DE69832159T2

DE69832159T2 - N-arylsulfonamid- und pyrrolidincarbonsäure zwischenprodukte, und deren verwendung bei der herstellung von herbiziden 1,3-dioxo-1h-pyrrolo[1,2-c]imidazol derivaten

Info

Publication number: DE69832159T2
Application number: DE69832159T
Authority: DE
Inventors: deGuyon Eric TAYLOR; Viacheslav Alexandrovich Petrov; Matthias Schaefer; Karlheinz Drauz; Anne Vogt; Christoph Weckbecker; H. Steven SWEARINGEN; Balreddy Kamireddy
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1997-02-19
Filing date: 1998-02-13
Publication date: 2006-06-29
Anticipated expiration: 2018-02-14
Also published as: DE69832159D1; CA2276056A1; US20020137946A1; ZA981168B; US6664400B2; CN1248244A; WO1998037065A1; BR9807256A; EP0973739B1; AU6160498A; US6384234B1; EP0973739A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen und Verfahren, die zur Herstellung von herbiziden Sulfonamiden nützlich sind.
WO 95/27698-A1 offenbart herbizide Sulfonamide zum Pflanzenschutz. Es besteht ein ständiger Bedarf an der Entwicklung von Verbindungen und Verfahren, die zur effizienten Herstellung dieser herbiziden Sulfonamide nützlich sind.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen und Intermediärprodukte der Formeln 6 und 3, die bei der Herstellung von herbiziden Sulfonamiden der Formel 2, einschließlich aller geometrischen Isomere und Stereoisomere davon, und landwirtschaftlichen Salzen davon, nützlich sind.
worin
X für F oder Cl steht;
Y für F oder Cl steht;
R¹ für C₁-C₃-Haloalkyl, C₂-C₄-Alkoxyalkyl, C₂-C₆-Haloalkoxyalkyl oder C₂-C₆-Cyanoalkyl steht;
R² für H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Haloalkyl, C₃-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkynyl, C₂-C₄-Alkoxyalkyl, C₂-C₄-Alkylcarbonyl oder C₂-C₄-Alkoxycarbonyl steht.
Gegenstand dieser Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 2
umfassend die Zyklisierung einer Verbindung der Formel 3
worin die Substituenten wie zuerst in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
Gegenstand dieser Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 3
umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel 5
mit einer Verbindung der Formel 4
worin die Substituenten wie zuerst in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
Gegenstand dieser Erfindung ist weiter ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 2
umfassend a) die Reaktion einer Verbindung der Formel 5
mit einer Verbindung der Formel 4
zur Bereitstellung der Verbindung der Formel 3
und b) die Zyklisierung der Verbindung der Formel 3 zu einer Verbindung der Formel 2
worin die Substituenten wie zuerst in der Zusammenfassung der Erfindung definiert sind.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Gegenstand dieser Erfindung sind Verbindungen und Intermediärprodukte zur Herstellung von herbiziden Sulfonamiden der Formel 2, einschließlich aller geometrischen Isomere und Stereoisomere davon, und landwirtschaftlichen Salzen davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren sind nachstehend erläutert. Die Verbindungen der Formel 2 können über die Verfahren von Schritten 1–7 hergestellt werden.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 6a stellen die Verfahren der Schritte 9–11 oder die Verfahren der Schritte 12–16 dar.

worin
X für F oder Cl steht;
Y für F oder Cl steht;
R¹ für C₁-C₃-Haloalkyl, C₂-C₄-Alkoxyalkyl,
C₂-C₆-Haloalkoxyalkyl oder C₂-C₆-Cyanoalkyl steht;
R² für H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Haloalkyl, C₃-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkynyl, C₂-C₄-Alkoxyalkyl, C₂-C₄-Alkylcarbonyl oder C₂-C₄-Alkoxycarbonyl steht;
X¹ für Halogen, C₂-C₄-Alkylcarbonyloxy, C₁-C₄-Alkoxy, Phenoxy, Cyano oder Imidazolyl steht.
Weitere Verfahren zur Herstellung von Intermediärprodukten der Formel 6a sind nachstehend erläutert.
worin die Definitionen von X, X¹ und R¹ wie vorstehend beschrieben sind.
Weitere Verfahren zur Herstellung von Intermediärprodukten der Formel 6a sind nachstehend erläutert.

worin X³ für OC(=O)CH₃, Halogen oder C₁-C₄-Alkoxy steht; und die Definitionen von X, X¹ und R¹ wie vorstehend beschrieben sind.
In den vorstehenden Angaben schließt der Begriff „Alkyl", entweder allein oder in zusammengesetzten Wörtern, wie zum Beispiel „Haloalkyl", verwendet, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl oder die verschiedenen Butyl-, Pentyl- oder Hexyl-Isomere ein. „Alkenyl" schließt geradkettige oder verzweigte Alkene, wie zum Beispiel Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl und die verschiedenen Butenyl-, Pentenyl- und Hexenyl-Isomere ein. „Alkenyl" schließt auch Polyene, wie zum Beispiel 1,2-Propadienyl und 2,4-Hexadienyl" ein. „Alkynyl" schließt geradkettige oder verzweigte Alkyne, wie zum Beispiel Ethynyl, 1-Propynyl, 2-Propynyl und die verschiedenen Butynyl-, Pentynyl- und Hexynyl-Isomere ein. „Alkynyl" kann auch Komponenten, umfassend mehrfache Dreifachbindungen, wie zum Beispiel 2,5-Hexadiynyl einschließen. „Alkoxy" schließt zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy und die verschiedenen Butoxy-, Pentoxy- und Hexyloxy-Isomere ein. „Alkoxyalkyl" bedeutet die Alkoxysubstitution an Alkyl. Beispiele für „Alkoxyalkyl" schließen CH₃OCH₂, CH₃OCH₂CH₂, CH₃CH₂OCH₂, CH₃CH₂CH₂CH₂OCH₂ und CH₃CH₂OCH₂CH₂ ein. „Alkylthio" schließt verzweigte oder geradkettige Alkylthio-Komponenten, wie zum Beispiel Methylthio, Ethylthio und die verschiedenen Propylthio-, Butylthio-, Pentylthio- und Hexylthio-Isomere ein. „Cyanoalkyl" bedeutet eine mit einer Cyano-Gruppe substituierte Alkylgruppe. Beispiele von „Cyanoalkyl" schließen NCCH₂, NCCH₂CH₂ und CH₃CH(CN)CH₂ ein.
Der Begriff „Halogen" entweder allein oder in zusammengesetzten Wörtern, wie zum Beispiel „Haloalkyl", schließt Fluor, Chlor, Brom oder Iod ein. Wenn es weiter in zusammengesetzten Wörtern, wie zum Beispiel „Haloalkyl" verwendet wird, kann genanntes Alkyl weiter teilweise oder vollkommen mit Halogenatomen substituiert sein, die gleich oder unterschiedlich sein können. Beispiele von „Haloalkyl" schließen F₃C, ClCH₂, CF₃CH₂ und CF₃CCl₂ ein. Die Begriffe „Haloalkoxyalkyl" und dergleichen sind analog zum Begriff „Haloalkyl" definiert. Beispiele von „Haloalkoxyalkyl" schließen CF₃OCH₂, CCl₃CH₂OCH₂, HCF₂CH₂CH₂OCH₂ und CF₃CH₂OCH₂CH₂ ein.
Die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in einer Substituentengruppe ist durch das Präfix „C_i-C_j" angezeigt, worin i und j Zahlen von 1 bis 6 darstellen.
C₁-C₃-Alkylsulfonyl kennzeichnet zum Beispiel Methylsulfonyl durchweg bis Propylsulfonyl; C₂-Alkoxyalkyl kennzeichnet CH₃OCH₂; C₃-Alkoxyalkyl kennzeichnet zum Beispiel CH₃CH(OCH₃), CH₃OCH₂CH₂ oder CH₃CH₂OCH₂; und C₄-Alkoxyalkyl kennzeichnet die verschiedenen Isomere einer Alkylgruppe, die mit einer Alkoxygruppe substituiert ist, enthaltend insgesamt vier Kohlenstoffatome, wobei Beispiele CH₃CH₂CH₂OCH₂ und CH₃CH₂OCH₂CH₂ einschließen. Beispiele von „Alkylcarbonyl" schließen C(O)CH₃, C(O)CH₂CH₂CH₃ und C(O)CH(CH₃)₂ ein. Beispiele von „Alkoxycarbonyl" schließen CH₃OC(=O), CH₃CH₂OC(=O), CH₃CH₂CH₂OC(=O), (CH₃)₂CHOC(=O) und die verschiedenen Butoxy- oder Pentoxycarbonyl-Isomere ein. Beispiele von „Alkylcarbonyloxy" schließen OC(O)CH₃, OC(O)CH₂CH₂CH₃ und OC(O)CH(CH₃)₂ ein.
Wenn eine Verbindung mit einem Substituenten substituiert ist, der eine tiefgestellte Zahl trägt, die anzeigt, dass die Zahl von genannten Substituenten über 1 hinausgehen kann, sind die genannten Substituenten (wenn sie über 1 hinausgehen) unabhängig aus der Gruppe von definierten Substituenten ausgewählt. Wenn die tiefgestellte Zahl weiter einen Bereich anzeigt, z. B. (R)_i-j, dann kann die Zahl von Substituenten aus den ganzen Zahlen zwischen i und einschließlich j ausgewählt sein.
Wenn eine Gruppe einen Substituenten enthält, der für Wasserstoff stehen kann, zum Beispiel R², dann wird erkannt werden, wenn dieser Substituent für Wasserstoff steht, dass dieser der genannten nicht substituierten Gruppe entspricht.
Bevorzugte Intermediärprodukte der Formel 3 stellen aus Gründen der besseren Aktivität und/oder Leichtigkeit der Synthese die dar, worin R² für H steht und R¹ für C₁-C₃-Haloalkyl steht. Am bevorzugtesten sind die Intermediärprodukte, worin R¹ für CH₂Cl steht.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 2 stellt aus Gründen der besseren Aktivität und/oder Leichtigkeit der Synthese das Verfahren von Schritt 7 dar, worin R² für H steht und R¹ für C₁-C₃-Haloalkyl steht. Am bevorzugtesten ist das Verfahren von Schritt 7, worin X für F steht, Y für Cl steht und R¹ für CH₂Cl steht.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 3 stellt aus Gründen der besseren Aktivität und/oder Leichtigkeit der Synthese das Verfahren von Schritt 6 dar, worin R² für H steht und R¹ für C₁-C₃-Haloalkyl steht. Am bevorzugtesten ist das Verfahren von Schritt 6, worin X für F steht, Y für Cl steht und R¹ für CH₂Cl steht.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 2 stellt aus Gründen der besseren Aktivität und/oder Leichtigkeit der Synthese das Verfahren, umfassend die Schritte 6 und 7 dar, worin R² für H steht und R¹ für C₁-C₃-Haloalkyl steht. Am bevorzugtesten ist das Verfahren umfassend die Schritte 6 und 7, worin X für F steht, Y für Cl steht und R¹ für CH₂Cl steht.
Schritt 1
Schritt 1 bildet Verbindungen der Formel 9 durch Reaktion von Verbindungen der Formel 10 mit einem geeigneten Nitriermittel.
Die Reaktionsbedingungen für die Nitrierung von Schritt 1 sind im Stand der Technik überall bekannt, siehe zum Beispiel Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. X/l, S. 479 und Vol. E 16 d, S. 262. Geeignete Nitriermittel schließen Stickstoff(III)-Verbindungen (z. B. Metallnitrite), Stickstoff(V)-Verbindungen (z. B. Metallnitrate, Ammoniumnitrate), Nitroniumverbindungen, Salpetersäure, rauchende Salpetersäure, Salpetersäure in Anwesenheit von Metallsalzen, Salpetersäure in Anwesenheit von anorganischen Säuren, Salpetersäure in Anwesenheit von Carbonsäuren, wie zum Beispiel Eisessig oder Carbonsäureanhydriden, wie zum Beispiel Essigsäureanhydrid, Salpetersäure in Anwesenheit von Sulfonsäuren und Salpetersäurealkylethern ein. Zusätzliche Nitrierreagenzien sind in der vorstehend angeführten Literatur beschrieben. Bevorzugte Nitriermittel stellen die rauchende Salpetersäure oder Salpetersäure in Anwesenheit von Schwefelsäure dar. Die Anwendung von „Nitriersäure", bei der es sich um ein Gemisch aus Salpetersäure verschiedener Konzentrationen (68–100%) in Anwesenheit von konzentrierter Schwefelsäure handelt, ist bevorzugter. Typische Verhältnisse liegen im Bereich von 20 Salpetersäure : 60% Schwefelsäure : 20% Wasser bis zu 50% Salpetersäure : 50% Schwefelsäure. Das bevorzugteste Verhältnis stellt gleiche Mengen rauchender Salpetersäure und konzentrierter Schwefelsäure dar. Nitrierungen können auch in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Chlorkohlenwasserstoffen, Kohlenwasserstoffen, Ethern oder Alkoholen durchgeführt werden. Konzentrierte Schwefelsäure oder ein Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure und Oleum sind als Lösungsmittel bevorzugt; am bevorzugtesten ist ein Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure und Oleum. Oleum, enthaltend zwischen 20% und 65% Schwefeltrioxid, kann angewendet werden. Die optimale Oleum-Menge stellt die Menge dar, die Wasser einschließt, das während der Reaktion gebildet wird; folglich sind äquimolare Mengen Oleum und Salpetersäure am bevorzugtesten.
Die Nitrierungen können bevorzugt bei Temperaturen zwischen –50 und 100°C durchgeführt werden. Bevorzugte Temperaturen liegen zwischen –20 und 30°C, wobei die am bevorzugtesten Reaktionstemperaturen bei –5 bis 5°C liegen.
Schritt 2
Schritt 2 bildet Verbindungen der Formel 8 durch Reaktion von Verbindungen der Formel 9 mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators oder durch Reaktion mit anderen Reduktionsmitteln.
Die Reduktion von Verbindungen der Formel 9 in Schritt 2 kann unter überall bekannten Hydrierbedingungen mit Metallkatalysatoren, wie zum Beispiel Pt, Pd, Re, Rh, Ru, Ir, Ni, optional mit der Verwendung von Promotoren oder Akzeleratoren erreicht werden. Nicht katalytische Reduktionen können zum Beispiel mit molaren Mengen an Eisen, Eisensalzen, Zinn, Zinnsalzen, niedrigvalenten Schwefelverbindungen, Lithiumaluminiumhydrid, Hydrazinen und anderen Reduktionsmitteln wie in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. II/1, S. 360 und Vol. IV/2, S. 506, beschrieben, erreicht werden.
Die katalytische Hydrierung kann in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Alkoholen, Ethern, Estern, Ketonen, Amiden oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 0 und 160°C bei atmosphärischem oder erhöhtem Druck zwischen 100 und 10000 kPa (1 und 100 Atmosphären) in Verdünnungen von Substrat : Lösungsmittel zwischen 1 : 1 und 1 : 100 durchgeführt werden. Reduktionsmittel, wie zum Beispiel Hydrazine, ungesättigte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Cyclohexen oder Ameisensäure, können anstelle von molekularem Wasserstoff verwendet werden.
Die Reaktion läuft bevorzugt mit molekularem Wasserstoff in Anwesenheit eines Iridiumkatalysators in Ethylacetat bei 100 bis 10000 kPa (1 bis 100 Atmosphären) Druck bei Temperaturen zwischen 30 und 120°C bei Konzentrationen von 0,01 bis 5 M ab. Bevorzugter ist die Hydrierung mit molekularem Wasserstoff bei 200 bis 6000 kPa (2 bis 60 Atmosphären) Druck, einer Temperatur von 65–90°C und Konzentrationen von 0,2–1,0 M.
Die Reduktion kann auch mittels des Bechamp-Verfahrens und Variationen davon, wie in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. II/1, S. 394, beschrieben, erreicht werden. Die Reaktion kann unter neutralen oder sauren Bedingungen in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Estern, Alkoholen, wässrigen Alkoholen, Wasser, Eisessig oder Kohlenwasserstoffen ablaufen. Mineralsäuren (z. B. Salzsäure) oder organische Säuren (z. B. Essigsäure) können als saure Aktivatoren verwendet werden. Die Temperatur kann zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels variieren.
Bevorzugt ist die Reduktion in Ethanol bei Temperaturen zwischen 30°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels mit Essigsäure als Aktivator. Das bevorzugte Molverhältnis von Substrat : Säure : Eisen beträgt 1 : 2–4 : 6–10.
Das Produkt kann durch die Entfernung des Katalysators durch Filtration und Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation als ein Feststoff isoliert werden. Die Lösung kann auch direkt in der nächsten Reaktion verwendet werden. Die filtrierte Lösung wird bevorzugt teilweise zu einer Aufschlämmung konzentriert und direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
Schritt 3
Schritt 3 bildet Verbindungen der Formel 7 (worin R² für H steht) durch Reaktion von Verbindungen der Formel 8 mit einem Sulfonylhalogenid der Formel X¹SO₂R¹ in Anwesenheit einer Base. Verbindungen der Formel 7 (worin R² mit Ausnahme für H steht) werden optional durch Reaktion von Verbindungen der Formel 7 (worin R² für H steht) mit Verbindungen von R²X¹ in Anwesenheit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Triethylamin, Pyridin oder N,N-Dimethylanilin und optional einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff gebildet.
Die Sulfonamidierung kann unter überall bekannten Bedingungen, wie in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. IX, S. 609–614, beschrieben, durchgeführt werden.
Die Lösung aus Schritt 2 wird bevorzugt zu einer Aufschlämmung konzentriert und direkt in der Reaktion von Schritt 3 durch Zufügen von 1–100 Moläquivalenten einer organischen oder anorganischen Base (bevorzugte Basen stellen organische Basen, wie zum Beispiel Pyridin, Alkylpyridine oder Dialkylaminopyridine dar; am bevorzugtesten ist Pyridin) und Chlormethansulfonylchlorid bei –10 bis 70°C verwendet. Am bevorzugtesten ist die Reaktion von Schritt 3, worin 7–13 Äquivalente Pyridin zugefügt werden und die Reaktionstemperatur initial im Bereich von 0 bis 40°C liegt und später auf 80 bis 130°C angehoben wird. Die Reaktion läuft in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Estern, Acetaten, Ketonen, Chlorkohlenwasserstoffen, Nitrilen und Pyridin ab. Bevorzugt sind Ethylacetat, Pyridin oder Gemische davon, am bevorzugtesten ist Pyridin. Als Alternative kann die Reaktion bei Temperaturen zwischen 20 und 300°C ohne eine Base durch Erhitzen der Komponenten in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ester, Keton, Chlorkohlen- oder Kohlenwasserstoff oder mit einer Base unter Phasentransferbedingungen zwischen 0 und 100°C, wie in der Literatur (siehe zum Beispiel C. M. Starks, C. L. Liotta, M. Halpern, Phase Transfer Catalysis, Chapman und Hall (1994) oder DE-Patent 2,941,593) beschrieben, bevorzugt mit einem Keton- oder Chlorkohlenwasserstoff-Lösungsmittel, laufen. Die bevorzugtesten Lösungsmittel stellen Methylisobutylketon, Dichlorethan, Chloroform oder Methylenchlorid dar.
Schritt 4
Schritt 4 bildet Verbindungen der Formel 6 durch Hydrolysieren der Verbindungen der Formel 7 mit Säure oder Base.
Das Rohreaktionsprodukt der Formel 7 kann durch Filtration isoliert werden; das Rohreaktionsprodukt der Formel 7 wird jedoch ohne Isolation in Schritt 4 durch Hydrolyse unter basischen oder sauren Bedingungen mit Mineralsäuren oder anorganischen Basen bei Temperaturen zwischen 30–120°C und einem Druck von 100 kPa (1 Atmosphäre) oder größer direkt verwendet. Die bevorzugtesten basischen Bedingungen schließen Reaktionstemperaturen von 50–55°C und 6 N NaOH ein. Die bevorzugtesten sauren Bedingungen schließen Reaktionstemperaturen von 90–110°C und 6 N HCl ein. Die saure Hydrolyse ist bevorzugter als basische Hydrolyseverfahren.
Das Produkt der Formel 6 kann aus organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Estern, Ketonen, aromatischen Kohlenwasserstoffen und Chlorkohlenwasserstoffen rekristallisiert werden. Die Rekristallisation aus Methylisobutylketon, Toluen oder Gemischen davon ist bevorzugt.
Schritt 5
Schritt 5 bildet Verbindungen der Formel 5 durch Reaktion von Verbindungen der Formel 6 mit einem Phosgenierungsmittel.
Die Phosgenierung von Schritt 5 kann mittels überall im Stand der Technik bekannten Verfahren (siehe zum Beispiel Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. E 4) in aprotischen organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel aliphatischen Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen, aliphatischen und aromatischen Chlorkohlenwasserstoffen, Chlorolefinen, Estern, Ethern, Ketonen, Nitrilen, Sulfonen und Nitroarenen bei Temperaturen zwischen –50 und 150°C mit ca. 1 bis 50 Äquivalenten eines Phosgenierungsmittels, wie zum Beispiel Phosgen, Diphosgen, Triphosgen, Carbonyldiimidazol oder Carbamaten, aus denen das Isocyanat durch Elimination von Alkohol gebildet wird, durchgeführt werden. Die Phosgenierung wird bevorzugt in einem Keton- oder Etherlösungsmittel, am bevorzugtesten in Methylisobutylketon oder Dimethoxyethan bei Temperaturen zwischen –50 und 150°C, bevorzugt zwischen –10 und 80°C, am bevorzugtesten zwischen 0 und 50°C, mit bevorzugt ca. 1 bis 10 Äquivalenten Phosgen und am bevorzugtesten mit 1,0 bis 1,5 Äquivalenten Phosgen durchgeführt.
Als Alternative kann das Anilin der Formel 6 mit einem Alkalicyanat reagiert werden, um ein Harnstoff-Intermediärprodukt zu ergeben, das für die folgende Kopplung in Schritt 6 verwendet werden kann.
Als Alternative kann das Anilin der Formel 6 nach der Hydrolysereaktion von Schritt 4 nach der Neutralisation direkt in ein geeignetes organisches Lösungsmittel, bevorzugt ein Keton oder Toluen, am bevorzugtesten Methylisobutylketon, bei Raumtemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur extrahiert und bei der Phosgenierung von Schritt 5 verwendet werden. Auf diese Weise kann Wasser aus der Lösung einer Verbindung der Formel 6 durch azeotrope Destillation entfernt werden.
Schritt 6
Schritt 6 bildet Verbindungen der Formel 3 durch Reaktion von Verbindungen der Formel 5 mit Verbindungen der Formel 4.
Schritt 6 kann in einer einzelnen flüssigen Phase, die ein geeignetes Lösungsmittel darstellt, durchgeführt werden, oder sie kann in einem Zweiphasensystem durchgeführt werden, das aus einer wässrigen Phase und einem geeigneten organischen Lösungsmittel besteht. Im Einphasen-Kopplungsverfahren wird die Verbindung der Formel 4 bei 0–120°C in einer organischen Lösung, bestehend aus einem Isocyanat der Formel 5 in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, Chlorkohlenwasserstoff, Ether, Ester, Keton und bevorzugt Chlorbenzen, Dichlorbenzen, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Methylisobutylketon, suspendiert.
Bevorzugte Lösungsmittel für den Einphasen-Verfahrensschritt stellen die dar, gegenüber denen das Isocyanat der Formel 5 nicht reaktionsfähig ist und das die Verbindung der Formel 4 in dem Ausmaß auflöst, das notwendig ist, damit die Reaktion weiter ablaufen kann, und schließt Ether, wie zum Beispiel Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran, Ester, wie zum Beispiel Ethylacetat oder Ketone, wie zum Beispiel Aceton ein. Bevorzugte Reaktionsbedingungen schließen eine Temperatur von ca. 0 bis 100°C und eine Reaktionszeit von ca. 30 Minuten bis 48 Stunden ein. Bevorzugt sind Temperaturen von ca. 20 bis 40°C und Reaktionszeiten von 2 Stunden bis 24 Stunden. Zum Erreichen hoher Ausbeuten von Verbindungen der Formel 3 insbesondere bevorzugt ist das Verfahren, worin das Lösungsmittel Tetrahydrofuran darstellt. Auch bevorzugt für dieses Verfahren ist die Verwendung eines Überschusses der Verbindung der Formel 4, welcher Überschuss durch Filtration entfernt werden kann, sobald die Reaktion abgeschlossen ist, wobei eine Lösung des Produkts der Formel 3 bereitgestellt wird. Dieses Produkt kann optional durch Extraktion in wässriges Alkali, Ansäuerung der wässrigen Lösung und Isolation des Produkts der Formel 3 durch Filtration oder durch Extraktion in ein geeignetes organisches Lösungsmittel weiter gereinigt werden.
Bevorzugter ist ein Zweiphasensystem, worin die organische Lösung des Isocyanats der Formel 5 der Verbindung der Formel 4 oder einem geeigneten Salz davon, aufgelöst in wässriger Base, bevorzugt Natriumhydroxid, zugefügt wird. Die wässrige Phase weist eine Konzentration zwischen 0,1 und 10 M auf und enthält 1 bis 10 Äquivalente der Verbindung der Formel 4 mit 1 bis 10 Äquivalenten Base in Bezug auf die Verbindung der Formel 4. Es ist bevorzugt, dass die Reaktion bei Konzentrationen zwischen 0,5 und 5 M und am bevorzugtesten zwischen 1 und 3 M abläuft. 1–5 Äquivalente der Verbindung der Formel 4 sind bevorzugt; am bevorzugtesten sind 1 bis 1,5 Äquivalente. Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ketone, Chlorbenzen, Dichlorbenzen und Dimethoxyethan und Gemische davon sind bevorzugt, wobei Ketone, wie zum Beispiel Methylisobutylketon am bevorzugtesten sind. Die Kopplungsreaktion wird bei Temperaturen zwischen –15 und 100°C, bevorzugt zwischen –10 und 40°C, durchgeführt.
Geeignete organische Lösungsmittel für das Zweiphasenverfahren schließen Halogenkohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Chloroform oder Dichlormethan, Ester, wie zum Beispiel Ethylacetat oder Ketone, wie zum Beispiel Methylisobutylketon ein. Die wässrige Phase stellt eine Lösung der Verbindung der Formel 4 oder ein geeignetes Salz davon und eine Base, bevorzugt Natriumhydroxid dar. Die beiden Phasen werden bei einer Temperatur von ca. –10 bis ca. 50°C, bevorzugt bei ca. 0°C kontaktiert. Nach Abschluss der Reaktion und Trennung der wässrigen Phase wird die wässrige Phase mit Mineralsäure angesäuert und das Produkt der Formel 3 kann durch Filtration isoliert oder in ein geeignetes organisches Lösungsmittel extrahiert werden.
Im Zweiphasen-Kopplungsschritt wird der pH auf zwischen 7,5 und 4,5, bevorzugt auf ca. pH 6–7 eingestellt und die organische Schicht entfernt. Die wässrige Lösung von Schritt 6 wird weiter auf ca. pH 0 bis 4, bevorzugt ca. pH 2, angesäuert und mit einem organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Kohlenwasserstoff, Chlorkohlenwasserstoff, Ester oder Keton, bevorzugt mit dem gleichen Lösungsmittel, wie im vorangehenden Schritt 5 verwendet, am bevorzugtesten Methylisobutylketon, extrahiert.
Das Produkt kann aus der organischen Phase durch Abdestillieren des Lösungsmittels oder durch Präzipitation isoliert werden. Als Alternative kann die organische Phase optional mit einem geeigneten Material, wie zum Beispiel Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat oder durch azeotrope Destillation getrocknet werden. Am bevorzugtesten ist die Verwendung des Produkts von Schritt 6 direkt in der nächsten Reaktion in Schritt 7.
Die Verbindung der Formel 4 (trans-4-Fluor-D-prolin) kann aus der Verbindung der Formel 4 hergestellt werden, worin R³ für OH steht und R⁴ für H, cis-4-Hydroxy-D-prolin steht, durch zuerst Schützen der Carbonsäure und Aminofunktionen mit geeigneten Schutzgruppen oder anderen Derivaten, gefolgt durch Reaktion dieser geschützten Verbindung mit einem Halogenierungsmittel, wie zum Beispiel denen in den hierin angeführten Referenzen beschriebenen, optional nach Umwandlung der Hydroxylfunktion in eine Austrittsgruppe und schließlich Entfernen der Schutzgruppen. Eine angemessene Wahl der Schutzgruppen oder anderer Derivate und Austrittsgruppen und Verfahren für ihre Anwendung werden vom Fachmann erkannt werden. Eine Synthese der enantiomeren Verbindung trans-4-Fluor-L-prolin ist in Biochemistry (1965) 4, 2507 bzw. in Aust. J. Chem. (1967) 20, 1993, beschrieben.
Schritt 7
Schritt 7 bildet Verbindungen der Formel 2 durch Reaktion von Verbindungen der Formel 3 mit einem Zyklisierungsmittel.
Das Zyklisierungsmittel von Schritt 7 kann eine Säure oder jedwedes geeignete Reagenz zur Zyklisierung der aktivierten Form von Verbindungen der Formel 3 darstellen. Geeignete Reagenzien zur Zyklisierung schließen folglich Alkylchlorformiate in Anwesenheit einer Säure oder einer Base, Carbodiimide oder Anhydride ein. Die Zyklisierung der Verbindungen der Formel 3 kann in organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Chlorkohlenwasserstoffen, Estern, Ethern, Ketonen oder Nitrilen ablaufen. Die Zyklisierung kann auch, wenn man die Lösung der Verbindung der Formel 3 bei Raumtemperatur stehen lässt oder bevorzugt thermisch durch Erhitzen der Verbindung der Formel 3 in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylisobutylketon bei 100 kPa (1 Atmosphäre) oder erhöhtem Druck, induziert werden. Bevorzugte Zyklisierungsbedingungen stellen das Zufügen von 0,01–10 Äquivalenten einer starken Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure oder einer starken „festen Säure" oder Zyklisierung mit Dicyclohexylcarbodiimid in Anwesenheit von N-Hydroxysuccinimid dar.
Die bevorzugtesten Zyklisierungsbedingungen schließen 0,5–2 Äquivalente konzentrierte Schwefelsäure in Methylisobutylketon bei 0–120°C ein. Folglich wird das Produkt aus dem vorherigen Schritt 6 als eine wässrige Lösung der Verbindung der Formel 3 bei pH 6 weiter auf pH 2–3 angesäuert und in ein organisches Lösungsmittel, am bevorzugtesten Methylisobutylketon, extrahiert. Aus dieser Lösung kann Wasser optional durch azeotrope Destillation entfernt werden. Die Verbindung der Formel 3 wird dann durch das Zufügen von 0,01–10 Äquivalenten einer starken Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, Phosphorsäure, Essigsäure oder Trifluoressigsäure, am bevorzugtesten 0,5–1 Äquivalenten konzentrierter Schwefelsäure bei 0–120°C, am bevorzugtesten bei Erhitzen unter Rückfluss von Methylisobutylketon, zur Verbindung der Formel 2 zyklisiert.
Außer den vorstehend detaillierten Reagenzien und Reaktionsbedingungen können Verbindungen der Formel 3 durch Umwandlung der Carbonsäurefunktion der Verbindung der Formel 3 in eine aktivierte Form durch eine weitere Anzahl vom Fachmann bekannten Verfahren auch zu Verbindungen der Formel 2 zyklisiert werden. Diese aktivierten Formen schließen folgende ein: (a) Säurehalogenide, die durch Behandlung von Verbindungen der Formel 3 mit Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder äquivalenten Reagenzien erhalten werden; (b) gemischte Anhydride, die durch Behandlung von Verbindungen der Formel 3 mit Phosgen, Alkylchlorformiaten, Phosphorylchloriden, Essigsäureanhydrid oder äquivalenten Reagenzien erhalten werden; und (c) aktivierte Ester, die durch die Behandlung von Verbindungen der Formel 3 mit Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid oder äquivalenten Reagenzien erhalten werden. Das bevorzugte Verfahren stellt die Reaktion einer Verbindung der Formel 3 mit Thionylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca. 0 bis 100°C, mit einer Reaktionszeit von ca. 30 Minuten bis 48 Stunden dar. Geeignete Lösungsmittel für dieses bevorzugte Verfahren schließen Halogenkohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Chloroform, Dichlormethan oder Dichlorethan, Ether, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan, Ester, wie zum Beispiel Ethylacetat, Ketone, wie zum Beispiel Aceton oder Methylisobutylketon oder andere aprotische Lösungsmittel, wie zum Beispiel Acetonitril dar. Auch bevorzugt ist die Verwendung eines Katalysators, wie zum Beispiel Pyridin oder N,N-Dimethylformamid. Am bevorzugtesten ist das Verfahren mit Dichlormethan als Lösungsmittel, bei einer Temperatur von ca. 20 bis 40°C, mit einer Reaktionszeit von 2 bis 24 Stunden. Das Produkt der Formel 2 kann durch Verdampfen der flüchtigen Substanzen, Ersetzen von Dichlormethan durch ein Lösungsmittel, worin das Produkt weniger Löslichkeit besitzt, und Filtration, aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Als Alternative kann das Rohprodukt durch Behandlung mit zum Beispiel einer Aminverbindung in ein Salz umgewandelt werden. Nach dem Isolieren dieses Salzes kann das Produkt der Formel 2 durch Behandlung des Salzes mit einer Mineralsäure freigesetzt werden.
Das Produkt der Formel 2 kann auch aus dem Reaktionsgemisch auf verschiedene Weisen isoliert werden. In einigen Fällen kann die Verbindung der Formel 2, optional nach Entfernung von flüchtigen Nebenprodukten und eines Anteils des Reaktionslösungsmittels durch Destillation und/oder Extraktion mit Wasser aus dem Reaktionsgemisch kristallisiert werden und kann durch Filtration isoliert werden. Die Kristallisierung der Verbindung der Formel 2 aus einem geeigneten Lösungsmittel, optional mit Entfernung von einem Teil der oder allen flüchtigen Nebenprodukte(n) und Reaktion der Lösungsmittel durch Destillation und/oder Extraktion mit Wasser, kann auch vorteilhaft sein. Geeignete Lösungsmittel zur Kristallisation der Verbindung der Formel 2 schließen Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, i-Butanol, Amylalkohol, Cyclohexanol oder 1-Haptanol; Ketone, wie zum Beispiel Methylisobutylketon oder Cyclohexanon; Ether, wie zum Beispiel Diphenylether oder Methyl-tert-butylether; Halogenkohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Dichlorethan, Trichlorethan, Chlorbenzen, Dichlorbenzen, Fluorbenzen oder Benzotrifluorid; und Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Toluen oder Xylen, einschließlich Gemischen und wässriger Gemische davon ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Als Alternative ist es manchmal zweckmäßiger, die Verbindung der Formel 2 durch Behandlung mit zum Beispiel einer Aminverbindung und zuerst Isolieren dieses Salzes durch Filtration in ein Salz umzuwandeln. Das Produkt der Formel 2 kann dann durch Behandlung dieses Salzes mit einer Mineralsäure freigesetzt werden.
Schritt 9
Schritt 9 bildet Verbindungen der Formel 12 durch Reaktion von Verbindungen der Formel 13 mit einem Sulfonylhalogenid der Formel X¹SO₂R¹ in Anwesenheit einer Base:
Die Sulfonamidierung kann unter überall bekannten Bedingungen, wie in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. IX, S. 609–614, beschrieben, durchgeführt werden.
Die Reaktion von Schritt 9 setzt bevorzugt 1–100 Moläquivalente einer organischen oder anorganischen Base (bevorzugte Basen stellen organische Basen, wie zum Beispiel Pyridin, Alkylpyridine oder Dialkylaminopyridine dar; am bevorzugtesten ist Pyridin) und Chlormethansulfonylchlorid bei –10 bis 70°C ein. Die Reaktion läuft in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Estern, Acetaten, Ketonen, Chlorkohlenwasserstoffen, Nitrilen und Pyridin ab. Bevorzugte Lösungsmittel stellen Ethylacetate, Pyridin oder Gemische davon dar; am bevorzugtesten ist Pyridin. Als Alternative kann die Reaktion bei Temperaturen zwischen 20 und 300°C ohne eine Base durch Erhitzen der Komponenten in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem Ester, Keton, Chlorkohlenwasserstoff oder Kohlenwasserstoff oder mit einer Base unter Phasentransferbedingungen zwischen 0 und 100°C, wie in der Literatur beschrieben (siehe zum Beispiel C. M. Starks, C. L. Liotta, M. Halpern, Phase Transfer Catalysis, Chapman und Hall (1994) oder DE-Patent 2,941,593), bevorzugt mit einem Keton- oder Chlorkohlenwasserstoff-Lösungsmittel, ablaufen. Die bevorzugtesten Lösungsmittel stellen Methylisobutylketon, Dichlorethan, Chloroform oder Methylenchlorid dar.
Schritt 10
Schritt 10 bildet Verbindungen der Formel 11 durch Reaktion von Verbindungen der Formel 12 mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators oder durch Reaktion mit anderen Reduktionsmitteln.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel 12 in Schritt 10 kann unter überall bekannten Hydrierbedingungen mit Metallkatalysatoren, wie zum Beispiel Pt oder Pd, optional mit der Verwendung von Promotoren oder Akzeleratoren erreicht werden. Nicht-katalytische Reduktionen können zum Beispiel mit molaren Mengen an Eisen, Eisensalzen, Zinn, Zinnsalzen, niedrigvalenten Schwefelverbindungen, Lithiumaluminiumhydrid, Hydrazinen und anderen Reduktionsmitteln wie in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. II/1, S. 360 und Vol. IV/2, S. 506., beschrieben, erreicht werden.
Die katalytische Hydrierung kann in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Alkoholen, Ethern, Estern, Ketonen, Amiden oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 0 und 160°C und bei einem Druck zwischen 100 und 10000 kPa (1 und 100 Atmosphären) in Verdünnungen von Substrat : Lösungsmittel zwischen 1 : 1 und 1 : 100 durchgeführt werden. Reduktionsmittel, wie zum Beispiel Hydrazine, ungesättigte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Cyclohexen oder Ameisensäure können anstelle von molekularem Wasserstoff verwendet werden.
Die Reduktion kann auch durch das Bechamp-Verfahren und Variationen davon, wie in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. II/1, S. 394, beschrieben, erreicht werden. Die Reaktion kann unter neutralen oder sauren Bedingungen in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Estern, Alkoholen, wässrigen Alkoholen, Wasser, Eisessig oder Kohlenwasserstoffen, ablaufen. Mineralsäuren (z. B. Salzsäure) oder organische Säuren (z. B. Essigsäure) können als saure Aktivatoren verwendet werden. Die Temperatur kann zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels variieren.
Bevorzugt ist die Reduktion in Ethanol bei Temperaturen zwischen 30°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels mit Essigsäure als Aktivator. Das bevorzugte Molverhältnis von Substrat : Säure : Eisen liegt bei 1 : 2–4 : 6–10.
Das Produkt kann durch Entfernung des Katalysators durch Filtration und Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation isoliert werden.
Schritt 11
Schritt 11 bildet Verbindungen der Formel 6a durch Reaktion von Verbindungen der Formel 11 mit einem Chlorierungsmittel.
Chlorierungsmittel schließen N-Chlorsuccinimid, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Chlorgas ein. Für das Verfahren von Schritt 11 liegt die Temperatur im Bereich von ca. 0 bis 200°C, der Druck liegt im Bereich von ca. 100 bis ca. 500 kPa (1 bis ca. 5 Atmosphären) und die Reaktionszeit beträgt ca. 1 Minute bis 24 Stunden. Geeignete Lösungsmittel schließen Halogenkohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Chlorbenzen oder Dichlorbenzen, Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel, Benzen, Toluen oder Xylen und andere Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid ein. Das Molverhältnis der Verbindung der Formel 11 zum Halogenierungsmittel liegt in der Regel im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 1,2.
Die bevorzugten Chlorierungsreaktionsbedingungen stellen N-Chlorsuccinimid in Dimethylformamid bei einer Temperatur von 50°C dar. Das Molverhältnis der Verbindung der Formel 11 zu N-Chlorsuccinimid liegt im Bereich von 1 : 1,1.
Das Produkt kann durch Verdünnen der Reaktion mit Ethylacetat und Waschen mit Wasser isoliert werden. Die Trennung der organischen Schicht und Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation stellt ein Produkt bereit, das durch Kristallisation unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel, wie zum Beispiel eines Chlorbutan/Ether-Gemischs oder Eluieren mit einem geeigneten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittelgemisch, wie zum Beispiel Hexan und Ethylacetat, mittels Flash-Chromatographie gereinigt werden kann.
Schritt 12
Schritt 12 bildet Verbindungen der Formel 17 durch Reaktion von Verbindungen der Formel 18 mit einem Sulfonylhalogenid der Formel X¹SO₂R¹ in Anwesenheit einer Base. Die Sulfonamidierung kann unter im Stand der Technik überall bekannten Bedingungen, siehe zum Beispiel Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. IX, S. 609–614, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel 18 können mit einem Sulfonylhalogenid der Formel X¹SO₂R¹ in vielen verschiedenen inerten organischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel aliphatischen und aromatischen Kohlenwasserstoffen, Heteroarenen, Halogenkohlenwasserstoffen, Estern, Ketonen und Nitrilen in Anwesenheit von organischen Basen, wie zum Beispiel Mono-, Di- und Trialkylaminen oder bevorzugt aromatischen Aminen, wie zum Beispiel Pyridinen, Alkylpyridinen und Dialkylpyridinen oder anorganischen Basen, wie zum Beispiel Natrium- oder Kaliumbicarbonat, Natrium-, Kalium-, Lithium- und Magnesiumcarbonat zur Reaktion gebracht werden. Wenn eine organische Base verwendet wird, kann die Reaktion auch unter Bedingungen ablaufen, bei denen die Base als das Lösungsmittel dient.
Das bevorzugte Verfahren besteht aus dem Ablaufenlassen der Reaktion von Schritt 2 in Toluen oder Aceton, bei Temperaturen zwischen –30 und 50°C, am bevorzugtesten bei 5 bis 10°C. Das Sulfonylchlorid wird der Lösung dergestalt zugefügt, dass die Temperatur 10 bis 15°C nicht überschreitet. Das Sulfonylchlorid wird der Lösung dergestalt zugefügt, dass die Temperatur nicht über 10 bis 15°C hinausgeht. Nachdem das Zufügen abgeschlossen ist, wird das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt, gefolgt vom Zufügen von 0,5 bis 4 Äquivalenten einer organischen Base, bevorzugt 2 Äquivalenten von Triethylamin bei 5 bis 10°C.
Schritt 13
Schritt 13 bildet Verbindungen der Formel 16 durch Reaktion von Verbindungen der Formel 17 mit einem Acetylierungsmittel der Formel CH₃C(=O)X³, worin X³ für OC(=O)CH₃, Halogen oder C₁-C₄-Alkoxy steht.
Die Verbindung der Formel 17 kann unter im Stand der Technik überall bekannten Bedingungen unter Verwendung einer geeigneten Carbonsäure oder eines Carbonsäurederivats, wie zum Beispiel eines Anhydrids, Acylhalogenids oder -esters, optional in Anwesenheit einer Base acetyliert werden. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen schließen die Reaktion der Verbindung der Formel 17 mit Essigsäureanhydrid bei Temperaturen zwischen –40 und 140°C in einem geeigneten inerten Lösungsmittel ein. Die Verbindung der Formel 17 wird am bevorzugtesten mit Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur von zwischen 20°C und Rückfluss behandelt; das Essigsäureanhydrid dient gleichzeitig als ein Lösungsmittel und als das Acylierungsmittel.
Schritt 14
Schritt 14 bildet Verbindungen der Formel 15 durch Reaktion von Verbindungen der Formel 16 mit einem Nitriermittel.
Die Reaktionsbedingungen der Nitrierung von Schritt 14 ist im Stand der Technik überall bekannt; siehe zum Beispiel Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. X/1, S. 479 und Vol. E 16d, S. 262. Die Reaktionsbedingungen sind wie zuvor für die Nitrierung der Verbindung der Formel 10 in Schritt 1 beschrieben. Bevorzugte Reaktionsbedingungen stellen die Durchführung der Reaktion bei 0–15°C dar, wobei 30% SO₃ in konzentrierter Schwefelsäure in Kombination mit einer „Nitriersäure", die aus gleichen Mengen an konzentrierter Schwefelsäure und rauchender Salpetersäure hergestellt wird, aufgelöst ist.
Schritt 15
Schritt 15 bildet Verbindungen der Formel 14 durch Reaktion von Verbindungen der Formel 15 mit einem Reduktionsmittel.
Die Verbindung der Formel 15 kann zur Verbindung der Formel 14 mit Reduktionsmitteln, wie zum Beispiel in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. II/1, S. 360, beschrieben, reduziert werden; siehe auch die in Schritt 2 beschriebenen Reduktionsbedingungen. Als Alternative und bevorzugt wird die Reduktion in Anwesenheit eines Metallkatalysators durch molekularen Wasserstoff oder Wasserstoff-Äquivalente, wie in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. IV/2, S. 506, beschrieben, durchgeführt werden; siehe auch die in Schritt 2 beschriebenen Reduktionsbedingungen. Im bevorzugtesten Verfahren wird ein Iridiumkatalysator auf Kohlenstoff oder ein Nickelkatalysator in Ethanol bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C unter einem Wasserstoffdruck von 100 bis 10000 kPa (1 bis 100 Atmosphären) angewendet.
Schritt 16
Schritt 16 bildet Verbindungen der Formel 6a durch die Hydrolyse von Verbindungen der Formel 14.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel 14 in eine Verbindung der Formel 6a kann unter sauren oder basischen Bedingungen in inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden, in denen die Verbindung der Formel 14 bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Erhitzen des Lösungsmittels unter Rückfluss, ausreichend löslich ist. Es ist bevorzugt, dass das Ausgangsmaterial in einem geeigneten Alkohol, bevorzugt Ethanol, aufgelöst und wässriges Natriumhydroxid als Base zugefügt wird. Die Hydrolyse kann dann zwischen Raumtemperatur und der unter Rückfluss erhitzten Lösung, am bevorzugtesten bei 45–55°C durchgeführt werden.
Es wird erkannt werden, dass einige vorstehend zur Herstellung von Verbindungen der Formeln 2–17 beschriebene Reagenzien und Reaktionsbedingungen mit bestimmten, in den Intermediärprodukten anwesenden Funktionalitäten nicht kompatibel sein könnten. In diesen Fällen hilft die Inkorporation von Schutz-/Entschützungssequenzen oder funktionellen Gruppen-Interkonversionen in die Synthese zum Erhalt der gewünschten Produkte. Die Verwendung und die Wahl der Schutzgruppen werden von einem Fachmann mit Kenntnissen in der chemischen Synthese erkannt werden (siehe zum Beispiel Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage; Wiley: New York (1991).
Ein Fachmann wird erkennen, dass es in einigen Fällen, nach der Einführung eines bestimmten Reagenzes, wie es in jedwedem individuellen Schema erläutert wird, notwendig sein kann, zusätzliche hier nicht detailliert beschriebene Routine-Syntheseschritte zum Abschluss der Synthese von Verbindungen der Formeln 2–17 durchzuführen.
Ein Fachmann wird auch erkennen, dass die Durchführung einer Kombination der in den vorstehenden Schemata erläuterten Schritten notwendig sein könnte, in einer Reihenfolge mit Ausnahme der, die durch die präsentierte spezielle Sequenz impliziert ist, um die Verbindungen der Formeln 2–17 herzustellen.
Ein Fachmann wird auch erkennen, dass Verbindungen der Formeln 2–17 und die hierin beschriebenen Intermediärprodukte verschiedenen elektrophilen, nukleophilen, radikalischen, organometallischen, Oxidations- und Reduktionsreaktionen unterworfen werden, um Substituenten zuzufügen oder existierende Substituenten zu modifizieren.
Es wird ohne weitere Ausführung angenommen, dass ein Fachmann unter Verwendung der vorangehenden Beschreibung von der vorliegenden Erfindung in vollstem Ausmaß Gebrauch machen kann. Die folgenden Beispiele sind deshalb als lediglich erläuternd und die Offenbarung in keinerlei Weise, wie auch immer, einschränkend zu verstehen. Die Prozentangaben sind in Gewichtsprozent, außer für chromatographische Lösungmittelgemische oder wenn anderweitig angegeben wird. Teile und Prozentangaben für chromatographische Lösungsmittelgemische erfolgen in Volumenteilen bzw. Volumenprozent, sofern nicht anderweitig angegeben wird. Die ¹H-NMR-Spektren werden in nach unten gerichteter Strömungsrichtung von Tetramethylsilan in ppm angegeben; s = Singulett, d = Dublett; t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, dd = Dublett von Dubletts, dt = Dublett von Tripletts, br s = breites Singulett. HPLC bedeutet Hochdruckflüssigkeitschromatographie. HPLC-Reinheit bedeutet Flächenprozent.
Struktur 2 ist nachstehend zur Erläuterung des Chemischen Abstracts-Systems der in den folgenden Beispielen verwendeten Atomnummerierung und stereochemischen Bezeichnungen bestimmt.
BEISPIEL 1
Herstellung von N-(4-Chlor-2-fluor-5-nitrophenyl)acetamid
Einer gerührten Lösung aus 375,2 g (2 mol) N-(4-Chlor-2-fluorphenyl)acetamid in 600 ml konzentrierter Schwefelsäure und 400 ml Oleum (30%) wurden 166 ml einer Mischung (1 : 1) aus Salpetersäure (100%) und konzentrierter Schwefelsäure bei 0°C über eine Zeitdauer von 1,5 Stunden zugefügt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch in 11 l Eiswasser gegossen. Das Präzipitat wurde filtriert und der Filterkuchen in 200 ml Wasser suspendiert. Der Feststoff wurde durch das Zufügen von 2 l Ethylacetat wieder aufgelöst und mit wässrigem NaOH auf pH 7 neutralisiert. Das Zweiphasen-Gemisch wurde auf 50°C erhitzt und getrennt. Die organische Schicht wurde mit 150 ml Wasser gewaschen. 200 ml Ethylacetat wurden abdestilliert und die zurückbleibende Lösung wurde mit 12 g Celite^® bei 70°C behandelt, filtriert und mit weiteren 200 ml Ethylacetat gewaschen.
Das Filtrat wurde auf 1080 g konzentriert und über Nacht bei 5°C kristallisieren lassen. Nach der Filtration und dem Trocknen wurden 384 g der Titelverbindung als ein bei 145–149°C schmelzender Feststoff isoliert (Reinheit: > 99,5% mittels HPLC). Eine zweite Kristallisation aus der Mutterlauge ergab weitere 45,5 g der Titelverbindung.
BEISPIEL 2
Herstellung von N-(5-Amino-4-chlor-2-fluorphenyl)acetamid
In einem 20 l fassenden Autoklaven wurden 1395 g (6 mol) N-(4-Chlor-2-fluor-5-nitrophenyl)acetamid und 14 g Ir-Katalysator (5% auf Kohlenstoff, 1 Gew.-%) in 14 1 Ethylacetat suspendiert. Der Autoklav wurde zweimal mit Stickstoff bei einem Druck von 500 kPa (5 Atmosphären) gespült, gefolgt von Spülen mit Wasserstoff bei 500 kPa (5 Atmosphären). Zur Hydrierung wurde ein Wasserstoffdruck von 400 kPa (4 Atmosphären) beaufschlagt und das Gemisch wurde erhitzt. Bei 40°C war die Wasserstoffaufnahme von einer exothermen Reaktion begleitet. Die Temperatur wurde auf 75–83°C ansteigen lassen. Die Wasserstoffaufnahme war nach 90 Minuten abgeschlossen. Der Reaktor wurde weitere 45 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Katalysator wurde durch Filtration durch Celite^® entfernt. Nach Entfernung des Lösungsmittels bei reduziertem Druck wurden 1165,5 g der Titelverbindung (95,9%) als ein bei 142–143°C schmelzender kristalliner Feststoff erhalten (Reinheit: > 99,5% mittels HPLC).
BEISPIEL 3
Herstellung von N-(5-Amino-4-chlor-2-fluorphenyl)acetamid
In einem 1 l fassenden Autoklaven wurden 23,25 g (0,1 mol) N-(4-Chlor-2-fluor-5-nitrophenyl)acetamid und 1,2 g Ni-Katalysator unter Stickstoff in 500 ml Ethylacetat suspendiert. Der Autoklav wurde zweimal mit Stickstoff bei 500 kPa (5 Atmosphären) und einmal mit Wasserstoff bei 500 kPa (5 Atmosphären) gespült. Dann wurden 500 kPa (5 Atmosphären) Wasserstoff beaufschlagt und der Reaktor auf 75–80°C erhitzt. Nach 6 Stunden wurde der Autoklav auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Feststoff wurde mit Petroleumether trituriert und filtriert, um 18,9 g der Titelverbindung als einen bei 142–143°C schmelzenden kristallinen Feststoff zu ergeben (Reinheit: > 99,4% mittels HPLC).
BEISPIEL 4
Herstellung von N-[4-Chlor-5-[[(chlormethyl)sulfonyl]amino]-2-fluorphenyl]acetamid
1000 g rohes N-(5-Amino-4-chlor-2-fluorphenyl)acetamid (4,93 mol), das noch 1 l Ethylacetat enthielt, wurden in 3900 g (49,3 mol) Pyridin bei 20°C aufgelöst. Der gelben Lösung wurden über 1–2 Stunden bei 20–30°C 845 g (5,42 mol) Chlormethansulfonylchlorid zugefügt. Die Lösung wurde eine weitere Stunde rühren lassen. 2300 g Pyridin wurden unter reduziertem Druck bei 40°C abdestilliert. Dem übrigen Reaktionsgemisch wurden 5,3 l Wasser und 1,7 l konzentrierte HCl (pH 3) zugefügt, wonach das Produkt präzipitierte. Die Aufschlämmung wurde auf 20°C abgekühlt und abfiltriert. Der Filterkuchen wurde zweimal mit 1300 ml Wasser gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum bei 70°C getrocknet, um 1500 g (92% Reinheit) der Titelverbindung als einen bei 210°C schmelzenden Feststoff zu ergeben.
BEISPIEL 5
Herstellung von N-(5-Amino-2-chlor-4-fluorphenyl)-1-chlormethansulfonamid
110,2 g N-[4-Chlor-5-[[(chlormethyl)sulfonyl]amino]-2-fluorphenyl]acetamid wurden unter Rühren in 317 ml 6 N NaOH-Lösung suspendiert. Das Gemisch wurde auf 50–55°C erhitzt, worauf sich die Suspension in eine Lösung verwandelte. Die Reaktion wurde mittels HPLC überwacht. Nach 4 Stunden wurde die Lösung auf 30°C abgekühlt und durch die Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 8 angesäuert. Der Suspension wurde 1 ml Dimethoxyethan zugefügt. Die Zugabe von mehr konzentrierter Salzsäure (155 ml insgesamt) wurde fortgesetzt, bis ein pH von 4 erreicht und die Präzipitation abgeschlossen war. Der Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit 35 ml Wasser gewaschen, um nach dem Trocknen 93,4 g gelbe Kristalle zu ergeben (Reinheit: 96% mittels HPLC).
25 g des Wassers, enthaltend das Rohprodukt, das vorstehend isoliert wurde, und 1 g Celite^® wurden in 80 ml Toluen suspendiert und unter Rückfluss erhitzt. Die Suspension wandelte sich in eine Lösung um. Das Wasser wurde durch azeotrope Destillation entfernt. Das heiße Gemisch wurde zur Entfernung des Celite^® filtriert. Das Filtrat wurde über 3–4 Stunden bis hinunter auf Raumtemperatur abkühlen lassen und die sich ergebende Suspension wurde weiter auf 5°C abgekühlt. Der kristalline Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, um 13,2 g der Titelverbindung als einen bei 105–107°C schmelzenden Feststoff zu ergeben (Reinheit: 97–98%). Die gleichen Rekristallisationsbedingungen können auf das aus der sauren Hydrolyse erhaltene Rohprodukt von Schritt 4 angewendet werden.
BEISPIEL 6
Herstellung von N-(5-Amino-2-chlor-4-fluorphenyl)-1-chlormethansulfonamid
74,4 g rohes N-[4-Chlor-5-[[(chlormethyl)sulfonyl]amino]-2-fluorphenyl]acetamid (Reinheit: 90%) wurden in 355 ml 6 N Salzsäure suspendiert und auf 95°C erhitzt. Nach 1,5 Stunden verwandelte sich die Suspension in eine Lösung. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und 90 ml einer NaOH-Lösung (50%) wurden zugefügt (pH 3). Das präzipitierte Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen, um nach dem Trocknen 62,8 g der Titelverbindung als gelbe Kristalle (Reinheit: 86,4% mittels HPLC) zu ergeben, die durch Rekristallisation, wie in Beispiel 5 vorstehend beschrieben, weiter gereinigt werden konnten.
BEISPIEL 7
Herstellung von 1-Chlor-N-(2-chlor-4-fluor-5-isocyanatophenyl)methansulfonamid
Einer gerührten Lösung aus 218 g (2,2 mol) Phosgen in 0,6 l Methylisobutylketon bei 0°C wurde 546,2 g (2 mol) N-(5-Amino-2-chlor-9-fluorphenyl)-1-chlormethansulfonamid aufgelöst in 2 l Methylisobutylketon zugefügt. Während der Zugabe (75 Minuten) wurde die Temperatur zwischen –3°C und 3°C gehalten. Die Temperatur der Lösung wurde auf 35°C angehoben und 1 l des Lösungsmittels wurde unter reduziertem Druck (11,0–11,5 kPa (110–115 mbar), maximale Temperatur: 60°C) abdestilliert. Diese Isocyanatlösung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
BEISPIEL 8
Herstellung von (2R-trans)-4-fluor-2-pyrrolidincarbonsäure
Eine Suspension aus 65,0 g (0,50 mol) cis-4-Hydroxy-D-prolin in 1500 ml Methanol wurde auf 0°C abgekühlt und 110 ml (179 g, 1,5 mol) Thionylchlorid wurden tropfenweise bei 0–5°C zugefügt. Das Gemisch wurde dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Die flüchtigen Substanzen wurden unter reduziertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert, um 98,73 g rohes cis-4-Hydroxy-D-prolin-methylester-hydrochlorid als einen weißen Feststoff zu ergeben.
Dieser Ester wurde einem gerührten Gemisch aus 1500 ml 1 N wässrigem Natriumbicarbonat und 500 ml Dichlormethan bei 0–5°C portionsweise zugefügt, dann wurden 80 ml (97 g, 0,69 mol) Benzoylchlorid tropfenweise bei 0–5°C zugefügt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (zweimal mit 250 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde mit Toluen trituriert, um 112,98 g (90,7% aus cis-4-Hydroxy-D-prolin) N-Benzoyl-cis-4-hydroxy-D-prolin-methylester als ein weißes Pulver zu ergeben.
Der N-Benzoyl-cis-4-hydroxy-D-prolin-methylester (112,98 g, 454 mmol) wurde in 200 ml Dichlormethan aufgelöst und diese Lösung wurde tropfenweise einer Lösung aus 161 g (722 mmol) 1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyldiethylamin [N. Ishikawa et al. Bull. Chem. Soc. Japan (1979) 52 3377] in 800 ml Toluen bei Raumtemperatur zugefügt. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rühren wurde gestoppt, eine untere Ölschicht wurde abgetrennt und die obere Schicht wurde unter reduziertem Druck verdampft, um 160,7 g eines braunen Öles zu erhalten. Dieses Öl wurde in 800 ml 6 N Salzsäure suspendiert und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde zum Entfernen von Benzoesäure mit Dichlormethan (200 ml, dann zweimal mit 100 ml), dann mit Diethylether (200 ml) gewaschen und die wässrige Schicht wurde unter reduziertem Druck zur Trockene verdampft, um rohes trans-4-Fluor-D-prolin-hydrochlorid als einen braunen Feststoff, 61,50 g (79,9% aus dem geschützten Hydroxyprolin) zu ergeben.
Das rohe trans-4-Fluor-D-prolin-hydrochlorid wurde in 400 ml Ethanol durch Erhitzen aufgelöst, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 5,0 g Kohle behandelt und durch Celite^® filtriert, wobei mit Ethanol gespült wurde (insgesamt 100 ml). Zum Filtrat wurden tropfenweise 50 ml (42 g, 0,71 mol) Propylenoxid bei Raumtemperatur zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert, und die Feststoffe wurden mit Ethanol gewaschen, um 36,00 g (74,6%) rohes trans-Fluor-D-prolin als ein hellgelbes Pulver zu ergeben.
Das rohe trans-4-Fluor-D-prolin (146,55 g) wurde in 200 ml kochendem Wasser aufgelöst, 2,0 g Kohle wurden zugefügt, und das Gemisch wurde, während es heiß war, durch Celite^® filtriert, wobei mit 90 ml heißem Wasser gespült wurde. Die Lösung wurde unter Rückfluss erhitzt, 580 ml Ethanol wurden langsam bei Rückfluss zugefügt und das Gemisch wurde über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Das kristalline Präzipitat wurde dann filtriert, mit Ethanol-Wasser (2 : 1; insgesamt 100 ml), dann mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um 91,47 g trans-4-Fluor-D-prolin bei 258–260°C mit Zersetzung schmelzende weißliche Kristalle zu ergeben. ¹H-NMR (D₂O): δ 1,9–2,2 (m, 1H), 2,45–2,65 (m, 1H), 3,3–3,6 (m, 2H), 4,20 (dd, 1H), 5,33 (d, J = 52 Hz, 1H). Zusätzliche Kristallisate konnten durch Konzentration der Filtrate gesammelt werden, sie waren aber von geringerer Reinheit.
BEISPIEL 9
Herstellung von (2R-trans)-1-[[[4-Chlor-5-[[(chlormethyl)sulfonyl]amino]-2-flurophenyl]amino]carbonyl]-4-fluor-2-pyrrolidincarbonsäure
1-Chlor-N-(2-chlor-4-fluor-5-isocyanatophenyl)-methansulfonamid (120 g, 401 mmol) wurde in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst. 55,8 g (420 mmol) (2R-trans)-4-Fluor-2-pyrrolidincarbonsäure wurden in einer einzelnen Portion zugefügt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Tetrahydrofuran wurde unter reduziertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in 800 ml Ethylacetat aufgelöst, eine Lösung aus 86,0 g Natriumbicarbonat in 870 ml Wasser wurde zugefügt und dann wurde festes Natriumchlorid zur Sättigung der wässrigen Schicht zugefügt. Die wässrige Schicht wurde getrennt, mit 250 ml Ethylacetat und dann mit Diethylether (zweimal mit 250 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde dann langsam einem gerührten Gemisch aus 120 ml konzentrierter Salzsäure, 240 ml Wasser und 800 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Festes Natriumchlorid wurde dann zur Sättigung der wässrigen Schicht zugefügt, die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 100 ml Tetrahydrofuran extrahiert. Die Tetrahydrofuranschichten wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft, um 173,43 g der Titelverbindung als einen glasigen Feststoff zu ergeben, der zur Verwendung im nächsten Schritt geeignet ist. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,0–2,3 (m, 1H), 2,5–2,6 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 5,40 (d, J = 54 Hz, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 10,10 (br s, 1H).
BEISPIEL 10
Herstellung von (6S-cis)-1-Chlor-N-[2-chlor-4-fluor-5-(6-fluortetrahydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-2(3H)-yl)phenyl]methansulfonamid
Rohe (2R-trans)-1-[[[4-Chlor-5-[[chlormethyl)sulfonyl]amino]-2-fluorphenyl]amino]carbonyl]-4-fluor-2-pyrrolidincarbonsäure (173,43 g) wurde in 550 ml Dichlormethan suspendiert und 0,65 ml (0,61 g, 8,4 mmol) N,N-Dimethylformamid wurden zugefügt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 58 ml (95 g, 0,80 mol) Thionylchlorid bei Raumtemperatur, und das Rühren wurde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach 2,5 Stunden wurde das Gemisch homogen. Nach 22 Stunden wurde das Gemisch in 500 ml Eiswasser gegossen, die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (zweimal mit 75 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (zweimal mit 400 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft, um 140,69 g der rohen Titelverbindung (84,7% Ausbeute aus dem Isocyanat) zu ergeben.
Dieses Rohprodukt (140,69 g, 340 mmol) wurde in 680 ml Aceton bei 0°C aufgelöst, und eine Lösung aus 71 ml (65 g, 0,36 mol) Dicyclohexylamin (DCHA) in 85 ml Aceton wurde tropfenweise bei 0–5°C zugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt, dann filtriert, und die Feststoffe wurden mit Aceton bei 0°C gewaschen und getrocknet, um 184,32 g des DCHA-Salzes von (6S-cis)-1-Chlor-N-[2-chlor-4-fluor-5-(6-fluortetrahydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-2(3H)-yl)phenyl]methansulfonamid bereitzustellen. Zwei zusätzliche Kristallisate von insgesamt 13,71 g wurden durch Konzentration der Filtrate erhalten.
Das erste Kristallisat des DCHA-Salzes von (6S-cis)-1-Chlor-N-[2-chlor-4-fluor-5-(6-fluortetrahydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-2-(3H)-yl)phenyl] methansulfonamid (184,32 g) wurde in 900 ml Dichlormethan bei 0°C suspendiert, und 500 ml 10%ige Schwefelsäure wurden tropfenweise bei 0–10°C zugefügt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen, die organische Phase wurde getrennt, mit 400 ml Wasser, dann mit 400 ml Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, um 124,32 g gereinigtes (6S-cis)-1-Chlor-N-[2-chlor-4-fluor-5-(6-fluortetrahydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-2-(3H)-yl)phenyl]methansulfonamid als einen weißen Feststoff zu erhalten.
Dieser Feststoff wurde durch Auflösen in 373 ml Chlorbenzen bei 125°C aufgelöst, wobei die Lösung langsam auf 70°C abkühlen durfte, dann tropfenweise 373 ml Hexane zugefügt wurden und das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen durfte. Die Kristalle wurden filtriert, mit Chlorbenzen-Hexanen (1 : 1; 200 ml insgesamt), dann mit Hexanen gewaschen und getrocknet, um 115,60 g kristallines (6S-cis)-1-Chlor-N-[2-chlor-4-fluor-5-(6-fluortetrahydro-1,3-dioxo-1H-pyrrolo[1,2-c]imidazol-2(3H)-yl)phenyl] methansulfonamid als ein bei 168–170°C schmelzendes weißes Pulver zu ergeben.
BEISPIEL 11
Herstellung von 1-Chlor-N-(2-chlor-4-fluorphenyl)-methansulfonamid
72,8 g (0,5 mol) 2-Chlor-4-fluoranilin wurden in 400 ml Toluen aufgelöst und auf 5–10°C abgekühlt, und dann wurden 79 g (0,53 mol) Chlormethylsulfonylchlorid langsam unter Rühren zugefügt. Die Temperatur wurde unter 10–15°C gehalten. Das Gemisch wurde dann 30 Minuten auf 40°C erhitzt und wieder auf 5–10°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 101 g (1 mol) Triethylamin unter Rühren und Abkühlen zugefügt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Gemisch weitere 8 Stunden bei 40°C gerührt und dann in 1050 ml 6 N Salzsäure gegossen. Die organische Phase wurde getrennt und die wässrige Phase wurde mit Toluen gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurden unter kräftigem Rühren in 12,5% Natriumhydroxidlösung gegossen. Die basische wässrige Phase wurde getrennt und die organische Phase wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die kombinierten wässrigen Phasen wurden mit Aktivkohle behandelt und filtriert. 6 N Salzsäure wurde unter Abkühlen zugefügt, bis der pH unter 7 lag. Das präzipitierte Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 96,8 g (75%) der Titelverbindung als einen bei 83–85°C schmelzenden Feststoff zu ergeben.
BEISPIEL 12
Herstellung von N-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-N-[(chlormethyl)sulfonyl]acetamid
77,5 g (0,3 mol) 1-Chlor-N-(2-chlor-4-fluorphenyl)methansulfonamid wurden in 204,2 g (2 mol) Essigsäureanhydrid aufgelöst und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid wurde unter reduziertem Druck bei 100°C abdestilliert. Zu dem noch heißen Rückstand wurde unter Rühren Ethanol zugefügt und das Produkt präzipitierte (Impfung könnte bei der Kristallisation helfen). Das Rohprodukt wurde abfiltriert und mit kaltem Ethanol gewaschen und getrocknet, um 72 g (80%) der Titelverbindung als einen bei 89–92°C schmelzenden Feststoff zu ergeben.
BEISPIEL 13
Herstellung von N-(2-Chlor-4-fluor-5-nitrophenyl)-N-[(chlormethyl)sulfonyl]acetamid
30 g (0,1 mol) N-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-N-[(chlormethyl)sulfonyl]acetamid wurden in einem Gemisch von 150 ml konzentrierter Schwefelsäure und 50 ml 30%igem Oleum unter Rühren aufgelöst. Das Gemisch wurde auf 0–5°C abgekühlt und 9,2 ml des Nitriermittels, das aus gleichen Volumina konzentrierter Schwefelsäure und rauchender Salpetersäure hergestellt wurde, wurde langsam zugefügt, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Dann wurden weitere 50 ml Oleum und 30 g Ausgangsmaterial zugefügt, gefolgt von der weiteren tropfenweise Zugabe von 9,2 ml des Nitriermittels, wobei sich das Gemisch auf 10°C anwärmen durfte. Das Gemisch wurde weitere 40 Minuten bei 10–15°C gerührt und unter kräftigem Rühren auf Eis gegossen. Der präzipitierte gelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 63,5 g (92%) der Titelverbindung als einen bei 183–187°C schmelzenden Feststoff, der aus Ethylacetat rekristallisiert wurde, zu ergeben.
BEISPIEL 14
Herstellung von N-(5-Amino-2-chlor-4-fluorphenyl)-N-[(chlormethyl)sulfonyl]acetamid
65,7 g (0,19 mol) N-(2-Chlor-4-fluor-5-nitrophenyl)-N-[(chlormethyl)sulfonyl]acetamid wurden in 1200 ml Ethanol aufgelöst und in einen Autoklaven überführt. 2,5 g eines Iridiumkatalysators (5% auf Kohlenstoff) wurden zugefügt und der Apparat wurde mit Stickstoff bzw. Wasserstoff gespült. Ein Wasserstoffdruck von 2000 kPa (20 Atmosphären) wurde beaufschlagt und das Gemisch wurde auf 80°C erhitzt. Nach 4 Stunden wurde das heiße Reaktionsgemisch filtriert und auf Raumtemperatur abgekühlt, wohingegen ein kleiner Teil des Produkts präzipitiert wurde. Die Kristalle wurden abfiltriert und die Mutterlauge wurde konzentriert und abgekühlt. Die Präzipitate wurden kombiniert und getrocknet, um 41,9 g (70,2%) der Titelverbindung als einen bei 176–180°C schmelzenden Feststoff zu ergeben.
BEISPIEL 15
Herstellung von N-(5-Amino-2-chlor-4-fluorphenyl)-1-chlormethansulfonamid
3 g (0,0095 mol) N-(5-Amino-2-chlor-4-flurophenyl)-N-[(chlormethyl)sulfonyl]acetamid wurden in 30 ml Ethanol und 30 ml 25%iger Natriumhydroxidlösung aufgelöst. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 50°C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 6 N Salzsäure wurde unter Rühren und Abkühlen zugefügt, bis die Lösung einen pH von 5–6 aufwies. Die Suspension wurde weiter auf 0–5°C abgekühlt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 2,4 g (92%) der Titelverbindung als einen bei 103,5–105,5°C schmelzenden Feststoff zu ergeben. Die Rekristallisation aus Toluen hob den Schmelzpunkt auf 105–106°C an.
BEISPIEL 16
Herstellung von 1-Chlor-N-(4-fluor-3-nitrophenyl)-methansulfonamid
20 g 4-Fluor-3-nitroanilin (128 mmol) wurden in einem Gemisch aus 200 ml Dichlormethan und 40 ml Pyridin aufgelöst. Dieser Lösung wurden 21 g (140 mmol) Chlormethylsulfonylchlorid bei 20–30°C tropfenweise zugefügt, gefolgt durch die Zugabe von 3,21 g Dimethylaminopyridin. Die Lösung wurde weitere 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt und nacheinander mit Wasser (zweimal mit 25 ml), 5%iger HCl (zweimal mit 25 ml) und Wasser (25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um 32 g (93%) der Titelverbindung als einen bei 112–113°C schmelzenden Feststoff zu erhalten.
BEISPIEL 17
Herstellung von N-(3-Amino-4-fluorphenyl)-1-chlormethansulfonamid
Ein Gemisch aus 12,5 g Eisenpulver (223 mmol) und 16 ml einer wässrigen Essigsäurelösung (8%) wurde auf 80°C erhitzt und eine Lösung aus 6 g 1-Chlor-N-(4-fluor-3-nitrophenyl)methansulfonamid (22,3 mmol) in 20 ml Eisessig und 22 ml Ethylacetat wurde dem Gemisch tropfenweise zugefügt. Nach 1,5-stündigem Erhitzen wurde das Reaktionsgemisch durch eine Celite^®-Schicht filtriert und mit 200 ml Ethylacetat und Wasser (zweimal mit 25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter reduziertem Druck konzentriert, um 5 g (94%) der Titelverbindung als einen bei 128–129°C schmelzenden Feststoff zu ergeben.
BEISPIEL 18
Herstellung von N-(5-Amino-2-chlor-4-fluorphenyl)-1-chlormethansulfonamid
Ein Gemisch aus N-(3-Amino-4-fluorphenyl)-1-chlormethansulfonamid (4,42 g, 18,5 mmol), N-Chlorsuccinimid (2,47 g) in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde 1,5 Stunden auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (zweimal mit 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrennt, getrocknet (MgSO₄) und unter reduziertem Druck konzentriert, um 4,15 g (82%) der Titelverbindung zu ergeben. Die Reinigung mittels Flash-Chromatographie stellte einen bei 107–108°C schmelzenden Feststoff bereit.

Claims

Verbindung der Formel 3
worin X für F oder Cl steht; Y für F oder Cl steht; R¹ für C₁-C₃-Haloalkyl, C₂-C₄-Alkoxyalkyl, C₂-C₆-Haloalkoxyalkyl oder C₂-C₆-Cyanoalkyl steht; R² für H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Haloalkyl, C₃-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkynyl, C₂-C₄-Alkoxyalkyl, C₂-C₄-Alkylcarbonyl oder C₂-C₄-Alkoxycarbonyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ für C₁-C₃-Haloalkyl steht; und R² für H steht.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 2
umfassend die Zyklisierung einer Verbindung der Formel 3
worin X für F oder Cl steht; Y für F oder Cl steht; R¹ für C₁-C₃-Haloalkyl, C₂-C₄-Alkoxyalkyl, C₂-C₆-Haloalkoxyalkyl oder C₂-C₆-Cyanoalkyl steht; R² für H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Haloalkyl, C₃-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkynyl, C₂-C₄-Alkoxyalkyl, C₂-C₄-Alkylcarbonyl oder C₂-C₄-Alkoxycarbonyl steht.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 3
umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel 5
mit einer Verbindung der Formel 4
worin X für F oder Cl steht; Y für F oder Cl steht; R¹ für C₁-C₃-Haloalkyl, C₂-C₄-Alkoxyalkyl, C₂-C₆-Haloalkoxyalkyl oder C₂-C₆-Cyanoalkyl steht; R² für H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Haloalkyl, C₃-C₄-Alkenyl, C₃-C₄-Alkynyl, C₂-C₄-Alkoxyalkyl, C₂-C₄-Alkylcarbonyl oder C₂-C₄-Alkoxycarbonyl steht.