CN103058972B - 一类含环己烷结构的苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents
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- CN103058972B CN103058972B CN201310016846.XA CN201310016846A CN103058972B CN 103058972 B CN103058972 B CN 103058972B CN 201310016846 A CN201310016846 A CN 201310016846A CN 103058972 B CN103058972 B CN 103058972B
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- IFTRQJLVEBNKJK-UHFFFAOYSA-N CCC1CCCC1 Chemical compound CCC1CCCC1 IFTRQJLVEBNKJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及与糖尿病相关的药物领域，更具体而言，本发明涉及一类含环己烷结构的苯基C-葡萄糖苷结构的2型钠半乳糖转运子(SGLT2)抑制剂、其制备方法、及含有它们的药物组合物以及它们在制备糖尿病药物中的应用。其中，R1选自H、F、Cl、Br、I、N3、NH2、SH、OPh、SPh和羟甲基三氮唑，R2选自C1-C5的烷基、CF3和OCHF2，R3选自C1-C5的烷基。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及与糖尿病相关的药物领域，更具体而言，本发明涉及对糖尿病有治疗作用的含环己烷结构的苯基C-葡萄糖苷结构的2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)抑制剂及其制备方法，以及含有它们的药物组合物。
背景技术
全球糖尿病患者目前大约有1.7亿左右，其中约绝大多数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有二甲双胍类、磺酰脲类、胰岛素类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂类和二肽基肽酶-IV抑制剂类药物，这些药物具有良好的治疗效果，但长期治疗存在安全性问题，如：肝毒性，部分药物尚有体重增加等诸多问题。
2型钠葡萄糖共转运子(SGLT2)是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。SGLT2主要分布在肾脏近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并将其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能够降低血液中葡萄糖浓度，这个方法从以往不同的途径降低了血糖水平。当SGLT2功能受阻时，尿液中将分泌更多的葡萄糖，这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。由于SGLT2抑制剂不介入葡萄糖代谢，它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。
中国专利CN200610093189.9公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：
其中，A为O，S，NH，(CH2)n，n=0-3。
中国专利CN200380110040.1公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：
其中，A为共价键，O，S，NH，(CH2)n，n=1-3。
中国专利CN200480006761.2公开了下列结构的化合物作为SGLT2抑制剂：
其中，X为共价键或低级亚烷基。
CN102146066公开了下列含饱和环的结构的化合物作为SGLT2抑制剂：
其中，R1、R2独立选自H，F，Cl，Br，I,OR3，SR4，OCF3，CF3，CHF2，CH2F，C1-C3的烷基，含3-5个碳原子的环烷基，其中R3和R4独立选自C1-C3的烷基，上述烷基或者环烷基均可以被一个或多个F、Cl原子取代；X和Y的定义选自如下几种情况：(1)X=Y=碳原子；(2)X=Y=氮原子；(3)X=氮原子，Y=氧原子；(4)X=氮原子，Y=碳原子。
US20060025349公开了下列含饱和环结构的化合物作为SGLT2抑制剂：
其中，Cy代表五元和六元的饱和和单不饱和环。
本发明公开了一类含环己烷结构的苯基C-葡萄糖苷类衍生物作为新型的SGLT2抑制剂，这些化合物可用于制备治疗糖尿病特别是2型糖尿病的药物。
发明内容
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足，提供一种具有良好活性，具有通式I的化合物及其药学上可以接受前药酯。
本发明的另一个目的是提供制备具有通式I的化合物及其药学上可以接受的前药酯的方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式I的化合物及其药学上可以接受的前药酯作为有效成分，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在治疗糖尿病方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有通式(I)的化合物具有下述结构式：
其中，
R1选自H、F、Cl、Br、I、N3、NH2、SH、OPh、SPh和羟甲基三氮唑；
R2选自C1-C5的烷基、CF3和OCHF2；
R3选自C1-C5的烷基。
优选以下通式(I)化合物，
其中，
R1选自H、F、N3、NH2、SH、OPh和SPh；
R2选自C1-C3的烷基、CF3和OCF2；
R3选自C1-C3的烷基。
更优选通式(I)的化合物具有以下结构，
本发明所述通式(I)化合物通过以下路线合成：
化合物1用TBDMSCl、TBDPSCl、TIPSCl保护得到化合物2，PG1选自TBDMS(叔丁基二甲基硅基)、TBDPS(叔丁基二苯基硅基)和TIPS(三异丙基硅基)；化合物2乙酰化转化为化合物3，乙酰化试剂选自乙酸酐和乙酰氯；化合物3脱去保护基PG1得到化合物4，所用试剂包括四正丁基氟化铵、氟化氢吡啶和乙酸；化合物4用甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯和对甲苯磺酰氯转化为化合物5，其中PG2选自甲磺酰基、三氟甲磺酰基和对甲苯磺酰基；化合物5转化为化合物6，所用试剂为NaN3；化合物6脱去乙酰基得到化合物I-A，所用试剂选自：(1)MeONa/MeOH、(2)NaOH/MeOH/H2O、(3)NaOH/EtOH/H2O、(4)KOH/MeOH/H2O、(5)KOH/EtOH/H2O和(6)K2CO3/MeOH；I-A还原转化为I-B，还原条件选自：(1)H2,Pd/C、(2)Zn/NH4Cl和(3)PPh3；其中，R2和R3的定义如上所述，I-A和I-B属于本发明所述具有通式I结构的化合物。
化合物4使用卤化试剂处理，得到化合物7，其中X选自F、Cl、Br和I，卤化试剂选自DAST(二乙胺基三氟化硫)、PCl3、PCl5、PBr3、PBr5和I2/PPh3/咪唑；化合物7脱去乙酰基转化为化合物I-C，所用试剂为MeONa/MeOH；其中，R2和R3的定义如上所述，I-C属于本发明所述具有通式I结构的化合物。
化合物7-1(化合物7中的一类，即X=I)使用还原剂脱碘，得到化合物8，还原剂选自：(1)n-Bu3SnH/AIBN、(2)H2,Pd/C和(3)H2,Pd(OH)2；化合物8脱去乙酰基得到化合物I-D，所用试剂选自：(1)MeONa/MeOH、(2)NaOH/MeOH/H2O、(3)NaOH/EtOH/H2O、(4)KOH/MeOH/H2O、(5)KOH/EtOH/H2O和(6)K2CO3/MeOH；其中，R2和R3的定义如上所述，I-D属于本发明所述具有通式I结构的化合物。
化合物4在Mitsunobu条件下分别与AcSH、PhSH和PhOH反应，得到化合物9，Mitsunobu的反应条件为PPh3和DEAD(偶氮二羧酸乙酯)在THF中反应或者PPh3和DIAD(偶氮二羧酸二异丙基)在THF中反应，其中Y选自AcS、PhS和PhO；化合物9脱去乙酰基得到化合物I-E，所用条件选自：(1)MeONa/MeOH、(2)NaOH/MeOH/H2O、(3)NaOH/EtOH/H2O、(4)KOH/MeOH/H2O、(5)KOH/EtOH/H2O和(6)K2CO3/MeOH，其中Z选自SH、PhS和PhO；其中，R2和R3的定义如上所述，I-E属于本发明所述具有通式I结构的化合物。
化合物6与炔丙醇在Cu(I)催化下反应，得到化合物10；化合物10脱去乙酰基得到化合物I-F，所用条件选自：(1)MeONa/MeOH、(2)NaOH/MeOH/H2O、(3)NaOH/EtOH/H2O、(4)KOH/MeOH/H2O、(5)KOH/EtOH/H2O和(6)K2CO3/MeOH；其中，R2和R3的定义如上所述，I-F属于本发明所述具有通式I结构的化合物。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的前药酯，包括分子中的任意一个或多个羟基与乙酰基、特戊酰基、各种磷酰基、氨基甲酰基、烷氧甲酰基等形成的酯。
本发明所述式I化合物，可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、分散片、糖衣剂、颗粒剂、干粉剂、胶囊剂和溶液剂。所述的注射剂包括：小针、大输液、冻干粉针等。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料选自：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料、或其它赋形剂。
本发明的组合物，所述的药学或食品学上可接受辅料。填充剂为填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物；所述的粘合剂包括蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物；所述的崩解剂包括淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
本发明所述通式I化合物具有SGLT2的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述通式I化合物的活性是通过尿糖模型验证的。
本发明的通式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1
(1S)-6-叠氮-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-葡萄糖(I-1)
A.
4.09g(10mmol)化合物11和2.72g(40mmol)咪唑溶解到30mL干燥的DMF中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加1.81g(12mmol)TBDMSCl(叔丁基二甲基氯化硅)溶于2mL干燥DMF制成的溶液。滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌5个小时。反应混合物倾倒到200mL冰水中，搅拌，用50mL×3萃取，合并萃取有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到纯品12。白色泡沫状固体。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),7.06(dd,1H,J=2.0Hz and8.4Hz),7.01(d,1H,J=1.6Hz),6.83(d,1H,J=8.4Hz),4.87-4.88(m,2H),4.64(d,1H,J=6.0Hz),3.90(d,1H,J=9.2Hz),3.84(d,1H,J=11.2Hz),3.73(s,3H),3.68(dd,1H,J=3.8Hz and11.4Hz),3.20-3.24(m,3H),3.05-3.11(m,1H),2.37-2.40(m,2H),1.60-1.66(m,4H),1.39-1.41(m,1H),1.22-1.28(m,2H),1.06-1.17(m,3H),0.75-0.95(m,17H),-0.01(s,3H),-0.06(s,3H)。13C NMR(DMSO-d6,100MHz),156.47,131.74,129.46,127.81,126.45,109.57,81.06,80.65,78.50,74.72,69.78,63.13,55.24,39.18,38.13,37.38,36.84,32.79,32.66,32.59,25.78,25.75,19.38,18.00,14.16。
B.
4.18g(8mmol)化合物12溶于30mL吡啶中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加15mL醋酸酐，而后再加入0.3g DMAP(4-二甲氨基吡啶)。反应混合物在室温下搅拌过夜，而后倾倒到200mL冰水中，搅拌，用50mL×3萃取，合并萃取有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到纯品13。白色泡沫状固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),7.08(dd,1H,J=1.8and8.2Hz),7.01(d,1H,J=1.6Hz),6.87(d,1H,J=8.4Hz),5.28(t,1H,J=9.4Hz),5.09(t,1H,J=9.8Hz),4.87(t,1H,J=9.6Hz),4.52(d,1H,J=9.6Hz),3.79-3.81(m,1H),3.73(s,3H),3.69-3.72(m,1H),3.63(dd,1H,J=4.2Hz and11.8Hz),2.32-2.44(m,2H),2.00(s,3H),1.91(s,3H),1.73(s,3H),1.63-1.66(m,2H),1.53-1.56(m,2H),1.39-1.41(m,1H),1.22-1.28(m,2H),1.08-1.11(m,3H),0.77-0.91(m,19H),0.00(s,3H),-0.06(s,3H)。13C NMR(DMSO-d6,100MHz),169.61,168.94,168.35,157.06,129.14,128.38,128.18,125.95,109.97,77.91,77.15,73.94,72.51,68.19,61.71,55.22,39.14,37.84,37.21,36.81,32.62,32.48,25.64,20.40,20.29,20.06,19.38,17.88,14.16。
C.
3.89g(6mmol)化合物13溶于30mL90%的醋酸水溶液中，升温至50℃，搅拌3小时。反应化合物冷却后，倾倒到200mL冰水中，搅拌，用50mL×3萃取，合并萃取有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到纯品14。白色固体。熔点116-117℃。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),7.09-7.11(m,1H),6.95(d,1H,J=2.0Hz),6.87(d,1H,J=8.4Hz),5.68(d,1H,J=6.0Hz),5.06(t,1H,J=9.2Hz),4.83(t,1H,J=9.8Hz),4.43(d,1H,J=10.0Hz),4.33-4.37(m,1H),4.03-4.08(m,1H),3.68-3.84(m,4H),3.52-3.58(m,1H),2.38-2.39(m,2H),2.00(s,3H),1.96(s,3H),1.69(s,3H),1.63-1.65(m,2H),1.53(s,2H),1.35-1.40(m,1H),1.21-1.30(m,2H),1.08-1.19(m,3H),0.82-0.94(m,7H)。13C NMR(DMSO-d6,400MHz),170.19,169.68,168.40,157.04,129.58,128.60,128.00,125.97,110.21,78.01,77.35,76.28,72.72,68.02,63.54,55.24,39.16,37.80,37.18,36.83,32.61,32.57,32.53,20.64,20.57,20.51,20.08,19.41,14.18。
D.
2.67g(5mmol)化合物14和2.53g(25mmol)三乙胺溶解到20mL干燥的二氯甲烷中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢滴加0.69g(6mmol)甲磺酰氯。滴加完毕后，反应化合物在室温下搅拌3小时，而后倾倒到100mL冰水中，搅拌，用50mL×3萃取，合并萃取有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到纯品15。白色固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),7.14-7.16(m,1H),7.02(s,1H),6.89(d,1H,J=8.4Hz),5.33(t,1H,J=9.4Hz),5.07(t,1H,J=9.8Hz),5.03(t,1H,J=9.8Hz),4.60(d,1H,J=9.6Hz),4.27-4.29(m,2H),4.12-4.14(m,1H),3.74(s,3H),3.11(s,3H),2.38-2.40(m,2H),2.03(s,3H),1.92(s,3H),1.72(s,3H),1.64(s,2H),1.50-1.56(m,2H),1.41(s,1H),1.23-1.28(m,2H),1.08-1.11(m,3H),0.78-0.91(m,7H)。13C NMR(DMSO-d6,100MHz),169.58,169.32,168.28,157.23,129.64,128.19,127.85,126.15,110.28,78.04,74.18,73.56,72.04,68.38,68.13,55.25,39.16,37.72,37.19,36.81,32.59,20.45,20.25,20.01,19.40,14.18。
E.
1.84g(3mmol)化合物15和1.95g(30mmol)NaN3溶于10mL干燥的DMF中，在100℃加热5小时。反应化合物稍冷后，倾倒到100mL冰水中，搅拌，用50mL×3萃取，合并萃取有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到纯品16。白色固体。熔点132-134℃。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),7.13(dd,1H,J=2.0Hz and8.4Hz),7.14(d,1H,J=2.0Hz),6.88(d,1H,J=8.4Hz),5.31(t,1H,J=9.4Hz),5.04(t,1H,J=9.6Hz),4.95(t,1H,J=9.6Hz),4.61(d,1H,J=9.6Hz),4.01-4.05(m,1H),3.73(s,3H),3.52(dd,1H,J=2.4Hz and13.6Hz),3.28-3.33(m,1H),2.37-2.40(m,2H),2.00(s,3H),1.92(s,3H),1.74(s,3H),1.63(s,2H),1.54(s,2H),1.39-1.41(m,1H),1.22-1.28(m,2H),1.08-1.11(m,3H),0.80-0.94(m,7H)。13CNMR(DMSO-d6,100MHz),169.56,169.28,168.31,157.14,129.30,128.18,128.03,125.76,110.18,77.85,75.60,73.53,72.32,68.97,55.23,50.19,39.16,37.71,37.23,36.82,32.60,32.53,20.42,20.25,20.04,19.40,14.18。IR(KBr),2107(s),2096(s),1747(s),1612(w),1504(s),1373(s),1251(s),1230(s)。
F.
0.2g金属钠加入到10mL无水甲醇中，室温下搅拌，直到所有钠完全溶解。加入0.56g(1mmol)化合物16，室温下继续搅拌3小时。加入强酸性阳离子交换树脂2g，继续搅拌过夜。抽滤除去树脂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物在油泵上干燥，得到产物I-1。白色泡沫状固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),7.10(dd,1H,J=2.0Hz and8.4Hz),7.02(d,1H,J=2.0Hz),6.85(d,1H,J=8.4Hz),5.15(d,1H,J=4.8Hz),4.97(d,1H,J=4.8Hz),4.76(d,1H,J=5.6Hz),4.01(d,1H,J=9.6Hz),3.73(s,3H),3.52(dd,1H,J=2.0Hz and13.2Hz),3.42-3.44(m,1H),3.21-3.37(m,3H),3.11-3.13(m,1H),2.38-2.39(m,2H),1.59-1.66(m,4H),1.40(bs,1H),1.23-1.28(m,2H),1.08-1.11(m,3H),0.74-0.92(m,7H)。13C NMR(DMSO-d6,100MHz),156.57,131.36,129.56,127.84,126.09,109.79,94.81,81.08,78.76,78.06,74.69,70.70,55.29,51.21,39.20,37.97,37.43,36.85,32.66,19.42,14.20。
实施例2
(1S)-6-氨基-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-葡萄糖(I-2)
0.43g(1mmol)化合物I-1溶于5mL甲醇中，加入0.1g 10% Pd/C，搅拌，
在室温室压下加氢过夜。抽滤除去催化剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物在油泵上干燥，得到产品I-2。白色泡沫状固体，ESI-MS,m/z=430([M+Na]+)。
实施例3
(1S)-6-氟-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-葡萄糖(I-3)
A.
2.67g(5mmol)化合物14溶于30mL干燥的二氯甲烷中，搅拌，冷却到-30℃。用注射器慢慢滴加1.61g(10mmol)DAST。滴加完毕后，反应混合物在室温下搅拌1小时，用100mL二氯甲烷稀释，用冷食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到纯品17。白色固体。ESI-MS,m/z=559([M+Na]+)。
B.
0.2g金属钠加入到10mL无水甲醇中，室温下搅拌，直到所有钠完全溶解。加入0.54g(1mmol)化合物17，室温下继续搅拌3小时。加入强酸性阳离子交换树脂2g，继续搅拌过夜。抽滤除去树脂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物在油泵上干燥，得到产物I-3。白色泡沫状固体。ESI-MS,m/z=433([M+Na]+)。
实施例4
(1S)-6-氯-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-葡萄糖(I-4)
按照实施例3的步骤，以PCl3代替DAST，得到化合物I-4。白色泡沫状固体，ESI-MS,m/z=449([M+Na]+)。
实施例5
(1S)-6-溴-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-葡萄糖(I-5)
按照实施例3的步骤，以PBr3代替DAST，得到化合物I-5。白色固体，ESI-MS，熔点160-161℃。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),7.12-7.15(m,1H),6.99(s,1H),6.90(d,1H,J=8.4Hz),5.33(t,1H,J=9.4Hz),5.02(t,1H,J=9.6Hz),4.97(t,1H,J=9.6Hz),4.62(d,1H,J=9.6Hz),4.04-4.07(m,1H),3.70-3.74(m,4H),5.53(dd,1H,J=5.6Hz and11.2Hz),2.39-2.40(m,2H),2.03(s,3H),1.91(s,3H),1.72(s,3H),1.64(s,2H),1.52-1.57(s,2H),1.41(s,1H),1.23-1.28(m,2H),1.08-1.12(m,3H),0.80-0.95(m,7H)。13C NMR(DMSO-d6,100MHz),169.54,169.22,168.29,157.19,129.54,128.11,128.04,125.96,110.32,77.68,75.01,73.43,72.22,70.30,55.25,39.15,37.71,37.16,36.81,32.93,32.60,32.56,32.51,20.47,20.24,20.01,19.40,14.17。
实施例6
(1S)-6-碘-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-葡萄糖(I-6)
A.
2.54g(10mmol)碘溶于30mL干燥的二氯甲烷中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢加入2.62g(10mmol)三苯基膦，该温度下继续搅拌半小时。再慢慢加入2.72g(40mmol)咪唑，继续搅拌半小时。加入2.67g(5mmol)化合物14，室温下搅拌5小时。用100mL二氯甲烷稀释，用冷食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到纯品20。白色固体。熔点161-163℃。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),7.14(dd,1H,J=2.0Hz and8.4Hz),7.00(d,1H,J=2.4Hz),6.90(d,1H,J=8.8Hz),5.34(t,1H,J=9.6Hz),4.90-4.96(m,2H),4.63(d,1H,J=9.6Hz),3.74(s,1H),3.67-3.72(m,1H),3.49(dd,1H,J=2.8Hz and11.2Hz),3.25(dd,1H,J=6.0Hz and11.2Hz),2.39-2.41(m,2H),2.03(s,3H),1.91(s,3H),1.73(s,3H),1.63-1.65(m,2H),1.53-1.57(m,2H),1.39-1.41(m,1H),1.21-1.28(m,2H),1.07-1.12(m,3H),0.84-0.95(m,7H)。13C NMR(DMSO-d6,100MHz),169.54,169.22,168.34,157.17,129.50,128.15,128.10,125.89,110.32,77.50,74.54,73.18,72.36,71.85,55.26,39.16,37.68,37.19,36.82,32.62,32.57,20.49,20.25,20.04,19.41,14.19,7.03。
B.
0.2g金属钠加入到10mL无水甲醇中，室温下搅拌，直到所有钠完全溶解。加入0.64g(1mmol)化合物20，室温下继续搅拌3小时。加入强酸性阳离子交换树脂2g，继续搅拌过夜。抽滤除去树脂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物在油泵上干燥，得到产物I-6。白色泡沫状固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),7.11(dd,1H,J=2.0Hz and8.4Hz),7.02(d,1H,J=2.0Hz),6.87(d,1H,J=8.4Hz),5.16(bs,1H),4.78(bs,2H),4.04(d,1H,J=9.2Hz),3.74(s,3H),3.52(dd,1H,J=2.6Hz and10.6Hz),3.39(dd,1H,J=5.2Hz and10.4Hz),3.31(t,1H,J=8.8Hz),3.08-3.15(m,2H),2.95-2.99(m,1H),2.34-2.46(m,2H),1.64-1.67(m,4H),1.41(s,1H),1.21-1.30(m,2H),1.07-1.12(m,3H),0.83-0.97(m,7H)。13C NMR(DMSO-d6,100MHz),156.61,131.54,129.93,127.73,126.09,109.90,80.70,77.54,77.32,74.71,73.63,55.31,39.20,37.94,37.38,36.85,32.70,19.42,14.20,10.61。
实施例7
(1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-葡萄糖(I-7)
A.
3.22g(5mmol)化合物20、2.91g(10mmol)n-Bu3SnH和0.82g(5mmol)AIBN(偶氮二异丁氰)溶解到30mL干燥的苯中，在氮气气氛中室温下搅拌3小时，而后升温回流3小时。反应混合物冷却后以200mL二氯甲烷稀释，用冷食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到纯品21。白色泡沫状固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),7.13(dd,1H,J=2.0Hz and8.4Hz),6.98(d,1H,J=2.0Hz),6.87(d,1H,J=8.4Hz),5.24(t,1H,J=9.6Hz),4.99(t.1H.J=9.6Hz),4.81(t,1H,J=9.6Hz),4.48(d,1H,J=10.0Hz),3.81(dd,1H,J=6.4Hz and9.6Hz),3.73(s,3H),2.38-2.40(m,2H),2.03(s,3H),1.92(s,3H),1.70(s,3H),1.64-1.66(m,2H),1.51-1.57(m,2H),1.38-1.45(m,1H),1.23-1.28(m,3H),1.08-1.12(m,6H),0.76-0.91(m,8H)。
B.
0.2g金属钠加入到10mL无水甲醇中，室温下搅拌，直到所有钠完全溶解。加入0.52g(1mmol)化合物21，室温下继续搅拌3小时。加入强酸性阳离子交换树脂2g，继续搅拌过夜。抽滤除去树脂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物在油泵上干燥，得到产物I-7。白色泡沫状固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),7.07(dd,1H,J=2.0Hz and8.4Hz),6.97(d,1H,J=2.0Hz),6.84(d,1H,J=8.4Hz),4.91(d,1H,J=5.6Hz),4.84(d,1H,J=4.4Hz),4.62(d,1H,J=5.2Hz),3.91(d,1H,J=9.2Hz),3.73(s,3H),3.12-3.28(m,3H),2.89-2.94(m,1H),2.44(dd,1H,J=6.8Hz and12.8Hz),2.35(dd,1H,J=7.2Hz and12.8Hz),1.59-1.67(m,4H),1.39(s,1H),1.23-1.29(m,3H),1.07-1.15(m,5H),0.88-0.96(m,7H)。13C NMR(DMSO-d6,100MHz),156.54,131.81,129.98,127.77,126.25,109.89,81.21,78.20,75.64,74.77,55.30,39.19,38.09,37.40,36.85,32.71,32.67,32.61,19.42,18.24,14.19。
实施例8
(1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-6-巯基-D-葡萄糖(I-8)
A.
2.62g(1mmol)三苯基膦溶解到20mL干燥的THF中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢加入1.74g(1mmol)DEAD，继续搅拌半小时。而后慢慢加入0.76g(1mol)AcSH，继续搅拌半小时。最后加入3.21g(6mmol)化合物14，反应混合物室温下搅拌过夜。反应化合物倾倒到100mL冰水中，搅拌，用50mL×3萃取，合并萃取有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到纯品22。白色固体。熔点116-117℃。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),7.09(dd,1H,J=2.0Hz and8.4Hz),6.95(d,1H,J=2.0Hz),6.88(d,1H,J=8.8Hz),5.28(t,1H,J=9.6Hz),4.91-5.00(m,2H),4.54(d,1H,J=9.6Hz),3.94-3.98(m,1H),3.19(dd,1H,J=3.0Hz and14.2Hz),3.03(dd,1H,J=6.4Hz and14.4Hz),2.38-2.40(d,2H,J=6.8Hz),2.31(s,3H),2.03(s,3H),1.91(s,3H),1.64(s,2H),1.51-1.57(m,2H),1.40(s,1H),1.18-1.28(m,3H),1.03-1.12(m,3H),0.75-0.94(m,6H)。13C NMR(DMSO-d6,400MHz),194.26,169.53,169.29,168.28,157.16,129.43,128.12,128.07,125.87,110.27,77.86,75.22,73.43,72.29,70.47,55.24,39.16,37.73,37.17,36.83,32.62,32.56,32.53,30.27,29.67,20.40,20.24,20.01,19.41,14.17。
B.
0.2g金属钠加入到10mL无水甲醇中，室温下搅拌，直到所有钠完全溶解。加入0.59g(1mmol)化合物22，室温下继续搅拌3小时。加入强酸性阳离子交换树脂2g，继续搅拌过夜。抽滤除去树脂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物在油泵上干燥，得到产物I-8。白色泡沫状固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),7.10(dd,1H,J=1.8Hz and8.2Hz),7.00(d,1H,J=1.6Hz),6.86(d,1H,J=7.6Hz),5.06(d,1H,J=5.2Hz),4.92(d,1H,J=4.0Hz),4.70(d,1H,J=6.0Hz),3.96(d,1H,J=9.6Hz),3.11-3.29(m,4H),2.85-2.91(m,1H),2.56-2.63(m,1H),2.34-2.47(m,2H),2.00(t,1H,J=7.6Hz),1.61-1.67(m,4H),1.38-1.42(m,1H),1.21-1.30(m,2H),1.07-1.18(m,3H),0.76-0.98(m,7H)。13C NMR(DMSO-d6,100MHz),156.61,131.58,129.96,127.77,126.15,109.93,81.02,79.79,78.01,74.66,72.02,55.31,39.19,38.00,37.38,36.85,32.69,26.13,19.42,14.20。
实施例9
(1S)-1,6-二脱氧-6-苯硫基-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-葡萄糖(I-9)
使用实施例8的方法，用PhSH代替AcSH，得到产物I-9。白色泡沫状固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),7.31(d,2H,J=7.6Hz),7.25(t,2H,J=7.6Hz),7.13(t,1H,J=7.2Hz),7.05(dd,1H,J=1.6Hz and8.4Hz),6.97(d,1H,J=1.6Hz),6.84(d,1H,J=8.4Hz),5.21(d,1H,J=4.4Hz),4.96(s,1H),4.72(d,1H,J=5.6Hz),3.95(d,1H,J=9.6Hz),3.73(s,3H),3.42-3.45(m,2H),3.22-3.24(m,2H),3.11-3.17(m,1H),3.02(dd,1H,J=8.0Hz and14.0Hz),2.44(dd,1H,J=6.8Hzand12.8Hz),2.33(dd,1H,J=7.0Hz and13.0Hz),1.60-1.67(m,4H),1.39(s,1H),1.21-1.30(m,3H),1.07-1.12(m,3H),0.81-0.96(6H)。13C NMR(DMSO-d6,100MHz),156.58,137.46,131.47,129.81,128.78,127.75,127.53,126.15,125.13,109.84,81.19,78.86,78.05,74.67,72.89,55.30,39.19,38.01,37.37,36.84,35.12,32.72,32.67,19.42,14.20。
实施例10
(1S)-1-脱氧-6-O-苯基-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-葡萄糖(I-10)
使用实施例8的方法，用PhOH代替AcSH，得到产物I-10。白色泡沫状固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),7.23-7.27(m,2H),7.09(dd,1H,J=2.0Hz and8.4Hz),6.98(d,1H,J=2.0Hz),6.84-6.93(m,4H),5.18(d,1H,J=4.8Hz),4.98(d,1H,J=4.0Hz),4.72(d,1H,J=5.6Hz),4.25(d,1H,J=10.0Hz),3.98-4.04(m,2H),3.72(s,3H),3.55-3.59(m,1H),3.27-3.32(m,3H),3.15-3.21(m,1H),2.44(dd,1H,J=6.8Hz and12.8Hz),2.34(dd,1H,J=7.0Hz and13.0Hz),1.59-1.66(m,4H),1.39(s,1H),1.21-1.28(m,2H),1.06-1.11(m,3H),0.78-0.96(m,7H)。13C NMR(DMSO-d6,100MHz),158.69,156.63,131.51,129.96,129.35,127.83,126.27,120.40,114.47,109.91,81.13,78.57,78.32,74.54,70.34,68.22,55.31,39.18,38.06,37.36,36.83,32.71,32.65,19.41,14.19。
实施例11
(1S)-1,6-二脱氧-6-(4-羟甲基-1,2,3-***-1-基)-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-葡萄糖(I-11)
A.
5.60g(10mmol)化合物16和0.56g(10mmol)炔丙醇溶于30mL DMF中，
室温下搅拌。滴加10滴由1mL0.5M的CuSO4和1mL0.5M的抗坏血酸混合物组成的Cu(I)溶液。滴加完毕后，反应化合物在室温下继续搅拌过夜。反应化合物倾倒到100mL冰水中，搅拌，用50mL×3萃取，合并萃取有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到纯品25。白色固体。熔点：178-180℃。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),7.76(s,1H),7.10(dd,1H,J=1.8Hz and8.2Hz),6.96(d,1H,J=2.0Hz),6.87(d,1H,J=8.4Hz),5.32(t,1H,J=9.4Hz),5.12(t,1H,J=5.6Hz),4.87-4.95(m,2H),4.46-4.62(m,4H),4.21-4.29(m,2H),3.73(s,3H),2.37-2.40(m,2H),2.04(s,3H),1.90(s,3H),1.72(s,3H),1.63-1.65(m,2H),1.50-1.56(m,2H),1.36-1.39(m,1H),1.23-1.28(m,3H),1.08-1.12(m,3H),0.75-0.92(m,6H)。
B.
3.08g(5mmol)化合物25溶解到20mL乙醇中，室温下搅拌，加入5mL50%的NaOH溶液，升温回流半小时。反应化合物冷却后倾倒到100mL冰水中，浓盐酸调节到pH=5，用50mL×3萃取，合并萃取有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物柱层析纯化，得到纯品I-11。白色泡沫状固体。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),7.71(s,1H),7,04-7.07(m,1H),6.95(s,1H),6.84(d,1H,J=8.4Hz),5.34(d,1H,J=5.2Hz),5.09(t,1H,J=5.6Hz),5.02(d,1H,J=4.8Hz),4.77(d,1H,J=6.0Hz),4.69(d,1H,J=12.0Hz),4.45-4.46(m,2H),4.46(d,2H,J=5.6Hz),3.95(d,1H,J=9.6Hz),3.73(s,3H),3.59-3.62(m,1H),3.03-3.09(m,2H),1.58-1.67(m,4H),1.39(s,1H),1,23-1,29(m,2H),1.09-1.12(m,3H),0.76-0.93(m,7H)。
实施例12-19
参照实施例1和6-7的操作步骤，制备了下列化合物。
表1 实施例12-19化合物
实施例20
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例21
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将羧甲基淀粉钠盐，硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中压片。
实施例22
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例23
将活性成分、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥，将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中，装胶囊，即得。
实施例24
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例25
在蒸馏水中，先加入蒸馏水和柠檬酸，搅拌溶解和后，再加入样品，微热使溶解，调pH值为4.0-5.0，加0.2克活性碳，室温下搅拌20分钟，过滤，滤液，中控测定溶液浓度，按每安瓶5毫升分装，高温灭菌30分钟，即得注射液。
实施例26
制备工艺：取注射用水80ml，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶解后，加1mol/L的枸橼酸调节PH至7.0-9.0，补加水至100ml。加入0.5g活性炭，在30℃下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时,至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。
实施例27
制备工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，测定袋重包装。
实施例28
正常SD大鼠高脂高糖喂养一个月后，用链佐霉素小剂量多次腹腔注射造模(2型糖尿病模型)，测定造模前后血糖含量。造模成功后将造模大鼠按照24小时尿糖量和体重随机分组(8只/组)，分别为一组空白组(给予等体积0.5%CMC钠溶液)和若干待测化合物组(10mg/kg)。各组大鼠实验前禁食16小时。灌胃给予实验大鼠待测化合物0.5h后，再灌胃给予葡萄糖(2g/kg)。收集给药后0-12h时间段的尿液，用葡萄糖氧化酶法测定该时间段的尿糖值（结果见下表2）。
表2 葡萄糖氧化酶法测定0-12h时间段的尿糖值
从上述结果可以看出，本发明公开的化合物具有比表中左边一栏所示的对比化合物具有更好的诱导尿糖作用。
Claims (12)
1.具有通式(I)结构的化合物，
其中，
R1选自H、F、Cl、Br、I、N3、NH2、SH；
R2＝Me；
R3＝n-Pr。
2.根据权利要求1所述的具有通式(I)结构的化合物，
其中，
R1选自H、F、N3、NH2、SH；
R2＝Me；
R3＝n-Pr。
3.根据权利要求2所述的具有通式(I)结构的化合物，选自下列化合物，
4.合成权利要求1-2任一项所定义的具有通式(I)结构的化合物I-A和I-B的方法：
将化合物1羟基保护得到化合物2，其中PG1选自TBDMS、TBDPS或TIPS；化合物2乙酰化转化为化合物3，所述乙酰化试剂选自乙酸酐或乙酰氯；化合物3脱去保护基PG1得到化合物4，所述脱去保护基试剂包括四正丁基氟化铵、氟化氢吡啶或乙酸；化合物4转化为化合物5，其中PG2选自甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基；化合物5转化为化合物6，所用试剂为NaN3；化合物6脱去乙酰基得到化合物I-A，所述脱去乙酰基条件选自：(1)MeONa/MeOH、(2)NaOH/MeOH/H2O、(3)NaOH/EtOH/H2O、(4)KOH/MeOH/H2O、(5)KOH/EtOH/H2O或(6)K2CO3/MeOH；I-A还原转化为I-B，所述还原条件选自：(1)H2,Pd/C、(2)Zn/NH4Cl或(3)PPh3；其中，R2和R3的定义如权利要求1所述。
5.合成权利要求1-2任一项所定义的具有通式(I)结构的化合物I-C的方法：
化合物4使用卤化试剂处理，得到化合物7，其中X选自F、Cl、Br或I，所述卤化试剂选自DAST、PCl3、PCl5、PBr3、PBr5或I2/PPh3/咪唑；化合物7脱去乙酰基转化为化合物I-C，所用试剂为MeONa/MeOH；其中，R2和R3的定义如权利要求1所述。
6.合成权利要求1-3任一项所定义的具有通式(I)结构的化合物I-D的方法：
化合物7-1使用还原剂脱碘，得到化合物8，所述还原剂选自：(1)n-Bu3SnH/AIBN、(2)H2,Pd/C或(3)H2,Pd(OH)2；化合物8脱去乙酰基得到化合物I-D，所用试剂选自：(1)MeONa/MeOH、(2)NaOH/MeOH/H2O、(3)NaOH/EtOH/H2O、(4)KOH/MeOH/H2O、(5)KOH/EtOH/H2O或(6)K2CO3/MeOH；其中，R2和R3的定义如权利要求1所述。
7.合成权利要求1-2任一项所定义的具有通式(I)结构的化合物I-E的方法：
化合物4在Mitsunobu条件下与AcSH、PhSH或PhOH反应，得到化合物9，所述Mitsunobu的反应条件选自：(1)PPh3/DEAD/THF或(2)PPh3/DIAD/THF，其中Y选自AcS、PhS或PhO；化合物9脱去乙酰基得到化合物I-E，所用条件选自：(1)MeONa/MeOH、(2)NaOH/MeOH/H2O、(3)NaOH/EtOH/H2O、(4)KOH/MeOH/H2O、(5)KOH/EtOH/H2O或(6)K2CO3/MeOH，其中Z选自SH、PhS或PhO；R2和R3的定义如权利要求1所述。
8.合成权利要求1-2任一项所定义的具有通式(I)结构的化合物I-F的方法：
化合物6与炔丙醇在Cu(I)催化下反应，得到化合物10；化合物10脱去乙酰基得到化合物I-F，所用条件选自：(1)MeONa/MeOH、(2)NaOH/MeOH/H2O、(3)NaOH/EtOH/H2O、(4)KOH/MeOH/H2O、(5)KOH/EtOH/H2O或(6)K2CO3/MeOH；其中，R2和R3的定义如权利要求1所述。
9.权利要求1-3之一所定义的具有通式(I)结构的化合物在制备治疗糖尿病药物方面的应用。
10.一种药物组合物，含有权利要求1-3之一的通式(I)化合物，以及适当的载体或赋形剂。
11.权利要求10所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
12.权利要求11所述的药物组合物，所述固体口服制剂包括：分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂；所述液体口服制剂为口服溶液剂；所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液、小输液。
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