態に製剤化して使用することができる。これら製剤は、直接使用しても、適切な媒体に希釈して処理してもよい。噴霧体積量は、ヘクタール(ha)当たり数百リットルないし数千リットルまで使用することができる。
本発明の除草剤組成物は、前記化学式1で表示される化合物及び該農薬学的に許容可能な塩のうちから選択された1種または2種以上を活性成分として0.1〜99.9重量%;及び界面活性剤、固体または液体希釈剤から選択された1種以上の添加剤0.1〜99.9重量%を含むことができる。また、本発明の除草剤組成物は、水和剤、懸濁剤、乳剤、乳濁剤、微濁剤、液剤、分散性液剤、顆粒水和剤、粒剤、粉剤、液状水和剤、水面浮上性粒剤または精製などに製剤化される。
下記表2には、本発明の除草剤組成物を構成する活性成分と添加剤として界面活性剤と希釈剤の含量を製剤種別に区分して例示したところ、本発明による除草剤組成物の組成比が下記表2によって限定されるものではない。
本発明の除草剤組成物中に含まれる活性成分の含量は、用途によって調節され、活性成分に比べて、界面活性剤をさらに高い比率で使用せねばならない場合もある。
本発明の除草剤組成物に含まれる界面活性剤は、界面活性の大きい物質であり、分子のうち、親水性及び親油性分子団を有する両親媒性物質であって、洗浄力、分散力、乳化力、可溶化力、湿潤力、殺菌力、気泡力及び浸透力などに優れるので、活性成分が効率よく薬効を発現するように湿潤、崩壊、分散、乳化させる作用を行う。前記界面活性剤としては、(C〜C12アルキル)ベンゼンスルホナート、(C〜Cアルキル)ナフタレンスルホナート、ジ(C〜Cアルキル)ナフタレンスルホナート、ジ(C〜C12アルキル)スルホサクシネート、リグニンスルホン酸、ナフタレンスルホサクシネートホルマリン縮合物、(C〜C12アルキル)ナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物、ポリオキシエチレン(C〜C12アルキル)フェニルスルホナートのようなスルホナートのナトリウム塩またはカルシウム塩;(C〜C12アルキル)サルフェート、ポリオキシエチレン(C〜C12アルキル)サルフェート、ポリオキシエチレン(C〜C12アルキル)フェニルサルフェートのようなサルフェートのナトリウム塩またはカルシウム塩;ポリオキシアルキレンサクシネートのようなサクシネートのナトリウム塩またはカルシウム塩;などの陰イオン性界面活性剤が含まれる。また、前記界面活性剤としては、ポリオキシエチレン(C〜C12アルキル)エーテル、ポリオキシエチレン(C〜C12アルキル)フェニルエーテル、ポリオキシエチレン(C〜C12アルキル)フェニルポリマーのような非イオン性界面活性剤が含まれる。前記界面活性剤は、単独または2種以上を混合して使用することができ、本発明で使用される界面活性剤は、前記例示的に列挙された化合物に限定されない。
本発明の除草剤組成物に含まれる希釈剤は、性状によって固体希釈剤と液体希釈剤とに分類される。固体希釈剤として、吸収力の高い希釈剤は、水和剤を作るとき、特に好ましい。液体希釈剤と溶剤は、0℃でも相分離が起こらず、安定したものが好ましい。液体希釈剤としては、水、トルエン、キシレン、石油エーテル、植物性オイル、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、酸無水物、アセトニトリル、アセトフェノン、酢酸アミル、2−ブタノン、ブチリンカーボネート、クロロベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキサノール、酢酸のアルキルエステル、ジアセトンアルコール、1,2−ジクロロプロパン、ジエタノールアミン、p−ジエチルベンゼン、ジエチレングリコール、ジエチレングリコールブチルエーテル、ジエチレングリコールエチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、1,4−ジオキサン、ジプロピレングリコール、ジプロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールジベンゾエート、ジプロキシトール、アルキルピロリドン、酢酸エチル、2−エチルヘキサノール、エチレンカーボネート、1,1,1−トリクロロエタン、2−ヘプタノン、α−ピネン、d−リモネン、乳酸エチル、エチレングリコール、エチレングリコールブチルエーテル、エチレングリコールメチルエーテル、γ−ブチロラクトン、グリセロール、グリセロールアセテート、グリセロールジアセテート、グリセロールトリアセテート、ヘキサデカン、ヘキシレングリコール、酢酸イソアミル、イソボルニルアセテート、イソオクタン、イソホロン、イソプロピルベンゼン、ミリスチン酸イソプロピル、乳酸、ラウリルアミン、メシチルオキシド、メトキシプロパノール、メチルイソアミルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルラウレート、メチルオクタノエート、オレイン酸メチル、メチレンクロリド、m−キシレン、n−ヘキサン、n−オクチルアミン、オクタデカン酸、オクチルアミンアセテート、オレイン酸、オレイルアミン、o−キシレン、フェノール、ポリエチレングリコール(PEG400)、プロピオン酸、プロピルラクテート、プロピレンカーボネート、プロピレングリコール、プロピレングリコールメチルエーテル、p−キシレン、トルエン、トリエチルホスフェート、トリエチレングリコール、キシレンスルホン酸、パラフィン、鉱油、トリクロロエチレン、パークロロエチレン、酢酸エチル、酢酸アミル、ブチルアセテート、プロピレングリコールメチルエーテル、ジエチレングリコールメチルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、及び高分子量アルコール、例えば、アミルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ヘキサノール、オクタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、N−メチル−2−ピロリドンなどが使用される。固体希釈剤としては、滑石、二酸化チタン、ロウ石粘土、シリカ、アタパルジャイト粘土、珪藻土、石灰岩、炭酸カルシウム、ベントナイト、カルシウムモンモリロナイト、綿実殻、小麦粉(wheatmeal)、黄な粉、軽石、木粉、くるみ殻、リグニンなどが使用される。
また、本発明の除草剤組成物を製剤化する際には、泡生成、ケーキ化、腐食発生、微生物繁殖などを防止するために、少量のその他添加剤を加えてもよい。製剤化方法は、通常の方法によって行った。液剤の場合、構成成分を、ただ混合さえすればよく、微細固相組成物は、ハンマまたは流動製粉機で混合粉砕すれば良い。懸濁剤は、湿式製粉機に混和処理して製造し、粒剤は、活性物質を粒剤担体上に噴霧して製造する。
本発明による化合物を用いた代表的製剤の製造例は、下記の通りである。
製剤1:水和剤
下記成分を完全に混合し、液体界面活性剤を固体成分上に噴霧しつつ、混合した。ハンマミルで粉砕して粒子サイズが100μm以下になるようにした。
−活性化合物20重量%
−ドデシルフェノールポリエチレングリコールエーテル2重量%
−リグニンスルホン酸ナトリウム4重量%
−シリコンアルミン酸ナトリウム6重量%
−モンモリロナイト68重量%
製剤2:水和剤
下記成分を混合し、粒子サイズが25μm以下になるまでハンマミルで粉砕した後、包装した。
−活性化合物80重量%
−アルキルナフタレンスルホン酸ナトリウム2重量%
−リグニンスルホン酸ナトリウム2重量%
−合成無定形シリカ3重量%
−カオリナイト13重量%
製剤3:乳剤
下記成分を混ぜて均一に溶解して乳剤にした。
−活性化合物30重量%
−シクロヘキサノン20重量%
−ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル11重量%
−アルキルベンゼンスルホン酸カルシウム4重量%
−メチルナフタレン35重量%
製剤4:粒剤
下記成分を均一に混合粉砕した後、この混合物100重量部に、水20重量部を加えて混合し、押出式造粒機を使用して14〜32メッシュの粒剤として加工した後、乾燥して粒剤を製造した。
−活性化合物5重量%
−ナトリウムラウリルアルコール硫酸エステル塩2重量%
−リグニンスルホン酸ナトリウム5重量%
−カルボキシメチルセルロース2重量%
−硫酸カリウム16重量%
−石膏70重量%
本発明の製剤は、実際の使用においては、適当な濃度に希釈して散布した。
用途
本発明によるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物は、土壌処理及び茎葉処理時に、稲、小麦、とうもろこしに対して、高い選択性を示し、留紅草、イチビ、クサネム、オナモミ、ヤエムグラのような雑草を選択的に防除する効果が卓越なので、小麦、とうもろこし及び稲作に特に有用である。
本発明の除草剤組成物は、活性成分を基準にヘクタール(ha)当り10gないし1kgまで使用することができ、望ましくは、50gないし200gであるが、これに限定するものではない。薬量の選択は、雑草発生量や生育程度、製剤などの要素によって決定することができる。
また、本発明の除草剤組成物は、活性成分として、前記化学式1の化合物を単独で含むが、必要に応じては、農薬として活性を有すると公知された通常の活性成分を共に使用してもよい。本発明の除草剤組成物に共に使用される公知の活性成分は、アセチル−CoAカルボキシラーゼ阻害剤(ACCase)、アセト乳酸シンターゼ阻害剤(ALS)、オーキシン除草剤、オーキシン輸送阻害剤、カロテノイド生合成阻害剤、5−エノールピルビルシキメート−3−ホスフェートシンターゼ(ESPS)阻害剤、グルタミンシンテターゼ阻害剤、脂質生合成阻害剤、有糸***阻害剤、プロトポルフィリノーゲンIXオキシダーゼ阻害剤、光合性阻害剤、相乗作用剤、成長物質、細胞壁生合成阻害剤及び公知除草剤からなる群から選択される1つ以上の除草活性化合物と混合して使用することも有用である。
前記アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACCase)阻害剤は、シクロヘキセノンオキシムエーテルとして、アロキシジム、クレトジム、クロプロキシジム、シクロキシジム、セトキシジム、トラルコキシジム、ブトロキシジム、クレホキシジムまたはテプラロキシジム、フェノキシフェノキシプロピオン酸エステルとして、メタミホップ、シハロホップ−ブチル、ジクロホップ−メチル、フェノキサプロプ−エチル、フェノキサプロプ−P−エチル、フェンチアプロプ−エチル、フルアジホップ−ブチル、フルアジホップ−P−ブチル、ハロキシホップ−エトキシエチル、ハロキシホップ−メチル、ハロキシホップ−P−メチル、イソキサピリホップ、プロパキザホップ、キザロホップ−エチル、キザロホップ−P−エチルまたはキザロホップ−テフリルを使用することができる。
前記アセト乳酸シンターゼ(ALS)阻害剤は、イミダゾリノンとして、イマザピル、イマザキン、イマザメタベンズメチル、イマザモックス、イマザピック、イマゼタピルまたはイマザメタピル、ピリミジルエーテルとして、ピリチオバック−酸、ピリチオバック−ナトリウム、ビスピリバック−ナトリウムまたはピリベンズオキシム、スルホンアミドとして、フロラスラム、フルメトスラムまたはメトスラム、スルホニルウレアとして、アミドスルフロン、アジムスルフロン、ベンスルフロン−メチル、クロリムロン−エチル、クロルスルフロン、シノスルフロン、シクロスルファムロン、エタメトスルフロン−メチル、エトキシスルフロン、フラザスルフロン、ハロスルフロン−メチル、イマゾスルフロン、メトスルフロン−メチル、ニコスルフロン、プリミスルフロン−メチル、プロスルフロン、ピラゾスルフロン−エチル、リムスルフロン、スルホメツロン−メチル、チオフェンスルフロン−メチル、トリアスルフロン、トリベヌロン−メチル、トリフルスルフロン−メチル、スルホスルフロン、フルセトスルフロンまたはヨードスルフロンを使用することができる。
前記オーキシン除草剤は、ピリジンカルボン酸として、クロピラリドまたはピクロラム、2,4−Dまたはベナゾリンを使用することができる。
前記オーキシン輸送阻害剤としては、ナフタラムまたはジフルフェンゾピルを使用し、前記カロテノイド生合成阻害剤ちすては、ベンゾフェナプ、クロマゾン、ジフルフェニカン、フルオロクロリドン、フルリドン、ピラゾリネート、ピラゾキシフェン、イソキサフルトール、イソキサクロルトール、メソトリオン、スルコトリオン(クロロメスロン)、ケトスピラドックス、フルルタモン、ノルフルラゾンまたはアミトロールを使用することができる。
前記5−エノールピルビルシキメート−3−ホスフェートシンターゼ(ESPS)阻害剤としては、グリホサートまたはスルホサートを使用し、前記グルタミンシンテターゼ阻害剤としては、ビラナホス(ビアラホス)またはグルホシネート−アンモニウムを使用することができる。
前記脂質生合成阻害剤は、アニルリドとして、アニロホスまたはメフェナセット、クロロアセトアニルリドとして、ジメテナミド、S−ジメテナミド、アセトクロール、アラークロール、ブタクロール、ブテナクロール、ジエタチル−エチル、ジメタクロール、メタザクロール、メトラクロール、S−メトラクロール、プレチラクロール、プロパクロール、プリナクロール、テルブクロール、テニルクロールまたはキシラクロール、チオウレアとして、ブチレート、シクロエート、ジアレート、ジメピペレート、EPTC、エスプロカルブ、モリネート、ペブレート、プロスルホカルブ、チオベンカルブ(ベンチオカルブ)、トリアレートまたはベルノレート、ベンフレセートまたはパーフルイドンを使用することができる。
前記有糸***阻害剤は、カルバメートとして、アスラム、カルベタミド、クロルプロファム、オルベンカルブ、プロナミド(プロピザミド)、プロファムまたはチオカルバジル、ジニトロアニリンとして、ベネフィン、ブトラリン、ジニトラミン、エタルフルラリン、フルクロラリン、オリザリン、ペンジメタリン、プロジアミンまたはトリフルラリン、ピリジンとして、ジチオピルまたはチアゾピル、ブタミホス、クロルタル−ジメチル(DCPA)またはマレイン酸ヒドラジドを使用することができる。
前記プロトポルフィリノーゲンIXオキシダーゼ阻害剤は、ジフェニルエーテルとして、アシフルオルフェン、アシフルオルフェン−ナトリウム、アクロニフェン、ビフェノックス、クロルニトロフェン(CNP)、エトキシフェン、フルオロジフェン、フルオログリコフェン−エチル、ホメサフェン、フリルオキシフェン、ラクトフェン、ニトロフェン、ニトロフルオルフェンまたはオキシフルオルフェン、オキサジアゾールとして、オキサジアルギルまたはオキサジアゾン、サイクリックイミドとして、アザフェニジン、ブタフェナシル、カルフェントラゾン−エチル、シニドン−エチル、フルミクロラック−ペンチル、フルミオキサジン、フルミプロピン、フルプロパシル、フルチアセト−メチル、スルフェントラゾンまたはチジアジミン、ピラゾールとして、ピラフルフェン−エチルを使用することができる。
前記光合性阻害剤は、プロパニル、ピリデートピリダホール、ベンゾチアジアジノンとして、ベンタゾン、ジニトロフェノルとして、ブロモフェノキシム、ジノセブ、ジノセブ−アセテート、ジノテルブまたはDNOC、ジピリジレンとして、シペルクアト−クロリド、ジフェンゾクアト−メチルサルフェート、ジクアトまたはパラクアト−ジクロリド、ウレアとして、クロルブロムロン、クロロトルロン、ジフェノクスロン、ジメフロン、ジウロン、エチジムロン、フェニュロン、フルオメトロン、イソプロツロン、イソウロン、リヌロン、メタベンズチアズロン、メタゾール、メトベンズロン、メトクスロン、モノリヌロン、ネブロン、シデュロンまたはテブチウロン、フェノールとして、ブロモックシニルまたはアイオキシニル、クロリダゾン、トリアジンとして、アメトリン、アトラジン、シアナジン、デスメトリン、ジメタメトリン、ヘキサジノン、プロメトン、プロメトリン、プロパジン、シマジン、シメトリン、テルブメトン、テルブトリン、テルブチラジンまたはトリエタジン、トリアジノンとして、メタミトロンまたはメトリブジン、ウラシルとして、ブロマシル、レナシルまたはテルバシル、ビスカルバメートとして、デスメジファムまたはフェンメジファムを使用することができる。
前記相乗作用剤は、オキシランとして、トリジファンを使用し、前記成長物質は、アリールオキシアルカン酸として、2,4−DB、クロメプロップ、ジクロルプロップ、ジクロルプロップ−P(2,4−DP−P)、フルオルオキシピル、MCPA、MCPB、メコプロップ、メコプロップ−Pまたはトリクロピル、ベンゾ酸として、クロルアムベンまたはジカムバ、キノリンカルボン酸として、キンクロラックまたはキンメラックを使用し、前記細胞壁合成阻害剤としては、イソキサベンまたはジクロベニルを使用することができる。
前記公知除草剤は、ジクロロプロピオン酸として、ダラポン、ジヒドロベンゾフランとして、エトフメセート、フェニル酢酸として、クロルフェナック(フェナック)、またはアジプロトリン、バルバン、ベンスリド、ベンズチアズロン、ベンゾフルオル、ブミナホス、ブチダゾール、ブツロン、カフェンストロール、クロルブファム、クロルフェンプロップ−メチル、クロロクスロン、シンメチリン、クミルロン、シクルロン、シプラジン、シプラゾール、ジベンジルロン、ジプロペトリン、ジムロン、エグリナジン−エチル、エンドタール、エチオジン、フルカバゾン、フルオルベントラニル、フルポキサム、イソカルバミド、イソプロパリン、カルブチレート、メフルイジド、モニュロン、ナプロパミド、ナプロアニリド、ニトラリン、オキサシクロメホン、フェニソファム、ピペロホス、プロシアジン、プロフルラリン、ピリブチカルブ、セクブメトン、スルファレート(CDEC)、テルブカルブ、トリアジフラム、トリアフェナミド、またはトリメツロン及びそれらの環境にやさしい塩を使用することができる。
本発明による化合物は、双子葉の有害植物に対して顕著な除草活性を有する。具体的に、前記化合物によって防除される雑草植物の幾つかの代表例を挙げられるが、特定の種に限定されない。
本発明の除草剤によって、殺草処理される雑草種を具体的に例示すれば、下記の通りである。
双子葉雑草種としては、チャガヤツリ、カヤツリグサ、香附子、ミズガヤツリ、マツバイ、ホタルイ、クログワイ、ミクリなどに代表される莎草科雑草;タカサブロウ、メナモミ、トキンソウ、ノボロギク、ヨモギ、アメリカセンダングサ、セイヨウタンポポ、ヒメジョオン、ヒメムカシヨモギ、ハキダメギク、キツネアザミ、オニタビラコ、カワラヨモギ、センダングサ、コメナモミ、オオブタクサ、ニガナ、イヌヤクシソウ、アキノノゲシ、キダチコンギク、アレジアザミ、タンポポ、ブタクサ、キクイモ、ダンドボロギクなどの菊科雑草;ナギナタコウジュ、ケナシイヌゴマ、イヌコウジュ、メハジキなどのシン科雑草;エノキグサ、オオニシキソウ、コニシキソウなどのトウダイグサ科雑草;トキワハゼ、アゼナなどのゴマノハグサ科雑草;イヌホオズキ、テリミノイヌホオズキなどのナス科雑草;イヌビユ、アマランサスなどのヒユ科雑草;カタバミソウ、オッタチカタバミなどのカタバミ科雑草;
ヨーロッパイチゲフウロ、ゲンノショウコなどのイチゲフウロ科雑草;銀盞花、イチビなどのアオイ科雑草;カナムグラ、アサなどのアサ科雑草;チョウジタデ、メマツヨイグサなどのアカバナ科雑草;スベリヒユなどのスベリヒユ科雑草;スギナなどのトクサ科雑草;カラスビシャクなどのサトイモ科雑草;ヤブジラミなどのセリ科雑草;ザクロソウなどのザクロソウ科雑草;ツユクサなどのツユクサ科雑草;ツルマンネングサなどのベンケイソウ科雑草;クサノオウなどのケシ科雑草;ガガイモなどのガガイモ科雑草;スミレなどのスミレ科雑草;ウシハコベなどのナデシコ科雑草;アオミズなどのイラクサ科雑草;タビラコなどのムラサキ科雑草;オオバコなどのオオバコ科雑草;オキジムシロなどのバラ科雑草;コナギなどのミズアオイ科雑草などが含まれる。
試験例1.雑草発生前(Pre−emergence)処理除草活性試験
表面積300cmの方形プラスチックポットに、砂質壤土と配合床土を1:1で混合した土壌を充填し、留紅草、イチビ、クサネム、オナモミなど4種の雑草を播種した。同様に作られた1つのポットには、とうもろこし、小麦、稲など3種の作物種子を播種した。ポットに灌水して1日後、薬剤を散布した。散布は、Teejet 8002EVS(Spraying Systems Co.,USA)ノズルが装着されたtrack sprayer(R&D Sprayer,USA)を利用し、散布量は、1000L/haに調整した。散布溶液は、各実施例の物質または対照物質をアセトンに溶解させた後、同量の0.1%(v/v)ツイン20水溶液を加えて調剤した。散布薬量は、200g/haにした。ポットは、昼間25〜30℃、夜間15〜25℃に保持される温室に置き、定期的に灌水した。試験物質または対照物質散布2〜3週後に、各雑草及び作物に対する薬効と薬害を0〜10(0:効果なし、10:完全枯死)scaleで逹観評価し、その結果は、下記表3に開示した。本発明による化学式1で表示される化合物は、稲、小麦、とうもろこしに高い選択性を示し、雑草に強力な除草活性を示した。
ZEAMX:とうもろこし、TRZAW:小麦、ORYSA:稲、IPOAN:留紅草、ABUTH:イチビ、AESIN:クサネム、XANST:オナモミ
作物及び雑草のポットを前記表3の試験方法と同様に製作するが、雑草は、留紅草、イチビ、クサネム、オナモミなど3種を対象にした。以下、処理及び逹観評価方法は、同様にし、その結果は、下記表4に開示した。本発明による化学式1で表示される化合物は、稲、小麦、とうもろこしに高い選択性を示し、雑草に強力な除草活性を示した。
ZEAMX:とうもろこし、TRZAW:小麦、ORYSA:稲、IPOAN:留紅草、ABUTH:イチビ、AESIN:クサネム、XANST:オナモミ
試験例2.雑草発生後(Post−emergence)処理除草活性試験
作物及び雑草のポットを上の試験例1と同様な方法で製作した後、2週間作物(チャ)と雑草が約3葉期に至ったとき、上と同じ方法で試験物質と対照物質とをそれぞれ散布した。散布薬量は、200g/haにした。試験物質または対照物質散布2〜3週後に、各雑草及び作物に対する薬効と薬害を、0〜10(0:効果なし、10:完全枯死)scaleで逹観評価した。その結果は、下記表5に開示した。
本発明による化学式1で表示される化合物は、稲、小麦、とうもろこしに高い選択性を示し、雑草に強力な除草活性を示した。
ZEAMX:とうもろこし、TRZAW:小麦、ORYSA:稲、IPOAN:留紅草、ABUTH:イチビ、AESIN:クサネム、XANST:オナモミ
作物及び雑草のポットを、前記表5の試験方法と同じ方法で製作するが、雑草は、留紅草、イチビ、クサネム、オナモミなど4種を対象にした。散布薬量は、作物に対しては200g/ha、雑草に対しては50g/haにした。以下、処理及び逹観評価方法は、同様にし、その結果は、下記表6に開示した。本発明による化学式1で表示される化合物は、稲、小麦、とうもろこしに高い選択性を示し、雑草に強力な除草活性を示した。
ZEAMX:とうもろこし、TRZAW:小麦、ORYSA:稲、IPOAN:留紅草、ABUTH:イチビ、AESIN:クサネム、XANST:オナモミ

Claims (12)

  1. 下記化学式1で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択されたいずれか1つの化合物:
    前記化学式1において、
    は、H、C〜Cのアルキル基またはベンジル基を示し、
    は、Hまたは、C〜Cのアルキル基を示し、
    nは、0〜3の整数を示し、
    Xは、ハロゲンまたは−NR(ここで、RまたはRは、独立し、H、C〜Cのアルキル基、またはC(O)メチル基を示す)を示し、
    Yは、CH、C−ハロゲンまたはNを示し、
    Zは、H、ハロゲン、C〜Cのアルキル基、C〜Cのハロアルキル基、C〜Cのアルコキシ基、C〜Cのアルコキシカルボニル基、Rが1つ以上置換されたフェニル基(ここで、Rは、ハロゲン、C〜Cのアルキル基、C〜Cのアルコキシ基、またはC〜Cのハロアルキル基を示す)またはヘテロ環基(ここで、ヘテロ環基は、N、OまたはSを少なくとも1つ以上含む5員または6員飽和または不飽和環を示す)を示す。
  2. は、H、メチル基、エチル基またはベンジル基を示し、
    は、Hまたはメチル基を示し、
    nは、0または1の整数を示し、
    Xは、Clまたは、−NR(ここで、RまたはRは、独立し、H、C〜Cのアルキル基、またはC(O)メチル基を示す)を示し、
    Yは、CH、CCl、CFまたはNを示し、
    Zは、H、Br、Cl、C〜Cのアルキル基、C〜Cのハロアルキル基、C〜Cのアルコキシ基、C〜Cのアルコキシカルボニル基、Rが1つ以上置換されたフェニル基(ここで、Rは、F、Clまたはメトキシ基を示す)、または、
    からなる基から選択されるヘテロ環基を示すことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
  3. は、H、メチル基、エチル基またはベンジル基を示し、
    は、Hまたはメチル基を示し、
    nは、0または1の整数を示し、
    Xは、−NR(ここで、RまたはRは、独立し、H、メチル基、またはC(O)メチル基を示す)を示し、
    Yは、CH、CCl、CFまたはNを示し、
    Zは、H、Br、Cl、メチル基、tert−ブチル基またはトリフルオロメチル基を示すことを特徴とする請求項1に記載の化合物。
  4. メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸;
    メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    4−アミノ−3−クロロ−6−(3−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸;
    メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸;
    メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    4−アミノ−3−クロロ−6−(3−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸;
    メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−tert−ブチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    4−アミノ−3−クロロ−6−(3−tert−ブチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸;
    メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−5−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−5−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸;
    メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−5−メチル−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    メチル4−アミノ−6−((3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル)−3−クロロピコリネート;
    4−アミノ−6−((3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)メチル)−3−クロロピコリン酸;
    エチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    イソプロピル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    イソブチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    ベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    4−メチルベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    4−トリフルオロメチルベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    4−メトキシベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    4−ブロモベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    4−フルオロベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    フェニル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    リチウム4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    ナトリウム4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    エチル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネート;
    イソプロピル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネート;
    イソブチル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネート;
    ベンジル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    4−メチルベンジル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネート;
    4−トリフルオロメチルベンジル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネート;
    4−メトキシベンジル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネート;
    4−ブロモベンジル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネート;
    4−フルオロベンジル4−アミノ−6−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−3−クロロピコリネート;
    フェニル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    メチル6−アミノ−5−クロロ−2−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−カルボキシレート;
    6−アミノ−5−クロロ−2−(3−ブロモ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−カルボン酸;
    メチル6−アミノ−5−クロロ−2−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−カルボキシレート;
    6−アミノ−5−クロロ−2−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−カルボン酸;
    メチル3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−4−(メチルアミノ)ピコリネート;
    メチル3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−4−(ジメチルアミノ)ピコリネート;
    3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−4−(ジメチルアミノ)ピコリン酸;
    メチル4−アミノ−3,5−ジクロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリネート;
    4−アミノ−3,5−ジクロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)ピコリン酸;
    メチル4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−5−フルオロピコリネート;
    4−アミノ−3−クロロ−6−(3−クロロ−4,5−ジヒドロイソキサゾール−5−イル)−5−フルオロピコリン酸;及び
    農薬学的に許容可能なこれらの塩からなる群から選択されたいずれか1つの化合物。
  5. 請求項1ないし4のうち、いずれか1項の化合物、該農薬学的に許容可能な塩またはこれらの混合物を有効成分として含む除草剤。
  6. 前記除草剤は、栽培作物に対する選択性を有し、広葉雑草の除去のための雑草発生前(pre−emergence)または発生後(post−emergence)処理用であることを特徴とする請求項5に記載の除草剤。
  7. 前記栽培作物は、とうもろこし、小麦または稲であり、前記広葉雑草は、留紅草、イチビ、クサネム、オナモミまたはヤエムグラであることを特徴とする請求項6に記載の除草剤。
  8. 有効成分とする化学式1で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び該農薬学的に許容可能な塩からなる群から選択された化合物、または該混合物0.1〜99.9重量%;及び
    界面活性剤、固体希釈剤または液体希釈剤のうちから選択された1つ以上の添加剤0.1〜99.9重量%を含むことを特徴とする除草剤組成物:
    前記化学式1において、
    は、H、C〜Cのアルキル基またはベンジル基を示し、
    は、Hまたは、C〜Cのアルキル基を示し、
    nは、0〜3の整数を示し、
    Xは、ハロゲンまたは−NR(ここで、RまたはRは、独立し、H、C〜Cのアルキル基、またはC(O)メチル基を示す)を示し、
    Yは、CH、C−ハロゲンまたはNを示し、
    Zは、H、ハロゲン、C〜Cのアルキル基、C〜Cのハロアルキル基、C〜Cのアルコキシ基、C〜Cのアルコキシカルボニル基、Rが1つ以上置換されたフェニル基(ここで、Rは、ハロゲン、C〜Cのアルキル基、C〜Cのアルコキシ基、またはC〜Cのハロアルキル基を示す)またはヘテロ環基(ここで、ヘテロ環基は、N、OまたはSを少なくとも1つ以上含む5員または6員飽和または不飽和環を示す)を示す。
  9. 前記除草剤組成物は、水和剤、懸濁剤、乳剤、乳濁剤、微濁剤、液剤、分散性液剤、顆粒水和剤、粒剤、粉剤、液状水和剤、水面浮上性粒剤及び錠剤のうちから選択されたいずれか1つの剤形として製剤化されることを特徴とする請求項8に記載の除草剤組成物。
  10. 前記有効成分以外にさらにアセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACCase)阻害剤;アセト乳酸シンターゼ(ALS)阻害剤;オーキシン除草剤;オーキシン輸送阻害剤;カロテノイド生合成阻害剤;5−エノールピルビルシキメート−3−ホスフェートシンターゼ(ESPS)阻害剤;グルタミンシンテターゼ阻害剤;脂質生合成阻害剤;有糸***阻害剤;プロトポルフィリノーゲンIXオキシダーゼ阻害剤;光合性阻害剤;相乗作用剤;成長物質;細胞壁生合成阻害剤;及び公知除草剤からなる群から選択される1つ以上の成分をさらに含むことを特徴とする請求項8に記載の除草剤組成物。
  11. 下記化学式2及び化学式3で表示される化合物の反応から下記化学式1で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物の製造方法:
    前記化学式1、2または3において、R、R、n、X、Y及びZは、請求項1における定義と同一である。
  12. 塩基条件下で、前記化学式2で表示した、6番位置がビニルまたはアリル基で置換された化合物;及び前記化学式3で表示したブロモオキシム化合物;を反応させる段階である下記反応式1を含むことを特徴とする請求項11に記載の化学式1で表示されるイソキサゾリン環を含むピリジン系化合物の製造方法。
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