BR112015013463B1 - Derivados de carboxamida indol como antagonistas do receptor de p2x7 - Google Patents

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Abstract

derivados de carboxamida indol como antagonistas do receptor de p2x7. a invenção refere-se aos derivados de carboxamida indol da fórmula (i), (i) em que r1, r2, r3, r4, r5 e r6 são como definidos na descrição, na sua preparação e seu uso como compostos farmaceuticamente ativos.

Description

Campo da Invenção
[0001] A presente invenção refere-se aos derivados de carboxamida indol de fórmula (I) e seu uso como produtos farmacêuticos. A invenção também se refere aos aspectos relacionados, incluindo os processos para a preparação dos compostos, composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos de fórmula (I), e especialmente seu uso como antagonistas dos receptores P2X7.
[0002] Os receptores P2X7 (P2RX7) pertencem à família de receptores ionotrópicos P2X que são ativados por nucleotídeos extracelulares, em particular, trifosfato de adenosina (ATP). P2RX7 distingue-se de outros membros da família P2X pelas concentrações elevadas (faixa de mM) de ATP necessárias para ativá-la e sua capacidade para formar um grande poro sob estimulação prolongada ou repetida (North, R.A., Physiol. Rev. 2002, 82(4), 1013-1067; Surprenant, A., Rassendren, F. et al., Science 1996, 272(5262), 735-8;. Virginio, C., MacKenzie, A., et al., J. Physiol., 1999, 519, 335-46). P2RX7 está presente em muitos tipos de células, principalmente, aquelas conhecidas por estarem envolvidas em processos inflamatórios e imunológicos. Isto é refletido dentro tanto da periferia quanto do SNC como iniciação de Lipopolissacarídeos S (LPS) de monócitos, e microglia seguida de estimulação por ATP foi mostrada levar para a liberação local e o processamento de IL1β e outros membros da família, incluindo IL18 através de um mecanismo mediado por P2RX7. Na verdade, camundongos sem o receptor P2X7 são incapazes de liberar IL1β seguindo da iniciação de LPS e da estimulação de ATP fornecendo evidências adicionais de seu papel nesta via (Solle, M., Labasi, J., et al., J. Biol. Chem., 2001, 276(1), 125-32). Além disso, o vazamento de L-selectina a partir de monócitos, macrófagos e linfócitos, desgranulação em mastócitos e apoptose em linfócitos são todos associados com a estimulação P2RX7. P2RX7 também é expresso em células epiteliais e endoteliais (Ferrari, D., Chiozzi, P. et al., Neuropharmacology 1997, 36(9), 1295-301; Wiley, J.S., Chen, J.R. et al., Ciba Found Symp. 1996, 198, 149-60 e 160-5; North, R.A., Physiol. Rev. 2002, 82(4), 1013-1067). Em adição ao seu papel na periferia, pode ter uma função importante na neurotransmissão dentro do SNC através da sua ativação em neurônios periféricos e centrais pré-sinápticos e/ou pós-sinápticos e da glia (Deuchars, S.A., Atkinson, L. et al., J. Neurosci., 2001, 21(18), 7143-52;. Sperlagh, B., Kofalvi, A. et al., J. Neurochem. 2002, 81(6), 1196-211). Dados recentes que emergiram utilizando hibridação no local demonstraram que o RNAm do receptor de P2X7 foi amplamente distribuído por todo o cérebro do rato. Especificamente, entre as áreas de alta expressão P2X7mRNA notadas estavam o piriforme córtex, hipocampo, núcleos pontinos e o corno anterior da medula espinhal (Yu, Y., Ugawa, S. et al., Brain Res. 2008, 1194, 45-55). Assim, há uma razão terapêutica para a utilização dos bloqueadores dos canais de íons P2X7 no tratamento de uma variedade de estados de doença. Estas incluem, mas não estão limitadas as doenças associadas com o sistema nervoso central, tais como acidente vascular cerebral (derrame) ou lesões e doenças associadas com neuro-degeneração e neuroinflamação, tais como a doença de Alzheimer, doença de Huntington, epilepsia, esclerose lateral amiotrófica, lesão aguda da medula espinhal, adicionalmente, a meningite, distúrbios do sono, transtornos de humor e ansiedade, bem como dor crônica e neuropática e inflamatória. Além disso, distúrbios inflamatórios periféricos e doenças autoimunes, incluindo, mas não limitado à artrite reumatóide, osteoartrite, psoríase, dermatite alérgica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, hiperresponsividade das vias aéreas, choque séptico, bronquite, glomerulonefrite, doença do intestino irritável, lesão da pele, enfisema pulmonar, distrofia do membro da cintura do tipo 2B, fibrose, Síndrome de sinovite Acne Pustulose, aterosclerose, lesão por queimadura, lesão da medula espinhal, Hiperostose Osteíte, doença de Crohn, colite ulcerativa, crescimento e metástases das células malignas, leucemia mioblástica, diabetes, trauma, meningite, osteoporose, lesão por queimadura, doença cardíaca isquêmica, e veias das varizes e trauma, são todos os exemplos em que o envolvimento de canais de P2X7 esteve implicado. Além disso, um relatório recente sugere uma ligação entre P2RX7 e dor crônica, inflamatória e neuropática (Chessell, I.P., Hatcher, J.P. et al., Pain, 2005, 114(3), 386-96). No geral, estes resultados indicam um papel para o receptor de P2X7 no processo de transmissão sináptica neuronal e, por conseguinte, um papel potencial para o antagonista de P2X7 como novas ferramentas terapêuticas para tratar a dor neuropática.
[0003] Tendo em vista as observações acima, há necessidade significativa de antagonistas de P2X7, que podem ser utilizados de forma eficiente no tratamento da dor neuropática, dor inflamatória crônica, inflamação e condições neurodegenerativas.
[0004] Diferentes derivados de carboxamida indol, os quais são também antagonistas do receptor de P2X7, foram revelados no documento WO 2009/023623, WO 2009/108551 e WO 2009/118175. A quinolina e os derivados de isoquinolina, os quais são também antagonistas do receptor de P2X7, foram divulgados em WO2009/132000.
[0005] Várias modalidades da invenção são apresentadas a seguir:
[0006] 1) A presente invenção refere-se aos derivados de carboxamida indol da fórmula (I),
Figure img0001
(I) em que R1 representa um grupo heteroaril ou um grupo aril, os quais são independentemente não substituídos, mono-, di-, ou tri-substituídos, em que os substituintes são selecionados, independentemente, a partir do grupo consistindo em (C1-C4)alquil, (C3-C6)cicloalquil, (C1-C4)alcóxi, (C1-C3)fluoroalquil, (C1-C3)fluoroalcóxi, hidróxi, halogênio e fenóxi; R2 representa • heterociclil, o qual é não substituído, mono- ou di-substituído, em que os substituintes são independentemente selecionados a partir de (C1-C4)alquil, (C1-C4)alquilcarbonil, (C1-C4)alcoxicarbonil, (C1- C4)alquilsulfonil, e halogênio; • heterociclilóxi; • (C3-C6)cicloalquil, o qual é não substituído ou mono- ou di-substituídos com halogênio; • (C3-C6)cicloalquilóxi; • N-(C3-C6)cicloalquil-amino; • N-(C3-C6)cicloalquilmetil-amino; • (C3-C6)alquil; • (C2-C6)alcóxi; • N-(C1-C4)-alquilamino; • N,N-di-[(C1-C4)alquil]-amino; ou • N-arilmetil-N-(C1-C4)alquil-amino; R3 representa hidrogênio ou halogênio; R4 representa hidrogênio, flúor, cloro, (C1- C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)alquil-carbonil, hidróxi- (C1-C4)alquil, hidróxi-(C2-C4)alcóxi, (C1-C2)alcóxi(C1- C4)alquil ou (C1-C4)alcóxi-(C2-C4)alcóxi; R5 representa hidrogênio ou (C1-C4)alquil; e R6 representa flúor, cloro, metil, etil ou (C1- C2)fluoroalquil; e os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0007] Os compostos de fórmula (I) de acordo com a modalidade 1) podem conter um ou mais centros estereogênicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos. Os substituintes em uma ligação dupla podem estar presente na (Z) ou (E)-configuração a menos que indicado de outra maneira. Os compostos de fórmula (I) podem, assim, estar presentes como misturas de estereoisômeros ou, de preferência, como estereoisômeros puros. As misturas de estereoisômeros podem ser separadas em uma maneira conhecida para uma pessoa perita na técnica. Definições:
[0008] Os parágrafos seguintes proporcionam definições dos vários grupos funcionais químicos para os compostos de acordo com a invenção e destinam-se a aplicar uniformemente ao longo do relatório descritivo e reivindicações, a menos que uma definição expressamente definida de outro modo proporciona uma definição mais ampla ou mais estreita.
[0009] O termo "alquil", utilizado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquil de cadeia linear ou ramificada contendo um a seis átomos de carbono. O termo "(Cx-Cy)alquil" (x e y, cada um, sendo um número inteiro), refere-se a um grupo alquil tal como definido anteriormente contendo de x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C1-C4)alquil contém a partir de um até quatro átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos (C1-C4)alquil incluem metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso- butil, sec-butil e terc-butil. Um grupo (C3-C6)alquil contém a partir de três até seis átomos de carbono. Exemplos representativos dos grupos (C3-C6)alquil incluem n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, terc- butil, pent-1-il, pent-2-il, pent-3-il, 2-metil-but-1-il, 3-metil-but-1-il, 2-metil-but-2-il, 3-metil-but-2-il, hex- 1-il, hex-2-il, hex-3-il, 2-metil-pent-2-il, 3-metil-pent- 2-il, 4-metil-pent-2-il, 2-metil-pent-3-il, 3-metil-pent-3- il, 2,3-dimetil-but-2-il e 3,3-dimetil-but-2-il.
[0010] O termo "alcóxi", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquil-O-, em que o grupo alquil é como definido acima. O termo "(Cx-Cy)alcóxi" (x e y, cada um, sendo um número inteiro) refere-se a um grupo alcóxi, tal como definido anteriormente contendo x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C1-C4)alcóxi contém a partir de um até quatro átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos (C1-C4)alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, iso- butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi. Um grupo (C2-C6)alcóxi contém a partir de dois até seis átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos (C2-C6)alcóxi incluem etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec- butóxi, terc-butóxi, pent-1-ilóxi, pent-2-ilóxi, pent-3- ilóxi, 2-metil-but-1-ilóxi, 3-metil-but-1-ilóxi, 2-metil- but-2-ilóxi, 3-metil-but-2-ilóxi, hex-1-ilóxi, hex-2-ilóxi, hex-3-ilóxi, 2-metil-pent-2-ilóxi, 3-metil-pent-2-ilóxi, 4- metil-pent-2-ilóxi, 2-metil-pent-3-ilóxi, 3-metil-pent-3- ilóxi, 2,3-dimetil-but-2-ilóxi e 3,3-dimetil-but-2-ilóxi.
[0011] O termo "hidróxi(C1-C4)alquil", utilizado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquil tal como definido anteriormente contendo a partir de um até quatro átomos de carbono, em que um átomo de hidrogênio foi substituído com hidróxi. Exemplos dos referidos grupos são hidróxi-metil, 1-hidróxi-etil, 2-hidróxi-etil, 1-hidróxi- prop-1-il, 2-hidróxi-prop-1-il, 3-hidróxi-prop-1-il , 1- hidróxi-prop-2-il, 2-hidróxi-prop-2-il, 1-hidróxi-but-1-il, 2-hidróxi-but-1-il, 3-hidróxi-but-1-il, 4-hidróxi-but-1-il, 1-hidróxi-but-2-il, 2-hidróxi-but-2-il, 3-hidróxi-but-2-il, 4-hidróxi-but-2-il, 1-hidróxi-2-metil-prop-1-il, 2-hidróxi- 2-metil-prop-1-il, 3-hidróxi-2-metil-prop-1-il, e 2- hidróxi-1,1-dimetil-et-1-il.
[0012] O termo "hidróxi(C2-C4)alcóxi", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alcóxi como definido antes, contendo a partir de dois a quatro átomos de carbono, em que um átomo de hidrogênio foi substituído com hidróxi. Exemplos dos referidos grupos são 2-hidróxi-etóxi, 2-hidróxi-prop-1-ilóxi, 3-hidróxi-prop-1- ilóxi, 1-hidróxi-prop-2-ilóxi, 2-hidróxi-but-1-ilóxi, 3- hidróxi-but-1-ilóxi, 4-hidróxi-but-1-ilóxi, 1-hidróxi-but- 2-ilóxi, 3-hidróxi-but-2-ilóxi, 4-hidróxi-but-2-ilóxi, 2- hidróxi-2-metil-prop-1-ilóxi, 3-hidróxi-2-metil-prop-1- ilóxi, e 2-hidróxi-1,1-dimetil-et-1-ilóxi.
[0013] O termo "(C1-C2)alcóxi(C1-C4)alquil", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquil, tal como definido anteriormente, contendo a partir de um até quatro átomos de carbono, em que um átomo de hidrogênio foi substituído com (C1-C2)alcóxi, tal como definido anteriormente. Exemplos dos referidos grupos são metóxi- metil, metóxi-etil, metóxi-propil, metóxi-butil, etóxi- metil, etóxi-etil, etóxi-propil e etóxi-butil.
[0014] O termo "(C1-C4)alcóxi(C2-C4)alcóxi", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alcóxi, como definido anteriormente, contendo de dois a quatro átomos de carbono, em que um átomo de hidrogênio foi substituído com (C1-C4)alcóxi, tal como definido anteriormente. Um exemplo preferido dos referidos grupos é 2-terc-butóxi-etóxi.
[0015] O termo "(C1-C4)alquilcarbonil", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo (C1- C4)alquil-C(O)-, em que o grupo (C1-C4)alquil é tal como definido anteriormente, o qual está ligado ao resto da molécula através do carbonil-C-átomo. Exemplos representativos de grupos (C1-C4)alquil-carbonil incluem metilcarbonil, etilcarbonil, n-propilcarbonil, iso- propilcarbonil, n-butilcarbonil, iso-butilcarbonil, sec- butilcarbonil e terc-butilcarbonil.
[0016] O termo "(C1-C4)alcoxicarbonil", utilizado sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo (C1- C4)alquil-O-C(O)-, em que o grupo (C1-C4)alquil é como definido anteriormente, o qual está ligado ao resto da molécula através do carboxil-C-átomo. Exemplos representativos de grupos (C1-C4)alcóxi-carbonil incluem metoxicarbonil, etoxicarbonil, n-propoxicarbonil, iso- propoxicarbonil, n-butoxicarbonil, iso-butoxicarbonil, sec- butoxicarbonil e terc-butoxicarbonil.
[0017] O termo "(C1-C4)alquilsulfonil", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo (C1- C4)alquil-S(O)2-, em que o grupo (C1-C4)alquil é como definido anteriormente, o qual está ligado ao resto da molécula através do sulfonil-S-átomo. Exemplos representativos de grupos (C1-C4)alquil-sulfonil incluem metilssulfonil, etilssulfonil, n-propilssulfonil, iso- propilssulfonil, n-butilssulfonil, iso-butilssulfonil, sec- butilssulfonil e terc-butilssulfonil.
[0018] O termo "N-(C1-C4)alquilamino", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo amino (-NH2), em que um átomo de hidrogênio foi substituído com (C1-C4)alquil, tal como definido anteriormente. Os exemplos representativos dos grupos N-(C1-C4)alquilamino incluem metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n- butilamino, iso-butilamino, sec-butilamino e terc- butilamino.
[0019] O termo "N,N-di-[(C1-C4)alquil]-amino", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo amino (-NH2), em que ambos os átomos de hidrogênio foram substituídos por grupos (C1-C4)alquil, tal como definido anteriormente, em que os dois grupos alquil são iguais ou diferentes. Os exemplos representativos de N,N-di-[(C1- C4)alquil]-amino incluem dimetilamino, metil-etilamino, metil-n-propilamino, metil-iso-propilamino, metil-n- butilamino, metil-iso-butilamino, metil-sec-butilamino, metil-terc-butilamino, dietilamino, etil-n-propilamino, etil-iso-propilamino, etil-n-butilamino, etil-iso- butilamino, etil-sec-butilamino e etil-terc-butilamino.
[0020] O termo "N-arilmetil-N-(C1-C4)alquil-amino", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo amino (-NH2), em que um átomo de hidrogênio foi substituído com (C1-C4)alquil, tal como definido anteriormente e o outro átomo de hidrogênio foi substituído por arilmetil, em que o termo aril refere-se ao fenil ou naftil. Exemplos representativos de grupos N-arilmetil-N-(C1-C4)alquil-amino incluem benzil-metilamino, benzil-etilamino, benzil-n- propilamino, benzil-iso-propilamino, benzil-n-butilamino, benzil-iso-butilamino, benzil-sec-butilamino, benzil-terc- butilamino, naftilmetil-metilamino, naftilmetil-etilamino, naftilmetil-n-propilamino, naftilmetil-iso-propilamino, naftilmetil-n-butilamino, naftilmetil-iso-butilamino, naftilmetil-sec-butilamino e naftilmetil-terc-butilamino.
[0021] O termo "(Cx-Cy)fluoroalquil" (x e y, cada um, sendo um número inteiro) refere-se a um grupo alquil, tal como definido anteriormente contendo x a y átomos de carbono, em que um ou mais (e, possivelmente, todos) os átomos de hidrogênio foram substituídos com flúor. Por exemplo, um grupo (C1-C3)fluoroalquil contém a partir de um até três átomos de carbono, em que um até sete átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Em analogia, um grupo (C1-C2)fluoroalquil contém um ou dois átomos de carbono, em que um até cinco átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Exemplos representativos dos referidos grupos são difluorometil, trifluorometil, 2,2- difluoro-etil e 2,2,2-trifluoroetil.
[0022] O termo "(Cx-Cy)fluoroalcóxi" (x e y, cada um, sendo um número inteiro) refere-se a um grupo alcóxi, tal como definido anteriormente, contendo x a y átomos de carbono, em que um ou mais (e, possivelmente, todos) os átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Por exemplo, um grupo (C1-C3)fluoroalcóxi contém a partir de um até três átomos de carbono, em que um a sete átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Exemplos representativos dos referidos grupos são difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2-difluoroetóxi e 2,2,2-trifluoroetóxi.
[0023] O termo "(C3-C6)cicloalquil", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo cicloalquil com 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos (C3-C6)cicloalquil são ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil.
[0024] O termo "(C3-C6)cicloalquilóxi", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo (C3- C6)cicloalquil-O-, em que o grupo (C3-C6)cicloalquil é como definido acima. Exemplos de grupos (C3-C6)cicloalquilóxi são ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi e ciclohexilóxi.
[0025] O termo "N-(C3-C6)cicloalquil-amino", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo amino (-NH2), em que um átomo de hidrogênio foi substituído com (C3-C6)cicloalquil, tal como definido anteriormente. Exemplos representativos dos grupos N-(C3-C6)cicloalquil- amino incluem ciclopropil-amino, ciclobutil-amino, ciclopentil-amino e ciclohexil-amino.
[0026] O termo "N-(C3-C6)cicloalquilmetil-amino", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo amino (-NH2), em que um átomo de hidrogênio foi substituído por um grupo (C3-C6)cicloalquilmetil, em que o grupo (C3- C6)cicloalquil é como definido acima. Exemplos representativos dos grupos de N-(C3-C6)cicloalquilmetil- amino incluem ciclopropilmetil-amino, ciclobutilmetil- amino, ciclopentilmetil-amino e ciclo-hexilmetil-amino.
[0027] O termo halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0028] O termo "aril", utilizado isoladamente ou em combinação, significa um grupo fenil ou um grupo naftil. O grupo aril é não substituído ou substituído como definido explicitamente. Exemplos de grupos aril não substituídos ou substituídos são 2-fluoro-fenil, 3-fluoro-fenil, 4-fluoro- fenil, 2,4-difluoro-fenil, 3,4-difluoro-fenil, 3,5- difluoro-fenil, 2,4,6-trifluoro-fenil, 4-cloro-fenil, 4- cloro-2-fluoro-fenil, 2,4-dicloro-fenil, 4-metil-fenil, 4- metóxi-fenil, 4-trifluorometil-fenil, 4-trifluorometóxi- fenil e 4-fenóxi-fenil.
[0029] O termo "heteroaril", utilizado isoladamente ou em combinação, significa um anel aromático monocíclico ou bicíclico de 5 a 10 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados, independentemente, a partir de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos de tais grupos heteroaril são o furanil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tienil, tiazolil, isotiazolil, tiadiazolil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, piridil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, indolil, isoindolil, benzofuranil, isobenzofuranil, benzotiofenil, indazolil, benzotiazolil, benzoisotiazolil, benzo[2,1,3]oxadiazolil, benzo[2,1,3]tiadiazolil, benzo[1,2,3]tiadiazolil, quinolinil, isoquinolinil, cinolinil, quinazolinil, quinoxalinil e ftalazinil. Os grupos heteroaril são não substituídos ou substituídos como definido explicitamente. Exemplos de tais grupos heteroaril não substituídos ou substituídos são 3,5-dimetil-isoxazolil 3,5-dimetil-isoxazol-4-il), tiazol-5-il), isotiazolil (notavelmente, isotiazol-5-il), 1-metil-pirazolil (notavelmente, 1-metil-pirazol-4-il), piridil (notavelmente, piridin-3-il), 5-fluoro-piridil (notavelmente, 5-fluoro-piridin-2-il), 6-cloro-piridil (notavelmente, 6-cloro-piridin-3-il), 6-metil-piridil (notavelmente, 6-metil-piridin-3-il), 6-metóxi-piridil (notavelmente, 6-metóxi-piridin-3-il) , 6-trifluorometil- piridil (notavelmente, 6-trifluorometil-piridin-3-il), 2- hidróxi-piridil (notavelmente, 2-hidróxi-piridin-4-il), pirimidil (notavelmente, pirimidin-5-il), 2-metil pirimidil (notavelmente, 2-metil-pirimidin-5-il), 2-ciclopropil- pirimidil (notavelmente, 2-ciclopropil-pirimidin-5-il) 2- trifluorometil-pirimidil (notavelmente, 2-trifluorometil- pirimidin-5-il), piridazinil (notavelmente, piridazin-3-il) e 5-metil-pirazinil (notavelmente, 5-metil-pirazin-2-il).
[0030] O termo "heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros", usado isoladamente ou em combinação, significa um anel aromático monocíclico de 5- ou 6-membros contendo um átomo de nitrogênio e, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado a partir do oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos de tais grupos heteroaril são oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, pirrolil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidil, piridazinil e pirazinil. Os grupos heteroaril são não substituídos ou substituídos como definido explicitamente. Exemplos de tais grupos de heteroaril não substituídos ou substituídos são 3,5- dimetil-isoxazolil (notavelmente, 3,5-dimetil-isoxazol-4- il), tiazolil (notavelmente, tiazol-5-il), isotiazolil (notavelmente, isotiazol-5-il), 1-metil-pirazolil (notavelmente, 1-metil-pirazol-4-il), piridil (notavelmente, piridin-3-il), 5-fluoro-piridil (notavelmente, 5-fluoro-piridin-2-il), 6-cloro-piridil (notavelmente, 6-cloro-piridin-3-il), 6-metil-piridil (notavelmente, 6-metil-piridin-3-il), 6-metóxi-piridil (notavelmente, 6-metóxi-piridin-3-il), 6-trifluorometil- piridil (notavelmente, 6-trifluorometil-piridin-3-il), 2- hidróxi-piridil (notavelmente, 2-hidróxi-piridin-4-il), pirimidil (notavelmente, pirimidin-5-il), 2-metil-pirimidil (notavelmente, 2-metil-pirimidin-5-il), 2-ciclopropil- pirimidil (notavelmente, 2-ciclopropil-pirimidin-5-il), 2- trifluorometil-pirimidil (notavelmente, 2-trifluorometil- pirimidin-5-il), piridazinil (notavelmente, piridazin-3-il) e 5-metil-pirazinil (notavelmente, 5-metil-pirazin-2-il).
[0031] O termo "heterociclil", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo funcional mono- ou bi-cíclico saturado de 4 a 8 membros de anel contendo um heteroátomo selecionado a partir do nitrogênio, oxigênio e enxofre e, opcionalmente, um átomo de nitrogênio adicional. O átomo de enxofre de um grupo heterociclil pode estar em uma forma oxidada, isto é, como um sulfóxido ou sulfonil. Exemplos de tais grupos heterocíclicos são azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, tetra-hidropiranil, morfolinil, tiomorfolinil, 1-oxo-tiomorfolinil, 1,1-dioxo- tiomorfolinil, azepanil, 1,4-oxazepanil, 6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptanil e 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]heptanil. Os grupos heterocíclicos são não substituídos ou substituídos como definido explicitamente. Exemplos de tais grupos substituídos ou não substituídos de heterociclil são azetidin-1-il, pirrolidin-1-il, 3,3- difluoro-pirrolidin-1-il, piperidin-1-il, 4-fluoro- piperidin-1-il, 3,3-difluoro-piperidin-1-il, 4,4-difluoro- piperidin-1-il, 2-metil-piperidin-1-il, 4-metil-piperidin- 1-il, 4-(terc-butóxi-carbonil)-piperidin-1-il, piperidin-4- il, 1-metil-piperidin-4-il, 1-acetil-piperidin-4-il, 1- (terc-butóxi-carbonil)-piperidin-4-il, 1-metilssulfonil- piperidin-4-il, 4-(terc-butóxi-carbonil)-piperazin-1-il, tetrahidropiran-4-il, morfolin-4-il, 2,6-dimetil-morfolin- 4-il, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il, azepan-1-il, 1,4- oxazepan-4-il, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il e 2- oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il.
[0032] O termo "heterociclilóxi", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo heterociclil-O-, em que o grupo heterocíclico é como definido acima. Um exemplo de tal grupo heterociclil é tetrahidropiranóxi (especialmente tetrahidropiran-4-óxi).
[0033] Outras modalidades da invenção são apresentadas a seguir:
[0034] 1P) Outra modalidade da invenção refere-se aos compostos de acordo com a modalidade 1), em que R1 representa um grupo heteroaril ou um grupo aril que são independentemente não substituídos, mono-, di- , ou tri-substituído, em que os substituintes são selecionados, independentemente, a partir do grupo consistindo em (C1-C4)alquil, (C3-C6)cicloalquil, (C1- C4)alcóxi, (C1-C3)fluoroalquil, (C1-C3)fluoroalcóxi, hidróxi, halogênio e fenóxi; R2 representa • heterociclil, o qual é não substituído, mono- ou di-substituídos, em que os substituintes são independentemente selecionados a partir de (C1-C4)alquil, (C1-C4)alquilcarbonil, (C1-C4)alcoxicarbonil, (C1- C4)alquilssulfonil, e halogênio; • heterociclilóxi; • (C3-C6)cicloalquil, o qual é não substituído ou mono- ou di-substituídos com halogênio; • (C3-C6)cicloalquilóxi; • N-(C3-C6)cicloalquil-amino; • N-(C3-C6)cicloalquilmetil-amino • (C3-C6)alquil; • (C2-C6)alcóxi; • N-(C1-C4)alquilamino; • N,N-di-[(C1-C4)alquil]-amino; ou • N-arilmetil-N-(C1-C4)alquil-amino; R3 representa hidrogênio ou halogênio; R4 representa hidrogênio, (C1-C4)alquil ou (C1- C2)alcóxi-(C1-C4)alquil; R5 representa hidrogênio ou (C1-C4)alquil; e R6 representa cloro ou metil; e os sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0035] 2) Uma modalidade adicional da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) ou 1P), em que: R1 representa um heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros ou um grupo fenil que são independentemente não substituídos, mono- ou di-substituídos, em que os substituintes são selecionados, independentemente, a partir do grupo consistindo em metil, ciclopropil, metóxi, trifluorometil, trifluorometóxi, hidróxi, flúor, cloro e fenóxi; R2 representa • heterociclil, o qual é não substituído, mono- ou di-substituídos, em que os substituintes são selecionados, independentemente, a partir de metil, metilcarbonil, terc-butóxi-carbonil, metilssulfonil, e flúor; • tetrahidropiran-4-óxi; • ciclohexil, o qual é não substituído ou mono- ou di-substituídos com flúor; • ciclopentilóxi; ciclohexilóxi; • ciclopentil-amino; • ciclopentilmetil-amino; • iso-butil; pent-3-il; • etóxi; pent-3-ilóxi; • iso-butilamino; • dimetilamino; dietilamino; metil-iso- butilamino; ou • N-benzil-N-metil-amino; R3 representa hidrogênio ou cloro; R4 representa hidrogênio, metil, iso-butil ou 3- metóxi-prop-1-il; R5 representa hidrogênio ou metil; e R6 representa cloro ou metil; e os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0036] 3) Uma modalidade adicional da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) ou 1P), em que: R1 representa um grupo heteroaril ou um grupo aril, os quais são independentemente não substituídos, mono- ou di-substituídos, em que os substituintes são selecionados, independentemente, a partir do grupo consistindo em (C1-C4)alquil, (C3-C6)cicloalquil, (C1- C4)alcóxi, (C1-C3)fluoroalquil e halogênio; R2 representa: • heterociclil, o qual é não substituído, mono- ou di-substituído, em que os substituintes são selecionados, independentemente, a partir de (C1-C4)alquil e halogênio; • (C3-C6)cicloalquil, o qual é não substituído ou mono- ou di-substituído com flúor; • ciclopentilóxi; • (C3-C6)alquil; ou • pent-3-ilóxi; R3 representa hidrogênio; R4 representa hidrogênio, (C1-C4)alquil ou (C1- C2)alcóxi-(C1-C4)alquil; R5 representa hidrogênio; e R6 representa cloro ou metil; e os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0037] 4) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se com os compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) ou 1 P), em que: R1 representa um grupo heteroaril monocíclico de 5- ou 6-membros, o qual não é substituído, mono- ou di- substituído, em que os substituintes são selecionados, independentemente, a partir do grupo consistindo em (C1- C4)alquil, (C3-C6)cicloalquil, (C1-C4)alcóxi, (C1- C3)fluoroalquil e halogênio; R2 representa • heterociclil, o qual é não substituído, mono- ou di-substituído, em que os substituintes são selecionados, independentemente, a partir de metil e flúor; ou • (C3-C6)cicloalquil, o qual é não substituído ou mono- ou di-substituído com flúor; R3 representa hidrogênio; R4 representa hidrogênio ou (C1-C4)alquil; R5 representa hidrogênio; e R6 representa cloro ou metil; e os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0038] 5) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se com compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) ou 1P), em que R1 representa um grupo piridil ou grupo pirimidil que é não substituído ou mono-substituído com metil, ciclopropil, metóxi, trifluorometil ou cloro; R2 representa heterociclil, em que o heterociclil é selecionado a partir de 3,3-difluoro-pirrolidin-1-il, piperidin-1-il, 4-fluoro-piperidin-1-il, 3,3-difluoro- piperidin-1-il, 4,4-difluoro-piperidin-1-il, morfolin-4-il, azepan-1-il, 1,4-oxazepan-4-il e 6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il; R3 representa hidrogênio; R4 representa hidrogênio ou metil; R5 representa hidrogênio; e R6 representa cloro ou metil; e os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0039] 6) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se com compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 3) ou 4), em que o termo “(C1- C4)alquil” significa metil; e os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0040] 7) Uma modalidade adicional da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 3) ou 6), em que o termo "(C3- C6)alquil" significa iso- butil ou pent-3-il; e os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0041] 8) Uma modalidade adicional da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 3), 4), 6) ou 7), em que o termo "(C1- C4)alcóxi" significa metóxi; e os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0042] 9) Uma modalidade adicional da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 3), 4) ou 6) e 8), em que o termo "(C3-C6)cicloalquil, se representando um substituinte para um grupo heteroaril ou um grupo aril, significa ciclopropil; e os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0043] 10) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 3), 4) ou 6) a 9), em que o termo "(C3-C6)cicloalquil, se representando R2, significa ciclohexil; e os sais (em particular sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0044] 11) Uma modalidade adicional da invenção refere-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 3), 4) ou 6) a 10), em que os termos "(C1-C3)fluoroalquil" e, se presente, "(C1-C2)fluoroalquil" significa trifluorometil; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0045] 12) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 3), ou 6) a 11), em que o termo “(C1- C2)alcóxi(C1-C4)alquil” significa 3-metóxi-prop-1-il; e os sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0046] 13) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 3), 4) ou 6) a 12), em que o termo "halogênio" significa flúor ou cloro; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0047] 14) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 3), 4) ou 6) a 12), em que o termo "halogênio" significa átomos de flúor; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0048] 15) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 3) ou 6) a 14), em que o termo "heteroaril" significa " heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros"; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0049] 16) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 4) ou 6) a 14), em que o termo "heteroaril" ou o termo "heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros" significa tiazolil, isotiazolil, piridil ou pirimidil; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0050] 17) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 4) ou 6) a 14), em que o termo "heteroaril" ou o termo "heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros" significa piridil ou pirimidil; e os sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0051] 18) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 3) ou 6) a 17), em que o termo "aril" significa fenil; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0052] 19) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 4) ou 6) a 18), em que o termo "heterociclil" significa pirrolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil, morfolinil, azepanil, 1,4-oxazepanil ou 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanil; e os sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0053] 20) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 4) ou 6) a 18), em que o termo "heterociclil" significa piperidin-1-il, morfolin-4-il, azepan-1-il, 1,4-oxazepan-4-il ou 6-oxa-3- azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0054] 21) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 3), 6) a 14), 16), 17), 19) ou 20), em que R1 representa um heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros ou um grupo fenil, os quais são independentemente não substituídos, mono- ou di-substituídos, em que os substituintes são selecionados, independentemente, a partir do grupo consistindo em (C1-C4)alquil, (C3-C6)cicloalquil, (C1-C3)fluoroalquil e halogênio; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0055] 22) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 3), 4), 6) a 14), 16), 17), 19) ou 20), em que R1 representa um grupo heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros, o qual é não substituído ou mono- substituído com (C1-C4)alquil, (C3-C6)cicloalquil, (C1- C3)fluoroalquil e halogênio; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0056] 23) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 3), 6) a 14), 19) ou 20), em que R1 representa um grupo fenil, o qual é não substituído, mono- ou di-substituído, em que os substituintes são selecionados, independentemente, a partir do grupo consistindo em (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, (C1- C3)fluoroalquil e halogênio; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0057] 24) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 3), 6) ou 8) a 23), em que R2 representa • heterociclil, o qual é não substituído ou mono- ou di-substituído com flúor; ou • (C3-C6)cicloalquil, o qual é não substituído ou mono- ou di-substituído com flúor; e os sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0058] 25) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se com compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 4), 6), 8), 9) ou 11) a 23), em que R2 representa heterocíclico, o qual é não substituído ou mono- ou di-substituído com flúor; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0059] 26) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 3), 6) a 18) ou 21) a 23), em que R2 representa (C3-C6)alquil; ou (C3- C6)cicloalquil, o qual é não substituído ou mono- ou di- substituído com flúor; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0060] 27) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 6), 8) a 18) ou 21) a 23), em que R2 representa (C3-C6)cicloalquilóxi ou (C2- C6)alcóxi; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0061] 28) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 2) ou 6) a 27), em que R3 representa hidrogênio; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0062] 29) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se com compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 3), 6) a 11) ou 13) a 28), em que R4 representa hidrogênio ou (C1-C4)alquil; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0063] 30) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 3) ou 6) a 28), em que R4 representa (C1-C2)alcóxi-(C1-C4)alquil; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0064] 31) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 1P), 2) ou 6) e 30), em que R5 representa hidrogênio; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0065] 32) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 31), em que R6 representa cloro; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0066] 33) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 31), em que R6 representa um grupo metil; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0067] 34) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 33), em que a configuração absoluta do centro estereogênico é como representada na fórmula (ISTI)
Figure img0002
e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0068] 35) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 33), em que a configuração absoluta do centro estereogênico é como representada na fórmula (IST2)
Figure img0003
(Ist2) e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0069] 36) Os compostos preferidos da fórmula (I), tal como definidos na modalidade 1) são selecionados a partir do grupo consistindo em: [2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5- il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(6-cloro-piridin-3-il)-2-(4,4-difluoro- piperidin-1-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [(R)-2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [(S)-2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [(R)-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [(S)-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-(6-metil-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2- trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4- cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4- il-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-morfolin-4-il-2-(6-trifluorometil-piridin-3- il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(6-metóxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-dimetilamino-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-azetidin-1-il-2-(2-metil-pirimidin-5-il)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-pirrolidin-1-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-dietilamino-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-piperidin-1-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(4-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(3,5-difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; terc-butil éster de ácido 4-{2-[(4-cloro-1H- indol-5-carbonil)-amino]-1-piridin-3-il-etil}-piperidina-1- carboxílico; (2-piperidin-4-il-2-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(1-metil-piperidin-4-il)-2-piridin-3-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-piridin-3-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(1-metanossulfonil-piperidin-4-il)-2-piridin- 3-il-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(6-cloro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (2-morfolin-4-il-2-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (2-morfolin-4-il-2-pirimidin-5-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (2-piperidin-1-il-2-pirimidin-5-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-piperidin-1-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-piperidin-1-il-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2,4-difluoro-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(5-fluoro-piridin-2-il)-2-piperidin-1-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-morfolin-4-il-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2,4-difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(5-fluoro-piridin-2-il)-2-morfolin-4-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(3-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(4-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2,4-dicloro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-(trans-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-(3-fluoro-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-piperidin-1-il-2-(4-trifluorometil-fenil)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(3,4-difluoro-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (2-piperidin-1-il-2-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (2-morfolin-4-il-2-p-tolil-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-morfolin-4-il-2-(4-trifluorometóxi-fenil)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-morfolin-4-il-2-(4-trifluorometil-fenil)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(3,4-difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-(tetrahidro-piran- 4-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-ciclopentilóxi-2-(2-metil-pirimidin-5-il)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-2-piperidin-1-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (2-piperidin-1-il-2-p-tolil-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(6-cloro-piridin-3-il)-2-piperidin-1-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(4-fenóxi-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-morfolin-4-il-2-(4-fenóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(4-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(5-metil-pirazin-2-il)-2-piperidin-1-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (2-isotiazol-5-il-2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (2-piperidin-1-il-2-tiazol-5-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(5-metil-pirazin-2-il)-2-morfolin-4-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (2-morfolin-4-il-2-tiazol-5-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(6-cloro-piridin-3-il)-2-ciclohexil-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(6-cloro-piridin-3-il)-4-metil-pentil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-etóxi-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-(2-oxa-5-aza- biciclo[2.2.1]hept-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H- indol-5-carboxílico; [2-ciclohexilóxi-2-(2-metil-pirimidin-5-il)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-(tetrahidro-piran- 4-ilóxi)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-(1-etil-propóxi)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-2-metil-1H-indol-5- carboxílico; (2-piperidin-1-il-2-piridazin-3-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-hidroxipiridin-4-il)-2-piperidin-1-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; terc-butil éster de ácido 1-[2-[(4-cloro-1H- indol-5-carbonil)-amino]-1-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]- piperidina-4-carboxílico; [2-(4-metil-piperidin-1-il)-2-(2-metil-pirimidin- 5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [(R)-2-(2-metil-piperidin-1-il)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-(4-fluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-azepan-1-il-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-[1,4]oxazepan-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-ciclopentilamino-2-(2-metil-pirimidin-5-il)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(ciclopentilmetil-amino)-2-(2-metil-pirimidin- 5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-isobutilamino-2-(2-metil-pirimidin-5-il)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(isobutil-metil-amino)-2-(2-metil-pirimidin-5- il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(benzil-metil-amino)-2-(2-metil-pirimidin-5- il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (3-etil-2-pirimidin-5-il-pentil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; terc-butil éster de ácido 4-[2-[(4-cloro-1H- indol-5-carbonil)-amino]-1-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]- piperazina-1-carboxílico; (2-morfolin-4-il-2-piridazin-3-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-morfolin-4-il-2-(2-hidroxipiridin-4-il)-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4,6-dicloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-(6-oxa-3-aza- biciclo[3.1.1]hept-3-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H- indol-5-carboxílico; [(R)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- [(S)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-7-isobutil-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-7-(3-metóxi-propil)-1H-indol- 5-carboxílico; e [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-metil-1H-indol-5-carboxílico; ou sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos;
[0070] É para ser entendido por qualquer um dos compostos acima listados, que um centro estereogênico, o qual não é especificamente designado, pode estar em configuração absoluta (R) ou absoluta (S); notavelmente, o centro estereogênico no átomo de carbono ligado ao R1 e R2 pode ser uma configuração absoluta (R) ou absoluta (S). Por exemplo, um composto listado como [2-morfolin-4-il-2-(2- trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida do ácido 4- cloro-1H-indol-5-carboxílico pode ser o [(S)-2-morfolin-4- il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida do ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico, [(R)-2-morfolin-4-il-2-(2- trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida do ácido 4- cloro-1H-indol-5-carboxílico, ou qualquer mistura destes.
[0071] Entende-se que no relatório descritivo, a frase "de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a X)", em que "x" representa um número inteiro entre 2 e 36, refere-se a todas as modalidades entre 1) e X) na alternativa, incluindo modalidade 1P), como uma das alternativas; por exemplo, a frase "de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 4)" significa "de acordo com qualquer uma das modalidades 1) ou 1P) ou 2) ou 3) ou 4)".
[0072]37) Uma modalidade adicional da invenção refere-se com compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 1), 34) ou 35), as quais são também compostos de fórmula (lAr) (I Ar)
Figure img0004
em que A representa N ou CH; B representa N ou CH; R2 representa heterociclil, o qual é não substituído ou mono- ou di-substituído com flúor, em que o heterociclil é selecionado a partir de pirrolidinil, piperidinil, tetra-hidropiranil, morfolinil, azepanil, 1,4- oxazepanil e 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanil; ou R2 representa ciclohexil, o qual é não substituído ou mono- ou di-substituído com flúor; R4 representa hidrogênio, flúor, cloro, (C1- C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, hidróxi(C2-C4)alcóxi ou (C1- C2)alcóxi-(C1-C4)alquil; R6 representa flúor, cloro, metil, etil ou (C1- C2)fluoroalquil; e R7 representa hidrogênio, halogênio, (C1- C4)alquil, (C3-C6)cicloalquil, (C1-C4)alcóxi ou (C1- C3)fluoroalquil; e os sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0073] 38) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se com compostos de acordo com a modalidade 37), em que A representa N ou CH; R2 representa heterociclil, o qual é não substituído ou mono- ou di-substituído com flúor, em que o heterociclil é selecionado a partir de pirrolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil, morfolinil, azepanil, 1,4- oxazepanil e 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanil; ou R2 representa ciclohexil, o qual é não substituído ou di-substituído com flúor; R4 representa hidrogênio, cloro, metil, etil, n- propil, iso-butil, metóxi, etóxi, 2-hidróxi-etóxi ou 3- metóxi-prop-1-il; R6 representa flúor, cloro, metil, etil ou trifluorometil; e R7 representa hidrogênio, flúor, cloro, metil, ciclopropil, metóxi ou trifluorometil; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0074] 39) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com a modalidade 37), em que A e B representam N e R7 representa hidrogênio, (C1-C4)alquil, (C3-C6)cicloalquil ou (C1-C3)fluoroalquil; ou A representa N, B representa CH e R7 representa hidrogênio, cloro, (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcóxi ou (C1- C3)fluoroalquil; ou A e B representam CH e R7 representa flúor, cloro, (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcóxi ou (C1-C3)fluoroalquil; R2 representa pirrolidinil, o qual é não substituído ou di-substituído com flúor; piperidinil, o qual é não substituído ou mono- ou di-substituído com flúor; tetra-hidropiranil; morfolinil; azepanil; 1,4- oxazepanil; 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanil; ou ciclohexil, o qual é não substituído ou di-substituído com flúor; R4 representa hidrogênio, flúor, cloro, (C1- C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, hidróxi-(C2-C4)alcóxi ou (C1- C2)alcóxi-(C1-C4)alquil; e R6 representa flúor, cloro, metil, etil ou (C1- C2)fluoroalquil; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0075] 40) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com a modalidade 37), em que A e B representam N e R7 representa hidrogênio, metil, ciclopropil ou trifluorometil; ou A representa N, B representa CH e R7 representa cloro, metil, metóxi ou trifluorometil; ou A e B representam CH e R7 representa flúor ou cloro; R2 representa 3,3-difluoro-pirrolidin-1-il, piperidin-1-il, 4-fluoro-piperidin-1-il, 3,3-difluoro- piperidin-1-il, 4,4-difluoro-piperidin-1-il, tetrahidropiran-4-il, morfolin-4-il, azepan-1-il, 1,4- oxazepan-4-il ou 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il; R4 representa hidrogênio, cloro, metil, etil, n- propil, iso-butil, metóxi, etóxi, 2-hidróxi-etóxi ou 3- metóxi-prop-1-il; R6 representa flúor, cloro, metil, etil ou trifluorometil; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0076] 41) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se com compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 37) a 40), em que e os sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0077] 42) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se com compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 37) a 41), em que R2 representa piperidin-1-il, 4-fluoro-piperidin- 1-il, 3,3-difluoro-piperidin-1-il ou 4,4-difluoro- piperidin-1-il; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0078] 43) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se com compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 37) a 41), em que R2 representa morfolin-4-il; e os sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0079] 44) Uma modalidade adicional da invenção relaciona-se aos compostos de acordo com qualquer uma das modalidades 37) a 39) ou 41), em que R2 representa 4,4-difluoro-ciclohexil; e aos sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.
[0080] 45) Outros compostos preferidos de fórmula (I) tal como definido na modalidade 1) são selecionados a partir do grupo consistindo em: [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-etil-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 7-acetil-4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 7-metil-4-trifluorometil-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4,7-dimetil-1H-indol-5-carboxílico; [(S)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-metil-1H-indol-5-carboxílico; [(R)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-Metil-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-cloro-7-etil-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 7-cloro-4-metil-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 7-metóxi-4-metil-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-cloro-7-etóxi-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-cloro-7-propil-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 7-(2-terc-butóxi-etóxi)-4-cloro-1H- indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-cloro-7-(2-hidróxi-etóxi)-1H-indol- 5-carboxílico; [(S)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-cloro-7-metóxi-1H-indol-5- carboxílico; [(R)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-cloro-7-metóxi-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-cloro-7-(1-hidróxi-1-metil-etil)-1H- indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4,7-difluoro-1H-indol-5-carboxílico; e [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-fluoro-7-metóxi-1H-indol-5- carboxílico; ou sais (em particular, sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos;
[0081] É para ser entendido, por qualquer um dos compostos acima listados, que um centro estereogênico, que não é especificamente designado, pode ser uma configuração absoluta (R) ou absoluta (S); notavelmente, o centro estereogênico no átomo de carbono ligado a R1 e R2 pode ser configuração absoluta (R) ou absoluta (S). Por exemplo, um composto listado como [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-etil]-amida do ácido 4-cloro-7-etóxi-1H- indol-5-carboxílico pode ser [(S)-[2-(2-metil-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida do ácido 4-cloro-7-etóxi- 1H-indol-5-carboxílico, [(R)-[2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-etil]-amida do ácido 4-cloro-7-etóxi-1H- indol-5-carboxílico, ou qualquer mistura destes.
[0082] É bem entendido que a invenção diz respeito aos compostos de acordo com a modalidade 1); ou de acordo com a modalidade 1) limitada pelas características de uma modalidade dependente da modalidade 1; ou de acordo com a modalidade 1) limitada pelas características das modalidades de uma cascata dependente de modalidades na forma de "modalidade 3, dependendo da modalidade 2), dependendo da modalidade 1)". No caso de uma modalidade de acordo com mais do que outra modalidade, entende-se que cada combinação é especificamente divulgada. Além disso, no caso de uma modalidade depende mais do que outra modalidade e uma ou mais das referidas outras modalidades são elas próprias dependentes de uma ou mais outras modalidades, entende-se que cada combinação é especificamente descrita se obtida no que diz respeito às dependências dadas e várias dependências. Notavelmente, as modalidades resultantes das cascatas de mais de três modalidades, dependendo de cada uma, podem ser interpretadas de acordo com observância das dependências dadas e várias dependências e são, portanto, destinadas a ser especificamente reveladas. Os exemplos representativos de modalidades que são possíveis com base nas dependências das modalidades 1) a 45) como descritas acima e que são, portanto, e com este, divulgadas especificamente em forma individualizada são: 1, 1P+1, 2+1P+1, 3+1P+1, 4+1P+1, 5+1P+1, 6+1P+1, Y10, Y9, Y8, Y7, 7+Y10, 7+Y9, Y6, Y5, 8+Y10, 8+Y9, 8+Y8, 8+Y7, 8+7+Y10, 8+7+Y9, Y4, Y3, 9+Y10, 9+Y9, 9+Y6, 9+Y5, 9+8+Y10, 9+8+Y9, 9+8+Y8, 9+8+Y7, 9+8+7+Y10, 9+8+7+Y9, 10+3+1P+1, 10+6+1P+1, 10+Y10, 10+Y9, 10+Y4, 10+Y3, 10+9+Y10, 10+9+Y9, 10+9+Y6, 10+9+Y5, 10+9+8+Y10, 10+9+8+Y9, 10+9+8+Y8, 10+9+8+Y7, 10+9+8+7+Y10, 10+9+8+7+Y9, 11+3+1P+1, 11+6+1P+1, 11+Y10, 11+Y9, 11+10+3+1P+1, 11+10+6+1P+1, 11+10+Y10, 11+10+Y9, Y2+3+1P+1, Y2+6+1P+1, Y2+Y10, Y2+Y9, Y2+Y6, Y2+Y5, Y2+8+Y10, Y2+8+Y9, Y2+8+Y8, Y2+8+Y7, Y2+8+7+Y10, Y2+8+7+Y9, 12+3+1P+1, 12+6+1P+1, 12+Y10, 12+Y9, 12+Y6, 12+Y5, 12+8+Y10, 12+8+Y9, 12+8+Y8, 12+8+Y7, 12+8+7+Y10, 12+8+7+Y9, 12+11+3+1P+1, 12+11+6+1P+1, 12+11+Y10, 12+11+Y9, Y1+3+1P+1, Y1+6+1P+1, Y1+Y10, Y1+Y9, Y1+Y4, Y1+Y3, Y1+9+Y10, Y1+9+Y9, Y1+9+Y6, Y1+9+Y5, Y1+9+8+Y10, Y1+9+8+Y9, Y1+9+8+Y8, Y1+9+8+Y7, Y1+9+8+7+Y10, Y1+9+8+7+Y9, 13+3+1P+1, 13+6+1P+1, 13+Y10, 13+Y9, 13+11+3+1P+1, 13+11+6+1P+1, 13+11+Y10, 13+11+Y9, 13+11+10+3+1P+1, 13+11+10+6+1P+1, 13+11+10+Y10, 13+11+10+Y9, 13+Y2+3+1P+1, 13+Y2+6+1P+1, 13+Y2+Y10, 13+Y2+Y9, 13+Y2+Y6, 13+Y2+Y5, 13+Y2+8+Y10, 13+Y2+8+Y9, 13+Y2+8+Y8, 13+Y2+8+Y7, 13+Y2+8+7+Y10, 13+Y2+8+7+Y9, 13+12+3+1P+1, 13+12+6+1P+1, 13+12+Y10, 13+12+Y9, 13+12+Y6, 13+12+Y5, 13+12+8+Y10, 13+12+8+Y9, 13+12+8+Y8, 13+12+8+Y7, 13+12+8+7+Y10, 13+12+8+7+Y9, 13+12+11+3+1P+1, 13+12+11+6+1P+1, 13+12+11+Y10, 13+12+11+Y9, 13+Y1+3+1P+1, 13+Y1+6+1P+1, 13+Y1+Y10, 13+Y1+Y9, 13+Y1+Y4, 13+Y1+Y3, 13+Y1+9+Y10, 13+Y1+9+Y9, 13+Y1+9+Y6, 13+Y1+9+Y5, 13+Y1+9+8+Y10, 13+Y1+9+8+Y9, 13+Y1+9+8+Y8, 13+Y1+9+8+Y7, 13+Y1+9+8+7+Y10, 13+Y1+9+8+7+Y9, 14+3+1P+1, 14+6+1P+1, 14+Y10, 14+Y9, 14+12+3+1P+1, 14+12+6+1P+1, 14+12+Y10, 14+12+Y9, 14+12+Y6, 14+12+Y5, 14+12+8+Y10, 14+12+8+Y9, 14+12+8+Y8, 14+12+8+Y7, 14+12+8+7+Y10, 14+12+8+7+Y9, 14+12+11+3+1P+1, 14+12+11+6+1P+1, 14+12+11+Y10, 14+12+11+Y9, 14+Y1+3+1P+1, 14+Y1+6+1P+1, 14+Y1+Y10, 14+Y1+Y9, 14+Y1+Y4, 14+Y1+Y3, 14+Y1+9+Y10, 14+Y1+9+Y9, 14+Y1+9+Y6, 14+Y1+9+Y5, 14+Y1+9+8+Y10, 14+Y1+9+ 8+Y9, 14+Y1+9+8+Y8, 14+Y1+9+8+Y7, 14+Y1+9+8+7+Y10, 14+Y1+9+8+7+Y9, 15+13+3+1P+1, 15+13+6+1P+1, 15+13+Y10, 15+13+Y9, 15+13+11+3+1P+1, 15+13+ 11+6+1P+1, 15+13+11+Y10, 15+13+11+Y9, 15+13+11+10+3+1P+1, 15+13+11+10+ 6+1P+1, 15+13+11+10+Y10, 15+13+11+10+Y9, 15+13+Y2+3+1P+1, 15+13+Y2+6+ 1P+1, 15+13+Y2+Y10, 15+13+Y2+Y9, 15+13+Y2+Y6, 15+13+Y2+Y5, 15+13+Y2+8+Y10, 15+13+Y2+8+Y9, 15+13+Y2+8+Y8, 15+13+Y2+8+Y7, 15+13+Y2+8+7+Y10, 15+13+Y2+8+7+Y9, Z8+3+1P+1, Z8+6+1P+1, Z8+Y10, Z8+Y9, Z8+Y6, Z8+Y5, Z8+8+Y10, Z8+8+Y9, Z8+8+Y8, Z8+8+Y7, Z8+8+7+Y10, Z8+8+7+Y9, Z8+11+3+1P+1, Z8+11+6+1P+1, Z8+11+Y10, Z8+11+Y9, 15+13+Y1+3+1P+1, 15+13+Y1+6+1P+1, 15+13+Y1+Y10, 15+13+Y1+Y9, 15+13+Y1+Y4, 15+13+Y1+Y3, 15+13+Y1+9+Y10, 15+13+Y1+9+Y9, 15+13+Y1+9+Y6, 15+13+Y1+9+Y5, 15+13+Y1+9+8+Y10, 15+13+Y1+9+8+Y9, 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32+25+13+6+1P+1, 32+25+13+Y10, 32+25+13+Y9, 32+25+13+11+3+1P+1, 32+25+13+11+6+1P+1, 32+25+13+11+Y10, 32+25+13+11+Y9, 32+25+13+11+10+3+1P+1, 32+25+13+11+10+6+1P+1, 32+25+13+11+10+Y10, 32+25+13+11+10+Y9, 32+25+13+Y2+3+1P+1, 32+25+13+Y2+6+1P+1, 32+25+13+Y2+Y10, 32+25+13+Y2+Y9, 32+25+13+Y2+Y6, 32+25+13+Y2+Y5, 32+25+13+Y2+8+Y10, 32+25+13+Y2+8+Y9, 32+25+13+Y2+8+Y8, 32+25+13+Y2+8+Y7, 32+25+13+Y2+8+7+Y10, 32+25+13+Y2+8+7+Y9, 32+25+13+12+3+1P+1, 32+25+13+12+6+1P+1, 32+25+13+12+Y10, 32+25+13+12+Y9, 32+25+13+12+Y6, 32+25+13+12+Y5, 32 + 25 + 13 + 12 + 8+Y10, 32 + 25 + 13 + 12 + 8+Y9, 32 + 25 + 13 + 12 + 8+Y8, 32 + 25 + 13 + 12 + 8+Y7, 32 + 25 + 13 + 12 + 8 + 7+Y10, 32 + 25 + 13 + 12 + 8 + 7+Y9, 32 + 25 + 13 + 12+ 11+3+1P+1, 32 + 25 + 13 + 12 + 11 + 6 + 1P+1, 32+25+13+12+11+Y10, 32+25+13+12+11+Y9, 32+25+13+Y1+3+1P+1, 32+25+13+Y1+6+1P+1, 32+25+13+Y1+Y10, 32+25+13+Y1+Y9, 32+25+13+Y1+Y4, 32+25+13+Y1+Y3, 32+25+13+Y1+9+Y10, 32+25+13+Y1+9+Y9, 32+25+13+Y1+9+Y6, 32+25+13+Y1+9+Y5, 32+25+13+Y1+9+8+Y10, 32+25+13+Y1+ 9+8+Y9, 32+25+13+Y1+9+8+Y8, 32+25+13+Y1+9+8+Y7, 32+25+13+Y1+9+8+7+Y10, 32+25+13+Y1+9+8+7+Y9, 32+25+Z4+3+1P+1, 32+25+Z4+6+1P+1, 32+25+Z4+Y10, 32+25+Z4+Y9, 32+25+Z4+11+3+1P+1, 32+25+Z4+11+6+1P+1, 32+25+Z4+11+Y10, 32+25+Z4+11+Y9, 32+25+Z4+11+10+3+1P+1, 32+25+Z4+11+10+6+1P+1, 32+25+Z4+ 11+10+Y10, 32+25+Z4+11+10+Y9, 32+25+Z4+Y2+3+1P+1, 32+25+Z4+Y2+6+1P+1, 32+25+Z4+Y2+Y10, 32+25+Z4+Y2+Y9, 32+25+Z4+Y2+Y6, 32+25+Z4+Y2+Y5, 32+25+Z4+Y2+8+Y10, 32+25+Z4+Y2+8+Y9, 32+25+Z4+Y2+8+Y8, 32+25+Z4+Y2+8+Y7, 32+25+Z4+Y2+8+7+Y10, 32+25+Z4+Y2+8+7+Y9, 32+25+Z4+12+3+1P+1, 32+25+Z4+12+6+1P+1, 32+25+Z4+12+Y10, 32+25+Z4+12+Y9, 32+25+Z4+12+Y6, 32+25+Z4+12+Y5, 32+25+Z4+12+8+Y10, 32+25+Z4+12+8+Y9, 32+25+Z4+12+8+Y8, 32+25+Z4+12+8+Y7, 32+25+Z4+12+8+7+Y10, 32+25+Z4+12+8+7+Y9, 32+25+Z4+12+11+3+1P+1, 32+25+Z4+12+11+6+1P+1, 32+25+Z4+12+11+Y10, 32+25+Z4+12+11+Y9, 32+25+Z4+Y1+3+1P+1, 32+25+Z4+Y1+6+1P+1, 32+25+Z4+Y1+Y10, 32+25+Z4+Y1+Y9, 32+25+Z4+Y1+Y4, 32+25+Z4+Y1+Y3, 32+25+Z4+Y1+9+Y10, 32+25+Z4+Y1+9+Y9, 32+25+Z4+Y1+9+Y6, 32+25+Z4+Y1+9+Y5, 32+25+Z4+Y1+9+8+Y10, 32+25+Z4+Y1+9+8+Y9, 32+25+Z4+Y1+9+8+Y8, 32+25+Z4+Y1+9+8+Y7, 32+25+Z4+Y1+9+8+7+Y10, 32+25+Z4+Y1+9+8+7+Y9, 32+25+Z3+3+1P+1, 32+25+Z3+6+1P+1, 32+25+Z3+Y10, 32 + 25 + Z3+Y9, 32+25+Z3+11+3+1P+1, 32+25+Z3+11+6+1P+1, 32+25+Z3+11+Y10, 32 + 25 + Z3 + 11+Y9, 32 + 25 + Z3 + 11 + 10 + 3 + 1P+1, 32+25+Z3+11+10+6+1P+1, 32+25+Z3+11+10+Y10, 32 + 25 + Z3 + 11 + 10+Y9, 32 + 25 + Z3+Y2 + 3 + 1P+1, 32 + 25 + Z3+Y2 + 6 + 1P+1, 32 + 25 + Z3+Y2+Y10, 32 + 25 + Z3+Y2+Y9, 32 + 25 + Z3+Y2+Y6, 32 + 25 + Z3+Y2+Y5, 32 + 25 + Z3+Y2 + 8+Y10, 32 + 25 + Z3+Y2 + 8+Y9, 32+25+Z3+Y2+8+Y8, 32+25+Z3+Y2+8+Y7, 32+25+Z3+Y2+8+7+Y10, 32+25+Z3+Y2+8+7+Y9, 32+25+Z3+12+3+1P+1, 32+25+Z3+12+6+1P+1, 32 + 25 + Z3 + 12+Y10, 32 + 25 + Z3 + 12+Y9, 32 + 25 + Z3 + 12+Y6, 32+25+Z3+12+Y5, 32+25+Z3+12+8+Y10, 32+25+Z3+12+8+Y9, 32 + 25 + Z3 + 12 + 8+Y8, 32 + 25 + Z3 + 12 + 8+Y7, 32 + 25 + Z3 + 12 + 8 + 7+Y10, 32+25+Z3+12+8+7+Y9, 32+25+Z3+12+11+3+1P+1, 32+25+Z3+12+11+6+1P+1, 32+25+Z3+12+11+Y10, 32+25+Z3+12+11+Y9, 32+25+Z3+Y1+3+1P+1, 32+25+Z3+Y1+6+1P+1, 32+25+Z3+Y1+Y10, 32+25+Z3+Y1+Y9, 32+25+Z3+Y1+Y4, 32+25+Z3+Y1+Y3, 32+25+Z3+Y1+9+Y10, 32+25+Z3+Y1+9+Y9, 32+25+Z3+Y1+9+Y6, 32+25+Z3+Y1+9+Y5, 32+25+Z3+Y1+9+8+Y10, 32+25+Z3+Y1+9+8+Y9, 32+25+Z3+Y1+9+8+Y8, 32+25+Z3+Y1+9+8+Y7, 32+25+Z3+Y1+9+8+7+Y10, 32+25+Z3+Y1+9+8+7+Y9, 32+25+Z2+3+1P+1, 32+25+Z2+6+1P+1, 32+25+Z2+Y10, 32+25+Z2+Y9, 32+25+Z2+11+3+1P+1, 32+25+Z2+11+6+1P+1, 32+25+Z2+11+Y10, 32+25+Z2+11+Y9, 32+25+Z2+11+10+3+1P+1, 32+25+Z2+11+10+6+1P+1, 32+25+Z2+11+10+Y10, 32+25+Z2+11+10+Y9, 32+25+Z2+Y2+3+1P+1, 32+25+Z2+Y2+6+1P+1, 32+25+Z2+Y2+Y10, 32+25+Z2+Y2+Y9, 32+25+Z2+Y2+Y6, 32+25+Z2+Y2+Y5, 32+25+Z2+Y2+8+Y10, 32+25+Z2+Y2+8+Y9, 32+25+Z2+Y2+8+Y8, 32+25+Z2+Y2+8+Y7, 32+25+Z2+Y2+8+7+Y10, 32+25+Z2+Y2+8+7+Y9, 32+25+Z2+12+3+1P+1, 32+25+Z2+12+6+1P+1, 32+25+Z2+12+Y10, 32+25+Z2+12+Y9, 32+25+Z2+12+Y6, 32+25+Z2+12+Y5, 32+25+Z2+12+8+Y10, 32+25+Z2+12+8+Y9, 32+25+Z2+12+8+Y8, 32+25+Z2+12+8+Y7, 32+25+Z2+12+8+7+Y10, 32+25+Z2+12+8+7+Y9, 32+25+Z2+12+11+3+1P+1, 32+25+Z2+12+11+6+1P+1, 32+25+Z2+12+11+Y10, 32+25+Z2+12+11+Y9, 32+25+Z2+Y1+3+1P+1, 32+25+Z2+Y1+6+1P+1, 32+25+Z2+Y1+Y10, 32+25+Z2+Y1+Y9, 32+25+Z2+Y1+Y4, 32+25+Z2+Y1+Y3, 32+25+Z2+Y1+9+Y10, 32+25+Z2+Y1+9+Y9, 32+25+Z2+Y1+9+Y6, 32+25+Z2+Y1+9+Y5, 32+25+Z2+Y1+9+8+Y10, 32+25+Z2+Y1+9+8+Y9, 32+25+Z2+Y1+9+8+Y8, 32+25+Z2+Y1+9+8+Y7, 32+25+Z2+Y1+9+8+7+Y10, 32+25+Z2+Y1+9+8+7+Y9, 32+25+Z1+3+1P+1, 32+25+Z1+6+1P+1, 32+25+Z1+Y10, 32+25+Z1+Y9, 32+25+Z1+11+3+1P+1, 32+25+Z1+11+6+1P+1, 32+25+Z1+11+Y10, 32+25+Z1+11+Y9, 32+25+Z1+11+10+3+1P+1, 32+25+Z1+11+10+6+1P+1, 32+25+Z1+11+10+Y10, 32+25+Z1+11+10+Y9, 32+25+Z1+Y2+3+1P+1, 32+25+Z1+Y2+6+1P+1, 32+25+Z1+Y2+Y10, 32+25+Z1+Y2+Y9, 32+25+Z1+Y2+Y6, 32+25+Z1+Y2+Y5, 32+25+Z1+Y2+8+Y10, 32+25+Z1+Y2+8+Y9, 32+25+Z1+Y2+8+Y8, 32+25+Z1+Y2+8+Y7, 32+25+Z1+Y2+8+7+Y10, 32+25+Z1+Y2+8+7+Y9, 32+25+Z1+12+3+1P+1, 32+25+Z1+12+6+1P+1, 32+25+Z1+12+Y10, 32+25+Z1+12+Y9, 32+25+Z1+12+Y6, 32+25+Z1+12+Y5, 32+25+Z1+12+8+Y10, 32+25+Z1+12+8+Y9, 32+25+Z1+12+8+Y8, 32+25+Z1+12+8+Y7, 32+25+Z1+12+8+7+Y10, 32+25+Z1+12+8+7+Y9, 32+25+Z1+12+11+3+1P+1, 32+25+Z1+12+11+6+1P+1, 32+25+Z1+12+11+Y10, 32+25+Z1+12+11+Y9, 32+25+Z1+Y1+3+1P+1, 32+25+Z1+Y1+6+1P+1, 32+25+Z1+Y1+Y10, 32+25+Z1+Y1+Y9, 32+25+Z1+Y1+Y4, 32+25+Z1+Y1+Y3, 32+25+Z1+Y1+9+Y10, 32+25+Z1+Y1+9+Y9, 32+25+Z1+Y1+9+Y6, 32+25+Z1+Y1+9+Y5, 32+25+Z1+Y1+9+8+Y10, 32+25+Z1+Y1+9+8+Y9, 32+25+Z1+Y1+9+8+Y8, 32+25+Z1+Y1+9+8+Y7, 32+25+Z1+Y1+9+8+7+Y10, 32+25+Z1+Y1+9+8+7+Y9, 33+5+1P+1, 34+5+1P+1, 35+5+1P+1, 36+1P+1, 37+1, 37+34+1, 37+35+1, 38+37+1, 38+37+34+1, 38+37+35+1, 39+37+1, 39+37+34+1, 39+37+35+1, 40+37+1, 40+37+34+1, 40+37+35+1, 41+37+1, 41+37+34+1, 41+37+35+1, 41+38+37+1, 41+38+37+34+1, 41+38+37+35+1, 41+39+37+1, 41+39+37+34+1, 41+39+37+35+1, 41+40+37+1, 41+40+37+34+1, 41+40+37+35+1, 42+37+1, 42+37+34+1, 42+37+35+1, 42+38+37+1, 42+38+37+34+1, 42+38+37+35+1, 42+39+37+1, 42+39+37+34+1, 42+39+37+35+1, 42+40+37+1, 42+40+37+34+1, 42+40+37+35+1, 42+41+37+1, 42+41+37+34+1, 42+41+37+35+1, 42+41+38+37+1, 42+41+38+37+34+1, 42+41+38+37+35+1, 42+41+39+37+1, 42+41+39+37+34+1, 42+41+39+37+35+1, 42+41+40+37+1, 42+41+40+37+34+1, 42+41+40+37+35+1, 43+37+1, 43+37+34+1, 43+37+35+1, 43+38+37+1, 43+38+37+34+1, 43+38+37+35+1, 43+39+37+1, 43+39+37+34+1, 43+39+37+35+1, 43+40+37+1, 43+40+37+34+1, 43+40+37+35+1, 43+41+37+1, 43+41+37+34+1, 43+41+37+35+1, 43+41+38+37+1, 43+41+38+37+34+1, 43+41+38+37+35+1, 43+41+39+37+1, 43+41+39+37+34+1, 43+41+39+37+35+1, 43+41+40+37+1, 43+41+40+37+34+1, 43+41+40+37+35+1, 44+37+1, 44+37+34+1, 44+37+35+1, 44+38+37+1, 44+38+37+34+1, 44+38+37+35+1, 44+39+37+1, 44+39+37+34+1, 44+39+37+35+1, 44+41+37+1, 44+41+37+34+1, 44+41+37+35+1, 44+41+38+37+1, 44+41+38+37+34+1, 44+41+38+37+35+1, 44+41+39+37+1, 44+41+39+37+34+1, 44+41+39+37+35+1, 45+1;
[0083] em que as seguintes abreviações são usadas: Y1 significa 12+11+10; Y2 significa 11+10+9; Y3 significa 9+6+1P+1; Y4 significa 9+3+1P+1; Y5 significa 8+6+1P+1; Y6 significa 8+3+1P+1; Y7 significa 7+6+1P+1; Y8 significa 7+3+1P+1; Y9 significa 6+4+1P+1; Y10 significa 6+3+1P+1; Z1 significa 19+18+17+13; Z2 significa 19+18+15+13; Z3 significa 19+17+13; Z4 significa 19+15+13; Z5 significa 18+15+13; Z6 significa 17+13+12; Z7 significa 17+13+11; Z8 significa 15+13+12; e
[0084] em que a lista acima não é para ser interpretada como limitante no que diz respeito às modalidades adicionais, as quais também são possíveis com base nas dependências das modalidades 1) a 45) como descritas acima e que são também pretendidas. Na lista acima, os números referem-se às modalidades de acordo com a sua numeração fornecida acima ao passo que "+" indica a dependência de outra modalidade. As diferentes modalidades individuais são separadas por vírgulas. Em outras palavras, "6+3+1P+1", por exemplo, refere-se à modalidade 6), dependendo da modalidade 3), dependendo da modalidade 1P) dependendo da modalidade 1), isto é, modalidade "6+3+1P+1" corresponde à modalidade 1) ainda mais limitada pelas características das modalidades 1P), 3) e 6).
[0085] A presente invenção também inclui compostos de fórmula (I) marcados especialmente com 2H (deutério), marcado isotopicamente, compostos esses que são idênticos aos compostos da fórmula (I), exceto que um ou mais átomos foram, cada, substituídos por um átomo tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica, usualmente, encontrada na natureza. Os compostos de fórmula (I) marcados especialmente com 2H (deutério), marcado isotopicamente e os seus sais estão dentro do escopo da presente invenção. A substituição de hidrogênio com o isótopo mais pesado 2H (deutério) pode levar a uma maior estabilidade metabólica resultando, por exemplo, no aumento da meia-vida in-vivo ou necessidades de dosagem reduzida, ou pode levar à redução da inibição das enzimas do citocromo P450 resultando, por exemplo, em um perfil de segurança melhorado. Em uma modalidade da invenção, os compostos de fórmula (I) não estão marcados isotopicamente, ou eles são marcados apenas com um ou mais átomos de deutério. Em uma submodalidade, os compostos de fórmula (I) não estão marcados isotopicamente em tudo. Os compostos marcados isotopicamente da fórmula (I) podem ser preparados em analogia aos métodos descritos a seguir, mas utilizando a variação isotópica apropriada dos reagentes ou materiais de partida adequados.
[0086] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos e/ou sais de adição de base, Lit., por exemplo, "Salt selection for basic drugs - Seleção de Sal para fármacos básicos", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
[0087] Onde a forma plural é utilizada para compostos, sais, composições farmacêuticas, doenças e semelhantes, isto pretende significar igualmente um composto individual, sal ou semelhante.
[0088] Os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 45), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para utilização como medicamentos. Em particular, os compostos de fórmula (I) modular o receptor P2X7, ou seja, eles atuam como antagonistas do receptor P2X7, e são úteis para a prevenção ou tratamento de doenças, as quais estão associadas com a ativação do receptor P2X7, tais como dor; doenças neurodegenerativas e neuroinflamatórias; doenças ósseas e articulares; doenças obstrutivas das vias respiratórias; doenças cardiovasculares; doenças oculares; doenças de pele; doenças do trato gastrointestinal e abdominais; doenças geniturinárias; câncer; outros distúrbios autoimunes e alérgicos; e outras doenças com um componente inflamatório ou imunológico.
[0089] Em particular, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 45), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento da dor. A dor refere-se à dor aguda; dor crônica; dor associada a entorses e distensões; dor articular crônica; dor associada com febre reumática; dor músculo-esquelética; dor da parte inferior das costas e dor de pescoço; dor inflamatória; dor neuropática; dor visceral; dor associada com influenza ou outras infeções virais; dor associada com câncer e invasão tumoral; dor nas articulações e ossos; dor facial atípica; dor associada com enxaqueca, dor de dente e dismenorréia; dor de cabeça incluindo cefaléia tensional e cefaléia em salvas; dor associada com isquemia miocárdica; dor associada com distúrbios intestinais funcionais; dor compassivamente mantida; miosite; dor associada com a quimioterapia devido ao câncer; e dor pós-operatória.
[0090] A dor neuropática inclui, especialmente, neuropatia diabética, dor lombar não específica, dor lombar ciática, neuralgia trigeminal, dor de esclerose múltipla, fibromialgia, neuropatia relacionada com o HIV, neuralgia pós-herpética e dor resultante a partir do trauma físico, amputação, síndrome do membro fantasma, cirurgia da coluna vertebral, câncer, toxinas ou condições inflamatórias crônicas. Além disso, as condições de dor neuropática incluem dor associada com sensações normalmente não dolorosas, como "alfinetes e agulhas" (parestesias e disestesias), aumento da sensibilidade ao toque (hiperestesia), sensação dolorosa seguida de estímulo inócuo (alodinia dinâmica, estática, térmica ou fria), aumento da sensibilidade aos estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, fria, mecânica), sensação contínua da dor após a remoção do estímulo (hiperpatia) ou uma ausência de ou défice em vias sensoriais seletivas (hipoalgesia).
[0091] Condições de dor articular crônicas incluem, especialmente, artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite reumatóide, a artrite gotosa e artrite juvenil.
[0092] A dor associada com distúrbios funcionais do intestino inclui especialmente dispepsia não ulcerosa, dor não cardíaca no peito e síndrome do intestino irritável.
[0093] Além disso, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 45), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de doenças neurodegenerativas e neuroinflamatórias. Doenças neuro-inflamatórias e neurodegenerativas incluem a doença de Alzheimer e outras doenças demenciais incluindo, mas não se limitando a, doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD) e a nova variante da doença de Creutzfeldt-Jakob (nvCJD); a esclerose lateral amiotrófica, amiloidose; esclerose múltipla e outras síndromes desmielinizantes; aterosclerose cerebral e vasculite cerebral; arterite temporal; miastenia grave; Doença de Huntington; Demência do corpo de Lewy; e doença de Parkinson.
[0094] Além disso, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 45), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de doenças das articulações e dos ossos. As doenças do osso e das articulações incluem artrites, tais como artrite reumatóide, osteoartrite, gota ou artropatia induzida por cristal; degeneração do disco intervertebral; degeneração da articulação temporomandibular; doença de remodelação óssea, tais como osteoporose, doença de Paget ou osteonecrose; policondrite; esclerodermia; distúrbio misto do tecido conjuntivo; espondiloartropatias; doença periodontal, tal como periodontite; artrites associadas com ou incluindo osteoartrite/osteoartrose, tanto primária quanto secundária, por exemplo, displasia congênita do quadril; espondilite cervical e lombar; doença de Still; espondiloartropatias soronegativas incluindo espondilite anquilosante, artrite psoriática, artrite reativa e espondiloartropatia não diferenciada; artrite séptica e outras artropatias relacionadas com infecções e distúrbios ósseos, tais como tuberculose, incluindo a doença de Potts e síndrome de Poncet; sinovite aguda e crônica induzida por cristal incluindo gota de urato, doença de deposição de pirofosfato de cálcio, inflamação sinovial, bursite e de tendão relacionada com apatita de cálcio; doença de Behcet; síndrome de Sjogren primária e secundária; esclerose sistêmica e esclerodermia limitada; lúpus eritematoso sistémico, doença mista do tecido conjuntivo, e doenças do tecido conectivo não diferenciado; miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite; polimalgia reumática; artrite juvenil incluindo artrites inflamatórias idiopáticas de qualquer distribuição de articulação e síndromes associadas, e febre reumática e suas complicações sistêmicas; vasculites incluindo arterite de células gigantes, arterite de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, e vasculites associadas com a infecção viral, as reações de hipersensibilidade, crioglobulinas e paraproteínas; síndrome de Muckle-Wells, e febre Familiar da Hibérnia, doença de Kikuchi; e artralgias induzidas por fármaco, tendinite, e miopatias, incluindo distrofias e outras miopatias inflamatórias.
[0095] Além disso, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 45), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de doenças obstrutivas das vias respiratórias. Doenças obstrutivas das vias respiratórias incluem asma, incluindo asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca e asma extrínseca, asma induzida por exercício e asma induzida por fármaco (incluindo aspirina e induzida por AINEs) e asma induzida por poeiras, tanto intermitente quanto persistente e de todas as gravidades, e outras causas de hiperresponsividade das vias aéreas; doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC); bronquite, incluindo bronquite infecciosa e bronquite eosinofílica; enfisema; bronquiectasias; fibrose cística; sarcoidose; pulmão do agricultor e doenças relacionadas; pneumonite de hipersensibilidade; fibrose pulmonar, incluindo alveolite fibrosante criptogênica, pneumonias intersticiais idiopática, terapia antineoplásica com complicação de fibrose e infecção crônica, incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fúngicas; complicações do transplante do pulmão; distúrbios trombóticos e vasculite da vasculatura pulmonar, e hipertensão pulmonar; atividade antitússica incluindo tratamento de tosse crônica associada com doenças inflamatórias e secretoras das vias respiratórias, tosse e iatrogênica; rinite aguda e crônica incluindo rinite medicamentosa e rinite vasomotora; rinite alérgica sazonal e perene, incluindo rinite nervosa (febre dos fenos); polipose nasal; e infecção viral aguda incluindo o resfriado comum, e a infecção por vírus respiratório sincicial, gripe, coronavírus (incluindo SARS) e adenovírus.
[0096] Além disso, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 45), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de doenças cardiovasculares. As doenças cardiovasculares incluem a aterosclerose, afetando a circulação coronária e periférica; pericardite; miocardite; miocardiopatias inflamatórias e autoimunes, incluindo sarcoidose do miocárdio; lesões de reperfusão de isquemia; endocardite, valvulite, e aortite incluindo infecciosa (por exemplo, sifilítica); vasculites; e distúrbios das veias proximais e das veias periféricas, incluindo flebite e trombose, incluindo trombose venosa profunda e complicações de veias varicosas.
[0097] Além disso, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 45), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de doenças oculares. Doenças oculares incluem blefarite; conjuntivite, incluindo conjuntivite perene e vernal alérgica; irite; uveíte anterior e posterior; coroidite; distúrbio autoimune, degenerativo ou inflamatório afetando a retina; oftalmite incluindo oftalmite simpático; sarcoidose; e infecções dos olhos, incluindo infecções virais, fúngicas e infecções bacterianas.
[0098] Além disso, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 45), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de doenças de pele. Doenças de pele incluem a psoríase, queimaduras na pele, dermatite atópica, dermatite de contato ou outras dermatoses eczematosas, e reações de hipersensibilidade do tipo retardada; fitodermatite e fotodermatite; dermatite seborréica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, sarcóide de pele, lúpus eritematoso discóide, pênfigo, penfigóide, epidermólise bolhosa, urticária, angioedema, vasculites, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopecia areata, calvície de padrão masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber- Christian, eritema multiforme; celulite, tanto infecciosa quanto não infecciosa; paniculite; linfomas cutâneos, câncer de pele não melanoma e outras lesões displásicas; e distúrbios induzidos por fármacos, incluindo erupções fixas.
[0099] Além disso, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 45), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de doenças do trato gastrointestinal e abdominais. Doenças abdominais e do trato gastrointestinal incluem hepatite, incluindo autoimune, hepatite alcoólica e hepatite viral; fibrose e cirrose do fígado; colecistite; pancreatite, tanto aguda como crônica; diarréia não inflamatória; glossite, gengivite, periodontite; esofagite, incluindo refluxo; gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite incluindo colite ulcerosa, proctite, prurido anal; doença celíaca, doença/síndrome do intestino irritável, e alergias relacionadas com alimentos que podem ter efeitos remotos a partir do intestino, por exemplo, enxaqueca, rinite ou eczema; rejeição de aloenxertos, incluindo a rejeição aguda e crônica de aloenxertos seguindo, por exemplo, de transplante de rim, coração, fígado, pulmão, medula óssea, pele ou córnea ou seguindo da transfusão de sangue; e doença hospedeira versus enxerto crônico;
[0100] Além disso, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 45), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de doenças do trato geniturinário. Doenças geniturinárias incluem nefrite incluindo intersticial e glomerulonefrite; síndrome nefrótica; cistite incluindo cistite (intersticial) aguda e crônica e úlcera de Hunner; uretrite aguda e crônica, cistite hemorrágica, prostatite, epididimite, ooforite e salpingite; vulvovaginites; Doença de Peyronie; e disfunção erétil, tanto homens como mulheres.
[0101] Além disso, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 45), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de câncer. O tratamento de câncer inclui o tratamento de tumores do cérebro, tumores da próstata, tumores do pulmão, tumores da mama, tumores do ovário, tumores do intestino e tumores do cólon, tumores do estômago, tumores pâncreas, tumores pele e tumores medula óssea (incluindo as leucemias) e sistemas linfoproliferativos, tais como linfoma de não-Hodgkin e Hodgkin; incluindo a prevenção e o tratamento das doenças metastáticas e recorrências tumorais, e síndromes paraneoplásicos.
[0102] Além disso, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 45), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de outros distúrbios autoimunes e alérgicos. Outros distúrbios autoimunes e alérgicos incluem tiroidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fasciite eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, e síndrome antifosfolipídio.
[0103] Além disso, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 45), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de outros distúrbios com um componente inflamatório ou imunológico. Outros distúrbios com um componente inflamatório ou imunológico incluem síndrome de deficiência imune adquirida (AIDS), lepra, síndrome de Sezary e síndromes paraneoplásicas.
[0104] Além disso, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 45), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de distúrbios de humor, depressão, sono e ansiedade.
[0105] Além disso, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 45), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de traumas induzidos por lesão e lesões da medula espinhal.
[0106] Especialmente, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 45), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de doenças selecionadas a partir de um, vários ou todos os seguintes grupos de doenças e distúrbios:
[0107] 1) A dor, em que a dor se refere à dor aguda; dor crônica; dor associada a entorses e distensões; dor articular crônica; dor associada com febre reumática; dor músculo-esquelética; dor da parte inferior das costas e dor de pescoço; dor inflamatória; dor neuropática; dor visceral; dor associada com influenza ou outras infeções virais; dor associada com câncer e invasão tumoral; dor nas articulações e ossos; dor facial atípica; dor associada com enxaqueca, dor de dente e dismenorréia; dor de cabeça incluindo cefaléia tensional e cefaléia em salvas; dor associada com isquemia miocárdica; dor associada com distúrbios intestinais funcionais; dor compassivamente mantida; miosite; dor associada com a quimioterapia devido ao câncer; e dor pós-operatória;
[0108] A dor neuropática inclui, especialmente, neuropatia diabética, dor lombar não específica, dor lombar ciática, neuralgia trigeminal, dor de esclerose múltipla, fibromialgia, neuropatia relacionada com o HIV, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal e dor resultante a partir do trauma físico, amputação, síndrome do membro fantasma, cirurgia da coluna vertebral, câncer, toxinas ou condições inflamatórias crônicas. Além disso, as condições de dor neuropática incluem dor associada com sensações normalmente não dolorosas, como "alfinetes e agulhas" (parestesias e disestesias), aumento da sensibilidade ao toque (hiperestesia), sensação dolorosa seguida de estímulo inócuo (alodinia dinâmica, estática, térmica ou fria), aumento da sensibilidade aos estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, fria, mecânica), sensação contínua da dor após a remoção do estímulo (hiperpatia) ou uma ausência de ou défice em vias sensoriais seletivas (hipoalgesia);
[0109] Condições de dor articular crônicas incluem, especialmente, artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite reumatóide, a artrite gotosa e artrite juvenil.
[0110] A dor associada com distúrbios funcionais do intestino inclui especialmente dispepsia não ulcerosa, dor não cardíaca no peito e síndrome do intestino irritável.
[0111] 2) Doenças neuro-inflamatórias e neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer e outras doenças demenciais incluindo, mas não se limitando a, doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD) e a nova variante da doença de Creutzfeldt-Jakob (nvCJD); a esclerose lateral amiotrófica, amiloidose; esclerose múltipla e outras síndromes desmielinizantes; aterosclerose cerebral e vasculite cerebral; arterite temporal; miastenia grave; Doença de Huntington; Demência do corpo de Lewy; e doença de Parkinson.
[0112] As doenças do osso e das articulações, tais como artrites, como artrite reumatóide, osteoartrite, gota ou artropatia induzida por cristal; degeneração do disco intervertebral; degeneração da articulação temporomandibular; doença de remodelação óssea, tais como osteoporose, doença de Paget ou osteonecrose; policondrite; esclerodermia; distúrbio misto do tecido conjuntivo; espondiloartropatias; doença periodontal, tal como periodontite; doença de Behcet; síndrome de Sjogren primária e secundária; esclerose sistêmica e esclerodermia limitada; lúpus eritematoso sistémico, doença mista do tecido conjuntivo, e doenças do tecido conectivo não diferenciado; miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite; polimalgia reumática; artrite juvenil incluindo artrites inflamatórias idiopáticas de qualquer distribuição de articulação e síndromes associadas, e febre reumática e suas complicações sistêmicas; vasculites incluindo arterite de células gigantes, arterite de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, e vasculites associadas com a infecção viral, as reações de hipersensibilidade, crioglobulinas e paraproteínas; síndrome de Muckle-Wells, e Febre familiar de Hibérnia, doença de Kikuchi; e artralgias induzidas por fármaco, tendinite, e miopatias;
[0113] Doenças obstrutivas das vias respiratórias, tais como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC); fibrose cística; enfisema pulmonar; sarcoidose; pulmão do agricultor e doenças relacionadas; fibrose pulmonar, incluindo tuberculose com complicação de fibrose; e tosse crônica associada com doenças inflamatórias e condições secretoras das vias aéreas;
[0114] 5) Doenças cardiovasculares, tais como miocardiopatias inflamatórias e autoimunes;
[0115] 6) Doenças dos olhos, tais como distúrbios inflamatórios ou degenerativos afetando a retina;
[0116] 7) Doenças da pele, tais como psoríase, queimaduras de pele, dermatite atópica, dermatite de contato ou outras dermatoses eczematosas; e lúpus eritematoso discóide;
[0117] 8) Doenças do trato abdominais e gastrointestinais, tais como a fibrose e cirrose do fígado; colecistite; pancreatite, tanto aguda quanto crônica; Doença de Crohn; colite incluindo colite ulcerativa; e doença/síndrome do intestino irritável;
[0118] 9) Doenças geniturinárias, tais como nefrite incluindo intersticial e glomerulonefrite; síndrome nefrótica; e cistite incluindo cistite (intersticial) aguda e crônica; e
[0119] 10) Outros distúrbios auto-imunes e alérgicos, tais como tiroidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopênica idiopática, fasciite eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, e síndrome antifosfolipídio.
[0120] Mais preferencialmente, os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades 1) a 45), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de doenças selecionadas a partir de um, vários ou todos os seguintes grupos de doenças e distúrbios:
[0121] 1) A dor, em que a dor se refere à dor aguda; dor crônica; dor associada a entorses e distensões; dor articular crônica; dor associada com febre reumática; dor músculo-esquelética (preferida); dor da parte inferior das costas e dor de pescoço; dor inflamatória; dor neuropática (preferida); dor visceral; dor associada com influenza ou outras infeções virais; dor associada com câncer e invasão tumoral; dor nas articulações e ossos; dor facial atípica; dor associada com enxaqueca, dor de dente e dismenorréia; dor de cabeça incluindo cefaléia tensional e cefaléia em salvas; dor associada com isquemia miocárdica; dor associada com distúrbios intestinais funcionais; dor compassivamente mantida; miosite; dor associada com a quimioterapia devido ao câncer; e dor pós-operatória;
[0122] A dor neuropática inclui, especialmente, neuropatia diabética, dor lombar não específica, dor lombar ciática, neuralgia trigeminal, dor de esclerose múltipla, fibromialgia, neuropatia relacionada com o HIV, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal e dor resultante a partir do trauma físico, amputação, síndrome do membro fantasma, cirurgia da coluna vertebral, câncer, toxinas ou condições inflamatórias crônicas. Além disso, as condições de dor neuropática incluem dor associada com sensações normalmente não dolorosas, como "alfinetes e agulhas" (parestesias e disestesias), aumento da sensibilidade ao toque (hiperestesia), sensação dolorosa seguida de estímulo inócuo (alodinia dinâmica, estática, térmica ou fria), aumento da sensibilidade aos estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, fria, mecânica), sensação contínua da dor após a remoção do estímulo (hiperpatia) ou uma ausência de ou défice em vias sensoriais seletivas (hipoalgesia);
[0123] Condições de dor articular crônica incluem, especialmente, artrite reumatóide, osteoartrite, espondilite reumatóide, artrite gotosa e artrite juvenil;
[0124] Dor associada com distúrbios funcionais do intestino inclui, especialmente, dispepsia não ulcerosa, dor não cardíaca no peito e síndrome do intestino irritável;
[0125] 2) Artrite reumatóide e osteoartrite;
[0126] 3) Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC); e
[0127] 4) Doença de Crohn.
[0128] A invenção também se relaciona ao uso de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 45) para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento e/ou profilaxia das doenças acima mencionadas.
[0129] A presente invenção também se relaciona aos sais farmaceuticamente aceitáveis e às composições farmacêuticas e às formulações dos compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 45).
[0130] Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção contém pelo menos um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 45) (ou um sal farmaceuticamente aceitável deste) como o princípio ativo e opcionalmente veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes.
[0131] Os compostos de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 45) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração entérica (tal como, especialmente, oral) ou administração parenteral (incluindo a aplicação tópica ou por inalação).
[0132] A produção das composições farmacêuticas pode ser efetuada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa perita na técnica (ver, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy - A ciência e a Prática de Farmácia, 21a Edição (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing - Fabricação Farmacêutica" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins] ao trazer os compostos descritos da fórmula (I) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis destes, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica em conjunto com os materiais adequados dos veículos sólidos ou dos veículos líquidos terapeuticamente compatíveis, inertes, não tóxicos e, se desejado, os adjuvantes farmacêuticos habituais.
[0133] A presente invenção também se relaciona com um método para a prevenção ou tratamento de uma doença ou distúrbio aqui mencionado compreendendo a administração a um sujeito de uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das modalidades de 1) a 45), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0134] Qualquer referência a um composto de fórmula (I), (IAr), (IST1) ou (IST2) neste texto é para ser entendida como se referindo também aos sais (e especialmente aos sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos, conforme apropriado e conveniente. As preferências indicadas para os compostos de fórmula (I), claro, são aplicadas com as mudanças necessárias para os compostos de fórmula (IAr), de fórmula (ISt1) e de fórmula (ISt2), bem como para os seus sais e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I), de fórmula (IAr), de fórmula (ISt1) e de fórmula (ISt2). O mesmo aplica-se a estes compostos como medicamentos, as composições farmacêuticas contendo esses compostos como princípios ativos ou para os usos destes compostos para a fabricação de um medicamento para o tratamento das doenças de acordo com esta invenção.
[0135] A menos que utilizado relativo às temperaturas, o termo "cerca de" (ou alternativamente "em torno de") colocado antes de um valor numérico "X" refere- se no pedido vigente para um intervalo se estendendo a partir de X menos 10% de X até X mais 10% de X e, de preferência, a um intervalo se estendendo de X menos 5% de X até X mais 5% de X. No caso particular de temperaturas, o termo "cerca de" (ou alternativamente "em torno de") colocados antes de uma temperatura "Y" refere-se no pedido vigente para um intervalo se estendendo a partir da temperatura Y menos 10°C até Y mais 10°C e, de preferência, a um intervalo se estendendo a partir de Y menos 5°C e Y mais 5°C. Além disso, o termo "temperatura ambiente" (TA), como aqui utilizado, refere-se a uma temperatura de cerca de 25°C.
[0136] Sempre que o termo "entre" é usado para descrever uma faixa numérica, é para ser entendido que os pontos finais da faixa indicada são expressamente incluídos na faixa. Por exemplo: se uma faixa de temperatura é descrita como sendo entre 40°C e 80°C, isto significa que o ponto final de 40°C e 80°C são incluídos na faixa; ou se uma variável é definida como sendo um número inteiro entre 1 e 4, isto significa que a variável é o número inteiro 1, 2, 3, ou 4.
[0137] Os compostos da Fórmula (I) podem ser fabricados pelos métodos indicados abaixo, pelos métodos indicados nos Exemplos ou por métodos análogos. As condições reacionais ótimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares utilizados, mas tais condições podem ser determinadas por um perito na técnica através de procedimentos de otimização de rotina.
[0138] Se não indicado de outro modo, os grupos genéricos R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos para a fórmula (I). Outras abreviaturas utilizadas estão definidas na seção experimental.
[0139] Em alguns casos, os grupos genéricos R1, R2, R3, R4, R5 e R6 podem ser incompatíveis com o conjunto ilustrado nos esquemas abaixo e exigirá, portanto, a utilização de grupos de proteção (GP). A utilização de grupos de proteção é bem conhecida na técnica (ver, por exemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Para os fins desta discussão, irá ser assumido que tais grupos de proteção estão, se necessário, no lugar.
PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE FÓRMULA (I)
[0140] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados (Esquema 1) por reação de ácidos carboxílicos de fórmula II com aminas de fórmula III, utilizando reagentes padrões de acoplamento de amida, tais como TBTU, EDC.HCl/HOBt, HATU ou PyBOP, na presença de uma base adequada, tal como DIPEA ou Et3N e em um solvente adequado, tal como DCM, THF ou DMF, de preferência, em temperaturas entre TA e 45°C.
[0141] Os compostos de fórmula (I), em que R4 representa -CH(OH)Me podem ser preparados por redução de compostos de fórmula (I), em que R4 representa acetil utilizando um reagente redutor adequado, tal como NaBH4 em um solvente adequado, tal como MeOH, em temperaturas em torno da temperatura ambiente. Outros álcoois primários ou secundários podem ser preparados por analogia.
[0142] Os compostos de fórmula (I), em que R4 representa -C(OH)Me2 podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I), em que R4 representa acetil por adição de uma solução de um haleto de metilmagnésio na presença de um solvente adequado, tal como THF em temperaturas entre -10°C e TA. Outros álcoois terciários podem ser preparados por analogia.
[0143] Os compostos de fórmula (I), em que R4 representa hidróxi-(C2-C4)alcóxi podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (I), em que R4 representa terc-butilóxi-(C2-C4)alcóxi por tratamento com um ácido adequado, tal como TFA, em um solvente adequado tal como DCM em temperaturas em torna da TA.
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Esquema 1: Síntese geral de compostos de fórmula (I)
[0144] Os compostos de fórmula Ia, em que Y representa N ou CH (Esquema 2) podem ser preparados como anteriormente descrito no Esquema 1.
[0145] Os compostos de fórmula Ib, em que Y representa N ou CH (Esquema 2) podem ser preparados por clivagem do grupo protetor Boc nos compostos de fórmula Ia por tratamento com um ácido adequado, tal como HCl ou TFA, na presença de um solvente adequado, tal como dioxano, EtOAc ou DCM, em temperaturas em torno da TA.
[0146] Os compostos de fórmula Ic, em que Y representa N ou CH e, em que R10 representa (C1-C4)alquil (Esquema 2) podem ser preparados por alquilação redutiva de aminas de fórmula Ib com um aldeído adequados ou cetona adequada na presença de um agente redutor adequado, tal como NaBH(OAc)3, NaBH3CN ou NaBH4 em um solvente adequado, tal como o dicloroetano ou mistura de solventes, tais como DCM/MeOH/AcOH em temperaturas em torno da TA.
[0147] Os compostos de fórmula Id, em que Y representa N ou CH e, em que R10 representa (C1-C4)alquil (Esquema 2) podem ser preparados por acilação de aminas de fórmula Ib por tratamento com um cloreto ácido apropriado ou com um anidrido ácido apropriado na presença de uma base adequada, tal como Et3N ou DIPEA, e em um solvente adequado, tal como DCM ou THF, em temperaturas entre 0°C e 50°C.
[0148] Os compostos de fórmula geral Ie, em que Y representa N ou CH e, em que R10 representa (C1-C4)alquil (Esquema 2) podem ser preparados por alcoxicarbonilação de aminas de fórmula Ib por tratamento com um cloroformato de alquil apropriado na presença de uma base adequada, tal como Et3N ou DIPEA, e em um solvente adequado, tal como DCM ou THF, em temperaturas entre 0°C e 50°C.
[0149] Os compostos de fórmula geral If, em que Y representa N ou CH e, em que R10 representa (C1-C4)alquil (Esquema 2) podem ser preparados por sulfonação de aminas de fórmula Ib por tratamento com um cloreto de alquil sulfonil apropriado na presença de uma base adequada, tal como Et3N ou DIPEA, e em um solvente adequado, tal como DCM ou THF, em temperaturas entre 0°C e 50°C.
Figure img0006
Esquema 2: Síntese de compostos da fórmula I, em que R2 representa heterociclil (Y representa N ou CH e R10 representa (C1-C4)alquil)
[0150] Os ácidos indols carboxílicos de fórmula IIa podem ser preparados de acordo com as rotas sintéticas apresentadas no Esquema 3.
[0151] Os regioisômeros da fórmula XII, em que Y representa metoxicarbonil ou ciano, em conjunto com várias quantidades de regioisômero XI, (Esquema 3) podem ser preparados por iodação de anilinas de fórmula XIV, em que Y representa metoxicarbonil ou ciano, utilizando cerca de 1,05 equivalentes de um reagente de iodação adequado, tal como iodo na presença de um catalisador, tal como sulfato de prata, e em um solvente adequado, tal como EtOH, em temperaturas em torno da TA. A separação dos dois regioisômeros pode ser conseguida por CC padrão.
[0152] Os compostos de fórmula IX, em que R4 representa hidrogênio e, em que Y representa metoxicarbonil ou ciano (Esquema 3) podem ser preparados por acoplamento cruzado do tipo Sonogashira de iodetos de fórmula XI, em que Y representa metoxicarbonil ou ciano, com trimetilsililacetileno na presença de um catalisador adequado de paládio, tal como dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), na presença de um catalisador de cobre adequado, tal como iodeto de cobre, na presença de um ligante, tal como a trifenilfosfina, na presença de uma base adequada, tal como Et3N e aquecimento em um solvente adequado, tal como tolueno, em temperaturas entre 50°C e 100°C.
[0153] Alternativamente, os compostos de fórmula IX, em que R4 representa (C1-C4)alquil ou (C1-C2)alcóxi-(C1- C4)alquil e, em que Y representa metoxicarbonil ou ciano (Esquema 3) podem ser preparados a partir de iodetos de fórmula VII, em que R4 representa (C1-C4)alquil ou (C1- C2)alcóxi-(C1-C4)alquil e, em que Y representa metoxicarbonil ou ciano usando condições de acoplamento cruzado do tipo Sonogashira, tais como os descritos acima. Os compostos de fórmula VII, em que R4 representa (C1- C4)alquil ou (C1-C2)alcóxi-(C1-C4)alquil e, em que Y representa metoxicarbonil ou ciano (Esquema 3) podem ser preparados por iodação de anilinas de fórmula VIII, em que R4 representa (C1-C4)alquil ou (C1-C2)alcóxi-(C1-C4)alquil e, em que Y representa metoxicarbonil ou ciano seguindo condições de iodação convencionais, tais como as descritas anteriormente para a síntese de compostos de fórmula XI e XII. Os compostos de fórmula VIII em que R4 representa (C1- C4)alquil ou (C1-C2)alcóxi-(C1-C4)alquil e Y representa metoxicarbonil ou ciano (Esquema 3) podem ser preparados por acoplamento cruzado do tipo Negishi (ou Suzuki, respectivamente) de iodetos de fórmula XII, em que Y representa metoxicarbonil ou ciano, com reagentes de organozinco do tipo R4ZnX (ou ácido borônico do tipo R4B (OH)2, respectivamente), em que R4 representa (C1-C4)alquil ou (C1-C2)alcóxi-(C1-C4)alquil e X representa cloro, bromo ou (C1-C4)alquil, na presença de um catalisador de paládio adequado, tal como Pd(dppf)Cl2.DCM (ou dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) e, na presença adicional de uma base tal como K3PO4, respectivamente) e aquecimento em um solvente adequado, tal como dioxano (ou uma mistura de tolueno/água 20/1, respectivamente), em temperaturas entre 50°C e 100°C (ou em torno de 110°C, respectivamente).
[0154] Alternativamente, os compostos de fórmula VIII (Esquema 3) em que R4 representa (C3-C4)alquil ou (C1- C2)alcóxi-(C3-C4)alquil e, Y representa metoxicarbonil ou ciano (Esquema 3) podem ser preparados por acoplamento cruzado do tipo Sonogashira de iodetos de fórmula XII, em que Y representa metoxicarbonil ou ciano, com (C1- C2)alquilacetileno ou (C1-C2)alcóxi-(C1-C2)alquilacetileno na presença de um catalisador de paládio adequado, tal como dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), na presença de um catalisador de cobre adequado, tal como iodeto de cobre, na presença de uma base adequada, tal como Et3N e aquecimento em um solvente adequado, tal como THF em temperaturas entre TA e 80°C. A redução subsequente da ligação tripla pode ser realizada sob condições de hidrogenação na presença de um catalisador adequado, tal como PtO2 e em um solvente adequado tal como EtOH, em temperaturas em torno da TA. Alternativamente, quando se utiliza (C1-C2)alquilacetileno como reagente, a hidratação subsequente da ligação tripla pode ser realizada por tratamento com um ácido, tal como ácido p-toluenossulfônico na presença de um solvente adequado, tal como tolueno, em temperaturas em torno de 80°C e leva-se aos compostos de fórmula VIII em que R4 representa (C2-C4)alquil-carbonil e Y representa ciano ou metoxicarbonil.
[0155] Alternativamente, os compostos de fórmula VIII, em que R4 representa (C1-C2)alcóxi-(C2-C4)alquil e Y representa metoxicarbonil ou ciano (Esquema 3) podem ser preparados por um procedimento em duas etapas: (i) acoplamento cruzado do tipo Suzuki de iodetos de fórmula XII, em que Y representa metoxicarbonil ou ciano com reagentes (C1-C2)alcóxi-vinil éster pinacol de ácido borônico ou (C1-C2)alcóxi-(C1-C2)alquil-vinil éster pinacol de ácido borônico na presença de um catalisador adequado de paládio tal como Pd(OAc)2, um ligante adequado, tal como 2- diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenil e uma base, tal como KOH e aquecimento em um solvente adequado, tal como CH3CN, em temperaturas em torno de 70°C e (ii) redução da ligação dupla sob condições de hidrogenação, tais como as descritas acima. Alternativamente, os compostos de fórmula VII, em que R4 representa acetil ou etil, e Y representa metoxicarbonil (Esquema 3) podem ser preparados regiosseletivamente através de acoplamento cruzado do tipo Sonogashira de iodetos de fórmula XXXI, em que Y representa metoxicarbonil com trimetilsililacetileno seguindo condições padrões, tais como as descritas anteriormente para a síntese de compostos de fórmula VIII. A redução subsequente da ligação tripla em condições de hidrogenação como aquelas anteriormente descritas para a síntese de compostos de fórmula VIII proporciona compostos de fórmula VII em que R4 representa etil e Y representa metoxicarbonil. Alternativamente, a hidratação subsequente da ligação tripla pode ser realizada por tratamento com um ácido, tal como ácido p-toluenossulfônico na presença de um solvente adequado, tal como tolueno, em temperaturas em torno de 80°C e proporciona compostos da fórmula VII, em que R4 representa acetil e Y representa metoxicarbonil. Os compostos de fórmula XXXI, em que Y representa metoxicarbonil ou ciano podem ser preparados por bis- iodação de anilinas de fórmula XIV, em que Y representa metoxicarbonil ou ciano seguindo condições de iodação convencionais, tais como aquelas anteriormente descritas para a síntese de compostos de fórmula XI e XII, mas utilizando cerca de 2,2 equivalentes de reagente de iodação.
[0156] Os compostos de fórmula V, em que Y representa metoxicarbonil ou ciano (Esquema 3) podem ser preparados por protodesililação de compostos de fórmula IX, em que Y representa metoxicarbonil ou ciano com uma base, tal como carbonato de potássio, na presença de um solvente adequado, tal como MeOH em temperaturas em torno da TA.
[0157] Os compostos de fórmula IV, em que Y representa metoxicarbonil ou ciano (Esquema 3) podem ser preparados por cicloisomerização catalisada por ródio de anilinas de fórmula V, em que Y representa metoxicarbonil ou ciano na presença de um catalisador de ródio, tal como dímero de cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I), e um ligante, tal como tris(4- fluorofenil)fosfina e aquecimento em um solvente adequado, tal como DMF, em temperaturas entre 50°C e 90°C.
[0158] Alternativamente, os compostos de fórmula IV, em que Y representa metoxicarbonil ou ciano (Esquema 3) podem ser preparados por cicloisomerização catalisada por cobre de anilinas de fórmula IX, em que Y representa metoxicarbonil ou ciano usando um catalisador de cobre adequado, tal como iodeto de cobre e aquecimento em um solvente adequado tal como DMF, em temperaturas entre 50°C e 100°C.
[0159] Alternativamente, os compostos de fórmula IV, em que R4 representa hidrogênio e Y representa metoxicarbonil (Esquema 3) podem ser preparados por desiodação simultânea e dessulfurização de metilssulfanil indols de fórmula XIII, por tratamento com um catalisador adequado, tal como níquel de Raney na presença de um solvente adequado, tal como EtOH, em temperaturas em torno da TA.
[0160] Alternativamente, os compostos de fórmula IV em que R4 representa (C1-C4)alquil e Y representa metoxicarbonil (Esquema 3) podem ser preparados por dessulfurização de metilsulfanil indols de fórmula VI, em que R4 representa (C1-C4)alquil por tratamento com um catalisador adequado, tal como níquel de Raney na presença de um solvente adequado, tal como EtOH, em temperaturas em torno da TA.
[0161] Os compostos de fórmula VI, em que R4 representa (C1-C4)alquil (Esquema 3) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula XIII por acoplamento cruzado do tipo Negishi seguindo condições padrões, tais como as descritas anteriormente para a síntese de compostos de fórmula VIII.
[0162] Os compostos de fórmula XIII (esquema 3) podem ser preparados por síntese de indol de Gassman por tratamento consecutivo de anilinas de fórmula XII, em que Y representa metoxicarbonil com (i) um reagente de cloração, tal como N-clorossuccinimida ou hipoclorito de terc-butil, (ii) um aldeído protegido por metil sulfanil, tal como dimetilacetal metiltioacetaldeído na presença de ambas as etapas de um solvente adequado, tal como DCM, em temperaturas entre -50°C e -78°C, (iii) uma base, tal como Et3N, na presença de um solvente adequado, tal como clorobenzeno em temperaturas entre 80°C e 120°C e, finalmente, com (iv) um ácido, tal como HCl, na presença de um solvente, tal como dioxano ou Et2O em temperaturas em torno da TA. Alternativamente, os compostos de fórmula IV, em que R3 representa hidrogênio, R6 representa metil (ou etil, respectivamente) e Y representa metoxicarbonil ou ciano (Esquema 3) podem ser preparados por acoplamento cruzado do tipo Suzuki de cloretos de fórmula IV, em que R3 representa hidrogênio, R6representa cloro e Y representa metoxicarbonil ou ciano com trimetilboroxina (ou vinil éster pinacol de ácido borônico, respectivamente), na presença de um catalisador de paládio adequado, tal como dicloreto [1,3-bis(2,6-di-isopropilfenil)imidazol-2- ilideno](3-cloropiridil)paládio(II), na presença de uma base adequada, tal como K2CO3 e aquecimento em um solvente adequado, tal como dioxano, em temperaturas de cerca de 110°C. Quando se utiliza vinil éster pinacol de ácido borônico como reagente, a redução subsequente da ligação dupla foi realizada em condições de hidrogenação, tais como as descritas acima.
[0163] Alternativamente, os compostos de fórmula IV (Esquema 3) em que R4 representa hidróxi (ou hidróxi-(C1- C4)alquil), respectivamente) e Y representa ciano podem ser preparados a partir de éter metílico de fórmula IV em que R4 representa metóxi (ou metóxi-(C1-C4)alquil, respectivamente) e Y representa ciano por tratamento com BBr3 na presença de um solvente adequado, tal como DCM em uma temperatura entre -78°C e 55°C. A possível alquilação subsequente do fenol de fórmula IV, em que R4 representa um grupo hidróxi e Y representa ciano por tratamento com haleto de (C1-C4)alquil ou haleto de (C1-C4)alcóxi-(C2- C4)alquil na presença de uma base adequada, tal como K2CO3 e um solvente adequado, tal como DMF, em temperaturas entre 0°C e 80°C fornece compostos de fórmula IV, em que R4 representa (C1-C4)alcóxi ou (C1-C4)alcóxi-(C2-C4)alcóxi e Y representa ciano.
[0164] Derivados de ácido carboxílico de fórmula IIa (Esquema 3) podem ser preparados por hidrólise de metil ésteres de fórmula IV, em que Y representa metoxicarbonil por tratamento convencional com uma base adequada, tal como LiOH, NaOH ou KOH, na presença de água e um solvente orgânico adequado, tal como MeOH, EtOH ou THF em temperaturas entre TA e 60 °C.
[0165] Alternativamente, os derivados de ácido carboxílico de fórmula IIa (Esquema 3) podem ser preparados por hidrólise de nitrilas de fórmula IV, em que Y representa ciano, com uma base adequada, tal como KOH ou NaOH, na presença de água e, opcionalmente, um solvente orgânico adequado, tal como 2-propanol em temperaturas em torno de 150°C.
Figure img0007
Esquema 3 : Síntese de intermediários de ácido carboxílico da fórmula II, em que R5 representa hidrogênio
[0166] Os ácidos indols carboxílicos de fórmula IIb podem ser preparados de acordo com as rotas sintéticas apresentadas no Esquema 4.
[0167] As hidrazinas de fórmula XVII (Esquema 4) podem ser preparadas por diazotação de anilina de fórmula XII com, por exemplo, nitrito de sódio, em um solvente adequado, tal como HCl concentrado e água em temperaturas em torno da 0°C e, subsequente, redução do sal de diazônio com, por exemplo, cloreto de estanho(II) dihidrato de, em um solvente adequado, tal como HCl e água, em temperaturas entre 0°C e TA.
[0168] Indóis da fórmula XVIII (Esquema 4) podem ser preparados por reação indol de Fisher entre derivados de hidrazina de fórmula XVII e cetonas de fórmula R5COCH2SMe, em que R5 representa (C1-C4)alquil na presença de um ácido adequado, tal como HCl e um solvente adequado, tal como EtOH, em temperaturas entre 50°C e 80°C.
[0169] Os compostos de fórmula XVI, em que R4 representa (C1-C4)alquil, (C1-C2)alcóxi-(C1-C4)alquil ou (C1- C4)alquil-carbonil (Esquema 4) podem ser preparados a partir de iodetos da fórmula XVIII por reações de acoplamento cruzado do tipo Negishi, Sonogashira ou Suzuki seguindo condições convencionais, tais como as descritas anteriormente para a síntese de compostos de fórmula VIII. A etapa possível de hidratação ou redução subsequente pode ser efetuada conforme anteriormente descrita para a síntese de compostos VIII.
[0170] Alternativamente, os compostos de fórmula XVI (Esquema 4) podem ser preparados a partir de anilinas de fórmula VIII, em que Y representa metoxicarbonil, por uma sequência de duas etapas semelhantes (formação de hidrazina e síntese de indol de Fisher) usando condições semelhantes, tais como as descritas anteriormente para a síntese de compostos de fórmula XVIII a partir de compostos de fórmula XII.
[0171] Os compostos de fórmula XV em que R4 representa flúor, cloro, (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, (C1- C4)alquil-carbonil, (C1-C2)alcóxi-(C1-C4)alquil ou (C1- C4)alcóxi-(C2-C4)alcóxi (Esquema 4) podem ser preparados a partir de compostos de fórmula XVI por dessulfurização seguindo as condições convencionais, tais como as descritas anteriormente para a síntese de compostos de fórmula IV.
[0172] Alternativamente, os compostos de fórmula XV em que R4 representa hidrogênio, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula XVIII por desiodação simultânea e dessulfurização seguindo de condições convencionais, tais como as descritas anteriormente para a síntese de compostos de fórmula IV a partir de compostos de fórmula XIII.
[0173] Derivados de ácido carboxílico de fórmula IIb (Esquema 4) podem ser preparados por hidrólise de ésteres metílicos de fórmula XV seguindo as condições convencionais, tais como as descritas anteriormente para a síntese de compostos de fórmula IIa.
Figure img0008
Esquema 4 : Síntese de intermediários ácido carboxílico da fórmula IIb, em que R5 representa (C1-C4)alquil
[0174] Se não estiverem disponíveis comercialmente, os intermediários de anilina de fórmula XIV podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica. Possíveis rotas de síntese estão descritas no Esquema 5 abaixo.
[0175] Derivados de ácido carboxílico de fórmula XX, em que R4 representa hidrogênio, (C1-C4)alcóxi, flúor ou cloro e, R6 representa flúor, cloro ou (C1-C2)fluoroalquil podem ser preparados por oxidação de derivados de tolueno de fórmula XIX, em que R4 representa hidrogênio, (C1- C4)alcóxi, flúor ou cloro e, R6 representa flúor, cloro ou (C1-C2)fluoroalquil com um reagente de oxidação adequado, tal como KMnO4, na presença de água e um solvente, tal como piridina em temperaturas em torno de 100°C. Derivados de tolueno de fórmula XIX, em que R4 representa (C1-C4)alcóxi podem ser preparados por tratamento de fenóis de fórmula XIX, em que R4 representa um grupo hidróxi com uma base adequada, tal como Cs2CO3 ou K2CO3 e um reagente de alquilação adequado, tal como o iodeto ou brometo de (C1- C4)alquil na presença de um solvente adequado, tal como DMF em temperaturas em torno da TA.
[0176] Alternativamente, derivados de ácidos carboxílicos de fórmula XX, em que R4 representa hidrogênio, (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, flúor ou cloro (Esquema 5) podem ser preparados por hidrólise das nitrilas de fórmula XXIII, em que R4 representa hidrogênio, (C1- C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, flúor ou cloro, por tratamento com uma base adequada, tal como KOH ou NaOH, na presença de água e um solvente orgânico adequado, tal como 2-propanol. Um tratamento adicional com nitrita de sódio na presença de água e um ácido, tal como ácido sulfúrico em temperaturas em torno de 80°C pode ser necessário para a hidrólise dos intermediários de amida primária. As nitrilas de fórmula XXIII, em que R4 representa hidrogênio, (C1-C4)alquil, (C1- C4)alcóxi, flúor ou cloro (Esquema 5) podem ser preparadas por tratamento de anilinas de fórmula XXII, em que R4 representa hidrogênio, (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, flúor ou cloro com um reagente de diazotização adequado como nitrito de terc-butil na presença de um reagente de cianação adequado, tal como cianeto de cobre(I), em um solvente adequado, tal como CH3CN, em temperaturas entre 0°C e 80°C.
[0177] Alternativamente, os derivados de ácido carboxílico de fórmula XX, em que R4 representa (C1- C4)alcóxi (Esquema 5) podem ser preparados por substituição aromática nucleófila de fluoretos de fórmula XX, em que R4 representa flúor com (C1-C4)álcool na presença de uma base, tal como Cs2CO3 e em um solvente adequado, tal como DMF, em temperaturas entre TA e 110 °C.
[0178] Os ésteres metílicos de fórmula XXI, em que RN representa nitro (Esquema 5) podem ser preparados por tratamento dos ácidos carboxílicos de fórmula XX com uma base adequada, tal como Cs2CO3 ou K2CO3 e um reagente de alquilação adequado, tal como Mel na presença de um solvente adequado, tal como DMF em temperaturas em torno da TA.
[0179] Alternativamente, os compostos de fórmula XXI em que RN representa acetilamino e R6 representa metil ou etil (Esquema 5), podem ser preparados a partir de fenóis de fórmula XXI, em que RN representa acetilamino e R6 representa hidróxi na sequência de um procedimento em duas etapas: (i) formação de triflato por tratamento com anidrido trifluorometanossulfônico na presença de uma base, tal como Et3N e um solvente adequado, tal como DCM em temperaturas em torno da TA e (ii) acoplamento cruzado do tipo Suzuki subsequente com metil ou etil ácido borônico, na presença de um catalisador de paládio adequado, tal como Pd(dppf)Cl2.DCM e uma base, tal como K3PO4 e aquecimento em um solvente adequado, tal como THF em temperaturas de cerca de 65°C.
[0180] As anilinas de fórmula XIV, em que Y representa metoxicarbonil (ou VIII, em que R4 representa (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, flúor ou cloro e Y representa metoxicarbonil, respectivamente) (Esquema 5) podem ser preparadas por redução de derivados de nitrobenzeno de fórmula XXI, em que RN representa um grupo nitro e R4 representa hidrogênio (ou XXI em que RN representa um grupo nitro e R4 representa (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, flúor ou cloro, respectivamente) com um reagente de redução adequado, tal como cloreto de estanho(II) dihidrato na presença de um solvente adequado, tal como DMF em temperaturas em torno de 100°C ou com pó de zinco e formato de amônio, na presença de um solvente adequado, tal como MeOH em temperaturas em torno da TA.
[0181] Em alternativa, as anilinas de fórmula XIV, em que Y representa metoxicarbonil (ou VIII, em que R4 representa (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, flúor ou cloro e Y representa metoxicarbonil, respectivamente) (Esquema 5) podem ser preparadas por metanólise de anilinas acetiladas de fórmula XXI, em que RN representa acetilamino e R4 representa hidrogênio (ou XXI, em que RN representa acetilamino e R4 representa (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, ou flúor, cloro, respectivamente) com K2CO3 na presença de MeOH, em temperaturas em torno da TA.
[0182] Alternativamente, as anilinas de fórmula XIV, em que R3 representa hidrogênio ou cloro e Y representa ciano (ou VIII, em que R4 representa (C1- C4)alquil, (C1-C4)alcóxi ou cloro, R3 representa hidrogênio ou cloro e Y representa ciano, respectivamente) (Esquema 5) podem ser preparadas por cianação catalisada por paládio de brometos de fórmula XXXII, em que R3 representa hidrogênio ou cloro e R4 representa hidrogênio, (C1-C4)alquil, (C1- C4)alcóxi ou cloro com cianeto de zinco na presença de um catalisador de paládio adequado, tal como Pd(PPh3)4 e aquecimento em um solvente adequado, tal como DMF em temperaturas de cerca de 110°C. Alternativamente, as anilinas de fórmula XIV, em que Y representa metoxicarbonil (ou VIII em que R4 representa (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, flúor ou cloro e Y representa metoxicarbonil, respectivamente) (Esquema 5) podem ser preparadas por esterificação de anilinas de fórmula XIV, em que Y representa hidroxicarbonil (ou VIII, em que R4 representa (C1-C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, flúor ou cloro e Y representa hidroxicarbonil, respectivamente) por meio de procedimentos padrão, como por exemplo, o tratamento com acetilcloreto na presença de MeOH em temperaturas em torno de 65°C.
Figure img0009
Esquema 5: Síntese de precursores da anilina XIV e VIII
[0183] Se não estiverem comercialmente disponíveis, os precursores de amina de fórmula III podem ser preparados de acordo com os procedimentos descritos no documento WO2009/132000 ou esquematizado no Esquema 6 abaixo.
[0184] Amino nitrilas da fórmula XXV, em que NR11R12 representa heterociclil, o qual não é substituído, mono- ou di-substituído, em que os substituintes são selecionados, independentemente, de entre (C1-C4)alquil, (C1- C4)alquilcarbonil, (C1-C4)alcoxicarbonil, (C1- C4)alquilssulfonil, e halogênio; cicloalquilamino; cicloalquilmetilamino; N-(C1-C4)alquilamino; N,N-di-[(C1- C4)alquil]-amino ou N-arilmetil-N-(C1-C4)alquil-amino (Esquema 6) podem ser preparados por reação de Strecker entre aldeídos de fórmula XXIV e aminas de fórmula R11R12 NH na presença de um reagente de cianação adequado, tal como TMSCN e um catalisador de ácido de Lewis adequado, tal como Znl2 em uma mistura adequada de solventes, tais como Et2O/MeOH, em temperaturas entre 0°C e 80°C. As nitrilas resultantes de fórmula XXV podem ser transformadas em diaminas de fórmula IIIa (Esquema 6), por redução em condições de hidrogenação na presença de um catalisador adequado, tal como níquel de Raney e de um solvente adequado, tal como amônia metanólica em temperaturas em torno da TA.
[0185] Nitroalquenos de fórmula XXVI (Esquema 6) podem ser preparados por reação de Henry entre aldeídos de fórmula XXIV e nitrometano na sequência de um procedimento em duas etapas: (i) tratamento com uma base adequada, tal como KOtBu, em um solvente adequado, tal como t-BuOH/THF em temperaturas ao redor de 0°C e (ii) tratamento dos intermediários de álcool isolado β-nitro com um agente de desidratação adequado, tal como anidrido de acetil na presença de uma base, tal como DMAP e em um solvente adequado, tal como DCM em temperaturas em torno da TA.
[0186] Derivados de éter de fórmula XXVII, em que OR11 representa heterociclil; (C3-C6)cicloalcóxi ou (C2- C6)alcóxi (Esquema 6) podem ser preparados por adição de Michael de um álcool de fórmula R11OH a um nitro alqueno de fórmula XXVI na presença de uma base adequada, tal como NaH em um solvente adequado, tal como THF em temperaturas entre 0°C e TA.
[0187] O éter XXVII obtido pode ser convertido em amino éteres de fórmula IIIb (Esquema 6) por redução do grupo nitro em condições de hidrogenação na presença de um catalisador adequado, tal como dióxido de platina e um solvente adequado, tal como EtOH, em temperaturas ao redor da TA.
[0188] Se não estiverem comercialmente disponíveis, as nitrilas de fórmula XXIX (Esquema 6) podem ser preparadas por um procedimento em duas etapas: (i) a arilação ou a heteroarilação do metilcianoacetato por tratamento com um bromoareno ou um bromoheteroareno de fórmula Br-R1 na presença de um base adequada, tal como uma KOtBu, um catalisador de paládio adequado, tal como um Pd(OAc)2, um ligante adequado, tal como um dppf em um solvente adequado, tal como um dioxano, como descrito em J. Org. Chem., 2008, 73, 4, 1643-1645 e (ii) a descarboxilação subsequente dos intermediários de heteroarilcianoacetato ou de metil aril- isolados por tratamento com um sal adequado, tal como o LiCl em uma mistura adequada de solventes, tais como o DMSO/a água em temperaturas em torno de 140 °C.
[0189] Em alternativa, se não estiverem disponíveis comercialmente, as nitrilas de fórmula XXIX, pode ser preparadas de acordo com J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 6948-6951.
[0190] Ciano alquenos de fórmula XXX (Esquema 6) em que R11 e R12, em conjunto com o átomo de carbono, ao qual estão ligados, representam heterociclil, o qual é não substituído, mono ou di-substituído, em que os substituintes são selecionados, independentemente, a partir de (C1-C4)alquil, (C1-C4)alquilcarbonil, (C1- C4)alcóxicarbonil, (C1-C4)alquilsulfonil, e halogênio; (C3- C6)cicloalquil, o qual é não substituído ou mono- ou di- substituído com halogênio ou (C3-C6)alquil podem ser preparados por condensação de Knoevenagel de aril- ou heteroaril-acetonitrilas de fórmula XXIX com aldeídos ou cetonas de fórmula R11COR12 por meio de tratamento com uma base adequada, tal como KOH ou como NaOMe em um solvente adequado, tal como o MeOH, em temperaturas entre 0°C e 60°C.
[0191] As respectivas aminas de fórmula IIIc (Esquema 6) podem ser preparadas por redução de ciano alquenos de fórmula XXX, usando um procedimento em duas etapas: (i) hidrogenação na presença de um catalisador adequado tal como Pd/C, seguida por (ii) hidrogenação na presença de um catalisador adequado, tal como níquel de Raney, sendo ambas etapas realizadas em um solvente adequado, tal como amônia metanólica em temperaturas em torno da TA.
[0192] Alternativamente, as aminas de fórmula IIIC podem ser preparadas por redução de ciano alquenos de fórmula XXX, na presença de um reagente redutor adequado, tal como complexo de BH3 THF em um solvente adequado, tal como THF em temperaturas em torno de 60°C.
Figure img0010
III PARTE EXPERIMENTAL Abreviações (como usado aqui e na descrição acima mencionadas) Ac acetil anh. anidro aq. Aquoso ATP adenosina-5’-trifosfato Boc terc-butoxicarbonil tBu terc-butil CC coluna de cromatografia cDNA ácido desoxirribonucleico complementar CNS sistema nervoso central DCM diclorometano DEA dietilamina DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4-(dimetilamino)piridina DMEM Meio de Eagle modificado por Dulbecco DMF dimetilformamida DMSO dimetilssulfóxido DNA ácido desoxirribonucleico dppf 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno EDC.HCl Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’- etilcarbodiimida eq equivalente Et etil FCS soro fetal de bezerro FLIPR leitor de placa de imagem fluorescente h hora(s) HATU hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1- il)-1,1,3,3-tetrametilurônio Hept heptanos HOBT 1-hidroxibenzotriazol hidrato HV alto vácuo LC-MS cromatografia líquida - espectrometria de massa M molar(idade) Me metil min minuto(s) MS espectrometria de massa NCS N-clorossuccinimida NMR ressonância nuclear magnética ON durante a noite PBS solução salina tamponada com fosfato PEPPSITM-IPr dicloreto de [1,3-bis(2,6-Di- isopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3- cloropiridil)paládio(II) PG grupo de proteção Ph fenil PyBOP benzotriazol-1-il-óxi-tris-pirrolidino-fosfônio hexafluorofosfato RNA ácido ribonucleico RT temperatura ambiente sat. saturado TBTU O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametilurônio tetrafluoroborato TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMS trimetilsilil tR tempo de retenção UV ultravioleta Vis visível A. Métodos Utilizados de Caracterização
[0193] RMN: Brucker Avance 400, 400 MHz; os deslocamentos químicos são dados em ppm em relação ao solvente utilizado; multiplicidades: s = singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quadrupleto, m = multipleto, br = largo, as constantes de acoplamento são dadas em Hz.
[0194] LC-MS (I): Thermo Finnigan MSQ Surveyor MS com bomba Agilent 1100 Binary and DAD. Eluentes (condições ácidas): R: H2O + TFA a 0,04%; B: CH3CN; gradiente: 5% de B 95% de B; tempo de operação: 1,5 min; vazão: 4,5 mL/min; detecção: UV/Vis + MS, tR é definido em min.
[0195] LC-MS (A): coluna Zorbax SB-AQ, 3,5 μm, 4,6x50 mm
[0196] LC-MS (B): coluna Waters XBridge C18, 2,5 μm, 4,6x30 mm
[0197] LC-MS (C): coluna Waters Atlantis T3, 5μm, 4,6x30 mm;
[0198] Eluentes (condições básicas): A: H2O + 13 mmols/L NH4OH; B: CH3CN; gradiente: 5% de B 95% de B; tempo de operação: 1,5 min; vazão: 4,5 mL/min:
[0199] LC-MS (D): coluna Waters XBridge C18, 5μm, 4,6x50 mm.
[0200] LC-MS (D*) : coluna Zorbax Extend C18, 5μm, 4,6x50 mm.
[0201] LC-MS (II): Dionex Ultimate 3000 com Thermo MSQ MS, bomba HPG-3000 e o detector de feixes de fotodiodos.
[0202] Eluentes (condições básicas): A: H2O + 0,05% NH4OH + 2% CH3CN; B: CH3CN; gradiente: 5% de B 95% de B; tempo de operação: 2,0 min; vazão: 1,8 mL/min; detecção: UV/Vis + MS, tR é definido em min.
[0203] LC-MS (E): coluna expressa Ascentis Express C18, 2,7 μm, 2,1 x50 mm.
[0204] LC-MS (F): semelhante a E, exceto que o tempo de operação é de 1,1 min.
[0205] Eluentes (condições ácidas): R: H2O + 0,05% de HCOOH; B: CH3CN + 0,05% de HCOOH; gradiente: 5% de B 95% de B; tempo de operação: 2,0 min; vazão: 1,4 mL/min; detecção: UV/Vis + MS, tR é definida em min.
[0206] LC-MS (G): coluna Ascentis expresso C18, 2,7 μm, 2,1x50 mm B. Métodos usados de purificação
[0207] LC-MS preparativa (A): vazão: 75 mL/min. Detecção: UV/Vis e/ou MS.
[0208] Informações adicionais para a purificação são resumidas nas tabelas abaixo utilizando as seguintes explicações:
[0209] XBridge: coluna Waters XBridge C18, 10 μm, 30x75 mm
[0210] Atlantis: coluna Waters Atlantis T3, 10 μm, 30x75 mm
[0211] Ácido: Eluente: A = H2O com 0,5% de HCOOH, B = CH3CN
[0212] Básico: Eluente: A = H2O com 0,125% de NH4OH, B = CH3CN
[0213] Gradiente lipofílico: 30% de B 95% de B durante 4 minutos, em seguida 95% B durante 2 min
[0214] Gradiente normal: 20% de B 95% de B durante 4 minutos, em seguida 95% B durante 2 min
[0215] Gradiente polar: 10% de B 95% de B durante 4 minutos, em seguida 95% B durante 2 min
[0216] Gradiente muito polar: 5% de B 50% de B durante 3 min, em seguida, 50% de B 95% de B durante 1 minuto e, finalmente, 95% B durante 2 min
Figure img0011
[0217] LC-MS preparat iva (B): vazão: mL/min. Detecção: UV/Vis e/ou MS.
[0218] XBridge: coluna Waters XBridge C18 OBD™, 5 μm, 19x50 mm
[0219] Ácido: Eluente: A = H2O com 0,1% de HCOOH, B = CH3CN com 0,1 % de HCOOH
[0220] Básico: Eluente : A = H2O com 0,1% de NH4OH, B CH3CN com 0,1% de NH4OH
[0221] Gradiente normal: 25% de B durante 0,2 min, 25% 35% de B durante 0,1 min, 35% 65% de B durante 2,9 min, 65% 95% de B durante 0,1 min e, finalmente, 95% de B durante 1 min
[0222] Gradiente polar: 10% de B durante 0,2 min, 10% 20% de B durante 0,1 min, 20% 50% de B durante 2,9 min, 50% 95% de B durante 0,1 min e, finalmente, 95% de B durante 1 min
[0223] Gradiente muito polar: 5% de B durante 0,3 min, 5% 35% de B durante 2,9 min, 35% 95% de B durante 0,1 min e, finalmente, 95% de B durante 1 min.
Figure img0012
[0224] A cromatografia em coluna (CC) foi realizada utilizando sílica gel 60 da Merck (0,063- 0,200 mm), ou utilizando cartuchos pré-embalados (SNAP KP-SIL™, SNAP KP- NH™, Sílica Isolute™ Silica II, Isolute™ NH2 ou Isolute™ C18) a partir de Biotage. Informações adicionais para a purificação estão resumidas no quadro a seguir:
Figure img0013
[0225] Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não limitam, de modo algum, o seu escopo.
PREPARAÇÃO DE PRECURSORES E INTERMEDIÁRIOS A. Síntese de ácidos carboxílicos A.1. Síntese de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico A.l.a. 4-Amino-2-clorobenzoato de metil
[0226] A uma solução de ácido 4-amino-2- clorobenzóico (54,2 mmols) em MeOH (325 mL) foi adicionado gota a gota acetilcloreto (163 mmols), e a mistura foi submetida a refluxo durante 5 h. A mistura foi concentrada em vácuo e dividida entre EtOAc e uma solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer o composto título como um sólido bege.
[0227] LC-MS (B): tR = 0,57 min; [M+CH3CN+H]+: 227,30 A.l.b. Mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro-5-iodobenzoato de metil
[0228] A uma suspensão de 4-amino-2-clorobenzoato de metil (55,8 mmols) em EtOH (558 mL) foi adicionado iodo (58,6 mmols) e sulfato de prata (55,8 mmols). A mistura foi agitada durante 15 min, filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM e uma solução aquosa 1M de NaOH. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa 1M de NaOH, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP-SIL™ de Biotage) utilizando heptano/EtOAc/MeOH de 89/11/1 a 81/19/1 para fornecer a mistura de regioisômeros como sólido salmão. A mistura foi enriquecida de 59 a 66% em 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil por recristalização em heptano/AcOEt 75/25, separação do sólido 4-amino-2-cloro-5-iodobenzoato de metil por filtração e evaporação do líquido mãe.
[0229] LC-MS (B): tR = 0,72 min; [M+CH3CN+H]+: 352,79
[0230] Além disso, o regioisômero puro de 4-amino- 2-cloro-5-iodobenzoato de metil foi isolado como sólido rosa para laranja.
[0231] LC-MS (B): tR = 0,75 min; [M+CH3CN+H]+: 352,80 A.l.c. 4-Amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil
[0232] Uma solução de mistura de 4-amino-2-cloro-3- iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro-5-iodobenzoato de metil a partir da etapa anterior (13,3 mmols) de Et3N (110 mL) e tolueno (110 mL) foi aquecida em 60°C, sob atmosfera de argônio, e tratada com PPh3 (1,33 mmol), CuI (1,33 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,66 mmol) e trimetilsililacetileno (19,9 mmols). A mistura foi agitada durante 30 min em 60°C e 1h em 70°C, resfriada bruscamente com uma solução aquosa a 10% de NH4Cl e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP-SIL™ de Biotage) utilizando heptano/EtOAc de 1/0 a 8/2 para se obter o composto título (segundo produto de eluição) como um sólido amarelo claro.
[0233] LC-MS (B): tR = 0,93 min; [M+CH3CN+H]+: 322,70
[0234] Além disso, o 4-amino-2-cloro-5- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil foi isolado como sólido de cor de laranja (primeiro produto de eluição).
[0235] LC-MS (B): tR = 0,97 min; [M+CH3CN+H]+: 323,22 A.l.d. 4-Amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil
[0236] A uma solução de 4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil (8,81 mmols) em MeOH (8,81 mL) foi adicionado K2CO3 (9,69 mmols). A mistura foi agitada durante 15 min e o solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre DCM e água. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (Sílica Isolute™ Silica II a partir de Biotage) utilizando DCM para fornecer o composto título como sólido amarelado.
[0237] LC-MS (B): tR = 0,66 min; [M+H]+: 210,04 A.l.e. 4-Cloro-1H-indol-5-carboxilato de metil
[0238] A uma mistura de metil 4-amino-2-cloro-3- etinilbenzoato (5,57 mmols), dímero de cloro(1,5-ciclo- octadieno)ródio(I) (0,28 mmol) e tris(4-fluorofenil)fosfina (3,34 mmols) foi adicionado DMF desgaseificada em argônio (28 mL) . A mistura foi aquecida em 85°C durante 50 min, resfriada até TA e dividida entre Et2O e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP-SIL™ de Biotage) utilizando heptano/DCM a 1/0 a 0/1 para se obter o composto título como um sólido acastanhado.
[0239] LC-MS (B): tR = 0,69 min; [M+H]+: 210,14 A.l.f. ácido 4-Cloro-1H-indol-5-carboxílico (Saponificação I)
[0240] A uma suspensão de 4-cloro-1H-indol-5- carboxilato de metil (4 mmols) em MeOH (24 mL) foi adicionada uma solução aquosa 2M de LiOH (4 mL). A mistura foi agitada durante 5h em 65°C, em seguida, durante a noite em 45°C. Ela foi separada por evaporação e dividida entre EtOAc e H2O. A fase aquosa foi acidificada com uma solução a 25% de HCl e extraída 3 vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo para fornecer o composto título como sólido esbranquiçado.
[0241] LC-MS (A): tR = 0,65 min; [M+H]+: 196,06 A.2. Síntese de ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5- carboxílico A.2.a. 4-cloro-7-iodo-3- (metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de metil (Gassmni indol)
[0242] A uma suspensão de 4-amino-2-cloro-5- iodobenzoato de metil (6,21 mmols) em DCM anidro (29 mL) foi adicionada em -60°C NCS (7,45 mmols) e a mistura foi agitada durante 10 min. Uma solução de (metiltio)acetaldeído dimetil acetal (7,45 mmols) em DCM anidro (5,8 mL) foi adicionada em -60°C e a mistura foi agitada permitindo a temperatura alcançar -30°C. Uma solução de Et3N (7,45 mmols) em DCM anidro (5 mL) foi adicionada em -30°C e a mistura foi agitada permitindo a temperatura atingir a TA. Foi concentrada em vácuo, PhCl (17,4 mL) e Et3N (20,5 mmols) foram adicionados e a mistura foi aquecida em 125°C e agitada durante 2h. Os voláteis foram removidos por evaporação e o resíduo foi absorvido em Et2O (28,7 mL) e tratado com uma solução 4M de HCl em dioxano (11 mL) durante 30 min. Ele foi dividido entre EtOAc e uma solução saturada de NaHCO3, a fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP-SIL™ de Biotage) utilizando heptano/EtOAc de 9/1 a 65/35 para se obter o composto título como um sólido amarelo.
[0243] LC-MS (A): tR = 0,93 min; [M+H]+: 381,71 A.2.b. 4-Cloro-7-metil-3-(metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de metil
[0244] A uma solução de 4-cloro-7-iodo-3- (metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de metil (0,42 mmol) em dioxano (1mL) foi adicionada, sob atmosfera de argônio, uma solução 2M de cloreto de metilzinco em THF (1,04 mmol) e uma solução de Pd(dppf)Cl2.DCM (0,03 mmol) em dioxano (0,5 mL) . A mistura foi agitada durante a noite em 65°C em um frasco selado, foi diluída com EtOAc e lavada com uma solução saturada de sal Rochelle e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP-SIL™ de Biotage) utilizando DCM para fornecer o composto título como um sólido amarelo.
[0245] LC-MS (A): tR = 0,86 min; [M+H]+: 270,11 A.2.C. 4-Cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil
[0246] A uma solução de 4-cloro-7-metil-3- (metiltio)-1H-indol-5-carboxilato de metil (0,24 mmol) em EtOH (4,11 mL) foi adicionado Níquel de Actimet H Raney (14 mg). A mistura foi agitada durante 2h em TA e filtrada sobre uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto título como um sólido branco.
[0247] LC-MS (A): tR = 0,82 min; [M+H]+: 224,16 A.2.d. ácido de 4-Cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico (saponificação II)
[0248] A uma solução de 4-cloro-7-metil-1H-indol-5- carboxilato de metil (0,11 mmol) em MeOH (0,4 mL), THF (0,4 mL) e H2O (0,4 mL) foi adicionado LiOH.H2O (0,44 mmol). A mistura foi agitada durante 2h em 60°C. Ela foi separada por evaporação e dividida entre EtOAc e H2O. A fase aquosa foi acidificada com uma solução a 25% de HCl e extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo para fornecer o composto título como um sólido cor de rosa.
[0249] LC-MS (A): tR = 0,69 min; [M+H]+: 209,98 A.3. Síntese de ácido 4-cloro-2-metil-1H-indol-5- carboxílico A.3.a. 2-cloro-4-hidrazinil-5-iodobenzoato de metil
[0250] A uma solução de metil 4-amino-2-cloro-5- iodobenzoato de metil (6,42 mmols) em 37% de HCl (4,40 mL) foi adicionada gota a gota, em 0°C, uma solução de nitrito de sódio (7,49 mmols) em água (2,15 mL). A mistura foi agitada durante 15 min em 0°C e uma solução de di-hidrato de cloreto de estanho(II) (16 mmols) em água (1 mL) e 37% de HCl (4,28 mL) foi adicionado gota a gota em 0°C. A mistura foi agitada durante 15 min e resfriada bruscamente com a adição consecutiva de água, uma solução a 10% de Na2CO3 e uma solução a 20% de NaOH. Foi extraída três vezes com DCM, as fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP-SIL™ de Biotage) utilizando heptano/AcOEt de 95/5 até 62/38 para fornecer o composto título como um sólido bege.
[0251] LC-MS (A): tR = 0,73 min; [M+CH3CN+H]+: 367,75 A.3.b. 4-cloro-7-iodo-2-metil-3-(metiltio)-1H-indol-5- carboxilato de metil
[0252] A uma solução de 2-cloro-4-hidrazinil-5- iodobenzoato de metil (0,76 mmol) em uma solução de 1,25 M de HCl em EtOH (1,8 mL) foi adicionado 1-metiltio-2- propanona (1,38 mmol). A mistura foi agitada durante 2h em 65°C e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto foi purificado por LC-MS preparativa utilizando o método I.
[0253] LC-MS (A): tR = 0,96 min; [M+H]+: 395,73 A.3.c. 4-Cloro-2-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil
[0254] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil, 4-cloro-7-iodo-2-metil-3-(metiltio)-1H-indol-5- carboxilato de metil substituindo 4-cloro-7-metil-3- (metiltio)-1H-indol-5-carboxilato exceto que a mistura de reação foi agitada durante 48h em TA e outras adições de níquel de Actimet M Raney foram necessárias até à conclusão da reação.
[0255] LC-MS (A): tR = 0,83 min; [M+H]+: 224,10 A.3.d. Ácido 4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carboxílico
[0256] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele descrito no ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico, metil-4-cloro-2-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil substituindo 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metil.
[0257] LC-MS (A): tR = 0,69 min; [M+H]+: 210,04 A.4. Síntese de ácido 4,6-dicloro-1H-indol-5-carboxílico A.4.a. Ácido 2, 6-Dicloro-4-nitrobenzóico
[0258] Uma solução de 1,3-dicloro-2-metil-5- nitrobenzeno (4,85 mmols) em piridina (5 mL) e água (10 mL) foi aquecida em 90°C e KMnO4 (29,1 mmols) foi adicionada em porções. A mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas e agitada em TA durante a noite. Foi aquecida em 90°C, uma quantidade adicional de KMnO4 (12,7 mmols) foi adicionada e foi refluxada durante 7h. A mistura foi filtrada, o filtrado foi basificado com uma solução 1M de NaOH até pH 12-13 e lavado com EtOAc. A fase aquosa foi acidificada com uma solução 1M de HCl até pH 1 -2 e extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo para fornecer o ácido bruto como um sólido cor de laranja.
[0259] LC-MS (A): tR = 0,45 min
[0260] LC-MS (D*): tR = 0,17 min; [M-H]-: 234,01 A.4.b. 2,6-dicloro-4-nitrobenzoato de metil
[0261] A uma solução de ácido 2,6-dicloro-4- nitrobenzóico (1,63 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado carbonato de césio (2,44 mmols). A suspensão foi agitada durante 30 min em TA e Mel (1,63 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2h, resfriada bruscamente com água e extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas e concentradas em vácuo para fornecer o composto título como um sólido amarelo.
[0262] LC-MS (A): tR = 0,88 min
[0263] 1H RMN ((CD3)2SO)δ:8,48 (s, 2H), 3,99 (s, 3H) A.4.c. 4-Amino-2,6-diclorobenzoato de metil
[0264] A uma solução 2,6-dicloro-4-nitrobenzoato de metil (1,44 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada dihidrato de cloreto de estanho (II) (5,04 mmols). A mistura foi agitada em 100°C durante 40 minutos sob as condições de micro-ondas e resfriada bruscamente com água. Tornou-se básica com uma solução 1M de NaOH até pH 11-12 e extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP-NH™ de Biotage) utilizando heptano/EtOAc de 1/0 a 1/1 para se obter o composto título como um sólido amarelo.
[0265] LC-MS (A): tR = 0,78 min; [M+H]+: 220,07 A.4.d. 4-Amino-2,6-dicloro-3-iodobenzoato de metil
[0266] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro-5-iodobenzoato de metil, 4- amino-2,6-diclorobenzoato de metil substituindo 4-amino-2- clorobenzoato de metil, exceto nenhuma purificação foi feita.
[0267] LC-MS (A): tR = 0,86 min; [M+CH3CN+H]+: 386,57 A.4.e. 4 -Amino-2, 6-dicloro-3 - ( t trimet Us ilil) etinil) benzoato de metil
[0268] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do 4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil, 4-amino-2,6- dicloro-3-iodobenzoato de metil em substituição da mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2- cloro-5-iodobenzoato de metil.
[0269] LC-MS (A): tR = 1,00 min; [M+H]+: 316,07 A.4.f. 4-Amino-2,6-dicloro-3-etinilbenzoato de metil
[0270] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil, 4-amino-2,6-dicloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil substituindo 4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil.
[0271] LC-MS (A): tR = 0,83 min; [M+H]+: 243,91 A.4.g. 4,6-dicloro-1H-indol-5-carboxilato de metil
[0272] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de metil 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metil, 4-amino-2,6-dicloro-3-etinilbenzoato de metil substituindo 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil.
[0273] LC-MS (A): tR = 0,84 min
[0274] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 11,79 (s, 1H), 7,62 (dd, J, = 2,9 Hz, J2 = 2,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,58 (m, 1H), 3,91 (s, 3H) A.4.h. ácido de 4,6-dicloro-1H-indol-5-carboxílico
[0275] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5- carboxílico, 4,6-dicloro-1H-indol-5-carboxilato de metil em substituição de 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil.
[0276] LC-MS (A): tR = 0,68 min
[0277] LC-MS (D*): tR = 0,15 min; [M-H]-: 228,06 A.5. Síntese de ácido 4-cloro-7-isobutil-1H-indol-5- carboxílico A.5.a. 4-Amino-2-cloro-5-isobutilbenzoato de metil
[0278] A uma solução de 4-amino-2-cloro-5- iodobenzoato de metil (3,36 mmols) em tolueno/água 20/1 (40 mL) foi adicionado, sob atmosfera de argônio, K3PO4 (11,8 mmols), PdCl2(PPh3)2 (0,34 mmol) e ácido (2- metilpropil)borônico (6,72 mmols). A mistura foi aquecida em 110°C em um frasco selado, resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP-Sil™ de Biotage) utilizando heptano/EtOAc de 1/0 a 0/1 para se obter o composto título como um óleo amarelo.
[0279] LC-MS (A): tR = 0,90 min; [M+CH3CN+H]+: 283,06 A.5.b. 4-Amino-2-cloro-3-iodo-5-isobutilbenzoato de metil
[0280] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro-5-iodobenzoato de metil, 4- amino-2-cloro-5-isobutilbenzoato de metil substituindo 4- amino-2-clorobenzoato.
[0281] LC-MS (A): tR = 0,97 min; [M+CH3CN+H]+: 408,77 A.5.c. 4-amino-2-cloro-5-isobutil-3- ((trimetilsil)etinil)benzoato de metil
[0282] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil, 4-amino-2-cloro- 3-iodo-5-isobutilbenzoato substituindo a mistura de 4- amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro-5- iodobenzoato de metil.
[0283] LC-MS (A): tR = 1,07 min; [M+H]+: 337,90 A.5.d. 4-Amino-2-cloro-3-etinil-5-isobutilbenzoato de metil
[0284] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil, 4-amino-2-cloro-5-isobutil-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil substituindo 4- amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil.
[0285] LC-MS (A): tR = 0,94 min; [M+H]+: 266,07 A.5.e. 4-Cloro-7-isobutil-1H-indol-5-carboxilato de metil
[0286] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metil, 4-amino-2-cloro-3-etinil-5-isobutilbenzoato de metil substituindo 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil.
[0287] LC-MS (A): tR = 0,94 min; [M+H]+: 266,16 A.5.f. Ácido 4-cloro-7-isobutil-1H-indol-5-carboxílico
[0288] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5- carboxílico, 4-cloro-7-isobutil-1H-indol-5-carboxilato de metil substituindo 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil.
[0289] LC-MS (A): tR = 0,82 min, [M+H]+: 252,06 A.6. Síntese de ácido 4-cloro-7-(3-metoxipropil)-1H-indol- 5-carboxílico A.6.a. 4-amino-2-cloro-5-33-metoxíprop-l-in-l-íl)benzoato de metil
[0290] A uma mistura de 4-amino-2-cloro-5- iodobenzoato de metil (3,51 mmols), Pd(PPh3)2Cl2 (0,18 mmol) e CuI (0,18 mmol) foi adicionado sequencialmente, sob atmosfera de argônio, THF (12 ml), Et3N (14 mmols) e metil propargil éter (14 mmols). A mistura foi agitada durante 1 h, em TA, diluída com EtOAc e filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP-Sil™ de Biotage) utilizando heptano/AcOEt de 85/15 até 40/60 para fornecer o composto título como um sólido cor de laranja.
[0291] LC-MS (A): tR = 0,82 min, [M+H]+: 253,99 A.6.b. 4-Amino-2-cloro-5-(3-metoxipropil)benzoato de metil
[0292] A uma solução de 4-amino-2-cloro-5-(3- metoxiprop-1-in-1-il)benzoato de metil (3,48 mmols) em EtOH (14 mL) foi adicionado PtO2 (0,35 mmol). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2h. Foi filtrada através de Celite, lavada com EtOH e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP- Sil™ de Biotage) utilizando heptano/EtOAc de 1/0 a 8/2 para se obter o composto título como um óleo amarelo.
[0293] LC-MS (A): tR = 0,80 min, [M+H]+: 257,90 A.6.c. 4-Amino-2-cloro-3-iodo-5- 3 3 meetoxipropilJbenzoato de metil
[0294] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro-5-iodobenzoato de metil, 4- amino-2-cloro-5-(3-metoxipropil)benzoato de metil substituindo 4-amino-2-clorobenzoato de metil.
[0295] LC-MS (A): tR = 0,90 min; [M+H]+: 383,91 A. 6.d. 4-Amino-2-cloro-5- 33-xetoxipropil) -3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil
[0296] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil, 4-amino-2-cloro- 3-iodo-5-(3-metoxipropil)benzoato de metil substituindo a mistura de metil 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro-5-iodobenzoato de metil.
[0297] LC-MS (A): tR = 1,00 min; [M+H]+: 353,85 A.6.e. 4 -amino-2-cloro-3-etinil-5- (3-metoxipropil) benzoato de metil
[0298] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil, 4-amino-2-cloro-5-(3-metoxipropil)-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil substituindo 4- amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil.
[0299] LC-MS (A): tR = 0,85 min; [M+H]+: 281,83 A.6.f. 4-cloro-7- ^mettzo^xi^p^rro^p^^^^) -1H-indol-5-carboxilato de metil
[0300] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de metil 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de etil, 4-amino-2-cloro-3-etinil-5-(3-metoxipropil)benzoato de metil substituindo 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato.
[0301] LC-MS (A): tR = 0,86 min; [M+H]+: 282,07 A.6.g. Ácido 4-cloro-7- (3-metoxípropíl) -1H-indol-5- carboxílico
[0302] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5- carboxílico, 4-cloro-7-(3-metoxipropil)-1H-indol-5- carboxilato de metil substituindo 4-cloro-7-metil-1H-indol- 5-carboxilato de metil.
[0303] LC-MS (A): tR = 0,72 min, [M+H]+: 268,07 A.7. Síntese de ácido 4-metil-1H-indol-5-carboxílico A. 7.a. 4-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil
[0304] 4-Cloro-1H-indol-5-carboxilato de metil (0,48 mmol), K2CO3 (1,91 mmol) e PEPPSI™ - IPr (0,05 mmol) foram colocados em um vaso de pressão e dioxano anidro (2 mL) e trimetilboroxina (0,23 mL) foram adicionados sequencialmente. O tubo foi vedado, sob atmosfera de argônio, e aquecido em 115°C. Após 17h, a mistura reacional foi resfriada até temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de Celite e a torta foi lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado em vácuo e o produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP-Sil™ de Biotage) utilizando heptano/AcOEt de 96/4 até 50/50 para fornecer o composto título como um sólido branco.
[0305] LC-MS (A): tR = 0,78 min, [M+H]+: 190,10 A. 7.b. Ácido 4-metil-1H-indol-5-carboxílico
[0306] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5- carboxílico, 4-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil em substituição de 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil exceto que a mistura da reação foi agitada durante 16h em 60°C.
[0307] LC-MS (A): tR = 0,64 min
[0308] LC-MS (D*): tR = 0,15 min, [M-H]-: 173,91 A.8. Síntese de ácido 4-etil-1H-indol-5-carboxílico A.8.a. 4-vinil-1H-indol-5-carboxilato de metil
[0309] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do 4-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil, éster pinacol de ácido vinilborônico substituindo trimetilboroxina.
[0310] LC-MS (A): tR = 0,80 min, [M+H]+: 202,20 A.8.b. 4-etil-1H-indol-5-carboxilato de metil
[0311] A uma solução de 4-vinil-1H-indol-5- carboxilato de metil (0,21 mmol) em EtOH (2 mL) foi adicionado dióxido de platina (0,021 mmol). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2h, filtrada sobre Celite e concentrada em vácuo para fornecer o composto título como um sólido rosado.
[0312] LC-MS (A): tR = 0,83 min, [M+H]+: 204,18 A.8.C. Ácido de 4-etil-1H-indol-5-carboxílico
[0313] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5- carboxílico, 4-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil em substituição de 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil.
[0314] LC-MS (A): tR = 0,70 min, [M+CH3CN+H]+: 231,08 A.9. Síntese de ácido 4-cloro-7-acetil-1H-indol-5- carboxílico A.9.a. 4-Amino-2-cloro-3,5-diiodobenzoate de metil
[0315] A uma suspensão de 4-amino-2-clorobenzoato de metil (10,8 mmols) em EtOH (100 mL) foi adicionado iodo (23,7 mmols) e sulfato de prata (10,8 mmols) sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada durante 2h, filtrada, e o filtrado foi tratado com uma solução aquosa a 10% de tiossulfato de sódio. Após evaporação do EtOH, o resíduo foi submetido à divisão entre EtOAc e uma solução aquosa 1M. de NaOH. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa 1M de NaOH e com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC utilizando DCM e o sólido foi triturado em CH3CN e filtrado para fornecer o composto título como um sólido bege.
[0316] LC-MS (A): tR = 0,92 min
[0317] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 8,13 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 3,79 (s, 3H) A.9.b. 4-Amino-2-cloro-3-iodo-5- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil
[0318] Uma solução de 4-amino-2-cloro-3, 5- diiodobenzoate de metil (9,6 mmol) em Et3N (80 mL) e tolueno (80 mL) foi tratada, sob atmosfera de argônio, com PPh3 (0,96 mmol), CuI (4,80 mmols), Pd(PPh3)2Cl2 (0,48 mmol) e trimetilsililacetileno (10,1 mmols). A mistura foi agitada durante 2h em TA, resfriada bruscamente com uma solução aquosa a 10% de NH4Cl e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP-SIL™ de Biotage) utilizando heptano/EtOAc de 100/0 a 85/15 para se obter o composto título como um sólido cor de laranja claro.
[0319] LC-MS (A): tR = 1,05 min; [M+H]+: 408,02 A.9.C. 5-Acetil-4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil
[0320] Uma solução de 4-amino-2-cloro-3-iodo-5- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil (4,39 mmols) em tolueno (20 mL) foi tratada com ácido 4-tolueno sulfônico monohidrato (11 mmols). A mistura foi agitada durante 3h em 80°C e vertida em água. A fase aquosa foi basificada com uma solução aquosa a 32% de NaOH até pH = 12-13 e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP-SIL™ de Biotage) utilizando heptano/EtOAc de 100/0 a 75/25 para se obter o composto título como um sólido amarelo claro.
[0321] LC-MS (A): tR = 0,88 min
[0322] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 8,37 (s, 1H), 8,00 (s br, 2 H), 3,83 (s, 3H), 2,63 (s, 3H) A.9.d. 5-Acetil-4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil
[0323] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil, 5-acetil-4-amino- 2-cloro-3-iodobenzoato de metil substituindo a mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro- 5-iodobenzoato de metil.
[0324] LC-MS (A): tR = 1,03 min; [M+H]+: 324,25 A.9.e. 5-Acetil-4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil
[0325] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil, 5-acetil-4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil substituindo 4- amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil.
[0326] LC-MS (A): tR = 0,84 min; [M+H]+: 251,99 A.9.f. 7-Acetil-4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metil
[0327] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metil, 5-acetil-4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil substituindo 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil.
[0328] LC-MS (A): tR = 0,83 min
[0329] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 11,96 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,56 (dd, J1 = J2 = 2,9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J1 = 2,1 Hz, J2 = 3,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,72 (s, 3H) A.9.g. Ácido 7-acetil-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico
[0330] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5- carboxílico, 7-acetil-4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metil substituindo 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil.
[0331] LC-MS (A): tR = 0,69 min
[0332] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 13,25 (s, 1H), 11,91 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,54 (dd, J1 = J2 = 2,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, J1 = 2,1 Hz, J2 = 3,1 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H) A.10. Síntese de ácido 7-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol- 5-carboxílico A.10.a. 4-Amino-2-(trifluorometil)benzoato de metil
[0333] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do 4-amino-2-clorobenzoato de metil, ácido 4-amino-2-(trifluorometil)benzóico em substituição de ácido 4-amino-2-clorobenzóico.
[0334] LC-MS (A): tR = 0,77 min, [M+H]+: 220,04 A.10.b. 4-amino-5-iodo-2-(trifluorometil)benzoato de metil
[0335] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro-5-iodobenzoato de metil, 4- amino-2-(trifluorometil)benzoato de metil substituindo 4- amino-2-clorobenzoato, exceto que apenas o regioisômero 5- iodo foi isolado.
[0336] LC-MS (A): tR = 0,88 min, [M+H]+: 345,7 A.10.c. 4-Amino-5-metil-2-(trifluorometil)benzoato de metil
[0337] A uma solução de metil 4-amino-5-iodo-2- (trifluorometil)benzoato de metil (24,6 mmols) em dioxano (49 mL) foi adicionada, sob atmosfera de argônio, uma solução 2M de cloreto de metilzinco em THF (61,6 mmols), seguido por Pd(dppf)Cl2.DCM (1,72 mmol). A mistura foi agitada durante 30 min em 65°C em um frasco selado, diluída com EtOAc e filtrada. O filtrado foi lavado com uma solução saturada de sal de Rochelle e com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP-SIL™ de Biotage) utilizando DCM para fornecer o composto título como um sólido castanho.
[0338] LC-MS (A): tR = 0,81 min; [M+H]+: 234,01 A.10.d. 4-Amino-3-iodo-5-metil-2-ttrifluorometil)benzoato de metil
[0339] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro-5-iodobenzoato de metil, 4- amino-5-metil-2-(trifluorometil)benzoato de metil substituindo 4-amino-2-clorobenzoato de metil, exceto que a mistura de reação foi agitada durante 7h em 50°C.
[0340] LC-MS (A): tR = 0,88 min, [M+H]+: 400,78 A.10.e. 4-Amino-5-metil-2-(trifluorometil)-3- t(trimetilsilil)etinil)benzoato de metil
[0341] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil, 4-amino-3-iodo-5- metil-2-(trifluorometil)benzoato de metil em substituição a mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4- amino-2-cloro-5-iodobenzoato de metil, exceto que a mistura reacional foi agitada durante 3h30 em 70°C.
[0342] LC-MS (A): tR = 1,02 min; [M+H]+: 330,09 A.10.f. 4-Amino-3-etinil-5-metil-2-(trifluorometil)benzoato de metil
[0343] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil, 4-amino-5-metil-2-(trifluorometil)-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil em substituição a 4-amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil.
[0344] LC-MS (A): tR = 0,85 min; [M+H]+: 257,90 A.10.g. 7-Metil-4-(trffluorometil)-1H-indol-5-carboxilato de metil
[0345] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de etil, 4-amino-3-etinil-5-metil-2-(trifluorometil)benzoato de metil substituindo o 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil.
[0346] LC-MS (A): tR = 0,86 min
[0347] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 11,87 (s, 1H), 7,68 (dd, J1 = J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,58 (s, 3H) A.10.h. Ácido 7-metil-4- (trffluorometil) -1H-indol-5- carboxílico
[0348] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5- carboxílico, 7-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carboxilato de metil em substituição a 4-cloro-7-metil-1H- indol-5-carboxilato de metil exceto que a mistura de reação foi agitada durante a noite em 60°C.
[0349] LC-MS (A): tR = 0,73 min
[0350] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 13,07 (s br, 1H), 11,79 (s, 1H), 7,65 (dd, J1, = J2 = 2,7 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,63 (m, 1 H), 2,57 (s, 3H) A.11. Síntese de ácido 4,7-dimetil-1H-indol-5-carboxílico A.11.a. 4-Amino-2,5-dimetilbenzonitrila
[0351] 4-Bromo-2,5-dimetilanilina (5 mmols), cianeto de zinco (6 mmols) e Pd(PPh3)4 (0,1 mmol) foram colocados em um vaso de pressão e DMF anidro (3 mL) foi adicionado. O tubo foi vedado sob atmosfera de argônio e aquecido em 110°C. Depois de 35h, foi resfriada bruscamente com uma solução de 10% de Na2CO3 e extraída três vezes com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP-Sil™ de Biotage) utilizando heptano/AcOEt de 92/8 até 40/60 para fornecer o composto título como um sólido branco.
[0352] LC-MS (A): tR = 0,72 min, [M+H]+: 147,16 A.11.b. 4-Amino-3-iodo-2,5-dimetilbenzonitrila
[0353] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro-5-iodobenzoato de metil, 4- amino-2,5-dimetilbenzonitrila substituindo 4-amino-2- clorobenzoato de metil.
[0354] LC-MS (A): tR = 0,85 min; [M+CH3CN+H]+: 313,83 A.11.c. 4-Amino-2,5-dimetil-3- ((trimetilsilil)etinil)benzonitrila
[0355] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil, 4-amino-3-iodo- 2,5-dimetilbenzonitrila substituindo a mistura de 4-amino- 2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro-5- iodobenzoato de metil.
[0356] LC-MS (A): tR = 1,00 min; [M+H]+: 243,13 A.11.d. 4-Amino-3-etinil-2,5-dimetilbenzonitrila
[0357] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil, 4-amino-2,5-dimetil-3- ((trimetilsilil)etinil)benzonitrila substituindo 4-amino-2- cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil.
[0358] LC-MS (A): tR = 0,81 min; [M+CH3CN+H]+: 212,12 A.11.e. 4, 7-Dimetil-1H-indol-5-carbonitrila
[0359] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metil, 4-amino-3-etinil-2,5-dimetilbenzonitrila substituindo 4- amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil.
[0360] LC-MS (A): tR = 0,81 min; [M+CH3CN+H]+: 212,13
[0361] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 11,64 (s br, 1H), 7,52 (dd, J1, = J2 = 2,8 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,67 (dd, J1 = 2,9 Hz, J2 = 1,9 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) A.11.f. Ácido 4, 7-dimetil-1H-indol-5-carboxílico
[0362] A uma solução de 4,7-dimetil-1H-indol-5- carbonitrila (0,19 mmol) em EtOH (1 mL) foi adicionada uma solução 4M de KOH (3,9 mL) e a mistura foi aquecida durante 18 h em 120°C. Ela foi dividida entre água e EtOAc, a fase aquosa foi acidificada com uma solução de HCI a 25% até pH1-2 e extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram secas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo para fornecer o composto título como um sólido branco.
[0363] LC-MS (A): tR = 0,68 min; [M+H]+: 190,18 A.12. Síntese do ácido 4-cloro-7-etil-1H-indol-5- carboxílico A.12.a. 4-Amino-2-cloro-5-etinil-3-iodobenzoato de metil
[0364] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato, 4- amino-2-cloro-3-iodo-5-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil substituindo 4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil.
[0365] LC-MS (A): tR = 0,88 min
[0366] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 7,76 (s, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 3,78 (s, 3H) A.12.b. 4-Amino-2-cloro-5-etil-3-iodobenzoato de metil
[0367] A uma solução de 4-amino-2-cloro-5-etinil-3- iodobenzoato de metil (0,99 mmol) em EtOH (4 mL) foi adicionado dióxido de platina (0,099 mmol). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 1h, filtrada sobre Celite e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC utilizando DCM para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro.
[0368] LC-MS (A): tR = 0,90 min, [M+H]+: 339,83 A.12.c. 4-Amino-2-cloro-5-etil-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil
[0369] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil, 4-amino-2-cloro- 5-etil-3-iodobenzoato de metil em substituição a mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro- 5-iodobenzoato de metil, exceto que a reação foi agitada durante 3 0 min em 80 °C.
[0370] LC-MS (A): tR = 1,03 min; [M+H]+: 310,22 A.12.d. 4-Amino-2-cloro-5-etil-3-etinilbenzoato de metil
[0371] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de metil 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil, 4-amino-2-cloro-5-etil-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil substituindo 4- amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil.
[0372] LC-MS (A): tR = 0,86 min; [M+H]+: 238,21 A.12.e. 4-Cloro-7-etil-1H-indol-5-carboxilato de metil
[0373] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metil, 4-amino-2-cloro-5-etil-3-etinilbenzoato de metil substituindo 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil.
[0374] LC-MS (A): tR = 0,86 min, [M+H]+: 238,05 A.12.f. Ácido 4-cloro-7-etil-1H-indol-5-carboxílico
[0375] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5- carboxílico, 7-metil-4-(trifluorometil)-1H-indol-5- carboxilato de metil em substituição a 4-cloro-7-metil-1H- indol-5-carboxilato de metil.
[0376] LC-MS (A): tR = 0,73 min, [M+H]+: 224,20 A.13. Síntese de ácido 7-cloro-4-metil-1H-indol-5- carboxílico A.13.a. 4-Acetamido-5-cloro-2- (((trifluorometil)suffonil)oxi)benzoato de metil
[0377] A uma solução de 4-acetamido-5-cloro-2- hidroxibenzoato de metil (20,5 mmols) em DCM (100 mL) foi adicionado em 0°C, Et3 N (22,6 mmols) e anidrido de trifluorometanossulfônico (22,6 mmols). A mistura foi agitada durante 1h em TA, resfriada bruscamente com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP-Sil™ de Biotage) utilizando heptano/EtOAc de 100/0 a 65/35 para se obter o composto título como um sólido amarelo claro.
[0378] LC-MS (A): tR = 0,90 min
[0379] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 9,94 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,23 (s, 3H) A.13.b. 4-acetamido-5-cloro-2-metilbenzoato de metil
[0380] Uma suspensão de 4-acetamido-5-cloro-2- (((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzoato de metil (2,61 mmols), K3PO4 (5,23 mmols), ácido metilborônico (5,23 mmols) e Pd(dppf)Cl2.DCM (0,26 mmol) em THF (26 mL) foi agitada sob atmosfera de argônio durante 2h em 65°C. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída três vezes com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP-Sil™ de Biotage) utilizando heptano/EtOAc de 100/0 a 60/40 para se obter o composto título como um sólido branco.
[0381] LC-MS (A): tR = 0,77 min, [M+H]+: 241,90 A.13.C. 4-Amino-5-cloro-2-metilbenzoato de metil
[0382] A uma solução de 4-acetamido-5-cloro-2- metilbenzoato de metil (2,25 mmols) em MeOH (14 mL) foi adicionado em K2CO3 (2,48 mmols). A suspensão foi agitada durante 3 dias em TA, MeOH foi removido por evaporação e o resíduo foi submetido a divisão entre EtOAc e uma solução 1M de HCl. A fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP-Sil™ de Biotage) utilizando heptano/EtOAc de 100/0 a 80/20 para se obter o composto título como um sólido branco.
[0383] LC-MS (A): tR = 0,81 min, [M+H]+: 200,12 A.13.d. 4-Amino-5-cloro-3-iodo-2-metilbenzoato de metil
[0384] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro-5-iodobenzoato de metil, 4- amino-5-cloro-2-metilbenzoato de metil substituindo 4- amino-2-clorobenzoato de metil, exceto que a mistura de reação foi agitada durante 1h em TA.
[0385] LC-MS (A): tR = 0,91 min
[0386] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 7,76 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,65 (s, 3H) A.13.e. 4-amino-5-cloro-2-metil-3- ((trimetilsili l)etini l)benzoato de metil
[0387] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele 4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil, 4-amino-5-cloro- 3-iodo-2-metil-benzoato de metil em substituição a mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2- cloro-5-iodobenzoato de metil.
[0388] LC-MS (A): tR = 1,06 min; [M+H]+: 296,14 A.13.f. 4-Amino-5-cloro-3-etinil-2-metilbenzoato de metil
[0389] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil, 4-amino-5-cloro-2-metil-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil substituindo 4- amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil.
[0390] LC-MS (A): tR = 0,88 min; [M+H]+: 224,03 A.13.g. 7-cloro-4-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil
[0391] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de etil, 4-amino-5-cloro-3-etinil-2-metilbenzoato de metil substituindo 4-amino-2-cloro -3-etinilbenzoato de metil.
[0392] LC-MS (A): tR = 0,86 min, [M+H]+: 223,46 A.13.h. Ácido 7-cloro-4-metil-1H-indol-5-carboxílico
[0393] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5- carboxílico, 7-cloro-4-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil substituindo 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil.
[0394] LC-MS (A): tR = 0,72 min
[0395] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 12,62 (s, 1H), 11,77 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,49 (dd, J1 = J2 = 2,8 Hz, 1H), 6,78 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 3,0 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H) A.14. Síntese do ácido 7-metóxi-4-metil-1H-indol-5- carboxílico A.14.a. 5-Metóxi-2-metil-4-nitrobenzonitrila
[0396] A uma solução de CuCN (25,2 mmols) em CH3CN (32 mL) foi adicionada terc-butilnitrita (19,8 mmols) em TA seguida por uma suspensão de 5-metóxi-2-metil-4- nitroanilina (11 mmols) em CH3CN (5 mL) em 0°C. A mistura foi agitada durante 1h em 85°C, em seguida, em temperatura ambiente durante toda a noite, resfriada bruscamente com uma solução a 10% de Na2CO3 e extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram lavadas com solução salina, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP-Sil™ de Biotage) utilizando heptano/EtOAc de 100/0 a 85/15 para se obter o composto título como um sólido cor de laranja.
[0397] LC-MS (A): tR = 0,82 min
[0398] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 8,00 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,47 (s, 3H) A.14.b. Ácido 5-metóxi-2-metil-4-nitrobenzóico
[0399] A uma suspensão de 5-metóxi-2-metil-4- nitrobenzonitrila (1,92 mmol) em 2-propanol (4,3 mL) e água (4,3 mL) foi adicionado KOH (9,6 mmols). A mistura foi agitada durante 2h em 70°C, diluída com água e extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram lavadas com solução salina, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi dissolvido em água (1 mL) e H2SO4 (2,9 mL) e a mistura foi aquecida em 80°C. Nitrito de sódio (3,46 mmols) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agitada durante 45 min em 80°C. Foi diluída com água e extraída três vezes com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer o composto título bruto como sólido de cor laranja.
[0400] LC-MS (A): tR = 0,82 min
[0401] LC-MS (D*): tR = 0,17 min; [M-H]-: 210,19 A.14.c. 5-metóxi-2-metil-4-nitrobenzoato de metil
[0402] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do 4-amino-2-clorobenzoato de metil, ácido 5-metóxi-2-metil-4-nitrobenzóico substituindo ácido 4- amino-2-cloro-benzóico.
[0403] LC-MS (A): tR = 0,85 min
[0404] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 7,87 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,46 (s, 3H) A.14.d. 4-Amino-5-metóxi-2-metilbenzoato de metil
[0405] A uma solução de 5-metóxi-2-metil-4- nitrobenzoato de metil (2,13 mmols) em MeOH (21 mL) foi adicionado pó de zinco (21,3 mmols) em TA, seguido por formato de amônio (21,3 mmols) em 0°C. A mistura foi agitada durante 1h em TA, filtrada sobre Celite e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dividido entre EtOAc e uma solução saturada de NaHCO3. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC utilizando DCM/MeOH de 100/0 a 99/1 para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro.
[0406] LC-MS (A): tR = 0,71 min; [M+H]+: 196,15 A.14.e. 4-Amino-3-iodo-5-metóxi-2-metilbenzoato de metil
[0407] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro-5-iodobenzoato de metil, 4- amino-5-metóxi-2-metilbenzoato de metil substituindo 4- amino-2-clorobenzoato de metil exceto que a mistura de reação foi agitada durante 1h em TA.
[0408] LC-MS (A): tR = 0,87 min, [M+H]+: 321,73 A.14.f. 4-Amino-5-metóxi-2-metil-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil
[0409] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil, 4-amino-3-iodo-5- metoxi-2-metilbenzoato de metil em substituição a mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2- cloro-5-iodobenzoato de metil.
[0410] LC-MS (A): tR = 1,01 min; [M+H]+: 292,21 A.14.g. 4-Amino-3-etinil-5-metóxi-2-metilbenzoato de metil
[0411] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil, ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil substituindo 4- amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil.
[0412] LC-MS (A): tR = 0,83 min; [M+H]+: 220,13 A.14.h. 7-Metóxi-4-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil
[0413] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metil, 4-amino-3-etinil-5-metóxi-2-metilbenzoato de metil substituindo 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil.
[0414] LC-MS (A): tR = 0,81 min; [M+H]+: 220,07 A.14.i. Ácido 7-metóxi-4-metil-1H-indol-5-carboxílico
[0415] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5- carboxílico, 7-metóxi-4-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil substituindo 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil.
[0416] LC-MS (A): tR = 0,67 min; [M+H]+: 206,15 A.15. Síntese de ácido 4-cloro-7-etóxi-1H-indol-5- carboxílico A.15.a. 4-Amino-2-cloro-5-metoxibenzonitrila
[0417] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do 4-amino-2,5-dimetilbenzonitrila, 4-bromo- 5-cloro-2-metoxianilina substituindo 4-bromo-2,5-dimetil anilina, exceto que a mistura de reação foi agitada durante a noite em 110°C.
[0418] LC-MS (A): tR = 0,76 min, [M+H]+: 183,19 A.15.b. 4-Amino-2-cloro-3-iodo-5-metoxibenzonitrila
[0419] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro-5-iodobenzoato de metil, 4- amino-2-cloro-5-metoxibenzonitrila substituindo 4-amino-2- clorobenzoato de metil, exceto que a mistura de reação foi agitada durante 45 min em temperatura ambiente.
[0420] LC-MS (A): tR = 0,86 min
[0421] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 7,33 (s, 1 H), 6,11 (s, 2H), 3,85 (s, 3H) A.15.c. 4-Amino-2-cloro-5-metóxi-3 - ((trimetilsilil)etinil)benzonitrila
[0422] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de metil 4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil, 4-amino-2-cloro- 3-iodo-5-metoxibenzonitrila substituindo a mistura de 4- amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2- cloro-5- iodobenzoato de metil.
[0423] LC-MS (A): tR = 1,00 min; [M+H]+: 279,04 A.15.d. 4-Amino-2-cloro-3-etinil-5-metoxibenzonitrila
[0424] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de metil 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil, 4-amino-2-cloro-5-metóxi-3- ((trimetilsilil)etinil)benzonitrila substituindo 4-amino-2- cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil.
[0425] LC-MS (A): tR = 0,82 min; [M+CH3CN+H]+: 248,23 A.15.e. 4-Cloro-7-metóxi-1H-indol-5-carbonitrila
[0426] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metil, 4-amino-2-cloro-3-etinil-5-metoxibenzonitrila substituindo 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil.
[0427] LC-MS (A): tR = 0,83 min, [M+CH3CN+H]+: 248,23
[0428] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 12,23 (s, 1H), 7,56 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,61 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H) A.15.f. 4-Cloro-7-hidróxi-1H-indol-5-carbonitrila
[0429] A uma solução de 4-cloro-7-metóxi-1H-indol- 5-carbonitrila (2,53 mmols) em DCM (106 mL) foi adicionada gota a gota uma solução 1M de BBr3 em DCM (14,8 mmols) em temperatura de -78°. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 15h em 45°C, em seguida, para 4h30 em 55°C. Ela foi resfriada bruscamente com MeOH (40 mL) e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP-SN™ de Biotage) utilizando EtOAc/MeOH desde 100/0 a 90/10 para fornecer o composto título como um sólido acastanhado.
[0430] LC-MS (A): tR = 0,75 min
[0431] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 11.99 (s, 1H), 10,69 (s, 1H), 7,54 (dd, J1, = J2 = 2,8 Hz, 1H) , 6,80 (s, 1H), 6,57 (m, 1H) A.15.g. 4-Cloro-7-etóxi-1H-indol-5-carbonitrila
[0432] A uma solução de 4-cloro-7-hidróxi-1H-indol- 5-carbonitrila (1,31 mmol) em DMF (2,6 mL) foi adicionado em 0°C K2CO3 (1,58 mmol) brometo de etil (1,44 mmol) . A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (SNAP KP- Sil™ de Biotage) utilizando heptano/EtOAc de 100/0 a 50/50 para oferecer o composto título como um sólido branco.
[0433] LC-MS (A): tR = 0,88 min, [M+CH3CN+H]+ 262,10 A.15.h. Ácido 4-Cloro-7-etóxi-1H-indol-5-carboxílico
[0434] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de ácido 4,7-dimetil-1H-indol-5-carboxílico, 4-cloro-7-etóxi-1H-indol-5-carbonitrila substituindo 4,7- dimetil-1H-indol-5-carbonitrila.
[0435] LC-MS (A): tR = 0,73 min; [M+H]+: 240,05 A.16. Síntese do ácido 4-cloro-7-propil-1H-indol-5- carboxico A.16.a. 4-Amino-2-cloro-5-propilbenzoato de metil
[0436] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de metil 4-amino-2-cloro-5-isobutilbenzoato de metil, ácido 1-propolborônico substituindo ácido (2- metilpropil)borônico.
[0437] LC-MS (A): tR = 0,86 min; [M+H]+: 228,15 A.16.b. 4-Amino-2-cloro-3-iodo-5-propilbenzoato de metil
[0438] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro-5-iodobenzoato de metil, 4- amino-2-cloro-5-propilbenzoato de metil substituindo 4- amino-2-clorobenzoato de metil.
[0439] LC-MS (A): tR = 0,94 min; [M+H]+: 353,66 A.16.c. 4-Amino-2-cloro-5-propil-3-((trimetilsilil)etinil) benzoato de metil
[0440] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil, 4-amino-2-cloro- 3-iodo-5-propilbenzoato de metil substituindo a mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro- 5-iodobenzoato de metil.
[0441] LC-MS (A): tR = 1,05 min; [M+H]+: 324,10 A.16.d. 4-Amino-2-cloro-3-etinil-5-propilbenzoato de metil
[0442] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil, 4-amino-2-cloro-5-propil-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil substituindo 4- amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil.
[0443] LC-MS (A): tR = 0,90 min; [M+H]+: 252,25 A.16.e. 4-Cloro-7-propil-1H-indol-5-carboxilato de metil
[0444] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metil, 4-amino-2-cloro-3-etinil-5-propilbenzoato de metil substituindo 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil.
[0445] LC-MS (A): tR = 0,91 min; [M+H]+: 252,21 A.16.f. Ácido 4-cloro-7-propil-1H-indol-5-carboxílico
[0446] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5- carboxico, 4-cloro-7-propil-1H-indol-5-carboxilato de metil substituindo 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil.
[0447] LC-MS (A): tR = 0,78 min, [M+H]+: 238,19 A.17. Síntese do ácido 7-(2-(terc-butóxi)etóxi)-4-cloro-1H- indol-5-carboxílico A.17.a. 7-(2-(terc-Butóxi)etóxi)-4-cloro-1H-indol-5- carbonitrila
[0448] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do 4-cloro-7-etóxi-1H-indol-5-carbonitrila, 2-(2-bromoetoxi)-2-metilpropano substituindo brometo de etil, exceto que a mistura de reação foi agitada durante 8h em 80°C.
[0449] LC-MS (A): tR = 0,94 min, [M+CH3CN+H]+: 334,12 A.17.b. Ácido 7-(2-( terc-butóxi)etóxi)-4-cloro-1H-indol-5- carboxílico
[0450] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do ácido 4,7-dimetil-1H-indol-5-carboxílico, 7-(2-(terc-butóxi)etóxi)-4-cloro-1H-indol-5-carbonitrila substituindo 4,7-dimetil-1H-indol-5-carbonitrila.
[0451] LC-MS (A): tR = 0,80 min; [M+CH3CN+H]+: 353,16
[0452] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 12,86 (s muito br, 1H), 11,74 (s, 1H), 7,43 (dd, J1 = J2 = 2,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 1,18 (s, 9H) A.18. Síntese de ácido 4-cloro-7-metóxi-1H-indol-5- carboxílico A.18.a. 1-Cloro-4-metóxi-2-metil-5-nitrobenzeno
[0453] A uma suspensão de 4-cloro-5-metil-2- nitrofenol (5,33 mmols) e K2CO3 (10,70 mmols) em DMF (11 mL) foi adicionado iodeto de metil (5,86 mmols) e a mistura foi agitada durante 6 horas em TA. Foi resfriada bruscamente com solução parcialmente saturada de NaHCO3 e extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram secas sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (Isolute Flash Si II a partir de Biotage) utilizando heptano/AcOEt de 85/15 a 80/20, para fornecer o composto título como um sólido amarelo.
[0454] LC-MS (A): tR = 0,88 min
[0455] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 8,01 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) A.18.b. Ácido 2-cloro-5-metóxi-4-nitrobenzóico
[0456] A uma suspensão de 1-cloro-4-metóxi-2-metil- 5-nitrobenzeno (4,32 mmols) em H2O (207 mL) foi adicionado KMnO4 (17,30 mmols) e a mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas, e filtrada para remover os sólidos. O filtrado foi resfriado bruscamente com uma solução NaHSO3 a 40%, acidificado com uma solução 1M de HCl até pH 1-2 e extraído três vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram secas sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro.
[0457] LC-MS (A): tR = 0,69 min
[0458] LC-MS (D*): tR = 0,26 min, [M-H]-: 230,04 A.18.c. Ácido 4-amino-2-cloro-5-metoxibenzóico
[0459] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do 4-amino-2,6-diclorobenzoato de metil, ácido 2-cloro-5-metóxi-4-nitrobenzóico substituindo 2,6- dicloro-4-nitrobenzoato de metil, exceto que a mistura foi aquecida durante 15 min em 100°C sob condições de micro-ondas.
[0460] LC-MS (A): tR = 0,59 min; [M+CH3CN+H]+: 242,70 A.18.d. 4-Amino-2-cloro-5-metoxibenzoato de metil
[0461] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do 4-amino-2-clorobenzoato de metil, ácido 4-amino-2-cloro-5-metoxibenzóico substituindo ácido 4- amino-2-clorobenzóico.
[0462] LC-MS (A): tR = 0,75 min; [M+H]+: 216,14 A.18.e. 4-Amino-2-cloro-3-iodo-5-metoxibenzoato de metil
[0463] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da mistura de metil 4-amino-2-cloro-3- iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro-5-iodobenzoato de metil, 4-amino-2-cloro-5-metoxibenzoato de metil substituindo 4-amino-2-clorobenzoato de metil.
[0464] LC-MS (A): tR = 0,85 min; [M+H]+: 341,67 A.18.f. 4-Amino-2-cloro-5-metóxi-3 - ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil
[0465] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil, 4-amino-2-cloro- 3-iodo-5-metoxibenzoato de metil em substituição a mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2- cloro-5-iodobenzoato de metil.
[0466] LC-MS (A): tR = 0,99 min; [M+H]+: 311,94 A.18.g. 4-Amino-2-cloro-3-etinil-5-metoxibenzoato de metil
[0467] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil, 4-amino-2-cloro-5-metóxi-3-((trimetilsilil)etinil)- benzoato de metil substituindo 4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil.
[0468] LC-MS (A): tR = 0,81 min; [M+H]+: 240,02 A.18.h. 4-Cloro-7-metóxi-1H-indol-5-carboxilato de metil
[0469] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metil, 4-amino-2-cloro-3-etinil-5-metoxibenzoato de metil substituindo 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil.
[0470] LC-MS (A): tR = 0,82 min; [M+H]+: 239,95 A.18.Í. Ácido 4-cloro-7-metóxi-1H-indol-5-carboxílico
[0471] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico, 4-cloro-7-metóxi-1H-indol-5-carboxilato de metil substituindo 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil.
[0472] LC-MS (A): tR = 0,68 min, [M+H]+: 226,08 A.19. Síntese de ácido 4,7-difluoro-1H-indol-5-carboxílico A.19.a. 2,5-Difluoro-4-nitrobenzoato de metil
[0473] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do 4-amino-2-clorobenzoato de metil, ácido 2,5-difluoro-4-nitrobenzóico substituindo o ácido 4-amino- 2-clorobenzóico.
[0474] LC-MS (A): tR = 0,80 min
[0475] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 8,31 (dd, J1 = 6,0 Hz, J2 = 9,7 Hz, 1H), 8,07 (dd, J1 = 5,8 Hz, J2 = 10,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H) A.19.b. 4-Amino-2,5-difluorobenzoato de metil
[0476] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do 4-amino-5-metóxi-2-metilbenzoato de metil, 2,5-difluoro-4-nitrobenzoato de metil substituindo 5-metóxi-2-metil-4-nitrobenzoato de metil.
[0477] LC-MS (A): tR = 0,70 min, [M+H]+: 188,22 A.19.c. 4-Amino-2,5-difluoro-3-iodobenzoato de metil
[0478] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro-5-iodobenzoato de metil, 4- amino-2,5-difluorobenzoato de metil substituindo 4-amino-2- clorobenzoato de metil, exceto que a mistura de reação foi agitada durante 1h em TA.
[0479] LC-MS (A): tR = 0,81 min
[0480] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 7,52 (dd, J1 = 6,7 Hz, J2 = 11,7 Hz, 1H), 6,43 (s, 2H), 3,78 (s, 3 H) A.19.d. 4-Amino-2,5-difluoro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil
[0481] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil, 4-amino-2,5- difluoro-3-iodobenzoato de metil em substituição a mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2- cloro-5-iodobenzoato de metil.
[0482] LC-MS (A): tR = 0,98 min; [M+H]+: 284,22 A.19.e. 4-Amino-3-etinil-2,5-difluorobenzoato de metil
[0483] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil, 4-amino-2,5-difluoro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil substituindo o 4- amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil.
[0484] LC-MS (A): tR = 0,78 min
[0485] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 7,48 (dd, J1 = 6,6 Hz, J2 = 11,8 Hz, 1 H), 6,66 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 3,78 (s, 3H) A.19.f. 4,7-Difluoro-1H-indol-5-carboxilato de metil
[0486] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metil, 4-amino-3-etinil-2,5-difluorobenzoato de metil substituindo 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil.
[0487] LC-MS (A): tR = 0,79 min, [M+H]+: 212,21 A.19.g. Ácido 4, 7-difluoro-1H-indol-5-carboxílico
[0488] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5- carboxílico, 4,7-difluoro-1H-indol-5-carboxilato de metil em substituição a 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil.
[0489] LC-MS (A): tR = 0,64 min
[0490] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 12,96 (s, 1H), 12,29 (s, 1H), 7,56 (dd, J1 = J2 = 2,6 Hz, 1H), 7,32 (dd , J1 = 4,9 Hz, J2 = 11,3 Hz, 1H), 6,73 (m, 1 H) A.20. Síntese de ácido 4-fluoro-7-metóxi-1H-indol-5- carboxílico A.20.a. Ácido 2-fluoro-5-metóxi-4-nitrobenzóico
[0491] A uma suspensão de ácido 2,5-difluoro-4- nitrobenzóico (2,46 mmols) e Cs2CO3 (12,3 mmols) em DMF adicionou-se MeOH (16,5 mmols) e a mistura foi agitada durante 3h30, em TA. A mistura foi diluída com água, acidificada com uma solução 1M de HCl até pH = 1-2 e extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram lavadas com solução salina, seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro.
[0492] LC-MS (A): tR = 0,67 min
[0493] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 13,96 (s br, 1H), 8,03 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H) A.20.b. 2-Fluoro-5-metóxi-4-nitrobenzoato de metil
[0494] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de metil 4-amino-2-clorobenzoato de metil, ácido 2-fluoro-5-metóxi-4-nitrobenzóico substituindo ácido 4-amino-2-clorobenzóico.
[0495] LC-MS (A): tR = 0,81 min
[0496] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 8,09 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,92 (s, 3H) A.20.c. 4-Amino-2-fluoro-5-metoxibenzoato de metil
[0497] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de metil 4-amino-5-metóxi-2-metilbenzoato de metil, 2-fluoro-5-metóxi-4-nitrobenzoato de metil substituindo 5-metóxi-2-metil-4-nitrobenzoato de metil.
[0498] LC-MS (A): tR = 0,70 min, [M+H]+: 200,19 A.20.d. 4-Amino-2-fluoro-3-iodo-5-metoxibenzoato de metil
[0499] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2-cloro-5-iodobenzoato de metil, 4- amino-2-fluoro-5-metoxibenzoato de metil substituindo 4- amino-2-clorobenzoato de metil, exceto que a mistura de reação foi agitada durante 2h em TA.
[0500] [LC-MS (A): tR = 0,83 min, [M+H]+: 325,97 A.20.e. 4-Amino-2-fluoro-5-metóxi-3-((trimetilsilil)etinil) benzoato de metil
[0501] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-amino-2-cloro-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil, 4-amino-2-fluoro- 3-iodo-5-metoxibenzoato de metil em substituição a mistura de 4-amino-2-cloro-3-iodobenzoato de metil e 4-amino-2- cloro-5-iodobenzoato de metil.
[0502] LC-MS (A): tR = 0,97 min; [M+H]+: 296,03 A.20.f. 4-Amino-3-etinil-2-fluoro-5-metoxibenzoato de metil
[0503] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de metil 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil, 4-amino-2-fluoro-5-metóxi-3- ((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil substituindo 4- amino-2-cloro-3-((trimetilsilil)etinil)benzoato de metil.
[0504] LC-MS (A): tR = 0,78 min; [M+H]+: 223,92 A.20.g. 4-fluoro-7-metóxi-1H-indol-5-carboxilato de metil
[0505] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-cloro-1H-indol-5-carboxilato de metil, 4-amino-3-etinil-2-fluoro-5-metoxibenzoato de metil substituindo 4-amino-2-cloro-3-etinilbenzoato de metil.
[0506] LC-MS (A): tR = 0,78 min, [M+H]+: 223,76
[0507] 1H RMN ((CD3)2SO)δ: 11,96 (s, 1H), 7,41 (dd, J1 = J2 = 2,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,62 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, 3H) A.20.h. Ácido 4-fluoro-7-metóxi-1H-indol-5-carboxílico
[0508] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5- carboxílico, 4-fluoro-7-metóxi-1H-indol-5-carboxilato de metil substituindo 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxilato de metil.
[0509] LC-MS (A): tR = 0,64 min, [M+H]+: 210,15 B. Síntese de aminas 8.1. Síntese de 2-alquil/(hetero)aril-2-aminoetanamina B.l.a. Reação de Strecker (procedimento geral I)
[0510] A uma suspensão do aldeído correspondente (24,6 mmols) em Et2O anidro (8 mL) foi adicionado lentamente em TA, TMSCN (27 mmol) seguido por ZnI2 (1,23 mmol) . A mistura foi resfriada em 0°C, e uma solução da amina correspondente (24,6 mmols) em MeOH anidra (20 mL) foi adicionada gota a gota (quando a amina era um sal de HCl, 24,6 mmols de TEA foram adicionados adicionalmente). A mistura foi aquecida a 70 ° C durante 1 a 6 h, em seguida resfriada até temperatura ambiente. A mistura foi resfriada bruscamente com uma solução aquosa a 10% de Na2CO3 e extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (KP-NHTM de Biotage) para isolar o α-amino-nitrila desejado (ver tabela abaixo).
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B.l.b. Hidrogenação de nitrila (procedimento geral II)
[0511] A uma solução de α-amino-nitrila (4,38 mmols) a partir da etapa anterior em uma solução 7M de NH3 em MeOH (32 mL) foram adicionados, em 0°C, uma solução a 4% de tiofeno em éter di-isopropílico (0,16 mL) e níquel de Actimet M Raney. A mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 30h. A mistura foi filtrada através de Celite, lavada com MeOH e concentrada em vácuo. A amina foi, opcionalmente, transformada no seu sal de HCl por dissolução em Et2O (8,8 mL), a adição de uma solução 4M de HCl em dioxano (4,4 mL) em 0°C e filtração do sólido formado.
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B.2.Síntese de 2-alquil/cicloalquil-2-heteroaril-etanamina B.2.a. Síntese de 4- (2-amino-1- (piridin-3- il)etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butil 8.2. a.1. 4-((6-cloropiridin-3- il)(ciano)metileno)piperidina-1-carboxilato de terc-butil
[0512] A uma solução de 2-(6-cloro-3- piridinil)acetonitrila (6,52 mmols) em MeOH (26 mL) foi adicionada uma solução a 30% de NaOMe em MeOH (13 mmols) seguida por 1-Boc-4-piperidona (6,52 mmols). A mistura foi aquecida em 70°C durante 5h, vertida em H2O a frio e extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (KP-Sil™ de Biotage) utilizando heptano/EtOAc a partir de 1/0 a 7/3 para fornecer o composto título como um óleo incolor.
[0513] LC-MS (B): tR = 0,85 min; [M+CH3CN+H]+: 375,32 8.2. a.2. 4 - 22-amino-1- (piridin-3-il) etilideno)piperidina-1- carboxilato de terc-butil
[0514] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele do processo geral II (hidrogenação da nitrila), 4-((6-cloropiridin-3- il)(ciano)metileno)piperidina-1-carboxilato de terc-butil substituindo α-amino-nitrila. O produto bruto foi purificado por método I de LC-MS preparativa para proporcionar o composto título como um sólido branco.
[0515] LC-MS (B): tR = 0,43 min; [M+H]+: 304,11 B.2.a.3. 4 - (2-amino-1- (piridin-3-il) etil)piperidina-1- carboxilato de terc-butil
[0516] A uma solução de 4-(2-amino-1-(piridin-3- il)etilideno)piperidina-1-carboxilato de terc-butil (1,27 mmol) de uma solução 7M de NH3 em MeOH (20 mL) foi adicionado 10% de paládio em carvão ativado (135 mg). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2h 30 min. A mistura foi Filtrada através de Celite, lavada com MeOH e concentrada em vácuo para fornecer o composto título como espuma branca.
[0517] LC-MS (B): tR = 0,42 min; [M+H]+: 306,31 B.2.b. Síntese de 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etanamina 8.2. b.1. 2-(2-metilpirimidin-5-il)acetonitri la
[0518] Este composto foi sintetizado de acordo com JACS, 2011, 133, 6948-6951.
[0519] A uma solução de 5-bromo-2-metilpirimidina (5,78 mmols) e éster pinacol de ácido 4-isoxazoleborônico (6,07 mmols) em DMSO (40 mL) foi adicionada uma solução de fluoreto de potássio (17,30 mmols) em água (17 mL). A mistura foi borbulhada com argônio, Pd(dppf)Cl2.DCM (0,58 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida durante 48 horas em 130°C. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e lavada com EtOAc. O filtrado foi dividido entre água e EtOAc, e a fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC utilizando DCM/MeOH de 95/5 a 1/0 para proporcionar o composto título como um óleo castanho.
[0520] LC-MS (A): tR = 0,43 min; [M+H]+: 134,10 B.2.b.2. 2- (di-hi<rro-2H-piran-4: ( (3H) -ilideno-2- (2- metilpirimidin-5-il)acetonitrila
[0521] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-((6-cloropiridin-3- il)(ciano)metileno)piperidina-1-carboxilato de terc-butil, 2-(2-metilpirimidin-5-il)acetonitrila substituindo 2-(6- cloro-3-piridinil)acetonitrila e tetrahidro-4H-piran-4-ona substituindo 1-Boc-4-piperidona, exceto que a mistura de reação foi agitada durante 20 min em 50°C.
[0522] LC-MS (A): tR = 0,61 min; [M+H]+: 216,09 8.2. b.3. 2-(2-Metilpirimidin-5-il)-2-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)etanamina
[0523] A uma solução de 2-(dihidro-2H-piran-4(3H)- ilideno)-2-(2-metilpirimidin-5-il)acetonitrila (0,22 mmol) de uma solução 7M de NH3 em MeOH (3 mL) foi adicionado 10% de paládio sobre carvão ativado (24 mg). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 24 h. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi tratado com níquel de Actimet M Raney (25 mg) em 0°C. A mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 4h. A mistura foi filtrada através de Celite, lavada com DCM/MeOH a 8/2 e concentrada em vácuo para fornecer o composto título como óleo cor de laranja.
[0524] LC-MS (A): tR = 0,38 min; [M+H]+: 222,14 B.2.c. Síntese de 2- (6-cloropiridin-3-il) -2- ciclohexiletanamina 8.2. c.1. 2-(6-cloropiridin-3-il)-2- ciclohexilidenoacetonitrila
[0525] A uma solução de KOH (1,32 mmol) em MeOH (1,5 mL) foi adicionada, em 0°C, 2-(6-cloro-3- piridinil)acetonitrila (1,32 mmol) seguida de ciclohexanona (1,32 mmol). A mistura foi agitada, durante a noite, permitindo a temperatura atingir a temperatura ambiente. A mistura foi resfriada bruscamente com uma solução saturada de NH4Cl, diluída com água e extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo para fornecer o produto bruto como um óleo cor de laranja.
[0526] LC-MS (A): tR = 0,90 min; [M+H]+: 233,15 B.2.C.2. 2 - (6 -cloropiridin-3-il)-2 -ciclohexiletanamina
[0527] A uma solução de 2-(6-cloropiridin-3-il)-2- ciclohexilidenoacetonitrila (1,28 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada uma solução 1M de BH3 em THF (3,83 mmols). A mistura foi aquecida durante 3h em 60°C e resfriada bruscamente em 0°C com MeOH seguida por água. Os voláteis foram removidos por evaporação e o resíduo diluído com água e acidificado com uma solução 1M de HCl até pH1-2. A fase aquosa foi lavada três vezes com EtOAc, acidificada com uma solução de NaOH a 32% até pH 13-14 e extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentrada em vácuo para fornecer o composto título como um óleo amarelo claro.
[0528] LC-MS (A): tR = 0,63 min; [M+H]+: 239,17 8.2. d. Síntese de 2-(6-cloropiridin-3-il)-4-metilpentan-1- amina 8.2. d.1. 2-(6—c^oropir^d^n^3^il^-4—meti^pent—2—enonitrila
[0529] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 2-(6-cloropiridin-3-il)-2- ciclohexilidenoacetonitrila, isobutiraldeído substituindo ciclohexanona, exceto que a mistura da reação foi agitada durante 30 min em 0°C.
[0530] LC-MS (A): tR = 0,88 min; [M+H]+: 207,16 B.2.d.2. 2-(6-cloropiridin-3-il)-4-'metilpentan-1-amina
[0531] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 2-(6-cloropiridin-3-il)-2- ciclohexiletanamina, 2-(6-cloropiridin-3-il)-4-metilpent-2- enonitrila substituindo 2-(6-cloropiridin-3-il)-2- ciclohexilidenoacetonitrila, exceto que a mistura da reação foi agitada durante 30 min em 60°C.
[0532] LC-MS (A): tR = 0,59 min; [M+H]+: 213,16 8.2. e. Síntese de 3-etil-2-(pirimidin-5-il)pentan-1-amina B.2.e.1. 3-Etil-2-(pirímídin-5-il)pent-2-enonitríla
[0533] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 4-((6-cloropiridin-3- il)(ciano)metileno)piperidina-1-carboxilato de terc-butil, 5-pirimidinaacetonitrila substituindo 2-(6-cloro-3- piridinil)acetonitrila e 3-pentanona em substituição de 1- Boc-4-piperidona, exceto que a mistura de reação foi agitada, durante a noite, em 50°C.
[0534] LC-MS (A): tR = 0,76 min; [M+H]+: 188,24 B.2.e.2. 3-Etil-2-(pirimidin-5-il)pentan-1-amina
[0535] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)etanamina, 3-etil-2-(pirimidin-5-il)pent-2- enonitrila substituindo 2-(di-hidro-2H-piran-4(3H)- ilideno)-2-(2-metilpirimidin-5-il)acetonitrila.
[0536] LC-MS (A): tR = 0,50 min; [M+CH3CN+H]+: 235,18 8.2. f. 2-(4,4-dffluorociclo-hiexil)-2-(2-metilpirimidin-5- il)etanamina 8.2. f.1. 2- (4,4 -Difluorociclohiexilideno) -2- (2- metilpirimidina-5-il)acetonitrila
[0537] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele de 2-(6-cloropiridin-3-il)-2- ciclohexilidenoacetonitrila, 2-(2-metilpirimidin-5- il)acetonitrila substituindo 2-(6-cloro-3- piridinil)acetonitrila e 4,4-difluorociclohexanona substituindo ciclohexanona, exceto que a mistura de reação foi agitada durante 2h 30 min em 50°C.
[0538] LC-MS (A): tR = 0,76 min; [M+H]+: 250,11 B.2.f.2. 2-(4,4-Difluorociclohexil-2-(2- metilpirimidin-5-il)etanamina
[0539] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)etanamina, 2-(4,4-difluorociclohexilideno)-2- (2-metilpirimidin-5-il)acetonitrila substituindo 2- (dihidro-2H-piran-4(3H)-ilideno)-2-(2-metilpirimidin-5- il)acetonitrila.
[0540] LC-MS (A): tR = 0,50 min; [[M+CH3CN+H]+:297,26 8.3. Síntese de 2-alcóxi/cicloalcóxi-2-heteroariletanamina 8.4. a. Síntese de 2-(ciclopentilóxi)-2-(2-metilpirimidin-5- il)etanamina B.3.a.1. 1- (2-metilpirimidin-5-il)-2-nitroetanol
[0541] A uma mistura de 2-metil-pirimidina-5- carbaldeído (13,9 mmols) e nitrometano (22,2 mmols) em THF (8,33 mL) e t-BuOH (8,33 mL) foi adicionado em porções em 0°C tBuOK (0,83 mmol). A mistura foi agitada durante 5 min em 0°C, resfriada bruscamente com água e os voláteis foram removidos por evaporação. O resíduo foi dividido entre água e EtOAc. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando heptano/EtOAc de 1/1 a 0/1 para proporcionar o composto título como sólido amarelado.
[0542] LC-MS (A): tR = 0,40 min; [M+H]+: 184,13 B.3.a.2. 2-Metil-5- (2-nitrovinil)pirimidina
[0543] A uma solução de 1-(2-metilpirimidin-5-il)- 2-nitroetanol (6,73 mmols) em DCM (33,6 mL) foi adicionado DMAP (0,34 mmol) seguido por Ac2O (7,40 mmols). A mistura foi agitada durante 3 dias em TA, resfriada bruscamente com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída 3 vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando heptano/AcOEt de 75/25 a 30/70 para proporcionar o composto título como um sólido amarelo.
[0544] LC-MS (A): tR = 0,56 min; [M+CH3CN+H]+: 207,42 B.3.a.3. 5-(1-(Ciclopentilóxi)-2-nitroetil)-2- metilpirimidina
[0545] A uma suspensão de tBuOK (1,31 mmol) em THF (3,84 mL) e t-BuOH (0,77 mL), sob atmosfera de argônio, foi adicionado ciclopentanol (1,15 mmol). A mistura foi resfriada em 0°C e uma solução de 2-metil-5-(2- nitrovinil)pirimidina (0,77 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante 5 min em 0°C e depois durante 30 min em temperatura ambiente, resfriada bruscamente com uma solução 2M de HCl e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi diluído com água e extraído duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando heptano/EtOAc de 1/0 a 0/1 para se obter o composto título como um sólido branco.
[0546] LC-MS (A): tR = 0,79 min; [M+H]+: 252,16 B.3.a.4. 2- (Ciclopentiloxi)-2-22-metilpirimidin-5- il)etanamina
[0547] A uma solução de 5-(1-(ciclopentiloxi)-2- nitroetil)-2-metilpirimidina (0,22 mmol) em EtOH (1,45 mL) foi adicionado paládio a 10% sobre carvão ativado (7,8 mg). A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 h. A mistura foi filtrada através de Celite, e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o composto título como um óleo amarelo.
[0548] LC-MS (B): tR = 0,49 min; [M+CH3CN+H]+: 263,22 B.3.b. Síntese de 2-etóxi-2- 22-metilpirimidin-5- il)etanamina B.3.b.1. 5-(l-Etóxi-2-nitroetil)-2-metilpirimidina
[0549] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da 5-(1-(ciclopentilóxi)-2-nitroetil)-2- metilpirimidina, etanol substituindo o ciclopentanol.
[0550] LC-MS (A): tR = 0,63 min; [M+H]+: 212,17 B.3.b.2. 2-Etóxi -2- ^-metUpirimidin-B-ü) etanamina
[0551] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da 2-(ciclopentilóxi)-2-(2-metilpirimidin-5- il)etanamina, 5-(1-etóxi-2-nitroetil)-2-metilpirimidina substituindo 5-(1-(ciclopentiloxi)-2-nitroetil)-2- metilpirimidina, exceto que paládio a 10% sobre carvão ativado foi substituído por dióxido de platina e a mistura reacional foi agitada durante noite.
[0552] LC-MS (C): tR = 0,31 min; [M+CH3CN+H]+: 223,21 B.3.C. Síntese de 2-(ciclohexilóxi)-2-(2-metilpirimidin-5- il)etanamina B.3.C.I. 5- (1- (ciclohexiloxi)-2-nitroetil)-2- metilpirimidina
[0553] A uma suspensão de NaH (1,70 mmol) em THF (1,89 mL) foi adicionado, em 0°C, ciclohexanol (6 mmols). A mistura foi agitada durante 5 minutos e uma solução de 2- metil-5-(2-nitrovinil)pirimidina (0,30 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada gota a gota em 0°C. A mistura foi agitada durante 5 min em 0°C e depois durante 1,5 h permitindo a temperatura atingir 10°C. A mistura foi resfriada bruscamente com AcOH e filtrada através de uma almofada de celite. A torta foi lavada com EtOAc e o filtrado foi concentrado em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC usando heptano/EtOAc de 8/2 a 25/75 para fornecer o composto título como um óleo amarelo.
[0554] LC-MS (A): tR = 0,83 min; [M+H]+: 266,24 B.3.C.2. 2-(Ciclohexiloxi-2(2-metilpirimidin-5- il)etanamina
[0555] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da 2-(ciclopentiloxi)-2-(2-metilpirimidin-5- il)etanamina, 5-(1-(ciclohexiloxi)-2-nitroetil)-2- metilpirimidina substituindo 5-(1-(ciclopentiloxi)-2- nitroetil)-2-metilpirimidina, exceto que o dióxido de platina foi utilizado como catalisador em vez de 10% de paládio sobre carvão ativado e a mistura de reação foi agitada durante a noite.
[0556] LC-MS (A): tR = 0,52 min; [M+H]+: 235,91 B.3.d. Síntese de 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)oxi)etanamina B.3.d.1. 2-Metil-5- (2-nitro-l - ( (tetrahidro-2H-piran-4- il) oxi) etil)pirimidina
[0557] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da 5-(1-(ciclohexiloxi)-2-nitroetil)-2- metilpirimidina, tetrahidro-2H-piran-4-ol substituindo ciclohexanol.
[0558] LC-MS (A): tR = 0,62 min; [M+H]+: 267,93 B.3.d.2. 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-((tetrahidro-2H-piran- 4-il)oxi)etanamina
[0559] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da 2-(ciclopentiloxi)-2-(2-metilpirimidin-5- il)etanamina, 2-metil-5-(2-nitro-1-((tetrahidro-2H-piran-4- il)oxi)etil)pirimidina substituindo 5-(1-(ciclopentiloxi)- 2-nitroetil)-2-metil-pirimidina, exceto que o dióxido de platina foi utilizado como catalisador em vez de 10% de paládio sobre carvão ativado e a mistura da reação foi agitada durante 1,5H.
[0560] LC-MS (A): tR = 0,39 min; [M+H]+: 238,20 B.3.e. Síntese de 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(pentan-3- iloxi)etanamina B.3.e.1. 2-Metil-5- (2-nitro-l- (pentan-3 - iloxi)etil)pirimidina
[0561] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da 5-(1-(ciclohexiloxi)-2-nitroetil)-2- metilpirimidina, 3-pentanol, substituindo ciclohexanol.
[0562] LC-MS (A): tR = 0,81 min; [M+H]+: 254,18 B.4. 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-(pentan-3-iloxi)etanamina
[0563] Este composto foi preparado usando um método análogo àquele da 2-(ciclopentiloxi)-2-(2-metilpirimidin-5- il)etanamina, 2-metil-5-(2-nitro-1-(pentan-3- iloxi)etil)pirimidina substituindo 5-(1-(ciclopentiloxi)-2- nitroetil)-2-metilpirimidina, exceto que o dióxido de platina foi utilizado como catalisador em vez de 10% de paládio sobre carvão ativado e a mistura de reação foi agitada durante a noite.
[0564] LC-MS (A): tR = 0,51 min; [M+H]+: 225,04 C. Separação quiral de aminas de fórmula (III) C.1. Síntese de 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2- morfolinoetanamina (enantiômero A) e 2-(2-metilpirimidin-5- il)-2-morfolinoetanamina (enantiômero B)
[0565] 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2- morfolinoetanamina como racemato foi separado nos dois enantiômeros utilizando HPLC quiral preparativa (Daicel, ChiralPak IC, 5 μm, 20x250 mm, CH3CN/(EtOH + 0,1% DEA) 90/10, vazão: 18 mL/min, detecção: UV 210 nm).
[0566] Ambos os enantiômeros foram caracterizados por HPLC quiral analítico (Daicel, ChiralPak IC, 5 μm, 4,6x250 mm, CH3CN/(EtOH + 0,1% DEA) 90/10, vazão: 0,8 mL/min, detecção: UV 210 a 280 nm)
[0567] Enantiômero A: tR = 12,63 min
[0568] Enantiômero B: tR = 17,92 min
[0569] Ambos os enantiômeros foram transformados para o seu sal de HCl seguindo o procedimento acima descrito (sob B.1.b)
[0570] Enantiômero A: LC-MS (A): tR = 0,36 min; [M+H]+: 223,21
[0571] Enantiômero B: LC-MS (A): tR = 0,36 min; [M+H]+: 223,18
PREPARAÇÃO DOS EXEMPLOS A. Síntese de compostos de fórmula I (processo geral para acoplamento de amida)
[0572] A uma solução do respectivo precursor de ácido carboxílico de fórmula II (0,23 mmol) em uma mistura de DCM/DMF (0,4 mL) foram adicionados consecutivamente DIPEA (0,69 mmol), HOBt (0,28 mmol) e EDC.HCl (0,28 mmol) seguido por uma solução do respectivo precursor de amina da fórmula geral III (0,25 mmol) em DCM (0,1 mL). A mistura foi agitada em TA durante a noite, diluída com DCM e lavada duas vezes com uma solução a 5% de KHSO4 (quando apropriada), com uma solução saturada de NaHCO3 e com salmoura (quando apropriada). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4 e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado usando as condições que são detalhadas na tabela a seguir.
[0573] Todos os compostos na tabela a seguir foram sintetizados de acordo com o procedimento geral acima mencionado, exceto os compostos que são marcados com "veja abaixo na seção B" ou "veja abaixo na seção C"; estes compostos foram sintetizados de acordo com os procedimentos específicos indicados nas seções "B. Separação quiral de compostos de fórmula (I)" ou "C. Etapas pós acoplamento da amida" abaixo.
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B. Separação quiral de compostos de fórmula (I)
[0574] Exemplo 3. 4-Cloro-1H-indol-5-carboxílico [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida do ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico (enantiômero A) e
[0575] Exemplo 4.[2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-etil]-amida do ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico (enantiômero B)
[0576] [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4- il-etil]-amida do ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico como racemato foi preparado de acordo com o procedimento geral para acoplamento da amida engatando ácido 4-cloro-1H-indol- 5-carboxílico como precursor de ácido carboxílico II e 2- (2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolinoetanamina como precursor de amina III.
[0577] LC-MS (B): tR = 0,41 min; [M+H]+: 400,02
[0578] O racemato foi separado nos dois enantiômeros utilizando HPLC quiral preparativa (Daicel, ChiralPak AD-H, 5 μm, 20x250 mm, heptano/(EtOH + 0,1% DEA) 50/50, vazão: 16 mL/min, detecção: UV 230 nm).
[0579] Ambos os enantiômeros foram caracterizados por análise de HPLC quiral (Daicel, Chiralpak AD-H, 5 μm, 4,6x250 mm, (Hept+0,05% de DEA)/(EtOH+0,05% de DEA) 50/50, vazão: 0,8 mL/min, detecção: UV 210 a 280 nm)
[0580] Enantiômero A: tR = 8,67 min (Exemplo 3)
[0581] Enantiômero B: tR = 10,70 min (Exemplo 4)
[0582] Exemplo 5. [2-(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)- 2-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]-amida do ácido 4-cloro-1H- indol-5-carboxílico (Enantiômero A) e
[0583] Exemplo 6. [2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)- 2-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]-amida do ácido 4-cloro-1H- indol-5-carboxílico (Enantiômero B)
[0584] [2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida do ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico como racemato foi preparado de acordo com o processo geral para acoplamento de amida engatando ácido 4- cloro-1H-indol-5-carboxílico como precursor II do ácido carboxílico e 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-2-(2- metilpirimidin-5-il)etanamina como precursor III de amina.
[0585] LC-MS (B): tR = 0,52 min; [M+H]+: 434,33
[0586] O racemato foi separado nos dois enantiômeros utilizando HPLC quiral preparativa (Daicel, Chiralpak AD-H, 5 μm, 20x250 mm, heptano/(EtOH + 0,1% DEA) 50/50, vazão: 16 mL/min, detecção: UV 210 nm).
[0587] Ambos os enantiômeros foram caracterizados por análise de HPLC quiral (Daicel, Chiralpak AD-H, 5 μm, 4,6x250 mm, (Hept + 0,05% de DEA)/(EtOH + 0,05% de DEA) 50/50, vazão: 0,8 mL/min, detecção : UV 210 e 280 nm)
[0588] Enantiômero A: tR = 8,72 min (Exemplo 5)
[0589] Enantiômero B: tR = 10,92 min (Exemplo 6)
[0590] Exemplo 96. [2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-etil]-amida do ácido 4-cloro-7-metil-1H- indol-5-carboxílico (enantiômero A); e
[0591] Exemplo 97. [2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-etil]-amida do ácido 4-cloro-7-metil-1H- indol-5-carboxílico (enantiômero B).
[0592] [2-(2-Metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5-carboxílico como racemato foi preparado de acordo com o processo geral para acoplamento de amida engatando ácido 4-cloro-7-metil- 1H-indol-5-carboxílico como precursor II de ácido carboxílico e 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2- morfolinoetanamina como precursor III de amina.
[0593] LC-MS (A): tR = 0,55 min; [M+H]+: 414,03
[0594] O racemato foi separado nos dois enantiômeros utilizando HPLC quiral preparativa (Daicel, Chiralpak AD-H, 5 μm, 20x250 mm, heptano/(EtOH + 0,1% DEA) 70/30, vazão: 20 mL/min, detecção: UV 230 nm).
[0595] Ambos os enantiômeros foram caracterizados por análise de HPLC quiral (Daicel, Chiralpak AD-H, 5 μm, 4,6x250 mm, (Hept + 0,05% de DEA)/(EtOH + 0,05% de DEA) 70/30, vazão: 1,0 mL/min, detecção: UV 210-280 nm)
[0596] Enantiômero A: tR = 10,43 min (Exemplo 96)
[0597] Enantiômero B: tR = 13,21 min (Exemplo 97)
[0598] Exemplo 105. [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-etil]-amida do ácido 4-metil-1H-indol-5- carboxílico (enantiômero A), e
[0599] Exemplo 106. [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-etil]-amida do ácido 4-metil-1H-indol-5- carboxílico (enantiômero B)
[0600] Exemplo 105 (ou exemplo 106, respectivamente) foi sintetizado de acordo com o procedimento geral acima mencionado de acoplamento de amida utilizando 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-morfolinoetanamina (enantiômero A) como aminas quirais de fórmula III (ou 2- (2-metilpirimidina-5-il)-2-morfolinoetanamina (enantiômero B), respectivamente).
[0601] Ambos os enantiômeros foram caracterizados por análise de HPLC quiral (Daicel, Chiralpak AD-H, 5 μm, 4,6x250 mm, (Hept + 0,05% de DEA)/(EtOH + 0,05% de DEA) 50/50, vazão: 1,2 mL/min, detecção: UV 210-280 nm)
[0602] Enantiômero A: tR = 8,16 min (Exemplo 105)
[0603] Enantiômero B: tR = 6,35 min (Exemplo 106)
[0604] Exemplo 114. [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-etil]-amida de ácido 4-cloro-7-metóxi-1H- indol-5-carboxílico (enantiômero A), e
[0605] Exemplo 115. [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-etil]-amida do ácido 4-cloro-7-metóxi-1H- indol-5-carboxílico (enantiômero B)
[0606] Exemplo 114 (ou exemplo 115, respectivamente) foi sintetizado de acordo com o procedimento geral acima mencionado de acoplamento de amida utilizando 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-morfolinoetanamina (enantiômero A) como aminas quirais de fórmula III (ou 2- (2-metilpirimidin-5-il)-2-morfolinoetanamina (enantiômero B), respectivamente).
[0607] Ambos os enantiômeros foram caracterizados por HPLC quiral analítica (Daicel, ChiralPak ID, 5 μm, 4,6x250 mm, CH3CN/(EtOAc + 0,1% DEA) 40/60, vazão: 1,0 mL/min, detecção: UV 210-280 nm)
[0608] Enantiômero A: tR = 5,40 min (Exemplo 114)
[0609] Enantiômero B: tR = 6,79 min (Exemplo 1 15)
[0610] Exemplo 119. [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-etil]-amida do ácido 4-cloro-7-etil-1H-indol- 5-carboxílico (enantiômero A)
[0611] Exemplo 119 foi sintetizado de acordo com o procedimento geral acima mencionado de acoplamento de amida utilizando 2-(2-metilpirimidin-5-il)-2-morfolinoetanamina (enantiômero A) como aminas quirais de fórmula III.
[0612] Foi caracterizada por HPLC quiral analítica foi (Daicel, ChiralPak ID, 5 μm, 4,6x250 mm, heptano/(EtOAc + 0,1% DEA) 10/90, vazão: 1,4 mL/min, detecção: UV 210-280 nm)
[0613] Enantiômero A: tR = 5,61 min (Exemplo 119) (tR = 8,09 min para o outro Enantiômero)
[0614] C. Etapas pós acoplamento de amida
[0615] Exemplo 20. (2-piperidin-4-il-2-piridin-3- il-etil)-amida do ácido rac-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico
[0616] A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-{2-[(4-cloro-1H-indol-5-carbonil)-amino]-1-piridin-3-il- etil}-piperidina-1-carboxílico (Exemplo 19) (0,42 mmol) em EtOAc (2 mL) foi adicionada gota a gota uma solução 4M de HCl em dioxano (4,18 mmols). A mistura foi agitada durante 4h em TA e concentrada em vácuo para fornecer o composto título como sólido de cor rosa claro.
[0617] LC-MS (A): tR = 0,43 min; [M+H]+ 383,01
[0618] Exemplo 21. [2-(1-metil-piperidin-4-il)-2- piridin-3-il-etil]-amida formato do ácido rac-4-cloro-1H- indol-5-carboxílico
[0619] A uma solução de dicloridrato de (2- piperidin-4-il-2-piridin-3-il-etil)-amida do ácido rac-4- cloro-1H-indol-5-carboxílico (Exemplo 20) (0,13 mmol) em DCM (1 mL) e MeOH (2 mL) foi adicionado AcOH (0,16 mmol) seguido por uma solução aquosa a 37% de formaldeído (0,17 mmol) e por triacetoxiborohidreto de sódio (0,18 mmol). A mistura foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente e uma quantidade adicional de triacetoxiborohidreto de sódio (0,18 mmol) foi adicionada. Agitou-se em TA durante noite, resfriada bruscamente com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída duas vezes com DCM. A fase aquosa foi ainda tornada básica com uma solução 1M de NaOH até pH 1314 e extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por LC-MS preparativa utilizando o método III para fornecer o composto título como um sólido branco.
[0620] LC-MS (A): tR = 0,44 min; [M+H]+: 397,04
[0621] Exemplo 22. [2-(1-acetil-piperidin-4-il)-2- piridin-3-il-etil]-amida de ácido rac-4-cloro-1H-indol-5- carboxílico
[0622] A uma suspensão de (2-piperidin-4-il-2- piridin-3-il-etil)-amida do ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico (Exemplo 20) (0,13 mmol) e Et3N (0,66 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada em 0°C, cloreto de acetil (0,16 mmol) . A mistura foi agitada durante 1,5H, em 0°C, extinta com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por LC-MS preparativa utilizando o método III para fornecer o composto título como um sólido branco.
[0623] LC-MS (A): tR = 0,54 min; [M+H]+: 424,99
[0624] Exemplo 23. [2-(1-metanossulfonil-piperidin- 4-il)-2-piridin-3-il-etil]-amida do ácido rac-4-cloro-1H- indol-5-carboxílico
[0625] A uma suspensão de (2-piperidin-4-il-2- piridin-3-il-etil)-amida do ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico (Exemplo 20) (0,13 mmol) e Et3N (0,66 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado, em 0°C, cloreto de metanossulfonil (0,16 mmol). A mistura foi agitada durante 1,5H, em 0°C, resfriada bruscamente com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída 3 vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por LC-MS preparativa utilizando o método III e, adicionalmente, por CC (Sílica Isolute™ Silica II a partir de Biotage) utilizando DCM/MeOH 94/6 para fornecer o composto título como um sólido branco.
[0626] LC-MS (A): tR = 0,57 min; [M+H]+: 460,94
[0627] Exemplo 113. [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-etil]-amida do ácido rac-4-cloro-7-(2- hidróxi-etóxi)-1H-indol-5-carboxílico
[0628] A uma solução de [2-(2-metil-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida do ácido rac-7-(2-terc- butóxi-etóxi)-4-cloro-1H-indol-5-carboxílico (Exemplo 112) (0,047 mmol) em DCM (0,19 mL) foi adicionado TFA (0,18 mL). A mistura foi agitada durante 2h em TA, concentrada em vácuo e co-evaporada com tolueno. O produto bruto foi purificado por LC-MS preparativa utilizando o método IX para fornecer o composto título como um sólido bege.
[0629] LC-MS (A): tR = 0,51 min; [M+H]+: 460,02
[0630] Exemplo 116. [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-etil]-amida do ácido rac-4-cloro-7-(1- hidróxi-1-metil-etil)-1H-indol-5-carboxílico
[0631] A uma solução de [2-(2-metil-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-etil]-amida do ácido rac-7-acetil-4- cloro-1H-indol-5-carboxílico (0,05 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado gota a gota em -10°C, uma solução 3M de brometo de metilmagnésio em éter dietílico (0,54 mmol). A mistura foi agitada durante 2h em temperatura ambiente e resfriada até 0°C. A mistura foi resfriada bruscamente com uma solução saturada de NH4Cl e extraída três vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por CC (sílica Isolute™ Silica II a partir de Biotage) utilizando DCM/MeOH 90/10 para fornecer o composto título como um sólido amarelo claro.
[0632] LC-MS (A): tR = 0,54 min; [M+H]+: 458,24 Ensaios Biológicos A. Ensaio in vitro
[0633] A atividade antagonista do receptor P2X7 dos compostos de fórmula (I) é determinada de acordo com o seguinte método experimental. B. Método experimental:
[0634] Geração de linha celular e ensaio YO-PRO
[0635] Geração de linha celular foi realizada, em geral, de acordo com os protocolos estabelecidos de clonagem molecular. Especificamente, o RNA foi extraído a partir do sangue total humano, utilizando o kit Qiagen RNeasy (Qiagen, CH) de acordo com as instruções do fabricante. Subsequentemente, DNAc foi preparado (Superscript II, Invitrogen AG, CH) e o gene P2X7 humano (GenBank ref. BC011913) foi amplificado com os seguintes iniciadores: ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT e CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA.
[0636] A sequência amplificada foi subsequentemente ligada em um pcDNA3.1(+) Notl, Nhel plasmídeo digerido. As células Renais embrionárias humanas (HEK) (ATCC CRL - 1573, Manassas, VA, EUA) foram transfectadas com o pcDNA3.1 (+) hP2X7 plasmídeo usando lipofectamina 2000 (Invitrogen AG, CH) de acordo com as instruções do fabricante.. Seguindo uma exposição de 24h ao DNA, as células foram tripsinizadas e semeadas novamente a uma densidade baixa na presença de 250 μg de Geneticina. Células resistentes a geneticina foram selecionadas durante duas rodadas consecutivas de clonagem por diluição limitante de série com a inspeção visual. Os clones individuais foram rastreados quanto à expressão de P2X7 por aplicação de ATP e a gravação da absorção resultante de YO-PRO1. Clones de células específicas foram escolhidos com base em RNA e a expressão da proteína. Células HEK expressando estavelmente P2X7 foram usadas para fármacos de rastreadas utilizando o ensaio de YO-PRO1. As células foram cultivadas até à confluência em cultura aderente em 37°C em um incubador umidificado com 5% de CO2 (dividir 1/5 em cada 3-4 dias com DMEM, 10% de FCS, 1% de Penicilina/Estreptomicina, 250 μg/mL de Geneticina). As células aderentes foram destacadas por incubação com Tripsina (1 mL por 165 cm2 da placa) durante 2 minutos, em seguida, lavadas com 10 mL de PBS (sem Mg2+ e Ca2+), e ressuspenderam-se em DMEM, 10% de FCS, 1% de Penicilina/Estreptomicina, sem Geneticina. 10’000 células por cavidade (48 horas antes do ensaio) ou 25’000 células por cavidade (Vi-cell XR (Beckman Coulter) (24 horas antes do ensaio) em 50 L, meio completo, foram semeadas em 384 de cavidade de parede negra, placas de fundo claro, que foram revestidas com 10 L antes por cavidade de Poli-L-Lisina, incubaram-se durante 30-60 minutos em 37°C e lavadas uma vez com PBS. O meio foi removido a partir das células, e 50 L de tampão de ensaio contendo 0,5 YO-PRO-1 foi adicionado às cavidades. Soluções de compostos antagonistas foram preparadas por diluições em série de uma solução 10 mM de DMSO do antagonista em PBS utilizando um BioMek (Beckman Coulter). Cada concentração foi realizada em duplicada. Para medições IC50, 10 pontos de concentração foram medidos (10 sendo a concentração mais elevada, seguida por 1/3 de etapas de diluições em 9 séries). As células foram incubadas com os antagonistas da presente invenção em conjunto com ATP em uma concentração final de 250 durante 90 minutos. Durante este período de tempo, quatro pontos de tempo foram retirados. Cada ponto de tempo compreendido a média de várias medições feitas em poucos segundos. A fluorescência foi medida em FLIPR tetra (Molecular Devices) utilizando os filtros apropriados para fluorescência YO-PRO-1 (excitação 485/20, emissão 530/25). O FLIPR tetra foi equipado com software de controle do sistema Molecular Devices Screen Works para definir e executar protocolos experimentais. Para as medições da atividade antagonista, a intensidade máxima foi expressa como uma percentagem da quantidade induzida pelo valor EC50 para a ativação agonista (0,25 mM de ATP para células HEK-293 expressando o receptor de P2X7 humano recombinante). Para medições de IC50, a intensidade máxima é representada graficamente contra a concentração do composto para determinar os valores de IC50.
[0637] As atividades antagonistas com respeito ao receptor P2X7 (valores IC50) dos compostos exemplificados são apresentados na Tabela 1. Tabela 1
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Claims (14)

1. Composto da fórmula (I)
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caracterizado pelo fato de que R1 representa um grupo heteroaril ou um grupo aril, os quais são independentemente não substituídos, mono-, di, ou tri-substituídos, em que os substituintes são selecionados, independentemente, a partir do grupo consistindo em (C1-C4)alquil, (C3-C6)cicloalquil, (C1- C4)alcóxi, (C1-C3)fluoroalquil, (C1-C3)fluoroalcóxi, hidróxi, halogênio e fenóxi; R2 representa • heterociclil, o qual é não substituído, mono ou di-substituído, em que os substituintes são selecionados, independentemente, a partir de (C1-C4)alquil, (C1- C4)alquilcarbonil, (C1-C4)alcoxicarbonil, (C1- C4)alquilsulfonil, e halogênio; • heterociclilóxi; • (C3-C6)cicloalquil, o qual é não substituído ou mono- ou di-substituído com halogênio; • (C3-C6)cicloalquilóxi; • N-(C3-C6)cicloalquil-amino; • N-(C3-C6)cicloalquilmetil-amino; • (C3-C6)alquil; • (C2-C6)alcóxi; • N-(C1-C4)-alquilamino; • N,N-di-[(C1-C4)alquil]-amino; ou • N-arilmetil-N-(C1-C4)alquil-amino; R3 representa hidrogênio ou halogênio; R4 representa hidrogênio, flúor, cloro, (C1- C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)alquil-carbonil, hidróxi- (C1-C4)alquil, hidróxi-(C2-C4)alcóxi, (C1-C2)alcóxi(C1- C4)alquil ou (C1-C4)alcóxi-(C2-C4)alcóxi; R5 representa hidrogênio ou (C1-C4)alquil; e R6 representa flúor, cloro, metil, etil ou (C1- C2)fluoroalquil; e um sal de tal composto.
2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa um heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros que é não substituído, mono- ou di-substituído, em que os substituintes são, independentemente, selecionados a partir do grupo consistindo em (C1-C4)alquil, (C3- C6)cicloalquil, (C1-C4)alcóxi, (C1-C3)fluoroalquil, e halogênio; R2 representa • heterociclil, o qual é não substituído, mono ou di-substituído, em que os substituintes são, independentemente, selecionados a partir de metil e flúor; • (C3-C6)cicloalquil, o qual é não substituído ou mono- ou di-substituído com fluor; R3 representa hidrogênio; R4 representa hidrogênio ou (C1-C4)alquil; R5 representa hidrogênio; e R6 representa cloro ou metil; e um sal de tal composto.
3. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa um heteroaril monocíclico de 5 ou 6 membros ou um grupo fenil, os quais são não substituídos, mono- ou di-substituídos, em que os substituintes são, independentemente, selecionados a partir do grupo consistindo em (C1-C4)alquil, (C3-C6)cicloalquil, (C1- C3)fluoroalquil, e halogênio; ou um sal de tal composto.
4. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R2 representa heterociclil, o qual não é substituído ou mono- ou di-substituído com flúor; ou um sal de um tal composto.
5. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que R2 representa (C3-C6)alquil; ou (C3-C6)cicloalquil, o qual não é substituído ou mono- ou di-substituído com flúor; ou um sal de tal composto.
6. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queé um composto de fórmula (IAr)
Figure img0046
em que A representa N ou CH; B representa N ou CH; R2 representa heterociclil, o qual é não substituído ou mono- ou di-substituído com flúor, em que o heterociclil é selecionado a partir de pirrolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil, morfolinil, azepanil, 1,4- oxazepanil e 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanil; ou R2 representa ciclohexil, o qual é não substituído ou mono- ou di-substituído com flúor; R4 representa hidrogênio, flúor, cloro, (C1- C4)alquil, (C1-C4)alcóxi, hidróxi(C2-C4)alcóxi ou (C1- C2)alcóxi-(C1-C4)alquil; R6 representa flúor, cloro, metil, etil ou (C1- C2)fluoroalquil; e R7 representa hidrogênio, halogênio, (C1-C4)alquil, (C3-C6)cicloalquil, (C1-C4)alcóxi ou (C1-C3)fluoroalquil; e o sal de tal composto.
7. Composto de fórmula (IAr), de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que A e B representam N e R7 representa hidrogênio, metil, ciclopropil ou trifluorometil; ou A representa N, B representa CH e R7 representa cloro, metil, metóxi ou trifluorometil; ou A e B representam CH e R7 representa flúor ou cloro; R2 representa 3,3-difluoro-pirrolidin-1-il, piperidin-1-il, 4-fluoro-piperidin-1-il, 3,3-difluoro- piperidin-1-il, 4,4-difluoro-piperidin-1-il, tetrahidropiran-4-il, morfolin-4-il, azepan-1-il, 1,4- oxazepan-4-il ou 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il; R4 representa hidrogênio, cloro, metil, etil, n- propil, iso-butil, metóxi, etóxi, 2-hidróxi-etóxi ou 3- metoxi-prop-1-il; R6 representa flúor, cloro, metil, etil ou trifluorometil; ou um sal de tal composto.
8. Composto de fórmula (IAr) de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que A e B representam N; ou um sal de tal composto.
9. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R6 representa cloro; ou um sal de tal composto.
10. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R6 representa metil; ou um sal de tal composto.
11. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em: [2-morfolin-4-il-2-(2-trifluorometil-pirimidin-5- il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(6-cloro-piridin-3-il)-2-(4,4-difluoro- piperidin-1-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [(R)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [(S)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [(R)-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [(S)-2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-(6-metil-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2- trifluorometil-pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4- cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4- il-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-morfolin-4-il-2-(6-trifluorometil-piridin-3- il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(6-metóxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-dimetilamino-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-azetidin-1-il-2-(2-metil-pirimidin-5-il)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-pirrolidin-1-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-dietilamino-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-piperidin-1-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(4-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(3,5-difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; terc-butil éster de ácido 4-{2-[(4-cloro-1H-indol- 5-carbonil)-amino]-1-piridin-3-il-etil}-piperidina-1- carboxílico; (2-piperidin-4-il-2-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(1-metil-piperidin-4-il)-2-piridin-3-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(1-acetil-piperidin-4-il)-2-piridin-3-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(1-metanossulfonil-piperidin-4-il)-2-piridin- 3-il-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(6-cloro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (2-morfolin-4-il-2-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (2-morfolin-4-il-2-pirimidin-5-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (2-piperidin-1-il-2-pirimidin-5-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-piperidin-1-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-piperidin-1-il-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2,4-difluoro-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(5-fluoro-piridin-2-il)-2-piperidin-1-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-morfolin-4-il-2-(2,4,6-trifluoro-fenil)-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2,4-difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(5-fluoro-piridin-2-il)-2-morfolin-4-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(3-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(4-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2,4-dicloro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-(trans-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-(3-fluoro-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-piperidin-1-il-2-(4-trifluorometil-fenil)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(3,4-difluoro-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (2-piperidin-1-il-2-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (2-morfolin-4-il-2-p-tolil-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-morfolin-4-il-2-(4-trifluorometóxi-fenil)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-morfolin-4-il-2-(4-trifluorometil-fenil)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(3,4-difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-(tetrahidro-piran- 4-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-ciclopentilóxi-2-(2-metil-pirimidin-5-il)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-2-piperidin-1-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (2-piperidin-1-il-2-p-tolil-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(6-cloro-piridin-3-il)-2-piperidin-1-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(4-fenóxi-fenil)-2-piperidin-1-il-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-morfolin-4-il-2-(4-fenóxi-fenil)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(4-metóxi-fenil)-2-morfolin-4-il-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(5-metil-pirazin-2-il)-2-piperidin-1-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (2-isotiazol-5-il-2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (2-piperidin-1-il-2-tiazol-5-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(5-metil-pirazin-2-il)-2-morfolin-4-il-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (2-morfolin-4-il-2-tiazol-5-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(6-cloro-piridin-3-il)-2-ciclohexil-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(6-cloro-piridin-3-il)-4-metil-pentil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-etóxi-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-(2-oxa-5-aza- biciclo[2.2.1]hept-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H- indol-5-carboxílico; [2-ciclohexilóxi-2-(2-metil-pirimidin-5-il)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-(tetrahidro-piran- 4-ilóxi)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-(1-etil-propóxi)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-2-metil-1H-indol-5- carboxílico; (2-piperidin-1-il-2-piridazin-3-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-hidroxipiridin-4-il)-2-piperidin-1-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; terc-butil éster de ácido 1-[2-[(4-cloro-1H-indol- 5-carbonil)-amino]-1-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]- piperidina-4-carboxílico; [2-(4-metil-piperidin-1-il)-2-(2-metil-pirimidin- 5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [(R)-2-(2-metil-piperidin-1-il)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-(4-fluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-(3,3-difluoro-piperidin-1-il)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-azepan-1-il-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-[1,4]oxazepan-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-ciclopentilamino-2-(2-metil-pirimidin-5-il)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(ciclopentilmetil-amino)-2-(2-metil-pirimidin- 5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-isobutilamino-2-(2-metil-pirimidin-5-il)- etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(isobutil-metil-amino)-2-(2-metil-pirimidin-5- il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(benzil-metil-amino)-2-(2-metil-pirimidin-5- il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; (3-etil-2-pirimidin-5-il-pentil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; terc-butil éster de ácido 4-[2-[(4-cloro-1H-indol- 5-carbonil)-amino]-1-(2-metil-pirimidin-5-il)-etil]- piperazina-1-carboxílico; (2-morfolin-4-il-2-piridazin-3-il-etil)-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-morfolin-4-il-2-(2-hidroxipiridin-4-il)-etil]- amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-(2-metil- pirimidin-5-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4,6-dicloro-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-(6-oxa-3-aza- biciclo[3.1.1]hept-3-il)-etil]-amida de ácido 4-cloro-1H- indol-5-carboxílico; [(R)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5- carboxílico; [(S)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-7-metil-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-7-isobutil-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-cloro-7-(3-metóxi-propil)-1H-indol- 5-carboxílico; e [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 4-metil-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-etil-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 7-acetil-4-cloro-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida de ácido 7-metil-4-trifluorometil-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4,7-dimetil-1H-indol-5-carboxílico; [(S)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-metil-1H-indol-5-carboxílico; [(R)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-metil-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-cloro-7-etil-1H-indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 7-cloro-4-metil-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 7-metóxi-4-metil-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-cloro-7-etóxi-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-cloro-7-propil-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 7-(2-terc-butóxi-etóxi)-4-cloro-1H- indol-5-carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-cloro-7-(2-hidróxi-etóxi)-1H-indol- 5-carboxílico; [(S)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-cloro-7-metóxi-1H-indol-5- carboxílico; [(R)-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-cloro-7-metóxi-1H-indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-cloro-7-(1-hidróxi-1-metil-etil)-1H- indol-5- carboxílico; [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4,7-difluoro-1H-indol-5-carboxílico; e [2-(2-metil-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- etil]-amida do ácido 4-fluoro-7-metóxi-1H-indol-5- carboxílico; ou sal de tal composto;
12. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
13. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de contem, como princípio ativo, um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.
14. Uso de um composto de fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença selecionada a partir da dor; doenças neurodegenerativas e neuroinflamatórias; doenças ósseas e articulares; doenças obstrutivas das vias respiratórias; doenças cardiovasculares; doenças oculares; doenças de pele; doenças do trato abdominal e gastrointestinal; doenças geniturinárias; câncer; outras doenças autoimunes e alérgicas; e outras doenças com um componente inflamatório ou imunológico.
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