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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Gegenstand
der Erfindung sind Verbindungen und Verfahren, die zur Herstellung
von herbiziden Sulfonamiden nützlich
sind.
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WO
95/27698-A1 offenbart herbizide Sulfonamide zum Pflanzenschutz.
Es besteht ein ständiger
Bedarf an der Entwicklung von Verbindungen und Verfahren, die zur
effizienten Herstellung dieser herbiziden Sulfonamide nützlich sind.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Gegenstand
der Erfindung sind Verbindungen und Intermediärprodukte der Formeln 6 und
3, die bei der Herstellung von herbiziden Sulfonamiden der Formel
2, einschließlich
aller geometrischen Isomere und Stereoisomere davon, und landwirtschaftlichen
Salzen davon, nützlich
sind.
worin
X
für F oder
Cl steht;
Y für
F oder Cl steht;
R
1 für C
1-C
3-Haloalkyl, C
2-C
4-Alkoxyalkyl,
C
2-C
6-Haloalkoxyalkyl
oder C
2-C
6-Cyanoalkyl
steht;
R
2 für H, C
1-C
4-Alkyl, C
1-C
4-Haloalkyl, C
3-C
4-Alkenyl, C
3-C
4-Alkynyl, C
2-C
4-Alkoxyalkyl, C
2-C
4-Alkylcarbonyl oder C
2-C
4-Alkoxycarbonyl steht.
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Gegenstand
dieser Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung der Formel 2
umfassend die Zyklisierung
einer Verbindung der Formel 3
worin die Substituenten wie
zuerst in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
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Gegenstand
dieser Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung der Formel 3
umfassend die Reaktion einer
Verbindung der Formel 5
mit einer Verbindung der
Formel 4
worin die Substituenten wie
zuerst in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
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Gegenstand
dieser Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung einer
Verbindung der Formel 2
umfassend a) die Reaktion
einer Verbindung der Formel 5
mit einer Verbindung der
Formel 4
zur Bereitstellung der Verbindung
der Formel 3
und b) die Zyklisierung der
Verbindung der Formel 3 zu einer Verbindung der Formel 2
worin die Substituenten wie
zuerst in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
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AUSFÜHRLICHE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Gegenstand
dieser Erfindung sind Verbindungen und Intermediärprodukte zur Herstellung von
herbiziden Sulfonamiden der Formel 2, einschließlich aller geometrischen Isomere
und Stereoisomere davon, und landwirtschaftlichen Salzen davon.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
und Verfahren sind nachstehend erläutert. Die Verbindungen der
Formel 2 können über die
Verfahren von Schritten 1–7
hergestellt werden.
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Verfahren
zur Herstellung von Verbindungen der Formel 6a stellen die Verfahren
der Schritte 9–11 oder
die Verfahren der Schritte 12–16
dar.
worin
X
für F oder
Cl steht;
Y für
F oder Cl steht;
R
1 für C
1-C
3-Haloalkyl, C
2-C
4-Alkoxyalkyl,
C
2-C
6-Haloalkoxyalkyl
oder C
2-C
6-Cyanoalkyl
steht;
R
2 für H, C
1-C
4-Alkyl, C
1-C
4-Haloalkyl, C
3-C
4-Alkenyl, C
3-C
4-Alkynyl, C
2-C
4-Alkoxyalkyl, C
2-C
4-Alkylcarbonyl oder C
2-C
4-Alkoxycarbonyl steht;
X
1 für Halogen,
C
2-C
4-Alkylcarbonyloxy,
C
1-C
4-Alkoxy, Phenoxy,
Cyano oder Imidazolyl steht.
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Weitere
Verfahren zur Herstellung von Intermediärprodukten der Formel 6a sind
nachstehend erläutert.
worin
die Definitionen von X, X
1 und R
1 wie vorstehend beschrieben sind.
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Weitere
Verfahren zur Herstellung von Intermediärprodukten der Formel 6a sind
nachstehend erläutert.
worin
X
3 für
OC(=O)CH
3, Halogen oder C
1-C
4-Alkoxy steht; und die Definitionen von
X, X
1 und R
1 wie
vorstehend beschrieben sind.
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In
den vorstehenden Angaben schließt
der Begriff „Alkyl", entweder allein
oder in zusammengesetzten Wörtern,
wie zum Beispiel „Haloalkyl", verwendet, geradkettiges
oder verzweigtes Alkyl, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl,
i-Propyl oder die verschiedenen Butyl-, Pentyl- oder Hexyl-Isomere ein. „Alkenyl" schließt geradkettige
oder verzweigte Alkene, wie zum Beispiel Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl
und die verschiedenen Butenyl-, Pentenyl- und Hexenyl-Isomere ein. „Alkenyl" schließt auch
Polyene, wie zum Beispiel 1,2-Propadienyl und 2,4-Hexadienyl" ein. „Alkynyl" schließt geradkettige
oder verzweigte Alkyne, wie zum Beispiel Ethynyl, 1-Propynyl, 2-Propynyl
und die verschiedenen Butynyl-, Pentynyl- und Hexynyl-Isomere ein. „Alkynyl" kann auch Komponenten,
umfassend mehrfache Dreifachbindungen, wie zum Beispiel 2,5-Hexadiynyl
einschließen. „Alkoxy" schließt zum Beispiel
Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy und die verschiedenen
Butoxy-, Pentoxy- und Hexyloxy-Isomere ein. „Alkoxyalkyl" bedeutet die Alkoxysubstitution
an Alkyl. Beispiele für „Alkoxyalkyl" schließen CH3OCH2, CH3OCH2CH2,
CH3CH2OCH2, CH3CH2CH2CH2OCH2 und
CH3CH2OCH2CH2 ein. „Alkylthio" schließt verzweigte
oder geradkettige Alkylthio-Komponenten, wie zum Beispiel Methylthio, Ethylthio
und die verschiedenen Propylthio-, Butylthio-, Pentylthio- und Hexylthio-Isomere
ein. „Cyanoalkyl" bedeutet eine mit
einer Cyano-Gruppe substituierte Alkylgruppe. Beispiele von „Cyanoalkyl" schließen NCCH2, NCCH2CH2 und CH3CH(CN)CH2 ein.
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Der
Begriff „Halogen" entweder allein
oder in zusammengesetzten Wörtern,
wie zum Beispiel „Haloalkyl", schließt Fluor,
Chlor, Brom oder Iod ein. Wenn es weiter in zusammengesetzten Wörtern, wie
zum Beispiel „Haloalkyl" verwendet wird,
kann genanntes Alkyl weiter teilweise oder vollkommen mit Halogenatomen
substituiert sein, die gleich oder unterschiedlich sein können. Beispiele
von „Haloalkyl" schließen F3C, ClCH2, CF3CH2 und CF3CCl2 ein. Die Begriffe „Haloalkoxyalkyl" und dergleichen
sind analog zum Begriff „Haloalkyl" definiert. Beispiele
von „Haloalkoxyalkyl" schließen CF3OCH2, CCl3CH2OCH2,
HCF2CH2CH2OCH2 und CF3CH2OCH2CH2 ein.
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Die
Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in einer Substituentengruppe ist
durch das Präfix „Ci-Cj" angezeigt, worin
i und j Zahlen von 1 bis 6 darstellen.
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C1-C3-Alkylsulfonyl
kennzeichnet zum Beispiel Methylsulfonyl durchweg bis Propylsulfonyl;
C2-Alkoxyalkyl kennzeichnet CH3OCH2; C3-Alkoxyalkyl
kennzeichnet zum Beispiel CH3CH(OCH3), CH3OCH2CH2 oder CH3CH2OCH2;
und C4-Alkoxyalkyl kennzeichnet die verschiedenen
Isomere einer Alkylgruppe, die mit einer Alkoxygruppe substituiert
ist, enthaltend insgesamt vier Kohlenstoffatome, wobei Beispiele
CH3CH2CH2OCH2 und CH3CH2OCH2CH2 einschließen. Beispiele von „Alkylcarbonyl" schließen C(O)CH3, C(O)CH2CH2CH3 und C(O)CH(CH3)2 ein. Beispiele
von „Alkoxycarbonyl" schließen CH3OC(=O), CH3CH2OC(=O), CH3CH2CH2OC(=O), (CH3)2CHOC(=O) und die
verschiedenen Butoxy- oder Pentoxycarbonyl-Isomere ein. Beispiele
von „Alkylcarbonyloxy" schließen OC(O)CH3, OC(O)CH2CH2CH3 und OC(O)CH(CH3)2 ein.
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Wenn
eine Verbindung mit einem Substituenten substituiert ist, der eine
tiefgestellte Zahl trägt,
die anzeigt, dass die Zahl von genannten Substituenten über 1 hinausgehen
kann, sind die genannten Substituenten (wenn sie über 1 hinausgehen)
unabhängig
aus der Gruppe von definierten Substituenten ausgewählt. Wenn die
tiefgestellte Zahl weiter einen Bereich anzeigt, z. B. (R)i-j, dann kann die Zahl von Substituenten
aus den ganzen Zahlen zwischen i und einschließlich j ausgewählt sein.
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Wenn
eine Gruppe einen Substituenten enthält, der für Wasserstoff stehen kann,
zum Beispiel R2, dann wird erkannt werden,
wenn dieser Substituent für
Wasserstoff steht, dass dieser der genannten nicht substituierten
Gruppe entspricht.
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Bevorzugte
Intermediärprodukte
der Formel 3 stellen aus Gründen
der besseren Aktivität
und/oder Leichtigkeit der Synthese die dar, worin R2 für H steht
und R1 für
C1-C3-Haloalkyl
steht. Am bevorzugtesten sind die Intermediärprodukte, worin R1 für CH2Cl steht.
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Ein
bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
2 stellt aus Gründen
der besseren Aktivität
und/oder Leichtigkeit der Synthese das Verfahren von Schritt 7 dar,
worin R2 für H steht und R1 für C1-C3-Haloalkyl steht.
Am bevorzugtesten ist das Verfahren von Schritt 7, worin X für F steht,
Y für Cl
steht und R1 für CH2Cl
steht.
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Ein
bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
3 stellt aus Gründen
der besseren Aktivität
und/oder Leichtigkeit der Synthese das Verfahren von Schritt 6 dar,
worin R2 für H steht und R1 für C1-C3-Haloalkyl steht.
Am bevorzugtesten ist das Verfahren von Schritt 6, worin X für F steht,
Y für Cl
steht und R1 für CH2Cl
steht.
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Ein
bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
2 stellt aus Gründen
der besseren Aktivität
und/oder Leichtigkeit der Synthese das Verfahren, umfassend die
Schritte 6 und 7 dar, worin R2 für H steht
und R1 für
C1-C3-Haloalkyl
steht. Am bevorzugtesten ist das Verfahren umfassend die Schritte
6 und 7, worin X für
F steht, Y für
Cl steht und R1 für CH2Cl
steht.
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Schritt 1
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Schritt
1 bildet Verbindungen der Formel 9 durch Reaktion von Verbindungen
der Formel 10 mit einem geeigneten Nitriermittel.
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Die
Reaktionsbedingungen für
die Nitrierung von Schritt 1 sind im Stand der Technik überall bekannt, siehe
zum Beispiel Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol.
X/l, S. 479 und Vol. E 16 d, S. 262. Geeignete Nitriermittel schließen Stickstoff(III)-Verbindungen
(z. B. Metallnitrite), Stickstoff(V)-Verbindungen (z. B. Metallnitrate,
Ammoniumnitrate), Nitroniumverbindungen, Salpetersäure, rauchende
Salpetersäure,
Salpetersäure
in Anwesenheit von Metallsalzen, Salpetersäure in Anwesenheit von anorganischen
Säuren,
Salpetersäure
in Anwesenheit von Carbonsäuren,
wie zum Beispiel Eisessig oder Carbonsäureanhydriden, wie zum Beispiel
Essigsäureanhydrid,
Salpetersäure
in Anwesenheit von Sulfonsäuren
und Salpetersäurealkylethern
ein. Zusätzliche
Nitrierreagenzien sind in der vorstehend angeführten Literatur beschrieben.
Bevorzugte Nitriermittel stellen die rauchende Salpetersäure oder
Salpetersäure
in Anwesenheit von Schwefelsäure
dar. Die Anwendung von „Nitriersäure", bei der es sich
um ein Gemisch aus Salpetersäure
verschiedener Konzentrationen (68–100%) in Anwesenheit von konzentrierter
Schwefelsäure
handelt, ist bevorzugter. Typische Verhältnisse liegen im Bereich von
20 Salpetersäure
: 60% Schwefelsäure
: 20% Wasser bis zu 50% Salpetersäure : 50% Schwefelsäure. Das
bevorzugteste Verhältnis
stellt gleiche Mengen rauchender Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure dar.
Nitrierungen können
auch in inerten Lösungsmitteln,
wie zum Beispiel Chlorkohlenwasserstoffen, Kohlenwasserstoffen,
Ethern oder Alkoholen durchgeführt
werden. Konzentrierte Schwefelsäure
oder ein Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure und Oleum sind als Lösungsmittel
bevorzugt; am bevorzugtesten ist ein Gemisch aus konzentrierter
Schwefelsäure
und Oleum. Oleum, enthaltend zwischen 20% und 65% Schwefeltrioxid,
kann angewendet werden. Die optimale Oleum-Menge stellt die Menge
dar, die Wasser einschließt,
das während
der Reaktion gebildet wird; folglich sind äquimolare Mengen Oleum und
Salpetersäure
am bevorzugtesten.
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Die
Nitrierungen können
bevorzugt bei Temperaturen zwischen –50 und 100°C durchgeführt werden. Bevorzugte Temperaturen
liegen zwischen –20
und 30°C,
wobei die am bevorzugtesten Reaktionstemperaturen bei –5 bis 5°C liegen.
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Schritt 2
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Schritt
2 bildet Verbindungen der Formel 8 durch Reaktion von Verbindungen
der Formel 9 mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators
oder durch Reaktion mit anderen Reduktionsmitteln.
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Die
Reduktion von Verbindungen der Formel 9 in Schritt 2 kann unter überall bekannten
Hydrierbedingungen mit Metallkatalysatoren, wie zum Beispiel Pt,
Pd, Re, Rh, Ru, Ir, Ni, optional mit der Verwendung von Promotoren
oder Akzeleratoren erreicht werden. Nicht katalytische Reduktionen
können
zum Beispiel mit molaren Mengen an Eisen, Eisensalzen, Zinn, Zinnsalzen,
niedrigvalenten Schwefelverbindungen, Lithiumaluminiumhydrid, Hydrazinen
und anderen Reduktionsmitteln wie in Houben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie, Vol. II/1, S. 360 und Vol. IV/2, S. 506, beschrieben, erreicht
werden.
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Die
katalytische Hydrierung kann in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel
Alkoholen, Ethern, Estern, Ketonen, Amiden oder Pyridin bei Temperaturen
zwischen 0 und 160°C
bei atmosphärischem
oder erhöhtem
Druck zwischen 100 und 10000 kPa (1 und 100 Atmosphären) in
Verdünnungen
von Substrat : Lösungsmittel
zwischen 1 : 1 und 1 : 100 durchgeführt werden. Reduktionsmittel,
wie zum Beispiel Hydrazine, ungesättigte Kohlenwasserstoffe,
wie zum Beispiel Cyclohexen oder Ameisensäure, können anstelle von molekularem
Wasserstoff verwendet werden.
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Die
Reaktion läuft
bevorzugt mit molekularem Wasserstoff in Anwesenheit eines Iridiumkatalysators
in Ethylacetat bei 100 bis 10000 kPa (1 bis 100 Atmosphären) Druck
bei Temperaturen zwischen 30 und 120°C bei Konzentrationen von 0,01
bis 5 M ab. Bevorzugter ist die Hydrierung mit molekularem Wasserstoff
bei 200 bis 6000 kPa (2 bis 60 Atmosphären) Druck, einer Temperatur
von 65–90°C und Konzentrationen
von 0,2–1,0 M.
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Die
Reduktion kann auch mittels des Bechamp-Verfahrens und Variationen
davon, wie in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol.
II/1, S. 394, beschrieben, erreicht werden. Die Reaktion kann unter
neutralen oder sauren Bedingungen in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel
Estern, Alkoholen, wässrigen
Alkoholen, Wasser, Eisessig oder Kohlenwasserstoffen ablaufen. Mineralsäuren (z.
B. Salzsäure) oder
organische Säuren
(z. B. Essigsäure)
können
als saure Aktivatoren verwendet werden. Die Temperatur kann zwischen
0°C und
dem Siedepunkt des Lösungsmittels
variieren.
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Bevorzugt
ist die Reduktion in Ethanol bei Temperaturen zwischen 30°C und dem
Siedepunkt des Lösungsmittels
mit Essigsäure
als Aktivator. Das bevorzugte Molverhältnis von Substrat : Säure : Eisen
beträgt 1
: 2–4
: 6–10.
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Das
Produkt kann durch die Entfernung des Katalysators durch Filtration
und Entfernung des Lösungsmittels
durch Destillation als ein Feststoff isoliert werden. Die Lösung kann
auch direkt in der nächsten
Reaktion verwendet werden. Die filtrierte Lösung wird bevorzugt teilweise
zu einer Aufschlämmung
konzentriert und direkt in der nächsten
Reaktion verwendet.
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Schritt 3
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Schritt
3 bildet Verbindungen der Formel 7 (worin R2 für H steht)
durch Reaktion von Verbindungen der Formel 8 mit einem Sulfonylhalogenid
der Formel X1SO2R1 in Anwesenheit einer Base. Verbindungen
der Formel 7 (worin R2 mit Ausnahme für H steht)
werden optional durch Reaktion von Verbindungen der Formel 7 (worin
R2 für
H steht) mit Verbindungen von R2X1 in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie
zum Beispiel Triethylamin, Pyridin oder N,N-Dimethylanilin und optional
einem geeigneten Lösungsmittel,
wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff
oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff gebildet.
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Die
Sulfonamidierung kann unter überall
bekannten Bedingungen, wie in Houben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie, Vol. IX, S. 609–614,
beschrieben, durchgeführt
werden.
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Die
Lösung
aus Schritt 2 wird bevorzugt zu einer Aufschlämmung konzentriert und direkt
in der Reaktion von Schritt 3 durch Zufügen von 1–100 Moläquivalenten einer organischen
oder anorganischen Base (bevorzugte Basen stellen organische Basen,
wie zum Beispiel Pyridin, Alkylpyridine oder Dialkylaminopyridine dar;
am bevorzugtesten ist Pyridin) und Chlormethansulfonylchlorid bei –10 bis
70°C verwendet.
Am bevorzugtesten ist die Reaktion von Schritt 3, worin 7–13 Äquivalente
Pyridin zugefügt
werden und die Reaktionstemperatur initial im Bereich von 0 bis
40°C liegt
und später
auf 80 bis 130°C
angehoben wird. Die Reaktion läuft in
inerten Lösungsmitteln,
wie zum Beispiel Estern, Acetaten, Ketonen, Chlorkohlenwasserstoffen,
Nitrilen und Pyridin ab. Bevorzugt sind Ethylacetat, Pyridin oder
Gemische davon, am bevorzugtesten ist Pyridin. Als Alternative kann
die Reaktion bei Temperaturen zwischen 20 und 300°C ohne eine Base
durch Erhitzen der Komponenten in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel
einem Ester, Keton, Chlorkohlen- oder Kohlenwasserstoff oder mit
einer Base unter Phasentransferbedingungen zwischen 0 und 100°C, wie in
der Literatur (siehe zum Beispiel C. M. Starks, C. L. Liotta, M.
Halpern, Phase Transfer Catalysis, Chapman und Hall (1994) oder DE-Patent
2,941,593) beschrieben, bevorzugt mit einem Keton- oder Chlorkohlenwasserstoff-Lösungsmittel, laufen.
Die bevorzugtesten Lösungsmittel
stellen Methylisobutylketon, Dichlorethan, Chloroform oder Methylenchlorid
dar.
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Schritt 4
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Schritt
4 bildet Verbindungen der Formel 6 durch Hydrolysieren der Verbindungen
der Formel 7 mit Säure
oder Base.
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Das
Rohreaktionsprodukt der Formel 7 kann durch Filtration isoliert
werden; das Rohreaktionsprodukt der Formel 7 wird jedoch ohne Isolation
in Schritt 4 durch Hydrolyse unter basischen oder sauren Bedingungen mit
Mineralsäuren
oder anorganischen Basen bei Temperaturen zwischen 30–120°C und einem
Druck von 100 kPa (1 Atmosphäre)
oder größer direkt
verwendet. Die bevorzugtesten basischen Bedingungen schließen Reaktionstemperaturen
von 50–55°C und 6 N
NaOH ein. Die bevorzugtesten sauren Bedingungen schließen Reaktionstemperaturen
von 90–110°C und 6 N
HCl ein. Die saure Hydrolyse ist bevorzugter als basische Hydrolyseverfahren.
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Das
Produkt der Formel 6 kann aus organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel
Estern, Ketonen, aromatischen Kohlenwasserstoffen und Chlorkohlenwasserstoffen
rekristallisiert werden. Die Rekristallisation aus Methylisobutylketon,
Toluen oder Gemischen davon ist bevorzugt.
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Schritt 5
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Schritt
5 bildet Verbindungen der Formel 5 durch Reaktion von Verbindungen
der Formel 6 mit einem Phosgenierungsmittel.
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Die
Phosgenierung von Schritt 5 kann mittels überall im Stand der Technik
bekannten Verfahren (siehe zum Beispiel Houben-Weyl, Methoden der
Organischen Chemie, Vol. E 4) in aprotischen organischen Lösungsmitteln,
wie zum Beispiel aliphatischen Kohlenwasserstoffen, aromatischen
Kohlenwasserstoffen, aliphatischen und aromatischen Chlorkohlenwasserstoffen,
Chlorolefinen, Estern, Ethern, Ketonen, Nitrilen, Sulfonen und Nitroarenen
bei Temperaturen zwischen –50
und 150°C
mit ca. 1 bis 50 Äquivalenten
eines Phosgenierungsmittels, wie zum Beispiel Phosgen, Diphosgen,
Triphosgen, Carbonyldiimidazol oder Carbamaten, aus denen das Isocyanat
durch Elimination von Alkohol gebildet wird, durchgeführt werden.
Die Phosgenierung wird bevorzugt in einem Keton- oder Etherlösungsmittel,
am bevorzugtesten in Methylisobutylketon oder Dimethoxyethan bei
Temperaturen zwischen –50
und 150°C,
bevorzugt zwischen –10
und 80°C,
am bevorzugtesten zwischen 0 und 50°C, mit bevorzugt ca. 1 bis 10 Äquivalenten
Phosgen und am bevorzugtesten mit 1,0 bis 1,5 Äquivalenten Phosgen durchgeführt.
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Als
Alternative kann das Anilin der Formel 6 mit einem Alkalicyanat
reagiert werden, um ein Harnstoff-Intermediärprodukt zu ergeben, das für die folgende
Kopplung in Schritt 6 verwendet werden kann.
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Als
Alternative kann das Anilin der Formel 6 nach der Hydrolysereaktion
von Schritt 4 nach der Neutralisation direkt in ein geeignetes organisches
Lösungsmittel,
bevorzugt ein Keton oder Toluen, am bevorzugtesten Methylisobutylketon,
bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur extrahiert
und bei der Phosgenierung von Schritt 5 verwendet werden. Auf diese
Weise kann Wasser aus der Lösung
einer Verbindung der Formel 6 durch azeotrope Destillation entfernt
werden.
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Schritt 6
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Schritt
6 bildet Verbindungen der Formel 3 durch Reaktion von Verbindungen
der Formel 5 mit Verbindungen der Formel 4.
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Schritt
6 kann in einer einzelnen flüssigen
Phase, die ein geeignetes Lösungsmittel
darstellt, durchgeführt
werden, oder sie kann in einem Zweiphasensystem durchgeführt werden,
das aus einer wässrigen
Phase und einem geeigneten organischen Lösungsmittel besteht. Im Einphasen-Kopplungsverfahren
wird die Verbindung der Formel 4 bei 0–120°C in einer organischen Lösung, bestehend
aus einem Isocyanat der Formel 5 in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel
einem Kohlenwasserstoff, Chlorkohlenwasserstoff, Ether, Ester, Keton und
bevorzugt Chlorbenzen, Dichlorbenzen, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran
oder Methylisobutylketon, suspendiert.
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Bevorzugte
Lösungsmittel
für den
Einphasen-Verfahrensschritt
stellen die dar, gegenüber
denen das Isocyanat der Formel 5 nicht reaktionsfähig ist
und das die Verbindung der Formel 4 in dem Ausmaß auflöst, das notwendig ist, damit
die Reaktion weiter ablaufen kann, und schließt Ether, wie zum Beispiel
Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran, Ester, wie zum Beispiel Ethylacetat
oder Ketone, wie zum Beispiel Aceton ein. Bevorzugte Reaktionsbedingungen
schließen
eine Temperatur von ca. 0 bis 100°C
und eine Reaktionszeit von ca. 30 Minuten bis 48 Stunden ein. Bevorzugt
sind Temperaturen von ca. 20 bis 40°C und Reaktionszeiten von 2
Stunden bis 24 Stunden. Zum Erreichen hoher Ausbeuten von Verbindungen
der Formel 3 insbesondere bevorzugt ist das Verfahren, worin das
Lösungsmittel
Tetrahydrofuran darstellt. Auch bevorzugt für dieses Verfahren ist die
Verwendung eines Überschusses
der Verbindung der Formel 4, welcher Überschuss durch Filtration
entfernt werden kann, sobald die Reaktion abgeschlossen ist, wobei
eine Lösung
des Produkts der Formel 3 bereitgestellt wird. Dieses Produkt kann
optional durch Extraktion in wässriges
Alkali, Ansäuerung
der wässrigen
Lösung
und Isolation des Produkts der Formel 3 durch Filtration oder durch
Extraktion in ein geeignetes organisches Lösungsmittel weiter gereinigt
werden.
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Bevorzugter
ist ein Zweiphasensystem, worin die organische Lösung des Isocyanats der Formel
5 der Verbindung der Formel 4 oder einem geeigneten Salz davon,
aufgelöst
in wässriger
Base, bevorzugt Natriumhydroxid, zugefügt wird. Die wässrige Phase
weist eine Konzentration zwischen 0,1 und 10 M auf und enthält 1 bis
10 Äquivalente
der Verbindung der Formel 4 mit 1 bis 10 Äquivalenten Base in Bezug auf
die Verbindung der Formel 4. Es ist bevorzugt, dass die Reaktion
bei Konzentrationen zwischen 0,5 und 5 M und am bevorzugtesten zwischen
1 und 3 M abläuft.
1–5 Äquivalente
der Verbindung der Formel 4 sind bevorzugt; am bevorzugtesten sind
1 bis 1,5 Äquivalente.
Lösungsmittel,
wie zum Beispiel Ketone, Chlorbenzen, Dichlorbenzen und Dimethoxyethan
und Gemische davon sind bevorzugt, wobei Ketone, wie zum Beispiel
Methylisobutylketon am bevorzugtesten sind. Die Kopplungsreaktion
wird bei Temperaturen zwischen –15
und 100°C,
bevorzugt zwischen –10
und 40°C,
durchgeführt.
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Geeignete
organische Lösungsmittel
für das
Zweiphasenverfahren schließen
Halogenkohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Chloroform oder Dichlormethan,
Ester, wie zum Beispiel Ethylacetat oder Ketone, wie zum Beispiel
Methylisobutylketon ein. Die wässrige
Phase stellt eine Lösung
der Verbindung der Formel 4 oder ein geeignetes Salz davon und eine
Base, bevorzugt Natriumhydroxid dar. Die beiden Phasen werden bei
einer Temperatur von ca. –10
bis ca. 50°C,
bevorzugt bei ca. 0°C
kontaktiert. Nach Abschluss der Reaktion und Trennung der wässrigen
Phase wird die wässrige
Phase mit Mineralsäure
angesäuert
und das Produkt der Formel 3 kann durch Filtration isoliert oder
in ein geeignetes organisches Lösungsmittel
extrahiert werden.
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Im
Zweiphasen-Kopplungsschritt wird der pH auf zwischen 7,5 und 4,5,
bevorzugt auf ca. pH 6–7
eingestellt und die organische Schicht entfernt. Die wässrige Lösung von
Schritt 6 wird weiter auf ca. pH 0 bis 4, bevorzugt ca. pH 2, angesäuert und
mit einem organischen Lösungsmittel,
wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, Chlorkohlenwasserstoff,
Ester oder Keton, bevorzugt mit dem gleichen Lösungsmittel, wie im vorangehenden
Schritt 5 verwendet, am bevorzugtesten Methylisobutylketon, extrahiert.
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Das
Produkt kann aus der organischen Phase durch Abdestillieren des
Lösungsmittels
oder durch Präzipitation
isoliert werden. Als Alternative kann die organische Phase optional
mit einem geeigneten Material, wie zum Beispiel Natriumsulfat oder
Magnesiumsulfat oder durch azeotrope Destillation getrocknet werden.
Am bevorzugtesten ist die Verwendung des Produkts von Schritt 6
direkt in der nächsten
Reaktion in Schritt 7.
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Die
Verbindung der Formel 4 (trans-4-Fluor-D-prolin) kann aus der Verbindung
der Formel 4 hergestellt werden, worin R3 für OH steht
und R4 für
H, cis-4-Hydroxy-D-prolin steht, durch zuerst Schützen der
Carbonsäure
und Aminofunktionen mit geeigneten Schutzgruppen oder anderen Derivaten,
gefolgt durch Reaktion dieser geschützten Verbindung mit einem
Halogenierungsmittel, wie zum Beispiel denen in den hierin angeführten Referenzen
beschriebenen, optional nach Umwandlung der Hydroxylfunktion in
eine Austrittsgruppe und schließlich
Entfernen der Schutzgruppen. Eine angemessene Wahl der Schutzgruppen
oder anderer Derivate und Austrittsgruppen und Verfahren für ihre Anwendung
werden vom Fachmann erkannt werden. Eine Synthese der enantiomeren
Verbindung trans-4-Fluor-L-prolin ist in Biochemistry (1965) 4,
2507 bzw. in Aust. J. Chem. (1967) 20, 1993, beschrieben.
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Schritt 7
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Schritt
7 bildet Verbindungen der Formel 2 durch Reaktion von Verbindungen
der Formel 3 mit einem Zyklisierungsmittel.
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Das
Zyklisierungsmittel von Schritt 7 kann eine Säure oder jedwedes geeignete
Reagenz zur Zyklisierung der aktivierten Form von Verbindungen der
Formel 3 darstellen. Geeignete Reagenzien zur Zyklisierung schließen folglich
Alkylchlorformiate in Anwesenheit einer Säure oder einer Base, Carbodiimide
oder Anhydride ein. Die Zyklisierung der Verbindungen der Formel
3 kann in organischen Lösungsmitteln,
wie zum Beispiel Chlorkohlenwasserstoffen, Estern, Ethern, Ketonen
oder Nitrilen ablaufen. Die Zyklisierung kann auch, wenn man die
Lösung
der Verbindung der Formel 3 bei Raumtemperatur stehen lässt oder
bevorzugt thermisch durch Erhitzen der Verbindung der Formel 3 in
einem Lösungsmittel,
wie zum Beispiel Methylisobutylketon bei 100 kPa (1 Atmosphäre) oder
erhöhtem
Druck, induziert werden. Bevorzugte Zyklisierungsbedingungen stellen
das Zufügen
von 0,01–10 Äquivalenten
einer starken Säure,
wie zum Beispiel Salzsäure,
Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder
einer starken „festen
Säure" oder Zyklisierung
mit Dicyclohexylcarbodiimid in Anwesenheit von N-Hydroxysuccinimid
dar.
-
Die
bevorzugtesten Zyklisierungsbedingungen schließen 0,5–2 Äquivalente konzentrierte Schwefelsäure in Methylisobutylketon
bei 0–120°C ein. Folglich
wird das Produkt aus dem vorherigen Schritt 6 als eine wässrige Lösung der
Verbindung der Formel 3 bei pH 6 weiter auf pH 2–3 angesäuert und in ein organisches Lösungsmittel,
am bevorzugtesten Methylisobutylketon, extrahiert. Aus dieser Lösung kann
Wasser optional durch azeotrope Destillation entfernt werden. Die
Verbindung der Formel 3 wird dann durch das Zufügen von 0,01–10 Äquivalenten
einer starken Säure,
wie zum Beispiel Salzsäure,
Phosphorsäure,
Essigsäure
oder Trifluoressigsäure,
am bevorzugtesten 0,5–1 Äquivalenten
konzentrierter Schwefelsäure
bei 0–120°C, am bevorzugtesten
bei Erhitzen unter Rückfluss
von Methylisobutylketon, zur Verbindung der Formel 2 zyklisiert.
-
Außer den
vorstehend detaillierten Reagenzien und Reaktionsbedingungen können Verbindungen
der Formel 3 durch Umwandlung der Carbonsäurefunktion der Verbindung
der Formel 3 in eine aktivierte Form durch eine weitere Anzahl vom
Fachmann bekannten Verfahren auch zu Verbindungen der Formel 2 zyklisiert werden.
Diese aktivierten Formen schließen
folgende ein: (a) Säurehalogenide,
die durch Behandlung von Verbindungen der Formel 3 mit Thionylchlorid,
Oxalylchlorid oder äquivalenten
Reagenzien erhalten werden; (b) gemischte Anhydride, die durch Behandlung
von Verbindungen der Formel 3 mit Phosgen, Alkylchlorformiaten,
Phosphorylchloriden, Essigsäureanhydrid
oder äquivalenten
Reagenzien erhalten werden; und (c) aktivierte Ester, die durch
die Behandlung von Verbindungen der Formel 3 mit Dicyclohexylcarbodiimid
und N-Hydroxysuccinimid oder äquivalenten
Reagenzien erhalten werden. Das bevorzugte Verfahren stellt die
Reaktion einer Verbindung der Formel 3 mit Thionylchlorid in einem
geeigneten Lösungsmittel
bei einer Temperatur von ca. 0 bis 100°C, mit einer Reaktionszeit von
ca. 30 Minuten bis 48 Stunden dar. Geeignete Lösungsmittel für dieses
bevorzugte Verfahren schließen
Halogenkohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Chloroform, Dichlormethan
oder Dichlorethan, Ether, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder
Dimethoxyethan, Ester, wie zum Beispiel Ethylacetat, Ketone, wie
zum Beispiel Aceton oder Methylisobutylketon oder andere aprotische
Lösungsmittel, wie
zum Beispiel Acetonitril dar. Auch bevorzugt ist die Verwendung
eines Katalysators, wie zum Beispiel Pyridin oder N,N-Dimethylformamid.
Am bevorzugtesten ist das Verfahren mit Dichlormethan als Lösungsmittel, bei
einer Temperatur von ca. 20 bis 40°C, mit einer Reaktionszeit von
2 bis 24 Stunden. Das Produkt der Formel 2 kann durch Verdampfen
der flüchtigen
Substanzen, Ersetzen von Dichlormethan durch ein Lösungsmittel,
worin das Produkt weniger Löslichkeit
besitzt, und Filtration, aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Als
Alternative kann das Rohprodukt durch Behandlung mit zum Beispiel
einer Aminverbindung in ein Salz umgewandelt werden. Nach dem Isolieren
dieses Salzes kann das Produkt der Formel 2 durch Behandlung des Salzes
mit einer Mineralsäure
freigesetzt werden.
-
Das
Produkt der Formel 2 kann auch aus dem Reaktionsgemisch auf verschiedene
Weisen isoliert werden. In einigen Fällen kann die Verbindung der
Formel 2, optional nach Entfernung von flüchtigen Nebenprodukten und
eines Anteils des Reaktionslösungsmittels
durch Destillation und/oder Extraktion mit Wasser aus dem Reaktionsgemisch kristallisiert
werden und kann durch Filtration isoliert werden. Die Kristallisierung der
Verbindung der Formel 2 aus einem geeigneten Lösungsmittel, optional mit Entfernung
von einem Teil der oder allen flüchtigen
Nebenprodukte(n) und Reaktion der Lösungsmittel durch Destillation
und/oder Extraktion mit Wasser, kann auch vorteilhaft sein. Geeignete
Lösungsmittel
zur Kristallisation der Verbindung der Formel 2 schließen Alkohole,
wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, i-Butanol,
Amylalkohol, Cyclohexanol oder 1-Haptanol; Ketone, wie zum Beispiel
Methylisobutylketon oder Cyclohexanon; Ether, wie zum Beispiel Diphenylether
oder Methyl-tert-butylether; Halogenkohlenwasserstoffe, wie zum
Beispiel Dichlorethan, Trichlorethan, Chlorbenzen, Dichlorbenzen,
Fluorbenzen oder Benzotrifluorid; und Kohlenwasserstoffe, wie zum
Beispiel Toluen oder Xylen, einschließlich Gemischen und wässriger
Gemische davon ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Als
Alternative ist es manchmal zweckmäßiger, die Verbindung der Formel
2 durch Behandlung mit zum Beispiel einer Aminverbindung und zuerst
Isolieren dieses Salzes durch Filtration in ein Salz umzuwandeln.
Das Produkt der Formel 2 kann dann durch Behandlung dieses Salzes
mit einer Mineralsäure
freigesetzt werden.
-
Schritt 9
-
Schritt
9 bildet Verbindungen der Formel 12 durch Reaktion von Verbindungen
der Formel 13 mit einem Sulfonylhalogenid der Formel X1SO2R1 in Anwesenheit
einer Base:
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-
Die
Sulfonamidierung kann unter überall
bekannten Bedingungen, wie in Houben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie, Vol. IX, S. 609–614,
beschrieben, durchgeführt
werden.
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Die
Reaktion von Schritt 9 setzt bevorzugt 1–100 Moläquivalente einer organischen
oder anorganischen Base (bevorzugte Basen stellen organische Basen,
wie zum Beispiel Pyridin, Alkylpyridine oder Dialkylaminopyridine
dar; am bevorzugtesten ist Pyridin) und Chlormethansulfonylchlorid
bei –10
bis 70°C
ein. Die Reaktion läuft
in inerten Lösungsmitteln,
wie zum Beispiel Estern, Acetaten, Ketonen, Chlorkohlenwasserstoffen,
Nitrilen und Pyridin ab. Bevorzugte Lösungsmittel stellen Ethylacetate,
Pyridin oder Gemische davon dar; am bevorzugtesten ist Pyridin.
Als Alternative kann die Reaktion bei Temperaturen zwischen 20 und
300°C ohne
eine Base durch Erhitzen der Komponenten in einem Lösungsmittel,
wie zum Beispiel einem Ester, Keton, Chlorkohlenwasserstoff oder
Kohlenwasserstoff oder mit einer Base unter Phasentransferbedingungen zwischen
0 und 100°C,
wie in der Literatur beschrieben (siehe zum Beispiel C. M. Starks,
C. L. Liotta, M. Halpern, Phase Transfer Catalysis, Chapman und
Hall (1994) oder DE-Patent 2,941,593), bevorzugt mit einem Keton-
oder Chlorkohlenwasserstoff-Lösungsmittel,
ablaufen. Die bevorzugtesten Lösungsmittel
stellen Methylisobutylketon, Dichlorethan, Chloroform oder Methylenchlorid
dar.
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Schritt 10
-
Schritt
10 bildet Verbindungen der Formel 11 durch Reaktion von Verbindungen
der Formel 12 mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators
oder durch Reaktion mit anderen Reduktionsmitteln.
-
-
Die
Reduktion der Verbindungen der Formel 12 in Schritt 10 kann unter überall bekannten
Hydrierbedingungen mit Metallkatalysatoren, wie zum Beispiel Pt
oder Pd, optional mit der Verwendung von Promotoren oder Akzeleratoren
erreicht werden. Nicht-katalytische Reduktionen können zum
Beispiel mit molaren Mengen an Eisen, Eisensalzen, Zinn, Zinnsalzen,
niedrigvalenten Schwefelverbindungen, Lithiumaluminiumhydrid, Hydrazinen
und anderen Reduktionsmitteln wie in Houben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie, Vol. II/1, S. 360 und Vol. IV/2, S. 506., beschrieben, erreicht
werden.
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Die
katalytische Hydrierung kann in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel
Alkoholen, Ethern, Estern, Ketonen, Amiden oder Pyridin bei Temperaturen
zwischen 0 und 160°C
und bei einem Druck zwischen 100 und 10000 kPa (1 und 100 Atmosphären) in
Verdünnungen
von Substrat : Lösungsmittel
zwischen 1 : 1 und 1 : 100 durchgeführt werden. Reduktionsmittel,
wie zum Beispiel Hydrazine, ungesättigte Kohlenwasserstoffe,
wie zum Beispiel Cyclohexen oder Ameisensäure können anstelle von molekularem
Wasserstoff verwendet werden.
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Die
Reduktion kann auch durch das Bechamp-Verfahren und Variationen
davon, wie in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol.
II/1, S. 394, beschrieben, erreicht werden. Die Reaktion kann unter neutralen
oder sauren Bedingungen in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel
Estern, Alkoholen, wässrigen Alkoholen,
Wasser, Eisessig oder Kohlenwasserstoffen, ablaufen. Mineralsäuren (z.
B. Salzsäure)
oder organische Säuren
(z. B. Essigsäure)
können
als saure Aktivatoren verwendet werden. Die Temperatur kann zwischen
0°C und
dem Siedepunkt des Lösungsmittels
variieren.
-
Bevorzugt
ist die Reduktion in Ethanol bei Temperaturen zwischen 30°C und dem
Siedepunkt des Lösungsmittels
mit Essigsäure
als Aktivator. Das bevorzugte Molverhältnis von Substrat : Säure : Eisen
liegt bei 1 : 2–4
: 6–10.
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Das
Produkt kann durch Entfernung des Katalysators durch Filtration
und Entfernung des Lösungsmittels
durch Destillation isoliert werden.
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Schritt 11
-
Schritt
11 bildet Verbindungen der Formel 6a durch Reaktion von Verbindungen
der Formel 11 mit einem Chlorierungsmittel.
-
-
Chlorierungsmittel
schließen
N-Chlorsuccinimid, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Chlorgas ein.
Für das
Verfahren von Schritt 11 liegt die Temperatur im Bereich von ca.
0 bis 200°C,
der Druck liegt im Bereich von ca. 100 bis ca. 500 kPa (1 bis ca.
5 Atmosphären)
und die Reaktionszeit beträgt
ca. 1 Minute bis 24 Stunden. Geeignete Lösungsmittel schließen Halogenkohlenwasserstoffe,
wie zum Beispiel Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Chlorbenzen
oder Dichlorbenzen, Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel, Benzen, Toluen
oder Xylen und andere Lösungsmittel,
wie zum Beispiel Dimethylformamid ein. Das Molverhältnis der Verbindung
der Formel 11 zum Halogenierungsmittel liegt in der Regel im Bereich
von 1 : 1 bis 1 : 1,2.
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Die
bevorzugten Chlorierungsreaktionsbedingungen stellen N-Chlorsuccinimid
in Dimethylformamid bei einer Temperatur von 50°C dar. Das Molverhältnis der
Verbindung der Formel 11 zu N-Chlorsuccinimid liegt im Bereich von
1 : 1,1.
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Das
Produkt kann durch Verdünnen
der Reaktion mit Ethylacetat und Waschen mit Wasser isoliert werden.
Die Trennung der organischen Schicht und Entfernung des Lösungsmittels
durch Destillation stellt ein Produkt bereit, das durch Kristallisation
unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel,
wie zum Beispiel eines Chlorbutan/Ether-Gemischs oder Eluieren mit
einem geeigneten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittelgemisch, wie zum
Beispiel Hexan und Ethylacetat, mittels Flash-Chromatographie gereinigt
werden kann.
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Schritt 12
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Schritt
12 bildet Verbindungen der Formel 17 durch Reaktion von Verbindungen
der Formel 18 mit einem Sulfonylhalogenid der Formel X1SO2R1 in Anwesenheit
einer Base. Die Sulfonamidierung kann unter im Stand der Technik überall bekannten
Bedingungen, siehe zum Beispiel Houben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie, Vol. IX, S. 609–614,
durchgeführt
werden.
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-
Verbindungen
der Formel 18 können
mit einem Sulfonylhalogenid der Formel X1SO2R1 in vielen verschiedenen
inerten organischen Lösungsmitteln,
wie zum Beispiel aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen,
Heteroarenen, Halogenkohlenwasserstoffen, Estern, Ketonen und Nitrilen
in Anwesenheit von organischen Basen, wie zum Beispiel Mono-, Di-
und Trialkylaminen oder bevorzugt aromatischen Aminen, wie zum Beispiel
Pyridinen, Alkylpyridinen und Dialkylpyridinen oder anorganischen
Basen, wie zum Beispiel Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Natrium-,
Kalium-, Lithium- und Magnesiumcarbonat zur Reaktion gebracht werden.
Wenn eine organische Base verwendet wird, kann die Reaktion auch
unter Bedingungen ablaufen, bei denen die Base als das Lösungsmittel
dient.
-
Das
bevorzugte Verfahren besteht aus dem Ablaufenlassen der Reaktion
von Schritt 2 in Toluen oder Aceton, bei Temperaturen zwischen –30 und
50°C, am
bevorzugtesten bei 5 bis 10°C.
Das Sulfonylchlorid wird der Lösung
dergestalt zugefügt,
dass die Temperatur 10 bis 15°C
nicht überschreitet.
Das Sulfonylchlorid wird der Lösung
dergestalt zugefügt,
dass die Temperatur nicht über
10 bis 15°C
hinausgeht. Nachdem das Zufügen
abgeschlossen ist, wird das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt, gefolgt
vom Zufügen
von 0,5 bis 4 Äquivalenten
einer organischen Base, bevorzugt 2 Äquivalenten von Triethylamin
bei 5 bis 10°C.
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Schritt 13
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Schritt
13 bildet Verbindungen der Formel 16 durch Reaktion von Verbindungen
der Formel 17 mit einem Acetylierungsmittel der Formel CH3C(=O)X3, worin X3 für
OC(=O)CH3, Halogen oder C1-C4-Alkoxy steht.
-
-
Die
Verbindung der Formel 17 kann unter im Stand der Technik überall bekannten
Bedingungen unter Verwendung einer geeigneten Carbonsäure oder
eines Carbonsäurederivats,
wie zum Beispiel eines Anhydrids, Acylhalogenids oder -esters, optional
in Anwesenheit einer Base acetyliert werden. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen
schließen
die Reaktion der Verbindung der Formel 17 mit Essigsäureanhydrid
bei Temperaturen zwischen –40
und 140°C
in einem geeigneten inerten Lösungsmittel
ein. Die Verbindung der Formel 17 wird am bevorzugtesten mit Essigsäureanhydrid
bei einer Temperatur von zwischen 20°C und Rückfluss behandelt; das Essigsäureanhydrid
dient gleichzeitig als ein Lösungsmittel
und als das Acylierungsmittel.
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Schritt 14
-
Schritt
14 bildet Verbindungen der Formel 15 durch Reaktion von Verbindungen
der Formel 16 mit einem Nitriermittel.
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Die
Reaktionsbedingungen der Nitrierung von Schritt 14 ist im Stand
der Technik überall
bekannt; siehe zum Beispiel Houben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie, Vol. X/1, S. 479 und Vol. E 16d, S. 262. Die Reaktionsbedingungen
sind wie zuvor für
die Nitrierung der Verbindung der Formel 10 in Schritt 1 beschrieben.
Bevorzugte Reaktionsbedingungen stellen die Durchführung der
Reaktion bei 0–15°C dar, wobei
30% SO3 in konzentrierter Schwefelsäure in Kombination
mit einer „Nitriersäure", die aus gleichen
Mengen an konzentrierter Schwefelsäure und rauchender Salpetersäure hergestellt
wird, aufgelöst
ist.
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Schritt 15
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Schritt
15 bildet Verbindungen der Formel 14 durch Reaktion von Verbindungen
der Formel 15 mit einem Reduktionsmittel.
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Die
Verbindung der Formel 15 kann zur Verbindung der Formel 14 mit Reduktionsmitteln,
wie zum Beispiel in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
Vol. II/1, S. 360, beschrieben, reduziert werden; siehe auch die
in Schritt 2 beschriebenen Reduktionsbedingungen. Als Alternative
und bevorzugt wird die Reduktion in Anwesenheit eines Metallkatalysators
durch molekularen Wasserstoff oder Wasserstoff-Äquivalente, wie in Houben-Weyl,
Methoden der Organischen Chemie, Vol. IV/2, S. 506, beschrieben,
durchgeführt
werden; siehe auch die in Schritt 2 beschriebenen Reduktionsbedingungen.
Im bevorzugtesten Verfahren wird ein Iridiumkatalysator auf Kohlenstoff
oder ein Nickelkatalysator in Ethanol bei Temperaturen zwischen
0 und 150°C
unter einem Wasserstoffdruck von 100 bis 10000 kPa (1 bis 100 Atmosphären) angewendet.
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Schritt 16
-
Schritt
16 bildet Verbindungen der Formel 6a durch die Hydrolyse von Verbindungen
der Formel 14.
-
-
Die
Umwandlung einer Verbindung der Formel 14 in eine Verbindung der
Formel 6a kann unter sauren oder basischen Bedingungen in inerten
Lösungsmitteln
durchgeführt
werden, in denen die Verbindung der Formel 14 bei Temperaturen zwischen
0°C und
dem Erhitzen des Lösungsmittels
unter Rückfluss,
ausreichend löslich
ist. Es ist bevorzugt, dass das Ausgangsmaterial in einem geeigneten
Alkohol, bevorzugt Ethanol, aufgelöst und wässriges Natriumhydroxid als
Base zugefügt
wird. Die Hydrolyse kann dann zwischen Raumtemperatur und der unter
Rückfluss
erhitzten Lösung,
am bevorzugtesten bei 45–55°C durchgeführt werden.
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Es
wird erkannt werden, dass einige vorstehend zur Herstellung von
Verbindungen der Formeln 2–17 beschriebene
Reagenzien und Reaktionsbedingungen mit bestimmten, in den Intermediärprodukten
anwesenden Funktionalitäten
nicht kompatibel sein könnten.
In diesen Fällen
hilft die Inkorporation von Schutz-/Entschützungssequenzen oder funktionellen
Gruppen-Interkonversionen
in die Synthese zum Erhalt der gewünschten Produkte. Die Verwendung
und die Wahl der Schutzgruppen werden von einem Fachmann mit Kenntnissen
in der chemischen Synthese erkannt werden (siehe zum Beispiel Greene,
T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2.
Auflage; Wiley: New York (1991).
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Ein
Fachmann wird erkennen, dass es in einigen Fällen, nach der Einführung eines
bestimmten Reagenzes, wie es in jedwedem individuellen Schema erläutert wird,
notwendig sein kann, zusätzliche
hier nicht detailliert beschriebene Routine-Syntheseschritte zum
Abschluss der Synthese von Verbindungen der Formeln 2–17 durchzuführen.
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Ein
Fachmann wird auch erkennen, dass die Durchführung einer Kombination der
in den vorstehenden Schemata erläuterten
Schritten notwendig sein könnte,
in einer Reihenfolge mit Ausnahme der, die durch die präsentierte
spezielle Sequenz impliziert ist, um die Verbindungen der Formeln
2–17 herzustellen.
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Ein
Fachmann wird auch erkennen, dass Verbindungen der Formeln 2–17 und
die hierin beschriebenen Intermediärprodukte verschiedenen elektrophilen,
nukleophilen, radikalischen, organometallischen, Oxidations- und
Reduktionsreaktionen unterworfen werden, um Substituenten zuzufügen oder
existierende Substituenten zu modifizieren.
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Es
wird ohne weitere Ausführung
angenommen, dass ein Fachmann unter Verwendung der vorangehenden
Beschreibung von der vorliegenden Erfindung in vollstem Ausmaß Gebrauch
machen kann. Die folgenden Beispiele sind deshalb als lediglich
erläuternd
und die Offenbarung in keinerlei Weise, wie auch immer, einschränkend zu
verstehen. Die Prozentangaben sind in Gewichtsprozent, außer für chromatographische
Lösungmittelgemische
oder wenn anderweitig angegeben wird. Teile und Prozentangaben für chromatographische
Lösungsmittelgemische
erfolgen in Volumenteilen bzw. Volumenprozent, sofern nicht anderweitig
angegeben wird. Die 1H-NMR-Spektren werden
in nach unten gerichteter Strömungsrichtung
von Tetramethylsilan in ppm angegeben; s = Singulett, d = Dublett;
t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, dd = Dublett von Dubletts, dt
= Dublett von Tripletts, br s = breites Singulett. HPLC bedeutet
Hochdruckflüssigkeitschromatographie. HPLC-Reinheit bedeutet
Flächenprozent.
-
Struktur
2 ist nachstehend zur Erläuterung
des Chemischen Abstracts-Systems der in den folgenden Beispielen
verwendeten Atomnummerierung und stereochemischen Bezeichnungen
bestimmt.
-
-
BEISPIEL 1
-
Herstellung von N-(4-Chlor-2-fluor-5-nitrophenyl)acetamid
-
Einer
gerührten
Lösung
aus 375,2 g (2 mol) N-(4-Chlor-2-fluorphenyl)acetamid
in 600 ml konzentrierter Schwefelsäure und 400 ml Oleum (30%)
wurden 166 ml einer Mischung (1 : 1) aus Salpetersäure (100%) und
konzentrierter Schwefelsäure
bei 0°C über eine
Zeitdauer von 1,5 Stunden zugefügt.
Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch
in 11 l Eiswasser gegossen. Das Präzipitat wurde filtriert und
der Filterkuchen in 200 ml Wasser suspendiert. Der Feststoff wurde
durch das Zufügen
von 2 l Ethylacetat wieder aufgelöst und mit wässrigem
NaOH auf pH 7 neutralisiert. Das Zweiphasen-Gemisch wurde auf 50°C erhitzt und getrennt. Die
organische Schicht wurde mit 150 ml Wasser gewaschen. 200 ml Ethylacetat
wurden abdestilliert und die zurückbleibende
Lösung
wurde mit 12 g Celite® bei 70°C behandelt,
filtriert und mit weiteren 200 ml Ethylacetat gewaschen.
-
Das
Filtrat wurde auf 1080 g konzentriert und über Nacht bei 5°C kristallisieren
lassen. Nach der Filtration und dem Trocknen wurden 384 g der Titelverbindung
als ein bei 145–149°C schmelzender
Feststoff isoliert (Reinheit: > 99,5%
mittels HPLC). Eine zweite Kristallisation aus der Mutterlauge ergab
weitere 45,5 g der Titelverbindung.
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BEISPIEL 2
-
Herstellung von N-(5-Amino-4-chlor-2-fluorphenyl)acetamid
-
In
einem 20 l fassenden Autoklaven wurden 1395 g (6 mol) N-(4-Chlor-2-fluor-5-nitrophenyl)acetamid und
14 g Ir-Katalysator (5% auf Kohlenstoff, 1 Gew.-%) in 14 1 Ethylacetat
suspendiert. Der Autoklav wurde zweimal mit Stickstoff bei einem
Druck von 500 kPa (5 Atmosphären)
gespült,
gefolgt von Spülen
mit Wasserstoff bei 500 kPa (5 Atmosphären). Zur Hydrierung wurde
ein Wasserstoffdruck von 400 kPa (4 Atmosphären) beaufschlagt und das Gemisch
wurde erhitzt. Bei 40°C
war die Wasserstoffaufnahme von einer exothermen Reaktion begleitet.
Die Temperatur wurde auf 75–83°C ansteigen
lassen. Die Wasserstoffaufnahme war nach 90 Minuten abgeschlossen.
Der Reaktor wurde weitere 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und
auf Raumtemperatur abgekühlt.
Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite® entfernt.
Nach Entfernung des Lösungsmittels
bei reduziertem Druck wurden 1165,5 g der Titelverbindung (95,9%)
als ein bei 142–143°C schmelzender
kristalliner Feststoff erhalten (Reinheit: > 99,5% mittels HPLC).
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BEISPIEL 3
-
Herstellung von N-(5-Amino-4-chlor-2-fluorphenyl)acetamid
-
In
einem 1 l fassenden Autoklaven wurden 23,25 g (0,1 mol) N-(4-Chlor-2-fluor-5-nitrophenyl)acetamid und
1,2 g Ni-Katalysator unter Stickstoff in 500 ml Ethylacetat suspendiert.
Der Autoklav wurde zweimal mit Stickstoff bei 500 kPa (5 Atmosphären) und
einmal mit Wasserstoff bei 500 kPa (5 Atmosphären) gespült. Dann wurden 500 kPa (5
Atmosphären)
Wasserstoff beaufschlagt und der Reaktor auf 75–80°C erhitzt. Nach 6 Stunden wurde
der Autoklav auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Katalysator wurde
abfiltriert und das Lösungsmittel
unter reduziertem Druck entfernt. Der Feststoff wurde mit Petroleumether
trituriert und filtriert, um 18,9 g der Titelverbindung als einen
bei 142–143°C schmelzenden
kristallinen Feststoff zu ergeben (Reinheit: > 99,4% mittels HPLC).
-
BEISPIEL 4
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Herstellung von N-[4-Chlor-5-[[(chlormethyl)sulfonyl]amino]-2-fluorphenyl]acetamid
-
1000
g rohes N-(5-Amino-4-chlor-2-fluorphenyl)acetamid (4,93 mol), das
noch 1 l Ethylacetat enthielt, wurden in 3900 g (49,3 mol) Pyridin
bei 20°C
aufgelöst.
Der gelben Lösung
wurden über
1–2 Stunden
bei 20–30°C 845 g (5,42
mol) Chlormethansulfonylchlorid zugefügt. Die Lösung wurde eine weitere Stunde
rühren lassen.
2300 g Pyridin wurden unter reduziertem Druck bei 40°C abdestilliert.
Dem übrigen
Reaktionsgemisch wurden 5,3 l Wasser und 1,7 l konzentrierte HCl
(pH 3) zugefügt,
wonach das Produkt präzipitierte.
Die Aufschlämmung
wurde auf 20°C
abgekühlt
und abfiltriert. Der Filterkuchen wurde zweimal mit 1300 ml Wasser gewaschen.
Das Produkt wurde im Vakuum bei 70°C getrocknet, um 1500 g (92%
Reinheit) der Titelverbindung als einen bei 210°C schmelzenden Feststoff zu
ergeben.
-
BEISPIEL 5
-
Herstellung von N-(5-Amino-2-chlor-4-fluorphenyl)-1-chlormethansulfonamid
-
110,2
g N-[4-Chlor-5-[[(chlormethyl)sulfonyl]amino]-2-fluorphenyl]acetamid wurden unter Rühren in 317
ml 6 N NaOH-Lösung
suspendiert. Das Gemisch wurde auf 50–55°C erhitzt, worauf sich die Suspension in
eine Lösung
verwandelte. Die Reaktion wurde mittels HPLC überwacht. Nach 4 Stunden wurde
die Lösung auf
30°C abgekühlt und
durch die Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 8 angesäuert. Der
Suspension wurde 1 ml Dimethoxyethan zugefügt. Die Zugabe von mehr konzentrierter
Salzsäure
(155 ml insgesamt) wurde fortgesetzt, bis ein pH von 4 erreicht
und die Präzipitation
abgeschlossen war. Der Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit
35 ml Wasser gewaschen, um nach dem Trocknen 93,4 g gelbe Kristalle
zu ergeben (Reinheit: 96% mittels HPLC).
-
25
g des Wassers, enthaltend das Rohprodukt, das vorstehend isoliert
wurde, und 1 g Celite® wurden in 80 ml Toluen
suspendiert und unter Rückfluss
erhitzt. Die Suspension wandelte sich in eine Lösung um. Das Wasser wurde durch
azeotrope Destillation entfernt. Das heiße Gemisch wurde zur Entfernung
des Celite® filtriert.
Das Filtrat wurde über
3–4 Stunden
bis hinunter auf Raumtemperatur abkühlen lassen und die sich ergebende
Suspension wurde weiter auf 5°C
abgekühlt.
Der kristalline Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, um 13,2
g der Titelverbindung als einen bei 105–107°C schmelzenden Feststoff zu
ergeben (Reinheit: 97–98%).
Die gleichen Rekristallisationsbedingungen können auf das aus der sauren
Hydrolyse erhaltene Rohprodukt von Schritt 4 angewendet werden.
-
BEISPIEL 6
-
Herstellung von N-(5-Amino-2-chlor-4-fluorphenyl)-1-chlormethansulfonamid
-
74,4
g rohes N-[4-Chlor-5-[[(chlormethyl)sulfonyl]amino]-2-fluorphenyl]acetamid
(Reinheit: 90%) wurden in 355 ml 6 N Salzsäure suspendiert und auf 95°C erhitzt.
Nach 1,5 Stunden verwandelte sich die Suspension in eine Lösung. Das
Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 90 ml einer NaOH-Lösung (50%) wurden
zugefügt
(pH 3). Das präzipitierte
Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, um nach dem Trocknen
62,8 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle (Reinheit: 86,4%
mittels HPLC) zu ergeben, die durch Rekristallisation, wie in Beispiel
5 vorstehend beschrieben, weiter gereinigt werden konnten.
-
BEISPIEL 7
-
Herstellung von 1-Chlor-N-(2-chlor-4-fluor-5-isocyanatophenyl)methansulfonamid
-
Einer
gerührten
Lösung
aus 218 g (2,2 mol) Phosgen in 0,6 l Methylisobutylketon bei 0°C wurde 546,2 g
(2 mol) N-(5-Amino-2-chlor-9-fluorphenyl)-1-chlormethansulfonamid
aufgelöst
in 2 l Methylisobutylketon zugefügt.
Während
der Zugabe (75 Minuten) wurde die Temperatur zwischen –3°C und 3°C gehalten.
Die Temperatur der Lösung
wurde auf 35°C
angehoben und 1 l des Lösungsmittels
wurde unter reduziertem Druck (11,0–11,5 kPa (110–115 mbar), maximale
Temperatur: 60°C)
abdestilliert. Diese Isocyanatlösung
wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
-
BEISPIEL 8
-
Herstellung von (2R-trans)-4-fluor-2-pyrrolidincarbonsäure
-
Eine
Suspension aus 65,0 g (0,50 mol) cis-4-Hydroxy-D-prolin in 1500 ml Methanol wurde auf
0°C abgekühlt und
110 ml (179 g, 1,5 mol) Thionylchlorid wurden tropfenweise bei 0–5°C zugefügt. Das
Gemisch wurde dann über
Nacht auf Raumtemperatur erwärmen
lassen. Die flüchtigen
Substanzen wurden unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand
wurde mit Diethylether trituriert, um 98,73 g rohes cis-4-Hydroxy-D-prolin-methylester-hydrochlorid
als einen weißen
Feststoff zu ergeben.
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Dieser
Ester wurde einem gerührten
Gemisch aus 1500 ml 1 N wässrigem
Natriumbicarbonat und 500 ml Dichlormethan bei 0–5°C portionsweise zugefügt, dann
wurden 80 ml (97 g, 0,69 mol) Benzoylchlorid tropfenweise bei 0–5°C zugefügt und das
Gemisch wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan
(zweimal mit 250 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand
wurde mit Toluen trituriert, um 112,98 g (90,7% aus cis-4-Hydroxy-D-prolin)
N-Benzoyl-cis-4-hydroxy-D-prolin-methylester als ein weißes Pulver
zu ergeben.
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Der
N-Benzoyl-cis-4-hydroxy-D-prolin-methylester (112,98 g, 454 mmol)
wurde in 200 ml Dichlormethan aufgelöst und diese Lösung wurde
tropfenweise einer Lösung
aus 161 g (722 mmol) 1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyldiethylamin [N.
Ishikawa et al. Bull. Chem. Soc. Japan (1979) 52 3377] in 800 ml
Toluen bei Raumtemperatur zugefügt.
Das Gemisch wurde dann über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Rühren
wurde gestoppt, eine untere Ölschicht
wurde abgetrennt und die obere Schicht wurde unter reduziertem Druck
verdampft, um 160,7 g eines braunen Öles zu erhalten. Dieses Öl wurde
in 800 ml 6 N Salzsäure
suspendiert und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss
erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde zum
Entfernen von Benzoesäure
mit Dichlormethan (200 ml, dann zweimal mit 100 ml), dann mit Diethylether
(200 ml) gewaschen und die wässrige
Schicht wurde unter reduziertem Druck zur Trockene verdampft, um
rohes trans-4-Fluor-D-prolin-hydrochlorid als einen braunen Feststoff,
61,50 g (79,9% aus dem geschützten
Hydroxyprolin) zu ergeben.
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Das
rohe trans-4-Fluor-D-prolin-hydrochlorid wurde in 400 ml Ethanol
durch Erhitzen aufgelöst,
dann auf Raumtemperatur abgekühlt,
mit 5,0 g Kohle behandelt und durch Celite® filtriert,
wobei mit Ethanol gespült wurde
(insgesamt 100 ml). Zum Filtrat wurden tropfenweise 50 ml (42 g,
0,71 mol) Propylenoxid bei Raumtemperatur zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht
bei Raumtemperatur gerührt,
dann filtriert, und die Feststoffe wurden mit Ethanol gewaschen,
um 36,00 g (74,6%) rohes trans-Fluor-D-prolin als ein hellgelbes
Pulver zu ergeben.
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Das
rohe trans-4-Fluor-D-prolin (146,55 g) wurde in 200 ml kochendem
Wasser aufgelöst,
2,0 g Kohle wurden zugefügt, und
das Gemisch wurde, während
es heiß war,
durch Celite® filtriert,
wobei mit 90 ml heißem Wasser
gespült
wurde. Die Lösung
wurde unter Rückfluss
erhitzt, 580 ml Ethanol wurden langsam bei Rückfluss zugefügt und das
Gemisch wurde über
Nacht auf Raumtemperatur abkühlen
lassen. Das kristalline Präzipitat
wurde dann filtriert, mit Ethanol-Wasser (2 : 1; insgesamt 100 ml),
dann mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um 91,47 g trans-4-Fluor-D-prolin
bei 258–260°C mit Zersetzung
schmelzende weißliche
Kristalle zu ergeben. 1H-NMR (D2O): δ 1,9–2,2 (m,
1H), 2,45–2,65
(m, 1H), 3,3–3,6
(m, 2H), 4,20 (dd, 1H), 5,33 (d, J = 52 Hz, 1H). Zusätzliche
Kristallisate konnten durch Konzentration der Filtrate gesammelt
werden, sie waren aber von geringerer Reinheit.
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BEISPIEL 9
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Herstellung von (2R-trans)-1-[[[4-Chlor-5-[[(chlormethyl)sulfonyl]amino]-2-flurophenyl]amino]carbonyl]-4-fluor-2-pyrrolidincarbonsäure
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1-Chlor-N-(2-chlor-4-fluor-5-isocyanatophenyl)-methansulfonamid
(120 g, 401 mmol) wurde in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst. 55,8
g (420 mmol) (2R-trans)-4-Fluor-2-pyrrolidincarbonsäure wurden
in einer einzelnen Portion zugefügt
und das Gemisch wurde über
Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wurde dann filtriert und das Tetrahydrofuran wurde unter
reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in 800 ml Ethylacetat
aufgelöst,
eine Lösung
aus 86,0 g Natriumbicarbonat in 870 ml Wasser wurde zugefügt und dann
wurde festes Natriumchlorid zur Sättigung der wässrigen
Schicht zugefügt.
Die wässrige Schicht
wurde getrennt, mit 250 ml Ethylacetat und dann mit Diethylether
(zweimal mit 250 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde dann langsam
einem gerührten
Gemisch aus 120 ml konzentrierter Salzsäure, 240 ml Wasser und 800
ml Tetrahydrofuran zugefügt.
Festes Natriumchlorid wurde dann zur Sättigung der wässrigen
Schicht zugefügt,
die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 100
ml Tetrahydrofuran extrahiert. Die Tetrahydrofuranschichten wurden
kombiniert, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft,
um 173,43 g der Titelverbindung als einen glasigen Feststoff zu
ergeben, der zur Verwendung im nächsten
Schritt geeignet ist. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,0–2,3 (m,
1H), 2,5–2,6
(m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 5,40 (d, J =
54 Hz, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 10,10 (br s,
1H).
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BEISPIEL 10
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Herstellung von (6S-cis)-1-Chlor-N-[2-chlor-4-fluor-5-(6-fluortetrahydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-2(3H)-yl)phenyl]methansulfonamid
-
Rohe
(2R-trans)-1-[[[4-Chlor-5-[[chlormethyl)sulfonyl]amino]-2-fluorphenyl]amino]carbonyl]-4-fluor-2-pyrrolidincarbonsäure (173,43
g) wurde in 550 ml Dichlormethan suspendiert und 0,65 ml (0,61 g,
8,4 mmol) N,N-Dimethylformamid wurden zugefügt, gefolgt von der tropfenweisen
Zugabe von 58 ml (95 g, 0,80 mol) Thionylchlorid bei Raumtemperatur,
und das Rühren
wurde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach 2,5 Stunden wurde das
Gemisch homogen. Nach 22 Stunden wurde das Gemisch in 500 ml Eiswasser
gegossen, die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht
wurde mit Dichlormethan (zweimal mit 75 ml) extrahiert. Die organischen
Schichten wurden kombiniert, mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (zweimal mit
400 ml) gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft,
um 140,69 g der rohen Titelverbindung (84,7% Ausbeute aus dem Isocyanat)
zu ergeben.
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Dieses
Rohprodukt (140,69 g, 340 mmol) wurde in 680 ml Aceton bei 0°C aufgelöst, und
eine Lösung aus
71 ml (65 g, 0,36 mol) Dicyclohexylamin (DCHA) in 85 ml Aceton wurde
tropfenweise bei 0–5°C zugefügt. Das
Gemisch wurde 30 Minuten bei 0°C
gerührt,
dann filtriert, und die Feststoffe wurden mit Aceton bei 0°C gewaschen
und getrocknet, um 184,32 g des DCHA-Salzes von (6S-cis)-1-Chlor-N-[2-chlor-4-fluor-5-(6-fluortetrahydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-2(3H)-yl)phenyl]methansulfonamid
bereitzustellen. Zwei zusätzliche
Kristallisate von insgesamt 13,71 g wurden durch Konzentration der
Filtrate erhalten.
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Das
erste Kristallisat des DCHA-Salzes von (6S-cis)-1-Chlor-N-[2-chlor-4-fluor-5-(6-fluortetrahydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-2-(3H)-yl)phenyl]
methansulfonamid (184,32 g) wurde in 900 ml Dichlormethan bei 0°C suspendiert,
und 500 ml 10%ige Schwefelsäure
wurden tropfenweise bei 0–10°C zugefügt. Das
Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen, die organische
Phase wurde getrennt, mit 400 ml Wasser, dann mit 400 ml Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und verdampft, um 124,32 g gereinigtes (6S-cis)-1-Chlor-N-[2-chlor-4-fluor-5-(6-fluortetrahydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-2-(3H)-yl)phenyl]methansulfonamid
als einen weißen
Feststoff zu erhalten.
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Dieser
Feststoff wurde durch Auflösen
in 373 ml Chlorbenzen bei 125°C
aufgelöst,
wobei die Lösung langsam
auf 70°C
abkühlen
durfte, dann tropfenweise 373 ml Hexane zugefügt wurden und das Gemisch auf Raumtemperatur
abkühlen
durfte. Die Kristalle wurden filtriert, mit Chlorbenzen-Hexanen
(1 : 1; 200 ml insgesamt), dann mit Hexanen gewaschen und getrocknet,
um 115,60 g kristallines (6S-cis)-1-Chlor-N-[2-chlor-4-fluor-5-(6-fluortetrahydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-2(3H)-yl)phenyl] methansulfonamid
als ein bei 168–170°C schmelzendes
weißes
Pulver zu ergeben.
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BEISPIEL 11
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Herstellung von 1-Chlor-N-(2-chlor-4-fluorphenyl)-methansulfonamid
-
72,8
g (0,5 mol) 2-Chlor-4-fluoranilin wurden in 400 ml Toluen aufgelöst und auf
5–10°C abgekühlt, und dann
wurden 79 g (0,53 mol) Chlormethylsulfonylchlorid langsam unter
Rühren
zugefügt.
Die Temperatur wurde unter 10–15°C gehalten.
Das Gemisch wurde dann 30 Minuten auf 40°C erhitzt und wieder auf 5–10°C abgekühlt. Bei
dieser Temperatur wurden 101 g (1 mol) Triethylamin unter Rühren und
Abkühlen
zugefügt.
Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Gemisch weitere
8 Stunden bei 40°C
gerührt
und dann in 1050 ml 6 N Salzsäure
gegossen. Die organische Phase wurde getrennt und die wässrige Phase
wurde mit Toluen gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen
wurden unter kräftigem
Rühren
in 12,5% Natriumhydroxidlösung
gegossen. Die basische wässrige
Phase wurde getrennt und die organische Phase wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen.
Die kombinierten wässrigen
Phasen wurden mit Aktivkohle behandelt und filtriert. 6 N Salzsäure wurde
unter Abkühlen
zugefügt,
bis der pH unter 7 lag. Das präzipitierte
Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
um 96,8 g (75%) der Titelverbindung als einen bei 83–85°C schmelzenden
Feststoff zu ergeben.
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BEISPIEL 12
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Herstellung von N-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-N-[(chlormethyl)sulfonyl]acetamid
-
77,5
g (0,3 mol) 1-Chlor-N-(2-chlor-4-fluorphenyl)methansulfonamid
wurden in 204,2 g (2 mol) Essigsäureanhydrid
aufgelöst
und 4 Stunden unter Rückfluss
erhitzt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid
wurde unter reduziertem Druck bei 100°C abdestilliert. Zu dem noch
heißen
Rückstand
wurde unter Rühren
Ethanol zugefügt
und das Produkt präzipitierte
(Impfung könnte
bei der Kristallisation helfen). Das Rohprodukt wurde abfiltriert
und mit kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet, um 72 g (80%) der
Titelverbindung als einen bei 89–92°C schmelzenden Feststoff zu
ergeben.
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BEISPIEL 13
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Herstellung von N-(2-Chlor-4-fluor-5-nitrophenyl)-N-[(chlormethyl)sulfonyl]acetamid
-
30
g (0,1 mol) N-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-N-[(chlormethyl)sulfonyl]acetamid wurden
in einem Gemisch von 150 ml konzentrierter Schwefelsäure und
50 ml 30%igem Oleum unter Rühren
aufgelöst.
Das Gemisch wurde auf 0–5°C abgekühlt und
9,2 ml des Nitriermittels, das aus gleichen Volumina konzentrierter
Schwefelsäure
und rauchender Salpetersäure
hergestellt wurde, wurde langsam zugefügt, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten
wurde. Dann wurden weitere 50 ml Oleum und 30 g Ausgangsmaterial
zugefügt,
gefolgt von der weiteren tropfenweise Zugabe von 9,2 ml des Nitriermittels,
wobei sich das Gemisch auf 10°C
anwärmen
durfte. Das Gemisch wurde weitere 40 Minuten bei 10–15°C gerührt und
unter kräftigem
Rühren
auf Eis gegossen. Der präzipitierte
gelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet,
um 63,5 g (92%) der Titelverbindung als einen bei 183–187°C schmelzenden
Feststoff, der aus Ethylacetat rekristallisiert wurde, zu ergeben.
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BEISPIEL 14
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Herstellung von N-(5-Amino-2-chlor-4-fluorphenyl)-N-[(chlormethyl)sulfonyl]acetamid
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65,7
g (0,19 mol) N-(2-Chlor-4-fluor-5-nitrophenyl)-N-[(chlormethyl)sulfonyl]acetamid wurden
in 1200 ml Ethanol aufgelöst
und in einen Autoklaven überführt. 2,5
g eines Iridiumkatalysators (5% auf Kohlenstoff) wurden zugefügt und der
Apparat wurde mit Stickstoff bzw. Wasserstoff gespült. Ein
Wasserstoffdruck von 2000 kPa (20 Atmosphären) wurde beaufschlagt und
das Gemisch wurde auf 80°C
erhitzt. Nach 4 Stunden wurde das heiße Reaktionsgemisch filtriert
und auf Raumtemperatur abgekühlt,
wohingegen ein kleiner Teil des Produkts präzipitiert wurde. Die Kristalle
wurden abfiltriert und die Mutterlauge wurde konzentriert und abgekühlt. Die Präzipitate
wurden kombiniert und getrocknet, um 41,9 g (70,2%) der Titelverbindung
als einen bei 176–180°C schmelzenden
Feststoff zu ergeben.
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BEISPIEL 15
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Herstellung von N-(5-Amino-2-chlor-4-fluorphenyl)-1-chlormethansulfonamid
-
3
g (0,0095 mol) N-(5-Amino-2-chlor-4-flurophenyl)-N-[(chlormethyl)sulfonyl]acetamid
wurden in 30 ml Ethanol und 30 ml 25%iger Natriumhydroxidlösung aufgelöst. Das
Gemisch wurde 3 Stunden bei 50°C
gerührt und
dann auf Raumtemperatur abgekühlt.
6 N Salzsäure
wurde unter Rühren
und Abkühlen
zugefügt,
bis die Lösung
einen pH von 5–6
aufwies. Die Suspension wurde weiter auf 0–5°C abgekühlt, filtriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet, um 2,4 g (92%) der Titelverbindung als
einen bei 103,5–105,5°C schmelzenden
Feststoff zu ergeben. Die Rekristallisation aus Toluen hob den Schmelzpunkt
auf 105–106°C an.
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BEISPIEL 16
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Herstellung von 1-Chlor-N-(4-fluor-3-nitrophenyl)-methansulfonamid
-
20
g 4-Fluor-3-nitroanilin (128 mmol) wurden in einem Gemisch aus 200
ml Dichlormethan und 40 ml Pyridin aufgelöst. Dieser Lösung wurden
21 g (140 mmol) Chlormethylsulfonylchlorid bei 20–30°C tropfenweise
zugefügt,
gefolgt durch die Zugabe von 3,21 g Dimethylaminopyridin. Die Lösung wurde
weitere 3 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt und
nacheinander mit Wasser (zweimal mit 25 ml), 5%iger HCl (zweimal
mit 25 ml) und Wasser (25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrennt,
getrocknet (MgSO4), filtriert und unter
reduziertem Druck konzentriert, um 32 g (93%) der Titelverbindung
als einen bei 112–113°C schmelzenden
Feststoff zu erhalten.
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BEISPIEL 17
-
Herstellung von N-(3-Amino-4-fluorphenyl)-1-chlormethansulfonamid
-
Ein
Gemisch aus 12,5 g Eisenpulver (223 mmol) und 16 ml einer wässrigen
Essigsäurelösung (8%) wurde
auf 80°C
erhitzt und eine Lösung
aus 6 g 1-Chlor-N-(4-fluor-3-nitrophenyl)methansulfonamid
(22,3 mmol) in 20 ml Eisessig und 22 ml Ethylacetat wurde dem Gemisch
tropfenweise zugefügt.
Nach 1,5-stündigem
Erhitzen wurde das Reaktionsgemisch durch eine Celite®-Schicht
filtriert und mit 200 ml Ethylacetat und Wasser (zweimal mit 25
ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrennt, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter reduziertem Druck
konzentriert, um 5 g (94%) der Titelverbindung als einen bei 128–129°C schmelzenden
Feststoff zu ergeben.
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BEISPIEL 18
-
Herstellung von N-(5-Amino-2-chlor-4-fluorphenyl)-1-chlormethansulfonamid
-
Ein
Gemisch aus N-(3-Amino-4-fluorphenyl)-1-chlormethansulfonamid (4,42 g, 18,5
mmol), N-Chlorsuccinimid (2,47 g) in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid
wurde 1,5 Stunden auf 50°C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und
mit Wasser (zweimal mit 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde
getrennt, getrocknet (MgSO4) und unter reduziertem
Druck konzentriert, um 4,15 g (82%) der Titelverbindung zu ergeben.
Die Reinigung mittels Flash-Chromatographie stellte einen bei 107–108°C schmelzenden
Feststoff bereit.