ES2907676T3 - Inhibidores de la desmetilasa 1 específica de lisina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en donde, W1 y W2 se eligen independientemente entre N, C-H o C-F; X se elige entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; Y se elige entre hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; y Z se elige entre un grupo opcionalmente sustituido elegido entre N-heterociclilo, -O-heterociclilalquilo, -N(H)- heterociclilalquilo, -N(H)-alquilo, -N(Me)-alquilo o -N(Me)-heterociclilalquilo.
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la desmetilasa 1 específica de lisina
Referencia cruzada
La presente solicitud reivindica el beneficio sobre la Solicitud provisional de Estados Unidos N.° 62/020.886, presentada el 3 de julio de 2014.
Antecedentes
En la técnica existe una necesidad de un tratamiento que sea eficaz para el cáncer y las enfermedades neoplásicas. El documento US 7618 990 B2 desvela compuestos para el tratamiento de diversos trastornos, incluido el cáncer de mama, que comprenden una fracción heterocíclica como requiere la presente invención.
Breve sumario de la invención
En el presente documento se proporcionan compuestos derivados heterocíclicos sustituidos y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos y las composiciones objeto son útiles para la inhibición de la desmetilasa 1 específica de lisina (LSD-1, siglas del inglés lysine specific demethylase-1). Además, los compuestos y composiciones objeto son útiles para el tratamiento del cáncer, tal como el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma. Los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos descritos en el presente documento se basan en un sistema de anillo heterocíclico central, tal como un tiazol o pirimidinona, o similares. Dicho sistema de anillo heterocíclico central está además sustituido con sustituyentes adicionales, tales como, por ejemplo, un grupo 4-cianofenilo y un grupo heterociclilo.
La invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. La invención se refiere a un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
W1 y W2 se eligen independientemente entre N, C-H o C-F;
X se elige entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Y se elige entre hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; y
Z se elige entre un grupo opcionalmente sustituido elegido entre ^-heterociclilo, -O-heterociclilalquilo, -N(H)-heterociclilalquilo, -N(H)-alquilo, -N(Me)-alquilo o -N(Me)-heterociclilalquilo.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipienite farmacéuticamente aceptable.
Una realización proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula, que comprende la inhibición de la actividad de la desmetilasa 1 específica de lisina, exponiendo la enzima desmetilasa 1 específica de lisina a un compuesto de Fórmula (I).
Una realización proporciona un método de tratamiento del cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un/uno/una", "y" y "el" o "la", incluyen referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de dichos agentes, y la referencia a "la célula" incluye la
referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y equivalentes de las mismas conocidos para los expertos en la técnica, etc. Cuando se utilizan en el presente documento intervalos para las propiedades físicas, tales como peso molecular o propiedades químicas, tales como fórmulas químicas, se pretende que estén incluidas todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas en el mismo. El término "aproximadamente" cuando hace referencia a un número o un intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadístico) y por lo tanto, el número o intervalo numérico puede variar entre el 1 % y el 15 % del número o intervalo numérico indicado. La expresión "que comprende" (y expresiones relacionadas tales como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir que en otras determinadas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método o proceso, o similares, descrita en el presente documento, pueda "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas.
Definiciones
Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado más adelante.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Ciano" se refiere al radical -CN.
"Nitro" se refiere al radical -NO2.
"Oxa" se refiere al radical -O-.
"Oxo" se refiere al radical =O.
"Tioxo" se refiere al radical =S.
"Imino" se refiere al radical =N-H.
"Oximo" se refiere al radical =N-OH.
"Hidrazino" se refiere al radical =N-NH2.
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, y que tiene de uno a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C15). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a trece átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C13). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C4). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C3). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C1-C2). En otras realizaciones, un alquilo comprende de un átomo de carbono (por ejemplo, alquilo C1). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C15). En otras realizaciones, un alquilo comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C5-C8). En otras realizaciones, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C2-C5). En otras realizaciones, un alquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C3-C5). En otras realizaciones, el grupo alquilo se selecciona entre metilo, etilo, 1 -propilo (n-propilo), 1-metiletilo (/so-propilo), 1 -butilo (n-butilo), 1-metilpropilo (secbutilo), 2-metilpropilo (/so-butilo), 1,1 -dimetiletilo (tere-butilo), 1 -pentilo (n-pentilo). El alquilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa , -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa , -OC(O)-N (Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (en donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (en donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-alquilo, en donde alquilo es una cadena alquilo como se ha definido anteriormente.
"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono.
En otras realizaciones, un alquenilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa , -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa , -OC(O)-N (Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (en donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (en donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo comprende de dos a seis átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa , -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N (Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (en donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (en donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, lineal o ramificada, que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno. La cadena de alquileno está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono en la cadena de alquileno o a través de dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. En ciertas realizaciones, un alquileno comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C8). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C5). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C4). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C3). En otras realizaciones, un alquileno comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C1-C2). En otra realizaciones, un alquileno comprende un átomo de carbon (por ejemplo, alquileno C1). En otras realizaciones, un alquileno comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C5-C8). En otras realizaciones, un alquileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C2-C5). En otras realizaciones, un alquileno comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C3-C5). A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, una cadena de alquileno está opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra , -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa , -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2 , -N(Ra)C(O)Ra , -N(Ra)S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (en donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (en donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Alquinileno" o "cadena de alquinileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente lineal o ramificada que une el resto de la molécula a un grupo radical, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene
al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. La cadena de alquinileno
está unida al resto de la molécula a través de un enlace sencillo y al grupo radical a través de un enlace sencillo. En ciertas realizaciones, un alquinileno comprende de dos a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-Cs ).
En otras realizaciones, un alquinileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C5).
En otras realizaciones, un alquinileno comprende de dos a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C4).
En otras realizaciones, un alquinileno comprende de dos a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C2-C3).
En otras realizaciones, un alquinileno comprende dos átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C2). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C5-C8). En otras realizaciones, un alquinileno comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquinileno C3-C5). A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, una cadena de alquinileno está opcionalmente sustituida con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa , -SRa, -OC(O)-Ra , -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N (Ra)2 N(Ra)S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -S(O)tORa (en donde t es 1 o 2), -S(O)tRa (en donde t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)2 (en
donde t es 1 o 2), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido
con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).
"Arilo" se refiere a un radical obtenido a partir de un sistema aromático de anillos, monocíclico o multicíclico, mediante
la retirada de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema aromático de anillos, monocíclico
o multicíclico, contiene únicamente hidrógeno y carbono, de cinco a dieciocho átomos de carbono, en donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de electrones n deslocalizado (4n+2) de acuerdo con la teoría de Hückel. El sistema de anillos del que se obtienen los grupos arilo incluye grupos tales como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") pretende incluir radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra , -Rb-OC(O)-ORa , -Rb-OC(O)-N(Ra)2 , -Rb-N(Ra) 2, -Rb-C(O)Ra , -Rb-C(O)ORa , -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2 , -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o
2), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido
con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y en el que cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique otra cosa.
"Aralquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-arilo en donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo.
"Aralquenilo" se refiere a un radical de fórmula -Rd-arilo en donde Rd es una cadena de alquenileno como se ha definido anteriormente. La parte arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente
para un grupo arilo. La parte de la cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como
se ha definido anteriormente para un grupo alquenileno.
"Aralquinilo" se refiere a un radical de fórmula -Re-arilo, en donde Re es una cadena de alquinileno como se ha definido anteriormente. La parte de arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente
para un grupo arilo. La parte de la cadena de alquinileno del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquinileno.
"Aralcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-Rc-arilo en donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para una cadena de
alquileno. La parte de arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo.
"Carbociclilo" se refiere a un radical de hidrocarburo no aromático estable, monocíclico o policíclico, que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que incluye sistemas de anillo condensados o puenteados, que tienen de tres a quince átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un carbociclilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otras realizaciones, un carbociclilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El carbociclilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. El carbociclilo puede ser saturado, (es decir, que contiene enlaces C-C simples solamente) o insaturados (es decir, que contiene uno o más enlaces dobles o triples). Un radical carbociclilo completamente saturado también se denomina "cicloalquilo". Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un carbociclilo insaturado también se denomina "cicloalquenilo". Los ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales de carbociclilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptanilo. A menos que se indique otra cosa específicamente en la memoria descriptiva, el término "carbociclilo" pretende incluir radicales carbociclilo que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa , -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra) 2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa , -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa , -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y en el que cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique otra cosa.
"Carbociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-carbociclilo en donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente.
"Carbociclilalquinilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-carbociclilo en donde Rc es una cadena de alquinileno como se ha definido anteriormente. La cadena de alquinileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente.
"Carbiciclilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-Rc-carbociclilo en donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. La cadena de alquileno y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, "bioisóstero de ácido carboxílico" se refiere a un grupo funcional o resto que exhibe propiedades físicas, biológicas y/o químicas similares a las de un resto de ácido carboxílico. Ejemplos de bioisósteros de ácido carboxílico incluyen
"Halo" o "halógeno" se refiere a sustituyentes de bromo, cloro, flúor o yodo.
"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales de flúor, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo. La parte de alquilo del radical fluoroalquilo puede estar opcionalmente
sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.
"Heterocidilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el radical heterociclilo es un monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas anulares condensados o puenteados. Los heteroátomos en el radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterociclilo está parcial o totalmente saturado. El heterociclilo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Los ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el término "heterociclilo" pretende incluir radicales heterociclilo como se han definido anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa , -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra) 2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa , -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa , -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y en el que cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique otra cosa.
"W-heterociclilo" o "heterociclilo unido a N" se refiere a un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y en el que el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. Un radical W-heterociclilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heterociclilo. Los ejemplos de tales radicales W-heterociclilo incluyen 1-morfolinilo, 1 -piperidinilo, 1 -piperazinilo, 1 -pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo e imidazolidinilo.
"C-heterociclilo" o "heterociclilo unido a C" se refiere a un radical heterociclilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un heteroátomo y en el que el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heterociclilo. Un radical C-heterociclilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heterociclilo. Los ejemplos de dichos radicales C-heterociclilo incluyen 2-morfolinilo, 2- o 3- o 4-piperidinilo, 2-piperazinilo, 2- o 3-pirrolidinilo.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-heterociclilo en donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heterociclilo del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo.
"Heterociclilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-Rc-heterociclilo en donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heterociclilo del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo.
"Heteroarilo" se refiere a un radical obtenido a partir de un radical de anillo aromático de 3 a 18 miembros que comprende de dos a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en el presente documento, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, en donde al menos uno de los anillos del sistema de anillos está totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico de electrones n deslocalizado (4n+2) de acuerdo con la teoría de Hückel. Heteroarilo incluye sistemas de anillos condensados o unidos. El heteroátomo o heteroátomos en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están
opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Ejemplos de heteroarilos incluyen azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, bencindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[6][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]pridinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique específicamente otra cosa en la memoria descriptiva, el término "heteroarilo" pretende incluir radicales heteroarilo como se han definido anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra) 2, -Rb-C(O)Ra , -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2 , -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa , -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)2 (en donde t es 1 o 2), en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, cicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cicloalquilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y en el que cada uno de los sustituyentes anteriores está sin sustituir a menos que se indique otra cosa.
"W-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y donde el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical W-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heteroarilo.
"C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente y en el que el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para radicales heteroarilo.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de fórmula -Rc-heteroarilo, en donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo.
"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-Rc-heteroarilo, en donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno. La parte de heteroarilo del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo.
Los compuestos desvelados en el presente documento pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se indique lo contrario, se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos descritos en el presente documento estén contempladas en esta divulgación. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces alquénicos y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que esta divulgación incluya isómeros geométricos tanto E como Z (por ejemplo,
cis o trans). De forma análoga, todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras, y todas las formas tautoméricas también pretenden quedar incluidas. El término "isómero geométrico" se refiere a isómeros geométricos E o Z (por ejemplo, cis o trans) de un doble enlace alqueno. La expresión "isómero posicional" se refiere a los isómeros estructurales alrededor de un anillo central, tales como orto-, meta- y para-isómeros alrededor de un anillo de benceno.
Un "tautómero" se refiere a una molécula en donde es posible un desplazamiento de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. Los compuestos presentados en el presente documento pueden, en ciertas realizaciones, existir como tautómeros. En circunstancias en las que es posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluyendo el estado físico, temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:
"Opcional" u "opcionalmente" significa que un suceso o circunstancia descrito a continuación puede suceder o no y que la descripción incluye casos en los que el suceso o circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido " significa que el radical arilo puede estar sustituido o no y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos y radicales arilo que no tienen sustitución.
"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de ácidos y de bases. Se pretende que una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos descritos en el presente documento abarque todas y cada una de las formas de sal farmacéuticamente adecuadas. Son sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos en el presente documento, sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables.
"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otra manera indeseables y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso. También se incluyen las sales que se forman con ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico. Por lo tanto, las sales de ejemplo incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, suberatos de succinato, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos. También se contemplan sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997). Pueden prepararse sales de adición de ácidos de compuestos básicos poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de acuerdo con procedimientos y técnicas con las que está familiarizado un técnico experto.
"Sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o de una base orgánica al ácido libre. Pueden formarse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con metales o aminas, tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales obtenidas a partir de bases inorgánicas incluyen sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas incluyen sales de aminas primaris, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, W,W-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, W-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, W-etilpiperidina, resinas de poliamina. Véase Berge et al., anteriormente citado.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar", o "paliar" o "mejorar" se usan indistintamente en el presente documento. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se entiende la erradicación o la mejora del trastorno subyacente que se está tratando. También, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o mejoría de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados al trastorno subyacente, de manera que se observa una mejoría en el paciente, a pesar de que el paciente todavía puede estar afectado por el trastorno subyacente. Para el beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que refiere uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.
Compuestos derivados heterocíclicos sustituidos
En el presente documento se describen compuestos derivados heterocíclicos sustituidos que son inhibidores de desmetilasa-1 específicos de lisina. Estos compuestos, y las composiciones que comprenden estos compuestos, son útiles para el tratamiento del cáncer y enfermedades neoplásicas. Los compuestos descritos en el presente documento son útiles para tratar el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón y/o melanoma.
Una realización proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
W1 y W2 se eligen independientemente entre N, C-H o C-F;
X se elige entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Y se elige entre hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; y
Z se elige entre un grupo opcionalmente sustituido elegido entre W-heterociclilo, -O-heterociclilalquilo, -N(H)-heterociclilalquilo, -N(H)-alquilo, -N(Me)-alquilo o -N(Me)-heterociclilalquilo.
Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde W2 es C-H. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde W1 es C-F. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde W1 is C-H. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde W1 es N.
Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde X es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde X es arilo opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula
(I), en donde X está opcionalmente sustituido arilo y el arilo opcionalmente sustituido es un fenilo opcionalmente sustituido.
Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde X es heteroarilo opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde X está opcionalmente sustituido heteroarilo y el heteroarilo opcionalmente sustituido se elige entre un piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, azaindazolilo opcionalmente sustituido, isoindazolilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido o azaindolilo opcionalmente sustituido.
Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un -O-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un -O-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, el grupo heterociclilalquilo tiene la fórmula -Rc-heterociclilo y el Rc es una cadena de alquileno C1-C3 opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un -O-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, el grupo heterociclilalquilo tiene la fórmula -Rc-heterociclilo y el Rc es una cadena de alquileno C1 opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un -O-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, el grupo heterociclilalquilo tiene la fórmula-Rc-heterociclilo y el heterociclilo es un heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido.
Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un -N(H)-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un -N(H)-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, el grupo heterociclilalquilo tiene la fórmula -Rc-heterociclilo y el Rc es una cadena de alquileno C1-C3 opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un -N(H)-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, el grupo heterociclilalquilo tiene la fórmula -Rc-heterociclilo y el Rc es una cadena de alquileno C1 opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un -N(H)-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, el grupo heterociclilalquilo tiene la fórmula-Rc-heterociclilo y el heterociclilo es un heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido.
Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un -N(Me)-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un -N(Me)-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, el grupo heterociclilalquilo tiene la fórmula -Rc-heterociclilo y el Rc es una cadena de alquileno C1-C3 opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un -N(Me)-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, el grupo heterociclilalquilo tiene la fórmula -Rc-heterociclilo y el Rc es una cadena de alquileno C1 opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un -N(Me)-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, el grupo heterociclilalquilo tiene la fórmula-Rc-heterociclilo y el heterociclilo es un heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido.
Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido y el N-heterociclilo opcionalmente sustituido es un N-heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido y el N-heterociclilo opcionalmente sustituido es un N-heterociclilo de 6 miembros. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido y el N-heterociclilo opcionalmente sustituido es una piperidina opcionalmente sustituida.
Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Z es un N-heterociclilo opcionalmente sustituido, el N-heterociclilo opcionalmente sustituido es una piperidina opcionalmente sustituida y la piperidina opcionalmente sustituida es una 4-aminopiperidina opcionalmente sustituida.
Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Y es hidrógeno. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Y es halógeno. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Y es cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido.
Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Y es alquilo opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Y es alquilo opcionalmente sustituido y el alquilo opcionalmente sustituido es un alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Y es alquilo opcionalmente sustituido y el alquilo opcionalmente sustituido es un alquilo C1 opcionalmente
sustituido. Otra realización proporciona el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de Fórmula (I), en donde Y es alquilo opcionalmente sustituido y el alquilo opcionalmente sustituido es un grupo metilo.
En algunas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido descrito en este documento tiene la estructura proporcionada en la Tabla 1.
TABLA 1
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
En algunas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido descrito en este documento tiene la estructura proporcionada en la Tabla 2.
TABLA 2
Preparación de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos
Los compuestos usados en las reacciones descritas en el presente documento se preparan de acuerdo con técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en esta técnica, partiendo de productos químicos disponibles comercialmente y/o de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "productos químicos disponibles comercialmente" se obtienen de fuentes comerciales estándar incluyendo Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluyendo Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, Reino Unido), Avocado Research (Lancashire, Reino Unido), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, Reino Unido), Chemservice I nc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, Reino Unido), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, Reino Unido), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
Los métodos conocidos para un experto en la materia se identifican a través de diversos libros de referencia y bases de datos. Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations", 2a Ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Los libros de referencia y tratados adecuados adicionales que detallan la síntesis de reactantes útiles en la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Segunda edición revisada y ampliada (1994) John Wiley & Sons Is Bn : 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group
Preparations" 2a edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4a Edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7a Edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2a Edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.
Los reactantes específicos y análogos también pueden identificarse a través de los índices de productos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (comuníquese con la American Chemical Society, Washington, D.C., para más detalles). Los productos químicos que se conocen pero que no están disponibles comercialmente en los catálogos pueden prepararse en casas de síntesis química personalizada, donde muchas de las casas de suministro de productos químicos estándar (por ejemplo, las enumeradas anteriormente) brindan servicios de síntesis personalizada. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos descritos en este documento es P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, 2002.
Los compuestos derivados heterocíclicos sustituidos se preparan mediante rutas de síntesis generales descritas a continuación en los Esquema 1-3.
Los compuestos derivados de tiazol sustituidos se preparan por la ruta de síntesis general descrita a continuación en el Esquema 1.
Esquema 1
Con respecto al Esquema 1, la bromación del compuesto A produce el compuesto B. El compuesto C se obtiene del tratamiento del compuesto B en condiciones de sustitución de Sandmayer. El desplazamiento del compuesto C se lleva a cabo con varias aminas DD'-NH en condiciones básicas para formar el compuesto E. El compuesto H se prepara a partir del compuesto E de haluro de arilo utilizando condiciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio con ácidos borónicos G-(OH)2.
Los compuestos derivados de tiazol sustituidos se preparan por la ruta de síntesis general descrita a continuación en el Esquema 2.
Esquema 2
Con respecto al Esquema 2, la condensación de BH y BI en disolvente polar-prótico a temperatura elevada proporciona el producto de cicloanulación tiazol BJ. El tratamiento con haluro electrofílico da como resultado la sustitución para proporcionar BK. Tras la hidrólisis para proporcionar ácido BL, BL se acopla con varias aminas para dar amida BN usando reactivos de acoplamiento de amida. El compuesto BJ se prepara a partir del compuesto BN de haluros de arilo usando condiciones de acoplamiento cruzado mediadas por paladio con ácidos borónicos BC-B(OH)2.
Los compuestos derivados de pirimidinona sustituidos se preparan mediante la ruta de síntesis general descrita a continuación en el Esquema 3.
Esquema 3
Con respecto al Esquema 3, la amidina BM reacciona con un malonato activado tal como bis(2,4,6-trifenil)malonato, en un disolvente orgánico tal como tolueno, y se calienta a una temperatura elevada para dar el intermedio BR de pirimidinona ciclada. La cloración de BR mediante un reactivo de cloración como el oxicloruro de fósforo proporciona BS. El compuesto de cloro BS sufre un desplazamiento de SNAr con 1 equivalente de amina en un disolvente orgánico como DMF, en presencia de una base como diisopropiletilamina. El producto final BU se obtiene tras la retirada de los grupos protectores.
Composiciones farmacéuticas
En determinadas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido, como se describe en el presente documento, se administra como un producto químico puro. En otras realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido descrito en el presente documento, se combina con un transportador farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado en el presente documento, excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable) o transportador fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado en función de una vía de administración elegida y de la práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
Por consiguiente, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto derivado heterocíclico sustituido o un estereoisómero, sal, hidrato, solvato, o N-óxido del mismo, farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más transportadores farmacéuticamente aceptables. El (los) transportador(es) (o excipiente(s)) es (son) aceptable(s) o adecuado(s) si el transportador es compatible con los demás ingredientes de la composición y no es(son) perjudicial(es) para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (Il) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En determinadas realizaciones, el compuesto derivado heterocíclico sustituido, como se describe mediante la Fórmula (I) o (ll), está sustancialmente puro, ya que contiene menos de aproximadamente el 5 %, o menos de aproximadamente el 1 %, o menos de aproximadamente el 0,1 %, de otras moléculas pequeñas orgánicas, tales como intermedios contaminantes o subproductos de que se crean, por ejemplo, en una o más de las etapas de un método de síntesis.
Como formas farmacéuticas orales adecuadas se incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, sobres o cápsulas de gelatina dura o blanda, metilcelulosa o de otro material adecuado que se disuelva fácilmente en el tubo digestivo. Pueden utilizarse transportadores sólidos no tóxicos adecuados que incluyen, por ejemplo, calidades farmacéuticas de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio,. (Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
La dosis de la composición que comprende al menos un compuesto derivado heterocíclico sustituido, como se describe en el presente documento, puede diferir, dependiendo del estado del paciente (por ejemplo, ser humano), es decir, del estadio de la enfermedad, del estado general de salud, de la edad y de otros factores que un experto en la materia médica utilizará para determinar la dosis.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse de una manera adecuada a la enfermedad o afección que se va a tratar (o prevenir) según lo determinen los expertos en la materia médica. Una dosis apropiada y una duración y frecuencia de administración adecuadas se determinarán por factores tales como el estado del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del principio activo y el método de administración. En general, una dosis y un régimen de tratamiento apropiados proporcionan la composición o composiciones en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (por ejemplo, un resultado clínico mejorado, tal como remisiones completas o parciales más frecuentes, o más tiempo libre de enfermedad y/o de supervivencia global, o disminución de la gravedad de los síntomas. Las dosis óptimas pueden determinarse generalmente usando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. La dosis óptima puede depender de la masa corporal, del peso o del volumen sanguíneo del paciente.
Las dosis orales normalmente varían de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1000 mg, de una a cuatro veces o más, al día.
Biología
La epigenética es el estudio de los cambios hereditarios en la expresión génica provocados por mecanismos distintos de la secuencia de ADN subyacente. Los mecanismos moleculares que intervienen en la regulación epigenética incluyen la metilación del ADN y modificaciones de la cromatina/histonas.
Los genomas de los organismos eucariotas están sumamente organizados en el núcleo de la célula. Se requiere una extraordinaria compactación para empaquetar los 3 mil millones de nucleótidos del genoma humano en el núcleo de una célula. La cromatina es el complejo de ADN y proteínas que forma los cromosomas. Las histonas son el principal componente proteico de la cromatina, que actúan como carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN. Los cambios en la estructura de la cromatina se ven afectados por modificaciones covalentes de las proteínas histónicas y por proteínas de unión no histónicas. Se conocen varias clases de enzimas que pueden modificar las histonas en diversos lugares.
Hay un total de seis clases de histonas (H1, H2A, H2B, H3, H4 y H5) que se organizan en dos grupos: histonas centrales (H2A, H2B, H3 y H4) e histonas enlazadoras (H1 y H5). La unidad básica de la cromatina es el nucleosoma, que consta de aproximadamente 147 pares de bases de a Dn enrollados alrededor del octámero de histonas central, que consiste en dos copias de cada una de las histonas centrales H2A, H2B, H3 y H4.
Posteriormente además, las unidades básicas de nucleosomas se organizan y se condensan mediante la agregación y el plegamiento de nucleosomas, formando una estructura de cromatina sumamente condensada. Son posibles una serie de diferentes estados de condensación y la rigidez de la estructura de la cromatina varía durante el ciclo celular, siendo más compacta durante el proceso de división celular.
La estructura de la cromatina desempeña un papel crítico en la regulación de la transcripción génica, que no puede producirse eficazmente a partir de una cromatina sumamente condensada. La estructura de la cromatina está controlada por una serie de modificaciones postraduccionales de las proteínas histónicas, principalmente las histonas H3 y H4, y más comúnmente en las colas de las histonas que se extienden más allá de la estructura central del nucleosoma. Estas modificaciones son acetilación, metilación, fosforilación, ribosilación, sumoilación, ubiquitinación, citrulinación, desimidación y biotinilación. El núcleo de las histonas H2A y H3 también puede modificarse. Las modificaciones de las histonas son una parte integral de diversos procesos biológicos, tales como la regulación génica, la reparación del ADN y la condensación de los cromosomas.
La metilación de las histonas es una de las características más importantes de la cromatina; estas desempeñan
funciones importantes en la regulación de la transcripción, la respuesta a daños en el ADN, la formación y el mantenimiento de la heterocromatina y la inactivación del cromosoma X. Un reciente descubrimiento también reveló que la metilación de las histonas afectaba al resultado del corte y empalme del pre-ARNm al influir en el reclutamiento de reguladores del corte y empalme. La metilación de las histonas incluye mono, di y trimetilación de lisinas, y mono y dimetilación simétrica y asimétrica de argininas. Estas modificaciones pueden ser una característica de activación o de represión, dependiendo del lugar y del grado de metilación.
Histona desmetilasas
Una "desmetilasa" o "proteína desmetilasa", como se cita en el presente documento, se refiere a una enzima que elimina al menos un grupo metilo de un polipéptido. Las desmetilasas comprenden un dominio JmjC y puede ser una desmetilasa de metil-lisina o metil-arginina. Algunas desmetilasas actúan sobre las histonas, por ejemplo, actúan como una desmetilasa de histona H3 o H4. Por ejemplo, una desmetilasa de H3 puede desmetilar una o más de H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 y/o H3K79. Como alternativa, una desmetilasa de H4 puede desmetilar a la histona H4K20. Se conocen desmetilasas que pueden desmetilar un sustrato mono, di y/o trimetilado. Además, las histona desmetilasas pueden actuar sobre un sustrato de histona central metilada, un sustrato de mononucleosoma, un sustrato de dinucleosoma y/o un sustrato de oligonucleosoma, un sustrato peptídico y/o la cromatina (por ejemplo, en un ensayo basado en células).
La primera lisina desmetilasa descubierta fue la desmetilasa 1 específica de lisina (LSD1/KDM1), que desmetila H3K4 o H3K9 tanto mono como dimetilada, usando flavina como cofactor. Se predijo una segunda clase de histona desmetilasas que contiene dominio Jumonji C (JmjC), y se confirmó cuando se descubrió una H3K36 desmetilasa usando un ensayo de liberación de formaldehído, que se denominó histona desmetilasa 1 que contiene dominio JmjC (JHDM1/KDM2A).
Posteriormente se identificaron más proteínas que contienen el dominio JmjC y pueden agruparse filogenéticamente en siete subfamilias: JHDM1, JHDM2, JHDM3, JMJD2, JARID, PHF2/PHF8, UTX/UTY y solo el dominio JmjC.
LSD-1
La desmetilasa 1 específica de lisina (LSD1) es una histona lisina desmetilasa que desmetila específicamente la histona H3 monometilada y dimetilada en K4 y también desmetila la histona H3 dimetilada en K9. Aunque la diana principal de la LSD1 parece ser las lisinas de las histonas mono y dimetiladas, específicamente H3K4 y H3K9, hay pruebas en la bibliografía de que la LSD1 puede desmetilar lisinas metiladas en proteínas no histónicas como p53, E2F1, Dnmtl y STAT3.
La LSD1 tiene un grado sustancial de similitud estructural y de identidad/homología de aminoácidos con las poliamina oxidasas y las monoamina oxidasas, todas las cuales (es decir, MAO-A, MAO-B y LSD1) son amina oxidasas dependientes de flavina que catalizan la oxidación de los enlaces nitrógeno-hidrógeno y/o los enlaces nitrógenocarbono. La LSD1 también incluye un dominio SWRIM N-terminal. Existen dos variantes de transcrito de LSD1 producidas mediante corte y empalme alternativo.
Métodos de uso
En algunas realizaciones, los compuestos desvelados en el presente documento son capaces de inhibir la actividad de la LSD1 en una muestra biológica, poniendo en contacto la muestra biológica con un compuesto heterocíclico sustituido como se desvela en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto heterocíclico sustituido como se desvela en el presente documento, es capaz de modular el nivel de metilación de histona 4 lisina 3 en la muestra biológica. En algunas realizaciones, un compuesto heterocíclico sustituido como se desvela en el presente documento, es capaz de modular los niveles de metilación de histona 3 lisina 9 en la muestra biológica.
En algunas realizaciones, un compuesto heterocíclico sustituido como se desvela en el presente documento, inhibe la actividad de la LSD1 en mayor medida que la MAO-A y/o la MAO-B.
Una realización proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula, que comprende la inhibición de la actividad de la desmetilasa 1 específica de lisina, exponiendo la enzima desmetilasa 1 específica de lisina a un compuesto de Fórmula (I).
Una realización proporciona un método para regular la transcripción génica en una célula, que comprende la inhibición de la actividad de la desmetilasa 1 específica de lisina, exponiendo la enzima desmetilasa 1 específica de lisina a un compuesto de Fórmula (II).
Ejemplos
I. Síntesis química
A menos que se indique de otro modo, los reactivos y disolventes se utilizaron tal como se recibieron de proveedores comerciales. Se utilizaron disolventes anhidros y cristalería secada a la estufa para transformaciones sintéticas sensibles a la humedad y/o al oxígeno. Los rendimientos no se optimizaron. Los tiempos de reacción son aproximados y no se optimizaron. Los análisis por cromatografía en columna y cromatografía en capa fina (TLC) se realizaron sobre gel de sílice, a menos que se indique de otro modo. Los espectros se dan en ppm (8) y las constantes de acoplamiento, J se expresan en hercios. Para los espectros de protones, se usó el pico de disolvente como pico de referencia.
Ejemplo 1: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrilo
Preparación 1A A un matraz de fondo redondo cargado con 4-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)benzonitrilo (2,0 g, 10 mmol) en C cl4 (50 ml) se le añadió NBS (1,8 g, 10 mmol). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla heterogénea se filtró y la torta de filtro se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 4-(2-amino-5-bromo-1,3-tiazol-4-il)benzonitrilo (2,0 g, 71 %) en forma de un sólido de color blanquecino. [M+H] Calc. para Ci ü H6BrN3S, 281; Encontrado, 281.
Preparación 1B A un matraz de fondo redondo cargado con f-BuONO (712 pl, 6 mmol) en ACN (20 ml) se le añadió CuCl2 (800 mg, 6 mmol). Después de 10 min, se añadió 2-amino-4-bromo-5-(4-benzonitrilo)tiazol (1,12 g, 4 mmol). La reacción se mantuvo a 70 °C durante 2 horas con agitación vigorosa, momento en el cual la reacción se interrumpió con HCl (1 N, 20 ml) seguido de agua. La solución heterogénea se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 33% en hexanos) para dar 4-(5-bromo-2-cloro-1,3-tiazol-4-il)benzonitrilo (1,1 g, 90 %) en forma de un sólido de color beis.
Preparación 1C A un matraz de fondo redondo cargado con 4-(5-bromo-2-cloro-1,3-tiazol-4-il)benzonitrilo (1,2 g, 4 mmol) y éster ferc-butílico del ácido piperidin-4-il-carbámico (1,0 g, 5 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió DIEA (1,0 g, 8 mmol). La reacción se dejó en agitación a 100 °C durante 2 horas en atmósfera inerte. Después de que se completara, la reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gradiente al 30-50% de EtOAc en hexanos) para proporcionar N-{1-[5-bromo-4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-il}carbamato de ferc-butilo (1,4 g, 80 %) en forma de un sólido de color amarillo. [M+H] Calc. para C20H23BrN4O2S, 463; Encontrado, 463.
Preparación ID Un vial se cargó con N-{1-[5-bromo-4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-il}carbamato de fercbutilo (139 mg, 0,3 mmol), ácido 1-metilindazol-5-borónico (64 mg, 0,36 mmol), Pd(dppf)ChCH2Ch (25 mg, 0,03 mmol) y Na2CO32 M en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla se purgó con nitrógeno durante 2 min y se dejó en agitación a 120 °C 16 h. La reacción en bruto se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EP/AE = 1/1 ~1/2) para proporcionar un sólido de color amarillo. El sólido se disolvió en DCM (10 ml) seguido de la adición de TFA (1 ml) y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título en forma de la sa1HCl (25 mg, 31 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 1,64-1,68 (2H, m), 2,00-2,04 (2H, m), 3,08-3,12 (2H, m), 3,21 3,22 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,07-4,10 (2H, m), 7,17-7,19 (1H, m), 7,43-7,52 (5H, m), 7,63 (1H, s), 7,89 (1H, s). CLEM (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %-Agua-TFA al 0,1 %): la pureza es >95%, Tr = 2,934 min. [M+H] Calc. para C23H22N6S, 415; Encontrado, 415.
Ejemplo 2: c /s -4 -(2 - {d e c a h id ro p ir ro lo [3 ,4 -d ]a z e p in -6 - i l} -5 -(1 -m e t i l-1 H - in d a z o l-5 - i l) -1 ,3 - t ia z o l-4 - i l) b e n z o n it r i lo
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 45 % a partir de clorhidrto de c/s-2-BOC-octahidropirrolo[3,4-d]azepina y ácido 1-metilindazol-5-borónico de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 1C y 1D. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 1,64-1,68 (2H, m), 2,00-2,04 (2H, m), 3,08-3,12 (2H, m), 3,21 3,22 (1H, m), 3,97 (3H, s), 4,07-4,10 (2H, m), 7,17-7,19 (1H, m), 7,43-7,52 (5H, m), 7,63 (1H, s), 7,89 (1H, s). CLEM (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %-Agua-TFA al 0,1 %): la pureza es >95%, Tr = 2,934 min. [M+H] Calc. para C23H22N6S, 415; Encontrado, 415.
Ejemplo 3: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il}-1,3-tiazol-4-il]benzonitrilo
El compuesto del título se preparó con un rendimiento global del 15 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 1,79-1,73 (2H, m), 2,10-2,13 (2H, m), 3,17-3,24 (2H, m), 3,39-3,43 (1H, m), 3,85 (3H, s), 4,16-4,19 (2H, m), 6,47 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,55-7,60 (4H, m), 7,89 (1H, s), 8,06 (1H, s). CLEM (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %-Agua-TFA al 0,1 %): la pureza es >95 %, Tr = 2,904 min. [M+h ] Calc. para C23H22N6S, 414; Encontrado, 414.
Ejemplo 4: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-13-tiazol-4-il]benzonitrilo
El compuesto del título se preparó con un rendimiento global del 23 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,62-1,66 (2H, m), 2,02-2,05 (2H, m), 3,16-3,22 (2H, m), 3,21-3,22 (1H, m), 3,99-4,02 (2H, m), 4,06 (3H, s), 7,55-7,57 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,73-7,75 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,88-7,95 (2H, s a), 8,16 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,39 (1H, s). CLEM (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %-Agua-TFA al 0,1 %): la pureza es >95 %, Tr = 2,822 min. [M+H] Calc. para C22H21N7S, 415; Encontrado, 415.
Ejemplo 5: 4 -(2 - {2 ,8 -d ia z a e s p iro [4.5 ]d e c a n -8 - i l} -5 - (1 -m e t i l-1 H - in d a z o l-5 - i l) -1 ,3 - t ia z o l-4 - i l)b e n z o n it r i lo
El compuesto del título se preparó con un rendimiento global del 23 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 8 ppm 1,81-1,84 (4H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 3,21-3,22 (2H, m), 3,42-3,47 (2H, m), 3,59-3,64 (4H, m), 4,08 (3H, s), 7,26-7,30 (1H, m), 7,52-7,62 (5H, m), 7,72 (1H, s), 7,99 (1H, s). c Le M (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %-Agua-TFA al 0,1 %): la pureza es >95 %, Tr = 3,098 min. [M+H] Calc. para C26H26N6S, 454; Encontrado, 454.
Ejemplo 6: 4-[5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-{octahidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-5-il}-1,3-tiazol-4-il]benzonitrilo
El compuesto del título se preparó con un rendimiento global del 21 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 1,98-2,09 (2H, m), 2,16-2,27 (2H, m), 2,69-2,72 (1H, m), 3,36-3,43 (2H, m), 3,51-3,53 (1H, m), 3,71-3,76 (1H, m), 3,83-3,88 (1H, m), 3,94-3,99 (2H, m), 4,09 (3H, s), 7,29 7,32 (1H, m), 7,55-7,64 (5H, m), 7,75 (1H, s), 8,01 (1H, s). CLEM (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %-Agua-NH4OAc al 0,02 %): la pureza es >95 %, Tr = 3,621 min. [M+H] Calc. para C25H24N6S, 441; Encontrado, 441.
Ejemplo 7: 4-[5-(1-metil-1H-indazol-5-il)-2-{octahidro-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-5-il}-1,3-tiazol-4-il]benzonitrilo
El compuesto del título se preparó con un rendimiento global del 39 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 1,58-1,61 (1H, m), 1,84-1,88 (1H, m), 2,52-2,63 (2H, m), 3,05-3,11 (2H, m), 3,14-3,18 (1H, m), 3,29-3,34 (1H, m), 3,37-3,42 (1H, m), 3,50-3,55 (1H, m), 3,72-3,75 (1H, m), 3,81-3,85 (1H, m), 3,97 (3H, s), 7,14-7,17 (1H, m), 7,41-7,49 (5H, m), 7,60 (1H, s), 7,87 (1H, s). CLEM (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %-Agua-TFA al 0,1 %): la pureza es >95 %, Tr = 3,004 min. [M+H] Calc. para C25H24N6S, 441; Encontrado, 441.
Ejemplo 8: 4 -[2 -(4 -a m in o p ip e r id in -1 - i l) -5 -(1 -m e t i l-1 H -1 ,3 -b e n z o d ia z o l-5 - i l) -1 ,3 - t ia z o l-4 - i l ]b e n z o n it r i lo
El compuesto del título se preparó con un rendimiento global del 12 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 1,75-1,84 (2H, m), 2,15-2,17 (2H, m), 3,23-3,30 (2H, m), 3,43-3,49 (1H, m), 4,16 (3H, s), 4,19-4,23 (2H, m), 7,55-7,58 (1H, dd, J = 1,6, 8,8 Hz), 7,60-7,64 (4H, m), 7,74 (1H, d, J = 0,4 Hz), 7,89-7,91 (1H, dd, J = 1,6, 8,8 Hz), 9,04 (1H, s). CLEM (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %-Agua-TFA al 0,1 %): la pureza es >95 %, Tr = 2,380 min. [M+H] Calc. para C23H22N6S, 414; Encontrado, 414.
Ejemplo 9: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il}-1,3-tiazol-4-il]benzonitrilo
El compuesto del título se preparó con un rendimiento global del 49 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 1,77-1,81 (2H, m), 2,15-2,18 (2H, m), 3,23-3,33 (2H, m), 3,43-3,48 (1H, m), 4,04 (3H, s), 4,20-4,24 (2H, m), 7,60-7,65 (4H, m), 8,07 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,97 (1H, s). CLEM (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %-Agua-TFA al 0,1 %): la pureza es >95 %, Tr = 2,400 min. [M+H] Calc. para C22H21N7S, 415; Encontrado, 415.
Ejemplo 10: c/s-4-(2-{decahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il}-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)-1,3-tiazol-4-il)benzonitrilo
El compuesto del título se preparó con un rendimiento global del 34 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 1,76-1,79 (4H, m), 2,63-2,68 (2H, m), 2,93-2,98 (2H, m), 3,47-3,57 (4H, m), 3,75-3,79 (2H, m), 4,18 (3H, s), 7,54-7,57 (1H, m), 7,62 (1H, s), 7,80-7,81 (2H, m), 7,85-7,88 (2H, m), 8,00-9,02 (1H, m), 9,40 (1H, s). CLEM (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %-Agua-TFA al 0,1 %): la pureza es >95 %, Tr = 2,401 min. [M+H] Calc. para C26H26N6S, 454; Encontrado, 454.
Ejemplo 11: c/s-4-(2-{decahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il}-5-{1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il}-1,3-tiazol-4-il)benzonitrilo
El compuesto del título se preparó con un rendimiento global del 17 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 1,86-1,91 (2H, m), 1,95-1,99 (2H, m), 2,55-2,56 (2H, m), 2,64-2,68 (2H, m), 3,28-3,30 (2H, m), 3,45-3,51 (2H, m), 4,02-4,06 (2H, m), 4,11 (3H, s), 7,59-7,60 (4H, m), 8,07 (1H, s), 8,14 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,0 Hz). CLEM (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %-Agua-TFA al 0,1 %): la pureza es >95 %, Tr = 2,883 min. [M+H] Calc. para C25H25N7S, 455; Encontrado, 455.
Ejemplo 12: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-1,3-tiazol-4-il]benzonitrilo
El compuesto del título se preparó con un rendimiento global del 38 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 1,73-1,77 (2H, m), 2,11-2,14 (2H, m), 3,18-3,25 (2H, m), 3,41-3,45 (1H, m), 4,15-4,18 (2H, m), 4,94-4,98 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,67-7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,73-7,75 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,0 Hz). CLEM (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %-Agua-TFA al 0,1 %): la pureza es >95 %, Tr = 2,963 min. [M+H] Calc. para C20H19F3N6S, 432; Encontrado, 432.
Ejemplo 13: 4-(2-{decahidropirrolo[3,4-d]azepin-6-il}-5-[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il]-1,3-tiazol-4-il)benzonitrilo
El compuesto del título se preparó con un rendimiento global del 41 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 1,98-2,02 (4H, m), 2,74-2,76 (2H, m), 3,02-3,06 (2H, m), 4,51-4,57 (4H, m), 3,97-4,01 (2H, m), 4,91-4,93 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,68-7,74 (4H, m), 7,76 (1H, s). CLEM (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %-Agua-TFA al 0,1 %): la pureza es >95 %, Tr = 2,967 min. [M+H] Calc. para C23H23F3N6S, 472; Encontrado, 472.
Ejemplo 14: 4 -[2 -(4 -a m in o p ip e r id in -1 - i l) -5 -[1 -(c ic lo p ro p ilm e t i l) -1 H -p ira z o l-4 - i l ] - 1 ,3 - t ia z o l-4 - i l]b e n z o n itr i lo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r ó c o n u n r e n d i m i e n t o g l o b a l d e l 1 8 % d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l p a r a la p r e p a r a c i ó n d e l E je m p l o 1. R M N 1H ( 400 M H z , C D 3 O D ) : 8 p p m 0 , 3 7 - 0 , 4 0 ( 2 H , m ) , 0 , 6 0 - 0 , 6 3 ( 2 H , m ) , 1 , 27 - 1 , 31 ( 1 H , m ) , 1 , 54 - 1 , 58 ( 2 H , m ) , 1 , 98 - 2 , 01 ( 2 H , m ) , 3 , 0 1 - 3 , 0 6 ( 1 H , m ) , 3 , 1 2 - 3 , 1 8 ( 2 H , m ) , 3 , 9 8 - 4 , 0 0 ( 2 H , m ) , 4 , 0 4 - 4 , 07 ( 2 H , m ) , 7 , 3 8 ( 1 H , d , J = 2 , 0 H z ) , 7 , 6 7 - 7 , 6 9 ( 3 H , m ) , 7 , 7 5 - 7 , 7 7 ( 2 H , d , J = 8 , 4 H z ) . C L E M ( f a s e m ó v i l : A c e t o n i t r i l o a l 5 - 9 5 % -A g u a - T F A a l 0 ,1 % ) : la p u r e z a e s > 95 % , T r = 2 , 9 3 7 m in . [ M H ] C a lc . p a r a C 22 H 24 N 6 S , 404 ; E n c o n t r a d o , 404 .
Ejemplo 15: 4 - { 5 - [ 1 - ( c i c l o p r o p i l m e t i l ) - 1 H - p i r a z o l - 4 - i l ] - 2 - { d e c a h i d r o p i r r o l o [ 3 , 4 - d ] a z e p i n - 6 - i l } - 1 , 3 - t i a z o l - 4 - i l } b e n z o n i t r i l o
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r ó c o n u n r e n d i m i e n t o g l o b a l d e l 13 % d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l p a r a la p r e p a r a c i ó n d e l E je m p l o 1. R M N 1H ( 400 M H z , C D 3 O D ) : 8 p p m 0 , 3 7 - 0 , 4 0 ( 2 H , m ) , 0 , 60 - 0 , 6 3 ( 2 H , m ) , 1 , 27 - 1 , 31 ( 1 H , m ) , 1 , 9 8 - 2 , 0 8 ( 4 H , m ) , 2 , 73 - 2 , 7 7 ( 2 H , m ) , 3 , 0 4 - 3 , 0 8 ( 2 H , m ) , 3 , 5 2 - 3 , 62 ( 4 H , m ) , 3 , 9 7 - 4 , 0 2 ( 4 H , m ) , 7 , 37 ( 1 H , s ) , 7 , 70 ( 1 H , s ) , 7 , 7 5 (4h , m ) . C L E M ( f a s e m ó v i l : A c e t o n i t r i l o a l 5 - 9 5 % - A g u a - T F A a l 0 ,1 % ) : la p u r e z a e s > 9 5 % , T r = 2 , 9 0 6 m in . [ M H ] C a lc . p a r a C 25 H 28 N 6 S , 444 ; E n c o n t r a d o , 444 .
Ejemplo 16: 4 - { 2 - [ ( 3 R ) - 3 - a m i n o p i p e r i d i n - 1 - c a r b o n i l ] - 5 - ( 1 - m e t i l - 1 H - 1 , 3 - b e n z o d i a z o l - 5 - i l ) - 1 , 3 - t i a z o l - 4 - i l } b e n z o n i t r i l o
Preparación 16A. U n a m e z c la q u e c o n t e n í a 4 - ( 2 - b r o m o a c e t i l ) b e n z o n i t r i l o ( 4 , 4 8 g , 2 0 m m o l ) , c a r b a m o t i o i l - f o r m i a t o d e e t i l o ( 2 , 66 g , 20 m m o l ) e n e t a n o l a b s o l u t o ( 50 m l ) s e d e j ó e n a g i t a c i ó n a 80 ° C d u r a n t e 16 h e n a t m ó s f e r a d e N 2. L a s u s p e n s i ó n r e s u l t a n t e s e v e r t i ó e n N a H C O 3 s a t u r a d o . E l p r e c i p i t a d o s e f i l t r ó , s e la v ó c o n a g u a y s e s e c ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r 4 -( 4 - c i a n o f e n i l ) - 1 , 3 - t i a z o l - 2 - c a r b o x i l a t o d e e t i lo ( 4 , 6 g , 88 % ) e n f o r m a d e u n s ó l id o d e c o l o r b la n c o . [ M H ] C a lc . p a r a C 13 H 10 N 2 O 2 S , 259 ; E n c o n t r a d o , 259 .
Preparación 16B. U n a m e z c l a q u e c o n t e n í a 4 - ( 4 - c i a n o f e n i l ) - 1 , 3 - t i a z o l - 2 - c a r b o x i l a t o d e e t i lo ( 2 , 5 8 g , 10 m m o l ) e n A c O H ( 50 m l) , a c e t a t o p o t á s i c o ( 4 , 9 g , 50 m m o l ) , s e a ñ a d i ó B r2 ( 8 , 0 g , 50 m m o l ) a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . L a r e a c c ió n s e c a l e n t ó 100 ° C d u r a n t e 12 h o r a s . D e s p u é s d e q u e s e c o m p le t a r a , la s u s p e n s i ó n s e v e r t i ó e n N a H S O 3 s a t u r a d o . L a s o lu c i ó n h e t e r o g é n e a s e f i l t r ó , y la t o r t a d e f i l t r o s e la v ó a g u a y s e s e c ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r 5 - b r o m o - 4 -( 4 - c i a n o -f e n i l ) - 1 , 3 - t i a z o l - 2 - c a r b o x i l a t o d e e t i l o ( 1 , 8 g , 70 % ) . [ M H ] C a lc . p a r a C - i3 H g B r N 2 O 2 S , 338 ; E n c o n t r a d o , 338 .
Preparación 16C. A u n m a t r a z d e f o n d o r e d o n d o c a r g a d o 5 - b r o m o - 4 - ( 4 - c i a n o f e n i l ) - 1 , 3 - t i a z o l - 2 - c a r b o x i l a t o d e e t i lo ( 1 , 3 g , 3 , 9 m m o l ) e n T H F ( 20 m l ) s e le a ñ a d i ó L iO H ( 1 , 6 g , 39 m m o l ) e n a g u a ( 5 m l) . D e s p u é s , la m e z c la s e c a l e n t ó a 40 ° C d u r a n t e 2 h o r a s . E l p H s e a ju s t ó a 3 ~ 4 c o n H C l (1 N ) y s e f i l t r ó . E l s ó l i d o s e l a v ó c o n d i c l o r o m e t a n o , s e s e c ó a l v a c í o p a r a p r o p o r c i o n a r e l c o m p u e s t o á c id o 5 - b r o m o - 4 -( 4 - c i a n o f e n i l ) - 1 , 3 - t i a z o l - 2 - c a r b o x í l i c o ( 1 ,1 g , 91 % ) . [ M H ] C a lc . p a r a C n H 5 B r N 2 O 2 S , 310 ; E n c o n t r a d o , 310 .
Preparación 16D. A una mezcla que contenía ácido 5-bromo-4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-carboxílico (150 mg, 0,5 mmol) en DMF (30 ml), N-((3R)(3-piperidil))(terc-butoxi) carboxamida (150 mg, 0,75 mmol), DIEA (390 mg, 3 mmol) se le añadió HATU (190 mg, 0,5 mmol). La reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua y se secó al vacío para dar N-[(3R)-1-[5-bromo-4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-carbonil]piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (150 mg, 51 %). [M+H] Calc. para C21H23BrN4OsS, 492; Encontrado, 492.
Preparación 16E. Un vial cargado con N-[(3R)-1-[5-bromo-4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-carbonil]piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (147 mg, 0,3 mmol)) en 1,4-dioxano (10 ml), 1-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-1,3-benzodiazol (93 mg, 0,36 mmol), Pd(dppf)ChCH2Ch (25 mg, 0,03 mmol) y Na2CO3 (1 ml, 2 M) se purgó con nitrógeno durante 2 min. La mezcla se cerró herméticamente y se dejó en agitación a 120 °C durante 16 h. Después de que se completara, la reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EP/AE = 1/1 ~ 1/2) para proporcionar el compuesto N-[(3R)-1-[4-(4-cianofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)-1,3-tiazol-2-carbonil]piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (130 mg, 80 %) en forma de un sólido de color amarillo. [M+H] Calc. para C29H30N6O3S, 543; Encontrado, 543.
Preparación 16F. A un matraz de fondo redondo cargado con N-[(3R)-1-[4-(4-cianofenil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)-1,3-tiazol-2-carbonil]piperidin-3-il]carbamato de terc-butilo (130 mg, 0,24 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TFA (1 ml). La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal del ácido trifluoroacético (102 mg, 76 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 1,61 1,68 (2H, m), 1,83-1,88 (1H, m), 2,05-2,08 (1H, m), 3,32-3,39 (2H, m), 3,80-3,83 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,33-4,35 (1H, m), 4,77-4,80 (1H, m), 7,43-7,47 (1H, m), 7,60-7,69 (2H, m), 7,81-7,88 (4H, m), 8,14 (3H, a), 9,01 (1H, s). CLEM (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %-Agua-TFA al 0,1 %): la pureza es >95 %, Tr = 2,364 min. [M+H] Calc. para C24H22N6OS, 443; Encontrado, 443.
Ejemplo 17: 4-{2-[(3S)-3-aminopiperidin-1-carbonil]-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)-1,3-tiazol-4-il}benzonitrilo
El compuesto del título se preparó como la sal de TFA con un rendimiento global del 25 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 16. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 1,61-1,68 (2H, m), 1,83 1,88 (1H, m), 2,05-2,08 (1H, m), 3,32-3,39 (2H, m), 3,80-3,83 (1H, m), 3,84 (3H, s), 4,33-4,35 (1H, m), 4,77-4,80 (1H, m), 7,43-7,47 (1H, m), 7,60-7,69 (2H, m), 7,81-7,88 (4H, m), 8,14 (3H, a), 9,01 (1H, s). CLEM (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %-Agua-TFA al 0,1 %): la pureza es >95 %, Tr = 2,360 min. [M+H] Calc. para C24H22N6OS, 443; Encontrado, 443.
Ejemplo 18: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-carbonil)-5-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrilo
El compuesto del título se preparó como la sal de TFA con un rendimiento global del 20 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 16. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 1,68-1,80 (2H, m), 2,20-2,23 (2H, m), 2,89-3,11 (1H, m), 3,39-3,57 (2H, m), 4,17 (3H, s), 4,75-4,78 (1H, m), 5,69-5,73 (1H, m), 7,64-7,70 (5H, m), 7,91 (1H, s), 7,97 (1H, d, J = 8,8 Hz) 9,34 (1H, s). CLEM (fase móvil: Acetonitrilo al 10-80 %-Agua-TFA al 0,1 %): la pureza es >95 %, Tr = 2,214 min. [M+H] Calc. para C24H22N6OS, 443; Encontrado, 443.
Ejemplo 19: 4 - { 2 - [ ( 3 R ) - 3 - a m i n o p i p e r i d i n - 1 - c a r b o n i l ] - 5 - ( 4 - m e t i l f e n i l ) - 1 , 3 - t i a z o l - 4 - i l } b e n z o n i t r i l o
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r ó c o m o la s a l d e T F A c o n u n r e n d i m i e n t o g lo b a l d e l 21 % d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l p a r a la p r e p a r a c i ó n d e l E j e m p l o 16. R M N 1H ( 400 M H z , D M S O - d 6 ) : 8 1 , 62 - 1 , 67 ( 2 H , m ) , 1 , 83 1 , 87 ( 1 H , m ) , 2 , 02 - 2 , 04 ( 1 H , m ) , 2 , 3 5 ( 3 H , s ) , 3 , 3 1 - 3 , 3 5 ( 2 H , m ) , 3 , 8 0 - 3 , 8 3 ( 1 H , m ) , 4 , 33 - 4 , 3 5 ( 1 H , m ) , 4 , 80 - 4 , 8 5 ( 1 H , m ) , 7 , 1 2 - 7 , 1 3 ( 1 H , m ) , 7 , 2 6 - 7 , 3 1 ( 3 H , m ) , 7 , 6 1 - 7 , 6 3 ( 1 H , m ) , 7 , 6 7 - 7 , 7 0 ( 1 H , m ) , 7 , 8 5 ( 2 H , d , J = 8 , 4 H z ) , 8 , 0 4 ( 3 H , a ) . c L e M ( f a s e m ó v i l : A c e t o n i t r i l o a l 5 - 95 % - A g u a - T F A a l 0 ,1 % ) : la p u r e z a e s > 9 5 % , T r = 3 , 311 m in . [ M H ] C a lc . p a r a C 23 H 22 N 4 O S , 403 ; E n c o n t r a d o , 403 .
Ejemplo 20: 4 - { 2 - [ ( 3 R ) - 3 - a m i n o p i p e r i d i n - 1 - c a r b o n i l ] - 5 - { 3 - m e t i l - 3 H - i m i d a z o [ 4 , 5 - b ] p i r i d i n - 6 - i l } - 1 , 3 - t i a z o l - 4 - i l } b e n z o n i t r i l o
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r ó c o m o la s a l d e T F A c o n u n r e n d i m i e n t o g lo b a l d e l 1 8 % d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l p a r a la p r e p a r a c i ó n d e l E j e m p l o 16. R M N 1H ( 400 M H z , D M S O - d 6 ) : 8 1 , 61 - 1 , 68 ( 2 H , m ) , 1 , 84 1 , 89 ( 1 H , m ) , 2 , 04 - 2 , 0 8 ( 1 H , m ) , 3 , 2 9 - 3 , 38 ( 2 H , m ) , 3 , 8 0 - 3 , 8 3 ( 4 H , m ) , 4 , 30 - 4 , 3 5 ( 1 H , m ) , 4 , 74 - 4 , 8 0 ( 1 H , m ) , 7 , 61 - 7 , 77 ( 2 H , m ) , 7 , 8 2 ( 2 H , d , J = 8 , 0 H z ) , 8 , 1 4 ( 3 H , a ) , 8 , 1 8 - 8 , 2 0 ( 1 H , m ) , 8 , 3 6 - 8 , 3 8 ( 1 H , m ) , 8 , 61 ( 1 H , s ) . C L E M ( f a s e m ó v i l : A c e t o n i t r i l o a l 10 - 80 % - A g u a - T F A a l 0 ,1 % ) : la p u r e z a e s > 95 % , T r = 2 , 45 6 m in . [ M H ] C a lc . p a r a C 23 H 21 N 7 O S , 444 ; E n c o n t r a d o , 444 .
Ejemplo 21: 4 - { 2 - [ ( 3 R ) - 3 - a m i n o p i p e r i d i n - 1 - c a r b o n i l ] - 5 - [ 1 - ( 2 , 2 , 2 - t r i f l u o r o e t i l ) - 1 H - p i r a z o l - 4 - i l ] - 1 , 3 - t i a z o l - 4 - i l } b e n z o n i t r i l o
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r ó c o m o la s a l d e T F A c o n u n r e n d i m i e n t o g lo b a l d e l 22 % d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l p a r a la p r e p a r a c i ó n d e l E j e m p l o 16. R M N 1H ( 400 M H z , D M S O - d 6 ) : 8 1 , 58 - 1 , 65 ( 2 H , m ) , 1 , 80 1 , 85 ( 1 H , m ) , 2 , 02 - 2 , 0 5 ( 1 H , m ) , 3 , 3 0 - 3 , 32 ( 2 H , m ) , 3 , 7 8 - 3 , 8 3 ( 1 H , m ) , 4 , 28 - 4 , 31 ( 1 H , m ) , 4 , 71 - 4 , 8 9 ( 1 H , m ) , 5 , 14 - 5 , 21 ( 2 H , m ) , 7 , 7 3 - 7 , 7 5 ( 2 H , m ) , 7 , 8 0 - 7 , 8 2 ( 1 H , m ) , 7 , 91 ( 2 H , d , J = 8 , 4 H z ) , 8 , 0 7 ( 4 H , a ) . C L E M ( f a s e m ó v i l : A c e t o n i t r i l o a l 5 - 95 % - A g u a - T F A a l 0 ,1 % ) : la p u r e z a e s > 95 % , T r = 2 , 9 8 2 m in . [ M H ] C a lc . p a r a C 21 H 19 F 3 N 6 O S , 461 ; E n c o n t r a d o , 461 .
Ejemplo 22: 4 -{2 -[(3 R ) -3 -a m in o p ip e r id in -1 -c a rb o n il] -5 -[1 -(c ic lo p ro p ilm e t i l) -1 H -p ira z o l-4 - i l ] - 1 ,3 - t ia z o l-4 - i l}b e n z o n it r i lo
El compuesto del título se preparó como la sal de TFA con un rendimiento global del 26 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 16. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 0,40-0,41 (2H, m), 0,63 0,65 (2H, m), 1,35-1,40 (1H, m), 1,59-1,64 (2H, m), 1,80-1,84 (1H, m), 2,03-2,06 (1H, m), 3,33-3,35 (2H, m), 4,02-4,04 (3H, m), 4,28-4,40 (1H, m), 4,71-4,89 (1H, m), 7,51-7,53 (1H, m), 7,79-7,88 (5H, m). CLEM (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %-Agua-TFA al 0,1 %): la pureza es >95 %, Tr = 3,002 min. [M+H] Calc. para C23H24N6OS, 433; Encontrado, 433.
Ejemplo 23: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrilo
A un vial cargado con N-{1-[5-bromo-4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]piperidin-4-il}carbamato de ferc-butilo (463 mg, 1 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió TFA (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró al vacío y se usó la sal TFA de 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorobenzonitrilo en bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional. A un vial cargado con la sal TFA de 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1,3-tiazol-4-il]-2-fluorobenzonitrilo en bruto (10 ml) se le añadieron 2-metil-but-3-in-2-ol (252 mg, 3 mmol), PdCh (ACN)2 (7 mg, 0,025 mmol), X-Phos (24 mg, 0,05 mmol) y K2CO3 (552 mg, 4 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno y se agitó a 80 °C durante una noche. Después de que se completara, la reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título (41 mg, 11 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 1,28-1,31 (2H, m), 1,48 (6H, s), 1,70-1,78 (2H, m), 1,81-1,82 (2H, m), 2,83 (1H, m), 3,13-3,19 (2H, m), 3,84-3,88 (2H, m), 5,58 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,29 (2H, d, J = 8,0 Hz). CLEM (fase móvil: Acetonitrilo al 30-95 %-Agua-NH4OH al 0,1 %): la pureza es >95 %, Tr = 3,744 min. [M+H] Calc. para C20H22N4OS, 367; Encontrado, 367.
Ejemplo 24: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-(3-hidroxi-3-metilbut-1-in-1-il)-1,3-tiazol-4-il]benzonitrilo
El compuesto del título se preparó con un rendimiento del 21 % de acuerdo con el procedimiento para la preparación del Ejemplo 23. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 1,28-1,29 (2H, m), 1,61-1,81 (8H, m), 1,85-1,92 (4H, m), 2,83 (1H, m), 3,13-3,19 (2H, m), 3,84-3,89 (2H, m), 5,44 (1H, s), 7,89 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,29 (2H, d, J = 8,8 Hz). CLEM (fase móvil: Acetonitrilo al 40-95 %-Agua-NH4OH al 0,1 %): la pureza es >95%, Tr = 3,838 min.[M+H] Calc. para C22H24N4OS, 393; Encontrado, 393.
Ejemplo 25: 4 -[2 -(4 -a m in o p ip e r id in -1 - i l) -5 - {3 -m e t i l-3 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -6 - i l} -1 ,3 - t ia z o l-4 - i l ] - 2 - f lu o ro b e n z o n it r i lo
El compuesto del título se preparó como la sal de TFA con un rendimiento global del 76 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 81,77-1,81 (m, 2H), 2,18 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,27-3,36 (m, 2H), 3,44-3,51 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 4,24 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 10,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,66-7,63 (m, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,61 (s, 1H). CLe M (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %-Agua-TFA al 0,1 %): la pureza es >95%. [M+H] Calc. para C22H20N7FS, 434; Encontrado, 434.
Preparación 26A: 4-Bromo-N-(4-ciclopropilfenil)-3-fluorobencenocarboximidamida
A EtMgBr (20 ml, 1 M en THF) en THF (20 ml), en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió cuidadosamente 4-ciclopropilanilina (1,3 g, 10 mmol). Después de 30 minutos de agitación a TA, se añadió gota a gota 4-bromo-3-fluorobenzonitrilo (2 g, 10 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 20 h, momento en el cual se añadió cuidadosamente agua enfriada con hielo (10 ml) mientras que se mantenía agitación vigorosa. La mezcla de reacción se separó entre agua y EtOAc. El extracto orgánico se secó y se concentró hasta una suspensión de color naranja que se trituró con EtOAc y hexano, el sólido se filtró, se secó y se concentró para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo claro (1,37 g, 41 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 50,61 (2H, d, J = 3,8 Hz), 0,90 (2H, d, J = 6,6 Hz), 1,88 (1H, m), 6,44 (2H, s a), 6,74 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (2H, s), 7,89 (1H, d, J = 10,6 Hz). [M+H] Calc. para C-^H-uBrF^, 334; Encontrado, 334.
Preparación 26B: 2-(4-Bromo-3-fluorofenil)-3-(4-ciclopropilfenil)-6-hidroxipirimidin-4-ona
Una solución de 4-bromo-N-(4-ciclopropilfenil)-3-fluorobencenocarboximidamida (1,1 g, 3,3 mmol) y bis(2,4,6-triclorofenil)malonato (1,5 g, 3,3 mmol) en tolueno (10 ml) se calentó en un horno microondas a 160 °C durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se concentró y se purificó por columna ultrarrápida ISCO (MeOH/CH2Ch) para dar 500 mg del producto (35 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 80,62 (2H, d, J = 4,7 Hz), 0,93 (2H, d, J = 6,5 Hz), 1,87 (1H, m), 5,50 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,12 (3H, d y s, J = 8,1 Hz), 7,38 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz). [M+H] Calc. para C1gH14BrFN2O2, 402; Encontrado, 402.
Preparación 26C: 2-(4-Bromo-3-fluorofenil)-6-cloro-3-(4-ciclopropilfenil)pirimidin-4-ona
Una suspensión de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-(4-cidopropilfenil)-6-hidroxipirimidin-4-ona (960 mg, 2,4 mmol) en oxicloruro de fósforo (10 ml) se calentó a 100 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a ta, se concentró, se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por columna ultrarrápida ISCO (EtOAc/Hexano) para proporcionar 700 mg (70 %) del producto deseado. [M+H] Calc. para C-igH13BrClFN2O, 420; Encontrado, 420.
Preparación 26D: N-[1-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(4-ciclopropilfenil)-6-oxopirimidin-4-il]piperidin-4-il]carbamato de ferc-butilo
Una mezcla de 2-(4-bromo-3-fluorofenil)-6-cloro-3-(4-ciclopropilfenil)pirimidin-4-ona (200 mg, 0,5 mmol), 4-bocaminopiperidina (100 mg, 0,5 mmol) y DIEA (154 pl, 1,0 mmol) en DMF se calentó a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por columna ultrarrápida ISCO (EtOAc/Hexano) para dar el producto que se usó durante la siguiente etapa. [M+H] Calc. para C2gH32BrFN4O3, 584; Encontrado, 584.
Ejemplo 26: 4-[4-(4-Aminopiperidin-1-il)-1-(4-ciclopropilfenil)-6-oxopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo
En un reipiente de microondas se añadió N-[1-[2-(4-bromo-3-fluorofenil)-1-(4-ciclopropilfenil)-6-oxopirimidin-4-il]piperidin-4-il]carbamato de ferc-butilo (80 mg, 0,14 mmol), cianuro de cinc (82 mg, 0,7 mmol) y Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,01 mmol) en 3 ml de DMF. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 1 h en un horno microondas. A continuación, se purificó mediante columna ultrarrápida de ISCO (EtOAc/Hexano). Las fracciones se concentraron hasta un residuo, que se disolvió en CH2Ch (5 ml) y se trató con TFA (2 ml). Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró y purificó por HPLC prep para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido fórmico (35 mg, 58 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 80,61 (2H, m), 0,92 (2H, m), 1,33 (2H, m), 1,81-1,89 (3H, m), 2,96 (2H, t, J = 12,7 Hz), 3,18 (1H, m), 4,23 (2H, m), 5,57 (1H, s), 6,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,0 y 1,2 Hz), 7,56 (1H, d, J = 10,1 Hz), 7,82 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,33 (1H, s a). [M+H] Calc. para C25H24FN5O, 430; Encontrado, 430.
Ejemplo 27: 4 -[4 -(1 ,2 ,3 ,3 a ,4 ,6 ,7 ,7 a -o c ta h id ro p ir ro lo [3 ,2 -c ]p ir id in -5 - il) -1 -(4 -c ic lo p ro p il fe n il) -6 -o x o p ir im id in -2 - il ] -2 -f lu o ro b e n z o n it r i lo
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r ó e n f o r m a d e la s a l T F A c o n u n r e n d i m i e n t o g lo b a l d e l 3 7 % d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l p a r a la p r e p a r a c i ó n d e l E je m p l o 26 p a r t i e n d o d e 2 -( 4 - b r o m o - 3 - f l u o r o f e n i l ) - 6 - c l o r o - 3 -( 4 -c i c l o p r o p i l f e n i l ) p i r i m i d i n - 4 - o n a . R M N 1H ( 400 M H z , D M S O - d a ) : 8 0 , 61 ( 2 H , m ) , 0 , 93 ( 2 H , m ) , 1 , 67 - 1 , 8 5 ( 3 H , m ) , 2 , 0 2 2 , 32 ( 2 H , m ) , 3 , 17 ( 1 H , m ) , 3 , 29 ( 2 H , m ) , 3 , 4 8 ( 2 H , m ) , 3 , 65 ( 1 H , m ) , 3 , 80 ( 2 H . m ) , 5 , 52 ( 1 H , s ) , 6 , 98 ( 2 H , d , J = 7 , 0 H z ) , 7 , 07 ( 2 H , m ) , 7 , 33 ( 1 H , d d , J = 8 , 0 y 1 , 2 H z ) , 7 , 54 ( 1 H , d , J = 10 , 2 H z ) , 7 , 83 ( 1 H , t , J = 7 , 7 H z ) , 8 , 64 ( 1 H , s a ) , 8 , 97 ( 1 H , s a ) . [ M H ] C a lc . p a r a C 27 H 26 F N 5 O , 456 ; E n c o n t r a d o , 456 .
Ejemplo 28: 4 - [ 4 - ( 1 , 2 , 3 , 3 a , 4 , 6 , 7 , 7 a - o c t a h i d r o p i r r o l o [ 3 , 4 - c ] p i r i d i n - 5 - i l ) - 1 - ( 4 - c i c l o p r o p i l f e n i l ) - 6 - o x o p i r i m i d i n - 2 - i l ] - 2 -f l u o r o b e n z o n i t r i l o
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r ó e n f o r m a d e la s a l T F A c o n u n r e n d i m i e n t o g lo b a l d e l 34 % d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l p a r a la p r e p a r a c i ó n d e l E je m p l o 26 p a r t i e n d o d e 2 -( 4 - b r o m o - 3 - f l u o r o f e n i l ) - 6 - c l o r o - 3 -( 4 -c i c l o p r o p i l f e n i l ) p i r i m i d i n - 4 - o n a . R M N 1H ( 400 M H z , D M S O - c fe ) : 8 0 ,61 ( 2 H , m ) , 0 , 93 ( 2 H , m ) , 1 , 55 ( 1 H , m ) , 1 , 77 - 1 , 8 8 ( 3 H , m ) , 2 , 85 ( 1 H , m ) , 3 , 07 ( 1 H , m ) , 3 , 30 ( 2 H , m ) , 3 , 45 ( 2 H , m ) , 3 , 80 ( 2 H . m ) , 5 , 53 ( 1 H , s ) , 6 , 9 9 ( 2 H , m ) , 7 , 09 ( 2 H , m ) , 7 , 33 ( 1 H , d , J = 7 , 3 H z ) , 7 , 55 ( 1 H , d , J = 10 ,1 H z ) , 7 , 83 ( 1 H , t , J = 7 , 7 H z ) , 8 , 73 ( 2 H , s a ) . [ M H ] C a lc . p a r a C 27 H 26 F N 5 O , 456 ; E n c o n t r a d o , 456 .
Ejemplo 29: 4 - [ 1 - ( 4 - c i c l o p r o p i l f e n i l ) - 4 - ( 2 , 8 - d i a z a e s p i r o [ 4 .5 ] d e c a n - 8 - i l ) - 6 - o x o p i r i m i d i n - 2 - i l ] - 2 - f l u o r o b e n z o n i t r i l o
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r ó e n f o r m a d e la s a l T F A c o n u n r e n d i m i e n t o g lo b a l d e l 49 % d e a c u e r d o c o n e l p r o c e d i m i e n t o g e n e r a l p a r a la p r e p a r a c i ó n d e l E je m p l o 26 p a r t i e n d o d e 2 -( 4 - b r o m o - 3 - f l u o r o f e n i l ) - 6 - c l o r o - 3 -( 4 -c i c l o p r o p i l f e n i l ) p i r i m i d i n - 4 - o n a . R M N 1H ( 400 M H z , D M S O - d 6 ) : 8 0 , 62 ( 2 H , m ) , 0 , 93 ( 2 H , m ) , 1 , 58 ( 4 H , m ) , 1 , 86 ( 3 H , m ) , 3 , 06 ( 2 H , t , J = 5 , 5 H z ) , 3 , 27 ( 2 H , m ) , 3 , 57 ( 5 H , m ) , 5 , 59 ( 1 H , s ) , 6 , 98 ( 2 H , d , J = 8 , 4 H z ) , 7 , 07 ( 2 H , d , J = 8 , 4 H z ) , 7 , 33 ( 1 H , d , J = 8 , 0 H z ) , 7 , 55 ( 1 H , d , J = 10 ,1 H z ) , 7 , 83 ( 1 H , t, J = 7 , 6 H z ) , 8 , 83 ( 2 H , s a ) . [ M H ] C a lc . p a r a C 28 H 28 F N 5 O , 470 ; E n c o n t r a d o , 470 .
Ejemplo 30: 4 -[4 -(4 -a m in o p ip e r id in -1 - i l) -1 -(3 - f lu o ro -4 -m e to x ife n il) -6 -o x o p ir im id in -2 - i l ] -2 - f lu o ro b e n z o n itr i lo
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento global del 4 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 26. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 1,39 (2H, m), 1,92 (2H, d, J = 11,1 Hz), 2,97 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,21 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,27 (2H, m), 5,59 (1H, s), 6,97 (1H, dd, J = 8,8 y 1,9 Hz), 7,05 (1H, t, J = 8,9 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 11,9 y 2,2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,86 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,33 (1H, s a). [M+H] Calc. para C23H21F2N5O2, 438; Encontrado, 438.
Ejemplo 31: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(2-metilindazol-5-il)-6-oxopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento global del 2 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 26. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 8 1,38 (2H, m), 1,89 (2H, d, J = 11,6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 12,7 Hz), 3,17 (1H, m), 4,11 (3H, s), 4,27 (2H, m), 5,60 (1H, s), 7,10 (1H, dd, J = 9,1 y 1,6 Hz), 7,37 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,50 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 10,4 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,3 Hz), 8,28 (1H, s), 8,33 (1H, s). [M+H] Calc. para C24H22FN7O, 444; Encontrado, 444.
Ejemplo 32: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(4-metoxifenil)-6-oxopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento global del 12 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 26. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 1,39 (2H, m), 1,90 (2H, d, J = 12,0 Hz), 2,96 (2H, t, J = 12,5 Hz), 3,16 (1H, m), 3,70 (3H, s), 4,25 (2H, m), 5,57 (1H, s), 6,83 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 8,0 y 1,2 Hz), 7,57 (1H, d, J = 10,1 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,34 (1H, s). [M+H] Calc. para C23H22FN5O2, 420; Encontrado, 420.
Ejemplo 33: 4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(4-ciclopropil-3-fluorofenil)-6-oxopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo
El compuesto del título se preparó como la sal de ácido fórmico con un rendimiento global del 5 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 26. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 80,67 (2H, m), 0,95 (3H, m), 1,16 (1H, m), 1,46 (2H, m), 1,97 (3H, m), 2,92 (2H, m), 3,31 (1H, m), 4,30 (2H, m), 5,60 (1H, s), 6,93 (2H, m), 7,19 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,04 (2H, s). [M+H] Calc. para C25H23F2N5O, 448; Encontrado, 448.
Ejemplo 34: 4-[2-(4-aminopiperidin-1-il)-5-{2-metil-2H-indazol-5-il)pirazin-2-il}-1,3-tiazol-4-il]benzonitrilo
El compuesto del título se preparó como la sal de HCl con un rendimiento global del 56 % de acuerdo con el procedimiento general para la preparación del Ejemplo 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,52 - 1,80 (m, 2 H), I , 92-2,11 (m, 2 H), 3,03-3,25 (m, 2 H), 3,25-3,40 (m, 1 H), 3,90-4,05 (m, 2 H), 4,17 (s, 3 H), 5,21-5,89 (m, 7 H), 6,95 7,17 (m, 1 H), 7,52-7,65 (m, 3 H), 7,65 - 7,76 (m, 3 H) y 8,13 (s a, 3 H) 8,34 (s, 1 H). CLEM (fase móvil: Acetonitrilo al 5-95 %-Agua-TFA al 0,1 %): la pureza es >95 %. [M+H] Calc. para C23H22N6S, 415; Encontrado, 415.
II. Evaluación biológica
Ejemplo 1: Ensayo in vitro de Inhibición Enzimática - LSD-1
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la actividad de la desmetilasa LSD1. Se adquirió LSD1 humana de longitud completa expresada en E. coli (número de registro 060341) en Active Motif (n.° de cat. 31334).
El ensayo enzimático de la actividad de la LSD1 se basa en la detección de Transferencia de Energía de Resonancia de Fluorescencia Resuelta en el Tiempo (TR-FRET, por las siglas del inglés Time Resolved-Fluorescence Resonance Energy Transfer). Las propiedades inhibidoras de los compuestos a la LSD1 se determinaron en formato de placa de 384 pocillos en las siguientes condiciones de reacción: LSD1 0,1-0,5 nM, péptido H3K4me1 marcado con biotina 50 nM (Anaspec n.° de cat. 64355), FAD 2 pM en tampón de ensayo de He Pe S 50 mM, pH 7,3, NaCl 10 mM, Brij35 al 0,005 %, TCEP 0,5 mM, BSA 0,2 mg/ml. El producto de reacción se determinó cuantitativamente mediante TR-FRET después de la adición del reactivo de detección Phycolink estreptavidina-aloficocianina (Prozyme) y del anticuerpo anti histona H3 lisina 4 (H3K4) no modificada conjugado con Europio (PerkinElmer) en presencia de inhibidor de LSD1, tal como 1,8 mM de clorhidrato de tranilcipromina (2-PCPA) en tampón de detección LANCE (PerkinElmer) a una concentración final de 12,5 nM y 0,25 nM respectivamente.
La reacción del ensayo se realizó según el siguiente procedimiento: a cada uno de los pocillos de la placa se añadieron 2 pl de la mezcla de péptido H3K4me1 marcado con biotina 150 nM con 2 pl de compuesto de prueba diluido en serie 11 puntos en DMSO al 3 %, seguido de la adición de 2 pl de LSD1 0,3 nM y 6 pM de FAD para iniciar la reacción. A continuación, la mezcla de reacción se incubó a temperatura ambiente durante una hora y finalizó con la adición de 6 pl de 2-PCPA 1,8 mM en tampón de detección LANCE que contenía Phycolink estreptavidina-aloficocianina 25 nM y anticuerpo anti H3K4 no modificada conjugado con Europio 0,5 nM. La reacción enzimática finalizaba en 15 minutos si en la placa se utilizaba enzima LSD1 0,5. Las placas se leyeron con el lector EnVision Multilabel en modo TR-FRET (excitación a 320 nm, emisión a 615 nm y 665 nm) después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente. Se calculó una relación (665/615) para cada pocillo y se ajustó para determinar la constante de inhibición (CI50).
Se cuantificó la capacidad de los compuestos desvelados en el presente documento para inhibir la actividad de la LSD1 y se determinó el valor de CI50 respectivo. En la Tabla 3 se proporcionan los valores de CI50 de diversos
compuestos heterocíclicos sustituidos desvelados en el presente documento.
TABLA 3
continuación
Ejemplo 2: Ensayo in vitro de Inhibición Enzimática - selectividad de MAO
Se obtienen las proteínas monoamino oxidasas recombinantes humanas, MAO-A y MAO-B. Las MAO catalizan la desaminación oxidativa de aminas primarias, secundarias y terciarias. Para controlar las actividades enzimáticas de la MAO y/o su tasa de inhibición con uno o más inhibidores de interés, se realiza un ensayo de exploración basado en fluorescencia (inhibidor). Como sustrato se elige un compuesto no fluorescente 3-(2-aminofenil)-3-oxopropanamina (dihidrobromuro de quinuramina, Sigma Aldrich). La quinuramina es un sustrato inespecífico para las actividades de ambas MAO. Al mismo tiempo que experimenta desaminación oxidativa a través de las actividades de la MAO, la quinuramina se transforma en 4-hidroxiquinolina (4-HQ), un producto fluorescente resultante.
La actividad de monoamina oxidasa se calcula midiendo la transformación de quinuramina en 4-hidroxiquinolina. Los ensayos se realizan en placas negras de 96 pocillos con fondo transparente (Corning) en un volumen final de 100 pl. El tampón de ensayo consiste en HEPES 100 mM, pH 7,5. Cada experimento se realiza por triplicado dentro del mismo experimento.
Brevemente, durante 15 minutos se incuba una cantidad fija de MAO (0,25 pg para la MAO-A y 0,5 pg para la MAO-B) en hielo en el tampón de reacción, en ausencia y/o en presencia de diversas concentraciones de compuestos como se desvela en el presente documento (por ejemplo, de 0 a 50 pM, dependiendo de la fuerza del inhibidor). Como control de la inhibición se utiliza tranilcipromina (Biomol International).
Después de dejar que la(s) enzima(s) interaccionase(n) con el compuesto de prueba, se añaden de 60 a 90 pM de quinuramina a cada reacción en el ensayo de MAO-B y MAO-A respectivamente y la reacción se dejó durante 1 hora a 37 °C en la oscuridad. La desaminación oxidativa del sustrato se detiene añadiendo 50 pl de NaOH 2 N. La conversión de quinuramina a 4-hidroxiquinolina, se controla mediante fluorescencia (excitación a 320 nm, emisión a 360 nm) utilizando un lector de microplacas (Infinite 200, Tecan). Se utilizan unidades arbitrarias para medir los niveles de fluorescencia producidos en ausencia y/o en presencia del compuesto de prueba.
El máximo de actividad de desaminación oxidativa se obtiene midiendo la cantidad de 4-hidroxiquinolina formada a partir de la desaminación de quinuramina en ausencia del compuesto de prueba y se corrige por la fluorescencia de fondo. La constante Ki (CI50) de cada inhibidor se determina a Vmáx/2.
Ejemplo 3: Ensayo celular de cD11b para LSD1
Para analizar la eficacia inhibidora de la LSD1 en las células, se realizó un ensayo de citometría de flujo de CD11b. La inhibición de LSD1 induce la expresión de CD11b en células THP-1 (LMA), que pueda medirse mediante citometría
de flujo. En una placa de 24 pocilios, se sembraron células THP-1 a 100000 células/pocillo en suero bovino fetal al 10 % que contenía medio RPMI 1640 con un volumen final de 500 j l por pocillo. Los compuestos de prueba de LSD1 se diluyeron en serie en DMSO. Las diluciones se añadieron a cada pocillo conforme a una concentración final de DMSO al 0,2 %. Las células se incubaron a 37 grados centígrados (Celsius) en CO2 al 5 % durante 4 días. Se transfirieron 250 j l de cada pocillo a un pocillo de una placa de fondo redondo de 96 pocillos. La placa se centrifugó a 1200 rpm a 4 grados centígrados en una centrífuga Beckman Coulter Alegra 6KR durante 5 minutos. El medio se eliminó dejando las células en el fondo de los pocillos. Las células se lavaron en 100 j l de HBSS (siglas del inglés Hank's Balanceó Salt Solution solución, solución salina equilibrada de Hank) fría y una solución de BSA (Bovine Serum Albumin, seroalbúmina bovina) al 2 % y se centrifugaron a 1200 rpm a 4 grados centígrados durante 5 minutos. La solución de lavado se eliminó. Las células se resuspendieron en 100 j l de HBSS y BSA al 2 % que contenía una dilución 1:15 de anticuerpo anti-CD11b de ratón conjugado con APC (BD Pharmingen n.° de cat. 555751) y se incubaron en hielo durante 25 minutos. Las células se centrifugaron y lavaron dos veces en 100 j l de HBSS y BSA al 2 %. Después del centrifugado final, las células se resuspendieron en 100 j l de HBSS y BSA al 2 % que contenía DAPI (4',6-diamidino-2-fenilindol) 1 jg/ml. A continuación, las células se analizaron mediante citometría de flujo en un instrumento BD FACSAria. Las células se analizaron para determinar la expresión de CD11b. El porcentaje de células que expresan CD11b a cada concentración de inhibidor, se utilizó para determinar una curva de CI50 de cada compuesto analizado.
En la Tabla 4 se proporcionan los valores de CI50 celulares de diversos compuestos heterocíclicos sustituidos desvelados en el presente documento.
Tabla 4
L a s c é l u l a s L N C a P n o m o d i f i c a d a s s e in o c u l a r o n m e d i a n t e i n y e c c i ó n s u b c u t á n e a e n e l c o s t a d o d o r s a l d e r a t o n e s l a m p i ñ o s ( ta l c o m o 3 x 106 c é lu l a s e n 100 j l d e R P M I 1640 / B D M a t r ig e l a l 50 % ) . D e s p u é s d e t r e s s e m a n a s , s e in y e c t ó p o r v í a i n t r a p e r i t o n e a l a lo s r a t o n e s u n a v e z a l d í a c o n a g u a ( c o n t r o l ) , P a r g y l i n e ( 0 , 53 m g o 1 , 59 m g ; c o n c e n t r a c i ó n f i n a l d e 1 o 3 m M , s u p o n i e n d o u n a b i o d i s p o n i b i l i d a d d e l 70 % ) o X B 15 4 ( 4 o 20 j g ; c o n c e n t r a c i ó n f i n a l d e 1 o 5 j M , s u p o n i e n d o u n a b i o d i s p o n i b i l i d a d d e l 70 % ) o s e t r a t a r o n c o n u n c o m p u e s t o d e p r u e b a ( 5 m g / k g c a d a s e m a n a o 10 m g / k g c a d a s e m a n a ) . E l t r a t a m i e n t o c o n t i n u ó d u r a n t e t r e s s e m a n a s , t i e m p o d u r a n t e e l c u a l s e m id ió e l p e s o y e l v o l u m e n t u m o r a l d e l r a t ó n c o m o s e h a i n d i c a d o a n t e r i o r m e n t e .
C é l u l a s L N C a P s h L S D 1 o c é l u l a s d e c o n t r o l , s e i n y e c t a r o n e n r a t o n e s l a m p i ñ o s c o m o s e h a in d i c a d o a n t e r i o r m e n t e . D e s p u é s d e t r e s s e m a n a s , lo s r a t o n e s s e t r a t a r o n c o n 2 , 6 j g d e m i t o m i c i n a C ( c o n c e n t r a c i ó n f i n a l p r e v is t a d e 1 j M s u p o n i e n d o u n a b i o d i s p o n i b i l i d a d d e l 40 % ) , o l a p a r i b ( p o r e je m p lo , d e a p r o x i m a d a m e n t e 0 , 5 m g / k g a 25 m g / k g ) o v e h í c u l o , p o r v í a i n t r a p e r i t o n e a l , u n a v e z a l d ía d u r a n t e t r e s s e m a n a s . E n o t r o s e je m p lo s , s e in y e c t a r o n c é lu l a s L N C a P n o m o d i f i c a d a s a r a t o n e s l a m p i ñ o s c o m o s e h a i n d i c a d o a n t e r i o r m e n t e .
D e s p u é s d e t r e s s e m a n a s , lo s r a t o n e s s e t r a t a r o n c o n lo s c o m p u e s t o s d e p r u e b a , o v e h í c u l o c o m o s e h a in d i c a d o a n t e r i o r m e n t e , y M M C u o la p a r i b . E l t r a t a m i e n t o c o n t i n u ó d u r a n t e t r e s s e m a n a s , t i e m p o d u r a n t e e l c u a l s e m id ió e l p e s o y e l v o l u m e n t u m o r a l d e l r a t ó n c o m o s e h a in d i c a d o a n t e r i o r m e n t e .
U n a d i s m i n u c i ó n d e l v o l u m e n t u m o r a l e n c o m p a r a c i ó n c o n e l c o n t r o l e n r a t o n e s q u e r e c ib ie r o n in y e c c i ó n d e c é lu l a s s h L S D 1 , in d i c a q u e la i n h i b i c ió n d e L S D 1 d i s m i n u y e e l c r e c i m i e n t o t u m o r a l in vivo.
A s i m i s m o , u n a d i s m i n u c i ó n d e l v o l u m e n t u m o r a l e n c o m p a r a c i ó n c o n e l c o n t r o l e n r a t o n e s q u e r e c i b i e r o n i n y e c c i ó n d e c é lu l a s L N C a P y t r a t a d o s c o n u n c o m p u e s t o d e s v e l a d o e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , i n d i c a q u e la in h i b i c ió n d e L S D 1 d is m i n u y e e l c r e c i m i e n t o t u m o r a l in vivo. P o r ú l t im o , u n a d i s m i n u c i ó n d e l v o l u m e n t u m o r a l e n r a t o n e s q u e r e c i b i e r o n in y e c c i ó n d e c é lu l a s L N C a P y t r a t a d o s c o n u n c o m p u e s t o d e s v e l a d o e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o y o l a p a r i b e n c o m p a r a c i ó n c o n r a t o n e s t r a t a d o s s o lo c o n u n c o m p u e s t o d e s v e l a d o e n e l p r e s e n t e d o c u m e n t o , i n d i c a q u e la i n h i b ic ió n d e L S D 1 y la i n h i b i c i ó n d e P A R P d i s m i n u y e e l c r e c i m i e n t o t u m o r a l in vivo.
P a r a c o m p r o b a r la i n h i b i c ió n d e L S D 1 , s e e x a m i n ó t e j i d o d e x e n o i n j e r t o e x t r a í d o . E s t o s e e v a l u ó m e d i a n t e t r a n s f e r e n c i a s d e W e s t e r n p a r a e x a m i n a r lo s n i v e l e s g l o b a l e s d e la s m a r c a s d e h i s t o n a s 2 M K 4 y 2 M K 9 , la e x p r e s i ó n d e g e n e s F A / B R C A , la u b i q u i t i n a c i ó n d e F A N C D 2 y lo s n i v e l e s d e p r o t e í n a L S D 1 e n lo s c a s o s d e c é l u l a s c o n A R N h c . U n a d i s m i n u c i ó n d e u n o o m á s d e e s t o s p a r á m e t r o s i n d i c a la i n h i b i c i ó n e f i c a z d e L S D 1 . A d i c i o n a l m e n t e , l o s e f e c t o s s o b r e la r e s t a u r a c i ó n d e d a ñ o s e n e l A D N s e e v a l u a r o n m e d i a n t e t i n c i ó n d e f o c o s d e H 2 A X .
111. Preparación de formas farmacéuticas de dosificación
Ejemplo 1: C o m p r i m i d o o r a l
S e p r e p a r a u n c o m p r i m i d o m e z c l a n d o e l 48 % e n p e s o d e u n c o m p u e s t o d e F ó r m u l a I o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , u n 45 % e n p e s o d e c e l u l o s a m i c r o c r i s t a l i n a , u n 5 % e n p e s o d e h i d r o x i p r o p i l c e l u l o s a p o c o s u s t i t u i d a y u n 2 % e n p e s o d e e s t e a r a t o d e m a g n e s io . L o s c o m p r i m i d o s s e p r e p a r a r o n m e d i a n t e c o m p r e s i ó n d i r e c t a . E l p e s o t o t a l d e lo s c o m p r i m i d o s p r e p a r a d o s m e d i a n t e c o m p r e s i ó n s e m a n t u v o a 25 0 - 5 00 m g .
Claims (16)
1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde,
W1 y W2 se eligen independientemente entre N, C-H o C-F;
X se elige entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
Y se elige entre hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido; y
Z se elige entre un grupo opcionalmente sustituido elegido entre W-heterociclilo, -O-heterociclilalquilo, -N(H)-heterociclilalquilo, -N(H)-alquilo, -N(Me)-alquilo o -N(Me)-heterociclilalquilo.
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde W2 es C-H.
3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de las reivindicaciones 1 o 2, en donde W1 se selecciona entre el grupo que consiste en C-F, C-H y N.
4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de las reivindicaciones 1-3, en donde X es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 4, en donde el arilo opcionalmente sustituido es un fenilo opcionalmente sustituido.
6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 4, en donde el heteroarilo opcionalmente sustituido se elige entre un piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, indazolilo opcionalmente sustituido, azaindazolilo opcionalmente sustituido, iso-indazolilo opcionalmente sustituido, indolilo opcionalmente sustituido o azaindolilo opcionalmente sustituido.
7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de las reivindicaciones 1-6, en donde Z se selecciona entre el grupo que consiste en un -O-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, un -N(H)-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido y un -N(Me)-heterociclilalquilo opcionalmente sustituido.
8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 7, en donde el grupo heterociclilalquilo tiene la fórmula -Rc-heterociclilo y el Rc es una cadena de alquileno C1-C3 opcionalmente sustituido o en donde el grupo heterociclilalquilo tiene la fórmula -Rc-heterociclilo y el Rc es una cadena de alquileno C1 opcionalmente sustituido, o en donde el grupo heterociclilalquilo tiene la fórmula -Rc-heterociclilo y el heterociclilo es un heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido.
9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de las reivindicaciones 1-6, en donde Z es un W-heterociclilo opcionalmente sustituido.
10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9, en donde el W-heterociclilo opcionalmente sustituido se selecciona entre el grupo que consiste en un W-heterociclilo de 4, 5, 6 o 7 miembros, una piperidina opcionalmente sustituida y una aminopiperidina opcionalmente sustituida.
11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de las reivindicaciones 1-10, en donde Y se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido y alquilo opcionalmente sustituido.
12. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 11, en donde el aquilo opcionalmente sustituido se selecciona entre el grupo que consiste en un alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, un alquilo C1
opcionalmente sustituido y un grupo metilo.
13. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(4-ciclopropilfenil)-6-oxopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[4-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-octahidropirrolo[3,2-c]piridin-5-il)-1-(4-ciclopropilfenil)-6-oxopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[4-(1,2,3,3a,4,6,7,7a-octahidropirrolo[3,4-c]piridin-5-il)-1-(4-ciclopropilfenil)-6-oxopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[1-(4-ciclopropilfenil)-4-(2,8-diazaespiro[4.5]decan-8-il)-6-oxopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6-oxopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(2-metilindazol-5-il)-6-oxopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo;
4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(4-metoxifenil)-6-oxopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo; y
4-[4-(4-aminopiperidin-1-il)-1-(4-ciclopropil-3-fluorofenil)-6-oxopirimidin-2-il]-2-fluorobenzonitrilo.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Compuesto de Fórmula (I), de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad neoplásica en un paciente, que comprende la inhibición de la actividad de la desmetilasa 1 específica de lisina, exponiendo la enzima desmetilasa 1 específica de lisina a un compuesto de Fórmula (I).
16. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la enfermedad neoplásica es cáncer y se selecciona preferentemente del grupo que consiste en cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de pulmón o melanoma.
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