CN106565761A - 一种4‑羧基苯硼酸的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑羧基苯硼酸的制备工艺。以对碘苯甲酸为原料，经酯化反应、硼酸化反应和水解反应得到目标产物4‑羧基苯硼酸，总收率可达88.7％。该工艺路线原料价廉易得，后处理简便易行，产率高，易于工业化应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种4-羧基苯硼酸的制备工艺，属于化工中间体的技术领域。
背景技术
4-羧基苯硼酸是一种非常重要的化工中间体，广泛地应用于医药等领域。硼酸类化合物可以与氯、溴或碘代芳烃和烯烃发生Suzuki反应，从而连接多种基团，下游产品十分丰富。可用于制备Bcr-Abl抑制剂(参见专利CN104262244)等抗肿瘤抑制剂。
CN104262263、CN104262244报道的方法以对溴甲苯为原料，反应时间长，操作复杂，收率较低(分别为44％、57％)。
CN103724366报道的方法以对溴苯甲酸为原料，虽然避免了无水操作，但收率仅为59％，不够理想。
WO2007121805报道的方法虽然收率较好，但以价格昂贵4-氰基苯硼酸、4-氨基甲酰苯硼酸为原料，生产成本高。
US2002037905报道的方法以对碘甲苯为原料，通过正丁基锂拔碘上硼酸，再将苯环上的甲基氧化成羧酸制4-羧基苯硼酸，杂质较多，后处理困难且收率较低。
综上所述，目前已报道关于4-羧基苯硼酸的合成方法的存在收率较低(不超过60％)，反应时间长或原料价格昂贵等问题，不利于工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种4-羧基苯硼酸的制备工艺，以解决现有技术在制备4-羧基苯硼酸时，收率较低、反应时间长、原料价格昂贵等问题。
本发明的技术方案：一种4-羧基苯硼酸的制备工艺，包含以下步骤：以对碘苯甲酸为原料，经酯化反应得到通式I的化合物；通式I的化合物经硼酸化反应得到通式II的化合物；通式II的化合物经水解反应得到目标产物4-羧基苯硼酸，
所述的工艺路线中的中间体为通式I的化合物,其中R为：甲基或乙基。
所述的工艺路线中的中间体为通式II的化合物，其中R为：甲基或乙基。
所述的(1)步骤酯化反应使用的试剂为：甲醇或乙醇；脱水剂为：浓硫酸；反应温度为：回流；反应时间为：5～6h。
所述的(1)步骤酯化反应中对碘苯甲酸与浓硫酸的摩尔比为：1:1.1～2。
所述的(2)步骤硼酸化反应所用试剂为：硼酸三甲酯、硼酸正丁酯或硼酸三异丙酯；溶剂为：无水四氢呋喃；催化剂为：正丁基锂或异丙基溴化镁；反应温度为：-78℃；反应时间为：0.5～1h。
所述的(2)步骤硼酸化反应中通式I的化合物与硼酸三甲酯、硼酸三正丁酯、硼酸三异丙酯的摩尔比为：1:1.2～3；通式I的化合物与正丁基锂或异丙基溴化镁的摩尔比为：1:1.1～2。
所述的(3)步骤水解反应使用的碱为：氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液；溶剂为：四氢呋喃；反应温度为：回流；反应时间为：2～4h。
所述的(3)步骤水解反应中通式II的化合物与碱的摩尔比为：1:2～4。
本发明的有益效果：本发明通过使用价廉易得的对碘苯甲酸为原料，经三步反应得到目标产物4-羧基苯硼酸，总收率可达88.7％。该工艺路线原料便宜易得，中间体及产品经过萃取、减压蒸发、打浆、抽滤等步骤就可以纯化，整条路线后处理未使用柱层析等不便工业化的方法，简便易行。
具体实施方式
实施例1
A.4-碘苯甲酸甲酯的合成
在250mL三口瓶中，将对碘苯甲酸(20.0g，80.6mmol)溶于甲醇(100.0mL)，缓慢加入98％浓硫酸(8.7g，88.7mmol)，回流反应5h。反应完毕，减压蒸干，残渣用水(20mL×2)洗涤，真空干燥，得4-碘苯甲酸甲酯20.1g，收率为95.1％。
B.4-甲氧羰基苯硼酸的合成
在500mL三口瓶中，将4-碘苯甲酸甲酯(20.1g，76.7mmol)溶于无水THF(200.0mL)，加入硼酸三异丙酯(18.0g，95.9mmol)，降温至-78℃，滴加正丁基锂(6.1g，95.9mmol)，保持温度反应0.5h。反应完毕，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，1mol/L的盐酸调pH值至1，乙酸乙酯(100.0mL×3)提取，合并有机相，饱和食盐水(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用正己烷打浆，抽滤即得4-甲氧羰基苯硼酸13.1g，收率为94.8％。
C.4-羧基苯硼酸的合成
在500mL两口瓶中，将4-甲氧羰基苯硼酸(13.1g，72.7mmol)溶于THF(200mL)，加入2.5mol/L aq氢氧化钠(6.5g，162.1mmol)，回流反应2h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯(20.0mL×2)提杂，1mol/L盐酸溶液调水层pH值至1，乙酸乙酯(100.0mL×3)提取，合并有机相，饱和食盐水(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得目标产物4-羧基苯硼酸11.6g。收率96.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H)。
实施例2
A.4-碘苯甲酸乙酯的合成
在250mL三口瓶中，将对碘苯甲酸(20.0g，80.6mmol)溶于乙醇(100.0mL)，缓慢加入98％浓硫酸(8.7g，88.7mmol)，回流反应5h。反应完毕，减压蒸干，残渣用水(20mL×2)洗涤，真空干燥，得4-碘苯甲酸乙酯20.9g，收率为94.0％。
B.4-乙氧羰基苯硼酸的合成
在500mL三口瓶中，将4-碘苯甲酸乙酯(20.9g，75.8mmol)溶于无水THF(300.0mL)，加入硼酸三异丙酯(42.8g，227.4mmol)，降温至-78℃，滴加正丁基锂(9.7g，151.6mmol)，保持温度反应0.5h。反应完毕，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，1mol/L的盐酸调pH值至1，乙酸乙酯(150.0mL×3)提取，合并有机相，饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用正己烷打浆，抽滤即得4-乙氧羰基苯硼酸13.5g，收率为92.0％。
C.4-羧基苯硼酸的合成
在500mL两口瓶中，将4-乙氧羰基苯硼酸(13.5g，69.7mmol)溶于THF(200mL)，加入2.5mol/L aq氢氧化钠(6.1g，153.4mmol)，回流反应3h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯(20.0mL×2)提杂，1mol/L盐酸溶液调水层pH值至1，乙酸乙酯(100.0mL×3)提取，合并有机相，饱和食盐水(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得目标产物4-羧基苯硼酸11.0g。收率95.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H)。
实施例3
A.4-碘苯甲酸甲酯的合成
在250mL三口瓶中，将对碘苯甲酸(20.0g，80.6mmol)溶于甲醇(100.0mL)，缓慢加入98％浓硫酸(15.8g，161.3mmol)，回流反应6h。反应完毕，减压蒸干，残渣用水(20mL×2)洗涤，真空干燥，得4-碘苯甲酸甲酯20.4g，收率为96.5％。
B.4-甲氧羰基苯硼酸的合成
在500mL三口瓶中，将4-碘苯甲酸甲酯(20.4g，77.8mmol)溶于无水THF(200.0mL)，加入硼酸三正丁酯(21.5g，93.4mmol)，降温至-78℃，滴加正丁基锂(5.5g，85.6mmol)，保持温度反应0.5h。反应完毕，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，1mol/L的盐酸调pH值至1，乙酸乙酯(100.0mL×3)提取，合并有机相，饱和食盐水(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用正己烷打浆，抽滤即得4-甲氧羰基苯硼酸12.7g，收率为91.0％。
C.4-羧基苯硼酸的合成
在500mL两口瓶中，将4-甲氧羰基苯硼酸(12.7g，70.8mmol)溶于THF(200mL)，加入2.5mol/L aq氢氧化钠(7.1g，177.0mmol)，回流反应3h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯(20.0mL×2)提杂，1mol/L盐酸溶液调水层pH值至1，乙酸乙酯(100.0mL×3)提取，合并有机相，饱和食盐水(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得目标产物4-羧基苯硼酸11.3g。收率96.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H)。
实施例4
A.4-碘苯甲酸甲酯的合成
在250mL三口瓶中，将对碘苯甲酸(20.0g，80.6mmol)溶于甲醇(100.0mL)，缓慢加入98％浓硫酸(11.9g，121.0mmol)，回流反应6h。反应完毕，减压蒸干，残渣用水(20mL×2)洗涤，真空干燥，得4-碘苯甲酸甲酯20.3g，收率为96.0％。
B.4-甲氧羰基苯硼酸的合成
在500mL三口瓶中，将4-碘苯甲酸甲酯(20.3g，77.4mmol)溶于无水THF(200.0mL)，加入硼酸三甲酯(16.1g，154.8mmol)，降温至-78℃，滴加正丁基锂(7.4g，116.1mmol)，保持温度反应0.5h。反应完毕，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，1mol/L的盐酸调pH值至1，乙酸乙酯(100.0mL×3)提取，合并有机相，饱和食盐水(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用正己烷打浆，抽滤即得4-甲氧羰基苯硼酸13.2g，收率为94.5％。
C.4-羧基苯硼酸的合成
在500mL两口瓶中，将4-甲氧羰基苯硼酸(13.2g，73.2mmol)溶于THF(200mL)，加入2.5mol/L aq氢氧化钾(8.2g，163.1mmol)，回流反应2h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯(20.0mL×2)提杂，1mol/L盐酸溶液调水层pH值至1，乙酸乙酯(100.0mL×3)提取，合并有机相，饱和食盐水(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得目标产物4-羧基苯硼酸11.4g。收率94.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H)。
实施例5
A.4-碘苯甲酸乙酯的合成
在250mL三口瓶中，将对碘苯甲酸(20.0g，80.6mmol)溶于乙醇(100.0mL)，缓慢加入98％浓硫酸(8.7g，88.7mmol)，回流反应5.5h。反应完毕，减压蒸干，残渣用水(20mL×2)洗涤，真空干燥，得4-碘苯甲酸乙酯21.3g，收率为95.5％。
B.4-乙氧羰基苯硼酸的合成
在500mL三口瓶中，将4-碘苯甲酸乙酯(21.3g，77.0mmol)溶于无水THF(200.0mL)，加入硼酸三正丁酯(26.6g，115.5mmol)，降温至-78℃，滴加正丁基锂(6.9g，107.8mmol)，保持温度反应1h。反应完毕，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，1mol/L的盐酸调pH值至1，乙酸乙酯(100.0mL×3)提取，合并有机相，饱和食盐水(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用正己烷打浆，抽滤即得4-乙氧羰基苯硼酸14.0g，收率为93.4％。
C.4-羧基苯硼酸的合成
在500mL两口瓶中，将4-乙氧羰基苯硼酸(14.0g，71.9mmol)溶于THF(200mL)，加入2.5mol/L aq氢氧化钾(7.2g，143.9mmol)，回流反应2h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯(20.0mL×2)提杂，1mol/L盐酸溶液调水层pH值至1，乙酸乙酯(100.0mL×3)提取，合并有机相，饱和食盐水(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得目标产物4-羧基苯硼酸11.1g。收率92.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H)。
实施例6
A.4-溴苯甲酸甲酯的合成
在250mL三口瓶中，将对碘苯甲酸(20.0g，80.6mmol)溶于甲醇(100.0mL)，缓慢加入98％浓硫酸(9.5g，96.8mmol)，回流反应5h。反应完毕，减压蒸干，残渣用水(20mL×2)洗涤，真空干燥，得4-溴苯甲酸甲酯20.2g，收率为95.7％。
B.4-甲氧羰基苯硼酸的合成
在500mL三口瓶中，将4-溴苯甲酸甲酯(20.2g，77.2mmol)溶于无水THF(200.0mL)，加入硼酸三异丙酯(18.9g，100.3mmol)，降温至-78℃，滴加正丁基锂(6.8g，96.5mmol)，保持温度反应0.5h。反应完毕，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，1mol/L的盐酸调pH值至1，乙酸乙酯(100.0mL×3)提取，合并有机相，饱和食盐水(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用正己烷打浆，抽滤即得4-甲氧羰基苯硼酸13.3g，收率为95.5％。
C.4-羧基苯硼酸的合成
在100mL两口瓶中，将4-甲氧羰基苯硼酸(13.3g，221.1mmol)溶于THF(200mL)，加入2.5mol/L aq氢氧化钾(8.1g，162.2mmol)，回流反应4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯(20.0mL×2)提杂，1mol/L盐酸溶液调水层pH值至1，乙酸乙酯(100.0mL×3)提取，合并有机相，饱和食盐水(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得目标产物4-羧基苯硼酸11.1g。收率92.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H)。
实施例7
A.4-碘苯甲酸乙酯的合成
在250mL三口瓶中，将对碘苯甲酸(20.0g，80.6mmol)溶于乙醇(100.0mL)，缓慢加入98％浓硫酸(8.7g，88.7mmol)，回流反应5h。反应完毕，减压蒸干，残渣用水(20mL×2)洗涤，真空干燥，得4-碘苯甲酸乙酯21.1g，收率为94.7％。
B.4-乙氧羰基苯硼酸的合成
在500mL三口瓶中，将4-碘苯甲酸乙酯(21.1g，76.4mmol)溶于无水THF(200.0mL)，加入硼酸三正丁酯(26.4g，114.5mmol)，降温至-78℃，滴加正丁基锂(6.9g，106.9mmol)，保持温度反应1h。反应完毕，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，1mol/L的盐酸调pH值至1，乙酸乙酯(100.0mL×3)提取，合并有机相，饱和食盐水(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用正己烷打浆，抽滤即得4-乙氧羰基苯硼酸14.0g，收率为94.4％。
C.4-羧基苯硼酸的合成
在500mL两口瓶中，将4-乙氧羰基苯硼酸(14.0g，72.1mmol)溶于THF(200mL)，加入2.5mol/L aq氢氧化钾(8.13g，162.2mmol)，回流反应2h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯(20.0mL×2)提杂，1mol/L盐酸溶液调水层pH值至1，乙酸乙酯(100.0mL×3)提取，合并有机相，饱和食盐水(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得目标产物4-羧基苯硼酸11.1g。收率92.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H)。
实施例8
A.4-碘苯甲酸甲酯的合成
在250mL三口瓶中，将对碘苯甲酸(20.0g，80.6mmol)溶于甲醇(100.0mL)，缓慢加入98％浓硫酸(15.8g，161.3mmol)，回流反应5h。反应完毕，减压蒸干，残渣用水(20mL×2)洗涤，真空干燥，得4-碘苯甲酸甲酯20.0g，收率为94.6％。
B.4-甲氧羰基苯硼酸的合成
在500mL三口瓶中，将4-碘苯甲酸甲酯(20.0g，76.3mmol)溶于无水THF(200.0mL)，加入硼酸三异丙酯(21.5g，114.4mmol)，降温至-78℃，滴加异丙基溴化镁(15.7g，106.8mmol)，保持温度反应0.5h。反应完毕，饱和氯化铵水溶液淬灭反应，1mol/L的盐酸调pH值至1，乙酸乙酯(100.0mL×3)提取，合并有机相，饱和食盐水(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残渣用正己烷打浆，抽滤即得4-甲氧羰基苯硼酸12.9g，收率为93.6％。
C.4-羧基苯硼酸的合成
在500mL两口瓶中，将4-甲氧羰基苯硼酸(12.9g，71.4mmol)溶于THF(200mL)，加入2.5mol/L aq氢氧化钾(8.1g，160.7mmol)，回流反应2h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯(20.0mL×2)提杂，1mol/L盐酸溶液调水层pH值至1，乙酸乙酯(100.0mL×3)提取，合并有机相，饱和食盐水(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得目标产物4-羧基苯硼酸10.9g。收率91.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.2Hz,2H)。
Claims (7)
1.一种4-羧基苯硼酸的制备工艺，其特征在于：包含以下步骤：以对碘苯甲酸为原料，经酯化反应得到通式I的化合物；通式I的化合物经硼酸化反应得到通式II的化合物；通式II的化合物经水解反应得到目标产物4-羧基苯硼酸，
2.根据权利要求1所述的一种4-羧基苯硼酸的制备工艺，其特征在于：工艺路线中的中间体为通式I的化合物,其中R为：甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的一种4-羧基苯硼酸的制备工艺，其特征在于：工艺路线中的中间体为通式II的化合物，其中R为：甲基或乙基。
4.根据权利要求1所述的一种4-羧基苯硼酸的制备工艺，其特征在于：所述的(1)步骤酯化反应使用的试剂为：甲醇或乙醇；脱水剂为：浓硫酸；反应温度为：回流。
5.根据权利要求1所述的一种4-羧基苯硼酸的制备工艺，其特征在于：所述的(2)步骤硼酸化反应所用试剂为：硼酸三甲酯、硼酸正丁酯或硼酸三异丙酯；溶剂为：无水四氢呋喃；催化剂为：正丁基锂或异丙基溴化镁；反应温度为：-78℃。
6.根据权利要求5所述的一种4-羧基苯硼酸的制备工艺，其特征在于：所述的(2)步骤硼酸化反应中通式I的化合物与硼酸三甲酯、硼酸三正丁酯、硼酸三异丙酯的摩尔比为：1:1.2～3；通式I的化合物与正丁基锂或异丙基溴化镁的摩尔比为：1:1.1～2。
7.根据权利要求1所述的一种4-羧基苯硼酸的制备工艺，其特征在于：所述的(3)步骤水解反应使用的碱为：氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液；溶剂为：四氢呋喃；反应温度为：回流。
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