CN115850233A - 一种阿帕鲁胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿帕鲁胺的合成方法，步骤1，将6‑氨基‑2‑氰基‑3‑三氟甲基吡啶（I）和1‑氨基‑1‑环丁基甲酸甲酯或其盐（II）在TCDI和碱A的作用下，在溶剂A中反应得到中间体(III)；步骤2，将中间体（III）与N‑甲基‑2‑氟‑4‑卤代苯甲酰胺（IV）在催化剂和碱B的作用下，在溶剂B中反应得到阿帕鲁胺。该方法起始原料廉价易得，避免了使用剧毒的***和贵金属催化剂，降低了工艺成本，符合绿色环保的要求，而且减少了副产物的生成，提高了产品的收率和纯度，适合放大生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域的制备方法，具体涉及一种阿帕鲁胺及其中间体的合成方法。
背景技术
阿帕鲁胺(Apalutamide)是由美国加利福尼亚大学研制的一种雄激素受体(AR)抑制剂，该药于2009年被授权给了美国Aragon制药公司。2018年2月，阿帕鲁胺获美国FDA批准上市，用于治疗非转移性去势抵抗性***癌(NM-CRPC)，已经于2019年在中国上市。其中文化学名为4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5 ,7-二氮杂螺[3.4]-辛烷-5-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰，其化学结构如下结构式所示：
目前合成阿帕鲁胺的方法主要有以下几种：
（1）文献WO2007126765A2首先报道以化合物1为原料，与环丁酮、***缩合制得苯甲酰胺中间体2；以化合物3为原料，与硫光气反应制得硫代异氰酸基吡啶中间体4；最后两个中间体在微波促进下制得阿帕鲁胺。该路线需要在酸性条件下使用***以及硫光气，最后的环合反应采用微波，工业化生产较为困难。
（2）PCT专利WO2016100645简化了阿帕鲁胺的新合成方法，利用3-氟-4-碘苯胺与环丁酮、氰化物的Strecker反应得到的环丁氨腈中间体2与2-氰基-3-三氟甲基-5-氨基吡啶化合物3在硫代羰基化合物作用下缩合环化，再完成贵金属钯的催化下的羰基***反应得到羧酸酯中间体或经格氏交换后与干冰反应得到羧酸中间体，最后再酰胺化得到最终产品阿帕鲁胺。路线虽然步骤较短，钯催化的羰基***反应或格氏交换反应路线成本较高，工艺生产实验条件较苛刻，不适宜工业化生产的方法合成阿帕鲁胺。
（3）专利CN104211683A用TMSCN替代NaCN，避免了剧毒试剂的使用，但在最后一步缩合反应中，采用剧毒试剂硫光气一锅法合成阿帕鲁胺，工艺生产实验条件较苛刻，不适宜工业化生产的方法合成阿帕鲁胺。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种新的阿帕鲁胺的合成方法，该方法原料廉价易得、反应条件温和、操作简便、适宜工业化生产。
本发明提供的一种阿帕鲁胺的合成方法，包括如下步骤：步骤1，将6-氨基-2-氰基-3-三氟甲基吡啶（I）和1-氨基-1-环丁基甲酸甲酯或其盐（II）在TCDI和碱A的作用下，在溶剂A中反应得到中间体(III)；步骤2，将中间体（III）与N-甲基-2-氟-4-卤代苯甲酰胺（IV）在催化剂和碱B的作用下，在溶剂B中反应得到阿帕鲁胺，用反应式表示如下：
其中，X为氟、氯、溴或碘。
作为优选，所述的盐为盐酸盐或硫酸盐。
步骤1中所述的碱A为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或DBU；所述的溶剂A为二氯甲烷、THF、甲苯或乙腈；反应温度为20-30℃。
化合物I与化合物II的投料摩尔比为1:1，TCDI与化合物1的投料摩尔比为1.2-1.5:1，碱A与化合物I的投料摩尔比为2-5:1。
步骤2中所述的催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜。所述的催化剂配合助剂2-乙酰胺环己酮、N1，N2-双（2,6-二甲基苯基）草酰胺、N1-苄基-N2-（2,6-二甲基苯基）草酰胺或N1-苄基-N2-（2-甲基萘-1-基）草酰胺催化反应。
N1，N2-双（2,6-二甲基苯基）草酰胺的结构式为：
。
N1-苄基-N2-（2,6-二甲基苯基）草酰胺的结构式为：
。
N1-苄基-N2-（2-甲基萘-1-基）草酰胺的结构式为：
。
步骤2中所述的碱B为三乙胺、二异丙基乙胺、乙酸钠、丙酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或DBU。所述的溶剂B为N ,N-二甲基甲酰胺、N ,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。步骤2的反应温度为80-90℃。
化合物III与化合物IV的 投料摩尔比为1:1.2，催化剂与助剂的投料摩尔比为1:1，催化剂与化合物III的投料摩尔比为0.2-0.3:1，碱B与化合物III的投料摩尔比为2-5:1。
本发明的有益效果体现在：该方法起始原料廉价易得，避免了使用剧毒的***和贵金属催化剂，降低了工艺成本，符合绿色环保的要求，而且减少了副产物的生成，提高了产品的收率和纯度，适合放大生产。
附图说明
图1是化合物III的1H-NMR谱图。
图2是阿帕鲁胺的1H-NMR谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明，但本发明所申请保护的内容和范围并不受下述实施例的限制。
实施例1
三口烧瓶中加入6-氨基-2-氰基-3-三氟甲基吡啶1g（5.34mmol）、TCDI 1.4g（8.01mmol）和甲苯10mL，氮气保护下，降温至0-10℃，滴加三乙胺1.1g（10.68mmol），滴毕，升温至20-30℃反应3-4h，分批加入1-氨基-1-环丁基甲酸甲酯盐酸盐0.88g（5.34mmol），加毕，继续在20-30℃反应1-2h。反应结束加入水10mL，乙酸乙酯10mL，搅拌分液，有机相用水洗涤二次，分液，有机相减压浓缩得油状物，经柱层析纯化得化合物III，收率90%。化合物III的氢谱谱图信息见图1。
实施例2
三口烧瓶中加入6-氨基-2-氰基-3-三氟甲基吡啶5g（26.7mmol）、TCDI 5.6g（32.04mmol）和甲苯50mL，氮气保护下，降温至0-10℃，滴加吡啶10.5g（132.7mmol），滴毕，升温至20-30℃反应5h，分批加入1-氨基-1-环丁基甲酸甲酯3.45g（26.7mmol），加毕，继续在20-30℃反应2h。反应结束加入水60mL，乙酸乙酯50mL，搅拌分液，有机相用水洗涤二次，分液，有机相减压浓缩得油状物，经柱层析纯化得化合物III，收率92%。
实施例3
向三口烧瓶中加入中间体III10.4g（32mmol）、N-甲基-2-氟-4-溴苯甲酰胺8.8g（38mmol）和二甲基亚砜50g，氮气保护下加入DBU9.8g（64mmol）、碘化亚铜1.2g（6.4mmol）和N1-苄基-N2-（2-甲基萘-1-基）草酰胺2g（6.4mmol），搅拌均匀后加热至80～90℃反应6h。反应结束加入水50mL和乙酸乙酯50g，搅拌分液，有机相用饱和食盐水洗涤二次，分层，收集有机相浓缩干后，加入甲醇50g和水150mL结晶，过滤，滤饼干燥得阿帕鲁胺，收率92%，HPLC纯度99.62%，氢谱谱图见图2。
实施例4
向三口烧瓶中加入中间体III10.4g（32mmol）、N-甲基-2,4-二氟苯甲酰胺6.5g（38mmol）和二甲基亚砜50g，氮气保护下加入DBU9.8g（64mmol）、碘化亚铜1.2g（6.4mmol）和N1-苄基-N2-（2-甲基萘-1-基）草酰胺2g（6.4mmol），搅拌均匀后加热至80～90℃反应6h。反应结束加入水50mL和乙酸乙酯50g，搅拌分液，有机相用饱和食盐水洗涤二次，分层，收集有机相浓缩干后，加入甲醇50g和水150mL结晶，过滤，滤饼干燥得阿帕鲁胺，收率85%，纯度99.05%。
Claims (10)
1.一种阿帕鲁胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：步骤1，将6-氨基-2-氰基-3-三氟甲基吡啶（I）和1-氨基-1-环丁基甲酸甲酯或其盐（II）在TCDI和碱A的作用下，在溶剂A中反应得到中间体(III)；步骤2，将中间体（III）与N-甲基-2-氟-4-卤代苯甲酰胺（IV）在催化剂和碱B的作用下，在溶剂B中反应得到阿帕鲁胺，用反应式表示如下：
其中，X为氟、氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的盐为盐酸盐或硫酸盐。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的碱A为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或DBU。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的溶剂A为二氯甲烷、THF、甲苯或乙腈。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1的反应温度为20-30℃。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述的催化剂配合助剂2-乙酰胺环己酮、N1，N2-双（2,6-二甲基苯基）草酰胺、N1-苄基-N2-（2,6-二甲基苯基）草酰胺或N1-苄基-N2-（2-甲基萘-1-基）草酰胺催化反应。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的碱B为三乙胺、二异丙基乙胺、乙酸钠、丙酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或DBU。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的溶剂B为N ,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2的反应温度为80-90℃。
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