BR112017013113B1 - Processo para a preparação de um composto de diaril tio-hidantoína - Google Patents

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Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE DIARIL TIOHIDANTOÍNA. A presente invenção se refere aos processos e intermediários para a preparação do composto (X) que está atualmente sendo investigado para o tratamento de câncer de próstata.

Description

REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRELATOS
[0001] Este pedido reivindica a prioridade do Pedido de Patente Provisório US n° 62/094.436, depositado em 19 de de zembro de 2014, o qual está aqui incorporado a título de referência, em sua totalidade.
DECLARAÇÃO RELACIONADA À PESQUISA OU AO DESENVOLVIMENTO PATROCINADO PELO GOVERNO FEDERAL
[0002] A pesquisa e desenvolvimento da invenção descrita abaixo não foi patrocinada pelo governo federal.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0003] A presente invenção se refere à preparação do composto (X) e intermediários em sua síntese. Mais especificamente, a presente invenção se refere a processos para a preparação do composto (X), revelado na patente US n° 8.445.507, concedida em 2 1 de maio de 2013, que está aqui incorporada a título de referência em sua totalidade.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0004] O composto (X) da presente invenção está atualmente sendo investigado para o tratamento de câncer de próstata. A presente invenção descreve um processo e intermediários para o preparo desses compostos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação do composto (X) que compreende, consiste em e/ou consiste essencialmente em: (i) reagir um composto de fórmula (XI-c) no qual P é um grupo protetor de amino adequado, com o Composto (IV) sob condições de formação de ligação amida; na presença de um reagente de acoplamento amida; e na presença de um catalisador; em um solvente orgânico; a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de 50°C; para produzir o composto correspondente de fó rmula (XII-c); ou (ii) reagir o composto (IV) com fosgênio ou um análogo de fosgênio; na presença de uma base orgânica; em um solvente apróti- co; e depois tratar o isocianato intermediário resultante (IVa), opcionalmente sem isolamento, com um Composto de fórmula (XI-c); na presença de uma base não nucleofílica; a uma temperatura na faixa de cerca de -20°C a cerca de 80°C; para produzir o com posto correspondente de fórmula (XII-c); reagir um composto de fórmula (XII-c) sob condições adequadas de desproteção de amino; em um solvente orgânico; a uma temperatura maior que cerca da temperatura ambiente; para produzir o composto correspondente de fórmula (XIII); reagir o Composto (XIII) com um composto de fórmula (2c-1) onde X é cloro, bromo ou iodo, e W é C1-8 alcóxi ou metilamino; na presença de uma fonte de Cu(0) ou de um sal de cobre; na presença de uma base inorgânica; em um solvente orgânico; opcionalmente na presença de um ligante; opcionalmente na presença de um agente redutor adequado; a uma temperatura na faixa de cerca de temperatura ambiente a cerca de 140°C; para produzir o composto correspond ente de fórmula (2c-2) onde W é C1-8 alcóxi ou metilamino; converter um composto de fórmula (2c-2) no composto (X) discutido em mais detalhes abaixo.
[0006] Em uma modalidade, o composto (XVII), em que W é meti- lamino, é convertido no composto (X), conforme mostrado no esquema (2e), por meio de reagir o composto (XVII) com uma fonte de tiocarbonila; na presença de um agente ativador; em um solvente orgânico; opcionalmente na presença de uma base inorgânica; a uma temperatura na faixa de cerca de -20°C a cerca de 100°C; para produzir o compo sto correspondente (X).
[0007] Em outra modalidade, um composto de fórmula (2c-2B), em que W é C1-8 alcóxi, é convertido em um composto de fórmula (2e), conforme mostrado no esquema (2f), por meio de: reagir um composto de fórmula (2c-2B) com uma fonte de tiocarbonila; na presença de um agente ativador; em um solvente orgânico; a uma temperatura na faixa de cerca de -20°C a cerca de 1 00°C; para produzir o composto correspondente de fórmula (2e); então tratar um composto de fórmula (2e) com metilamina; em um solvente orgânico; a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente; para produzir o composto correspondente (X).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0008] O termo "alquila", quer usado sozinho quer como parte de um grupo substituinte, refere-se às cadeias carbônicas lineares e rami-ficadas tendo 1 a 8 átomos de carbono. Portanto, os números designados de átomos de carbono (por exemplo C1-8) referem-se independentemente ao número de átomos de carbono em uma porção alquila ou à porção alquila de um substituinte maior contendo alquila. Em grupos substituintes com múltiplos grupos alquila como (alquil C1- 6)2amino-, os grupos alquila C1-6 do dialquilamino podem ser iguais ou diferentes.
[0009] O termo "alcóxi"se refere a um grupo -O-alquila, em que o termo "alquila"é conforme definido acima.
[0010] O termo "cicloalquila" se refere a um anel hidrocarbônico saturado ou parcialmente saturado, monocíclico ou policíclico de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos destes anéis incluem ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.
[0011] O termo "arila" refere-se a um anel insaturado, aromático monocíclico ou bicíclico de 6 a 10 membros de carbono. Exemplos de anéis de arila incluem fenila e naftalenila.
[0012] Os termos "halogênio", "haleto" ou "halo" se referem a flúor, cloro, bromo e átomos de iodo.
[0013] O termo "carboxila" refere-se ao grupo -C(=O)H.
[0014] O termo "formila" refere-se ao grupo -C(=O)H.
[0015] O termo "oxo" ou "óxido" refere-se ao grupo (=O).
[0016] O termo "tiona" refere-se ao grupo (=S).
[0017] O termo "temperatura ambiente", como usado aqui, refere- se a uma temperatura na faixa de cerca de 18 °C a cerca de 22 °C.
[0018] Sempre que o termo "alquila" ou "arila" ou qualquer uma de suas raízes prefixadas aparecem em um nome de um substituinte (por exemplo, arilalquila, alquilamino) o nome é para ser interpretado como incluindo aquelas limitações apresentadas acima para "alquila" e "ari- la". Os números designados de átomos de carbono (por exemplo, C1C6) referem-se, independentemente, ao número de átomos de carbono em uma porção alquila, uma porção arila ou em uma porção alquila de um substituinte maior no qual a alquila aparece como sua raiz prefixada. Para substituintes alquila e alcoxila, o número designado de átomos de carbono inclui todos os membros independentes incluídos em uma determinada faixa especificada. Por exemplo alquila C1-6 incluiria metila, etila, propila, butila, pentila e hexila individualmente e também como suas subcombinações (por exemplo, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5, etc.).
[0019] Em geral, sob as regras de nomenclatura padrão usadas em toda a presente revelação, descreve-se, primeiramente, a porção terminal da cadeia lateral designada seguida pela funcionalidade adjacente relacionada ao ponto de fixação. Portanto, por exemplo, um substituinte "alquilC1-C6 carbonila" refere-se a um grupo de fórmula: o -s-c—alquil C^g
[0020] As abreviações usadas no presente relatório descritivo, particularmente nos esquemas e nos exemplos, são as seguintes:
Esquemas gerais
[0021] O esquema geral da invenção é ilustrado no Esquema A, abaixo.
[0022] No Esquema A, um composto de fórmula (XI-c) contém o grupo P, um grupo protetor de amino convencional, como um carba- mato (-NHCO2R) onde R é C1-8 alquila, fenila, arila (C1-8) alquila, ou similares. Um composto de fórmula (XI-c) pode ser reagido com o composto (IV) sob condições de formação de ligação de amida na presença de um reagente de acoplamento de amida selecionado dentre 1,1-carbonil-di-imidazol, T3P, EDCI, DMTMM, EEDQ, ou similares; na presença de um catalisador que pode ser (1) uma amidina como DBU ou DBN, (2) uma amina terciária como DABCO, trietilamina ou DIPEA, (3) uma guanidina como TBD, TMG ou MTBD, ou (4) uma base como NaH, KOtBu e LiHMDS, ou similares; em um solvente aprótico como tolueno, MeTHF, THF, iPrOAc ou DCM; ou um solvente prótico como IPA ou similar; a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de 50°C; para produzir o composto correspondente de fó rmula (XII-c). O versado na técnica reconhecerá que alguns reagentes e algumas bases podem não ser compatíveis com todos os solventes aqui revelados, mas a compatibilidade de reagentes e bases pode ser prontamente identificada com o uso de conhecimentos já adquiridos ou disponíveis na literatura científica.
[0023] Em uma modalidade, o agente de acoplamento de amida é 1,1-carbonil-di-imidazol e o catalisador é DBU.
[0024] Alternativamente, o composto (IV) pode ser tratado com fosgênio ou com um análogo de fosgênio selecionado dentre trifosgê- nio (bis(triclorometil) carbonato), difosgênio (triclorometil cloroformiato), ou similares; na presença de uma base de amina terciária selecionada dentre trietilamina, etil di-isopropilamina e DABCO; em um solvente aprótico selecionado dentre DCM, tolueno, THF e MeTHF; a uma tem-peratura na faixa de cerca de -20°C a cerca de 50°C ; para formar 5- isocianato-3-(trifluorometil)picolinonitrila (IVa) como intermediário. Reagir um intermediário (IVa) com o composto (XI-c); na presença de uma base não nucleofílica que é: (1) uma amidina como DBU ou DBN, (2) uma amina terciária como DABCO ou trietilamina, ou (3) uma gua- nidina como TBD, TMG ou MTBD; a uma temperatura na faixa de cerca de -20°C a cerca de 80°C; para produzir o compos to correspondente de fórmula (XII-c).
[0025] O grupo amino de um composto de fórmula (XII-c) pode ser desprotegido por meio de métodos convencionais, por exemplo sob condições ácidas em um solvente orgânico como isopropanol, tolueno, MeTHF, THF, iPrOAc, DCM, álcool isopropílico, água ou similares; a uma temperatura maior que cerca da temperatura ambiente; para pro-duzir o composto correspondente de fórmula (XIII);
[0026] O composto (XIII) pode ser reagido com um composto de fórmula (2c-1) onde X é cloro, bromo ou iodo, e W é C1-8 alcóxi ou me- tilamino; na presença de (1) uma fonte de Cu(0), como pó de cobre ou esponja de cobre ou de (2) um sal de cobre selecionado dentre cloreto cuproso, iodeto cuproso, brometo cuproso, acetato cuproso ou brome-tocúprico; na presença de uma base inorgânica como acetato de po-tássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, CsF, pivalato de sódio, ou similares; em um solvente orgânico como DMF, DMA, DMSO, acetonitrila, propionitrila, butironitrila, ou um solvente alcoólico como álcool amílico; com ou sem a adição de um sal de Cu (I) selecionado dentre cloreto cuproso, iodeto cuproso, brometo cuproso ou acetato cuproso; e opcionalmente na presença de um ligante como 2- acetil-ciclo-hexanona, TMEDA ou fenantrolina; e opcionalmente na presença de um agente redutor como ascorbato de sódio ou bissulfito de sódio; a uma temperatura na faixa de cerca de temperatura ambiente a cerca de 140°C; para produzir o composto cor respondente de fórmula (2c-2) onde W é C1-8 alcóxi ou metilamino.
[0027] Em uma modalidade, o sal de cobre é brometo cuproso e o ligante é TMEDA.
[0028] Em uma outra modalidade, a fonte de Cu(0) é pó de cobre.
[0029] Em uma outra modalidade, a fonte de Cu(0) é esponja de cobre.
[0030] Em uma modalidade adicional, o solvente orgânico é DMA.
[0031] Em uma modalidade adicional, o solvente orgânico é DMSO.
[0032] Em uma outra modalidade, a reação do composto (XIII) com um composto de fórmula (2c-1) compreende, consiste em e/ou consiste essencialmente em, um sal de cobre, como brometo cuproso, com o ligante TMEDA; na presença da base inorgânica acetato de potássio; em um solvente orgânico como DMA; em uma faixa de temperatura de cerca de 80°C a cerca de 140°C.
[0033] Em outra modalidade, a reação do composto (XIII) com um composto de fórmula (2c-1) compreende, consiste em e/ou consiste essencialmente em, uma fonte de Cu(0) como pó de cobre ou esponja de cobre; na presença de uma base inorgânica como acetato de potássio ou pivalato de sódio; em DMSO; em uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de 80°C.
[0034] Em uma outra modalidade, a reação do composto (XIII) com um composto de fórmula (2c-1) compreende, consiste em e/ou consiste essencialmente em, uma fonte de Cu(0) como pó de cobre ou esponja de cobre; na presença de uma base inorgânica tal como acetato de potássio; com a adição de um sal de cobre (I) selecionado dentre cloreto cuproso, iodeto cuproso, brometo cuproso e acetato cupro- so; em um solvente orgânico como DMSO; em uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de 80°C.
[0035] A presente invenção inclui adicionalmente processos para a conversão de um composto de fórmula (2c-2) em um composto (X), descritos em detalhes abaixo.
[0036] O composto (XVII), no qual W é metilamino, pode ser reagido com uma fonte de tiocarbonila selecionada dentre O,O'-di(piridina- 2-il) carbonotioato, 1,1'-tiocarbonilbis(piridin-2(1H)-ona), di(1H- imidazol-1-il)metanetiona, tiofosgênio, um tionocloroformiato de arila (em que a arila é fenila, naftila ou tolila) ou tiocarbonila bis(benzotriazol); na presença de um agente ativador selecionado dentre DMAP, NaH ou NaOH; em um solvente orgânico selecionado dentre DMA, DMF, tolueno, DMSO, ACN, THF, DCM, EtOAc, acetona, MEK ou dioxano; opcionalmente na presença de uma base orgânica selecionada dentre trietilamina ou DIPEA; a uma temperatura na faixa de cerca de -20°C a cerca de 100°C; para produzir o correspondente composto (X).
[0037] Em uma modalidade, a fonte de tiocarbonila é 1,1'- tiocarbonilbis(piridin-2(1H)-ona).
[0038] Em outra modalidade, o agente ativador é DMAP.
[0039] Em outra modalidade, o solvente orgânico é DMA.
[0040] Em ainda uma outra modalidade, a fonte de tiocarbonila é fenil tionocloroformiato; o agente ativador é DMAP; a base orgânica é selecionada dentre trietilamina e DIPEA; o solvente orgânico é DMA; e em uma temperatura na faixa de cerca de -20°C a cerca de 80°C.
[0041] Em outra modalidade, o fenil tionocloroformiato pode reagir com DMAP para formar um sal quaternário isolável, o composto (S1), mostrado abaixo.
[0042] A presente invenção se refere adicionalmente a um processo que compreende, consiste em ou consiste essencialmente em reagir o composto (XVII) com o composto S1; na presença de uma base orgânica selecionada dentre trietilamina e DIPEA; no solvente orgânico DMA; a uma temperatura na faixa de cerca de -20°C a cerca de 80°C; para produzir o composto correspondente (X).
[0043] Um composto de fórmula (2c-2B), em que W é C1-8 alcóxi, pode ser reagido com uma fonte de tiocarbonila selecionada dentre O,O'-di(piridina-2-il) carbonotioato, 1,1'-tiocarbonilbis(piridin-2(1H)- ona), di(1H-imidazol-1-il)metanetiona, tiofosgênio, um tionocloroformia- to de arila (em que a arila é fenila, naftila ou tolila) ou tiocarbonila bis(benzotriazol); na presença de um agente ativador selecionado dentre DMAP, NaH ou NaOH; em um solvente orgânico selecionado dentre dimetilacetamida, DMF, tolueno, DMSO, THF e dioxano; opcionalmente na presença de uma base orgânica selecionada dentre trietila- mina ou DIPEA; a uma temperatura na faixa de cerca de -20°C a cerca de 100°C; para produzir o correspondente composto ( X).
[0044] Em uma modalidade, W em um composto de fórmula (2c- 2B) é metóxi, designado como composto (XV).
[0045] A presente invenção se refere também a um processo que inclui reagir o composto (2c-2B) com o composto S1; na presença de uma base orgânica selecionada dentre trietilamina e DIPEA; no sol-venteorgânico DMA; a uma temperatura na faixa de cerca de -20°C a cerca de 80°C; para produzir o correspondente compo sto (X).
[0046] O composto de fórmula (2e) pode ser tratado com metila- mina; em um solvente orgânico selecionado dentre THF, DMF, DMA, Etanol, ou uma mistura aquosa dos mesmos; a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente; para produzir o composto correspondente (X).
[0047] Em outra modalidade, o solvente orgânico é etanol.
[0048] Em outra modalidade, as condições de reação selecionadas de F1 a F11, mostradas na tabela 1, podem ser usadas para a conversão de Cpd (2c-2) no composto (X) ou em um composto de fórmula (2e), em que W é metilamino ou C1-8 alcóxi, respectivamente. Tabela 1.
[0049] Em outra modalidade, quando a fonte de tiocarbonila é fenil tionocloroformiato, imediatamente após a ciclização, pode-se adicionar DMAPA.
Exemplos específicos
[0050] Os exemplos a seguir são apresentados para ajudar no en-tendimento da invenção, e não são intencionados, nem devem ser in-terpretados, como limitadores, de forma alguma, da invenção descrita nas reivindicações que se seguem.
[0051] Nos exemplos a seguir, alguns produtos de síntese são mostrados como tendo sido isolados como resíduos. Será entendido pelo versado na técnica que o termo "resíduo" não limita o estado físico no qual o produto foi isolado e pode incluir, por exemplo, um sólido, um óleo, uma espuma, uma goma, um xarope, e similares.
[0052] Um vaso foi carregado com 19 g do composto (I), 5 g de hidrobrometo de trietilamina, 49 g de xilenos e 67 g de DMF. Uma so-lução de 26 g de oxibrometo de fósforo em 16 g de xileno foi dosada na mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida até 100°C por 3 horas. A mistura foi então resfriada até 70°C. A esta mistura foram adicionados 75 g de uma solução de NaOH (10 M). Após a separação de fases em temperatura ambiente, a camada orgânica foi lavada com 84 g de uma solução aquosa de NaOH (10 M) seguida de 84 g de uma solução aquosa de NaCl (25%). A fase orgânica foi levada adiante para a próxima etapa sem purificação adicional. Foi feito um isolamento de heptano por cristalização para fins de caracterização do composto (II). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 9,36, 8,75. Etapa B. Preparação do Composto III.
[0053] À solução anterior do Composto (II) em xilenos foram adicionados 8,7 g de cianeto de sódio e 6,8 g de iodeto de cobre (I) e 45 g de butironitrila. A mistura foi aquecida até 120°C por 20 horas. A mistura de reação foi resfriada e lavada duas vezes com uma solução aquosa de carbonato de sódio (10%). A fase orgânica foi levada adiante para a etapa seguinte. Foi feito um isolamento para fins de caracterização do Composto (III). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 149,3, 145,4, 133,9, 131,9, 130,1, 119,5, 114,0. Etapa C. Preparação do Composto (IV).
Preparação de pasta fluida de catalisador modificado.
[0054] Em um béquer de vidro de 20 ml, 0,156 g (0,129 ml, 50% em peso) de H3PO2 foram adicionados a uma pasta fluida de 1,00 g a 5% Pt/C de catalisador F101 R/W (da Evonik AG, contendo cerca de 60% de água) e 4,0 ml de água desionizada. Após 15 minutos, sob agitação com uma barra de agitação magnética, 58 mg de NH4VO3 foram adicionados e a pasta fluida foi novamente agitada por 15 minutos.
Hidrogenação.
[0055] Um autoclave de 100 ml foi carregado com uma solução de 10,0 g do composto (III) (46,1 mmol) em 26,7 ml de xilenos e 13,3 ml de butironitrila. A essa solução, foi adicionada a pasta fluida de catalisador modificado com o auxílio de 2 ml de água desionizada. O autoclave foi fechado e então inertizado por pressurização tripla com nitrogênio a 10 Bar e tripla com hidrogênio a 10 Bar. A pressão do reator foi ajustada para 5,0 Bar de pressão de hidrogênio, a agitação foi inici- ada (misturador de turbina com haste oca, 1200 rpm) e a mistura aquecida até 70°C em 50 minutos. Quando a temperatu ra atingiu 70°C, a absorção de hidrogênio cessou. Após agitaçã o por mais 40 minutos, o aquecimento foi interrompido e o Autoclave foi deixado esfriar. A pasta fluida foi filtrada através de um filtro de fibra de vidro e lavada em porções com o uso de 40 ml de xilenos em 20 a 23°C. O Composto (IV) foi cristalizado a partir da solução, após a destilação do solvente de butironitrila. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,20 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,04 (s, NH). Etapa D. Preparação do composto (XII).
[0056] Método A. A uma mistura de 18 g (96,2 mmol) do Composto (IV) e 24,8 g (109,7 mmol) do Composto (XI) em 54 ml de tetra- hidrofurano (THF) foram adicionados 18,5 ml (106 mmol) de N, N-di- isopropiletilamina (DIPEA) e 17 g (104 mmol) de carbonil-di-imidazol (CDI) em porções a 20°C. A mistura foi aquecida a 6 0°C e foram adici-onados 15,4 g (101 mmol) de 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno. Após 2 horas, a mistura foi diluída com 108 ml de tetra-hidrofurano (THF) e lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico (50 g em 72 ml de água). Subsequentemente, a água foi separada da camada orgânica por meio de destilação azeotrópica. O Composto (XII) em THF foi usado como tal na etapa seguinte. Uma pequena amostra foi isolada para fins de caracterização. 1H- RMN (300 MHz, CDCl3) d 10,4 (s, 1H), 8,74 (s, 2H), 5,18 (s, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,49 (s, 9H); 13C RMN (CDCl3, JMOD) d 172,7, 143,6, 138,2, 131,0, 123,5, 123,3, 114,4, 82,2, 59,9, 30,7, 28,3, 15,1.
[0057] Método B. A uma mistura de 40 g (214 mmol) de Composto IV e 37,8 g (233 mmol) de carbonil-di-imidazol (CDI, 109,7 mmol) em 120 ml de tetra-hidrofurano (THF) foi adicionada uma solução de 55 g (244 mmol) de Composto (XI) em 240 ml de tetra-hidrofurano (THF). A mistura foi aquecida até 60°C e foram adicionados 3 3,7 ml (224 mmol) de 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU). Após 4 horas, a mistura foi lavada com uma solução aquosa de ácido cítrico (112 g em 160 ml de água). Após separação de fases a 50°C, a água fo i separada da camada orgânica por meio de destilação azeotrópica. O Composto (XII) em THF foi usado como tal na etapa seguinte. Etapa E. Preparação do Composto (XII) via 5-isocianato-3- (trifluorometil) picolinonitrila, (IVa)
[0058] Um reator é carregado com 0,2 g (1,1 mmol) do composto (IV), 6 ml de DCM seco e resfriado a 0°C. Foi feita uma adição de tri- fosgênio (0,22 g, 0,67 eq) seguida pela adição por gotejamento de trie- tilamina (0,55 g, 5 eq). A mistura foi agitada a 0°C e, depois de 2 horas, o Composto (IV) foi completamente convertido no Composto (IVa) de acordo com análise por HPLC. O Composto (XI) (0,28 g, 1,2 eq) foi adicionado e a mistura foi adicionalmente agitada a 0°C. Após 1 hora, a análise por HPLC mostrou conversão de 42% da mistura no composto (XII). Etapa F. Preparação do composto (XIII).
[0059] Uma solução 6 M de ácido clorídrico em isopropanol (2 eq.) foi adicionada a uma solução do composto (XII) em THF. A solução de reação agitada foi aquecida até 70°C por 5 horas. A pós a conclusão da reação, a mistura é adicionalmente aquecida até o refluxo e modifi-cada com 2-propanol. A reação foi deixada esfriar para 30°C e uma solução de hidróxido de amônio (3 eq.) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 1 hora e, então, resfriada até 5°C. Um precipitado foi coletado por filtração. A torta do filtro foi lavada uma vez com água e uma vez com isopropanol frio. A torta do filtro foi seca sob vácuo parcial a 50 °C para formar o Composto (XIII) com 80% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 10,2 (s, 1H), 8,84 (s, 2H), 2,81 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,07 (m, 2H); 13C RMN (CDCl3, JMOD) d 175,8, 143,4, 137,5, 122,9, 114,4, 59,3, 34,9, 14,3. Etapa G. Preparação do composto (XV).
[0060] Método A. Uma solução de 2 g do Composto (XIII) em 10 ml de DMA foi adicionada ao longo de 6 horas em um reator carregado com 1,2 eq do Composto (XIV)- Cl (X=CL), 2,5 eq de acetato de potássio, 1,0 eq de cloreto de cobre (I) e 5 ml de DMA. A mistura de reação foi agitada e aquecida até 130°C. Após 17 horas de agitação adicional, a análise por HPLC mostrou 40% do Composto (XV) na mistura de reação.
[0061] Método B. Um reator foi carregado com 1 g do Composto (XIII), 1,18 g do Composto (XIV)-I (X=I), 0,7 g de acetato de potássio, 0,22 g de esponja de cobre (1 eq) e 7 ml de DMSO. A mistura foi agitada a 25°C durante 7 horas. A análise por HPLC mostrou 93% de conversão no Composto (XV). Depois da adição de EtOH, seguida de água e hidróxido de amônio concentrado, o Composto (XV) foi isolado por filtração, com 90% de rendimento. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) d 10,74 (m, 1H), 9,28 (m,1H), 8,75 (m, 1H), 7,67 (t, J= 2 x 8,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,33 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,18 (d, J=13,8 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H) 2,76 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,98 (m, 2H); 13C RMN (CDCl3, JMOD) d 174,6, 164,4, 163,8, 161,1, 151,7, 151,6, 144,7, 139,0, 133,1, 128,8, 128,1, 123,8, 114,7, 109,10, 105,6, 60,6, 51,4, 30,1, 14,40. Etapa H. Preparação do Composto (IX).
[0062] Método A. Um reator foi carregado com 1 g do Composto (XV), 1,1 g de 1,1'-tiocarbonilbis(piridin-2(1H)-ona), 0,56 g de DMAP e 6,2 ml de DMA. A mistura foi agitada e aquecida até 60°C por 20 horas. Naquele momento, foram adicionados 6 ml de EtOH e depois 6 ml de água. A reação foi então resfriada até 0°C. O Co mposto (IX) foi isolado por filtração, com rendimento de 70 %. 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9,23 (s, J=1,9 Hz, 1H), 8,77 (s, J=2,1 Hz, 1H), 8,18 (t, J= 2x8,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J= 10,9, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 8,3, 1,7 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,61 (m, 1H); 13C RMN MSO, JMOD) d 179,6, 174,2, 163,3, 153,4 (ArH), 140,9, 135,5 (ArH), 132,9 (ArH), 128,9, 126,5 (ArH), 118,9 (ArH), 114,2, 67,7, 52,6 (CH3), 31,2, 13,4.
[0063] Método B. Um reator foi carregado com 0,5 g do Composto (XV), 0,35 g (2,5 eq) de DMAP e 5 ml de DMA. A mistura foi agitada e resfriada até -20°C. A esta mistura, foram adiciona dos fenila tionoclo- roformiato (0,5 g, 2,5 eq) e, em seguida, 0,46 g (4 eq) de trietilamina. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A análise de HPLC mostrou uma conversão de 97% no Composto (IX). Etapa I. Preparação do composto (X) via Composto (IX).
[0064] Um reator foi carregado com 0,85 g do Composto (IX). Uma solução de metilamina em etanol (8,5 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi então3 vertida em uma mistura de 5,1 ml de ácido acético e 19 ml de água. O composto (X) foi isolado por filtração, com 55% de rendimen-to.1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9,22 (s, 1H), 8,79 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,52 (m, 1H), 7,83 (t, J= 8x2 Hz, 1H), 7,48 (dd, J= 10,5, 1,8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J= 8,2, 1,8 Hz, 1H), 2,8 (d, J=4,5 Hz, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,61 (m, 1H). Exemplo 2 Etapa A. Preparação do Composto (XVII)
[0065] Método A. Um reator de 1 l foi carregado com 7,8 g (38 mmol) do Composto (XVI)-Br (X=Br), 69,7 g (2,5 eq, 79 mmol) de acetato de potássio, 12 g (0,3 eq, 9,5 mmol) de brometo de cobre (I) e 12,8 ml (0,3 eq, 9,5 mmol) de N,N,N',N'-tetrametil etileno diamina e 27 ml de DMA. A mistura foi agitada e aquecida até 120°C. Uma solução de 9,0 g do Composto (XIII) em 12,7 ml de DMA foi dosada na mistura quente ao longo de 2 horas. Após 2 horas de agitação adicional, a mistura foi resfriada para 60°C. Foi feita uma adição de 27 ml de água se- guida de 18 ml de acetonitrila. Após semeadura e 1 hora de envelhe-cimento, foram dosados lentamente 18 ml de água ao longo de 2 horas. A mistura foi resfriada e então o Composto (XVII) foi isolado por filtração com um rendimento de 84%. 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 10,7 (s, 1H), 9,3 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,30 (d, J =8,3 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 2,70 (m, 3H), 2,70 (m), 2,17 (m), 1,95 (m); 13C RMN (DMSO, JMOD) d 175,0, 163,7, 162,3, 159,1, 149,6, 149,4, 144,6 (ArH), 139,0, 131,5 (ArH), 129,4, 129,0, 123,6 (ArH), 122,4, 120,0, 114,7, 111,4, 111,2, 109,2 (ArH), 99,5 (ArH), 60,6, 30,1, 26,2, 14,3.
[0066] Método B. Um reator foi carregado com 500 mg do Composto (XIII), 1,1 equivalentes do Composto (XVI)-Br (X=Br), 1 equivalente de pó de cobre, 2,0 equivalentes de acetato de potássio e 2,5 ml de DMSO. A mistura foi agitada e aquecida até 60°C por 18 horas, depois das quais a HPLC mostrou que foram formados 80% do Composto XVII.
Etapa B. Preparação do composto (X) a partir do Composto (XVII).
[0067] Método A. Um reator foi carregado com 48 g do Composto (XVII), 52,8 g de 1,1'-tiocarbonilbis(piridin-2(1H)-ona), 13,5 g de 4- dimetilamino piridina e 144 ml de DMA. A mistura foi agitada e aquecida até 90°C por 2 horas. A reação foi então resfria da até 60°C. Um volume de 37 ml de HCl (6 M em isopropanol) foi adicionado, seguido de 144 ml de isopropanol 216 ml de água. O composto (X) foi isolado por filtração, com rendimento de 80%. Método B.
[0068] Uma porção de DMAP (b12, 2,0 g) foi dissolvida em 20 ml de DCM e resfriada até -30°C. Foi adicionado fenil tionocloroformiato (b11, 4,3 g, 1,5 eq) e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi filtrada e o sólido coletado foi secado em temperatura ambiente sob pressão reduzida para se obter 4,3 g de sal quaternário (S1) sob a forma de um produto cristalino amarelo. 1H RMN (400 MHz, CD3CN): 3,39 (6H, s), 7,04 (2H, d), 7,29 (2H, d), 7,44 (1H, t), 7,58 (2H, t), 9,04 (2H, d).
[0069] O Composto (XVII) (0,5 g, 1,1 mmol) e trietilamina (0,93 g, 8,8 mmol) foram dissolvidos em 5 ml de DMA a 21°C. O sal S1 (0,81 g, 2,75 mmol) foi adicionado e a solução agitada à temperatura ambiente. A análise da solução por HPLC após 1 hora mostrou 38% de conversão no Composto (X).
[0070] Método C. DMAP (4,41 g, 2,2 eq, 36,1 mmol) foi dissolvido em 107 ml de acetato de etila e a mistura foi aquecida até 60°C. O Composto (XVII) (7,15 g, 16,4 mmol) foi adicionado e, em seguida, foi feita a destilação de 35 ml de acetato de etila para remover água. A 50°C, 6,24 g (2,2 eq, 36,1 mmol) de fenil tionocloroformiato foram adicionados e a mistura foi agitada por 1 hora antes da adição de 9,16 ml (65,7 mmol) de trietilamina. A reação foi mantida a 50°C por 6 horas e foi, então, resfriada até 5°C. Foram adicionados 13 ,7 ml (5 eq, 82,1 mmol) de ácido clorídrico 6 M em 2-propanol. A mistura foi então lavada com 35,8 ml de água, seguida por uma lavagem com salmoura. A camada orgânica resultante foi evaporada e substituída por tolueno e n-butanol. Após a semeadura, a mistura foi resfriada e o composto (X) foi coletado por filtração, lavado e secado. Rendimento: 72%.
[0071] Método D. DMAP (15,4 g, 2,2 eq) foi dissolvido em 250 ml de acetato de etila. O Composto (XVII) (25 g) foi adicionado e a mistura foi aquecida até 50°C. Fenil tionocloroformiato (2,2 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada por 1 hora antes da adição de 32 ml (4,0 eq) de trietilamina. A temperatura de reação foi mantida a 50°C por 6 horas e, então, foi abaixada para 20°C. N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (DMAPA) (2 eq.) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 horas. Ácido clorídrico 6 M em 2-propanol (125 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 2 horas a 30°C. A camada orgânica foi então lavada com 125 ml de água. A camada orgânica resultante foi concentrada e substituída por n-butanol. Após a semeadura, a mistura foi resfriada e o composto (X) foi coletado por filtração, lavado e secado. Rendimento: 79 %.
[0072] Embora o relatório descritivo anteriormente mencionado ensine os princípios da presente invenção, com os exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, ficará entendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais, de acordo com o escopo das reivindicações a seguir e suas equivalentes.

Claims (30)

1. Processo para preparar um composto de fórmula X caracterizado pelo fato de que compreende: reagir um composto de fórmula XI-c, no qual P é um grupo protetor de amino, com um composto de fórmula IV sob condições de formação de ligação amida, na presença de um reagente de acoplamento amida; e na presença de um catalisador; em um solvente orgânico; a uma temperatura na faixa de cerca de 0 °C a cerca de 50 °C; para produzir o reagir o composto de fórmula IV com fosgênio ou um análogo de fosgênio; na presença de uma base orgânica; em um solvente apró- tico; e depois tratar o isocianato intermediário resultante (IVa), opcional-mente sem isolamento, com um composto de fórmula XI-c; na presença de uma base não nucleofílica; a uma temperatura na faixa de cerca de -20°C a cerca de 80°C; para produzir o composto correspondente de fórmula XII-c; reagir um composto de fórmula XII sob condições de despro teçãode amino; em um solvente orgânico; a uma temperatura maior que cerca da temperatura ambiente; para produzir o composto correspon-dente de fórmula XIII; reagir o composto de fórmula XIII com um composto de fór-mula 2c-1 onde X é cloro, bromo ou iodo, e W é C1-8 alcóxi ou metilamino; na presença de uma fonte de cobre (0) ou um sal de cobre; na presença de uma base inorgânica; em um solvente orgânico; opcionalmente na presença de um ligante; opcionalmente na presença de um agente redu-tor; a uma temperatura na faixa de cerca de temperatura ambiente a cerca de 140 °C; para produzir o composto correspondente de fórmula 2c-2 na qual W é C1-8 alcóxi, (composto de fórmula 2c-2B) ou metilamino (composto de fórmula XVII); e converter o composto de fórmula 2c-2 no composto de fór- mula X.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa (2a) compreende: o reagente de acoplamento amida é selecionado do grupo que consiste em 1,1-carbonil-di-imidazol, T3P, EDCI, DMTMM e EEDQ; o catalisador é selecionado do grupo que consiste em: DBU, DBN, DABCO, trietilamina, DIPEA, TBD, TMG, MTBD, NaH, KOtBu e LiHMDS; o solvente orgânico na etapa (2a) é selecionado do grupo que consiste em tolueno, MeTHF, THF, iPrOAc, DCM e IPA.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o agente de ligação de amida é 1,1-carbonil-di-imidazol e o catalisador é DBU.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o fosgênio ou um análogo de fosgênio é selecionado do grupo que consiste em trifosgênio (bis(triclorometil) carbonato) e difos- gênio (triclorometil cloroformiato); a base orgânica é selecionada do grupo que consiste em trietilamina, etil di-isopropilamina e DABCO; o aprótico que é DCM, tolueno, THF ou MeTHF; a temperatura na etapa (2a-1) para formar o intermediário IVa isocianato está na faixa de cerca de -20°C a cerca de 50°C; a base não nucleofílica é selecionada do grupo que consiste em DBU, DBN, DABCO, trietilamina, TBD, TMG e MTBD; e a temperatura usada para formar o composto de fórmula XII-c na faixa de cerca de -20°C a cerca de 80°C.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa (2c) compreende: a fonte de cobre (0) é pó de cobre ou esponja de cobre; o sal de cobre é selecionado do grupo que consiste em: cloreto cuproso, iodeto cuproso, brometo cuproso, acetato cuproso e brometo cúprico; a base inorgânica é selecionada do grupo que consiste em: acetato de potássio, carbonato de potássio, carbonato de césio, CsF e pivalato de sódio; o solvente orgânico na etapa (2c) é DMF, DMA, DMSO, acetonitrila, propio- nitrila, butironitrila ou álcool amílico; o sal de cobre (I) é selecionado do grupo que consiste em: cloreto cuproso, iodeto cuproso, brometo cuproso e acetato cuproso; o ligante é selecionado do grupo que consiste em: 2- acetil-ciclo-hexanona, TMEDA e fenantrolina; e o agente redutor é ascor- bato de sódio ou bissulfito de sódio.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracteriza-das pelo fato de que o sal de cobre é brometo cuproso; o ligante é TMEDA; a base inorgânica é acetato de potássio; o orgânico na etapa (2c) é DMA; e a temperatura na etapa (2c) está na faixa de cerca de 80 °C a cerca de 140 °C.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a fonte de cobre (0) é pó de cobre ou esponja de cobre; a base inorgânica é acetato de potássio ou pivalato de sódio; o solvente orgânico na etapa (2c) é DMSO; em uma temperatura na faixa de tem-peratura ambiente a cerca de 80 °C.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a fonte de cobre (0) é pó de cobre ou esponja de cobre; a base inorgânica é acetato de potássio; o sal de cobre (I) é selecionado do grupo que consiste em: cloreto cuproso, iodeto cu- proso, brometo cuproso e acetato cuproso; o solvente orgânico na etapa (2c) é DMSO; e a temperatura na etapa (2c) está na faixa de cerca de temperatura ambiente a cerca de 80 °C.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a etapa (2d) compreende converter o composto de fórmula XVII no composto de fórmula X por meio das etapas de: reagir o composto de fórmula XVII com uma fonte de tiocar- bonila; na presença de um agente ativador; em um solvente orgânico; opcionalmente na presença de uma base inorgânica; a uma temperatura na faixa de cerca de -20°C a cerca de 100°C; para produzir o composto de fórmula X.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a fonte de tiocarbonila é selecionada do grupo que consiste em O,O’-di(piridin-2-ila)carbonotioato, 1,1'-tiocabonil- bis(piridin-2(1H)-ona), di(1H-imidazol-1-ila)metanetiona, tiofosgênio, fenil tionocloroformiato, O-(2-naftil) tionocloroformiato, tolil tionocloro- formiato e tiocarbonilbis(benzotriazol); o agente ativador é selecionado do grupo que consiste em DMAP, NaH e NaOH; o solvente orgânico é selecionado do grupo que consiste em DMA, DMF, tolueno, DMSO, ACN, THF, DCM, EtOAc, acetona, MEK, dioxano e etil acetato; a base orgânica é selecionada dentre trietilamina ou DIPEA.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracteri-zado pelo fato de que a fonte de tiocarbonila é 1,1'-tiocarbonilbis-(piridin- 2(1H)-ona).
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracteri-zado pelo fato de que o agente ativador é DMAP.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracteri-zado pelo fato de que o solvente orgânico é DMA.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracteri-zado pelo fato de que a fonte de tiocarbonila é fenil tionocloroformiato. o agente ativador é DMAP; a base orgânica é trietilamina ou DIPEA; o solvente orgânico é DMA; e a temperatura está na faixa de cerca de - 20°C a cerca de 80°C.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracteri-zado pelo fato de que a fonte de tiocarbonila é fenil tionocloroformiato. o agente ativador é DMAP; a base orgânica é trietilamina ou DIPEA; o solvente orgânico é acetona ou acetato de etila; e a temperatura está na faixa de cerca de -20°C a cerca de 80°C.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracteri-zado pelo fato de que após a ciclização, é adicionado DMAPA.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a etapa (2e) compreende reagir fenil tionocloroformiato com DMAP para formar um sal quaternário isolável, o composto de fórmulaS1, e então reagir o composto de fórmula XVII com o composto de fórmula S1; na presença de uma base orgânica selecionada dentre trieti- lamina e DIPEA; em DMA; a uma temperatura na faixa de cerca de -20°C a cerca de 80°C; para produzir o correspondente composto de fórmula X.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado reagir o composto de fórmula 2c-2B com uma fonte de tio- carbonila; na presença de um agente ativador; em um solvente orgânico; a uma temperatura na faixa de cerca de -20°C a cerca de 100°C; para produzir o composto correspondente de fórmula 2e; então: tratar o composto de fórmula 2e com metilamina; em um sol- vente orgânico; a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente; para produzir o composto de fórmula (X).
19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracteri-zado pelo fato de que a fonte de tiocarbonila é selecionada do grupo que consiste em O,O’-di(piridin-2-ila)carbonotioato, 1,1'-tiocarbonil- bis(piridin-2(1H)-ona), di(1H-imidazol-1-ila)metanetiona, tiofosgênio, fe- nil tionocloroformiato, O-(2-naftil) tionocloroformiato, tolil tionoclorofor- miato e tiocarbonilbis(benzotriazol); o agente ativador é selecionado do grupo que consiste em DMAP, NaH e NaOH; o solvente orgânico na etapa (2f) é selecionado do grupo que consiste em dimetilacetamida, DMF, tolueno, DMSO, THF, dioxano, acetona ou etil acetato; o solvente orgânico na etapa (2g) é selecionado do grupo consistindo em THF, DMF, DMA, etanol e uma mistura aquosa dos mesmos.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracteri-zado pelo fato de que o solvente orgânico na etapa (2g) é etanol.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a fonte de tiocarbonila é fenil tionocloroformiato; o agente ativador é DMAP; o solvente orgânico na etapa (2f) é acetona ou acetato de etila; a temperatura está na faixa de cerca de -20°C a 40°C; e o solvente orgânico na etapa (2g) é etanol.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracteri- zado pelo fato de que a etapa (2f) compreende reagir fenil tionoclorofor- miato com DMAP para formar um sal quaternário isolável, o composto de fórmula S1,entao: reagir o composto de fórmula 2c-2B com o composto de fór-mulaS1; na presença de uma base orgânica selecionada dentre trieti- lamina e DIPEA; em DMA; a uma temperatura na faixa de cerca de - 20 °C a cerca de 80 °C; para produzir o correspondente composto de fórmula X.
23. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula IV, é preparado através de: preparar uma pasta aquosa de catalisador por meio da adição de H3PO2 a uma pasta aquosa de catalisador F101 R/W a 5 % Pt/C e água desionizada, com agitação; adicionar NH4VO3 à pasta aquosa, sob agitação; então reagir um composto de fórmula III com a dita pasta aquosa de catalisador; em um solvente orgânico ou em uma mistura de solventes selecionados do grupo que consiste em xilenos e butironitrila; sob uma atmosfera inerte; na presença de gás hidrogênio; a uma temperatura de cerca 70°C; para obter o composto de fórmula IV.
24. Processo de acordo com a reivindicação 23, caracteri-zado pelo fato de que o composto de fórmula III, é preparado através de: reagir uma solução de um composto de fórmula II em xilenos com cianeto de sódio; na presença de iodeto de cobre (I); em butironitrila; a uma temperatura de cerca 120°C; para obter o composto de fórmula III.
25. Processo de acordo com a reivindicação 24, caracteri-zado pelo fato de que o composto de fórmula II é preparado através de: misturar um composto de fórmula (I) na presença de hidrobrometo de trietilamina; na presença de DMF; em xilenos como solvente; adicionar uma solução de oxibrometo fosforoso em xilenos ao composto de fórmula I; e aquecer até cerca de 100°C por cerca de 3 horas; então: resfriar a mistura de reação até cerca de 70°C antes da adi-ção de NaOH para obter o composto de fórmula II.
26. Composto de fórmula (XII-c), caracterizado pelo fato de que é útil para a preparação do composto de fórmula X, como definido na reivindicação 1, em que P é um grupo protetor de amino. .
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracte-rizado pelo fato de que P é t-butóxi carbonila.
28. Composto de fórmula XIII caracterizado pelo fato de que é útil para a preparação do composto de fórmula X como definido na reivindicação 1.
29. Composto de fórmula XVII caracterizado pelo fato de que é útil para a preparação do composto de fórmula X como definido na reivindicação 1.
30. Composto de fórmula 2c-2B caracterizado pelo fato de que é útil para a preparação do composto de fórmula X como definido na reivindicação 1.
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