BR112016016348B1 - Compostos de heteroarila bicíclica substituída como antagonistas de rxr, composição farmacêutica e uso de um composto - Google Patents

Compostos de heteroarila bicíclica substituída como antagonistas de rxr, composição farmacêutica e uso de um composto Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS DE HETEROARILA BICÍCLICA SUBSTITUÍDA COMO ANTAGONISTAS DE RXR. A presente invenção refere-se a certos compostos bicíclicos substituídos que são antagonistas de RXR e que são, portanto, úteis no tratamento de certos distúrbios que podem ser prevenidos ou tratados por ativação desse receptor. Além disso, a invenção se refere aos compostos, aos métodos para sua preparação, às composições farmacêuticas que contêm os compostos e às utilizações desses compostos no tratamento de certos distúrbios.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a compostos bicíclicos substituídos que são antagonistas de receptores de retinoide (RXR’s) e que são, portanto, úteis no tratamento de certos distúrbios que podem ser impedidos ou tratados por ativação desses receptores. Além disso, a invenção se refere aos compostos, métodos para sua preparação, composições farmacêuticas que contêm os compostos e os usos desses compostos no tratamento de certos distúrbios. É esperado que os compostos da invenção encontrem aplicação no tratamento de condições, como diabetes mellitus tipo 2 não dependente de insulina (NIDDM), resistência à insulina, obesidade, glicose de jejum diminuída, tolerância à glicose diminuída, distúrbios lipídicos como dislipidemia, hipertensão e assim como outras doenças e condições.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] O ácido retinoico (RA), que é a forma de ácido carboxílico da vitamina A, é um derivado de nutriente que foi mostrado como tendo efeitos biológicos notáveis na regulagem de metabolismo de glicose, ácido graxo, colesterol e aminoácido, assim como de biologia de tecido adiposo e o sistema de controle de equilíbrio de energia. Por exemplo, os estudos mostraram que, em camundongos, o tratamento com todos os trans RA (ATRA) reduzem o peso corporal e adiposidade independente de mudanças na ingestão de alimento e melhor a tolerância à glicose. Adicionalmente, também foi mostrado que a perda de gordura corporal induzida por ATRA é correlacionada com uma ativação de tecido adiposo marrom juntamente com metabolismo oxidativo e termogênese aumentados no tecido adiposo branco. Isso também é conhecido como sendo acompanhado por um nível aumentado de ácidos graxos não esterificados circulantes, o que foi interpretado com o significado de que ácidos graxos mobilizados a partir de armazenamentos de gordura são submetidos à oxidação dentro dos adipócitos ou em outros tecidos.
[003] Entende-se que RA regula a expressão de gene predominantemente através da ativação de qualquer um dentre os receptores de RA (RAR’s) que foram constatados como ativados por ATRA e 9-cis RA ou os receptores de retinoide (RXR’s). Diferente de RARs, RXR é parte de uma superfamília receptora nuclear que funciona como fatores de transcrição ativados por ligante. RXRs são parceiros heterodiméricos de muitos receptores nucleares como receptores de ácido retinoico (RARs), receptores de hormônio de tireoide (T3Rs), receptores de fígado (LXRs), receptores ativados por proliferador de peroxissomo (PPARs) e também formam um homodímero com os próprios RXRs. Como tal, a ativação desses receptores não deve ter um impacto significante em expressão de gene.
[004] Modulando-se uma multiplicidade de fatores de transcrição, os ácidos retinoicos regulam diversos aspectos de doenças metabólicas como hiperglicemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensão, fadiga muscular, hemostase e gerenciar o peso corporal, assim como a obesidade visceral que torna os mesmos em um alvo atrativo para obesidade e diabetes, assim como suas indicações relacionadas.
[005] Além de homeostase metabólica, o ácido retinoico tem um papel vital na regulagem de saúde de tecido e regula as respostas inflamatórias. Certamente, antagonistas de RXR foram mostrados como tendo um número grande de atividades biológicas potenciais que abrangem o tratamento de câncer, distúrbios de pele, doenças metabólicas, fibrose, doenças neurodegenerativas, doenças vasculares, condições oculares e doenças inflamatórias.
[006] A evidência sugere fortemente, portanto, que os compostos que são antagonistas de RXRs seriam úteis no tratamento de inúmeras condições clínicas e, portanto, a busca por antagonistas adequados de RXR é decorrente.
[007] Seria desejável fornecer compostos que são antagonistas de RXRs. Esses compostos seriam esperados como sendo úteis no tratamento de condições que podem ser tratadas por ativação desses receptores.
[008] Também seria desejável fornecer uma composição farmacêutica que contém um composto que é um antagonista de RXR e um excipiente, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[009] Seria ainda adicionalmente desejável fornecer um método de prevenção ou tratamento de uma condição que pode ser tratada por ativação de RXR em um mamífero.SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece um composto de fórmula (I):
Figure img0001
[010] em que:
[011] R1 é selecionado dentre o grupo que consiste em H, alquila C1C6 e um grupo protetor de ácido carboxílico;
[012] R2 e R3 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H e alquila C1-C6;
[013] cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, haloalquila C1-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, cicloalquenila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquenila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída, heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída, alquilóxi C1-C12 opcionalmente substituído, alquenilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, alquinilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, heteroalquilóxi C2-C10 opcionalmente substituído, cicloalquilóxi C3-C12 opcionalmente substituído, cicloalquenilóxi C3-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquilóxi C2-C12 opcionalmente substituído,heterocicloalquenilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, arilóxi C6-C18 opcionalmente substituído, heteroarilóxi C1-C18 opcionalmente substituído, alquilamina C1-C12 opcionalmente substituída, SR5, SO3H,SO2NR5R5, SO2R5, SONR5R5, SOR5, COR5, COOH, COOR5, CONR5R5, NR5COR5, NR5COOR5, NR5SO2R5, NR5CONR5R5, NR5R5 e acila, ou dois R4 no mesmo átomo de carbono quando tomados juntos formam um substituinte =O ou um grupo de fórmula =NOH, ou dois R4 em átomos de carbono adjacentes quando tomados juntos formam uma ligação dupla;
[014] cada R5 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em H, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C10 opcionalmente substituída, haloalquila C1-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída, e heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída;
[015] a é um número inteiro selecionado dentre o grupo que consiste em 0, 1, 2, 3 e 4;
[016] X é uma ligação ou um grupo ligante;
[017] V2, V3 e V4 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em N e CR6;
[018] cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, haloalquila C1-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, cicloalquenila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2- C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquenila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída, heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída, alquilóxi C1-C12 opcionalmente substituído, alquenilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, alquinilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, heteroalquilóxi C2-C10 opcionalmente substituído, cicloalquilóxi C3-C12 opcionalmente substituído, cicloalquenilóxi C3-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquenilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, arilóxi C6-C18 opcionalmente substituído, heteroarilóxi C1-C18 opcionalmente substituído, alquilamina C1-C12 opcionalmente substituída, SR5, SO3H,SO2NR5R5, SO2R5, SONR5R5, SOR5, COR5, COOH, COOR5,CONR5R5, NR5COR5, NR5COOR5, NR5SO2R5, NR5CONR5R5, NR5R e acila;
[019] V1 e V5 são selecionados dentre o grupo que consiste em N, CR7 e CR8, como um dentre V1 e V5 sendo CR8 e o outro sendo N ou CR7;
[020] R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, haloalquila C1-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, cicloalquenila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquenila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída, heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída, alquilóxi C1-C12 opcionalmente substituído, alquenilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, alquinilóxi C2-C12 opcionalmente substituído,heteroalquilóxi C2-C10 opcionalmente substituído, cicloalquilóxi C3-C12 opcionalmente substituído, cicloalquenilóxi C3-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, heterocicloalquenilóxi C2-C12 opcionalmente substituído, arilóxi C6-C18 opcionalmente substituído, heteroarilóxi C1-C18 opcionalmente substituído, alquilamina C1-C12 opcionalmente substituída, SR5, SO3H,SO2NR5R5, SO2R5, SONR5R5, SOR5, COR5, COOH, COOR5,CONR5R5, NR5COR5, NR5COOR5, NR5SO2R5, NR5CONR5R5, NR5R5 e acila, ou R7 quando tomado junto ao átomo de carbono ao qual é fixado forma uma porção química cíclica com um substituinte em X;
[021] R8 é uma ligação a X,
[022] Y é uma ligação ou um grupo ligante;
[023] W é selecionado dentre o grupo que consiste em N e CR9;
[024] R9 é selecionado a partir de H ou alquila C1-C6;
[025] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[026] Em um aspecto adicional, a invenção se refere a uma composição farmacêutica que contém um composto da invenção e um diluente farmaceuticamente aceitável, excipiente ou carreador.
[027] Ainda em um aspecto adicional, a invenção se refere a um método para prevenção ou tratamento de uma condição em um mamífero que compreende administração de uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Em uma modalidade, a condição é uma condição que pode ser impedida ou tratada por ativação de RXR.
[028] Ainda em um aspecto adicional, a invenção se refere ao uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição em um mamífero. Em uma modalidade, a condição é uma condição que pode ser impedida ou tratada por ativação de RXR.
[029] Ainda em um aspecto adicional, uma invenção se refere ao use de um composto da invenção para o tratamento de uma condição em um mamífero. Em uma modalidade, a condição é uma condição que pode ser impedida ou tratada por ativação de RXR.
[030] Exemplos de condições que podem ser tratadas incluem cânceres, distúrbios dermatológicos, distúrbios respiratórios e do sistema pulmonar, distúrbios metabólicos, doenças inflamatórias, doenças renais, doenças autoimunológicas e doenças neurodegenerativas.
[031] Exemplos de cânceres incluem câncer de mama, câncer pancreático, linfoma de célula T cutâneo (linfoma de célula T cutâneo recidivante ou refratário), câncer pulmonar, câncer de fígado (carcinoma hepatocelular), sarcoma de Kaposi (sarcoma de Kaposi relacionado a AIDS), linfoma de célula T cutâneo, leucemia promielocítica, câncer de pele (carcinoma de célula basal), câncer pulmonar de célula não pequena, câncer de rim (câncer de célula renal avançado), câncer (câncer de trato aerodigestivo avançado) gastrointestinal (estômago), mesotelioma e câncer pulmonar de célula não pequena.
[032] Exemplos de distúrbios dermatológicos incluem dermatite (eczema da mão crônica severa em adultos), psoríase (Psoríase em Placas Severa), psoríase (psoríase moderada à severa) e alopécia.
[033] Exemplos de distúrbios dos sistemas respiratório e pulmonar incluem metaplasia brônquica e fibrose pulmonar (fibrose).
[034] Exemplos de doenças metabólicas incluem pré-diabetes, diabetes do tipo 2, obesidade, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipertensão, dislipidemia, hiperinsulinemia, doenças do fígado, NASH e ateroesclerose.
[035] Exemplos de distúrbios inflamatórios incluem estresse oxidativo, fibrose renal, doenças hepáticas como esteatose, esteato-hepatite (alcoólica e não alcoólica), fibrose hepática e cirrose, doenças autoimunológicas e encefalomielite autoimune experimental.
[036] Um exemplo de um distúrbio neurodegenerativo é a doença de Alzheimer.
[037] Exemplos de outras condições que podem ser tratadas incluem obesidade e doença cardiovascular.
[038] Os compostos da invenção também podem ser usados para fornecer inúmeros efeitos benéficos a um mamífero. Exemplos de efeitos benéficos que podem ser fornecidos incluem aumentar a resistência muscular, melhorar a função cardíaca e alcançar um efeito mimético de exercício.
[039] Consequentemente, em outro aspecto, a invenção fornece um método para aumentar a resistência muscular em um mamífero, em que o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
[040] Consequentemente, em outro aspecto, a invenção fornece um método para melhorar a função cardíaca em um mamífero, em que o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Exemplos de funções cardíacas que podem ser melhoradas incluem trabalho sistólico, volume sistólico, fração de ejeção e reabastecimento ventricular.
[041] Consequentemente, em outro aspecto, a invenção fornece um método para alcançar um efeito mimético de exercício em um mamífero, em que o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
[042] Esses e outros ensinamentos da invenção são estabelecidos no presente documento.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[043] A Figura 1A mostra a retenção de colesterol em células neuronais tratadas com o composto 40.
[044] A Figura 1B mostra os níveis de estresse oxidativo reduzido (ROS) em células neuronais tratadas com o composto 40.
[045] A Figura 1C mostra a atividade de caspase em células neuronais tratadas com o composto 40.
[046] A Figura 1D mostra a expressão de ABCA1 em células neuronais tratadas com o composto 40.
[047] A Figura 1E mostra a expressão de ABCG1 em células neuronais tratadas com o composto 40.
[048] A Figura 2A mostra níveis de estresse oxidativo reduzido (ROS) em astrócitos tratados com o composto 40.
[049] A Figura 2B mostra níveis de IL6 em astrócitos tratados com o composto 40.
[050] A Figura 2C mostra a expressão de IL6 em astrócitos tratados com o composto 40.
[051] A Figura 2D mostra a expressão de IL1B em astrócitos tratados com o composto 40.
[052] A Figura 2E mostra a expressão de COX2 em astrócitos tratados com o composto 40.
[053] A Figura 2F mostra a expressão de MCP1 em astrócitos tratados com o composto 40.
[054] A Figura 3A mostra o crescimento de linhagem celular MiA PaCa2 em células tratadas com o composto 40.
[055] A Figura 3B mostra os resultados de um ensaio de proliferação de célula (incorporação de BrdU) de crescimento de linhagem celular MiA PaCa2 em células tratadas com o composto 40.
[056] A Figura 4A mostra níveis de estresse oxidativo reduzido (ROS) em MiA PaCa2 tratada com o composto 40.
[057] A Figura 4B mostra níveis de caspase em MiA PaCa2 tratada com o composto 40.
[058] A Figura 4C mostra um ELISA de morte celular em MiA PaCa2 tratada com o composto 40.
[059] A Figura 5A mostra o impacto do composto 40 em proliferação de célula de células de MCF7.
[060] A Figura 5B mostra o impacto do composto 40 em proliferação de célula de células de MCF7 (incorporação de BrdU).
[061] A Figura 5C mostra níveis de estresse oxidativo reduzido (ROS) em células de MCF7 tratadas com o composto 40.
[062] A Figura 5D mostra um ELISA de morte celular em células de MCF7 tratadas com o composto 40.
[063] A Figura 6 mostra a diferenciação de células de HL60 PML tratadas com o composto 40.
[064] A Figura 7A mostra o efeito do composto 40 na glicose em camundongos DIO.
[065] A Figura 7B mostra o efeito do composto 40 nos níveis de insulina em camundongos DIO.
[066] A Figura 8 mostra o efeito do composto 40 em HOMA IR em camundongos DIO.
[067] A Figura 9 mostra o efeito do composto 40 no jejum TG em camundongos DIO.
[068] A Figura 10A mostra o efeito do composto 40 no colesterol total em camundongos DIO.
[069] A Figura 10B mostra o efeito do composto 40 em colesterol não HDL em camundongos DIO.
[070] A Figura 11A mostra o efeito do composto 40 em FFA em camundongos DIO.
[071] A Figura 11B mostra o efeito do composto 40 nos níveis de glicerol em camundongos DIO.
[072] A Figura 12A mostra o efeito do composto 40 no peso corporal em camundongos DIO.
[073] A Figura 12B mostra o efeito do composto 40 em peso adiposo absoluto em camundongos DIO.
[074] A Figura 13A mostra o efeito do composto 40 na termogênese em camundongos DIO.
[075] A Figura 13B mostra o efeito do composto 40 no tamanho de adipócito mesentérico em camundongos DIO.
[076] A Figura 13C mostra o efeito do composto 40 na expressão de gene em WAT.
[077] A Figura 14A mostra o efeito do composto 40 na atividade de resistência muscular (distância) em camundongos DIO.
[078] A Figura 14B mostra o efeito do composto 40 na atividade de resistência muscular (tempo de execução total) em camundongos DIO.
[079] A Figura 15 mostra o efeito do composto 40 em camundongos ob/ob.
[080] A Figura 16A mostra o efeito do composto 40 no colesterol total em camundongos ob/ob.
[081] A Figura 16B mostra o efeito do composto 40 no colesterol LDL em camundongos ob/ob.
[082] A Figura 17 mostra o efeito do composto 40 em camundongos db/db.
[083] A Figura 18 mostra o efeito do composto 40 no perfil de glicose alimentada de camundongos db/db.
[084] A Figura 19 mostra o efeito do composto 40 nos níveis de HbA1c de camundongos db/db.
[085] A Figura 20A mostra o efeito do composto 40 nos níveis de glicose em ratos ZDF de glicose alimentada.
[086] A Figura 20B mostra o efeito do composto 40 nos níveis de glicose em ratos ZDF de jejum.
[087] A Figura 21A mostra o efeito do composto 40 nos níveis de glicose em ratos ZDF.
[088] A Figura 21B mostra o efeito do composto 40 nos níveis de insulina em ratos ZDF.
[089] A Figura 22 mostra o efeito do composto 40 em níveis de HbA1c em ratos ZDF.
[090] A Figura 23 mostra o efeito do composto 40 em níveis de jejum TG em ratos ZDF.
[091] A Figura 24 mostra o efeito do composto 40 em níveis de CRP em ratos ZDF.
[092] A Figuras 25A a D mostram o efeito do composto 40 na função cardíaca de ratos ZDF.
[093] A Figuras 26A a D mostram o efeito do composto 40 nos níveis de biomarcadores para risco cardiovascular em ratos ZDF.
[094] A Figura 27 mostra o efeito do composto 40 na velocidade de condução de nervo em ratos ZDF.
[095] A Figura 28A mostra o efeito do composto 40 nos níveis de BUN em ratos ZDF.
[096] A Figura 28B mostra o efeito do composto 40 nos níveis de creatinina de soro em ratos ZDF.
[097] A Figura 29A mostra o efeito do composto 40 na glicose de jejum em ratos Wistar.
[098] A Figura 29B mostra o efeito do composto 40 na glicose em ratos Wistar.
[099] A Figura 30A mostra o efeito do composto 40 no peso corporal semanal em ratos Wistar.
[100] A Figura 30b mostra o efeito do composto 40 no jejum TG em ratos Wistar.
[101] A Figura 31 mostra o efeito do composto 40 no peso de coração absoluto em ratos Wistar.
[102] A Figura 32A mostra o efeito do composto 40 nas espessuras de parede ventricular esquerda em ratos Wistar.
[103] A Figura 32B mostra o efeito do composto 40 na espessura de septo intraventricular em ratos Wistar.
[104] A Figura 33A mostra o efeito do composto 40 no volume sistólico cardíaco em ratos Wistar.
[105] A Figura 33B mostra o efeito do composto 40 no trabalho sistólico cardíaco em ratos Wistar.
[106] A Figuras 34A a C mostram o efeito do composto 40 em vários fatores cardíacos em ratos Wistar.
[107] A Figuras 35A a B mostram o efeito do composto 40 em vários fatores cardíacos em ratos Wistar.
[108] A Figura 36 mostra o efeito do composto 40 no volume diastólico ventricular esquerdo em ratos Wistar.
[109] As Figuras 37A a 37D mostram o efeito do composto 40 em vários níveis de TG em hamsteres.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[110] Nesse relatório descritivo, inúmeros termos são usados, os quais são bem conhecidos por um versado na técnica. Independentemente, para propósitos de clareza, inúmeros termos serão definidos.
[111] Conforme usado no presente documento, o termo “não substituído” significa que não há substituinte ou que os substituintes são apenas hidrogênio.
[112] O termo “opcionalmente substituído”, conforme usado ao longo do relatório descritivo, denota que o grupo pode ou pode não ser adicionalmente substituído ou fundido (de modo a formar um sistema policíclico condensado), com um ou mais grupos substituintes não hidrogênio. Em certas modalidades, os grupos substituintes são um ou mais grupos independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em halogênio, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heteroarilalquila, arilalquila, cicloalquilalquenila,heterocicloalquilalquenila, arilalquenila, heteroarilalquenila, cicloalquil- heteroalquila, heterocicloalquil-heteroalquila, aril-heteroalquila, heteroaril-heteroalquila, hidróxi, hidroxialquila, alquilóxi, alquiloxialquila, alquiloxicicloalquila, alquiloxi-heterocicloalquila, alquiloxiarila, alquiloxi-heteroarila, alquiloxicarbonila,alquilaminocarbonila, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, heterocicloalquilóxi, heterocicloalquenilóxi, arilóxi, fenóxi, benzilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquila, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminossulfonila, sulfinila, alquilsulfinila, arilsulfinila, aminossulfinilaminoalquila, -C(=O)OH, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, C(=O)NReRf, C(=NOH)Re, C(=NRe)NRfRg,NReRf, NReC(=O)Rf, NReC(=O)ORf, NReC(=O)NRfRg,NReC(=NRf)NRgRh, NReSO2Rf, -SRe, SO2NReRf, -ORe, OC(=O)NReRf, OC(=O)Re e acila,
[113] em que Re, Rf, Rg e Rh são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila C1-C12, haloalquila C1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, heteroalquila C1-C10, cicloalquila C3C12, cicloalquenila C3-C12, heterocicloalquila C1-C12,heterocicloalquenila C1-C12, arila C6-C18, heteroarila C1-C18, e acila, ou quaisquer dois ou mais dentre Ra, Rb, Rc e Rd, quando tomados junto com os átomos aos quais são ligados, formam um sistema de anel heterocíclico com 3 a 12 átomos de anel.
[114] Em algumas modalidades, cada substituinte opcional é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em: halogênio, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila, heteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alquilóxi, alquilóxi alquila, alquiloxiarila, alquiloxi-heteroarila, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, heterocicloalquilóxi, heterocicloalquenilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, arilalquila, heteroarilalquila, arilalquilóxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquila, arilamino, sulfonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminossulfonila, aminoalquila, -COOH, -SH e acila.
[115] Exemplos de substituintes particularmente adequados incluem F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, OH, OCH3, CF3, OCF3, NO2, NH2 e CN.
[116] Nas definições de inúmeros substituintes abaixo, é declarado que “o grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte”. Isso é destinado a significar que o uso do termo é destinado a abranger a situação em que o grupo é um ligante entre duas outras porções da molécula, assim como onde uma porção química terminal está. Com o uso do termo alquila, como um exemplo, algumas publicações usariam o termo “alquileno” para um grupo de ponte e, então, nessas outras publicações, há uma distinção entre os termos “alquila” (grupo terminal) e “alquileno” (grupo de ponte). No presente pedido, tal distinção não é feita e a maioria dos grupos pode ser um grupo de ponte ou um grupo terminal.
[117] “Acila” significa um grupo R-C(=O)- em que o grupo R pode ser um grupo alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, conforme definido no presente documento. Exemplos de acila incluem acetila e benzoíla. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do carbono de carbonila.
[118] “Acilamino” significa um grupo R-C(=O)-NH- em que o grupo R pode ser um grupo alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, conforme definido no presente documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de nitrogênio.
[119] “Alquenila” como um grupo ou parte de um grupo denota um grupo de hidrocarboneto alifático que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado, tendo preferencialmente 2 a 12 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 a 10 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 a 6 átomos de carbono na cadeia normal. O grupo pode conter uma pluralidade de ligações duplas na cadeia normal e a orientação em torno de cada um é, independentemente, E ou Z. O grupo alquenila é preferencialmente um grupo 1-alquenila. Grupos alquenila exemplificativos incluem, mas sem limitação, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila e nonenila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[120] “Alquenilóxi” se refere a um grupo alquenil-O- em que alquenila é conforme definido no presente documento. Os grupos alquenilóxi preferidos são grupos alquenilóxi C1-C6. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio.
[121] “Alquila” como um grupo ou parte de um grupo se refere a um grupo de hidrocarboneto alifático linear ou ramificado, preferencialmente uma alquila C1-C12, mais preferencialmente uma alquila C1-C10, mais preferencialmente C1-C6, a menos que declarado de outro modo. Exemplos de substituintes alquila C1-C6 lineares e ramificadas adequados incluem metila, etila, n-propila, 2-propila, n- butila, sec-butila, t-butila, hexila e semelhantes. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[122] “Alquilamino” incluem tanto monoalquilamino e dialquilamino, a menos que especificado. “Monoalquilamino” significa um grupo alquil- NH-, em que alquila é conforme definido no presente documento. “Dialquilamino” significa um grupo (alquil)2N-, em que cada alquila pode ser mesma ou diferentes e são conforme definido no presente documento para alquila. O grupo alquila é, preferencialmente, um grupo alquila C1-C6. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de nitrogênio.
[123] “Alquilaminocarbonila” se refere a um grupo da fórmula (alquil)x(H)yNC(=O)-, em que alquila é conforme definido no presente documento, x é 1 ou 2, e a soma de X+Y = 2. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do carbono de carbonila.
[124] “Alquilóxi” se refere a um grupo alquil-O- em que alquila é conforme definido no presente documento. Preferencialmente, o alquilóxi é um alquilóxi C1-C6. Exemplos incluem, mas sem limitação, metóxi e etóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[125] “Alquiloxialquila” se refere a um grupo alquilóxi-alquil- em que as porções químicas alquilóxi e alquila são conforme definido no presente documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do grupo alquila.
[126] “Alquiloxiarila” se refere a um grupo alquilóxi-aril- em que as porções químicas alquilóxi e arila são conforme definido no presente documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do grupo arila.
[127] “Alquiloxicarbonila” se refere a um grupo alquil-O-C(=O)- em que alquila é conforme definido no presente documento. O grupo alquila é, preferencialmente, um grupo alquila C1-C6. Exemplos incluem, mas sem limitação, metoxicarbonila e etoxicarbonila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do carbono de carbonila.
[128] “Alquiloxicicloalquila” se refere a um grupo alquilóxi-cicloalquil- em que as porções químicas alquilóxi e cicloalquila são conforme definido no presente documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do grupo cicloalquila.
[129] “Alquiloxi-heteroarila” se refere a um grupo alquilóxi-heteroaril- em que as porções químicas alquilóxi e heteroarila são conforme definido no presente documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do grupo heteroarila.
[130] “Alquiloxi-heterocicloalquila” se refere a um grupo alquilóxi- heterocicloalquil- em que as porções químicas alquilóxi e heterocicloalquila são conforme definido no presente documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do grupo heterocicloalquila.
[131] “Alquilsulfinila” significa um grupo alquil-S-(=O)- em que alquila é conforme definido no presente documento. O grupo alquila é, preferencialmente, um grupo alquila C1-C6. Grupos alquilsulfinila exemplificativos incluem, mas sem limitação, metilsulfinila e etilsulfinila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de enxofre.
[132] “Alquilsulfonila” se refere a um grupo alquil-S(=O)2- em que alquila é conforme definido acima. O grupo alquila é, preferencialmente, um grupo alquila C1-C6. Os exemplos incluem, mas sem limitação, metilsulfonila e etilsulfonila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de enxofre.
[133] “Alquinila” como um grupo ou parte de um grupo significa um grupo de hidrocarboneto alifático que contém uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado, tendo preferencialmente de 2 a 12 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 a 10 átomos de carbono, mais preferencialmente 2 a 6 átomos de carbono na cadeia normal. As estruturas exemplificativas incluem, mas sem limitação, etinila e propinila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[134] “Alquinilóxi” se refere a um grupo alquinil-O- em que alquinila é conforme definido no presente documento. Os grupos alquinilóxi preferidos são grupos alquinilóxi C1-C6. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio.
[135] “Aminoalquila” significa um grupo NH2-alquil- em que o grupo alquila é conforme definido no presente documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do grupo alquila.
[136] “Aminossulfonila” significa um grupo NH2-S(=O)2-. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de enxofre.
[137] “Arila” como um grupo ou parte de um grupo denota (i) um carbociclo aromático (estrutura de anel que tem átomos de anel em que são todos carbono) monocíclico opcionalmente substituído, ou policíclico fundido, que tem preferencialmente de 5 a 12 átomos por anel. Exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila, e semelhantes; (ii) uma porção química carbocíclica aromática bicíclica parcialmente saturada opcionalmente substituída em que um grupo fenila e um grupo cicloalquila C5-7 ou cicloalquenila C5-7 são fundidos juntos para formar uma estrutura cíclica, como tetraidronaftila, indenila ou indanila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Tipicamente, um grupo arila é um grupo arila C6-C18.
[138] “Arilalquenila” significa um grupo aril-alquenil- em que arila e alquenila são conforme definido no presente documento. Grupos arilalquenila exemplificativos incluem fenilalila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do grupo alquenila.
[139] “Arilalquila” significa um grupo aril-alquil- em que as porções químicas arila e alquila são conforme definido no presente documento. Os grupos arilalquila preferidos contêm uma porção química alquila C1C5. Os grupos arilalquila preferidos incluem benzila, fenetila, 1- naftalenometila e 2-naftalenometila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do grupo alquila.
[140] “Arilalquilóxi” se refere a um grupo aril-alquil-O- em que a alquila e arila são conforme definido no presente documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio.
[141] “Arilamino” inclui tanto monoarilamino quanto diarilamino, a menos que especificado. Monoarilamino significa um grupo de fórmula arilNH-, em que arila é conforme definido no presente documento. Di-arilamino significa um grupo de fórmula (aril)2N- em que cada arila pode ser a mesma ou diferentes e é conforme definido no presente documento para arila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de nitrogênio.
[142] “Aril-heteroalquila” significa um grupo aril-heteroalquil- em que as porções químicas arila e heteroalquila são conforme definido no presente documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do grupo heteroalquila.
[143] “Arilóxi” se refere a um grupo aril-O- em que arila é conforme definido no presente documento. Preferencialmente, o arilóxi é um arilóxi C6-C18, mais preferencialmente um arilóxi C6-C10. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio.
[144] “Arilsulfonila” significa um grupo aril-S(=O)2- em que o grupo arila é conforme definido no presente documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de enxofre.
[145] Uma “ligação” é uma ligação entre átomos em um composto ou molécula. A ligação pode ser uma ligação simples, uma ligação dupla ou uma ligação tripla.
[146] “Cicloalquenila” significa um sistema de anel monocíclico ou multicíclico não aromático que contém pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e que tem preferencialmente de 5 a 10 átomos de carbono por anel. Anéis de cicloalquenila monocíclica incluem ciclopentenila, ciclo-hexenila ou ciclo-heptenila. O grupo cicloalquenila pode ser substituído por um ou mais grupos substituintes. Um grupo cicloalquenila é tipicamente um grupo alquenila C3-C12. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[147] “Cicloalquila” se refere a um carbociclo monocíclico ou fundido ou espiro policíclico saturado que contém preferencialmente de 3 a 9 carbonos por anel, como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila e semelhantes, a menos que especificado de outro modo. O mesmo inclui sistemas monocíclicos como ciclopropila e ciclo-hexila, sistemas bicíclicos como decalina, e sistemas policíclicos como adamantano. Um grupo cicloalquila é tipicamente um grupo alquila C3C12. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[148] “Cicloalquilalquila” significa um grupo cicloalquil-alquil- em que porções químicas cicloalquila e alquila são conforme definido no presente documento. Grupos monocicloalquilalquila exemplificativos incluem ciclopropilmetila, ciclopentilmetila, ciclo-hexilmetila e ciclo- heptilmetila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do grupo alquila.
[149] “Cicloalquilalquenila” significa um grupo cicloalquil-alquenil- em que as porções químicas cicloalquila e alquenila são conforme definido no presente documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do grupo alquenila.
[150] “Cicloalquil-heteroalquila” significa um grupo cicloalquil- heteroalquil- em que as porções químicas cicloalquila e heteroalquila são conforme definido no presente documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do grupo heteroalquila.
[151] “Cicloalquilóxi” se refere a um grupo cicloalquil-O- em que cicloalquila é conforme definido no presente documento. Preferencialmente, o cicloalquilóxi é um cicloalquilóxi C1-C6. Exemplos incluem, mas sem limitação, ciclopropanóxi e ciclobutanóxi. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio.
[152] “Cicloalquenilóxi” se refere a um grupo cicloalquenil-O- em que a cicloalquenila é conforme definido no presente documento. Preferencialmente, o cicloalquenilóxi é um cicloalquenilóxi C1-C6. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio.
[153] “Haloalquila” se refere a um grupo alquila conforme definido no presente documento em que um ou mais dentre os átomos hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio selecionado dentre o grupo que consiste em flúor, cloro, bromo e iodo. Um grupo haloalquila tem tipicamente a fórmula CnH(2n+1-m)Xm, em que cada X é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em F, Cl, Br e I. Em grupos desse tipo, n é tipicamente de 1 a 10, mais preferencialmente de 1 a 6, mais preferencialmente 1 a 3. m é tipicamente 1 a 6, mais preferencialmente 1 a 3. Exemplos de haloalquila incluem fluorometila, difluorometila e trifluorometila.
[154] “Haloalquenila” se refere a um grupo alquenila conforme definido no presente documento em que um ou mais dentre os átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em F, Cl, Br e I.
[155] “Haloalquinila” se refere a um grupo alquinila conforme definido no presente documento em que um ou mais dentre os átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em F, Cl, Br e I.
[156] “Halogênio” representa cloro, flúor, bromo ou iodo.
[157] “Heteroalquila” se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada que tem preferencialmente de 2 a 12 carbonos, mais preferencialmente 2 a 6 carbonos na cadeia, em que um ou mais dos átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos por um grupo heteroatômico selecionado a partir de S, O, P e NR’, em que R’ é selecionado dentre o grupo que consiste em H, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída e heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída. Heteroalquilas exemplificativas incluem éteres de alquila, alquilaminas secundárias e terciárias, amidas, sulfetos de alquila e semelhantes. Exemplos de heteroalquila também incluem hidróxiC1- C6alquila, C1-C6alquilóxiC1-C6alquila, aminoC1-C6alquila, C1- C6alquilaminoC1-C6alquila, e di(alquila C1-C6)aminoC1-C6alquila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[158] “Heteroalquilóxi” se refere a um grupo heteroalquil-O- em que heteroalquila é conforme definido no presente documento. Preferencialmente, o heteroalquilóxi é um heteroalquilóxi C2-C6. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[159] “Heteroarila” independente ou como parte de um grupo se refere a grupos que contêm um anel aromático (preferencialmente um anel aromático de 5 ou 6 membros) que tem um ou mais heteroátomos como átomos de anel no anel aromático com o restante dos átomos de anel sendo átomos de carbono. Os heteroátomos adequados incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre. O grupo pode ser um grupo heteroarila monocíclica ou bicíclica. Exemplos de heteroarila incluem tiofeno, benzotiofeno, benzofurano, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzisotiazol, nafto[2,3-b]tiofeno, furano, isoindolizina, xantoleno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, tetrazol, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, cinolina, carbazol, fenantridina, acridina, fenazina, tiazol, isotiazol, fenotiazina, oxazol, iso-oxazol, furazano, fenoxazina, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 8-quinolila, 1-, 3-, 4-, ou 5-isoquinolinila 1-, 2- ou 3-indolila, e 2-, ou 3-tienila. Um grupo heteroarila é tipicamente um grupo heteroarila C1-C18. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[160] “Heteroarilalquila” significa um grupo heteroarilalquila em que as porções químicas heteroarila e alquila são conforme definido no presente documento. Os grupos heteroarilalquila preferidos contêm uma porção química alquila inferior. Os grupos heteroarilalquila incluem piridilmetila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do grupo alquila.
[161] “Heteroarilalquenila” significa um grupo heteroaril-alquenil- em que as porções químicas heteroarila e alquenila são conforme definido no presente documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do grupo alquenila.
[162] “Heteroaril-heteroalquila” significa um grupo heteroaril- heteroalquil- em que as porções químicas heteroarila e heteroalquila são conforme definido no presente documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do grupo heteroalquila.
[163] “Heteroarilóxi” se refere a um grupo heteroaril-O- em que a heteroarila é conforme definido no presente documento. Preferencialmente, o heteroarilóxi é um heteroarilóxi C1-C18. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio.
[164] “Heterocíclico” se refere a um sistema de anel bicíclico ou policíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado que contém pelo menos um heteroátomo selecionado dentre o grupo que consiste em nitrogênio, enxofre e oxigênio como um átomo de anel. Os exemplos de porções químicas heterocíclicas incluem heterocicloalquila, heterocicloalquenila e heteroarila.
[165] “Heterocicloalquenila” se refere a um grupo heterocicloalquila conforme definido no presente documento, mas que contém pelo menos uma ligação dupla. Um grupo heterocicloalquenila é tipicamente um grupo heterocicloalquenila C2-C12. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[166] “Heterocicloalquila” se refere a um anel monocíclico, bicíclico ou policíclico saturado que contém pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de nitrogênio, enxofre, oxigênio, preferencialmente a partir de 1 a 3 heteroátomos em pelo menos um anel. Cada anel tem preferencialmente a partir 3 a 10 membros, mais preferencialmente 4 a 7 membros. Os exemplos de substituintes de heterocicloalquila adequados incluem pirrolidila, tetra-hidrofurila, tetra- hidrotiofuranila, piperidila, piperazila, tetra-hidropiranila, morfilino, 1,3- diazapano, 1,4-diazapano, 1,4-oxazepano e 1,4-oxatiapano. Um grupo heterocicloalquila é tipicamente um grupo heterociclialquila C2-C12. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte.
[167] “Heterocicloalquilalquila” se refere a um grupo heterocicloalquil- alquil- em que as porções químicas heterocicloalquil e alquila são conforme definido no presente documento. Os grupos heterocicloalquilalquila exemplificativos incluem (2-tetra- hidrofuril)metila, (2-tetra-hidrotiofuranil)metila. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do grupo alquila.
[168] “Heterocicloalquilalquenila” se refere a um grupo heterocicloalquil-alquenil- em que as porções químicas heterocicloalquil e alquenila são conforme definido no presente documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do grupo alquenila.
[169] “Heterocicloalquil-heteroalquila” significa um grupo heterocicloalquil-heteroalquil- em que as porções químicas heterocicloalquila e heteroalquila são conforme definido no presente documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do grupo heteroalquila.
[170] “Heterocicloalquilóxi” se refere a um grupo heterocicloalquil-O- em que heterocicloalquila é conforme definido no presente documento. Preferencialmente, o heterocicloalquilóxi é um heterocicloalquilóxi C1C6. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio.
[171] “Heterocicloalquenilóxi” se refere a um grupo heterocicloalquenil- O- em que heterocicloalquenila é conforme definido no presente documento. Preferencialmente, o heterocicloalquenilóxi é um heterocicloalquenilóxi C1-C6. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de oxigênio.
[172] “Hidroxialquila” se refere a um grupo alquila conforme definido no presente documento, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por um grupo OH. Um grupo hidroxialquila tem tipicamente a fórmula CnH(2n+1-x)(OH)x. Em grupos desse tipo, n é tipicamente de 1 a 10, mais preferencialmente de 1 a 6, mais preferencialmente 1 a 3. x é tipicamente 1 a 6, mais preferencialmente 1 a 3.
[173] “Sulfinila” significa um grupo R-S(=O)- em que o grupo R pode ser um grupo OH, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila; arila ou heteroarila, conforme definido no presente documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de enxofre.
[174] “Sulfinilamino” significa um grupo R-S(=O)-NH- em que o grupo R pode ser um grupo OH, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila; arila ou heteroarila, conforme definido no presente documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de nitrogênio.
[175] “Sulfonila” significa um grupo R-S(=O)2- em que o grupo R pode ser grupo OH, alquila, cicloalquila, heterocicloalquila; arila ou heteroarila, conforme definido no presente documento. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de enxofre.
[176] “Sulfonilamino” significa um grupo R-S(=O)2-NH-. O grupo pode ser um grupo terminal ou um grupo de ponte. Se o grupo for um grupo terminal, o mesmo é ligado ao restante da molécula através do átomo de nitrogênio.
[177] É entendido que são incluídos na família de compostos da Fórmula (I) formas isoméricas que incluem diastereoisômeros, enantiômeros, tautômeros e isômeros geométricos em isômero de configuração “E” ou “Z” ou uma mistura de isômeros E e Z. Também é entendido que algumas formas isoméricas como diastereoisômeros, enantiômeros e isômeros geométricos possam ser separadas por métodos físicos e/ou químicos e por aqueles versados na técnica. Para aqueles compostos em que há a possibilidade de isomeria geométrica, o requerente ilustrou o isômero do composto pensado, embora seja notado que o outro isômero possa ser a atribuição estrutural correta.
[178] Alguns dos compostos das modalidades reveladas podem existir como estereoisômeros únicos, racematos e/ou misturas de enantiômeros e /ou diastereoisômeros. Todos os tais estereoisômeros únicos, racematos e misturas dos mesmos são destinados a estarem dentro do escopo da matéria descrita e reivindicada.
[179] Adicionalmente, a Fórmula (I) é destinada a cobrir, onde aplicável, formas solvatadas, assim como não solvatadas, dos compostos. Desse modo, cada fórmula inclui compostos que têm a estrutura indicada, que incluem a forma hidratada, assim como a forma não hidratada.
[180] O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere a sais que retêm a atividade biológica desejada dos compostos identificados acima, e incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos de Fórmula (I) podem ser preparados a partir de um ácido inorgânico ou a partir de um ácido orgânico. Exemplos de tais ácidos inorgânicos são ácido clorídrico, sulfúrico e fosfórico. Os ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados a partir de ácido alifático, cicloalifático, aromático, carboxílico heterocíclico e classes sulfônicas de ácidos orgânicos, cujos exemplos são ácido fórmico, acético, propanoico, succínico, glicólico, glicônico, láctico, málico, tartárico, cítrico, fumárico, maleico, alquilsulfônico, arilsulfônico. Em uma tendência similar, sais de adição de base podem ser preparados por meios bem conhecidos na técnica com o uso de bases orgânicas ou inorgânicas. Um exemplo de bases orgânicas adequadas inclui aminas simples, como metilamina, etilamina, trietilamina e semelhantes. Os exemplos de bases inorgânicas adequadas incluem NaOH, KOH e semelhantes. Informações adicionais sobre sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19â edição, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995. No caso de agentes que são sólidos, é entendido por aqueles versados na técnica que os compostos, agentes e sais inventivos podem existir em formas cristalinas ou polimórficas diferentes, que são destinadas a estar dentro do escopo da presente invenção e fórmulas especificadas.
[181] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz” é uma quantidade suficiente para efetuar resultados clínicos benéficos ou desejados. Uma quantidade eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. Uma quantidade eficaz é tipicamente suficiente para paliar, melhorar, estabilizar, reverter, tornar lento ou retardar a progressão do estado de doença.
[182] Conforme declarado acima, os compostos da invenção têm a fórmula (I):
Figure img0002
[183] Como com qualquer grupo de compostos estruturalmente relacionados que possuem uma utilidade particular, certas modalidades de variáveis dos compostos da Fórmula (I) são particularmente úteis em sua finalidade.
[184] Em algumas modalidades, R1 é H. Em algumas modalidades, R1 é alquila C1-C6. Em algumas modalidades, R1 é um grupo protetor de ácido carboxílico.
[185] Em algumas modalidades, Y é uma ligação. Em algumas modalidades, Y é uma porção química ligante. A porção química ligante pode ser qualquer porção química adequada que fornece uma ligação entre o anel aromático e a porção química de carboxila. Exemplos de porções químicas ligantes adequadas incluem alquila C1C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2-C12 opcionalmente substituída, haloalquila C1C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquenila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2C12 opcionalmente substituída, e heterocicloalquenila C2-C12 opcionalmente substituída. Os exemplos específicos de ligantes adequados incluem transetenila e o grupo ciclopropila.
[186] Nos compostos da invenção, a é um número inteiro selecionado dentre o grupo que consiste em 0, 1, 2, 3 e 4. Em algumas modalidades, a é 0. Em algumas modalidades, a é 1. Em algumas modalidades, a é 2. Em algumas modalidades, a é 3. Em algumas modalidades, a é 4.
[187] Em algumas modalidades dos compostos da invenção, R1 é H, Y é uma ligação e a é 0. Isso fornece compostos de fórmula (II):
Figure img0003
[188] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;
[189] em que R2, R3, W, X, V1, V2, V3, V4 e V5 são conforme descrito acima.
[190] Nos compostos da invenção, R2 e R3 são selecionados dentre o grupo que consiste em H e alquila C1-C6. Exemplos de valores adequados para R2 e R3 são H, metila, etila, isopropila, propila, 2-etil- propila, 3,3-dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila, 2-etil- butila, pentila, 2-metil, pentila e hexila. Em algumas modalidades, R2 e R3 são H. Em algumas modalidades, R2 e R3 são metila.
[191] Nos compostos da invenção, W é selecionado a partir de N ou CR9. Em algumas modalidades, W é N. Em algumas modalidades, W é CR9.
[192] Em algumas modalidades dos compostos da invenção, R1 é H, Y é uma ligação, a é 0 e W é N. Isso fornece compostos de fórmula (IIa):
Figure img0004
[193] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;
[194] em que R2, R3, X, V1, V2, V3, V4 e V5 são conforme descrito acima.
[195] Em algumas modalidades dos compostos da invenção, R1 é H, Y é uma ligação, a é 0 e W é CR9. Isso fornece compostos de fórmula (IIb):
Figure img0005
[196] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;
[197] em que R2, R3, R9, X, V1, V2, V3, V4 e V5 são conforme descrito acima.
[198] Nos compostos da invenção, X é uma ligação ou uma porção química ligante. Em algumas modalidades, X é uma ligação. Em algumas modalidades, X é uma porção química ligante. Em algumas modalidades dos compostos da invenção, X é uma porção química ligante selecionada dentre o grupo que consiste em uma ligação, -O-, -S-, -NR10-, NR10C(=O)-, -C(=R11)- e -(CR12R13)b-;
[199] em que R10 é selecionado dentre o grupo que consiste em H, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2-C12 opcionalmente substituída, haloalquila C1-C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquenila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída,heterocicloalquenila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída, heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, alquila C1C12, C2-C12heterocicloalquilaC1-C12alquila opcionalmente substituída, C6-C18arilaC1-C12alquila opcionalmente substituída, C1-C18heteroarilaC1-C12alquila opcionalmente substituída, SO3H,SO2NR5R5, SO2R5, SONR5R5, SOR5, COR5, COOH, COOR5,CONR5R5 e acila;
[200] em que R11 é selecionado dentre o grupo que consiste em O, NR14, NOR14 e CR14R15, em que R14 e R15 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2-C12 opcionalmente substituída, haloalquila C1C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquenila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquenila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída, heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, alquila C1-C12, C2-C12heterocicloalquilaC1- C12alquila opcionalmente substituída, C6-C18arilaC1-C12alquila opcionalmente substituída, C1-C18heteroarilaC1-C12alquila opcionalmente substituída e acila;
[201] cada R12 e R13 são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2-C12 opcionalmente substituída, haloalquila C1-C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquenila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquenila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída, heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, alquila C1-C12, C2-C12heterocicloalquilaC1-C12alquila opcionalmente substituída, C6-C18arilaC1-C12alquila opcionalmente substituída, C1-C18heteroarilaC1-C12alquila opcionalmente substituída e acila, ou R12 e R13 no mesmo átomo de carbono, quando tomados juntos, formam uma porção química cíclica ou R12 e R13 em átomos adjacentes, quando tomados juntos, formam uma ligação dupla;
[202] b é um número inteiro selecionado dentre o grupo que consiste em 0, 1, 2, 3 e 4;
[203] Em algumas modalidades, X é uma ligação. Em algumas modalidades, X é -O-. Em algumas modalidades, X é -S-. Em algumas modalidades, X é -NR10-. Em algumas modalidades, X é NR10C(=O)-. Em algumas modalidades, X é -C(=R11)-. Em algumas modalidades, X é -(CR12R13)b..
[204] Os compostos de fórmula (I) contêm uma porção química de fórmula (B).
Figure img0006
[205] Em algumas modalidades, V2 é CR6. Em algumas modalidades, V2 é N. Em algumas modalidades, V3 é CR6. Em algumas modalidades, V3 é N. Em algumas modalidades, V4 é CR6. Em algumas modalidades, V4é N.
[206] V1 e V5 são selecionados dentre o grupo que consiste em N, CR7 e CR8, como um dentre V1 e V5 sendo CR8 e o outro sendo N ou CR7; Isto é, o ponto de ligação do grupo X ao anel aromático ocorre em V1 ou V5. Em algumas modalidades, V1 é CR7. Em algumas modalidades, V1 é N. Em algumas modalidades, V1 é CR8. Em algumas modalidades, V5 é CR7. Em algumas modalidades, V5 é CR8. Em algumas modalidades, V5é N.
[207] Em algumas modalidades dos compostos da invenção, R1 é H, Y é uma ligação, a é 0, W é N e V1 é CR8. Isso fornece compostos de fórmula (IIIa):
Figure img0007
[208] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;
[209] em que R2, R3, X, V2, V3, V4 e V5 são conforme descrito acima.
[210] Em algumas modalidades dos compostos da invenção, R1 é H, Y é uma ligação, a é 0, W é N e V5 é CR8. Isso fornece compostos de fórmula (IIIb):
Figure img0008
[211] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;
[212] em que R2, R3, X, V1, V2, V3, V4 e V5 são conforme descrito acima.
[213] Em algumas modalidades dos compostos da invenção, R1 é H, Y é uma ligação, a é 0, W é CR9, e V1 é CR8. Isso fornece compostos de fórmula (IIIc):
Figure img0009
[214] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;
[215] em que R2, R3, R9, X, V2, V3, V4 e V5 são conforme descrito acima.
[216] Em algumas modalidades dos compostos da invenção, R1 é H, Y é uma ligação, a é 0, W é CR9, e V5 é CR8. Isso fornece compostos de fórmula (IIId):
Figure img0010
[217] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;
[218] em que R2, R3, R9, X, V1, V2, V3 e V4 são conforme descrito acima.
[219] Como resultado das combinações de V1, V2, V3, V4 e V5 em algumas modalidades da invenção, a porção química de fórmula (B) é selecionada dentre o grupo que consiste em:
Figure img0011
[220] em que R6e R7 são conforme definidos acima.
[221] Em algumas modalidades da invenção, a porção química de fórmula (B) é um grupo de fórmula
Figure img0012
[222] em que R6e R7 são conforme definidos acima.
[223] Em algumas modalidades da invenção, a porção química de fórmula (B) é um grupo de fórmula
Figure img0013
[224] em que R6 é conforme definido acima.
[225] Em algumas modalidades da invenção, a porção química de fórmula (B) é um grupo de formula
Figure img0014
[226] em que R6 é conforme definido acima.
[227] Em algumas modalidades da invenção que contém uma porção química R4, cada R4 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em H, halogênio, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, alquila C1-C12 e alquilóxi C1-C12, ou dois R4 no mesmo carbono, quando tomados juntos, formam uma porção química =O. Em algumas modalidades, cada R4 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em H, OH, OCH3, OCH2CH3 e NHBn. Em uma modalidade particularmente preferida, cada R4 é H.
[228] Em algumas modalidades da invenção que contêm uma porção química R5, cada R5 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em H, e alquila C1-C12.
[229] Em algumas modalidades da invenção, cada R6 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em H, halogênio, OH, NO2, CN, SH, NH2, CF3, OCF3, alquila C1-C12 e alquilóxi C1-C12.
[230] Em algumas modalidades, cada R6 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, Cl, Br, F, I, OH, NO2, NH2, NHSO2CH2CH2CH3, CN, OCH3, OCH2CH2CH3, OC6H5, OCH2CCH, OCH2 ciclopropila, CF3 e OCF3.
[231] Em algumas modalidades, cada R7 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, Cl, Br, F, I, OH, NO2, NH2, CN, OCH3, OCH2CH2CH3, CF3 e OCF3.
[232] Em algumas modalidades dos compostos da invenção que contêm um grupo R9, o grupo R9 é selecionado dentre o grupo que consiste em H, metila, etila, isopropila, propila, 3,3-dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila e hexila. Em algumas modalidades R9, é selecionado dentre o grupo que consiste em H, metila e etila. Em algumas modalidades, R9 é H. Em algumas modalidades, R9 é metila. Em algumas modalidades, R9 é etila.
[233] Em algumas modalidades dos compostos da invenção que contêm um grupo R10, o grupo R10 é selecionado dentre o grupo que consiste em H, metila, ciclopropilmetila, etila, isopropila, propila, ciclopropila, 3,3-dimetil-propila, butila, isobutila, ciclobutila, 3,3-dimetil- butila, 2-etil-butila, pentila, hexila, fenila e piridina-2-ila. Em algumas modalidades R10, é selecionado dentre o grupo que consiste em H, metila e etila. Em algumas modalidades, R10 é H. Em algumas modalidades, R10 é metila. Em algumas modalidades, R10 é etila.
[234] Em algumas modalidades, R11 é O. Em algumas modalidades, R11 é NR14. Em algumas modalidades, R11 é NOR14. Em algumas modalidades, R11 é CR14R15.
[235] Em algumas modalidades dos compostos da invenção que contêm um grupo R12 ou um grupo R13, o grupo R12 ou R13 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em H, metila, ciclopropilmetila, etila, isopropila, propila, ciclopropila, 3,3- dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila e hexila.
[236] Em algumas modalidades dos compostos da invenção que contêm um grupo R14 ou um grupo R15, o grupo R14 ou R15 é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em H, metila, ciclopropilmetila, etila, isopropila, propila, ciclopropila, 3,3- dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila e hexila.
[237] Muitas variáveis discutidas acima, se não todas, podem ser opcionalmente substituídas. Se a variável for opcionalmente substituída, então, em algumas modalidades, cada substituinte opcional é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em halogênio, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, haloalquinila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila, heteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquila, heteroarilalquila, arilalquila, cicloalquilalquenila, heterocicloalquilalquenila, arilalquenila, heteroarilalquenila, cicloalquil- heteroalquila, heterocicloalquil-heteroalquila, aril-heteroalquila, heteroaril-heteroalquila, hidróxi, hidroxialquila, alquilóxi,alquiloxialquila, alquiloxicicloalquila, alquiloxi-heterocicloalquila, alquiloxiarila, alquiloxi-heteroarila, alquiloxicarbonila,alquilaminocarbonila, alquenilóxi, alquinilóxi, cicloalquilóxi, cicloalquenilóxi, heterocicloalquilóxi, heterocicloalquenilóxi, arilóxi, fenóxi, benzilóxi, heteroarilóxi, arilalquilóxi, amino, alquilamino, acilamino, aminoalquila, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, sulfonila, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminossulfonila, sulfinila, alquilsulfinila, arilsulfinila, aminossulfinilaminoalquila, -C(=O)OH, -C(=O)Re, -C(=O)ORe, C(=O)NReRf, C(=NOH)Re, C(=NRe)NRfRg,NReRf, NReC(=O)Rf, NReC(=O)ORf, NReC(=O)NRfRg,NReC(=NRf)NRgRh, NReSO2Rf, -SRe, SO2NReRf, -ORe, OC(=O)NReRf,OC(=O)Re e acila,
[238] em que Re, Rf, Rg e Rh são independentemente selecionados dentre o grupo que consiste em H, alquila C1-C12, haloalquila C1-C12, alquenila C2-C12, alquinila C2-C12, heteroalquila C1-C10, cicloalquila C3C12, cicloalquenila C3-C12, heterocicloalquila C1-C12,heterocicloalquenila C1-C12, arila C6-C18, heteroarila C1-C18, e acila, ou quaisquer dois ou mais dentre Ra, Rb, Rc e Rd, quando tomados junto com os átomos aos quais são ligados, formam um sistema de anel heterocíclico com 3 a 12 átomos de anel.
[239] Em algumas modalidades, cada substituinte opcional é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em: F, Cl, Br, =O, =S, -CN, -NO2, alquila, alquenila, heteroalquila, haloalquila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila, hidróxi, hidroxialquila, alcóxi, alquilamino, aminoalquila, acilamino, fenóxi, alcoxialquila, benzilóxi, alquilsulfonila, arilsulfonila, aminossulfonila, -C(O)ORa, COOH, SH e acila.
[240] Em algumas modalidades, cada substituinte opcional é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em: F, Br, Cl, =O, =S, -CN metila, trifluoro-metila, etila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, propila, 2-etil-propila, 3,3-dimetil-propila, butila, isobutila, 3,3-dimetil-butila, 2-etil-butila, pentila, 2-metil-pentila, pent-4-enila, hexila, eptila, octila, fenila, NH2, -NO2, fenóxi, hidróxi, metóxi, trifluoro- metóxi, etóxi e metilenodióxi.
[241] Em algumas modalidades, cada substituinte opcional é independentemente selecionado dentre o grupo que consiste em H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, Cl, Br, F, I, OH, NO2, NH2, CN, OCH3, OCH2CH2CH3, CF3 e OCF3.
[242] Alternativamente, dois substituintes opcionais na mesma porção química, quando tomados juntos, podem ser unidos para formar um substituinte cíclico fundido ligado à porção química que é opcionalmente substituída. Consequentemente, o termo opcionalmente substituído inclui um anel fundido como um anel de cicloalquila, um anel de heterocicloalquila, um anel de arila ou u m anel de heteroarila.
[243] Além dos compostos de fórmula I, as modalidades reveladas também são direcionadas a sais farmaceuticamente aceitáveis, N- óxidos farmaceuticamente aceitáveis, pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis e metabólitos farmaceuticamente ativos de tais compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis de tais metabólitos.
[244] A invenção também se refere a composições farmacêuticas que incluem um composto da invenção e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[245] Os compostos específicos da invenção incluem o seguinte:
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[246] ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco dos mesmos.
[247] Os compostos da invenção são antagonistas de RXRs e têm, portanto, a habilidade para ativar esses receptores. A habilidade para ativar os receptores pode ser um resultado dos compostos que agem diretamente e somente no receptor para modular/potencializar a atividade biológica. Entretanto, é entendido que os compostos também podem agir pelo menos parcialmente em outros fatores associados à atividade do receptor.
[248] A ativação de um RXR pode ser executada em qualquer uma dentre inúmeras maneiras conhecidas na técnica. Por exemplo, se a ativação in vitro for desejada, uma quantidade apropriada do composto pode ser adicionada a uma solução que contém o RXR. Em circunstâncias em que é desejado ativar a RXR em um mamífero, a ativação do RXR envolve tipicamente administrar o composto a um mamífero que contém o RXR.
[249] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método de prevenção ou tratamento de uma condição em um mamífero, em que o método compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Em uma modalidade, uma condição é uma condição que pode ser tratada por ativação de RXR.
[250] Ainda em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de um composto da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição em um mamífero. Em uma modalidade, uma condição é uma condição que pode ser tratada por ativação de RXR.
[251] Ainda em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de um composto da invenção no tratamento de uma condição em um mamífero. Em uma modalidade, uma condição é uma condição que pode ser tratada por ativação de RXR.
[252] Em algumas modalidades, a condição é selecionada dentre o grupo que consiste em cânceres tais como doenças hiperproliferativas pré-malignas e malignas tais como cânceres de mama, de pâncreas, de pele, de próstata, de colo do útero, de útero, de cólon, de bexiga, de esôfago, de estômago, de pulmão, de laringe, de fígado, de cavidade oral, de pâncreas, de sistema sanguíneo e linfático, metaplasias, displasias, neoplasias, leucoplasias e papilomas das membranas mucosas e no tratamento de sarcoma de Kaposi, linfoma de célula T cutâneo, leucemia promielocítica, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de rim (Câncer de Célula Renal Avançado), câncer gastrointestinal, mesotelioma, metaplasia brônquica; distúrbios de pele tais como dermatite (Grave Eczema de mão Crônico em Adultos), psoríase (Grave Psoríase em Placas), Alopecia (Perda de Cabelo), queratoses actínicas, queratoses arsênicas, acne inflamatória e não inflamatória, psoríase, ictioses e outros distúrbios de queratinização e hiperproliferativos da pele, eczema, dermatite atópica, doença de Darrier, líquen plano, prevenção e reversão de danos de glicocorticoides (atrofia por esteroide), como um antimicrobiano tópico, como agentes de pigmentação de pele e para tratar e reverter os efeitos de dano por exposição solar e de idade à pele; doenças metabólicas tais como diabetes, diabetes do tipo II, obesidade, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia; hiperinsulinemia, doenças cardiovasculares que incluem doenças associadas ao metabolismo lipídico tais como dislipidemias, prevenção de reestenose e como um agente para aumentar o nível de ativador plasminogênio de tecido de circulação (TPA), NASH, esteatose, esteato-hepatite, cirrose; doença hepática, fibroses que incluem fibrose pulmonar, fibrose renal e fibrose hepática, distúrbios oculares tais como vitreorentinopatia proliferativa (PVR), descolamento de retina, olho seco e outras corneopatias; e doenças inflamatórias, inflamação, estresse oxidativo, fibrose pulmonar, ileíte, colite e doença de Crohn; doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS), esclerose múltipla, função pituitária imprópria, que inclui a produção insuficiente de hormônio de crescimento, modulação de apoptose, que inclui tanto a indução de apoptose quanto a inibição de apoptose ativada por célula T, restauração de crescimento de cabelo e esclerose múltipla.
[253] Em algumas modalidades, a condição é diabetes. Em algumas modalidades, a condição é diabetes do tipo II. Em algumas modalidades, a condição é obesidade. Em algumas modalidades, a condição é doença cardiovascular.
[254] Os compostos da invenção também podem ser usados para fornecer inúmeros efeitos benéficos a um mamífero. Exemplos de efeitos benéficos que podem ser fornecidos incluem aumentar a resistência muscular, melhorar a função cardíaca e alcançar um efeito mimético de exercício.
[255] Em uma modalidade, o efeito benéfico é resistência muscular crescente em um mamífero. Em uma modalidade, o efeito benéfico é melhorar a função cardíaca em um mamífero. Exemplos de funções cardíacas que podem ser melhoradas incluem trabalho sistólico, volume sistólico, fração de ejeção e reabastecimento ventricular. Em uma modalidade, o efeito benéfico é alcançar um efeito mimético de exercício em um mamífero.
[256] A administração de compostos dentro da Fórmula (I) a humanos pode ser por qualquer um dentre os modos aceitos, por administração enteral, como rota oral ou retal, ou por administração parenteral, como rota subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica. A injeção pode ser por bolo ou através de infusão constante ou intermitente. O composto ativo é tipicamente incluído em um carreador farmaceuticamente aceitável ou diluente e em uma quantidade suficiente para entregar ao paciente uma dose terapeuticamente eficaz. Em várias modalidades, o composto ativador pode ser seletivamente tóxico ou mais tóxico para células que se proliferam rapidamente, por exemplo, tumores cancerígenos, que para normal células.
[257] No uso dos compostos da invenção, os mesmos podem ser administrados em qualquer forma ou modo que torna o composto biodisponível. Uma pessoa versada na técnica para preparar formulações pode selecionar prontamente a forma apropriada e modo de administração dependendo das características particulares do composto selecionado, da condição a ser tratada, do estágio da condição a ser tratada e outras circunstâncias relevantes. É feita referência a Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19â edição, Mack Publishing Co. (1995) para informações adicionais.
[258] Os compostos da presente invenção podem ser administrados independentemente ou na forma de uma composição farmacêutica em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente. Os compostos da invenção, embora eficazes por si próprios, são tipicamente formulados e administrados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis visto que essas formas são tipicamente mais estáveis, mais facilmente cristalizadas e têm solubilidade aumentada.
[259] Os compostos são, entretanto, tipicamente usados na forma de composições farmacêuticas que são formuladas dependendo do modo desejado de administração. Como tal em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que inclui um composto de Fórmula (I) e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. As composições são preparadas em maneiras bem conhecidas na técnica.
[260] A invenção, em outras modalidades, fornece uma embalagem ou kit farmacêutico que compreende um ou mais recipientes preenchidos com um ou mais dos ingredientes das composições farmacêuticas da invenção. Em tal embalagem ou kit, pode ser encontrado um recipiente que tem uma dosagem de unidade do(s) agente(s). Os kits podem incluir uma composição que compreende um agente eficaz como concentrados (que inclui composições liofilizadas), que podem ser diluídos adicionalmente antes do uso, ou os mesmos podem ser fornecidos na concentração de uso, em que os frascos podem incluir uma ou mais dosagens. Convenientemente, nos kits, as dosagens únicas podem ser fornecidas em frascos esterilizados, de modo que o clínico geral possa empregar os frascos diretamente, em que os frascos terão a quantidade desejada e a concentração de agente(s). Podem estar associados a tal (tais) recipiente(s) vários materiais escritos, como instruções para uso, ou um aviso na forma prescrita por uma agência governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos ou biológicos, em que o aviso reflete a aprovação pela agência de fabricação, uso ou venda para administração humana.
[261] Os compostos da invenção podem ser usados ou administrados em combinação com um ou mais fármaco(s) adicional (adicionais) para o tratamento dos/das distúrbios/doenças mencionados(as). Os componentes podem ser administrados na mesma formulação ou em formulações separadas. Se administrados em formulações separadas, os compostos da invenção podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente com o(s) outro(s) fármaco(s).
[262] Além de poderem ser administrados em combinação com um ou mais fármacos adicionais, os compostos da invenção podem ser usados em uma terapia de combinação. Quando isso é feito, os compostos são tipicamente administrados em combinação entre si. Desse modo, um ou mais dentre os compostos da invenção podem ser administrados simultaneamente (como uma preparação combinada) ou sequencialmente, a fim de alcançar um efeito desejado. Isso é especialmente desejável onde o perfil terapêutico de cada composto for diferente, de modo que o efeito combinado dos dois fármacos forneça um resultado terapêutico melhorado.
[263] As composições farmacêuticas desta invenção para injeção parenteral compreendem soluções, dispersões, suspensões e emulsões aquosas esterilizadas farmaceuticamente aceitáveis, assim como pós esterilizados para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis esterilizadas antes do uso. Exemplos de carreadores aquosos e não aquosos, diluentes, solventes ou veículos adequados incluem água, etanol, polióis (como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e similares) e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais (como óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis como oleato de etila. Uma fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido no caso de dispersões e pelo uso de tensoativos.
[264] Essas composições também podem conter adjuvantes, como conservante, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes de dispersão. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos como açúcares, cloreto de sódio, e semelhantes. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que retardam a absorção como monoestearato de alumínio e gelatina.
[265] Se desejado, e para distribuição mais eficaz, os compostos podem ser incorporados em liberação lenta ou sistemas de entrega alvejada, como matrizes de polímero, lipossomos e microesferas.
[266] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou incorporando-se agentes de esterilização na forma de composições sólidas esterilizadas que podem ser dissolvidas ou dispersas em água esterilizada ou outro meio injetável esterilizado antes do uso.
[267] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, pastilhas, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável inerte, como citrato de sódio ou fosfato bicálcico e/ou a) preenchedores ou extensores como amidas, lactose, frutose, glicose, manitol e ácido silícico, b) ligantes como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, frutose e acácia, c) umectantes como glicerol, d) agentes desintegrantes como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução como parafina, f) aceleradores de absorção como compostos de amônia quaternária, g) agentes de umidificação como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes como argila de caulim e bentonita, e i) lubrificantes como talco, estearato de cálcio, estereato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, sulfato lauril de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, pastilhas e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes de tamponamento.
[268] As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como preenchedores em cápsulas de gelatina com o uso de tais excipientes como lactose ou açúcar de leite, assim como polietileno glicóis de peso molecular alto e semelhantes.
[269] As formas de dosagem sólida de pastilhas, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. As mesmas podem conter opcionalmente agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que liberam o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, em uma maneira retardada. Exemplos de composições embutidas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[270] Os compostos ativos também podem estar em forma microencapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes mencionados acima.
[271] Formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetra- hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos.
[272] Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, como agentes de umidificação, agentes de emulsificação e suspensão, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes.
[273] Suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, alcoóis isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar, tragacanto e misturas dos mesmos.
[274] Composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios que podem ser preparados misturando- se os compostos desta invenção com excipientes ou carreadores não irritantes adequados, como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que é sólida à temperatura ambiente, mas líquida à temperatura corporal e, portanto, derrete na cavidade retal ou vaginal e libera o composto ativo.
[275] As formas de dosagem para administração tópica de um composto desta invenção incluem pós, emplastros, aspersores, pomadas e inalantes. O composto ativo é misturado sob condições esterilizadas com um carreador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões ou propelentes necessários, que podem ser exigidos.
[276] A quantidade de composto administrado tratará preferencialmente e reduzirá ou aliviará a condição. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser prontamente determinada por um diagnosticador atendente pelo uso de conjuntos de procedimentos convencionais e observando-se os resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Na determinação da quantidade terapeuticamente eficaz, inúmeros fatores devem ser considerados como que incluem, mas sem limitação, a espécie de animal, seu tamanho, idade e saúde geral, a condição específica envolvida, a severidade da condição, a resposta do paciente ao tratamento, o composto particular administrado, o modo de administração, a biodisponibilidade da preparação administrada, o regime de dose selecionado, o uso de outros medicamentos e outras circunstâncias relevantes.
[277] Uma dosagem preferida estará na faixa de cerca de 0,01 a 300 mg por quilograma de peso corporal por dia. Uma dosagem mais preferida estará na faixa de 0,1 a 100 mg por quilograma de peso corporal por dia, mais preferencialmente de 0,2 a 80 mg por quilograma de peso corporal por dia, ainda mais preferencialmente 0,2 a 50 mg por quilograma de peso corporal por dia. Uma dose adequada pode ser administrada em múltiplas sub-doses por dia.
SÍNTESE DE COMPOSTOS DA INVENÇÃO
[278] Os agentes das várias modalidades podem ser preparados com o uso das rotas de reação e esquemas de síntese conforme descrito abaixo, empregando-se os conjuntos de procedimentos disponíveis na técnica com o uso de materiais iniciais que estão prontamente disponíveis. A preparação de compostos particulares das modalidades é descrita em detalhes nos seguintes exemplos, mas o artesão reconhecerá que as reações químicas descritas podem ser prontamente adaptadas para preparar inúmeros outros agentes das várias modalidades. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados pode ser realizada com sucesso por modificações aparentes àqueles versados na técnica, por exemplo, protegendo-se apropriadamente os grupos de interferência, mudando-se para outros reagentes adequados conhecidos na técnica, ou fazendo modificações rotineiras de condições de reação. Uma lista de grupos protetores adequados na síntese orgânica pode ser encontrada em T.W. Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis, 3â edição, John Wiley & Sons, 1991. Alternativamente, outras reações reveladas no presente documento ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outros compostos das várias modalidades.
[279] Os reagentes úteis para sintetizar compostos podem ser obtidos ou preparados de acordo com conjuntos de procedimentos conhecidos na técnica.
[280] Os símbolos, abreviações e convenções nos processos, esquemas e exemplos são coerentes com aqueles usados na literatura científica contemporânea. Especificamente, mas não destinadas a serem limitantes, as abreviações a seguir podem ser usadas nos exemplos e ao longo do relatório descritivo. • g (gramas) • L (litros) • Hz (Hertz) • mol (moles) • RT (temperatura ambiente) • min (minutos) • MeOH (metanol) • CHCl3 (clorofórmio) • DCM (diclorometano) • DMSO (dimetilsulfóxido) • EtOAc (acetato de etila) • mg (miligramas) • ml (mililitros) • psi (libras por polegada quadrada) • mM (milimolar) • MHz (megahertz) • h (horas) • TLC (cromatografia de camada fina) • EtOH (etanol) • CDCl3 (clorofórmio deuterado) • HCl (ácido clorídrico) • DMF (N,N-dimetilformamida) • THF (tetra-hidrofurano) • K2CO3 (carbonato de potássio) • Na2SO4 (sulfato de sódio) • RM (mistura de reação)
[281] A menos que indicado de outro modo, todas as temperaturas são expressas em °C (graus centígrados). Todas as reações são conduzidas à temperatura ambiente, a menos que mencionado de outro modo.
[282] Todos os solventes e reagentes usados estão comercialmente disponíveis e obtidos a partir de Sigma Aldrich, Fluka, Acros, Spectrochem, Alfa Aesar, Avra, Qualigens, Merck, Rankem e Leonid Chemicals.
[283] Os espectros de RMN de 1H foram registrados em um Bruker AV 300. Os desvios químicos são expressos em partes por milhão (ppm, unidades δ). As constantes de acoplamento estão em unidades de hertz (Hz). Padrões de divisão descrevem multiplicidades aparentes e são designados como s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), ou br (amplo).
[284] Os espectros de massa foram obtidos em LCMS 6120 quádruplo independente a partir de Agilent technologies, com o uso de ionização química atmosférica (APCI) ou ionização por eletroaspersão (ESI) ou na combinação dessas duas fontes.
[285] Todas as amostras foram executadas no sistema SHIMADZU com uma bomba LC-20 AD, detector de arranjo de diodo SPD-M20A e amostrador automático SIL-20A.
ESQUEMAS SINTÉTICOS
[286] O esquema para fazer certos compostos da invenção é mostrado no esquema 1 abaixo. Desse modo, o uso dos conjuntos de procedimentos padrão da cloração de 2,5-dimetil-2, 5-hexanodiol na presença de HCl para obter o 2,5-dicloro-2,5-dimetil-hexano (intermediário 1) e seguidos por alquilação de Friedel-Crafts de 3- metiltiofeno para obter 3,4,4,7, 7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno (intermediário 2). A acilação de Friedel-Crafts de 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno com 4- (clorocarbonil)benzoato de metila (intermediário 3) é para obter 4-[(3,4,4,7, 7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)carbonil]benzoato de metila (intermediário 4). A formação de alceno (de intermediário 4) sob condições de Wittig foi feita para obter o éster correspondente 4-[1-(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofen-2-il)etenil]benzoato de metila (intermediário 5), e foi seguida por hidrólise para render o respectivo ácido.ESQUEMA 1:
Figure img0026
EXEMPLO 1
Figure img0027
[287] O Composto 1 foi sintetizado a partir de 3,4,4,7,7-pentametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno e 4-(clorocarbonil)benzoato de metila seguindo-se o procedimento descrito no esquema 1; pureza: 98,87%.INTERMEDIÁRIO 1: 2,5-DICLORO-2,5-DIMETIL-HEXANO
[288] A um frasco de RB de 250 ml de dois gargalos carregado com 2,5-dimetil-2,5-hexanodiol (15 g, 102,6 mmol), HCl concentrado (60 ml) foi adicionado lentamente a 0 °C, e agitado à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com gelo, a mistura heterogênea obtida foi filtrada e lavada com água e seca sob vácuo para render um composto de título como um sólido branco (15,0 g, rendimento: 79,91%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 1,88 (s, 4H), 1,53 (s, 12H).INTERMEDIÁRIO 2: 3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO- 1-BENZOTIOFENO
[289] A um frasco de RB de 250 ml de três gargalos carregado com 2,5-dicloro-2,5-dimetil-hexano (6,7 g, 36,6 mmol) e 3-metiltiofeno (3,6 g, 36,6 mmol) em DCM seco (50 ml), encaixado com um condensador de água, AlCl3 (4,9 g, 36,6 mmol) foi adicionado em porções pequenas a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT de um dia para o outro e aquecida, então, para refluxo durante 15 min. A mistura de reação foi resfriada para RT, arrefecida com gelo e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para render o composto de título como um produto oleoso amarelo pálido (3,5 g, rendimento: 46,0%).INTERMEDIÁRIO 3: 4-(CLOROCARBONIL)BENZOATO DE METILA
[290] A um frasco de RB de 100 ml de gargalo único encaixado com um condensador resfriado de água, carregado com ácido 4- (metoxicarbonil)benzoico (7,0 g, 38,8 mmol) e DCM seco (70 ml), SOCl2 (9,2 g, 77,7 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C, seguido por DMF (0,5 ml). Então, a mistura de reação foi submetida a refluxo durante 1 h (ou até que a mistura de reação se torne uma solução clara). A mistura de reação foi concentrada sob atmosfera de N2 para obter o produto bruto como um óleo amarelo (6,9 g, rendimento: 89,5%), que foi tomado para a próxima etapa sem purificação.INTERMEDIÁRIO 4: 4-[(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)CARBONILA]BENZOATO DE METILA
[291] A um frasco de RB de 250 ml de dois gargalos carregado com 4- (cloro carbonil)benzoato de metila (6,9 g, 34,6 mmol) dissolvido em CS2 (30,0 ml), AlCl3 (11,5 g, 86,5 mmol) foi adicionado a 0 °C. O 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno (6,0 g, 28,8 mmol) dissolvido em CS2 (30 ml) foi adicionado lentamente por gotejamento à mistura de reação. A mistura de reação foi agitada à RT de um dia para o outro e então aquecida para refluxo durante 15 min. A mistura de reação foi arrefecida com gelo e extraída com acetato de etila, lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob vácuo para obter o óleo bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto de título como produto oleoso amarelo (1,5 g, rendimento: 14,0%).INTERMEDIÁRIO 5: 4-[1-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)ETENIL]BENZOATO DE METILA
[292] A um frasco de RB de 100 ml de dois gargalos carregado com brometo de metiltrifenilfosfônio (0,965 g, 2,7 mmol) e THF seco (10 ml), n-BuLi [0,8 ml (solução a 1,6M), 2,7 mmol] foi adicionado por gotejamento a -60 °C sob atmosfera de N2. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente (RT) durante 1 h, e a formação de solução de cor amarela foi observada, a qual foi lentamente adicionada a um frasco de fundo redondo de 50 ml que contém (0,5 g, 1,35 mmol) do composto 4-[(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofen-2-il)carbonil]benzoato de metila (0,5 g, 1,35 mmol) em THF seco (10 ml). A mistura de reação foi agitada à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com água fria e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo; o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto de título como um sólido amarelo pálido. (0,11 g, rendimento: 22,0%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 7,90-7,93 (d, 2H), 7,33-7,36 (d, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,50 (s, 4H), 1,25 (s, 6H), 1,21 (s, 6H).COMPOSTO 1: ÁCIDO 4-[1-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL) ETENIL]BENZOICO
[293] A um frasco de RB de 25 ml carregado com 4-[1-(3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)etenil]benzoato de metila (0,06 g, 0,16 mmol) e THF (3 ml), a solução aquosa de NaOH (0,013 g, 0,32 mmol) e metanol (3 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada; o resíduo obtido foi dissolvido em quantidade mínima de água, acidificado para pH 3 sob resfriamento, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sob Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por trituração com hexano para obter o composto de título como um sólido amarelo pálido (0,02 g, rendimento: 34,7%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 353,1 (M-H)+. ESQUEMA 2:
Figure img0028
EXEMPLO 2
Figure img0029
[294] O Composto 2 foi sintetizado a partir de 4-[1-(3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)etenil]benzoato de metila e hidrólise de 4-[1-(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofen-2-il)ciclopropil]benzoato de metila seguindo-se o procedimento descrito no esquema 2. Pureza: 95,69%.INTERMEDIÁRIO 6: 4-[1-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)CICLOPROPIL]BENZOATO DE METILA
[295] Um frasco de RB de 50 ml de dois gargalos com 4-[1-(3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il) etenil]benzoato de metila (0,1 g, 0,27 mmol) em DCM (10 ml) foi carregado. À solução agitada, dietilzinco (1,6 ml, 1,6 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C e após 10 min, CH2I2 (0,87 g, 3,2 mmol) foi adicionado e, então, a mistura de reação foi aquecida à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com gelo, extraída com DCM e os extratos orgânicos foram combinados, lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados. O produto bruto obtido foi purificado por TLC preparativa para obter o composto de título como um produto oleoso incolor (0,015 g, rendimento: 15,0%).COMPOSTO 2: ÁCIDO 4-[1-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)CICLOPROPIL]BENZOICO
[296] A um frasco de RB de 50 ml carregado com 4-[1-(3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)ciclopropil]benzoato de metila (0,015 g, 0,04 mmol) e THF (2 ml), a solução aquosa de LiOH (0,0037 g, 0,16 mmol) e metanol (2 ml) foram adicionados. A solução de reação foi agitada à RT durante cerca de 3 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em quantidade mínima de água, acidificado para pH 3 sob resfriamento, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. O sólido obtido foi purificado adicionalmente por trituração com hexano para obter o composto como um sólido amarelo pálido (0,01 g, rendimento: 69,2%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 367,1 (M-H)+.ESQUEMA 3
Figure img0030
EXEMPLO 3
Figure img0031
[297] O Composto 3 foi sintetizado a partir de 4-[(3,4,4,7,7-pentametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)carbonil]benzoato de metil e hidrólise de 4-[(E)-(hidróxi-imino)(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofen-2-il)metil]benzoato de metila seguindo-se o procedimento descrito no esquema 3; pureza: 97,84%.INTERMEDIÁRIO 7: 4-[(E, Z)-(HIDRÓXI-IMINO)(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFEN-2- IL)METIL]BENZOATO DE METILA
[298] A uma solução agitada de 4-[(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofen-2-il)carbonil]benzoato de metila (0,3 g, 0,8 mmol) em piridina (4,9 g, 62,0 mmol), NH4OH.HCl (0,11 g, 1,6 mmol) foi adicionado sob atmosfera de N2. Então, a mistura de reação foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro. A piridina foi removida completamente sob vácuo; o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água e salmoura, secado sobre Na2SO4, filtrado e concentrado em vácuo. A massa bruta obtida desse modo foi purificada por cromatografia em coluna em gel de sílica, com o uso de éter de petróleo (60 a 80) e acetato de etila como eluente. O produto (isômero 1) foi separado e foi obtido como líquido amarelo (0,2 g, rendimento: 64,85%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 386,0 (M+H)+.COMPOSTO 3: ÁCIDO 4-[(E)-(HIDROXI-IMINO)(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFEN-2- IL)METIL]BENZOICO
[299] Um frasco de RB de 50 ml carregado com 4-[(E, Z)-(hidróxi- imino)(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- il)metil]benzoato de metila (0,2 g, 0,5 mmol) e THF (1 ml), foi agitado e, à solução agitada, uma solução aquosa a 5 M de NaOH (0,2 g, 10,0 mmol) e metanol (1 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada adicionalmente à RT durante cerca de 2 h. A mistura de reação foi concentrada; o resíduo foi dissolvido em quantidade mínima de água, acidificado para pH 3 sob resfriamento, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. Um dos isômeros foi separado por cristalização; o composto foi dissolvido em quantidade mínima de acetato de etila, foram adicionadas algumas gotas de éter, seguido por hexano para obter o composto de título como um sólido amarelo (0,17 g, rendimento: 91,52%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 372,2 (M-H)+.EXEMPLO 4: ÁCIDO 4-[(E, Z)-(METÓXI-IMINO)(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFEN-2-IL)METIL]BENZOICO
Figure img0032
[300] O Composto 4 foi sintetizado a partir de metil 4-[(3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)carbonil]benzoato e hidrólise de 4-[(E, Z)-(metóxi-imino)(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofen-2-il)metil]benzoato de metila seguindo-se o procedimento similar descrito no esquema 3 (0,025 g, rendimento: 26,0%); pureza: 98,96%.EXEMPLO 5: ÁCIDO 6-[(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1,3-BENZOTIOFENO-2-IL)CARBONIL]PIRIDINA-3- CARBOXÍLICO
Figure img0033
[301] O Composto 5 foi sintetizado a partir de 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno e 6-(clorocarbonil)piridina-3- carboxilato de metila seguindo-se o procedimento similar no esquema 1 (0, 008 g, rendimento: 55,47%); pureza: 99,38%.EXEMPLO 6: ÁCIDO 6-[1-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)ETENIL]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
Figure img0034
[302] O Composto 6 foi sintetizado a partir de 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno e 6-(clorocarbonil)piridina-3- carboxilato de metila seguindo-se o procedimento similar no esquema 1 (0, 012 g, rendimento: 62,44%); pureza: 98,37%.EXEMPLO 7: ÁCIDO 6-[1-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)CICLOPROPIL]CARBOXÍLICO
Figure img0035
[303] O Composto 7 foi sintetizado a partir de 6-[1-(3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)etenil]piridina-3- carboxilato de metila e hidrólise de 6-[1-(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)ciclopropil]piridina-3-carboxilato de metila seguindo-se o procedimento descrito no esquema 2 (0. 015 g, rendimento: 40,6%); pureza: 99,26%.ESQUEMA 4
Figure img0036
EXEMPLO 8:
Figure img0037
[304] O Composto 8 foi sintetizado a partir de 2-bromo-3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno e 4-aminobenzoato de metila seguindo-se o procedimento descrito no esquema 4; pureza: 97,45%.INTERMEDIÁRIO 8: 2-BROMO-3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO
[305] A uma solução agitada de 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno (1,2 g, 5,8 mmol) em DCM (5 ml), NBS (1 g, 5,6 mmol) foi adicionada e agitada à RT durante 3 h. A mistura de reação foi arrefecida com gelo, extraída com DCM e os extratos orgânicos foram combinados, lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para obter o composto de título como um líquido incolor (1,0 g, rendimento: 62,5%). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 2,16 (s, 3H), 1,58 (s, 4H), 1,19-1,20 (d, 12H).INTERMEDIÁRIO 9: 4-[(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]BENZOATO DE METILA
[306] A uma solução agitada de 2-bromo-3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno (0,26 g, 0,9 mmol) em dioxano (5 ml), 4- aminobenzoato de metila (0,16 g, 1,1 mmol), CS2CO3 (0,88 g, 6,5 mmol) foi adicionado sob atmosfera de argônio. Após purgar a mistura de reação com argônio durante cerca de 10 minutos, t-butilxphos (0,007 g, 0,02 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (0,031 g, 0,044 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 110 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com água e extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica, com o uso de éter de petróleo (60 a 80) e acetato de etila como eluente para obter o produto de título como um sólido amarelo (0,09 g, rendimento: 27,97%).INTERMEDIÁRIO 10: 4-[METIL(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]BENZOATO DE METILA
[307] A uma solução agitada de NaH (0,042 g, 0,31 mmol) em DMF (2 ml), 6-[(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- il)amino]piridina-3-carboxilato (0,07 g, 0,2 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. Após 30 min, CH3I (0,045 g, 0,31 mmol) foi adicionado à solução acima e a solução resultante foi deixada sob agitação à RT durante 2 h. A mistura de reação foi arrefecida com solução de NH4Cl saturada e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica, com o uso de éter de petróleo (60 a 80) e acetato de etila como eluente para obter o produto de título como um sólido branco (0,025 g, rendimento: 33,65%). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 7,80-7,83 (d, 2H), 6,52-6,55 (d, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 1,63 (s, 4H), 1,22-1,23 (d, 12H).COMPOSTO 8: ÁCIDO 4-[METIL(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFEN-2-IL)AMINO]BENZOICO
[308] A um frasco de RB de 25 ml carregado com 4-[metil(3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)amino]benzoato de metila (0,025 g, 0,0672 mmol) e THF (0,5 ml), a solução aquosa a 5 M de NaOH (0,04 g, 1,7 mmol) e metanol (0,5 ml) foram adicionados. A solução de reação foi agitada à RT durante cerca de 1 h. A mistura de reação foi concentrada; o resíduo foi dissolvido em quantidade mínima de água, acidificado para pH 3 sob resfriamento e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O sólido obtido foi purificado adicionalmente por trituração com hexano para obter o composto de título como um sólido amarelo (0,011 g, rendimento: 45,83%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 358,1 (M+H)+.EXEMPLO 9: ÁCIDO 4-[ETIL(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFEN-2-IL)AMINO] BENZOICO
Figure img0038
[309] O Composto 9 foi sintetizado a partir de 2-bromo-3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno e 4-aminobenzoato de metila seguindo-se o procedimento similar descrito no esquema 4 (0,03 g, pureza: 50,25%); pureza: 99,17%.ESQUEMA 5
Figure img0039
EXEMPLO 10: ÁCIDO 4-[CICLOPROPIL(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0040
[310] O Composto 10 foi sintetizado a partir de 2-bromo-3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno e 4-aminobenzoato de metila e a N-alquilação de éster (intermediário 9) com ácido ciclopropilborônico na presença de acetato de cobre e seguido por procedimento de hidrólise descrito no esquema 5; pureza: 98,42%.INTERMEDIÁRIO 11: 4-[CICLOPROPIL(3,4,4,7,7-PENTAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFEN-2-IL)AMINO]BENZOATO DE METILA
[311] A um frasco de RB de 25 ml de dois gargalos carregado com acetato de cobre (II) (0,11 g, 0,56 mmol), 2,2’-bipiridina (0,087 g, 0,56 mmol) em DCE (5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante 30 min, após isso, ácido ciclopropilborônico (0,096 g, 1,12 mmol), 4-[(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen- 2-il)amino]benzoato de metila (0,2 g, 0,6 mmol), Na2CO3 (0,12 g, 1,12 mmol) e peneiras moleculares (0,2 g) foram adicionados a 70 °C e a mesma continuou a ser aquecida de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado em TLC preparativa para obter o composto de título como um semissólido amarelo (0,04 g, rendimento: 18,06%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,80-7,83 (d, 2H), 6,73-6,76 (d, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,69-2,74 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,63 (s, 4H), 1,21-1,23 (d, 12H), 0,80-0,82 (m, 2H), 0,600,61 (m, 2H).COMPOSTO 10: ÁCIDO 4-[CICLOPROPIL(3,4,4,7,7-PENTAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]BENZOICO
[312] A um frasco de RB de 25 ml carregado com 4- [ciclopropil(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- il)amino]benzoato de metila (0,04 g, 0,1 mmol) e THF (0,5 ml), a solução aquosa a 5 M de hidróxido de sódio (0,024 g, 0,6 mmol) e metanol (0,5 ml) foram adicionados. A solução de reação foi aquecida a 50 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada; o resíduo foi dissolvido em quantidade mínima de água, acidificado para pH 3 sob resfriamento e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O sólido obtido foi purificado adicionalmente por trituração com hexano para obter o composto de título como um sólido branco (0,012 g, rendimento: 31,3%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 384,2 (M+H)+.EXEMPLO 11: ÁCIDO 4-[(CICLOPROPILMETIL)(3,4,4,7,7- PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFEN-2- IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0041
[313] O Composto 11 foi sintetizado a partir de 2-bromo-3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno e 4-aminobenzoato de metila seguindo-se o procedimento similar descrito no esquema 4 (0,025 g, pureza: 52,08%). Pureza: 98,83%.ESQUEMA 6
Figure img0042
[314] O Composto 12 foi sintetizado a partir de ácido 4- [(ciclopropilmetil)(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)amino]benzoico e metóxido de sódio em metanol, seguindo-se o procedimento descrito no esquema 6; pureza: 96,75%.
Figure img0043
COMPOSTO 12: 4-[(CICLOPROPILMETIL)(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFEN-2-IL)AMINO]BENZOATO DE SÓDIO
[315] A uma solução agitada de ácido 4-[(ciclopropilmetil)(3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6, 7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)amino]benzoico (0,1 g, 0,25 mmol) em MeOH, uma solução de CH3ONa a 1 M (0,014 g, 0,25 mmol) foi adicionada lentamente a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 12 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Metanol foi adicionado à goma resultante e foi removido completamente sob vácuo alto. Esse processo foi repetido até não haver mais água. A o material de goma obtido foi cristalizado com acetato de etila e n-hexano para render um sólido branco sujo (0,04 g, rendimento: 32,00%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 398,1(M-22)+.EXEMPLO 13: ÁCIDO 4-[(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)(PROPANO-2-IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0044
[316] O Composto 13 foi sintetizado a partir de 2-bromo-3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno e 4-aminobenzoato de metila seguindo-se o procedimento similar descrito no esquema 4 (0,007g, pureza: 72,72%); pureza: 85,93%.Exemplo 14: Ácido 4-[(metilsulfonil)(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il) amino]benzoico
Figure img0045
[317] O Composto 14 foi sintetizado a partir de 2-bromo-3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno e 4-aminobenzoato de metila seguindo-se o procedimento similar descrito no esquema 4 (0,020 g, pureza: 58,99%); pureza: 91,67%.ESQUEMA 7
Figure img0046
[318] O Composto 15 foi sintetizado a partir de 2-bromo-3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno e 4-metóxi-3-(4, 4, 5, 5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído seguindo-se o procedimento descrito no esquema 7; pureza: 94,87%.INTERMEDIÁRIO 12: 4-METÓXI-3-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)BENZALDEÍDO
[319] A uma solução agitada de 3-bromo-4-metoxibenzaldeído (2,0 g, 9,3 mmol) em dioxano (5 ml), bis(pinacolato)diboro (2,82 g, 11,1 mmol) em 1,4 dioxano (10,0 ml) e acetato de potássio (2,73 g, 27,9 mmol) foi adicionado a 0 °C sob atmosfera de argônio. Então, (PPh3)2PdCl2 (0,38 g, 0,465 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada para ser completa sob condição de micro-ondas. A mistura de reação obtida desse modo foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução de salmoura secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por combiflash, para obter o composto de título como um sólido rosa pálido (1,3 g, rendimento: 53,76%). RMN de 1H (300MHz, CDCI3): δ 9,83 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88-7,91 (d, 1H), 6,89-6,92 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,3 (s, 12H).INTERMEDIÁRIO 13: 4-METÓXI-3-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)BENZALDEÍDO
[320] A uma solução agitada de 4-metóxi-3-(4, 4, 5, 5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)benzaldeído (1,0 g, 3,8 mmol) em dioxano (10 ml), 2-bromo-3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno (1,2 g, 4,1 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml), água (3 ml) e fosfato de potássio tribásico (2,42 g, 11,4 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi purgada com argônio durante cerca de 10 min, seguido por adição de Pd(PPh3)4 (0,2 g, 0,1 mmol). A reação foi feita sob condição de micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e solução de salmoura secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por combiflash, para obter o composto de título como um semissólido amarelo pálido (0,7 g, rendimento: 52,63%).INTERMEDIÁRIO 14: (2E)-3-[4-METÓXI-3-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)FENIL]PROP-2- ENOATO DE ETILA
[321] A um frasco de RB de 50 ml carregado com NaH (0,098 g, 4,0 mmol) e THF (20,0 ml), 4-metóxi-3-(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofen-2-il)benzaldeído (0,7 g, 2,0 mmol) foi adicionado a 0 °C seguido por fosfinoacetato de trietila (0,92 g, 4,0 mmol) e o frasco foi agitado à RT durante 1 h. A mistura de reação foi arrefecida com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado pro combiflash para obter o composto de título como óleo incolor (0,74 g, rendimento: 89,68%).COMPOSTO 15: ÁCIDO (2E)-3-4-METÓXI-3-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIOFENO-2- IL)FENIL]PROP-2-ENOICO
[322] A um frasco de RB de 50 ml carregado com (2E)-3-[4-metóxi-3- (3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)fenil]prop-2- enoato de etila 0,065 g, 0,15 mmol) e THF (2 ml), NaOH (0,012 g, 0,31 mmol) e EtOH (2 ml) foram adicionados e agitados à RT durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e lavada com éter. O resíduo obtido foi acidificado com HCl a 1N e extraído com acetato de etila. O extrato combinado foi lavado, então, com água, solução de salmoura e secado sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O produto obtido foi triturado com n-hexano para render o produto de título como um sólido branco (0,035 g, rendimento: 45,5%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 385,2 (M+H)+.ESQUEMA 8
Figure img0047
[323] O Composto 16 foi sintetizado a partir de (2E)-3-[4-metóxi-3- (3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)fenil]prop-2- enoato de etila e hidrólise de 2-[4-metóxi-3-(3,4,4,7,7-pentametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)fenil]ciclopropanocarboxilato de etila seguindo-se o procedimento descrito no esquema 8; pureza: 96,17%.
Figure img0048
INTERMEDIÁRIO 15: 2-[4-METÓXI-3-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)FENIL]CICLOPROPANOCARBOXILATO DE ETILA
[324] A uma solução agitada de (2E)-3-[3-metóxi-4-(3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)fenil]prop-2-enoato de etila (0,1 g, 0,24 mmol) em DCM (2 ml), CH2I2 (0,78 g, 2,9 mmol) foi adicionado após adição de dietilzinco [1,45 ml (solução a 1M em heptano), 1,4 mmol] a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT até ser completa. A mistura de reação foi, então, arrefecida com gelo e extraída com acetato de etila e lavada com água e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo reduzido. O produto obtido foi purificado por TLC preparativa para render o produto de título como óleo incolor (0,017 g, rendimento: 19,9%).COMPOSTO 16: ÁCIDO 2-[4-METÓXI-3-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)FENIL]CICLOPROPANOCARBOXÍLICO
[325] A um frasco de RB de 25 ml carregado com 2-[4-metóxi-3- (3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)fenil]ciclopropanecarboxilato de etila (0,017 g, 0,04 mmol) em THF (1 ml), NaOH (0,008 g, 0,2 mmol) em água e etanol (1 ml) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à RT durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e lavada com éter. O resíduo obtido foi acidificado com HCl a 1N e extraído com acetato de etila. O extrato combinado foi lavado com água, solução de salmoura e secado sobre Na2SO4 anidro e concentrado. O produto obtido foi purificado por TLC preparativa para render o produto de título como um semissólido amarelo pálido (0,0011 g, rendimento: 6,27%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 399,2 (M+H)+.ESQUEMA 9
Figure img0049
[326] O Composto 17 foi sintetizado a partir de 3,4,4,7,7-pentametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-amina e 6-cloropiridina-3- carboxilato de metila seguindo-se o procedimento descrito no esquema 9; pureza: 98,40%.
Figure img0050
INTERMEDIÁRIO 16: 3,4,4,7,7-PENTAMETIL-2-NITRO-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO
[327] A uma solução agitada de 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno (4,8 g, 23,1 mmol) em DCM (15 ml), NH4NO3 (2,22 g, 27,7 mmol) e TFAA (14,5 g, 69,2 mmol) foram adicionados por gotejamento a 0 °C. A mistura de reação foi mantida a 0 °C durante 1 h. A mistura foi, então, arrefecida com gelo e extraída com acetato de etila, lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob vácuo para obter o óleo bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna para de gel de sílica obter o composto de título como um líquido amarelo (1,2 g, rendimento: 20,44%).INTERMEDIÁRIO 17: 3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-AMINA
[328] A uma solução agitada de 3,4,4,7,7-pentametil-2-nitro-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno (1,6 g, 6,3 mmol) em metanol (15 ml), formato de amônio (1,99 g, 31,6 mmol) foi adicionado após adição de pó de zinco (2,0 g, 30,6 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com água, solução de salmoura e secado sobre Na2SO4 anidro e concentrado em vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para obter o composto de título como um líquido amarelo (0,8 g, rendimento: 57,14%).INTERMEDIÁRIO 18: 6-[(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXILATO DE METILA
[329] A uma solução agitada de 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofen-2-amina (0,25 g, 1,17 mmol) em acetonitrila (3 ml), 6-cloropiridina-3-carboxilato de metila (0,1 g, 0,58 mmol) e Cs2CO3 (0,6 g, 1,74 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para refluxo a 100 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com água e extraída com acetato de etila, lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para obter o óleo bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para obter o composto de título como um sólido amarelo (0,15 g, rendimento: 72,58%).INTERMEDIÁRIO 19: 6-[METIL(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXILATO DE METILA
[330] A uma solução agitada de NaH (0,011 g, 0,45 mmol) em DMF (4 ml), 6-[(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- il)amino]piridina-3-carboxilato de metila (0,1 g, 0,28 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado a 0 °C. Após 30 min, CH3I (0,063 g, 0,45 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi deixada para agitar à RT durante 1 h. A mistura de reação foi arrefecida com gelo e extraída com acetato de etila, lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para obter o composto de título como um líquido amarelo, que foi tomado como tal para a próxima etapa (0,1 g, rendimento: 89,47%). COMPOSTO 17: ÁCIDO 6-[METIL(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3- CARBOXÍLICO
[331] A uma solução agitada de 6-[metil(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metila (0,1 g, 0,3 mmol) em THF (2 ml), metanol (2 ml) e água (2 ml), NaOH (0,043 g, 1,0 mmol) foram adicionados a 0 °C. Então, a mesma foi agitada à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada. O sal obtido desse modo foi lavado com éter. O resíduo foi dissolvido em quantidade mínima de água, acidificado com HCl a 1,5 N e extraído com acetato de etila, seco e concentrado para obter o produto bruto. O mesmo foi purificado por TLC preparativa para render o composto de título como sólido amarelo (0,02 g, rendimento: 18,6%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 359,1 (M+H)+.EXEMPLO 18: ÁCIDO 6-[ETIL(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3- CARBOXÍLICO
Figure img0051
[332] O Composto 18 foi sintetizado a partir de 3,4,4,7,7-pentametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-amina e 6-cloropiridina-3- carboxilato de metila seguindo-se o procedimento similar descrito no esquema 9 (0, 025 g, rendimento: 21,57%); pureza: 94,38%.EXEMPLO 19: ÁCIDO 6-[CICLOPROPIL(3,4,4,7,7-PENTAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3- CARBOXÍLICO
Figure img0052
[333] O Composto 19 foi sintetizado a partir de 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-amina e 6-cloropiridina-3- carboxilato de metila por procedimento similar mencionado no esquema 9. Adicionalmente, a N-alquilação de éster (intermediário 18) com ácido ciclopropilborônico foi alcançada seguindo-se o procedimento similar descrito para fazer o intermediário 11 no esquema 5 (0,109 g, rendimento: 52,02%); pureza: 98,35%.EXEMPLO 20: ÁCIDO 6-[(CICLOPROPILMETIL)(3,4,4,7,7- PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2- IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
Figure img0053
[334] O Composto 20 foi sintetizado a partir de 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-amina e 6-cloropiridina-3- carboxilato de metila seguindo-se o procedimento similar no esquema 9 (0, 025 g, rendimento: 17,85%); pureza: 98,96%.EXEMPLO 21: ÁCIDO 6-[(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)(PROPANO-2-IL)AMINO]PIRIDINA- 3-CARBOXÍLICO
Figure img0054
[335] O Composto 21 foi sintetizado a partir de 3,4,4,7,7-pentametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-amina e 6-cloropiridina-3- carboxilato de metila seguindo-se o procedimento similar no esquema 9 (0, 012 g, rendimento: 25,94%); pureza: 95,69%.EXEMPLO 22: ÁCIDO 6-[(METILSULFONIL)(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
Figure img0055
[336] O Composto 22 foi sintetizado a partir de 3,4,4,7,7-pentametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-amina e 6-cloropiridina-3- carboxilato de metila seguindo-se o procedimento similar no esquema 9 (0, 02 g, rendimento: 64,52%); pureza: 98,13%: pureza: 98,13%.ESQUEMA 10
Figure img0056
EXEMPLO 23: ÁCIDO 2-[METIL(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]PIRIMIDINA-5- CARBOXÍLICO
Figure img0057
[337] O Composto 23 foi sintetizado a partir de 3,4,4,7,7-pentametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-amina e 2-(metilsulfonil)pirimidino- 5-carboxilato de etila seguindo-se o procedimento descrito no esquema 10; pureza: 90,31%.INTERMEDIÁRIO 20: 2-(METILSULFANIL)PIRIMIDINA-5-CARBOXILATO DE ETILA
[338] À solução agitada de 4-cloro-2-(metilsulfanil)pirimidina-5- carboxilato de etila (4,0 g, 17,2 mmol) em etanol em vaso de hidrogenação, Na2CO3 (1,4 g, 16,7 mmol) e 10% de Pd-C (2,0 g) foram adicionados e desgaseificada durante cerca de 10 min. A mistura de reação foi mantida em agitador Parr de hidrogenação (0,41 MPa (60 psi)) durante 48 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite, lavada com etanol, concentrada sob pressão reduzida para obter o produto de título como um líquido amarelo pálido (3,3 g, rendimento: 98,2 g, %). m/z = 199,1 (M+H)+.INTERMEDIÁRIO 21: 2-(METILSULFONIL)PIRIMIDINA-5-CARBOXILATO DE ETILA
[339] A uma solução agitada de 2-(metilsulfanil)pirimidina-5- carboxilato de etila (3,3 g, 16,6 mmol) em DCM (30 ml), m-CPBA (11,49 g, 66,5 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à RT durante 3 h. A mistura de reação foi arrefecida com água e extraída com acetato de etila, lavada com solução de NaHCO3 saturada, água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para obter o produto como sólido branco sujo. Isso foi tomado como tal para a próxima etapa (2,0 g, rendimento: 52,0%); RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,48 (s, 2H), 4,39-4,46 (q, 2H), 3,48 (s, 3H), 1,33-1,39 (t, 3H).INTERMEDIÁRIO 22: 2-[(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]PIRIMIDINA-5-CARBOXILATO DE ETILA
[340] A uma solução agitada de NaH (0,31 g, 12,5 mmol) em THF (10,0 ml), 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- amina (2,0 g, 8,6 mmol) e 2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carboxilato de etila (1,93 g, 8,6 mmol) em THF (10 ml) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 12 h. A mistura de reação foi arrefecida com água e extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para obter o produto bruto como um líquido de cor laranja. Isso foi tomado como tal para a próxima etapa (1,4 g, rendimento: 44,5%); m/z = 374,2 (M+H)+.INTERMEDIÁRIO 23: 2-[METIL(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]PIRIMIDINA-5- CARBOXILATO DE ETILA
[341] A uma solução agitada de NaH (0,11 g, 4,6 mmol) em THF (3 ml), 2-[(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- il)amino]pirimidina-5-carboxilato de etila (0,7 g, 1,87 mmol) em THF foi lentamente adicionado a 0 °C, seguido por adição de CH3I (0,43 g, 2,9 mmol). A mistura de reação foi agitada à RT durante 3 h. A mistura de reação foi arrefecida com gelo e extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para obter o produto bruto como um líquido de cor laranja. Isso foi tomado como tal para a próxima etapa (0,04 g, rendimento: 5,4%); m/z = 388,3 (M+H)+.COMPOSTO 23: ÁCIDO 2-[METIL(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]PIRIMIDINA-5- CARBOXÍLICO
[342] A uma solução agitada de 2-[metil (3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)amino]pirimidina-5-carboxilato de etila (0,007 g, 0,018 mmol) em THF (1 ml), LiOH aquoso (0,0017 g, 0,074 mmol) e metanol (1 ml) foram adicionados e a solução foi agitada à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada; o sal obtido foi lavado com éter. O resíduo foi dissolvido em quantidade mínima de água, acidificado com HCl a 1,5 N e extraído com acetato de etila, seco e concentrado para obter o produto de título como um sólido branco (0,002 g, rendimento: 30,93%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 360,1 (M+H)+.EXEMPLO 24: ÁCIDO 2-[CICLOPROPIL(3,4,4,7,7-PENTAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]PIRIMIDINA- 5-CARBOXÍLICO
Figure img0058
[343] O Composto 24 foi sintetizado a partir de 3,4,4,7,7-pentametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-amina e 2-(metilsulfonil)pirimidina- 5-carboxilato de etila seguindo-se o procedimento similar descrito no esquema 10. Adicionalmente, a N-alquilação de éster (intermediário 22) com ácido ciclopropilborônico foi alcançada seguindo-se o procedimento similar descrito para fazer o intermediário 11 no esquema 5 (0, 0035 g, rendimento: 15,05%); pureza: 95,10%.ESQUEMA 11
Figure img0059
EXEMPLO 25: ÁCIDO 4-[(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)CARBAMOIL]BENZOICO
Figure img0060
[344] O Composto 25 foi sintetizado a partir de 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-amina e ácido 4-(metoxicarbonil)benzoico seguindo-se o procedimento descrito no esquema 11; pureza: 98,24%.INTERMEDIÁRIO 24: 4-[(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)CARBAMOIL]BENZOATO DE METILA
[345] A uma solução agitada de ácido 4-(metoxicarbonil)benzoico (0,16 g, 0,9 mmol) em DMF (3 ml), 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofen-2-amina (0,2 g, 0,9 mmol) e HATU (0,41 g, 1,1 mmol) foi adicionado sob atmosfera de N2. Finalmente, DIEA (0,69 g, 5,4 mmol) foi adicionada a 0 °C. A mistura de reação foi deixada sob agitação à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com gelo e extraída com acetato de etila, lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto de título como um sólido amarelo (0,04 g, rendimento: 11,53%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,21 (s, 1H), 8,02-8,10 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,66 (s, 4H), 1,23-1,26 (d, 12H).COMPOSTO 25: ÁCIDO 4-[(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)CARBAMOIL]BENZOICO
[346] A uma solução agitada de 4-[(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofen-2-il)carbamoil]benzoato de metila (0,04 g, 0,1 mmol) em THF (1 ml), metanol (1 ml) e água (1 ml), LiOH (0,025 g, 1,0 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com HCl diluído. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram combinados, lavados com água e salmoura, secos sobre Na2SO4 anidro e concentrados em vácuo. O sólido obtido foi purificado adicionalmente por TLC preparativa para obter o composto de título como um sólido amarelo (0,009 g, rendimento: 2,42%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 372,2 (M+H)+.ESQUEMA 12
Figure img0061
EXEMPLO 26: ÁCIDO 6-[METIL(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-3-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3- CARBOXÍLICO
Figure img0062
[347] O Composto 26 foi sintetizado a partir de 3,4,4-trimetil-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofen-2-amina e 6-cloropiridina-3-carboxilato de metila seguindo-se o procedimento no esquema 12; pureza: 92,31%. INTERMEDIÁRIO 25: (4-METILTIOFEN-2-IL)METANOL
[348] A uma solução agitada de 4-metiltiofeno-2-carbaldeído (6,0 g, 47,6 mmol) em etanol (15 ml), NaBH4 (2,1 g, 57,0 mmol) foi adicionado a 0 °C sob atmosfera de N2 e continuou a ser agitado à RT durante 12h. A mistura de reação foi arrefecida com gelo e extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para obter o produto de título como líquido de cor laranja (5,2 g, rendimento: 85,2%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 6,96 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,34-5,38 (t, 1H), 4,55-4,56 (d, 2H), 2,16 (t, 3H).INTERMEDIÁRIO 26: 2-(CLOROMETIL)-4-METILTIOFENO
[349] A uma solução agitada de (4-metiltiofen-2-il)metanol (5,2 g, 40,5 mmol) em THF (50 ml), SOCl2 (5,78 g, 48,6 mmol) foi adicionado e aquecido a 50 °C durante 3 h. A mistura de reação foi arrefecida com gelo e extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para obter o produto de título como líquido de cor marrom claro (5,0 g, rendimento: 83,9%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,14 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,97 (s 2H), 2,16 (t, 3H).INTERMEDIÁRIO 27: 4-METIL-2-{[(4-METILFENIL)SULFONIL]METIL}TIOFENO
[350] A uma solução agitada de 2-(clorometil)-4-metiltiofeno (5,0 g, 33,3 mmol) em DMF (50 ml), sulfonato de p-tolueno de sódio (5,9 g, 33,3 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 2 h. A mistura de reação foi, então, arrefecida com água e extraída com éter dietílico e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para obter o produto bruto. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, com o uso de éter de petróleo (60 a 80) e acetato de etila como eluente para obter o produto de título como sólido branco sujo (5,2 g, rendimento: 58,9%). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 7,52-7,55 (d, 2H), 7,19-7,22 (d, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).INTERMEDIÁRIO 28: 4-METIL-1-(4-METILTIOFENO-2-IL) PENT-3- EN-1-IL 4-METILFENILSULFONA
[351] A uma suspensão de NaH (0,16 g, 6,8 mmol) em THF (3 ml), 4- metil-2-{[(4-metilfenil)sulfonil]metil}tiofeno (0,9 g, 3,4 mmol) em THF(3 ml) foi adicionado e a massa resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min. À solução acima, 1-bromo-3-metilbut-2-eno (0,51 g, 3,4 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado lentamente a 0 °C e a mistura resultante foi agitada à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com água e extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por combiflash para obter o composto de título como um sólido branco (1,0 g, rendimento: 88,0%).INTERMEDIÁRIO 29: 3,4,4-TRIMETIL-7-[(4-METILFENIL)SULFONIL]-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO
[352] A uma solução de 4-metil-1-(4-metiltiofen-2-il)pent-3-en-1-il 4- metilfenilsulfona (2,5 g, 7,23 mol) em SO2 líquido (40 ml), FSO3H (0,4 ml) foi adicionado a -78 °C, e agitado na mesma temperatura durante 15 min. A mistura de reação foi arrefecida com CH3ONa e neutralizada, então, com solução de NaOH e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sob Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por combiflash para obter o composto de título como material de goma incolor (1,5 g, rendimento: 60,0%).INTERMEDIÁRIO 30: 3,4,4-TRIMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO
[353] A uma solução de 3,4,4-trimetil-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno (1,5 g, 4,4 mmol) em tolueno (10 ml), DIBAL-H (6,5 ml, solução a 1M de 1,5 eq) foi adicionado à RT em um lote. Então, a mesma foi agitada a 0 °C durante 5 min e arrefecida cuidadosamente com etanol (0,5 ml), água (1,0 ml) e HCl concentrado (0,5 ml). A mistura de reação foi extraída com éter dietílico, lavada com solução aquosa de NaOH, água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por combiflash pra obter o produto de título como produto oleoso incolor (0,5 g, rendimento: 61,2%). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 6,64 (s, 1H), 2,70-2,74 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,78-1,86 (m, 2H), 1,59-1,63 (m, 2H), 1,28 (s, 6H).INTERMEDIÁRIO 31: 3,4,4-TRIMETIL-2-NITRO-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO
[354] A uma solução de 3,4,4-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno (0,25 g, 1,4 mmol) em DCM (2 ml), NH4NO3 (0,13 g, 1,62 mmol) foi adicionado a 0 °C seguido por adição lenta de TFAA (0,58 g, 2,8 mmol). A solução resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min seguida por agitação contínua à RT durante 3 h. A mistura de reação foi, então, arrefecida com gelo água e extraída com DCM. A camada orgânica obtida desse modo foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para obter uma massa preta. A massa resultante foi purificada por TLC preparativa para obter o composto de título como produto oleoso incolor (0,07 g, rendimento: 22,4%). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 2,71-2,75 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,79-1,87 (m, 2H), 1,63-1,67 (m, 2H), 1,33 (s, 6H).INTERMEDIÁRIO 32: 3,4,4-TRIMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-AMINA
[355] A uma solução de 3, 4, 4-trimetil-2-nitro-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno (0,14 g, 0,62 mmol) em metanol (3 ml), formato de amônio (0,19 g, 3 mmol) e pó de zinco (0,2 g, 3,0 mmol) foram adicionados e agitados a 0 °C durante 30 min. A mistura de reação foi arrefecida com água e então filtrada através de celite. Metanol foi removido sob vácuo e o bruto foi diluído com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para obter o composto de título como um produto oleoso marrom (0,1 g, rendimento: 82,3%); MS (ESI, 120 eV): m/z = 196,1 (M+H)+.INTERMEDIÁRIO 33: 6-[(3,4,4-TRIMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1- BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXILATO DE METILA
[356] Um tubo de pressão de 20 ml com tampa de rosca foi carregado com 3,4,4-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-amina (0,1 g, 0,5 mmol), 6-cloro piridina-3-carboxilato de metila (0,043 g, 0,25 mmol), CS2CO3 (0,325 g, 1,0 mmol), tolueno e xantphos (0,014 g, 0,025 mmol). Argônio foi purgado através da massa de reação durante 15 min após adição de Pd2(dba)3 (0,022 g, 0,025 mmol) e a mistura de reação foi, então, aquecida a 100 °C de um dia para o outro. A massa de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila, a camada orgânica e foi lavada com água e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por combiflash para obter o composto de título como um produto oleoso marrom (0,04 g, rendimento: 24,2%); MS (ESI, 120 eV): m/z = 331,1 (M+H)+.INTERMEDIÁRIO 34: 6-[METIL(3,4,4-TRIMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXILATO DE METILA
[357] A um tubo de pressão de 20 ml com tampa de rosca, 6-[(3, 4, 4- trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)amino]piridina-3- carboxilato de metila (0,04 g, 0,12 mmol), CS2CO3 (0,078 g, 0,24 mmol), CH3I (0,03 g, 0,24 mmol) e DMF (2 ml) foram carregados e a mistura resultante foi aquecida a 80 °C de um dia para o outro. A massa de reação foi diluída com água e extraída com éter dietílico. A camada orgânica obtida desse modo foi lavada com água e soluções de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. A massa bruta foi tomada como tal para a próxima etapa (0,05 g); MS (ESI, 120 eV): m/z = 345,0 (M+H)+.COMPOSTO 26: ÁCIDO 6-[METIL(3,4,4-TRIMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-3-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
[358] Um frasco de RB de 25 ml encaixado com um agitador magnético foi carregado com metanol (1 ml) e THF (2 ml). Ao solvente agitado, 6-[metil(3,4,4-trimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- il)amino]piridina-3-carboxilato de metila (0,05 g, 0,14 mmol) e NaOH aquoso (0,011 g, 0,28 mmol) foram adicionados e o frasco foi agitado à RT durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada completamente e o bruto foi lavado com éter e diluído com água, neutralizado com ácido cítrico e extraído com acetato de etila. A camada orgânica obtida desse modo foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. A mesma foi purificada por TLC preparativa para render o produto como sólido incolor (0,01 g, rendimento: 30,3%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 331,1 (M+H)+.ESQUEMA 13
Figure img0063
EXEMPLO 27: ÁCIDO 4-[ETIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFEN-2-IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0064
[359] O Composto 27 foi sintetizado a partir de 2-bromo-4,4,7,7- tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno e 4-aminobenzoato de metila seguindo-se o procedimento descrito no esquema 13; pureza: 96,71%.INTERMEDIÁRIO 35: 3-BROMO-4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO
[360] A uma suspensão de AlCl3 (12,2 g, 92,0 mmol) em DCM (100 ml) a 0 °C, uma solução de 2,5-dicloro-2,5-dimetil-hexano (16,8 g, 92,0 mmol) e 3-bromotiofeno (15,0 g, 92,0 mmol) em DCM (50 ml) foi lentamente adicionada e agitada à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi vertida em um béquer que contém gelo e extraído com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para obter uma massa preta. A mesma foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (230 a 400 mesh) para obter o produto oleoso amarelo pálido de composto (8,0 g, rendimento: 31,84%). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 6,99 (s, 1H), 1,62 (s, 4H), 1,34 (s, 6H), 1,23 (s, 6H).INTERMEDIÁRIO 36: 4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO- 1-BENZOTIOFENO
[361] A uma solução agitada de 3-bromo-4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofeno (4,0 g, 14,0 mol. 0,029 mmol), n-BuLi (18,0 ml, 1,6M em hexano) foi adicionado a -78 °C sob atmosfera de N2 e agitado à mesma temperatura durante 4 h. A mistura de reação foi arrefecida com solução de NH4Cl saturado e extraída com éter dietílico. A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, seca sob Na2SO4, filtrada e concentrada. A mesma foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (230 a 400 mesh) para obter o composto de título como produto oleoso amarelo pálido (2,5 g, rendimento: 88,0%). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 6,98-6,99 (d, 1H), 6,76-6,78 (d, 1H), 1,59-1,67 (m, 4H), 1,24 (s, 6H), 1,15 (s, 6H).INTERMEDIÁRIO 37: 2-BROMO-4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO
[362] A uma solução de 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno (0,5 g, 2,5 mmol) em DCM (5 ml), NBS (0,5 g, 2,8 mmol) foi adicionado em porções a 0 °C e agitado à mesma temperatura durante 2 h. A mistura de reação foi arrefecida com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto obtido foi purificado por combiflash para obter o produto oleoso incolor (0,55 g, rendimento: 76,9%). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 6,69 (s, 1H), 1,55-1,64 (m, 4H), 1,20 (s, 6H), 1,11 (s, 6H).INTERMEDIÁRIO 38: 4-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]BENZOATO DE METILA
[363] Um tubo de pressão de 25 ml com tampa de rosca foi carregado com 2-bromo-4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno (0,55 g, 2,0 mmol), 4-aminobenzoato de metila (0,61 g, 4,0 mmol), CS2CO3 (1,3 g, 4,0 mmol), tolueno (10 ml) e xphos (0,06 g, 0,1 mmol). Argônio foi purgado através da massa de reação durante 15 min após adição de Pd2(dba)3 (0,036 g, 0,04 mmol) e a massa obtida desse modo foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro. A massa de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada, a qual foi purificada por combiflash para obter um sólido amarelo pálido (0,17 g, rendimento: 24,5%); MS (ESI, 120 eV): m/z= 344,1 (M+H).INTERMEDIÁRIO 39: 4-[ETIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1-BENZOTIOFEN-2-IL)AMINO]BENZOATO DE METILA
[364] Um tubo de pressão de 20 ml foi carregado com 4-[(4,4,7,7- tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)amino]benzoato de metila (0,17 g, 0,5 mmol), CS2CO3 (0,48 g, 1,5 mmol) e DMF (3 ml). A mistura de reação foi agitada à RT durante 30 min, seguida por adição de C2H5I (0,11 g, 0,74 mmol) e foi aquecida a 90 °C durante 4 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para óleo marrom, que foi purificado por combiflash para obter o composto de título como um sólido branco (0,11 g, rendimento: 59,8%). RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): δ 7,777,80 (d, 2H), 6,65-6,68 (d, 2H), 6,44 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,61-3,68 (q, 2H), 1,60-1,68 (m, 4H), 1,24 (s, 6H), 1,18-1,20 (t, 3H), 1,13 (s, 6H).COMPOSTO 27: ÁCIDO 4-[ETIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFEN-2-IL)AMINO]BENZOICO
[365] Um frasco de RB de 25 ml encaixado com um agitador magnético foi carregado com metanol (1 ml) e THF (2 ml). Ao solvente agitado, 4-[etil(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2- il)amino]benzoato de metila (0,11 g, 0,3 mmol) e NaOH aquoso (0,023 g, 0,6 mmol) foram adicionados e agitados à RT durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada; o bruto obtido foi lavado com éter, diluído com água e, então, neutralizado com HCl a 1N. A mesma foi extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O sólido obtido foi purificado adicionalmente por TLC preparativa para obter o composto de título como um sólido marrom pálido (0,05 g, rendimento: 50,0%); MS (ESI, 120 eV): m/z = 358,2 (M+H)+.ESQUEMA 14
Figure img0065
EXEMPLO 28: ÁCIDO 1-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)-1H-BENZOTRIAZOL-5- CARBOXÍLICO
Figure img0066
[366] O Composto 28 foi sintetizado a partir de 3,4,4,7,7-pentametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-amina e 4-iodo-3-nitrobenzoato de metila seguindo-se o procedimento descrito no esquema 14; pureza: 86,18%.INTERMEDIÁRIO 40: 4-IODOBENZOATO DE METILA
[367] A uma solução de ácido 4-iodobenzoico (8,0 g, 32,2 mmol) em MeOH (80 ml), H2SO4 (2,0 ml) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi submetida a refluxo a 70 °C durante 5 h. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila, lavado com solução saturada de NaHCO3 e salmoura, secado sobre Na2SO4 anidro e concentrado. O mesmo foi purificado adicionalmente por cristalização com mistura de DCM/n-hexano para render o composto de título como um sólido branco (8,0 g, rendimento: 94,0%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,73-7,82 (m, 2H), 3,91 (s, 3H).INTERMEDIÁRIO 41: 4-IODO-3-NITROBENZOATO DE METILA
[368] A uma solução resfriada com gelo de 4-iodobenzoato de metila (8,0 g, 30,5 mmol) em H2SO4 concentrado (57 ml), uma solução de HNO3 concentrado (45 ml) e H2SO4 concentrado (38.0 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à RT durante 5 h, então, arrefecida com gelo, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado e salmoura (50 ml), secada sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de DCM/n-hexano para render o composto de título como sólido amarelo (7,0 g, rendimento: 74,71%).INTERMEDIÁRIO 42: 3-NITRO-4-[(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]BENZOATO DE METILA
[369] A uma solução de 4-iodo-3-nitrobenzoato de metila (1,0 g, 3,26 mmol) e intermediário 17 (1,5 g, 6,5 mmol) em tolueno seco (20 ml), Pd2(dba)3 (0,15 g, 0,16 mmol), xantphos (0,16 g, 0,33 mmol) e Cs2CO3 (3,2 g, 9,8 mmol) foram adicionados sob atmosfera inerte. A mistura foi submetida a refluxo a 110 °C sob atmosfera de argônio durante 5 h, e então filtrada através de celite. O filtrato foi lavado com água e salmoura, secado sobre Na2SO4 anidro e evaporado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna e cristalizado a partir de n-hexano para render o composto de título como produto líquido de cor vermelha (0,9 g, rendimento: 68,7%).INTERMEDIÁRIO 43: 3-AMINO-4-[(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]BENZOATO DE METILA
[370] A uma solução de 3-nitro-4-[(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofen-2-il)amino]benzoato de metila (0,9 g, 2,2 mmol) em metanol (10 ml), pó de zinco (0,71 g, 11,2 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura foi agitada à RT até ser completa e, então, foi filtrada através de celite. O filtrato foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto de título como um sólido de aspecto lanoso amarelo (0,8 g, rendimento: 96,39%).INTERMEDIÁRIO 44: 1-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)-1H-BENZOTRIAZOL-5-CARBOXILATO DE METILA
[371] A uma solução resfriada com gelo de 3-amino-4-[(3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)amino]benzoato de metila (0,4 g, 1,08 mmol) em THF (5,0 ml), uma mistura de H2SO4 concentrado (2,0 ml) em H2O (20 ml) foi adicionada seguida por adição de solução de NaNO2 (0,12 g, 1,73 mmol) em água (2,0 ml) por gotejamento. A mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min, então, vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura (30 ml), secada sobre Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash para render o composto de título como um sólido amarelo pálido (0,1 g, rendimento: 24,33%). MS (ESI, 120 eV): m/z = (M+H)+; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 8,85 (s, 1H), 8,218,24 (d, 1H), 7,50-7,53 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,77 (s, 4H), 1,36-1,37 (d, 12H).COMPOSTO 28: ÁCIDO 1-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)-1H-BENZOTRIAZOL-5- CARBOXÍLICO
[372] A uma solução de 1-(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofen-2-il)-1H-benzotriazol-5-carboxilato de metila (0,1 mg, 0,26 mmol) em MeOH (2 ml) e THF (2 ml), NaOH aquoso (0,052 g, 1,3 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à RT durante 1 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida completamente; o resíduo obtido foi dissolvido em quantidade mínima de água, acidificado para pH 3 sob resfriamento e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O sólido obtido foi purificado adicionalmente por trituração com hexano para obter o composto de título como um sólido branco (0,025 g, rendimento: 26,04%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 370,1 (M+H)+.ESQUEMA 15
Figure img0067
EXEMPLO 29: ÁCIDO 4-[(E)-2-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)ETENIL]BENZOICO
Figure img0068
[373] O Composto 29 foi sintetizado a partir de 3,4,4,7,7-pentametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2-carbaldeído e 4-{[bromo (trifenil)- À5-fosfanil]metil}benzoato de metila seguindo-se o procedimento descrito no esquema 15; pureza: 97.20%.INTERMEDIÁRIO 45: 3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-CARBALDEÍDO
[374] A um frasco de RB de 250 ml de dois gargalos agitado carregado com AlCl3 (1,18 g, 5,6 mmol) e DCM (60 ml), 3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno (0,96 g, 5,6 mmol) e éter diclorometilmetilílico (0,5 ml) foram adicionados a 0 °C e o frasco continuou a ser agitado à RT durante 4 h. A mistura de reação foi deixada à RT, arrefecida com gelo e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada à pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para render o composto de título como um sólido branco (0,6 g, rendimento: 47,0%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 237,1 (M+H)+. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,94 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,62 (s, 4H), 1,26-1,27 (s, 12H).INTERMEDIÁRIO 46: 4-{[BROMO(TRIFENIL)-Δ5-FOSFANIL]METIL}BENZOATO METÍLICO
[375] A uma solução agitada de 4-(bromometil)benzoato de metila (1,0 g, 4,3 mmol) em acetonitrila (10 ml), PPh3 (1,71 g, 6,5 mmol) foi adicionado e aquecido a 60 °C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo obtido foi lavado com água, solução de salmoura e secado sobre Na2SO4 anidro e concentrado. O mesmo foi purificado por cristalização com tolueno para obter o composto de título como sólido branco (1,5 g, rendimento: 70,4%).INTERMEDIÁRIO 47: 4-[(E)-2-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFEN-2-IL)ETENIL]BENZOATO DE METILA
[376] A uma solução agitada de NaH (0,067 g, 2,6 mmol) em THF (3 ml), 4-{[bromo(trifenil)-À5-fosfanil]metil}benzoato de metila (0,81 g, 1,65 mmol) foi adicionado lentamente a 0 °C sob atmosfera de N2 e foi continuada a agitação à mesma temperatura durante 45 min. À solução acima, 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno- 2-carbaldeído (0,3 g, 1,2 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado, e a solução continuou a ser agitada à RT durante 12 h. A mistura de reação foi, então, arrefecida com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para obter o composto de título como sólido amarelo (0,18 g, rendimento: 32,0%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 369,1 (M+H)+.COMPOSTO 29: 4-[(E)-2-(3, 4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL) ETENIL] ÁCIDO BENZOICO
[377] A uma solução agitada de 4-[(E)-2-(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)etenil]benzoato de metila (0,05 g, 0,13 mmol) em THF (2 ml), NaOH aquoso (0,0065 g, 0,27 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à RT durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em quantidade mínima de água, acidificado para pH 3 sob resfriamento e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O sólido obtido foi purificado adicionalmente por TLC preparativa para obter o composto de título como um sólido amarelo (0,004 g, rendimento: 8,31%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 353,0 (M-H)+.EXEMPLO 30: ÁCIDO 4-[(Z)-2-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFEN-2-IL)ETENIL]BENZOICO
Figure img0069
[378] O Composto 30 foi sintetizado a partir de 3,4,4,7,7-pentametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2-carbaldeído e 4-{[bromo (trifenil)- À5-fosfanil]metil}benzoato de metila seguindo-se o procedimento descrito no esquema 15 (0,0028 g, rendimento: 5,82%); pureza: 98,45%.EXEMPLO 31: ÁCIDO 4-[2-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)CICLOPROPIL]BENZOICO
Figure img0070
[379] O Composto 31 foi sintetizado a partir de 3,4,4,7,7-pentametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2-carbaldeído e 4-{[bromo (trifenil)- À5-fosfanil]metil}benzoato de metila seguindo-se o procedimento descrito no esquema 15. Então, a ciclopropanação feita pelo procedimento é a mesma descrita para o intermediário 6 no esquema 2, seguida por hidrólise para render o produto de título (0,004 g, rendimento: 4,17%); pureza: 96,84%.ESQUEMA 16
Figure img0071
EXEMPLO 32: ÁCIDO 4-[1-ETIL-5-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)-1H-PIRROL-2-IL]BENZOICO
Figure img0072
[380] O Composto 32 foi sintetizado a partir de 2-bromo-1-(3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)etanona e 4- acetilmetilbenzoato seguindo-se o procedimento descrito no esquema 16; pureza: 96,40%.INTERMEDIÁRIO 48: 2-BROMO-1-[(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)ETANONA
[381] A uma solução agitada de AlCl3 (1,54 g, 11,5 mmol) em DCM (10 ml), cloreto de bromoacetila (0,76 g, 1,1 mmol) foi adicionado a 0 °C. Após 25 minutos, 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno (2,4 g, 1,15 mmol) em DCM foi adicionado por gotejamento à solução acima. A mistura de reação foi agitada à RT de um dia para o outro e, então, submetida a refluxo durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada para RT, arrefecida com gelo e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para render o composto de título como um líquido de cor marrom (1,8 g, rendimento: 48,65%).INTERMEDIÁRIO 49: 4-[4-OXO-4-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)BUTANOIL]BENZOATO DE METILA
[382] A uma solução agitada de brometo de etilmagnésio [(1,0 ml, solução a 3 M), 3,2 mmol)] em tolueno (10 ml), dietilamina (0,24 g, 3,24 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada à RT 15 minutos. Então, a 2-bromo-1-(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1-benzotiofen-2-il)etanona (0.9 g, 2.7 mmol) e metil-4-acetilbenzoato (0,39 g, 2,2 mmol) em tolueno (10 ml) foram adicionados à solução acima a 0 °C. A mistura de reação foi resfriada para RT, arrefecida com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para render o composto de título como um sólido amarelo (0,35 g, rendimento: 37,29%). RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,11 (s, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,37-3,41 (t, 2H), 3,18-3,22 (t, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,68 (s, 4H), 1,29-1,33 (d, 12H).INTERMEDIÁRIO 50: 4-[5-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)-1H-PIRROL-2-IL]BENZOATO DE METILA
[383] A uma solução agitada de 4-[4-oxo-4-(3,4,4,7,7-pentametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)butanoil]benzoato de metila (0,29 g, 0,68 mmol) em ácido acético (5 ml), acetato de amônio (2,63 g, 34,0 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi submetida a refluxo durante 1,5 h. A mistura de reação foi, então, arrefecida com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para render o composto de título como um sólido de aspecto lanoso amarelo (0,1 g, rendimento: 35,06%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,39 (s, 1H), 7,93-7,95 (d, 2H), 7,43-7,46 (d, 2H), 6,61-6,62 (d, 1H), 6,27-6,28 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,63 (s, 4H), 1,25-1,26 (d, 12H).INTERMEDIÁRIO 51: 4-[1-ETIL-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)-1H-PIRROL-2-IL]BENZOATO DE METILA
[384] A uma solução agitada de NaH (0,007 g, 0,31 mmol) em DMF (2 ml), 4-[5-(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)- 1H-pirrol-2-il]benzoato de metila em DMF (1 ml) (0,09 g, 0,22 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. Após 20 min, iodeto de etila (0,048 g, 0,31 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada para agitar à RT durante 1 h. A mistura de reação foi arrefecida com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para render o composto de título como um sólido de aspecto lanoso amarelo (0,06 g, rendimento: 68,85%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,99-8,02 (d, 2H), 7,43-7,46 (d, 2H), 6,27-6,28 (d, 1H), 6,16-6,17 (d, 1H), 3,89-3,93 (q, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,65 (s, 4H), 1,26-1,27 (d, 12H), 0,79-0,86 (t, 3H).COMPOSTO 32: ÁCIDO 4-[1-ETIL-5-(3,4,4,7,7-PENTAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)-1H-PIRROL-2- IL]BENZOICO
[385] A uma solução agitada de 4-[5-(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7- tetra-hidro-1-benzotiofen-2-il)-1H-pirrol-2-il]benzoato (0,06 g, 0,14 mmol) em THF (1 ml) e metanol (1 ml) e NaOH aquoso (0.033 g, 0.83 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura foi agitada à RT durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em quantidade mínima de água, acidificado para pH 3 sob resfriamento e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sob Na2SO4 anidro e concentrada. A mesma foi purificada por trituração com n-hexano para render o composto de título como um sólido amarelo (0,034 g, rendimento: 78,0%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 420,2 (M+H)+.ESQUEMA 17
Figure img0073
EXEMPLO 33: ÁCIDO 4-[METIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1, 3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0074
[386] O Composto 33 foi sintetizado a partir de 2-bromo-4,4,7,7- tetrametil-6,7-di-hidro-1, 3-benzotiazol-5(4H)-ona e 4-aminobenzoato de metila seguindo-se o procedimento descrito no esquema 17; pureza: 92,66%.INTERMEDIÁRIO 52: 2,2,5,5-TETRAMETILCICLO-HEXANO-1,3-DIONA
[387] A uma solução de 5,5-dimetilciclo-hexano-1,3-diona (100,0 g, 713,4 mmol) em acetona (1L), carbonato de potássio (294,3 g, 2140,2 mmol) foi adicionado e agitado à RT durante 30 min. A massa de reação foi resfriada para 0 °C e iodeto de metila (404,9 g, 2.852,6 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 45 °C durante 5 h. A mistura de reação foi concentrada, diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. A mesma foi purificada por cristalização com o uso de 2% acetato de etila em n-hexano para render o composto de título como agulhas incolores (55,0 g, rendimento: 45,83%). RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 2,54 (s, 4H), 1,23 (s, 6H), 0,92 (s, 6H).INTERMEDIÁRIO 53: 4-BROMO-2,2,5,5-TETRAMETILCICLO- HEXANO-1,3-DIONA
[388] A uma solução de 2,2,5,5-tetrametilciclo-hexano-1,3-diona (20,0 g, 118,9 mmol) em CCl4, bromo (17,1 g, 107,0 mmol) em CCl4 (50 ml) foi adicionado a 0 °C e agitado à mesma temperatura durante 4 h. A mistura de reação foi arrefecida com água, extraída em DCM. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (230 a 400 mesh) para render o composto de título como um sólido branco (15,0 g, rendimento: 51,04%).INTERMEDIÁRIO 54: 2-AMINO-4,4,7,7-TETRAMETIL-6,7-DI-HIDRO- 1,3-BENZOTIAZOL-5(4H)-ONA
[389] Um tubo de pressão de 200 ml foi carregado com uma solução de 4-bromo-2,2,5,5-tetrametilciclo-hexano-1,3-diona (15,0 g, 60,0 mmol) em DMF(150 ml) ao qual tioureia (4,6 g, 60,0 mmol) e N, N- diisopropiletilamina (23,2 g 180,0 mmol) foram adicionados e aquecidos a 100 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, arrefecida com água extraída em DCM. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por Combiflash para render o composto do título como um sólido preto (2,0 g, rendimento: 14,6%). INTERMEDIÁRIO 55: 2-BROMO-4,4,7,7-TETRAMETIL-6,7-DI- HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-5(4H)-ONA
[390] A uma solução de brometo de cobre(II) (1,29 g, 5,8 mmol) em acetonitrila, nitrito de isoamila (1,01 g, 8,7 mmol) foi adicionado a 0 °C e então, agitado durante 15 min. À massa de agitação, solução de acetonitrila de 2-amino-4,4,7,7-tetrametil-6,7-di-hidro-1,3-benzotiazol- 5(4H)-ona (1,3 g, 5,8 mmol) foi adicionado lentamente a 0 °C e a mistura de reação foi agitada adicionalmente durante 15 min e, então, aquecida a 65 °C durante 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado foi lavado com água e solução de salmoura, secado sobre Na2SO4 e concentrado para obter o produto do título como sólido marrom (1,3 g, rendimento: 77,7%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2,59 (s, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).INTERMEDIÁRIO 56: 4-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-5-OXO-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOATO DE METILA
[391] Um tubo de pressão de 20 ml com tampa de rosca foi carregado com 2-bromo-4,4,7,7-tetrametil-6,7-di-hidro-1,3-benzotiazol-5(4H)-ona (1,2 g, 4,2 mmol), 4-aminobenzoato de metila (1,25 g, 8,3 mmol), CS2CO3 (2,69 g, 8,3 mmol), xphos (0,12 g, 0,25 mmol) e 1,4-dioxano (10 ml). Então, o mesmo foi purgado com argônio durante 15 min. À mistura de reação, Pd2(dba)3 (0,078 g, 0,084 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada sob Na2SO4 e concentrada. O produto bruto foi recristalizado a partir de metanol para obter o produto do título como sólido incolor (0,5 g, rendimento: 33,3%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,61 (s, 1H), 7,89-7,92 (d, 2H), 7,69-7,72 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,70 (s, 2H), 1,35 (s, 6H), 1,26 (s, 6H).INTERMEDIÁRIO 57: 4-[(5-HIDRÓXI-4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOATO DE METILA
[392] A uma solução de 4-[(4,4,7,7-tetrametil-5-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro- 1,3-benzotiazol-2-il)amino]benzoato de metila (0,05 g, 0,13 mmol) em metanol (2 ml) e THF (1 ml), NaBH4 (0,005 g, 0,13 mmol) foi adicionado a 0 °C e agitado a mesma temperatura durante 3 h. A massa de reação foi arrefecida com solução de NH4Cl saturada e concentrada. A massa resultante foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para obter o produto do título como sólido incolor (0,05 g, rendimento: 99,4%). 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ 10,44 (s, 1H), 7,87-7,90 (d, 2H), 7,67-7,70 (d, 2H), 4,73-4,74 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,69-3,73 (m, 1H), 1,69-1,75 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,25-1,27 (d, 6H), 1,05 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO 58: 4-[(5-HIDRÓXI-4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)(METIL)AMINO]BENZOATO DE METILA
[393] A um tubo de pressão de 20 ml com rosca, uma tampa foi carregada com 4-[(5-hidróxi-4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3- benzotiazol-2-il)amino]benzoato de metila (0,05 g, 0,14 mmol), CS2CO3(0,13 g, 0,4 mmol), CH3I (0,039 g, 0,28 mmol) e DMF (2 ml). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com éter dietílico, a camada orgânica foi lavada com água e soluções de salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para obter o produto do título como sólido marrom pálido (0,04 g, rendimento: 77,01%).INTERMEDIÁRIO 59: 4-[METIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,7-DI-HIDRO- 1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOATO DE METILA
[394] A uma solução de 4-[(5-hidróxi-4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1,3-benzotiazol-2-il)(metil)amino]benzoato de metila (0,1 g, 0,26 mmol) em piridina (5 ml), POCl3 (0,08 g, 0,53 mmol) foi adicionado a 0 °C e aquecido a 100 °C em um aparelho Dean-Stark durante 1 h. A mistura de reação foi arrefecida com água extraída em DCM. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título como um sólido incolor (0,08 g, rendimento: 74,8%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7,94-7,97 (d, 2H), 7,41-7,44 (d, 2H), 5,38-5,48 (dd, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 1,24-1,25 (d, 6H).INTERMEDIÁRIO 60: 4-[METIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOATO DE METILA
[395] Um recipiente agitador Parr foi carregado com 4-[metil(4,4,7,7- tetrametil-4,7-di-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]benzoato de metila (0,06 g, 0,16 mmol), acetato de etila (5 ml) e metanol (2 ml), e purgado com N2 durante cerca de 2 min. Então, 10% de Pd-C (0,02 g) foram adicionados ao recipiente e o mesmo foi mantido para hidrogenação (0,34 MPa (50 psi)) de um dia para o outro. A formação de produto foi monitorada por LCMS. Então, 10% adicionais de Pd-C (50,0 mg) foram adicionados e a mistura de reação foi novamente mantida para hidrogenação a 0,34 MPa (0,34 MPa (50 psi)) durante 2 dias. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O mesmo foi purificado por HPLC preparativa para obter o composto do título como um sólido branco (0,012 g, rendimento: 19,9%).COMPOSTO 33: ÁCIDO 4-[METIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOICO
[396] Um frasco de RB de 10 ml encaixado ao agitador magnético foi carregado com metanol (1 ml) e THF (2 ml). Ao solvente agitado, 4- [metil(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2- il)amino]benzoato de metila (0,015 g, 0,041 mmol) e NaOH aquoso (0,016 g, 0,41 mmol) foram adicionados e agitados à RT durante 12 h. A mistura de reação foi evaporada completamente e o bruto foi lavado com éter e diluído com água e, então, neutralizado com HCl a 1 N e, então, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. A mesma foi purificada por trituração com n-hexano para render o composto do título como um sólido branco (0,01 g, rendimento: 69,4%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 345,2 (M+H) +. EXEMPLO 34: ÁCIDO 4-[METIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,7-DI-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0075
[397] O composto 34 foi sintetizado a partir de 2-bromo-4,4,7,7- tetrametil-6,7-di-hidro-1,3-benzotiazol-5(4H)-ona e 4-aminobenzoato de metila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 15 (0,01 g, rendimento: 52,05%); pureza: 93,68%.EXEMPLO 35: ÁCIDO 4-[(5-ETÓXI-4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)(METIL)AMINO]BENZOICO
Figure img0076
[398] O composto 35 foi sintetizado a partir de 2-bromo-4,4,7,7- tetrametil-6,7-di-hidro-1,3-benzotiazol-5(4H)-ona e 4-aminobenzoato de metila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 16 (0,005 g, rendimento: 43,28%); pureza: 84,49%.ESQUEMA 18
Figure img0077
EXEMPLO 36: ÁCIDO 4-[CICLOPROPIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0078
[399] O composto 36 foi sintetizado a partir de 4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina e 4-iodobenzoato de etila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 18; pureza: 98,84%.INTERMEDIÁRIO 61: 3-HIDRÓXI-2,2,5,5-TETRAMETILCICLO- HEXANONA
[400] A uma solução agitada de 2,2,5,5-tetrametilciclo-hexano-1,3- diona (10 g, 59,5 mmol) em metanol (100 ml), NaBH4 (0,67 g, 17,86 mmol) foi adicionado a 0 °C em porção. A mistura de reação foi deixada sob agitação a 0 °C durante 2 h. A mistura de reação foi arrefecida com gelo. O metanol foi removido e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título como um sólido de goma branco (7,0 g, rendimento: 100,0%).INTERMEDIÁRIO 62: 2,2,5,5-TETRAMETILCICLO-HEX-3-EN-1-ONA
[401] A uma solução agitada de 3-hidróxi-2,2,5,5-tetrametilciclo- hexanona (8 g, 47,1 mmol) em piridina (30 ml), foi adicionado oxicloreto de fósforo (14,43 g, 94,1 mmol) a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi aquecida a 100 °C com aparelho Dean-Stock durante 2 h. A mistura de reação foi arrefecida com HCl a 1,5 N e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada para obter o composto do título como um líquido amarelo (8,0 g, rendimento: 100,0%).INTERMEDIÁRIO 63: 2,2,5,5-TETRAMETILCICLO-HEXANONA
[402] Uma solução agitada de 2,2,5,5-tetrametilciclo-hex-3-en-1-ona (8 g, 52,6 mmol) em acetato de etila (80 ml) foi purgada com nitrogênio durante 10 min. À solução resultante, 10% de Pd-C (3,0 g) foram adicionados. A mistura de reação foi mantida em agitador Parr de hidrogenação (0,34 MPa (50 psi)) durante 3 dias. A mistura de reação foi filtrada através de filtro celite, lavada com acetato de etila e concentrada para obter o composto do título como um líquido verde (3,8 g, rendimento: 46,76%). 13C-DEPT NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 50,6, 36,2, 33,8, 28,1, 24,8. INTERMEDIÁRIO 64: 4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO- 1,3-BENZOTIAZOL-2-AMINA
[403] A um tubo de pressão de 250 ml com tampa de rosca carregado com 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (6,0 g, 38,9 mmol) em etanol (30 ml), tioureia (8,9 g, 116, 9 mmol) foi adicionada e aquecida a 60 °C durante 15 min. À solução acima, iodo (9,8 g, 38,6 mmol) foi adicionado e aquecido a 95 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título como um sólido amarelo (0,3 g, rendimento: 7,51%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 211,1 (M+H)+.INTERMEDIÁRIO 65: 4-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOATO DE ETILA
[404] A um tubo de pressão de 100 ml com tampa de rosca carregado com 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2-amina (0,3 g, 1,4 mmol) em tolueno (5 ml), 4-iodobenzoato de etila (0,2 g, 0,72 mmol), CS2CO3 (0,7 g, 2,16 mmol) e xhos (6,0 g, 38,9 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi purgada com argônio durante 20 min, após os quais Pd2(dba)3 (0,009 g, 0,04 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada e reduzida. O produto bruto obtido foi purificado com o uso de Combiflash para obter o composto do título como um sólido amarelo (0,2 g, rendimento: 39,85%).INTERMEDIÁRIO 66: 4-[(CICLOPROPILMETIL)(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2- IL)AMINO]BENZOATO DE ETILA
[405] A um frasco de dois gargalos de 25 ml carregado com acetato de cobre(II) (0,122 g, 0,61 mmol), 2,2’-bipiridina (0,095 g, 0,61 mmol) em DCE (5 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C durante 30 min, então, foi adicionado ácido ciclopropilborônico (0,1 g, 1,22 mmol), 4-[(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol- 2-il)amino]benzoato de etila (0,22 g, 0,61 mmol), Na2CO3 (0,128 g, 1,22 mmol) e peneiras moleculares (0,25 g) foram adicionadas a 70 °C e continuaram o aquecimento de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com água, extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título como um semissólido amarelo (0,17 g, rendimento: 71,0%).COMPOSTO 36: ÁCIDO 4-[(CICLOPROPILMETIL)(4,4,7,7- TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2- IL)AMINO]BENZOICO
[406] A uma solução agitada de 4-[ ciclopropil(4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]benzoato de etila (0,17 g, 0,43 mmol) em THF(2 ml), foram adicionados LiOH (0,1 g, 4,3 mmol) e etanol (92 ml) aquosos. A mistura de reação foi deixada sob agitação à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada, acidificada com HCl a 1,5 N e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título como um sólido branco (0,12 g, rendimento: 81,0%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 371,2 (M+H) +.EXEMPLO 37: ÁCIDO 6-[ CICLOPROPIL(4,4,7,7-TETRAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3- CARBOXÍLICO
Figure img0079
[407] O composto 37 foi sintetizado a partir de 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina e 6-cloropiridina-3- carboxilato de metila seguindo-se o procedimento similar ao descrito no Esquema 18 (0,030 g, rendimento: 40,4%); pureza: 98,66%.EXEMPLO 38: ÁCIDO 4-[(CICLOPROPILMETIL)(4,4,7,7- TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0080
[408] O composto 38 foi sintetizado a partir de 4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina e 4-iodobenzoato de etila seguindo-se o procedimento similar ao descrito no Esquema 18 (0,006 g, rendimento: 36,4%); pureza: 94,93%.EXEMPLO 39: ÁCIDO 6-[ETIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
Figure img0081
[409] O composto 39 foi sintetizado a partir de 4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina e 6-cloropiridina-3- carboxilato de metila seguindo-se o procedimento similar ao descrito no Esquema 18 (0,015 g, rendimento: 55,63%); pureza: 94,07%.EXEMPLO 40: ÁCIDO 6-[(CICLOPROPILMETIL)(4,4,7,7- TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
Figure img0082
[410] O composto 40 foi sintetizado a partir de 4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-13-benzotiazol-2-amina e 6-cloropiridina-3- carboxilato de metila seguindo-se o procedimento similar ao descrito no Esquema 18 (0,04 g, rendimento: 51,9%); pureza: 97,94%.ESQUEMA 19
Figure img0083
EXEMPLO 41: ÁCIDO 6-[ETIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-5-OXO-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
Figure img0084
[411] O composto 41 foi sintetizado a partir de 2-amino-4,4,7,7- tetrametil-6,7-di-hidro-1,3-benzotiazol-5(4H)-ona e 6-cloropiridina-3- carboxilato de metila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 19; pureza: 91,07%.INTERMEDIÁRIO 67: 6-[(4,4,77-TETRAMETIL-5-OXO-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3- CARBOXILATO DE METILA
[412] A um tubo de vedação de 100 ml carregado com 2-amino- 4,4,7,7-tetrametil-6,7-di-hidro-1,3-benzotiazol-5(4H)-ona (0,38 g, 1,75 mmol) e tolueno (5 ml), 6-cloropiridina-3-carboxilato de metila (0,15 g, 0,87 mmol, CS2CO3 (0,6 g, 1,75 mmol e xphos (0,05 g, 0,08 mmol) foram adicionados em atmosfera de argônio. A mistura de reação foi purgada com argônio durante 20 minutos. Então, finalmente Pd2(dba)3 (0,032 g, 0,035 mmol) foi adicionado à solução acima. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para chegar ao produto do título como um sólido amarelo (0,025 g, rendimento: 2,5%). INTERMEDIÁRIO 68: 6-[ETIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-5-OXO-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3- CARBOXILATO DE METILA
[413] A uma solução agitada de 6-[(4,4,7,7-tetrametil-5-oxo-4,5,6,7- tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metila (0,15 g, 0,42 mmol) em acetonitrila (3 ml), Cs2CO3 (0,41 g, 1,25 mmol) e C2H5I (0,1 g, 0,84 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida para refluxo a 90 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com água e extraída com acetato de etila, lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para obter o óleo bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para obter o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,04 g, rendimento: 25,00%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 8,98-8,99 (d, 1H), 8,16-8,20 (dd, 1H), 6,98-7,01 (d, 1H), 4,35-4,42 (q, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,59 (s, 2H), 1,37 (s, 6H), 1,32-1,37 (t, 3H), 1,31 (s, 6H).COMPOSTO 41: ÁCIDO 6-[ETIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-5-OXO- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3- CARBOXÍLICO
[414] A uma solução agitada de 6-[etil(4,4,7,7-tetrametil-5-oxo-4,5,6,7- tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metila (0,04 g, 0,1 mmol) em THF (1 ml) e metanol (1 ml), LiOH (0,024 g, 1,03 mmol) em água (1 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada sob agitação à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada completamente e o bruto foi lavado com éter e diluído com água e, então, neutralizado com ácido cítrico e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. A mesma foi purificada por trituração com n-hexano para render o produto como um sólido branco (0,02 g, rendimento: 53,6%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 374,2 (M+H)+.ESQUEMA 20
Figure img0085
EXEMPLO 42: ÁCIDO 2-[ETIL (4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIMIDINA-5- CARBOXÍLICO
Figure img0086
[415] O composto 42 foi sintetizado a partir de 4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina e 2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carboxilato de etila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 20; pureza: 93,88%.INTERMEDIÁRIO 69: 2-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIMIDINA-5-CARBOXILATO DE ETILA
[416] A uma solução agitada de NaH (0,2 g, 8,57 mmol) em THF(20 ml), 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (1,2 g, 5,71 mmol) e 2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carboxilato de etila (2,62 g, 11,43 mmol) em THF (10 ml) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 12 h. A mistura de reação foi arrefecida com água e extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo para obter o produto bruto como um sólido de goma amarelo (2,0 g, rendimento: 97,00%).INTERMEDIÁRIO 70: 2-[ETIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIMIDINA-5-CARBOXILATO DE ETILA
[417] A uma solução agitada de 2-[(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-2-il)amino]pirimidina-5-carboxilato de etila (0,13 g, 0,36 mmol) e CS2CO3 (0,29 g, 0,9 mmol) em THF (3 ml), C2H5I (0,084 g, 0,54 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 80 °C durante 12 h. A mistura de reação foi arrefecida com gelo e extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por combiflash para obter o composto do título como um líquido amarelo pálido (0,06 g, rendimento: 38,6%). m/z = 389,1 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9,04 (s, 2H), 4,58-4,65 (q, 2H), 4,28-4,36 (q, 2H), 1,64 (s, 4H), 1,30-1,35 (t, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,19 (s, 6H).COMPOSTO 42: ÁCIDO 2-[ETIL (4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIMIDINA-5- CARBOXÍLICO
[418] A uma solução agitada de 2-[etil(4,4,77-tetrametil-4,56,7-tetra- hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]pirimidina-5-carboxilato de etila (0,06 g, 0,155 mmol) em THF (1 ml), NaOH (0,062 g, 1,55 mmol) e metanol (1 ml) aquosos foram adicionados. Então, a mesma foi agitada à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada; o sal obtido foi lavado com éter. O resíduo foi dissolvido em quantidade mínima de água, acidificado com HCl a 1,5 N e extraído com acetato de etila, secado e concentrado para obter o produto do título como um sólido branco-sujo (0,025 g, rendimento: 34,67%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 361,1 (M+H)+.EXEMPLO 43: ÁCIDO 2-[(CICLOPROPILMETIL)(4,4,7,7- TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2- IL)AMINO]PIRIMIDINA-5-CARBOXÍLICO
Figure img0087
[419] O composto 43 foi sintetizado a partir de 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina e 2-(metilsulfonil)pirimidina-5-carboxilato de etila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 20; pureza: 97,57%.ESQUEMA 21
Figure img0088
EXEMPLO 44: ÁCIDO 2-METIL-1-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)-1H-BENZIMIDAZOL-5- CARBOXÍLICO
Figure img0089
[420] O composto 44 foi sintetizado a partir de 4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina e 4-iodo-3-nitrobenzoato de metila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 21; pureza: 94,22%.INTERMEDIÁRIO 71: 3-NITRO-4-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOATO DE METILA
[421] A um tubo de pressão de 100 ml com tampa de rosca carregado com 4-iodo-3-nitrobenzoato (1,0 g, 3,26 mmol) em tolueno (10 ml); 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (1,3 g, 6,5 mmol), CS2CO3 (3,2 g, 9,8 mmol) e xantphos (0,2 g, 0,3 mmol) foram adicionados e o argônio foi purgado através da massa de reação durante 15 min. Isso foi seguido por adição de Pd2(dba)3 (0,04 g, 0,16 mmol) e aquecido a 110 °C de um dia para o outro. A massa de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título como um sólido de cor vermelha (0,2 g, rendimento: 15,87%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10,73 (s, 1H), 8,92-8,93 (d, 1H), 8,74-8,77 (d, 1H), 8,20-8,24 (dd, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,74 (s, 4H), 1,30-1,31 (d, 12H). INTERMEDIÁRIO 72: 3-AMINO-4-[(4,4,77-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOATO DE METILA
[422] A uma solução agitada de 3-nitro-4-[(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7- tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]benzoato de metila (0,5 g, 1,3 mmol) em metanol (5 ml), formato de amônio (0,41 g, 6,5 mmol) foi adicionado seguido por adição de pó de zinco (0,41 g, 6,4 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com água, solução de salmoura e secado sobre Na2SO4 anidro e concentrado sob vácuo para obter o composto do título como um sólido de goma amarelo (0,47 g, rendimento: 100,0%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 360,1 (M+H)+;INTERMEDIÁRIO 73: 2-METILA-1-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)-1H-BENZIMIDAZOL-5- CARBOXILATO DE METILA
[423] A uma solução de 3-amino-4-[(4,4,77-tetrametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]benzoato de metila (0,16 g, 0,45 mmol) em AcOH (4 ml), Ac2O (0,5 ml) foi adicionado à RT e agitado à mesma temperatura durante 15 min, vertido em água (10 ml) e extraído com EtoAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em dioxano (3 ml), foram adicionados p -TsOH^H2O (0,25 g, 1,35 mmol) e piridina seca (0,1 ml, 1,35 mmol). A mistura foi refluxada a 110°C de um dia para o outro com o uso de um aparelho Dean-Stark. A mistura de reação foi arrefecida com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título como um líquido amarelo (0,05 g, rendimento: 29,00%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 384,1 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,34 (s, 1H), 7,94-7,97 (dd, 1H), 7,63-7,66 (d, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,73 (s, 4H), 1,27-1,32 (d, 12H). COMPOSTO 44: ÁCIDO 2-METIL-1-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)-1H-BENZIMIDAZOL-5- CARBOXÍLICO
[424] A uma solução agitada de 2-metil-1-(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7- tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)-1H-benzimidazol-5-carboxilato de metila (0,05 g, 0,13 mmol) em THF(2 ml), NaOH (0,03 g, 0,65 mmol) e metanol (2 ml) aquosos foram adicionados. Então, a mesma foi agitada à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada; o sal obtido foi lavado com éter. O resíduo foi dissolvido em quantidade mínima de água, acidificado com HCl a 1,5 N e extraído com acetato de etila, secado e concentrado para obter o produto do título como um sólido amarelo (0,02 g, rendimento: 41,66%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 370,1 (M+H)+.ESQUEMA 22:
Figure img0090
EXEMPLO 45: ÁCIDO 1-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)-1H-BENZOTRIAZOL-5- CARBOXÍLICO
Figure img0091
[425] O composto 45 foi sintetizado a partir de 3-amino-4-[(4,4,7,7- tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]benzoato de metila e hidrólise de éster (Intermediário 74) seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 22; pureza: 99,81%.INTERMEDIÁRIO 74: 1-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)-1H-BENZOTRIAZOL-5-CARBOXILATO DE METILA
[426] A uma solução agitada de 3-amino-4-[(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7- tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]benzoato de metila (0,24 g, 0,67 mmol) em THF (5 ml), H2SO4 concentrado (1,0 ml em 10 ml de água) e NaNO2 (0,075 g, 1,07 mmol) em água foram adicionados a 0 °C. Então, a mistura de reação foi agitada à mesma temperatura durante 30 min e à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com solução de NaOH (solução a 2 M) e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para render o composto do título como um sólido amarelo (0,09 g, rendimento: 36,0%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8,73 (s, 1H), 8,39-8,72 (d, 1H), 8,21-8,25 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,71 (s, 4H), 1,29 (s, 12H).COMPOSTO 45: ÁCIDO 1-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)-1H-BENZOTRIAZOL-5- CARBOXÍLICO
[427] A uma solução agitada de 1-(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1,3-benzotiazol-2-il)-1H-benzotriazol-5-carboxilato de metila (0,09 g, 0,24 mmol) em THF(2 ml), NaOH (0,048 g, 1,2 mmol) e metanol (2 ml) aquosos foram adicionados. Então, a mesma foi agitada à RT de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada; o sal obtido foi lavado com éter. O resíduo foi dissolvido em quantidade mínima de água, acidificado com HCl a 1,5 N e extraído com acetato de etila, secado e concentrado para obter o produto do título como um sólido branco (0,05 g, rendimento: 58,13%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 357,0 (M+H)+.ESQUEMA 23
Figure img0092
EXEMPLO 46: ÁCIDO 4-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)ÓXI]BENZOICO
Figure img0093
[428] O composto 46 foi sintetizado a partir de 2-bromo-4,4,7,7- tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol e 4-hidroxibenzoato de metila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 23; pureza: 95,55%.INTERMEDIÁRIO 75: 2-BROMO-4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL
[429] A um frasco de RB de dois gargalos de 250 ml carregado com brometo de cobre(II) (1,6 g, 7,14 mmol) e acetonitrila (10 ml), nitrito de isopentila (1,25 g, 10,7 mmol) foi adicionado a 0 °C. Após 15 minutos, 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 e 3-benzotiazol-2-amina (1,5 g, 7,14 mmol) em acetonitrila foram adicionados por gotejamento. Os mesmos foram agitados a 0 °C durante 15 min e aquecidos a 65 °C durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura. Os extratos combinados foram lavados com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada para render o composto do título como um líquido amarelo (1,5 g, rendimento: 77,46%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 276,0 (M+H)+;INTERMEDIÁRIO 76: 4-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,67-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)ÓXI]BENZOATO DE METILA
[430] A uma solução agitada de 4-hidroxibenzoato de etila (0,44 g, 2,6 mmol) em DMSO (10 ml), CS2CO3 (2,1 g, 6,6 mmol) foi adicionado. Após 10 minutos, 2-bromo-4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3- benzotiazol (0,6 g, 2,2 mmol) foi adicionado. Então, brometo de cobre(II) (0,063 g, 4,4 mmol) foi adicionado à solução acima. A mistura de reação foi aquecida a 150 °C durante 2 dias. A mistura de reação foi arrefecida com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada e reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para obter o composto do título como um líquido amarelo (0,04 g, rendimento: 25,34%).COMPOSTO 46: ÁCIDO 4-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)ÓXI]BENZOICO
[431] A uma solução agitada de 4-[(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1,3-benzotiazol-2-il)óxi]benzoato de etila (0,04 g, 1,0 mmol) em THF (1 ml) e etanol (1 ml), NaOH (0,018 g, 0,45 mmol) em água (1 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi mantida à RT de um dia para o outro, então, foi aquecida a 60 °C durante 5 h. A mistura de reação foi concentrada; o sal obtido foi lavado com éter. O resíduo foi dissolvido em quantidade mínima de água, acidificado com HCl a 1,5 N e extraído com acetato de etila, secado e concentrado. O mesmo foi purificado adicionalmente por TLC preparativa para render os compostos do título como um sólido amarelo pálido (0,01 g, rendimento: 30,3%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 332,1 (M+H)+.ESQUEMA 24
Figure img0094
EXEMPLO 47: ÁCIDO 4-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)CARBONIL]BENZOICO
Figure img0095
[432] O composto 47 foi sintetizado a partir de 2-bromo-4,4,7,7- tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol e ácido 4- (metoxicarbonil)benzoico seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 24; pureza: 99,25%.COMPOSTO 47: ÁCIDO 4-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)CARBONIL]BENZOICO
[433] A uma solução agitada de ácido 4-(metoxicarbonil)benzoico (0,55 g, 2,0 mmol) em THF (10 ml), n-BuLi [1,25 ml (solução a 1,6 M)] foi adicionado a -78 °C sob atmosfera N2. Então, 2-bromo-4,4,7,7- tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol (0,3 g, 0,0011 mol) em THF (10 ml) foi adicionado à solução acima e agitado à mesma temperatura durante cerca de uma hora e meia e à RT durante 1 h. A mistura de reação foi arrefecida com solução de NH4Cl saturada e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por TLC preparativa para render o composto do título como um sólido branco (0,005 g, rendimento: 0,88%).ESQUEMA 25
Figure img0096
EXEMPLO 48: ÁCIDO 4-[(E)-2-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL) ETENIL]BENZOICO
Figure img0097
[434] O composto 48 foi sintetizado a partir de 4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-carbaldeído e 4-{[bromo(trifenil)- À5-fosfanil]metil}benzoato de metila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 23; pureza: 98,05%.INTERMEDIÁRIO 77: 4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO- 1,3-BENZOTIAZOL-2-CARBALDEÍDO
[435] A um frasco de RB de dois gargalos de 250 ml carregado com 2- bromo-4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol (1,0 g, 3,6 mmol) tomado em THF seco (10 ml), n-BuLi [(2,5 ml(1,6 M), 4,0 mmol)] foi adicionado lentamente a -78 °C, então, o mesmo foi agitado a -50 °C durante 1 h. Então, DMF (0,5 ml) foi adicionado à mesma temperatura da solução acima e agitado à RT durante 3 h. A mistura de reação foi arrefecida com solução de NH4Cl saturada e foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por Combiflash para render o composto do título as produto oleoso incolor (0,65 g, rendimento: 80,55%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9,83 (s, 1H), 1,70 (s, 4H), 1,27-1,29 (d, 2H).INTERMEDIÁRIO 78: 4-[(E)-2-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)ETENIL]BENZOATO DE METILA
[436] A uma solução agitada de NaH (0,42 g, 1,7 mmol) em THF seco (2 ml), 4-{[bromo(trifenil)-À5-fosfanil]metil}benzoato de metila (0,57 g, 1,1 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 45 min, então, 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1,3-benzotiazol-2-carbaldeído (0,2 g, 0,8 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado a 0 °C e agitado à RT durante 1 h. A mistura de reação foi arrefecida com água gelada e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por Combiflash para render o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,266 g, rendimento: 83,14%).COMPOSTO 48: ÁCIDO 4-[(E)-2-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL) ETENIL]BENZOICO
[437] Um frasco de RB de 10 ml encaixado ao agitador magnético foi carregado com metanol (3 ml) e THF (3 ml). Ao solvente agitado, 4- [(E)-2-(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2- il)etenil]benzoato de metila (0,26 g, 0,7 mmol) e LiOH (0,067 g, 2,8 mmol) aquoso foram adicionados e agitados à RT durante 12 h. A mistura de reação foi evaporada completamente e o bruto foi lavado com éter e diluído com água e, então, neutralizado com HCl a 1 N, então, extraído com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. A mesma foi purificada por HPLC preparativa para render o composto do título como um sólido branco (0,0022 g, rendimento: 0,92%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 342,1 (M+H)+ .EXEMPLO 49: ÁCIDO 4-[(Z)-2-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)ETENIL]BENZOICO
Figure img0098
[438] O composto 49 foi sintetizado a partir de 4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-carbaldeído e 4-{[bromo(trifenil)- À5-fosfanil]metil}benzoato de metila seguindo-se o procedimento similar ao descrito no Esquema 25 (0,012 g, rendimento: 5,02%); pureza: 94,64%.ESQUEMA 26
Figure img0099
EXEMPLO 50: ÁCIDO 6-[(E)-2-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)ETENIL]PIRIDINA-3- CARBOXÍLICO
Figure img0100
[439] O composto 50 foi sintetizado a partir de 4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-carbaldeído e 6-metilpiridina-3- carboxilato de metila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 26; pureza: 91,66%.INTERMEDIÁRIO 79: 6-[(E)-2-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)ETENIL]PIRIDINA-3-CARBOXILATO DE METILA
[440] A uma solução agitada de 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1,3-benzotiazol-2-carbaldeído (0,155 g, 0,6 mmol) em anidrido acético (0,142 g, 1,3 mmol), 6-metilpiridina-3-carboxilato de metila (0,105 g, 0,6 mmol) e quantidade catalítica de ZnCl2 (0,004 g, 0,03 mmol) foram adicionados. Então, a mistura de reação foi aquecida a 140 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi arrefecida com água gelada e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por Combiflash para render o composto do título como um produto oleoso amarelo pálido (0,1 g, rendimento: 40,07%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9,11 (s, 1H), 8,17-8,20 (d, 1H), 7,73-7,78 (d, 1H), 7,40-7,43 (d, 1H), 7,28-7,33 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,67 (s, 4H), 1,26 (s, 12H).COMPOSTO 50: ÁCIDO 6-[(E)-2-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)ETENIL]PIRIDINA-3- CARBOXÍLICO
[441] A uma solução agitada de 4-[(E)-2-(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7- tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)etenil]benzoato (0,1 g, 0,28 mmol) em THF (3 ml), NaOH (0,022 g, 0,56 mmol) e metanol (3 ml) aquosos foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à RT durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada completamente e o bruto foi lavado com éter e diluído com água e, então, neutralizado com HCl a 1 N, então, extraído com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. A mesma foi purificada por TLC preparativa para render o composto do título como um sólido amarelo (0,01 g, rendimento: 9,73%). MS (ESI, 120 eV): m/z= 343,1 (M+H)+ .ESQUEMA 27
Figure img0101
EXEMPLO 51: ÁCIDO 4-[(2-METILPROPIL)(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL) AMINO]-2-NITROBENZOICO
Figure img0102
[442] O composto 51 foi sintetizado a partir de 3,4,4,7,7-pentametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2-amina de metila e 4-bromo-2- nitrobenzoato de metila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 94,91%.INTERMEDIÁRIO 80 : 2-NITRO-4-[(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]BENZOATO DE METILA
[443] A uma solução agitada de 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1-benzotiofeno-2-amina (0,31 g, 1,4 mmol) em tolueno (3 ml), 4- bromo-2-nitrobenzoato de metila (0,18 g, 0,69 mmol) e Cs2CO3 (0,67 g, 2,1 mmol) foram adicionados. A solução acima foi purgada com argônio durante 15 min. À solução agitada, Xantphos (0,019 g, 0,03 mmol) foi adicionado seguido por adição de Pd2 (dba)3 (0,012 g, 0,014 mmol). A mistura de reação foi aquecida para refluxo a 110 °C durante 16 horas. Então, a mistura de reação foi resfriada para a RT, vertida em água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para render o composto do título como um produto de goma amarelo (0,07 g, rendimento: 25,93%).INTERMEDIÁRIO 81: 4-[(2-METILPROPIL)(3,4,4,7,7-PENTAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]-2- NITROBENZOATO DE METILA
[444] A uma solução agitada de 2-nitro-4-[(3,4,4,7,7-pentametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2-il)amino]benzoato de metila (0,07 g, 0,17 mmol) em DMF (3 ml), carbonato de césio (0,17 g, 0,51 mmol) e brometo de isobutila (0,05 g, 0,34 mmol) foram adicionados a 0 °C em um tubo vedado. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 30 minutos. Então, a mistura de reação foi resfriada para a RT, vertida em água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para render o composto do título como um produto de goma amarelo (0,015 g, rendimento: 19,48%).COMPOSTO 51: ÁCIDO 4-[(2-METILPROPIL)(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL) AMINO]-2-NITROBENZOICO
[445] Um frasco de RB de 25 ml encaixado ao agitador magnético foi carregado com metanol (0,5 ml) e THF (0,5 ml). Ao solvente agitado, 4-[(2-metilpropil)(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-2-il)amino]-2-nitrobenzoato de metila (0,015 g, 0,03 mmol) e NaOH aquoso (0,006 g, 0,16 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada completamente e o bruto foi lavado com éter e diluído com água e, então, neutralizado com ácido clorídrico a 1,5 N, então, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O sólido obtido foi triturado com hexano para obter o composto do título como um sólido amarelo (0,01 g, rendimento: 68,49%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 445,2 (M+H)+.EXEMPLO 52: ÁCIDO 6-[(CICLOPROPILMETIL)(4,4,7,7- TETRAMETIL-5-OXO-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2- IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
Figure img0103
[446] O composto 52 foi sintetizado a partir de 6-[(4,4,7,7-tetrametil-5- oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metila (Intermediário 67) e (bromometil)ciclopropano seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 96,73%.EXEMPLO 53: ÁCIDO 4-[(2-METILPROPIL)(4,4,7,7-TETRAMETIL-5- OXO-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0104
[447] O composto 53 foi sintetizado a partir de 4-[(4,4,7,7-tetrametil-5- oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]benzoato de metila (Intermediário 56) e 1-bromo-2-metilpropano seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 98,52% EXEMPLO 54: ÁCIDO 2-METÓXI-4-[(2-METILPROPIL)(3,4,4,7,7- PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0105
[448] O composto 54 foi sintetizado a partir de acoplamento de 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2-amina (Intermediário 17) e 4-iodo-2-metoxibenzoato de metila, seguido por reação com 1-bromo-2-metilpropano conforme o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 78,65%.EXEMPLO 55: ÁCIDO 2-(CICLOPROPILMETÓXI)-4-[(2-METILPROPIL) (3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1- BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0106
[449] O composto 55 foi sintetizado a partir de acoplamento de 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2-amina (Intermediário 17) e 2-(ciclopropilmetóxi)-4-iodobenzoato de metila, seguido por reação com 1-bromo-2-metilpropano conforme o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 93,67%.EXEMPLO 56: ÁCIDO 4-[(2-METILPROPIL)(3,4,4,7,7-PENTAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]-2-(PROP-2- IN-1-ILÓXI)BENZOICO
Figure img0107
[450] O composto 56 foi sintetizado 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2-amina (Intermediário 17) e 4-iodo-2-(prop-2-in-1-ilóxi)benzoato de metila, seguido por reação com 1-bromo-2-metilpropano conforme o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 77,64%.EXEMPLO 57: ÁCIDO 4-[(2-METILPROPIL)(3,4,4,7,7-PENTAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]-2- FENOXIBENZOICO
Figure img0108
[451] O composto 57 foi sintetizado a partir de acoplamento de 3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2-amina (Intermediário 17) e 4-iodo-2-fenoxibenzoato de metila, seguido por reação com 1-bromo-2-metilpropano conforme o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 93,79%EXEMPLO 58: ÁCIDO 2-METIL-4-[(2-METILPROPIL)(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2- IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0109
[452] O composto 58 foi sintetizado a partir de acoplamento de 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (Intermediário 64) e 4-bromo-2-metilbenzoato de metila, seguido por reação com 1-bromo-2-metilpropano conforme o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 97,99% EXEMPLO 59: ÁCIDO 4-[(CICLOPROPILMETIL)(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]-2-METILBENZOICO
Figure img0110
[453] O composto 59 foi sintetizado a partir de acoplamento de 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (Intermediário 64) e 4-bromo-2-metilbenzoato de metila, seguido por reação com 1-bromo-2-metilpropano conforme o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 98,80% EXEMPLO 60: ÁCIDO 4-[(CICLOPROPILMETIL)(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]-3-METILBENZOICO
Figure img0111
[454] O composto 60 foi sintetizado a partir de acoplamento de 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (Intermediário 64) e 4-bromo-3-metilbenzoato de metila, seguido por reação com (bromometil)ciclopropano conforme o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 93,08% EXEMPLO 61: ÁCIDO 3-METIL-4-[(2-METILPROPIL)(4,4,7,7- TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0112
[455] O composto 61 foi sintetizado a partir de acoplamento de 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (Intermediário 64) e 4-bromo-3-metilbenzoato de metila, seguido por reação com 1-bromo-2-metilpropano conforme o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 98,15%.EXEMPLO 62: ÁCIDO 4-[PROP-2-EN-1-IL(4,4,7,7-TETRAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0113
[456] O composto 62 foi sintetizado a partir de 4-[(4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]benzoato de etila (Intermediário 65) e 3-bromoprop-1-eno seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 99,06%.EXEMPLO 63: ÁCIDO 5-[(4-CARBOXIFENIL)(4,4,7,7-TETRAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO] FURAN-2- CARBOXÍLICO
Figure img0114
[457] O composto 63 foi sintetizado 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]benzoato (Intermediário 65) e 5-bromofuran-2-carboxilato de metila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 89,73%EXEMPLO 64: ÁCIDO 6-[(2-METILPROPIL)(4,4,7,7-TETRAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3- CARBOXÍLICO
Figure img0115
[458] O composto 64 foi sintetizado a partir de acoplamento de 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (Intermediário 64) e 6-cloropiridina-3-carboxilato de etila, seguido por reação com 1-bromo-2-metilpropano conforme o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 95,24%. EXEMPLO 65: ÁCIDO 6-[PROPIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3- CARBOXÍLICO
Figure img0116
[459] O composto 65 foi sintetizado a partir de acoplamento de 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (Intermediário 64) e 6-cloropiridina-3-carboxilato de etila, seguido por reação com 1-bromopropano conforme o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 92,04% EXEMPLO 66: ÁCIDO 6-[BENZIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3- CARBOXÍLICO
Figure img0117
[460] O composto 66 foi sintetizado a partir de acoplamento de 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (Intermediário 64) e 6-cloropiridina-3-carboxilato de etila, seguido por reação com (bromometil)benzeno seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 94,27%. EXEMPLO 67: ÁCIDO 5-[(2-METILPROPIL)(4,4,7,7-TETRAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-2- CARBOXÍLICO
Figure img0118
[461] O composto 67 foi sintetizado a partir de acoplamento de 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (Intermediário 64) e 5-cloropiridina-2-carboxilato de metila, seguido por reação com 1-bromo-2-metilpropano conforme o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 82,46%.EXEMPLO 68: ÁCIDO 6-[BENZIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]-5-CLOROPIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
Figure img0119
[462] O composto 68 foi sintetizado a partir de acoplamento de 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (Intermediário 64) e 5,6-dicloropiridina-3-carboxilato de metila, seguido por reação com (bromometil)ciclopropano conforme o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 92,59%EXEMPLO 69: ÁCIDO 5-CLORO-6-[(2-METILPROPIL)(4,4,7,7- TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
Figure img0120
[463] O composto 69 foi sintetizado a partir de acoplamento de 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (Intermediário 64) e 5,6-dicloropiridina-3-carboxilato de metila, seguido por reação com 1-bromo-2-metilpropano conforme o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 91,69%.EXEMPLO 70: ÁCIDO 4-CLORO-6-[(CICLOPROPILMETIL)(4,4,7,7- TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2- IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
Figure img0121
[464] O composto 70 foi sintetizado a partir de acoplamento de 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (Intermediário 64) e 4,6-dicloropiridina-3-carboxilato de metila, seguido por reação com (bromometil)ciclopropano conforme o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 93,32%.EXEMPLO 71: ÁCIDO 4-[(CICLOPROPILMETIL)(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]-3-METOXIBENZOICO
Figure img0122
[465] O composto 71 foi sintetizado a partir de acoplamento de 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (Intermediário 64) e 4-iodo-3-metoxibenzoato de metila, seguido por reação com (bromometil)ciclopropano conforme o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 92,71%EXEMPLO 72: 4-[(CICLOPROPILMETIL)(4,4,7,7-TETRAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL) AMINO]-2-METOXIBENZOATO DE METILA
Figure img0123
[466] O composto 72 foi sintetizado a partir de acoplamento de 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (Intermediário 64) e 4-iodo-2-metoxibenzoato de metila, seguido por reação com (bromometil)ciclopropano conforme o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 97,96%EXEMPLO 73: ÁCIDO 2-METÓXI-4-[(2-METILPROPIL)(4,4,7,7- TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2- IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0124
[467] O composto 73 foi sintetizado a partir de acoplamento de 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (Intermediário 64) e 4-iodo-2-metoxibenzoato de metila, seguido por reação com 1-bromo-2-metilpropano conforme o procedimento descrito no Esquema 27; pureza: 99,39%.ESQUEMA 28
Figure img0125
EXEMPLO 74: 6-[CICLOPROPIL (3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3- CARBOXILATO DE SÓDIO
Figure img0126
[468] O composto 74 foi sintetizado a partir de ácido 6- [ciclopropil(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2- il)amino]piridina-3-carboxílico e NaOH seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 28; pureza: 98,63%.COMPOSTO 74: 6-[CICLOPROPIL(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3- CARBOXILATO DE SÓDIO
[469] A uma solução agitada de ácido 6-[ciclopropil(3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2-il)amino]piridina-3- carboxílico (0,02 g, 0,05 mmol) em MeOH (0,5 ml) e THF (0,5 ml), solução de NaOH a 1M (0,05 ml, 0,05 mmol) foi adicionada lentamente a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 15 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida. À goma resultante foi adicionado metanol e novamente removido completamente sob alto vácuo. Isso foi repetido até que não houvesse água. A material de goma obtido foi cristalizado com acetato de etila e n-hexano para render um sólido branco (0,01 g, rendimento: 50%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 348,18 (M-22)+.EXEMPLO 75: 4-[CICLOPROPIL(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]BENZOATO DE SÓDIO
Figure img0127
[470] O composto 75 foi sintetizado a partir de ácido 4- [ciclopropil(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2- il)amino]benzoico (composto 10) e NaOH seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 28; pureza: 91,34%.EXEMPLO 76: 6-[(CICLOPROPILMETIL)(4,4,7,7-TETRAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3- CARBOXILATO DE SÓDIO
Figure img0128
[471] O composto 76 foi sintetizado a partir de ácido 6- [(ciclopropilmetil)(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol- 2-il)amino]piridina-3-carboxílico (composto 40) e NaOH seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 28; pureza: 99,83%. EXEMPLO 77: 4-[CICLOPROPIL (4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOATO DE SÓDIO
Figure img0129
[472] O composto 77 foi sintetizado a partir de ácido 4- [ciclopropil(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2- il)amino]benzoico e NaOH seguindo-se o procedimento similar ao descrito no Esquema 28; pureza: 98,63% EXEMPLO 78: 6-[CICLOPROPIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXILATO DE SÓDIO
Figure img0130
[473] O composto 78 foi sintetizado a partir de ácido 6- [ciclopropil(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]piridina-3-carboxílico e NaOH seguindo-se o procedimentosimilar ao descrito no Esquema 28; pureza: 95,47%.ESQUEMA 29
Figure img0131
EXEMPLO 79: ÁCIDO 2-AMINO-4-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0132
[474] O composto 79 foi sintetizado a partir de 4-[(2- metilpropil)(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2- il)amino]-2-nitrobenzoato de metila (Intermediário 81) seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 29; pureza: 95,94%.INTERMEDIÁRIO 82: 2-AMINO-4-[(2-METILPROPIL)(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]BENZOATO DE METILA
[475] Um frasco de RB de três gargalos de 25 ml encaixado à bexiga de borracha preenchida com gás hidrogênio foi carregado com metanol (5 ml). À solução agitada, 4-[(2-metilpropil)(3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2-il)amino]-2- nitrobenzoato de metila (0,05 g, 0,11 mmol) e paládio em carbono (0.005 g, 10%) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada durante 2 h. Então, a mistura de reação foi filtrada através de filtro celite, secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para render o composto do título como um produto de goma amarelo (0,03 g, rendimento: 63,83%).COMPOSTO 79: ÁCIDO 2-AMINO-4-[(2-METILPROPIL)(3,4,4,7,7- PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2- IL)AMINO]BENZOICO
[476] Um frasco de RB de 25 ml encaixado ao agitador magnético foi carregado com metanol (2 ml) e THF (2 ml). Ao solvente agitado, 2- amino-4-[(2-metilpropil)(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-2-il)amino]benzoato de metila (0,03 g, 0,07 mmol) e NaOH aquoso (0,02 g, 0,35 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada completamente e o bruto foi lavado com éter e diluído com água e, então, neutralizado com HCl a 1,5 N, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O sólido obtido foi triturado com hexano para obter o composto do título como um produto de goma amarelo (0,015 g, rendimento: 51,72%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 415,2 (M+H)+.ESQUEMA 30
Figure img0133
EXEMPLO 80: ÁCIDO 4-[(2-METILPROPIL)(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL) AMINO]-2-[(PROPILSULFONIL)AMINO]BENZOICO
Figure img0134
[477] O composto 80 foi sintetizado a partir de 2-amino-4-[(2- metilpropil)(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2- il)amino]benzoato de metila (Intermediário 82) seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 30; pureza: 88,10% INTERMEDIÁRIO 83: 4-[(2-METILPROPIL)(3,4,4,7,7-PENTAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)AMINO]-2- [(PROPILSULFONIL)AMINO]BENZOATO DE METILA
[478] A um frasco de dois gargalos de 25 ml carregado com 2-amino- 4-[(2-metilpropil)(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2-il)amino]benzoato de metila (0,05 g, 0,11 mmol) em DCM seco (3 ml), piridina (0,03 g, 0,33 mmol) foi adicionada por gotejamento a 0 °C. Então, cloreto de propanossulfonila (0,017 g, 0,12 mmol) foi adicionado à solução acima a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para render o composto do título como um líquido amarelo (0,019 g, rendimento: 33,33%).COMPOSTO 80: ÁCIDO 4-[(2-METILPROPIL)(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2- IL)AMINO]-2-[(PROPILSULFONIL)AMINO]BENZOICO
[479] Um frasco de RB de 25 ml encaixado ao agitador magnético foi carregado com metanol (2 ml) e THF (2 ml). A esse solvente agitado, 2-amino-4-[(2-metilpropil)(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-2-il)amino]benzoato de metila (0,03 g, 0,07 mmol) e NaOH aquoso (0,02 g, 0,35 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada completamente e o bruto foi lavado com éter e diluído com água e, então, neutralizado com HCl a 1,5 N, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O sólido obtido foi triturado com hexano para obter o composto do título como um produto de goma amarelo (0,015 g, rendimento: 51,72%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 415,2 (M+H)+.ESQUEMA 31
Figure img0135
EXEMPLO 81: ÁCIDO 6-[PROPIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,7-DI-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
Figure img0136
[480] O composto 81 foi sintetizado a partir de 4,4,7,7-tetrametil-4,7- di-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina e 6-cloropiridina-3-carboxilato de metila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 31; pureza: 99,83% INTERMEDIÁRIO 84: 4,4,7,7-TETRAMETIL-4,7-DI-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-AMINA
[481] A um frasco de RB de gargalo único de 100 ml encaixado ao agitador magnético e ao condensador carregado com 2,2,5,5- tetrametilciclo-hex-3-en-1-ona (8,0 g, 53 mmol), iodo (13,36 g, 53 mmol) e tioureia (10,0 g, 131 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 20 h. A mistura de reação foi resfriada para RT, vertida em solução aquosa de NaOH e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo para chegar ao produto bruto. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título como um sólido amarelo (2 g, rendimento: 18,28%). INTERMEDIÁRIO 85: 6-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,7-DI-HIDRO-1,3- BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXILATO DE METILA
[482] A um tubo de pressão de 100 ml com tampa rosqueada carregado com 4,4,7,7-tetrametil-4,7-di-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (1,7 g, 8,2 mmol) em tolueno (6 ml), 6-cloronicotinato de metila (0,7 g, 4,1 mmol) foi adicionado. A esse solvente agitado, CS2CO3 (3,9 g, 12,32 mmol) e Xantphos (0,11 g, 0,21 mmol) foram adicionados. A solução acima foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 minutos. Então, Pd2(dba)3 (0,075 g, 0,08 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada para RT e, vertida em água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por coluna para obter o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,6 g, rendimento: 42,85%).INTERMEDIÁRIO 86: 6-[PROPIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,7-DI- HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXILATO DE METILA
[483] A uma solução agitada de 6-[(4,4,7,7-tetrametil-4,7-di-hidro-1,3- benzotiazol-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metila (0,14 g, 0,41 mmol) em DMF (3 ml), carbonato de césio (0,4 g, 1,2 mmol) e 1- iodopropano (0,11 g, 0,8 mmol) foram adicionados a 0 °C em um tubo vedado. A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 30 minutos. Então, a mistura de reação foi resfriada para a RT, vertida em água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para render o composto do título como um produto de goma amarelo (0,1 g, rendimento: 62,5%). COMPOSTO 81: ÁCIDO 6-[PROPIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,7-DI- HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
[484] Um frasco de RB de 25 ml encaixado ao agitador magnético foi carregado com metanol (1 ml) e THF (1 ml). Ao solvente agitado, 6- [propil(4,4,7,7-tetrametil-4,7-di-hidro-1,3-benzotiazol-2- il)amino]piridina-3-carboxilato de metila (0,1 g, 0,25 mmol) e NaOH aquoso (0,05 g, 1,2 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada completamente e o bruto foi lavado com éter e diluído com água e, então, neutralizado com HCl a 1,5 N, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O sólido obtido foi triturado com hexano para obter o composto do título como um produto de goma amarelo (0,05 g, rendimento: 52,63%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 372,1 (M+H)+.EXEMPLO 82: ÁCIDO 6-[(2-METILPROPIL)(4,4,7,7-TETRAMETIL- 4,7-DI-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3- CARBOXÍLICO
Figure img0137
[485] O composto 82 foi sintetizado a partir de 6-[(4,4,7,7-tetrametil- 4,7-di-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metila (Intermediário 85) e 1-bromo-2-metilpropano seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 31 (0, 06 g, rendimento: 62,5%); pureza: 99,65%.EXEMPLO 83: ÁCIDO 4-[(2-METILPROPIL)(4,4,7,7-TETRAMETIL- 4,7-DI-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0138
[486] O composto 83 foi sintetizado a partir de acoplamento de 4,4,7,7-tetrametil-4,7-di-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina (Intermediário 84) e 4-iodobenzoato de metila, seguido por reação com 1-bromo-2- metilpropano conforme o procedimento descrito no Esquema 31 (0,14 g, 29,78%); pureza: 98,91%.ESQUEMA 32
Figure img0139
EXEMPLO 84: ÁCIDO 6-[(CICLOBUTILCARBONIL)(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
Figure img0140
[487] O composto 84 foi sintetizado a partir de 4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina e 6-cloropiridina-3- carboxilato de metila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 32; pureza: 98,33%.INTERMEDIÁRIO 87: 6-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXILATO DE METILA
[488] A um tubo de pressão de 100 ml com tampa rosqueada carregado com 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2- amina (1,8 g, 8,2 mmol) em tolueno (6 ml), 6-cloronicotinato de metila (0,7 g, 4,1 mmol) foi adicionado. Ao solvente agitado, CS2CO3 (3,9 g, 12,32 mmol) e Xantphos (0,11 g, 0,21 mmol) foram adicionados. A solução acima foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 minutos. Então, Pd2 (dba)3 (0,075 g, 0,08 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada para RT e, vertida em água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por coluna para obter o composto do título como um sólido amarelo (0,6 g, rendimento: 42,86%).INTERMEDIÁRIO 88: ÁCIDO 6-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3- CARBOXÍLICO
[489] Um frasco de RB de 25 ml encaixado ao agitador magnético foi carregado com metanol (15 ml) e THF (5 ml). Ao solvente agitado, 6- [(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metila (0,35 g, 1,0 mmol) e NaOH aquoso (0,2 g, 5,0 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada completamente e o bruto foi lavado com éter e diluído com água e, então, neutralizado com HCl a 1,5 N, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O sólido obtido foi triturado com hexano para obter o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,25 g, rendimento: 75,75%).COMPOSTO 84: ÁCIDO 6-[(CICLOBUTILCARBONIL)(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2- IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
[490] A um frasco de RB de dois gargalos de 50 ml carregado com 6- [(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 e ácido 3-benzotiazol-2- il)amino]piridina-3-carboxílico (0,12 g, 0,36 mmol) em DCM seco (4 ml), tietilamina (0,25 g, 2,5 mmol) foi adicionada por gotejamento a 0 °C. Então, ciclobultilcarbonilcloreto (0,17 g, 1,44 mmol) foi adicionado à solução acima a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 45 °C durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC preparativa para render o composto do título como um sólido amarelo (0,002 g, rendimento: 1,43%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 414,2 (M+H)+.EXEMPLO 85: ÁCIDO 6-[ACETIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3- CARBOXÍLICO
Figure img0141
[491] O composto 85 foi sintetizado a partir de acoplamento de 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina e 6- cloropiridina-3-carboxilato de metila, seguido por reação com cloreto de acetila conforme o procedimento descrito no Esquema 32; pureza: 99,17%.ESQUEMA 33
Figure img0142
EXEMPLO 86: ÁCIDO 6-[(CICLOPROPILMETIL)(5-HIDRÓXI-4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
Figure img0143
[492] O composto 86 foi sintetizado a partir de ácido 6- [(ciclopropilmetil)(4,4,7,7-tetrametil-5-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]piridina-3-carboxílico seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 33; pureza: 97,76% COMPOSTO 86: ÁCIDO 6-[(CICLOPROPILMETIL)(5-HIDRÓXI- 4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2- IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
[493] A uma solução agitada de ácido 6-[(ciclopropilmetil)(5-hidróxi- 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]piridina- 3-carboxílico (0,075 g, 0,18 mmol) em metanol (3 ml), NaBH4 (0,0068 g, 0,18 mmol) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 1 h. A mistura de reação foi arrefecida com gelo e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo para chegar ao produto puro como um sólido amarelo (0,058 g, rendimento: 85,71%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 402,1 (M+H)+.ESQUEMA 34
Figure img0144
EXEMPLO 87: ÁCIDO 6-[(CICLOPROPILMETIL)(5-METOXI-4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
Figure img0145
[494] O composto 87 foi sintetizado a partir de ácido 6- [(ciclopropilmetil)(5-hidróxi-4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3- benzotiazol-2-il)amino]piridina-3-carboxílico seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 34; pureza: 98,09% INTERMEDIÁRIO 89: 6-[(CICLOPROPILMETIL)(5-METÓXI-4,4,7,7- TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2- IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXILATO DE METILA
[495] A uma solução agitada de NaH (0,012 g, 0,49 mmol) em DMF seco (3 ml), ácido 6-[(ciclopropilmetil)(5-hidróxi-4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]piridina-3-carboxílico (0,05 g, 0,12 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 30 horas. À solução agitada, iodeto de metila (0,09g, 0,6 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado a 0 °C e agitado à RT durante 16 h. A mistura de reação foi arrefecida com HCl a 1,5 N e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado por Combiflash para render o composto do título como um líquido incolor (0,02 g, rendimento: 40%).COMPOSTO 87: ÁCIDO 6-[(CICLOPROPILMETIL)(5-METÓXI- 4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2- IL)AMINO]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
[496] Um frasco de RB de 25 ml encaixado ao agitador magnético foi carregado com metanol (1 ml) e THF (1 ml). Ao solvente agitado, 6- [(ciclopropilmetil)(5-metóxi-4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3- benzotiazol-2-il)amino]piridina-3-carboxilato de metila (0,02 g, 0,46 mmol) e NaOH aquoso (0,01 g, 2,3 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada completamente e o bruto foi lavado com éter e diluído com água e, então, neutralizado com HCl a 1,5 N e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O sólido obtido foi triturado com hexano para obter o composto do título como um sólido amarelo (0,017 g, rendimento: 89,47%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 416,2 (M+H)+.ESQUEMA 35
Figure img0146
EXEMPLO 88: ÁCIDO 4-[(5-HIDRÓXI-4,4,5,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)(2-METILPROPIL)AMINO]BENZOICO
Figure img0147
[497] O composto 88 foi sintetizado tratando-se ácido 4-[(2- metilpropil)(4,4,7,7-tetrametil-5-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol- 2-il)amino]benzoico com reagente de Grignard conforme o procedimento descrito no Esquema 35; pureza: 94,80%.COMPOSTO 88: ÁCIDO 4-[(5-HIDRÓXI-4,4,5,7,7-PENTAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)(2-METILPROPIL)AMINO]BENZOICO
[498] A um frasco de dois gargalos de 25 ml carregado com ácido 4- [(2-metilpropil)(4,4,7,7-tetrametil-5-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]benzoico (0,14 g, 0,35 mmol), THF (4 ml) foi adicionado. Iodeto de metilmagnésio (0,5 ml, 1,39 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C à solução agitada acima. A mistura de reação foi agitada à RT durante 6 h. Então, a mistura de reação foi arrefecida com HCl a 1,5 N e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título como um sólido amarelo (0,007 g, rendimento: 4,66%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 417,2 (M+H)+.ESQUEMA 36
Figure img0148
EXEMPLO 89: ÁCIDO 4-{[(5Z)-5-(HIDRÓXI-IMINO)-4,4,7,7- TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL](2-METILPROPIL)AMINO}BENZOICO
Figure img0149
[499] O composto 89 foi sintetizado a partir de 4-[(2- metilpropil)(4,4,7,7-tetrametil-5-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol- 2-il)amino]benzoato de etila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 36; pureza: 93,04% INTERMEDIÁRIO 90: 4-{[(5Z)-5-(HIDRÓXI-IMINO)-4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL](2- METILPROPIL)AMINO}BENZOATO DE ETILA
[500] À solução agitada de 4-[(2-metilpropil)(4,4,7,7-tetrametil-5-oxo- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]benzoato de etila (0,1 g, 0,23 mmol) em etanol (1 ml) e água (1 ml), acetato de sódio (0,037 g, 0,46 mmol) foi adicionado seguido por adição de hidrocloreto de hidroxilamina (0,03 g, 0,46 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 16 h. Após a conclusão da reação, água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título como um sólido branco (0,05 g, rendimento: 50%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 417,2 (M+H)+. COMPOSTO 89: ÁCIDO 4-{[(5Z)-5-(HIDRÓXI-IMINO)-4,4,7,7- TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL](2- METILPROPIL)AMINO}BENZOICO
[501] Um frasco de RB de 25 ml encaixado ao agitador magnético foi carregado com etanol (1 ml) e THF (1 ml). Ao solvente agitado, 4- {[(5Z)-5-(hidróxi-imino)-4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3- benzotiazol-2-il](2-metilpropil)amino}benzoato de etila (0,05 g, 0,12 mmol) e NaOH aquoso (0,02 g, 0,56 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada completamente e o bruto foi lavado com éter e diluído com água e, então, neutralizado com HCl a 1,5 N, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O sólido obtido foi triturado com hexano para obter o composto do título como um sólido branco (0,03 g, rendimento: 60%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 416,2 (M+H)+.ESQUEMA 37
Figure img0150
EXEMPLO 90: ÁCIDO 4-{[5-(BENZILAMINO)-4,4,7,7-TETRAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL](2-METILPROPIL)AMINO}BENZOICO
Figure img0151
[502] O composto 90 foi sintetizado a partir de 4-[(2- metilpropil)(4,4,7,7-tetrametil-5-oxo-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol- 2-il)amino]benzoato de etila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 37; pureza: 98,76% INTERMEDIÁRIO 91: 4-{[5-(BENZILAMINO)-4,4,7,7-TETRAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL](2-METILPROPIL)AMINO}BENZOATO DE ETILA
[503] Um frasco de RB de 25 ml encaixado ao agitador magnético foi carregado com 4-[(2-metilpropil)(4,4,7,7-tetrametil-5-oxo-4,5,6,7-tetra- hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]benzoato de etila (0,1 g, 0,23 mmol), benzilamina (0,032 g, 0,34 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada à RT durante 12 h. À solução agitada, metanol (10 ml) foi adicionado seguido por NaBH4 (0,017 g, 0,46 mmol) a 0 °C. Então, a mistura de reação foi deixada sob agitação à RT durante 4 h. A mistura de reação foi vertida em gelo e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título como um sólido branco-sujo (0,05 g, rendimento: 41,66%).COMPOSTO 90: ÁCIDO 4-{[5-(BENZILAMINO)-4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL](2- METILPROPIL)AMINO}BENZOICO
[504] Um frasco de RB de 25 ml encaixado ao agitador magnético foi carregado com etanol (6 ml) e THF (12 ml). Ao solvente agitado, 4-{[5- (benzilamino)-4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2- il](2-metilpropil)amino}benzoato de etila (0,025 g, 0,05 mmol) e NaOH aquoso (0,01 g, 0,22 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada completamente e o bruto foi lavado com éter e diluído com água e, então, neutralizado com HCl a 1,5 N, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para chegar ao produto bruto. O produto bruto obtido foi purificado por HPLC preparativa para render o composto do título como um sólido branco (0,03 g, rendimento: 60%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 492,2 (M+H)+.ESQUEMA 38
Figure img0152
EXEMPLO 91: ÁCIDO 2-HIDRÓXI-4-[(2-METILPROPIL)(3,4,4,7,7- PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2- IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0153
[505] o composto 91 foi sintetizado a partir de 2-metóxi-4-[(2- metilpropil)(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2- il)amino]benzoato de metila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 38; pureza: 90,27% INTERMEDIÁRIO 92: 2-METÓXI-4-[(2-METILPROPIL)(3,4,4,7,7- PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2- IL)AMINO]BENZOATO DE METILA
[506] A uma solução agitada de 2-metóxi-4-[(2-metilpropil)(3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2-il)amino]benzoato de metila (0,02 g, 0,45 mmol) em DCM (2 ml), tribrometo de boro (0,02 g, 0,9 mmol) foi adicionado a 0 °C por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à RT durante 1 h. A mistura de reação foi arrefecida com solução de bicarbonato e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para chegar ao composto do título como um líquido marrom (0,012 g, rendimento: 63%). COMPOSTO 91: ÁCIDO 2-HIDRÓXI-4-[(2-METILPROPIL)(3,4,4,7,7- PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2- IL)AMINO]BENZOICO
[507] Um frasco de RB de 25 ml encaixado ao agitador magnético foi carregado com metanol (1 ml) e THF (1 ml). Ao solvente agitado, 2- metóxi-4-[(2-metilpropil)(3,4,4,7,7-pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1- benzotiofeno-2-il)amino]benzoato de metila (0,012 g, 0,03 mmol) e NaOH aquoso (0,006 g, 0,14 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada completamente e o bruto foi lavado com éter e diluído com água e, então, neutralizado com HCl a 1,5 N, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto obtido foi triturado com hexano para render o composto do título como um sólido amarelo pálido (0,006 g, rendimento: 54,44%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 414,2 (M-H)+.ESQUEMA 39
Figure img0154
EXEMPLO 92: ÁCIDO 3-HIDRÓXI-4-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0155
[508] O composto 92 foi sintetizado a partir de ácido 4- [(ciclopropilmetil)(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol- 2-il)amino]-3-metoxibenzoico seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 39; pureza: 94,26%.COMPOSTO 92: ÁCIDO 3-HIDRÓXI-4-[(4,4,7,7-TETRAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOICO
[509] A uma suspensão de ácido 4-[(ciclopropilmetil)(4,4,7,7- tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]-3- metoxibenzoico (0,14 g, 0,34 mmol) em DCM (5 ml), BBr3 (0,17 g, 0,68 mmol) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 16 h. Então, a mistura de reação foi arrefecida com gelo e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para render o composto do título como um sólido marrom (0,55 g, 40,39%). MS (ESI, 120 eV): m/z = [M+H]-: 347,1 ESQUEMA 40
Figure img0156
EXEMPLO 93: ÁCIDO 5-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)CARBONIL]PIRIDINA-2-CARBOXÍLICO
Figure img0157
[510] O composto 93 foi sintetizado a partir de 2-bromo-4,4,7,7- tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol e ácido 5- (metoxicarbonil)piridina-2-carboxílico seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 40; pureza: 90,19%.COMPOSTO 93: ÁCIDO 5-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)CARBONIL]PIRIDINA-2- CARBOXÍLICO
[511] A um frasco de RB de dois gargalos de 100 ml encaixado ao agitador magnético carregado com 2-bromo-4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7- tetra-hidro-1,3-benzotiazol (2,5 g, 9,12 mmol) em THF (30 ml), n-butil lítio (7,3 ml, 18,24 mmol, solução a 2,5 M) foi adicionado por gotejamento a -78 °C. A solução acima foi agitada a -78 °C durante 1 h. Então, ácido 5-(metoxicarbonil)piridina-2-carboxílico (1,4 g, 7,7 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado à solução acima por gotejamento. A mistura de reação foi deixada sob agitação à RT durante 16 h. A mistura de reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para render o produto bruto. O produto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para render o composto do título como um sólido branco (2,5 g, rendimento: 96,15%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 345,12 (M+H)+.ESQUEMA 41
Figure img0158
EXEMPLO 94: ÁCIDO 5-[1-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)ETENIL]PIRIDINA-2-CARBOXÍLICO
Figure img0159
[512] O composto 94 foi sintetizado a partir de ácido 5-[(4,4,7,7- tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)carbonil]piridina-2- carboxílico seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 41; pureza: 87,82% INTERMEDIÁRIO 93: ÁCIDO 5-[1-HIDRÓXI-1-(4,4,7,7-TETRAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)ETIL]PIRIDINA-2- CARBOXÍLICO
[513] A um frasco de RB de gargalo único de 100 ml encaixado ao agitador magnético carregado com ácido 5-[(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7- tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)carbonil]piridina-2-carboxílico (0,8 g, 2,3 mmol) em THF (20 ml), iodeto de metilmagnésio (1,74 ml, 6,9 mmol, solução a 4 M) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C somente durante 40 minutos. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida com HCL e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para render o produto bruto. O produto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para render o composto do título como uma goma amarela (0,65 g, rendimento: 78,31%).COMPOSTO 94: ÁCIDO 5-[1-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)ETENIL]PIRIDINA-2-CARBOXÍLICO
[514] A uma solução agitada de ácido 5-[1-hidróxi-1-(4,4,7,7- tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)etil]piridina-2- carboxílico (0,5 g, 1,39 mmol) em dioxano (20 ml), H2SO4 concentrado foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 4 h. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Água foi adicionada à mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para render o produto bruto. O produto obtido foi purificado por HPLC preparativa para render o composto do título como um sólido amarelo (0,045 g, rendimento: 9,37%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 343,15 (M+H)+.ESQUEMA 42
Figure img0160
EXEMPLO 95: ÁCIDO 6-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)CARBONIL]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
Figure img0161
[515] O composto 95 foi sintetizado a partir de 2-bromo-4,4,7,7- tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol e 6-(clorocarbonil)piridina- 3-carboxilato de metila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 42; pureza: 90,94% INTERMEDIÁRIO 94: 6-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)CARBONIL]PIRIDINA-3-CARBOXILATO DE METILA
[516] A uma solução agitada de 2-bromo-4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7- tetra-hidro-1,3-benzotiazol (1 g, 3,64 mmol) em THF (10 ml), n-butil lítio foi adiciona a -78 °C por gotejamento. A solução acima foi agitada durante 45 min a -78 °C. À solução agitada, 6-(clorocarbonil)piridina-3- carboxilato de metila (1,32 g, 7,3 mmol) [que foi preparada reagindo- se cloreto de tionila (15 ml) com ácido 5-(metoxicarbonil)piridina-2- carboxílico] foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 75 °C durante 3 h, então, à RT durante 16 h. A mistura de reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para render o produto bruto. O produto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para render o composto do título como uma goma marrom (0,06 g, rendimento: 4,6%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 345,1 (M+H)+.COMPOSTO 95: ÁCIDO 6-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)CARBONIL]PIRIDINA-3- CARBOXÍLICO
[517] Um frasco de RB de 25 ml encaixado ao agitador magnético foi carregado com metanol (10 ml) e THF (5 ml). Ao solvente agitado, foi adicionado 6-[(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2- il)carbonil]piridina-3-carboxilato de metila (0,06 g, 0,16 mmol) e NaOH (0,067 g, 1,6 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada completamente e o bruto foi lavado com éter e diluído com água e, então, neutralizado com HCl a 1,5 N, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para render o produto. O produto obtido foi triturado com hexano para render o composto do título como uma goma marrom (0,015 g, rendimento: 26,3%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 345,1 (M+H)+. ESQUEMA 43
Figure img0162
EXEMPLO 96: ÁCIDO 6-[1-HIDROXI-1-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)ETIL]PIRIDINA-3-CARBOXÍLICO
Figure img0163
[518] O composto 96 foi sintetizado a partir de 6-[(4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)carbonil]piridina-3-carboxilato de metila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 43; pureza: 89,16% INTERMEDIÁRIO 95: 6-[1-HIDRÓXI-1-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)ETIL]PIRIDINA-3- CARBOXILATO DE METILA
[519] A um frasco de RB de gargalo único de 100 ml encaixado ao agitador magnético carregado com 6-[(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1,3-benzotiazol-2-il)carbonil]piridina-3-carboxilato de metila (0,06 g, 0,17 mmol) em THF (5 ml), brometo de metilmagnésio (0,17 ml, 0,5 mmol, solução a 3 M) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 12 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida com gelo e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para render o produto bruto. O produto obtido foi purificado por TLC preparativa para render o composto do título como um sólido branco (0,025 g, rendimento: 43,8%).COMPOSTO 96: ÁCIDO 6-[1-HIDRÓXI-1-(4,4,7,7-TETRAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)ETIL]PIRIDINA-3- CARBOXÍLICO
[520] Um frasco de RB de 25 ml encaixado ao agitador magnético foi carregado com metanol (10 ml) e THF (5 ml). Ao solvente agitado, 6- [1-hidróxi-1-(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2- il)etil]piridina-3-carboxilato de metila (0,012 g, 0,03 mmol) e NaOH aquoso (0,13 g, 0,32 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada completamente e o bruto foi lavado com éter e diluído com água e, então, neutralizado com HCl a 1,5 N, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para render o produto. O produto obtido foi triturado com hexano para render o composto do título como um sólido marrom (0,01 g, rendimento: 90,90%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 361,1 (M+H)+.ESQUEMA 44
Figure img0164
EXEMPLO 97: ÁCIDO 4-[1-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRAHIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)ETENIL]BENZOICO
Figure img0165
[521] o composto 97 foi sintetizado a partir de 2-bromo-4,4,7,7- tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol e ácido 4- (etoxicarbonil)benzoico seguindo-se o procedimento indicado no Esquema 44; pureza: 99,77% INTERMEDIÁRIO 96: ÁCIDO 4-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)CARBONIL]BENZOICO
[522] A um frasco de RB de dois gargalos de 100 ml encaixado ao agitador magnético carregado com 2-bromo-4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7- tetra-hidro-1,3-benzotiazol (0,91 g, 3,3 mmol) em THF (5 ml), n-butil lítio (2,2 ml, 5,5 mmol, solução a 2,5 M) foi adicionado por gotejamento a -78 °C. A solução acima foi agitada a -78 °C durante 1 h. Então, ácido 4-(etoxicarbonil)benzoico (0,5 g, 2,7 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado à solução acima por gotejamento. A mistura de reação foi deixada sob agitação à RT durante 16 h. A mistura de reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para render o produto bruto. O produto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para render o composto do título como um sólido branco (0,1 g, rendimento: 10,5%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 344,1 (M+H)+.INTERMEDIÁRIO 97: ÁCIDO 4-[1-HIDRÓXI-1-(4,4,7,7-TETRAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)ETIL]BENZOICO
[523] A um frasco de RB de gargalo único de 100 ml encaixado ao agitador magnético carregado com ácido 4-[(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7- tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)carbonil]benzoico (0,1 g, 0,29 mmol) em THF (5 ml), iodeto de metilmagnésio (0,15 ml, 0,6 mmol, solução a 4 M) foi adicionado por gotejamento a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 1 h. Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi arrefecida com HCl a 1 N e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para render o produto bruto. O produto obtido foi purificado por TLC preparativa para render o composto do título como um sólido marrom (0,05 g, rendimento: 50%).COMPOSTO 97: ÁCIDO 4-[1-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)ETENIL]BENZOICO
[524] A uma solução agitada de ácido 4-[1-hidróxi-1-(4,4,7,7- tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)etil]benzoico (0,04 g, 0,1 mmol) em TFA (0,2 ml), H2SO4 concentrado (6,8 ml) foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi mantida à RT durante 1 h. Então, a mistura de reação foi arrefecida com solução de NaHCO3 saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para render o produto bruto. O produto obtido foi purificado por HPLC preparativa para render o composto do título como um sólido branco (0,015 g, rendimento: 39,5%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 342,15 (M+H)+.ESQUEMA 45
Figure img0166
EXEMPLO 98: ÁCIDO 4-[1-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)CICLOPROPIL]BENZOICO
Figure img0167
[525] O composto 98 foi sintetizado a partir de ácido 4-[1-(4,4,7,7- tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)etenil]benzoico seguindo-se o procedimento indicado no Esquema 45; pureza: 98,93% INTERMEDIÁRIO 98: 4-[1-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)ETENIL]BENZOATO DE METILA
[526] A uma solução agitada de ácido 4-[1-(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7- tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)etenil]benzoico (0,5 g, 1,46 mmol) em DMF (3 ml), K2CO3 (0,8 g, 5,85 mmol) foi adicionado. Então, iodeto de metila (0,3 ml, 4,4 mmol) foi adicionado à solução agitada acima. A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para render o produto bruto. O produto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para render o composto do título como um óleo amarelo pálido (0,13 g, rendimento: 25%).INTERMEDIÁRIO 99: 4-[1-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)CICLOPROPIL]BENZOATO DE METILA
[527] A um frasco de dois gargalos de 25 ml encaixado ao agitador magnético carregado com ácido 4-[1-(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1,3-benzotiazol-2-il)etenil]benzoico (0,13 g, 0,4 mmol) em DCM (5 ml), diiodometano (0,35 ml, 4,3 mmol) foi adicionado a 0 °C. À solução agitada, dietilzinco (2,2 ml, 2,1 mmol) foi adicionado por gotejamento à mesma temperatura. A mistura de reação foi deixada sob agitação à RT durante 48 h. A mistura de reação foi arrefecida com HCl a 1 N e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para render o produto bruto. O produto bruto (óleo amarelo pálido) obtido foi, como tal, levado para a próxima etapa sem purificação adicional (0,15 g, rendimento: 25%).COMPOSTO 98: ÁCIDO 4-[1-(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)CICLOPROPIL]BENZOICO
[528] Um frasco de RB de 25 ml encaixado ao agitador magnético foi carregado com metanol (10 ml) e THF (2 ml). Ao solvente agitado, 4- [1-(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)ciclopropil]benzoato de metila (0,15 g, 0,41 mmol) e NaOH aquoso (0,08 g, 2,02 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 16 h. A mistura de reação foi concentrada completamente e o bruto foi lavado com éter e diluído com água e, então, neutralizado com HCl a 1,5 N, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para render o produto. O produto obtido foi purificado novamente por HPLC preparativa para render o composto do título como um sólido branco (0,002 g, rendimento: 1,5%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 356,1 (M+H)+.EXEMPLO 99: ÁCIDO 6-[CICLOBUTIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]PIRIDINA-3- CARBOXÍLICO
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[529] O composto 99 foi sintetizado a partir de 4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina e 6-cloropiridina-3- carboxilato de metila seguindo-se o procedimento similar ao descrito no Esquema 18; pureza: 97,43%.EXEMPLO 100: ÁCIDO 4-[FENIL(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7- TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOICO
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[530] O composto 100 foi sintetizado a partir de 4-[(4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]benzoato de etila (Intermediário 65) e iodobenzeno seguindo-se o procedimento similar ao descrito no Esquema 27; pureza: 96,86%.EXEMPLO 101: ÁCIDO 4-[PIRIDIN-2-IL(4,4,7,7-TETRAMETIL- 4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]BENZOICO
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[531] O composto 101 foi sintetizado a partir de 4-[(4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]benzoato de etila (Intermediário 65) e 2-bromopiridina seguindo-se o procedimento similar ao descrito no Esquema 27; pureza: 97,95%.EXEMPLO 102: ÁCIDO 4-[(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)(FENIL)AMINO]BENZOICO
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[532] O composto 102 foi sintetizado a partir de 4-[(3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2-il)amino]benzoato de metila (Intermediário 9) e iodobenzeno seguindo-se o procedimento similar ao descrito no Esquema 27; pureza: 99,04%.EXEMPLO 103: ÁCIDO 4-[(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)(PIRIDIN-2-IL)AMINO]BENZOICO
Figure img0172
[533] O composto 103 foi sintetizado a partir de 4-[(3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2-il)amino]benzoato de metila (Intermediário 9) e 2-bromopiridina seguindo-se o procedimento similar ao descrito no Esquema 27; pureza: 91,19%.EXEMPLO 104: ÁCIDO 4-[(3,4,4,7,7-PENTAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1-BENZOTIOFENO-2-IL)(PIRIDIN-2-ILMETIL)AMINO]BENZOICO
Figure img0173
[534] O composto 104 foi sintetizado a partir de 4-[(3,4,4,7,7- pentametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1-benzotiofeno-2-il)amino]benzoato de metila (Intermediário 9) e 2-(bromometil)piridina seguindo-se o procedimento similar ao descrito no Esquema 27; pureza: 99,23%. ESQUEMA 46
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EXEMPLO 105: ÁCIDO {4-[(CICLOPROPILMETIL)(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]FENIL}ACÉTICO
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[535] O composto 105 foi sintetizado a partir de 4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina e (4-bromofenil)acetato de metila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 46; pureza: 98,65%.INTERMEDIÁRIO 100: (4-BROMOFENIL)ACETATO DE METILA
[536] A uma solução agitada de ácido (4-bromofenil)acético (1,5 g, 6,9 mmol) em DMF (10 ml), carbonato de potássio (1,92 g, 14 mmol) e iodeto de metila (1,46 g, 10 mmol) foram adicionados a 0 °C em um frasco de RB. A mistura de reação foi mantida à RT durante 2 h. Então, a mistura de reação foi resfriada à RT, vertida em água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para chegar ao composto do título como um líquido amarelo (1 g, rendimento: 63,69%).INTERMEDIÁRIO 101: {4-[(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA- HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]FENIL}ACETATO DE METILA
[537] A um tubo de pressão de 100 ml com tampa rosqueada carregado com 4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2- amina (0,23 g, 1 mmol) em tolueno (5 ml), (4-bromofenil)acetato de metila (0,42 g, 2 mmol) foi adicionado. A um solvente agitado, CS2CO3 (0,97 g, 3 mmol) e Xantphos (0,03 g, 0,05 mmol) foram adicionados. A solução acima foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 minutos. Então, Pd2 (dba)3 (0,02 g, 0,02 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada para RT e, vertida em água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por coluna para obter o composto do título como um sólido amarelo (0,2 g, rendimento: 55,86%).INTERMEDIÁRIO 102: {4-[(CICLOPROPILMETIL)(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2- IL)AMINO]FENIL}ACETATO DE METILA
[538] A uma solução agitada de {4-[(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra- hidro-1,3-benzotiazol-2-il)amino]fenil}acetato de metila (0,2 g, 0,55 mmol) em DMF (5 ml), carbonato de césio (0,53 g, 1,65 mmol) e brometo de ciclopropilmetila (0,11 g, 0,82 mmol) foram adicionados a 0 °C em um frasco de RB. A mistura de reação foi aquecida a 100 °C durante 2 h. Então, a mistura de reação foi resfriada à RT, vertida em água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e concentrada em vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna para chegar ao composto do título como um líquido amarelo (0,018 g, rendimento: 78,26%).COMPOSTO 105: ÁCIDO {4-[(CICLOPROPILMETIL)(4,4,7,7- TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2- IL)AMINO]FENIL}ACÉTICO
[539] Um frasco de RB de 25 ml encaixado ao agitador magnético foi carregado com metanol (0,5 ml) e THF (0,5 ml). Ao solvente agitado, {4-[(ciclopropilmetil)(4,4,7,7-tetrametil-4,5,6,7-tetra-hidro-1,3- benzotiazol-2-il)amino]fenil}acetato de metila (0,018 g, 0,04 mmol) e NaOH (0,005 g, 0,13 mmol) foram adicionados a 0 °C. A mistura de reação foi agitada à RT durante 20 minutos. A mistura de reação foi concentrada completamente e o bruto foi lavado com éter e diluído com água e, então, neutralizado com HCl a 1,5 N, extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O sólido obtido foi triturado com hexano para obter o composto do título como um sólido branco (0,01 g, rendimento: 58,82%). MS (ESI, 120 eV): m/z = 398,2 (M+H)+.EXEMPLO 106: ÁCIDO 3-{4-[(CICLOPROPILMETIL)(4,4,7,7-TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2-IL)AMINO]FENIL}PROPANOICO
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[540] O composto 106 foi sintetizado a partir de 4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina e 3-(4-bromofenil)propanoato de metila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 46; pureza: 90,67%.EXEMPLO 107: ÁCIDO ((2E)-3-{4-[(CICLOPROPILMETIL)(4,4,7,7- TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2- IL)AMINO]FENIL}PROP-2-ENOICO
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[541] O composto 3 foi sintetizado a partir de 4,4,7,7-tetrametil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina e (2E)-3-(4-iodofenil)prop- 2-enoato de metila seguindo-se o procedimento descrito no Esquema 46; pureza: 95,98%.EXEMPLO 108: ÁCIDO 2-{4-[(CICLOPROPILMETIL)(4,4,7,7- TETRAMETIL-4,5,6,7-TETRA-HIDRO-1,3-BENZOTIAZOL-2- IL)AMINO]FENIL}CICLOPROPANOCARBOXÍLICO
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[542] O composto 108 foi sintetizado 4,5,6,7-tetra-hidro-1,3-benzotiazol-2-amina iodofenil)ciclopropanocarboxilato de metila procedimento descrito no Esquema 46; pureza: 97,59%
[543] Os compostos esboçados na Tabela 1 foram sintetizados seguindo os procedimentos esboçados acima ou variações dos mesmos.
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ATIVIDADE BIOLÓGICA
[544] A capacidade dos compostos da invenção de atuar como antagonistas de RXR e, assim, regular para cima a expressão de gene em inúmeros órgãos tais como fígado, músculo esquelético e tecido adiposo foi, assim, testada conforme a seguir:
DADOS DE EXPRESSÃO DE GENE DE FÍGADO (CÉLULAS HEPG2):
[545] As células HepG2 (Fonte ATCC-cat no: HB-8065) foram semeadas em meio MEM (glicose a 6,9 mM) que contém 10% de FBS (Soro Fetal Bovino) e cultivadas durante 36 h. Após 36 h de cultura, as células foram tratadas com 1 μM de antagonistas de RXRa candidatos em meio MEM fresco (glicose a 6,9 mM e 10% de FBS - Soro Fetal Bovino). Após 24 h de tratamento, o supernatante foi descartado e adicionado tri-reagente (Sigma, St. Louis, MO, EUA) às células. O RNA total foi extraído a partir de células HepG2 com o uso de tri- reagente (Sigma, St. Louis, MO, EUA), seguido por extração de clorofórmio e precipitação de álcool isopropil. cDNA foi sintetizado por transcrição reversa (ABI, Cidade de Foster, CA, EUA). O nível de expressão de gene foi medido paraAcoX1, ApoA1, ApoC3, THRSP, Sult2A1, SREBP-1c, CYP3A4 com o uso de uma sequência iniciadora conhecida na técnica anterior. O cDNA foi amplificado com o uso de SYBR Green PCR Master Mix (Eurogenetic, Bélgica).
DADOS DE EXPRESSÃO DE GENE DE MÚSCULO (CÉLULAS C2C12):
[546] As células C2C12 (células mioblastos - Fonte ATCC-cat no: CRL-1772) foram semeadas em meio DMEM (glicose a 25 mM) que contém 10% de FBS e cultivadas (dia 0) após 24 h dada uma alteração de meio (dia 1). Após a alteração de meio, as células tratadas mudaram um para meio diferenciado (glicose a 25 mM e 2% de FBS) (dia 3 a dia 7). As células diferenciadas (Miofibras) foram tratadas com 1 μM de antagonistas de RXRa candidatos. Após 24 h de tratamento, o supernatante foi descartado e adicionado tri-reagente (Sigma, St. Louis, MO, EUA) às células. O RNA total foi extraído a partir de células C2C12 com o uso de tri-reagente (Sigma, St. Louis, MO, EUA), seguido por extração de clorofórmio e precipitação de álcool isopropil. cDNA foi sintetizado por transcrição reversa (ABI, Cidade de Foster, CA, EUA). O nível de expressão de gene foi medido para CPT1, UCP3, ABCA1, SREBP-1c, PDK4 com o uso de sequência iniciadora conhecida na técnica anterior. O cDNA foi amplificado com o uso de SYBR Green PCR Master Mix (Eurogenetic, Bélgica).
DADOS DE EXPRESSÃO DE GENE DE ADIPOSO (CÉLULAS 3T3 L1):
[547] As células 3T3 L1 (Pré-adipócitos, Fonte ATCC-cat no: CL-173) foram semeadas em meio DMEM (glicose a 25 mM) que contém 10% de BCS e cultivadas (dia 0), após 24 h dada uma alteração de meio (dia 1). 48 h após a alteração de meio, as células foram tradas com antagonistas de RXRa juntamente com o meio de diferenciação (glicose a 25 mM, 10% de FBS, 500 μM de IBMX, 1 μM de Dexametasona e 100 μM de Insulina) (dia 3 a dia 5). Até células de terminação (adipócitas) foram mantidas em meio de manutenção (glicose a 25 mM, 10% de FBS, 100 μM de Insulina). O supernatante foi descartado, adicionado Tri-reagente (Sigma, St. Louis, MO, EUA) às células. O RNA total foi extraído a partir de células com o uso de tri- reagente (Sigma, St. Louis, MO, EUA), seguido por extração de clorofórmio e precipitação de álcool isopropil. cDNA foi sintetizado por transcrição reversa (ABI, Cidade de Foster, CA, EUA). O nível de expressão de gene foi medido para FABP4, SCD1, PCK1, UCP1, ABCA1, CPT1b, PPARg, SREBP-1c com o uso de sequência iniciadora conhecida na técnica anterior. O cDNA foi amplificado com o uso de SYBR Green PCR Master Mix (Eurogenetic, Bélgica).
ATIVIDADE BIOLÓGICA ENSAIO DE TRANSATIVAÇÃO PARA AVALIAR A ATIVIDADE.
[548] Células HEK-293 (ATCC) foram semeadas um dia antes da transfecção. Para avaliar o EC50 de ativação de isoformas de RXR, 2 μg de vetor de sobre-expressão de α, β ou Y (OriGENE, EUA), 1 μg de plamídeo que expressa luciferase de vagalume sob elemento RARO (RARE-Luc) e 25 μg de vetor de luciferase de Renilla (QIAGEN, EUA) foram cotransfectados com o uso de reagente de lipofectamina. Após 24 h de transfecção, as células foram tratadas com concentrações diferentes de antagonistas de RXR (100 μM, 300 μM e 1 μM) durante 24 h seguido por estimação de atividade de luciferase com o uso de Sistema de Ensaio de Repórter de Luciferase Dupla (Promega). A atividade de luciferase foi normalizada para a luciferase de Renilla. As atividades dos compostos de RXR foram expressadas em relação ao LG268, um antagonista de RXR conhecido.
[549] Os resultados foram os seguintes:TABELA 2. ATIVIDADE DE COMPOSTOS TESTADOS EM ATIVIDADE A 1 μM
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TABELA 3 ATIVIDADE DE COMPOSTOS TESTADOS EM ATIVIDADE A 300 NM
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DADOS IN VITRO PARA DOENÇA DE ALZHEIMER
[550] Diversos ensaios in vitro foram realizados em composto 40 para estudar seu impacto em células N2A e Astrócitos. Diversas medicos foram tomadas para sustentar seu uso em tratamento de doença de Alzheimer. A doença de Alzheimer (AD) é um distúrbio crônico, progressivo, neurodegenerativo. Uma ampla matriz de abordagens terapêuticas neuroprotetivas e antiamiloide estão sob investigação com base na hipótese de que proteína beta-amiloide (Aβ) desempenha um papel fundamental em no desencadeamento e progressão de doença e que consequências secundárias que incluem hiperfosforilação de tau e formação de emaranhado neurofibrilar, oxidação e inflamação contribuem para o processo de doença. As intervenções nesses processos com agentes que reduzem a produção de amiloide, limitam a agregação ou aumentam a remoção irão interromper a cascata de eventos que compreendem patogênese de AD. Reduzir a hiperfosforilação de tau, limitar a oxidação e excitotoxicidade e controlar a inflamação podem ser estratégias de modificação de doença benéficas.
[551] A fim de estudar o impacto de composto 40 em doença de Alzheimer, as células neuronais de camundongo cultivadas (células N2A) foram tratadas com 320 uM de colesterol sozinho ou com molécula de teste durante 24 h. O colesterol foi removido e o tratamento é continuado durante 24 h. O teor de colesterol nas células foi medido por métodos bioquímicos, normalizado para proteína total. Para estudos de expressão de gene, as células foram tratadas com 320 uM de colesterol sozinho ou com molécula de teste durante 48 h. O RNA foi produzido e depois convertido para cDNA e a expressão de gene foi medida. Foi observado que o composto 40 reduziu o acúmulo de colesterol (Figura 1A), reduziu o estresse oxidativo (níveis de ROS) (Figura 1B), diminuiu a apoptose (atividade de Caspase) (Figura 1C) e aumentou o efluxo de colesterol (expressão de ABCA1 e ABCG1) (Figura 1D). Esses eventos celulares levaram à formação de placas reduzida e ao aprimoramento na saúde de células neuronais.
[552] Além disso, os astrócitos cultivados foram tratados com forbol- 12-miristato-13-acetato (PMA) e lipopolissacarídeos (LPS) sozinhos ou com molécula de teste durante 48 h para medir níveis de ROS. Para avaliar o efeito em marcadores de inflamação, os astrócitos foram tratados com PMA e molécula de teste durante 48 h. Os dados de astrócitos revelaram o potencial de composto-40 para reduzir tanto o estresse oxidativo (níveis de ROS) (Figura 2A) quanto a inflamação (secreção e expressão de IL6, expressão de IL1b, COX2 e MCP1) (Figura 2B, C, D, E e F). Visto que o composto-40 tem o potencial para reduzir a inflamação, espera-se que o mesmo tenha remielinação de impacto significativo de neurônios e, portanto, possa ser posicionado para esclerose múltipla.
IMPACTO DE ANTAGONISTA DE RXR EM LINHAS CELULARES DE CÂNCER PANCREÁTICO
[553] O câncer é distinguido por crescimento de células descontrolado. Qualquer agente que possa reduzir o crescimento celular irá ter altos potenciais terapêuticos. Portanto, o impacto de composto 40 de antagonista de RXR em crescimento de células de MIA PaCa-2 foi avaliado. As células MIA PaCa-2 (ATCC) foram semeadas em uma placa de 6 cavidades (20.000 células por cavidade) em DMEM que contém glicose a 25 mM, 10% de FBS, 2,5% soro de cavalo na presença ou ausência de concentrações diferentes de composto 40 conforme mencionado. As células foram colhidas no dia 2, no dia 4 e no dia 6, e a quantidade de células foi medida. As células MIA PaCa-2 foram cultivadas com ou sem concentrações diferentes de composto 40 (0,0, 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 e 10,0 uM) e o crescimento de células foi medido por contagem de célula em pontos de tempo diferentes (dia 2, 4 e 6). As células MIA PaCa-2 não tratadas mostraram uma taxa exponencial de crescimento de células que foi reduzida por tratamento com composto 40. Até mesmo 0,1 uM de composto 40 mostrou uma redução significativa em crescimento de células que foi adicionalmente reduzido aumentando-se a concentração de composto 40 (Figura 3A).
[554] O impacto de composto-40 em proliferação de célula foi adicionalmente avaliado por ensaio de incorporação de BrdU. As células MIA PaCa-2 foram cultivadas durante 4 dias na presença ou ausência de composto 40 (3 uM). Após tratamento com controle de veículo ou composto 40 (3 uM), as células foram expostas a BrdU. A incorporação de BrdU foi medida com o uso de um kit comercialmente disponível (Roche) de acordo com o protocolo do fabricante. A incorporação de BrdU foi significativamente reduzida por tratamento com composto 40 que indica sua potência para reduzir o crescimento de células (Figura 3B). A sobre-expressão de RXRa também reduziu a incorporação de BrdU que sugere um papel fundamental de trajetória de RXR em reduzir o crescimento de células cancerígena. O tratamento com composto40 reduziu adicionalmente a incorporação de BrdU em RXRa que sobre-expressa a linha de célula pancreática cancerígena. Portanto, os dados indicam que a trajetória de sinalização de RXR mediada por composto 40 reduz o crescimento de células em células pancreáticas cancerígenas.
[555] Para avaliar o impacto de composto 40 em níveis de ROS, as células foram expostas à sonda indicadora de ROS (DCFH-DA) durante 1 h. O aumento induzido de ROS em fluorescência de DCF foi estimado em 485 nM de excitação e 528 nM de emissão. Os níveis de ROS foram normalizados para níveis de DNA celular que foram medidos com o uso de fluorescência de bis-benzamida em 360 nM de excitação e 460 nM de emissão. Os níveis de ROS são representados em % de controle. O tratamento de composto 40 durante 4 dias resultou em aumento significativo de níveis de estresse em células MIA PaCa-2 conforme medidos por níveis de espécie (ROS) de oxigênio reativo aumentado (Figura 4A). A sobre-expressão de RXRa aumentou adicionalmente os níveis de ROS. Portanto, a trajetória de sinalização de RXT mediada por composto 40 aumentou os níveis de ROS em células pancreáticas cancerígenas.
[556] A fim de avaliar se esse estresse aumentado resultou em apoptose, a atividade de caspase-3 e a morte celular foram medidas. A atividade de caspase-3 foi medida com o uso de sua capacidade para clivar seu substrato (Ac-DEVD-R110). A atividade de caspase-3 aumentada pode levar a maior liberação de R110 fluorescente que foi medido em 485 μM de excitação e 530 μM de emissão. A atividade de caspase-3 (como nano-moles de R110 liberado) foi normalizada para a proteína celular total. A atividade de caspase-3, uma medição do estágio terminal de apoptose, foi significativamente aumentada por tratamento com composto 40 e foi adicionalmente elevada por sobre- expressão de RXRa (Figura 4B). De modo similar, a morte celular aumentada, conforme medida por aumento em fragmentação de DNA, também foi observada em linha de célula de MIA PaCa-2 mediante o tratamento com composto 40 e a sobre-expressão de RXRa aumentou adicionalmente a morte celular. A morte celular foi medida por níveis aumentados de fragmentos de DNA de acordo com o protocolo do fabricante (Roche) e foi normalizada para o DNA celular total. Os dados são representados como % de controle. Entretanto, a sobre- expressão de RXRa sozinha, sem o composto 40 não resultou em morte celular aumentada (Figura 4C).Tomadas em conjunto, esses dados indicam que o composto 40 de antagonista de RXR aumenta a apoptose em células pancreáticas cancerígenas de MIA PaCa-2.
IMPACTO DE ANTAGONISTA DE RXR EM LINHAS CELULARES DE CÂNCER DE MAMA
[557] A cultura de linha de célula de câncer de mama MCF7 na presença de composto 40 (3uM) resultou em crescimento de células reduzido (Figura 5A). Esse impacto de composto-40 foi mantido a longo prazo conforme revelado pelos dados obtidos durante 15 passagens. Além disso, a incorporação de BrdU também foi significativamente reduzida em células de MCF7 tratadas com composto 40 (Figura 5B). A redução em proliferação de célula foi concomitante com um aumento significativos em estresse celular, conforme medido por níveis de ROS aumentados (Figura 5C). Finalmente, níveis aumentados de apoptose, conforme medido por fragmentação de DNA aumentada, também foram aumentados em células de MCF7 cultivando-se as mesmas com composto 40 (Figura 5D). Em conclusão, os dados indicam que o composto 40 tem uma potência para reduzir o crescimento de células cancerígena de mama e induz a apoptose nas mesmas.
IMPACTO DE ANTAGONISTA DE RXR EM LINHAS CELULARES DE LEUCEMIA
[558] A progressão de leucemia promielocítica pode ser anulada por sua diferenciação. Portanto, um agente que provoca a diferenciação pode ser de valores terapêuticos. A fim de estimar a capacidade de diferenciação de composto 40, linha celular de leucemia promielocítica de HL-60 foi usada como um modelo in vitro da doença. As células de HL-60 foram cultivadas 72 h como controle ou sob tratamento conforme mencionado. Após, 72 h de cultura, as células foram expostas à solução de tetrazólio azul de nitro (NBT) que contém acetato de forbolmiristato (PMA) durante 1 h a 37 °C. As células diferenciadas aumentaram o potencial de ruptura oxidativo que reduz NBT. Níveis de NBT reduzido foram medidos em 540 nM de absorção. A diferenciação de células de HL-60 foi significativamente aumentada por tratamento com composto 40 (Figura 6). De modo similar, o ácido transretinoico (ATRA), um agente de diferenciação conhecido que é usado para terapia, também induziu a diferenciação em células de HL- 60. Curiosamente, o tratamento com composto 40 mostrou um efeito aditivo com ATRA em diferenciação. Em conclusão, o composto 40 pode provocar a diferenciação em linha celular de leucemia promielocítica e tem um efeito aditivo com ATRA.
DADOS EXPERIMENTAIS IN VIVO 1. AVALIAÇÃO DE EFEITO DE ANTAGONISTA DE RXR EM CAMUNDONGO DIO
[559] Camundongos machos de seis semanas de idade C57BL/6J foram selecionados, aclimatizados durante um período de 1 semana. Os animais foram divididos tanto para a dieta padrão (10% kcal de gordura) quanto para dieta rica em gordura (HFD) (D12492; 60% kcal de gordura), Research Diets, Inc., Nova Jersey, EUA. Os animais foram alojados em gaiolas de polipropileno e mantidos a 23±1 °C em umidade de 60±10% e ciclos de 12 horas de luz e escuro com livre acesso a alimento e água (à vontade). Após 11 semanas da intervenção de dieta, os animais alimentados de HFD foram divididos em grupos de tratamento específicos com base em peso corporal, glicose AUC durante OGTT, glicose no sangue em jejum e alimentado e jejum TG. Os camundongos de controle de escassez (n=10) foram alimentados com dieta padrão normal enquanto o grupo de tratamento (n=10) e controle de HFD (n=10) com dieta rica em gordura ao longo de todo o período experimental. O grupo de tratamento recebeu o composto 40 em uma dose de 5 a 20 mg/kg b.wt, uma vez ao dia, po como suspensão em 1% de MC (metilcelulose) como veículo. O controle de escassez e animais de controle de HFD foram administrados com veículo.
[560] O peso corporal semanal e o consumo alimentar diário foram registrados. O sangue coletado da veia da calda foi submetido a estimação de glicose e TG com o uso de tiras de Coagucheck TG. OGTT foi realizado em camundongos em jejum de 6 h com 2 g/kg de desafio de glicose oral após 9 semanas de tratamento. Observou-se que o composto 40 reduz significativamente a hiperinsulinemia e aprimora a eliminação de glicose (Figura 7). Também observou-se que o composto 40 aprimora HOMA-IR que indica aprimoramento em sensibilidade à insulina em todo o corpo (Figura 8).
[561] Medição de Termogênese: As temperaturas corporais foram avaliadas ao fim do período de tratamento com o uso de uma sonda retal. Para o experimento de exposição a frio, os camundongos foram alojados individualmente e transferidos para um ambiente frio com uma temperatura ambiente de 4 °C. A temperatura foi medida a cada 15 min durante 75 min e, então, trazida à temperatura ambiente, então, a temperatura retal foi medida durante mais 20 min com intervalos de 10 min. Após 10 semanas de tratamento, o sangue foi coletado, a partir de sangramento retro-orbital, para medições bioquímicas. Então, os animais foram eutanasiados e necropsiados, o fígado foi retirado imediatamente, pesado e levado para estimar o triglicerídeo no fígado (TG). Depósitos adiposos diferentes foram separados e pesados. Observou-se que o composto 40 reduziu significativamente o ganho de peso corporal com diminuição em vários pesos de depósito adiposo (Figura 12). Além disso, o mesmo também acentua significativamente a termogênese sem tremores e níveis de expressão de UCP1 em tecidos adiposos brancos inguinais que indicam escurecimento de WAT (Figura 13).
[562] Os animais foram sacrificados após a medição terminal de glicerol em jejum, ácido graxo livre, colesterol, níveis de LDL. Observou-se que o tratamento com composto 40 reduz significativamente TG em jejum sem aumentar acúmulo de gordura ectópica (Figura 9). Além disso, também observou-se que o composto 40 reduz significativamente os níveis de colesterol alimentados (Figura 10). Além disso, diminuição significativa nos níveis de ácido graxo livre de circulação e glicerol foi observada após o tratamento (Figura 11).
[563] Teste de resistência a exercício ou teste de prova de esforço (TMT): O teste de resistência a exercício foi realizado em uma esteira- motor a uma intensidade de baixa a moderada de 5 a 20 cm/s como velocidade máxima de execução com uma intensidade de 0,2 mA de choque e um grau de inclinação. Os animais foram submetidos a TMT até a exaustão e diferentes observações como distância percorrida (cm), tempo gasto em zona de choque (s), quantidade de choques, tempo total (min) foram medidos para todos os camundongos em grupos diferentes.
EFEITO SINÉRGICO DE COMPOSTO 40 COM EXERCÍCIO EM PERFIL METABÓLICO EM CAMUNDONGOS DIO
[564] Camundongos machos de seis semanas de idade C57BL/6J foram selecionados, aclimatizados durante um período de 1 semana. Os animais foram divididos tanto para a dieta padrão (10% kcal de gordura) quanto para dieta rica em gordura (HFD) (D12492; 60% kcal de gordura), Research Diets, Inc., Nova Jersey, EUA. Após 11 semanas da intervenção de dieta, os animais alimentados de HFD foram divididos em grupos de tratamento específicos com base em peso corporal, glicose AUC durante OGTT, glicose no sangue em jejum e alimentado e jejum TG. Os camundongos de controle de escassez (n=10) foram alimentados com dieta padrão normal enquanto o grupo de tratamento (n=10) e controle de HFD (n=10), com e sem treinamento de exercício, com dieta rica em gordura ao longo de todo o período experimental. O grupo de tratamento recebeu o composto 40 com e sem treinamento de exercício, em uma dose de 10 mg/kg b.wt, uma vez ao dia, po como suspensão em 1% de MC (metilcelulose) como veículo. O controle de escassez e animais de controle de HFD foram administrados com veículo. O treinamento de exercício foi realizado em uma esteira-motor a uma intensidade de baixa a moderada de 5 a 20 cm/s como velocidade máxima de execução com uma intensidade de 0,2 mA de choque e um grau de inclinação. Os animais foram adaptados a esse procedimento 5 dias por semana e diferentes observações como distância percorrida (cm), tempo gasto em zona de choque (s), quantidade de choques, tempo total (min) serão medidos para todos os camundongos em grupos diferentes. O peso corporal semanal e o consumo alimentar diário foram registrados. O sangue coletado da veia da calda foi submetido a estimação de glicose e TG. OGTT foi realizado em camundongos em jejum de 6 h com 2 g/kg de desafio de glicose oral após 4 e 8 semanas de tratamento. Então, os animais foram eutanasiados e necropsiados, o fígado foi retirado imediatamente, pesado e levado para estimar o triglicerídeo no fígado (TG). Depósitos adiposos diferentes foram separados e pesados.
[565] Em tratamento com o composto 40 observou-se que o mesmo aprimora significativamente a resistência muscular (Figura 14). Além disso, no grupo de tratamento um aprimoramento significativo nos níveis de glicose em jejum e de OGTT foi observado. (Figura 29) Além disso, a aprimoramento também foi observado em peso corporal e níveis de TG em jejum (Figura 30) do grupo de tratamento.
II. AVALIAÇÃO DE EFEITO DE ANTAGONISTA DE RXR EM CAMUNDONGOS OB/OB
[566] Os camundongos ob/ob machos e escassos foram adquiridos dos laboratórios Harlon, aclimatizados durante uma semana, foram alimentados com uma dieta de critério laboratorial. Os camundongos de controle de escassez e ob/ob tinham 16 semanas de idade no início do estudo e foram distribuídos aleatoriamente entre o grupo de tratamento por veículo ou por fármaco (composto 40, 3, 10 e 30 mg/kg, BID, po) por peso corporal, glicose alimentada e glicose AUC durante um teste de tolerância à glicose oral. O tratamento foi continuado durante 4 semanas. A glicose alimentada e triglicerídeos rápidos (corte de cauda) foram monitorados semanalmente. No final da semana 4 do tratamento, os animais foram sacrificados antes de medição terminal de glicerol em jejum, ácido graxo livre, colesterol e níveis de LDL. Observou-se que os animais tratados exibiram tanto um desencadeamento antecipado quanto um controle sustentado de hiperglicemia prandial (Figura 15). Além disso, também observou-se que o tratamento com composto 40 diminuiu significativamente o colesterol total representado principalmente por diminuição de LDL-c (Figura 16).
III. AVALIAÇÃO DE EFEITO DE ANTAGONISTA DE RXR EM CAMUNDONGOS DB/DB
[567] Os camundongos db/db machos e escassos foram adquiridos dos laboratórios, Jackson Laboratory, EUA, aclimatizados durante uma semana, foram alimentados com uma dieta de critério laboratorial. Os camundongos de controle de escassez e db/db tinham 8 semanas de idade no início do estudo e foram distribuídos aleatoriamente entre o grupo de tratamento por veículo ou por fármaco (composto 40, 2,5, 5, 10 e 15 mg/kg, BID, po) por peso corporal, glicose alimentada e glicose AUC durante um teste de tolerância à glicose oral. O tratamento foi continuado durante 8 semanas. O peso corporal, glicose em jejum e alimentada e triglicerídeos rápidos (corte de cauda) foram monitorados semanalmente. No final da semana 8 do tratamento, os níveis de glicose e insulina HbA1c foram seguidos em intervalos de tempo diferentes. Amostras de sangue coletadas a partir de método de mordiscamento de cauda foram submetidas no final da semana 7 de período de tratamento, medidas para níveis de HbA1c por DCA Vantage (SIEMENS).
[568] Avaliação de 24 h de perfil de glicose: Amostras de sangue de estado alimentado foram coletadas por método de mordiscamento de calda e medidas para níveis de glicose em intervalos de tempo em cada 2 h durante 8 h e, então, seguidas por intervalos de 4 h no final da semana 7 de tratamento.
[569] Observou-se que o tratamento com composto 40 reduziu significativamente os níveis de glicose sanguínea pós-prandial (Figura 17). O tratamento também reduziu significativamente a excursão de glicose durante a fase prandial (Figura 18). Também observou-se que o tratamento com composto 40 resultou em uma redução íngreme de dependência de dose em níveis de HbA1c (Figura 19).
IV. AVALIAÇÃO DE EFEITO DE ANTAGONISTA DE RXR EM RATOS MACHOS ZDF
[570] Ratos machos ZDF de cinco semanas de idade de Charles River e ratos de controle de mesma idade foram alojados sob temperatura 22± 3 °C, umidade relativa de 50 a 70%, em ciclo de 12 horas de luz e 12 horas no escuro com tubos fluorescentes artificiais. Os animais foram alojados em um grupo de 3 em gaiolas-padrão de polipropileno com grade superior de aço inoxidável que têm instalações para alimento peletizado e água potável em garrafa. Os animais foram alimentados com dieta padrão normal (Provomi), Bisleri, água mineral potável comercialmente disponível, foi fornecida à vontade. Os ratos de controle de escassez e machos XDF foram distribuídos aleatoriamente tanto para os grupos de tratamento por veículo quanto por fármaco (composto 40, 10 mg/kg, BID, po) por peso corporal, glicose alimentada e glicose. O tratamento foi continuado durante 8 semanas. O peso corporal, glicose em jejum e alimentada e triglicerídeos rápidos (corte de cauda) foram monitorados semanalmente. No final da semana 8 do tratamento, os níveis de glicose e insulina HbA1c foram seguidos em intervalos de tempo diferentes. As amostras de sangue coletadas a partir do método de mordiscamento de cauda de níveis de HbA1c por DCA Vantage (SIEMENS). Observou-se que o tratamento com composto 40 aumentou significativamente a atividade de SDH que indica aprimoramento em oxidação de glicose em músculo. Além disso, o tratamento exibiu tanto um desencadeamento antecipado quanto um controle sustentados de hiperglicemia prandial e também mostrou controle significativo de glicose em jejum (Figura 20). Além disso, observou-se que o tratamento reduziu significativamente a hiperinsulinemia e aprimora a eliminação de glicose (Figura 21). O tratamento também mostrou aprimoramento muito significativo nos níveis de HbA1c (Figura 22). Em medição de TG em jejum durante o tratamento e após o mesmo, observou-se que o composto 40 não provoca hipertrigliceridemia. Além disso, o mesmo reduz significativamente os níveis de TG em jejum (Figura 23). Além disso, observou-se que o composto 40 também auxiliar em diminuição de níveis de CRP que indica benefício cardiovascular potencial (Figura 24). Aprimoramento substancial na função cardíaca (Figura 25) e aprimoramento em níveis de biomarcadores de risco cardiovascular também foram observados (Figura 26).
[571] Medição de velocidade de condução de nervo: A velocidade de condução de nervo foi medida com o uso de estimulador eletrônico conectado ao AD Power Lab 8/30, AD instruments. Brevemente, os animais foram anestesiados e três eletrodos diferentes (+ve, -ve e neutro) foram conectados a partir do Bio amp ao animal. O eletrodo +ve foi colocado no lado frontal de quarto dedo na parte traseira, o eletrodo -ve foi colocado imediatamente acima do eletrodo +ve a uma distância de 10 mm e o eletrodo neutro foi colocado na região do abdômen. A tensão a uma taxa de 5 mv com largura de pulso de 0,001 s foi fornecido em duas regiões diferentes a uma distância de 1 cm no nervo ciático. A condução de nervo foi registrada com o uso de software de gráfico Lab em painel de observação de escopo. Latências em dois pontos diferentes foram medidas tomando-se o indicador de camundongo no começo dos picos. A velocidade de condução de nervo foi medida com o uso das seguintes fórmulas
[572] NCV (m/s) = Latência no ponto B (ms) - Latência no ponto A (ms)
[573] Distância entre A e B (mm).
[574] Aprimoramento significativo na NCV foi observado no grupo de tratamento (Figura 27).
[575] Medição de parâmetros hemodinâmicos com o uso de sistema de Millar MPVS:
[576] No final de 22 semanas de período de tratamento, os animais foram submetidos a medição hemodinâmica com o uso de sistema de Millar MPVS, brevemente, o animal foi anestesiado com o uso de uretano e todo o procedimento cirúrgico foi feito em placa térmica, tanto a veia jugular quanto a artéria carótida foram canuladas, em que a veia jugular foi usada para calibração salina enquanto o cateter de Millar para rato foi introduzido no ventrículo esquerdo através da artéria carótida para ser usado para registrar o laço de volume- pressão. O sangue foi retirado a partir da punção de veia da calda por picada com agulha em tubos de EDTA pré-cheios, misturado e colocado em gelo imediatamente, centrifugado a 10.000 rpm durante 10 minutos com o uso de uma centrífuga a frio. O plasma separado foi submetido para estimativa de ANP, BNP, osteoprotegerina com o uso de Kit USCN e de ureia sérica e BUN com o uso de kit Robonik. Diminuição substancial em níveis de BUN e creatina sérica foi observada em animais doentes tratados com composto 40 (Figura 28).
V. AVALIAÇÃO DE EFEITO DE ANTAGONISTA DE RXR EM HIPERTROFIA CARDÍACA INDUZIDA PO ISOPRENALINA EM RATOS
[577] Ratos machos Wistar de quatorze semanas de idade foram alojados sob temperatura controlada de 22±3 °C, umidade relativa de 50 a 70%, ciclo de 12 horas de luz e 12 horas no escuro com tubos fluorescentes artificiais. Os animais foram aclimatizados durante sete dias. No oitavo dia os animais foram distribuídos aleatoriamente com base em seus pesos corporais e alotados em nove animais por grupo. Diferentes grupos em que os animais foram alotados foram G1: controle de veículo, G2: Controle de isoprenalina (5 mg/kg, s.c. Duas vezes por semana) e G3: Isoprenalina (5 mg/kg, s.c. Duas vezes por semana) + composto 40 (10 mg/kg, p.o., q.d.). O tratamento com composto 40 (10 mpk) para o grupo G3 foi iniciado uma semana antes de administração de isoprenalina e ambos tratamentos foram continuados por onze semanas. Os animais foram monitorados para consumo de alimento diariamente e peso corporal semanalmente ao longo de todo o estudo. No final de período de tratamento (semana 11) cinco animais de cada grupo foram submetidos a avaliação hemodinâmica cardiovascular por cateter de Millar com o uso de interface de controle MPVS Ultra conectada ao AD power lab, AD instruments. Os diferentes parâmetros medidos foram frequência cardíaca, trabalho de curso, volume de curso, rendimento cardíaco, pressão sistólica ventricular esquerda, pressão diastólica ventricular esquerda, volume diastólico ventricular esquerdo. Imediatamente após, o sangue terminal de estimativa hemodinâmica de todos os animais foi coletado seguido pela coleta de corações. Todas as amostras séricas separadas foram usadas para estimativa de diversos marcadores cardíacos como ANP, BNP, CRP, LDH, CKN, CKMB e SGOT. Os corações coletados foram examinados para estudo de alterações histopatológicas e de expressão de gene. Toda saída numérica foi expressa como média ± SEM, ANOVA unidirecional seguida por Teste de Dunnet com o uso de software de GraphPad prism. Uma redução substancial no peso de coração absoluto foi observada no grupo de tratamento (Figura 31). Uma redução significativa na espessura da parede ventricular e septo foi observada tonando o composto 40 uma linha potencial de tratamento para hipertrofia ventricular e falha cardíaca (Figura 32). O grupo de tratamento mostrou aprimoramento significativo em trabalho de curso (SW) e volume de curso (SV) (Figura 33), rendimento cardíaco, frequência cardíaca e fração de ejeção aprimorados (Figura 34), aprimoramento em repreenchimento ventricular (Figura 35) e (Figura 36), assim, mostrou que o composto 40 pode representar um papel significativo em aprimoramento de função cardíaca.
VI. AVALIAÇÃO DE EFEITO DE ANTAGONISTA DE RXR EM HIPERLIPIDEMIA INDUZIDA POR DIETA DE ALTO COLESTEROL EM HAMSTERS
[578] Hamsters machos sírios de oito a dez semanas de idade foram alojados em gaiolas de polipropileno dotadas de casca de arroz estéril como material de cama. Os animais foram mantidos a temperatura de 22 ± 3 °C, umidade relativa de 50 a 70%, 15 a 18 alterações de ciclo de ar com ciclo de 12 h no escuro e na luz. Os animais foram dotados com alimento de roedores (à vontade) abastecido por laboratórios Harlan para animais de controle normal e grupos de tratamentos foram alimentados com dieta de alto colesterol, preparada em cada através de mistura de 11,5% de óleo de coco, 11,5% de óleo de milho, 0,5% de colesterol e 0,25% de desoxicolato em dieta padrão. Água Bisleri (à vontade) foi fornecida. Os animais foram distribuídos aleatoriamente com base em peso corporal e divididos em grupos de controle e de tratamento. O composto 40 foi administrado, a uma dose de 10 mg/kg b.wt, durante um período de 8 a 12 semanas para o grupo de tratamento. O consumo de alimento diário, o peso corporal semanal, o colesterol total e níveis de triglicerídeo foram estimados. Os animais tratados mostraram redução significativa em colesterol total, colesterol não HDL e LDL-c (Figura 37).

Claims (26)

1. COMPOSTOS DE HETEROARILA BICÍCLICA SUBSTITUÍDA COMO ANTAGONISTAS DE RXR,
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caracterizado pelo fato de que: R1 é H; R2 e R3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em H e metila; cada R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, OH, alquilóxi C1-C12, ou dois R4 no mesmo átomo de carbono quando tomados juntos formam um substituinte =O ou um grupo de fórmula =NOH, ou dois R4 em átomos de carbono adjacentes quando tomados juntos formam uma ligação dupla; a é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste em 0, 1 e 2; em que X é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, - O-, -S-, -NR10-, NR10C(=O)-, -C(=R11)- e -(CR12R13)b-; em que R10é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2-C12 opcionalmente substituída, haloalquila C1-C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, cicloalquenila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquenila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída, heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída, C3-C12cicloalquilaC1-C12alquila opcionalmente substituída, C2-C12heterocicloalquilaC1-C12alquila opcionalmente substituída, C6- C18arilaC1-C12alquila opcionalmente substituída, C1-C18heteroarilaC1-C12alquila opcionalmente substituída, SO3H, SO2NR5R5, SO2R5, SONR5R5, SOR5, COR5, COOH, COOR5, CONR5R5 e acila; em que R11 é selecionado a partir do grupo que consiste em O, NR14, NOR14 e CR14R15, em que cada um entre R14 e R15 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2-C12 opcionalmente substituída, alquinila C2-C12 opcionalmente substituída, haloalquila C1-C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, cicloalquenila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquenila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída, heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída, C3-C12cicloalquilaC1-C12alquila opcionalmente substituída, C2-C12heterocicloalquilaC1-C12alquila opcionalmente substituída, C6- C18arilaC1-C12alquila opcionalmente substituída, C1-C18heteroarilaC1-C12alquila opcionalmente substituída e acila; cada um entre R12 e R13 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C12 opcionalmente substituída, alquenila C2C12 opcionalmente substituída, alquinila C2-C12 opcionalmente substituída, haloalquila C1-C12 opcionalmente substituída, heteroalquila C2-C12 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-C12 opcionalmente substituída, cicloalquenila C3-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquila C2-C12 opcionalmente substituída, heterocicloalquenila C2-C12 opcionalmente substituída, arila C6-C18 opcionalmente substituída, heteroarila C1-C18 opcionalmente substituída, C3-C12cicloalquilaC1-C12alquila opcionalmente substituída, C2-C12heterocicloalquilaC1-C12alquila opcionalmente substituída, C6- C18arilaC1-C12alquila opcionalmente substituída, C1-C18heteroarilaC1-C12alquila opcionalmente substituída e acila, ou R12 e R13 no mesmo átomo de carbono quando tomados juntos formam uma porção química cíclica ou R12 e R13 em átomos de carbono adjacentes quando tomados juntos formam uma ligação dupla; b é um número inteiro selecionado a partir do grupo que consiste em 0, 1, 2, 3 e 4 V2, V3 e V4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N e CR6; cada R6é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, OH, alquila C1-C12, alquilóxi C1-C12 opcionalmente substituído em que o substituente opcional é selecionado de ciclopropila ou -CN, fenóxi, e NR5SO2R5; em que cada R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C12, heteroalquila C2-C10, haloalquila C1-C12, cicloalquila C3-C12, arila C6-C18 e heteroarila C1-C18; V1 e V5 são selecionados a partir do grupo que consiste em N, CR7 e CR8 de modo que um dentre V1 e V5 seja CR8 e o outro seja N ou CR7; R7 é H; R8 é uma ligação para X, Y é uma ligação; W é selecionado a partir do grupo que consiste em N e CR9; R9 é selecionado a partir de H ou alquila C1-C6; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que “a” é 0.
3. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são metila.
4. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que W é N.
5. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que W é CR9.
6. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R9 é metila.
7. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é –NR10-.
8. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R10 é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-C12 e C3-C12cicloalquilaC1-C12alquila.
9. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que V2 é CR6.
10. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que V3 é CR6.
11. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que V5 é CR8.
12. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que V4 é CR6.
13. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que V4 é N.
14. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que V1 é CR6.
15. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que V1 é N.
16. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em H, halogênio, OH, NO2, alquila C1-C12 e alquilóxi C1-C12.
17. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em
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ou sal farmaceuticamente aceitável, dos mesmos.
18. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA para o tratamento de uma condição que pode ser prevenida ou tratada por ativação de RXR que emprega um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que inclui um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
19. USO DE UM COMPOSTO conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 17 caracterizado pelo fato de que a condição é selecionada a partir do grupo que consiste em cânceres tais como doenças hiperproliferativas pré-malignas e malignas tais como cânceres de mama, de pâncreas, de pele, de próstata, de colo do útero, de útero, de cólon, de bexiga, de esôfago, de estômago, de pulmão, de laringe, de fígado, de cavidade oral, de pâncreas, de sistema sanguíneo e linfático, metaplasias, displasias, neoplasias, leucoplasias e papilomas das membranas mucosas e no tratamento de sarcoma de Kaposi, linfoma de célula T cutâneo, leucemia promielocítica, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de rim (Câncer de Célula Renal Avançado), câncer gastrointestinal, mesotelioma, metaplasia brônquica; distúrbios de pele tais como dermatite (Grave Eczema de mão Crônico em Adultos) psoríase (Grave Psoríase em Placas), Alopecia (Perda de cabelo), queratoses actínicas, queratoses arsênicas, acne inflamatória e não inflamatória, psoríase, ictioses e outros distúrbios de queratinização e hiperproliferativos da pele, eczema, dermatite atópica, doença de Darier, líquen plano, prevenção e reversão de dano glicocorticoide (atrofia por esteroide), como um antimicrobiano tópico, como agentes de pigmentação de pele e para tratar e reverter os efeitos de danos de exposição ao sol e idade à pele; doenças metabólicas tais como diabetes, diabetes do tipo II, obesidade, hiperglicemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia; hiperinsulinemia, doenças cardiovasculares que incluem doenças associadas ao metabolismo lipídico tais como dislipidemias, lipodistrofia, prevenção de reestenose e como um agente para aumentar o nível de ativador plasminogênio de tecido de circulação (TPA), NASH, esteatose, esteatohepatite, cirrose; doença hepática, doenças renais que incluem doença renal crônica, fibroses que incluem fibrose pulmonar, fibrose renal e fibrose hepática, distúrbios oculares tais como vitreorentinopatia proliferativa (PVR), descolamento de retina, olho seco e outras corneopatias; doenças autoimune e doenças inflamatórias, inflamação, estresse oxidativo, fibrose pulmonar, ileíte, colite e doença de Crohn; doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS), esclerose múltipla, função pituitária imprópria, tal como produção insuficiente de hormônio de crescimento, modulação de apoptose, que inclui tanto a indução de apoptose quanto a inibição de apoptose ativada por célula T, restauração de crescimento de cabelo, restauração de função cardíaca, restauração de função muscular e esclerose múltipla.
20. USO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a condição é diabetes.
21. USO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a condição é diabetes do tipo II.
22. USO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a condição é câncer.
23. USO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a condição é uma doença do fígado.
24. USO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a condição é esteatohepatite não alcoólica (NASH).
25. USO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a condição é obesidade.
26. USO, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a condição é doença cardiovascular.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106565761A (zh) * 2016-11-15 2017-04-19 贵州大学 一种4‑羧基苯硼酸的制备工艺
CN112047901B (zh) * 2020-09-21 2023-01-24 自然资源部第三海洋研究所 苯并噻唑杂萜类化合物及其衍生物以及制备方法与应用
US11912676B1 (en) 2023-08-29 2024-02-27 King Faisal University N'-[(4-chlorobenzoyl)oxy]-1,3-benzothiazole-2-carboximidamide as an antitumor and antimicrobial compound
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Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK158947C (da) 1982-07-06 1991-01-21 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater
GR78888B (pt) * 1982-07-06 1984-10-02 Hoffmann La Roche
US5420145A (en) * 1993-03-22 1995-05-30 Koichi Shudo Carboxylic acid derivative
BR9307528A (pt) * 1992-11-25 1999-08-31 Jolla Cancer Research Foudatio Processo para inspecionar subst‰ncia quanto à capacidade de afetar a formação de homodìmero em receptor de retinóide x, processo para inspecionar subst‰ncia quanto à capacidade de induzir seletivamente a formação de heterodìmero em receptor de retinóide x, processo para inspecionar subst‰ncia quanto à capacidade de afetar a capacidade de um homodìmero, em um receptor de retinóide x, se ligar ao dna, processo para inspecionar um elemento de resposta quanto à capacidade de se ligar a um homodìmero em receptor de retinóide x, homodìmero em receptor de retinóide x, composto aromático bicìclico, processo para inibir atividade de heterodìmero em receptor de retinóide x, processo para promover transcrição de um gene ativado por homodìmero em receptor de retinóide em uma célula, processo para inibir atividade de homodìmero em receptor de retinóide x, processo para determinar maior probabilidade de patologia, processo para tratar patologia, processo para ativar seletivamente formação de homodìmero em receptor de retinóide x em uma célula, processo para promover a formação de homodìmero em receptor de retinóide x em uma célula, composição farmacêutica, processo para modular expressão de gene, e processo para tratar paciente
US6028052A (en) * 1995-09-18 2000-02-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Treating NIDDM with RXR agonists
EP1336600A3 (en) * 1995-10-06 2004-07-07 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Dimer-selective RXR modulators and methods for their use
JPH10338658A (ja) * 1997-04-08 1998-12-22 Hoechst Marion Roussel Kk レチノイド作用調節剤
US6624154B1 (en) * 1999-04-23 2003-09-23 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods for treatment of hyperproliferative diseases
EP1180520B1 (en) * 1999-04-28 2007-06-20 Institute of Medicinal Molecular Design, Inc. Pyrimidine carboxylic acid derivatives
DE102004026532A1 (de) * 2004-05-29 2006-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Oxazol-Benzoisothiazoldioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP1924546A1 (en) * 2005-09-14 2008-05-28 Amgen, Inc Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
EP1948623A2 (en) * 2005-09-30 2008-07-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic amide derivatives as rxr agonists for the treatment of dyslipidemia, hypercholesterolemia and diabetes
WO2007041076A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2,3,5-tetrahydro-cyclopental[c]quinolin-4-one derivatives as rxr agonists for the treatment of dyslipidemia, hypercholesterolemia and diabetes
US7638533B2 (en) * 2005-09-30 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Dihydro-1[1H]-quinolin-2-one derivatives as RXR agonists for the treatment of dyslipidemia, hypercholesterolemia and diabetes
WO2007143597A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Novartis Ag Organic compounds
AU2007292816B2 (en) * 2006-09-07 2011-11-17 Amgen Inc. Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
JP5255994B2 (ja) * 2008-11-04 2013-08-07 国立大学法人 岡山大学 核内受容体リガンド
JP2010280585A (ja) * 2009-06-02 2010-12-16 Okayama Univ Ｒｘｒ作動性物質を有効成分とする鎮痛剤
WO2012112623A2 (en) * 2011-02-14 2012-08-23 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Rxrg modulators for the treatment of cancer

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