BR112015001608B1

BR112015001608B1 - Métodos para purificação e síntese de um composto inibidor lfa-1, mistura reacional e composições compreendendo o dito composto e composto isolado inibidor lfa-1

Info

Publication number: BR112015001608B1
Application number: BR112015001608-1A
Authority: BR
Inventors: James Robert Zeller; Sripathy Venkatraman; Elisabeth C.A. Brot; Subashree Iyer; Michael Hall
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2012-07-25
Filing date: 2013-07-25
Publication date: 2022-08-23
Also published as: US9085553B2; EP2877465A1; US20140031387A1; US20150336939A1; AU2013295706A1; RU2015102926A; JP2015523398A; AU2019210525B2; US20180118726A1; US10214517B2; EP3715345B1; JP7008750B2; JP6607780B2; AU2017265071A1; JP2018162313A; RU2018121523A3; RU2658015C2; BR112015001608A2; HK1210145A1; CN104797574B

Abstract

INIBIDOR DO LFA-1 E MÉTODOS DE PREPARO E POLIMORFO DESTE. A presente invenção refere-se ao preparo e purificação de um composto da Fórmula I, seus intermediários, um polimorfo deste e compostos correlatos. Adicionalmente, formulações e usos destes no tratamento de doenças mediadas pelo LFA-1 são também descritas.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE CORRELATOS

[001] Este pedido de patente reivindica prioridade deste ao Pedido de Paten-te U.S. Provisório No de Série 61/675 663, depositado em 25 de julho de 2012, ao Pedido de Patente U.S. Provisório No de Série 61/680 099, depositado em 06 de agosto de 2012, e ao Pedido de Patente U.S. Provisório No de Série 61/729 294, depositado em 21 de novembro de 2012, cujos conteúdos são aqui incorporados, em sua totalidade, por referência neste pedido de patente. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO O composto da Fórmula I:

demonstrou ser um inibidor eficaz de interações do antígeno-1 associado à função linfocitária (LFA-1) com a família de moléculas de adesão intercelular (ICAM), e possui propriedades farmacocinéticas desejáveis, incluindo depuração sistêmica rápida. Contudo, métodos melhorados de preparo são úteis para fornecer o composto da Fórmula I com pureza aumentada e/ou uso reduzido de materiais de partida.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

[002] As características inovadoras da invenção são apresentadas com par-ticularidade nas reivindicações anexadas. Um entendimento melhor das característi-cas e vantagens da presente invenção será obtido por referência à descrição deta-lhada a seguir que estabelece modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são utilizados, e aos desenhos que a acompanham, dos quais:

[003] A Figura 1 é um fluxograma mostrando a correlação entre diferentes Formas da Fórmula I.

[004] A Figura 2 é um fluxograma mostrando a interconversão entre as For-mas I, III e VI da Fórmula I.

[005] A Figura 3 é um diagrama ternário de fases da Fórmula I em um sistema de acetona aquosa.

[006] A Figura 4 é uma representação gráfica do padrão de difração de rai- os-X em pó da Forma II cristalina.

[007] A Figura 5 é uma representação gráfica da micrografia óptica da Forma II cristalina.

[008] A Figura 6 é uma representação gráfica do espectro de 1H NMR da Forma II cristalina.

[009] A Figura 7 é uma representação gráfica do termograma de DSC da Forma II cristalina.

[010] A Figura 8 é uma representação gráfica o termograma de TGA da Forma II cristalina.

[011] A Figura 9 é uma representação gráfica da curva de sorção de umidade pelo método gravimétrico da Forma II cristalina.

[012] A Figura 10 é um resumo da caracterização das Formas da Fórmula I.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[013] Em um primeiro aspecto, a invenção provê métodos para criar um composto da Fórmula I:

ou seu sal. De acordo com a invenção, tais métodos compreendem as etapas de realizar a hidrólise de um éster precursor com uma base em condições bifá- sicas, em que o grupo éster precursor é uma porção contendo carbono ou uma por- ção contendo silila; e (b) isolar o composto da Fórmula I ou seu sal. Em várias moda-lidades, as condições bifásicas incluem acetona aquosa, como acetona aquosa 30%. Em várias modalidades, as condições bifásicas mudam com o passar do tempo de tal modo que uma mistura de reação que é bifásica no início da reação torna- se menos bifásica ou fica monofásica à medida que a reação progride.

[014] Em várias modalidades, a base para a hidrólise é hidróxido de sódio, por exemplo, em quantidades que variam de aproximadamente 1,0 a aproximada-mente 1,5 equivalentes, de preferência aproximadamente 1,2 equivalentes.

[015] Em várias modalidades, o éster precursor inclui um grupo éster R que é um grupo substituído ou não substituído selecionado a partir dos grupos alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila (inferior), cicloalquenila (inferior), arila, arilalquila, heterociclila e heteroarila. De preferência o grupo éster R é um grupo benzila.

[016] Em várias modalidades, a invenção provê métodos para criar um com-posto da Fórmula I que necessitam do uso de um catalisador de transferência de fase para realizar a hidrólise catalisada da base. Em várias modalidades, o catalisa-dor de transferência de fase é um sal de amônio quaternário como hidróxido de te- trabutilamônio. Tais catalisadores de transferência de fase podem estar presentes em uma quantidade variando de aproximadamente 0,01 equivalentes a aproxima-damente 0,5 equivalentes.

[017] Em um segundo aspecto a invenção provê composições que são mis-turas de reação correspondentes aos métodos para criar o composto da Fórmula I como descrito acima.

[018] Em um terceiro aspecto, a invenção provê métodos para purificar um composto da Fórmula I por recristalização. Em várias modalidades, a recristalização é realizada com acetona aquosa. Dessa forma, são providos métodos compreendendo a) obter o composto bruto da Fórmula I ou seu sal e recristalizar o composto bruto com acetona aquosa; e b) isolar o composto da Fórmula I ou seu sal pela re-moção da acetona aquosa. De preferência, a acetona aquosa é acetona aquosa a aproximadamente 30%. Em várias modalidades, a acetona aquosa é usada em uma quantidade de aproximadamente 7 volumes. De preferência, o método é realizado por um período de tempo que varia de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas.

[019] Em um quarto aspecto, a invenção provê composições que são mistu-ras de recristalização correspondentes aos métodos para purificar um composto da Fórmula I como descrito acima.

[020] Em um quinto aspecto, a invenção provê um composto da Fórmula I sintetizado de acordo com os métodos aqui descritos, ou recristalizado de acordo com os métodos aqui descritos, ou ambos. De preferência, o composto é essencialmente livre de metil-etil-cetona. Em várias modalidades, o composto da Fórmula I possui um excesso enantiomérico superior a aproximadamente 96% quando do isolamento da mistura de reação para hidrólise catalisada da base e antes da recristali- zação. Em várias modalidades, o composto da Fórmula I sintetizado e/ou recristali- zado de acordo com os métodos da invenção possui um excesso enantiomérico superior a aproximadamente 98%.

[021] Em um sexto aspecto, a invenção provê um composto da Fórmula I em que o composto é a Forma II de polimorfo conforme aqui descrito. Em várias modali-dades, a Forma II de polimorfo do composto está presente em uma composição sólida com um veículo farmaceuticamente aceitável. Em várias modalidades, a composição contém pelo menos aproximadamente 50% em peso da Forma II, ou alternati-vamente, menos de aproximadamente 5% em peso da Forma II. Em várias modali-dades, a composição sólida compreende ainda uma ou mais formas sólidas selecio-nadas a partir do grupo constituído por amorfa, Forma I, Forma III, Forma IV, Forma V e Forma VI.

Incorporação por referência

[022] Todas as publicações, as patentes e os pedidos de patentes citados neste relatório descritivo são aqui incorporados por referência na mesma medida em que o seriam caso cada publicação, patente ou pedido de patente tivesse sido espe-cífico e individualmente indicado para ser incorporado por referência neste pedido de patente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[023] Embora modalidades selecionadas da presente invenção tenham sido mostradas e descritas neste pedido de patente, será óbvio para os técnicos no as-sunto que tais modalidades são fornecidas a título de exemplo somente. Inúmeras variações, alterações e modificações ocorrerão presentemente aos técnicos no as-sunto sem que, contudo, se afastem da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas às modalidades da invenção aqui descritas podem ser empregadas na prática da invenção. A intenção é que as reivindicações anexadas definam o âmbito da invenção e que métodos e estruturas inseridos no âmbito dessas reivindicações e seus equivalentes sejam por elas abrangidos.

Definições

[024] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e cien-tíficos neste relatório descritivo possuem o mesmo significado que é comumente en-tendido pelo técnico no assunto ao qual esta invenção pertence.

[025] Neste relatório descritivo e nas reivindicações, a forma no singular “um”, “uma”, “o” e “a” inclui referências no plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[026] Neste relatório descritivo, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” re-fere-se àqueles sais que são adequados para uso farmacêutico, de preferência para uso nos tecidos de humanos e de animais inferiores sem indevida irritação, resposta alérgica e os semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis de aminas, ácidos carboxílicos e de outros tipos de compostos são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, et al., descrevem detalhadamente os sais farmaceuticamente aceitáveis em J Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), aqui incorporado por re-ferência neste pedido de patente. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos da invenção, ou separadamente rea-gindo uma função de base livre ou de ácido livre com um reagente adequado, con-forme descrito em termos gerais abaixo. Por exemplo, uma função de base livre pode ser reagida com um ácido adequado. Além do mais, quando os compostos da invenção carregam uma porção ácida, seus sais farmaceuticamente aceitáveis po-dem incluir sais metálicos, como sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de sódio ou de potássio; e sais de metais alcalinos terrosos, por exemplo, sais de cálcio ou de magnésio. Os exemplos de sais de adição de ácidos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartári- co, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico, ou usando outros métodos em-pregados na técnica como de troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bissulfato, bo-rato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, diglucona-to, dodecilsulfato, formato, fumarato, glicoheptonato, glicerofosfato, gluconato, her- nissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, nicotina- to, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, valerato e os semelhantes. Os sais representativos de metais alcalinos ou de alcalinos terrosos incluem de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e os semelhantes. Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis in- cluem, quando apropriado, cátions não tóxicos de amônio, amônio quaternário e de aminas, formados por reação direta com o ácido carboxílico do fármaco ou usando contraíons como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato e aril sulfonato.

[027] “Veículo farmaceuticamente aceitável” ou “excipiente farmaceutica- mente aceitável” inclui todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimen-tos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardadores da absorção e os semelhantes. O uso de tais meios e agentes para substâncias farma- ceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto na medida em que qual-quer meio ou agente seja incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas compo-sições terapêuticas da invenção é contemplado. Ingredientes ativos suplementares podem também ser incorporados nas composições.

[028] “Pró-fármaco” destina-se a indicar um composto que pode ser conver-tido, nas condições fisiológicas ou por solvólise, em um composto biologicamente ativo aqui descrito. Assim, o termo “pró-fármaco” refere-se a um precursor de um composto biologicamente ativo que é farmaceuticamente aceitável. Um pró-fármaco pode ser inativo quando administrado a um indivíduo, ou seja, um éster, porém é convertido in vivo em um composto ativo, por exemplo, por hidrólise para o ácido carboxílico livre. O composto pró-fármaco frequentemente oferece vantagens em termos de solubilidade, compatibilidade em tecidos ou liberação retardada em um organismo mamífero (ver, por exemplo, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pág. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Uma discussão sobre pró-fármacos é fornecida em Higuchi, T., et al., “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, cujos conteúdos são aqui incorporados, em sua totalidade, por referência neste pedido de patente. O termo “pró-fármaco” também se destina a incluir quaisquer veículos ligados covalentemente, que liberem o composto ativo in vivo quando tal pró-fármaco é ad-ministrado a um mamífero. Os pró-fármacos de um composto ativo, como aqui des-critos, podem ser preparados modificando grupos funcionais presentes no composto ativo de tal maneira que as modificações são clivadas, seja em manipulação rotineira ou in vivo, para formar o composto ativo original. Os pró-fármacos incluem compostos nos quais um grupo hidroxi, amino ou mercapto está ligado a qualquer grupo que, quando o pró-fármaco do composto ativo é administrado a um mamífero, se cliva para formar um grupo hidroxi livre, amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Os exemplos de pró-fármacos incluem, entre outros, derivados acetato, formato e benzoato de um álcool ou derivados acetamida, formamida e benzamida de um grupo funcional amina no composto ativo e os semelhantes.

[029] “Sujeito” refere-se a um animal, como um mamífero, por exemplo, um humano. Os métodos aqui descritos podem ser úteis em aplicações terapêuticas humanas e veterinárias. Em algumas modalidades, o paciente é um mamífero e, em algumas modalidades, o paciente é humano. Em várias modalidades, o paciente é um animal não humano, como cão, gato, coelho, camundongo, rato, vaca, cavalo, porco ou galinha.

[030] A menos que indicado de outra forma, as estruturas aqui retratadas também se destinam a incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo, compostos tendo estruturas em que um hidrogênio é substituído por um deutério ou trítio, ou um carbono é subs-tituído por um carbono enriquecido em 13C ou 14C, são abrangidos pelo âmbito desta invenção.

[031] Os compostos da presente invenção podem também conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiomarcado com isótopos radioativos, como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (125I) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, sejam estas radioativas ou não, são abrangidas pelo âmbito da presente invenção.

[032] Quando faixas são usadas neste relatório descritivo para propriedades físicas, como peso molecular, ou propriedades químicas, como fórmulas químicas, todas as combinações e combinações secundárias de faixas e modalidades nelas específicas destinam-se a ser incluídas. O termo “aproximadamente”, quando se referir a um número ou a uma faixa numérica, significa que o número ou a faixa nu-mérica referenciada é uma aproximação dentro da variabilidade experimental (ou dentro do erro estatístico experimental) e que, portanto, o número e a faixa numérica podem variar, por exemplo, entre 1% e 15% do número ou da faixa numérica decla-rado. O termo “compreendendo” (e termos correlatos como “compreendem” ou “compreende” ou “tendo” ou “incluindo”) inclui aquelas modalidades, por exemplo, uma modalidade de qualquer composição de matéria, composição, método ou pro-cesso, ou os semelhantes, que “consiste em” ou “consistem essencialmente em” as características descritas.

[033] As abreviações neste relatório descritivo possuem seu significado con-vencional no âmbito das técnicas químicas e biológicas. Composto da Fórmula I O composto da Fórmula I:

demonstrou ser um inibidor eficaz das interações de LFA-1 com ICAM-1. Este composto pertence a uma classe de inibidores diretamente competitivos de LFA-1, ligando-se diretamente ao sítio de ligação de ICAM no LFA-1 e, assim exclui a liga-ção com ICAM. Os inibidores diretamente competitivos de LFA-1 podem oferecer o potencial para modulação mais eficaz da resposta inflamatória e/ou imunológica do que os inibidores alostéricos oferecem, pois esses inibidores ocluem o sítio de liga-ção mais eficazmente. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da Fórmula I estão também incluídos. Informações adicionais referentes ao composto da Fórmula I po-dem ser encontradas na Patente U.S. 8 080 562; Publicação da Patente U.S. 2009/0298869; Publicação da Patente U.S. 2011/0092707; Patente U.S. 8 084 047; US 2010/0092542; e na Publicação da Patente U.S. 2006/0281739; cujos conteúdos são aqui incorporados, em sua totalidade, por referência neste pedido de patente.

[034] A fim de desenvolver agentes terapêuticos clinicamente úteis, os fár- macos candidatos precisam ser suficientemente puros quimicamente para serem administrados a um indivíduo, além de terem forma física aceitável para que possam ser formulados em formas de apresentação farmaceuticamente aceitáveis. Um ca-minho vantajoso para obter pureza mais alta, reprodutibilidade da forma física e es-tabilidade é identificar uma ou mais formas cristalinas úteis. A capacidade de existir em formas cristalinas diferentes é conhecida como polimorfismo, e a sua ocorrência é reconhecida em muitas moléculas orgânicas. Essas formas cristalinas diferentes são conhecidas como “modificações polimórficas” ou chamados de “polimorfos”. Embora tenham a mesma composição química, as modificações polimórficas diferem em recheio, no arranjo geométrico e em outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Sendo assim, essas modificações podem ter propriedades físicas diferentes do estado sólido que afetam, por exemplo, a solubilidade, a taxa de dissolução, a biodisponibilidade, a estabilidade química e física, a fluidez, a capaci-dade de fracionamento e a compressibilidade do composto, bem como a segurança e a eficácia dos fármacos produzidos à base do composto. No processo de preparo de um polimorfo, uma purificação adicional, em termos de pureza física macroscópica ou pureza óptica, pode também ser realizada.

[035] Algumas formas diferentes, incluindo formas cristalinas, do composto da Fórmula I foram descobertas, incluindo as formas cristalinas A-E e a forma amorfa. Embora a cristalização seja frequentemente realizada em compostos orgânicos, não pode prever com antecedência quais condições proporcionarão condições adequadas para levar à formação de uma determinada forma cristalina. Além disso, não se pode prever qual forma cristalina específica fornecerá a mistura necessária de propriedades físicas, cujos exemplos não limitantes estão descritos acima, para produzir uma forma farmacêutica desejável do fármaco, uma vez formulada. Informações adicionais referentes às formas cristalinas A-E e à forma amorfa do composto da Fórmula I podem ser encontradas na Patente U.S. 8 080 562; Publicação da Patente U.S. 2009/0298869; Publicação da Patente U.S. 2011/0092707; Patente U.S. 8 084 047; US 2010/0092542; e na Publicação da Patente U.S. 2006/0281739; cujos conteúdos são aqui incorporados, em sua totalidade, por referência neste pedido de patente.

Métodos de produção do composto da Fórmula I

[036] Em uma modalidade, o composto da Fórmula I é sintetizado como apresentado nos Esquemas 1-7 a seguir. O produto final dessa síntese fornece o composto da Fórmula I em forma sólida amorfa ou em uma forma cristalina como as Formas A-E, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, seja direta ou indiretamente. Variantes dessa via geral podem proporcionar superiores produtividades, custos de mercadorias e/ou pureza quiral superior.

[037] Grupos de proteção para grupos amino e carboxi são conhecidos na técnica. Por exemplo, ver Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1981, e edições subsequentes.

[038] Em várias modalidades nos esquemas subsequentes, HATU é usado como reagente em reações para formar ligação amida. Alternativamente, HATU não é usado. Em várias modalidades, ao menos uma reação para formar ligação amida é realizada com cloreto de tionila como reagente no lugar de HATU. Em várias modali- dades, todas as reações formadoras de ligação amida são realizadas com cloreto de tionila para formar cloretos ácidos. Esquema 1

[039] Uma primeira estratégia protetora alternativa produz o Composto 5’, uma espécie protegida como mostrada no Esquema 1. A síntese inicia por aminação redutiva de 3,5,diclorobenzaldeído, o Composto 1’. A ciclização do Composto 2’ for-nece o Composto 3’. A proteção da amina livre do Composto 3’, como uma espécie protegida, fornece o Composto 4’. Uma funcionalidade ácido carboxílico é introduzi-da por tratamento do Composto 4’ com a introdução de dióxido de carbono, para produzir o Composto 5’. Em várias modalidades, o grupo protetor do Composto 4’ é uma porção benzofuranil carbonila derivada do Composto 18’.

[040] Em várias modalidades, quando a escala é ampliada para multiquilo- gramas e reações em escalas maiores, o tratamento do Composto 4’ com uma base forte (como n-butil-lítio (nBuLi) para gerar uma espécie com lítio, ou lítio- diisopropilamida (LDA) para gerar a espécie com lítio) é realizado em modo de fluxo contínuo em vez de reação em batelada em vista da instabilidade da espécie com lítio, exceto em temperaturas frias. As vazões e os tempos de permanência podem ser ajustados para maximizar o rendimento. Esquema 1B

[041] Em várias modlidades, 6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (Com- posto 3”) é usado como material de partida para o Composto 5’. O material de partida é clorado (x2) por exemplo, com N-clorossuccinimida. Em várias modalidades, a cloração é realizada na presença de um ácido sulfônico. Em várias modalidades, o ácido sulfônico é selecionado a partir de ácido p-toluenossulfônico e ácido metanos- sulfônico. Após proteção do grupo amino, o grupo hidroxi é funcionalizado, por exemplo, como o éster do triflato, que é carbonilado para produzir o éster metílico com amino protegido. A hidrólise do éster metílico produz o ácido carboxílico com amino protegido. Esquema 2

[042] Em várias modalidades, bromofenilalanina é usado como o material de partida para uma parte da molécula final como mostrado no Esquema 2. O material de partida é protegido com um grupo protetor de amino para permitir a introdução de uma funcionalidade metil sulfona no Composto 8’. Os grupos protetores são rearran- jados pela introdução de um grupo protetor ortogonal para a porção carboxílica, se-guida pela desproteção do grupo amino para fornecer o Composto 10’. Em várias modalidades, bases de custo alto ou exóticas são substituídas por uma base de car-bonato como carbonato de potássio ou carbonato de cálcio como reagente. Esquema 2A

[043] Em várias modalidades, 3-metilsulfonilbenzaldeído é convertido no de-rivado 3-metilsulfonilfenilalanina e funcionalizado para produzir o Composto 10 como mostrado acima. Esquema 3

[044] Os Compostos 5’ e 10’ são unidos através da formação de ligação amida, seguida pela desproteção do grupo amino restante na presença do grupo protetor de carboxílico para produzir o Composto 12’ ou seu sal, como o sal de HCl. Esquema 3A

[045] Como alternativa ao Esquema 3, o Composto 10” é acoplado ao Com-posto 5’ para produzir o composto com bromo 12””, com a introdução subsequente de uma funcionalidade metil sulfona em vez de bromo em uma etapa posterior para produzir o Composto 19’. Alternativamente, em vez de bromo, o Composto 10” inclui X, em que X é qualquer haleto (Cl, I, Br, F) ou um grupo de partida como OTs, OTf ou os semelhantes. Esquema 4

[046] A porção benzofuranil carbonila do composto da Fórmula I pode ser preparada empregando vários esquemas alternativos. Em uma modalidade, a porção benzofuranil carbonila é preparada protegendo o grupo hidroxila do Composto 13’, reduzindo o carbonila do Composto 13’ para produzir a porção benzofuranila, seguido por carboxilação para produzir o Composto 18’.

Esquema 4A

[047] Em uma modalidade, o Composto 18’ é preparado a partir de 6- hidroxibenzofurano via o éster de triflato e o éster 6-carboximetílico como intermediá- rios, conforme mostrado no Exemplo 4A. Esquema 5

[048] O ácido benzofurano carboxílico 18’ é acoplado ao Composto 12’ (ou um sal deste) por formação de ligação amida para produzir o Composto protegido 19’, como mostrado no Esquema 5. A formação de ligação amda é conhecida na técnica.

[049] Como alternativa aos Esquemas 3-5, os Compostos 18’ e 5” podem ser acoplados através da formação de ligação amida, seguida pela desproteção do gru-po carboxílico restante para formar o Composto 12”. A formação de ligação amida entre o Composto 12” e 10’ produz o Composto 19’ com um grupo carboxílico prote- gido.

[050] Como alternativa aos Esquemas 1-5, os Compostos 12” e 10” podem ser acoplados através da formação de ligação amida, seguida pela introdução de uma funcionalidade metil sulfona em vez do bromo na conversão do Composto 19” no Composto 19’ (semelhante ao Esquema 2). Alternativamente, em vez de bromo, o Composto 10” inclui X, em que X é qualquer haleto (Cl, I, Br, F) ou um grupo de partida como OTs, OTf ou os semelhantes. O Composto 12” pode ser também criado empregando o esquema a seguir:

[051] A desproteção final do Composto 19’ para produzir o composto da Fórmula I ou seu sal é realizada em uma variedade de maneiras. Em várias modali-dades, o composto resultante da Fórmula I é fornecido com pureza óptica mais alta e/ou pureza global mais alta e/ou rendimento global mais alto.

[052] Em uma abordagem, um grupo protetor de éster é removido com hidró-lise catalisada por ácido. Por exemplo, um grupo protetor de éster metílico é removido com hidrólise catalisada com ácido. Alternativamente, um grupo protetor de éster benzílico é removido com ácido, por exemplo, HCl em dioxano. O solvente para a hidrólise catalisada com ácido pode ser qualquer solvente disponível industrialmente como um solvente aprótico, um solvente prótico, um solvente polar, um solvente não polar, um solvente iônico ou um gás pressurizado como dióxido de carbono supercrí- tico. Em várias modalidades, o solvente é um solvente aprótico como dioxano ou tetrahidrofurano ou acetona. De modo variado, o solvente pode ser selecionado a partir de hexano, benzeno, tolueno, 1,4-dioxano, clorofórmio, éter dietílico, dicloro- metano, tetrahidrofurano, acetato de etila, acetona, dimetilformamida, acetonitrila, dimetilsulfóxido, n-butanol, isopropanol, n-propanol, etanol, metanol, água, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético e combinações destes, como acetona aquosa. O ácido pode ser qualquer ácido usado para reações de hidrólise. Em várias modalidades, o ácido é um ácido mineral. Em várias modalidades, o ácido é selecionado a partir de cloreto de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e de ácidos sulfônicos. Em várias modalidades, o ácido é o ácido trifluoroacético. Em uma modalidade, o éster pode ser removido por deslocamento nucleofílico, tal como usando iodeto de sódio em dimetilsulfóxido.

[053] Em uma abordagem, um grupo protetor de éster benzílico é removido com paládio suportado em carbono. Por exemplo, o éster benzílico do Composto 19’ é removido por hidrogenólise via transferência utilizando paládio 10% em carbono, usando ácido fórmico e trietilamina em uma mistura 5:1 de metanol:THF, para pro-duzir o composto da Fórmula I.

[054] Em várias modalidades, o Composto 19’ é um composto da Fórmula AA. A estratégia geral para converter um composto da Fórmula AA é fornecida pela hidrólise com base do éster para produzir o composto da Fórmula I.

Fórmula AA

[055] O composto da Fórmula AA pode ser reagido com uma base em um solvente para realizar a saponificação catalisada por base da Fórmula AA para pro-duzir o composto da Fórmula I.

[056] O solvente da saponificação pode ser qualquer solvente disponível in-dustrialmente como um solvente aprótico, um solvente prótico, um solvente polar, um solvente não polar, um solvente iônico ou um gás pressurizado como dióxido de carbono supercrítico. Em várias modalidades, o solvente é um solvente aprótico co-mo dioxano ou tetrahidrofurano ou acetona. De modo variado, o solvente pode ser selecionado a partir de hexano, benzeno, tolueno, 1,4-dioxano, clorofórmio, éter die- tílico, diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etila, acetona, dimetilformamida, acetonitrila, dimetilsulfóxido, n-butanol, isopropanol, n-propanol, etanol, metanol, água e combinações destes. Em uma modalidade preferida, o solvente é acetona aquosa. A base pode ser qualquer base usada para reações de saponificação. Em várias modalidades, a base é um hidróxido como hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio.

[057] Em várias modalidades, o grupo R é qualquer porção contendo carbo-no. Tais compostos podem ser úteis como intermediários sintéticos de compostos da Fórmula I, ou como pró-fármacos da Fórmula I. Dentro do grupo em que R é qual-quer porção contendo carbono, R pode ser selecionado a partir de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila (inferior), cicloalquenila (inferior), arila, arilalquila, heterociclila e heteroarila, em que qualquer um destes pode ser substituído ou não substituído. Em várias modalidades, o grupo alquila inferior é metila, etila, propila, isopropila, butila, pentila, isobutila, t-butila ou hexila. Em várias modalidades, o grupo R da Fórmula AA é um grupo benzila. Em várias modalidades da Fórmula AA, a porção R contendo carbono não inclui um grupo benzila.

[058] Em várias modalidades, o grupo R é uma porção contendo silila, tal que a Fórmula AA é um éster silílico.

[059] Em uma modalidade, um grupo protetor de éster é removido por hidró-lise catalisada com base em uma reação homogênea, tal como uma reação em so-lução. Por exemplo, um grupo protetor de éster benzílico é removido com NaOH em dioxano aquoso. Em uma modalidade, um grupo protetor de éster benzílico é remo-vido com NaOH em acetona aquosa. Em várias modalidades de uma reação líquida homogênea, NaOH pode variar de aproximadamente 0,1N a aproximadamente 2N, tal como aproximadamente 0,5 N, 0,6 N, 0,7 N, 0,8 N, 0,9 N, 1,0 N, 1,1 N, 1,2 N, 1,3 N, 1,4 N ou 1,5 N, entendendo-se que todas as concentrações listadas sejam “apro-ximadamente”.

[060] Em uma modalidade, um grupo protetor de éster é removido do Com-posto 19’ ou da Fórmula AA por hidrólise catalisada com base em uma reação hete-rogênea na presença de catalisador de transferência de fase. Por exemplo, o Com-posto 19’ ou um composto da Fórmula AA é colocado em contato com o catalisador de transferência de fase em acetona aquosa. Em várias modalidades, a reação ocor-re na presença de uma interface de sólido-líquido. Em várias modalidades, a reação ocorre em uma suspensão de solvente e material cristalino. Em várias modalidades, a reação é bifásica. Em várias modalidades, a reação inicia como uma reação bifási- ca em batelada e torna-se cada vez mais homogênea à medida que a reação pros-segue e o material de partida é convertido em produto que permanece em solução. Em várias modalidades, a racemização do material de partida é minimizada reduzin-do a exposição do material de partida não reagido à base mediante o uso de condi-ções bifásicas.

[061] Em várias modalidades, o progresso da reação é monitorado avaliando o nível de material sólido restante. Em várias modalidades, a reação é considerada essencialmente concluída quando a mistura de reação é essencialmente monofásica (ou seja, todos os sólidos dissolveram-se na solução).

[062] Em várias modalidades, a hidrólise com base é realizada com uma quantidade de base variando de aproximadamente 0,9 equivalentes a aproximada-mente 3 equivalentes, tal como aproximadamente 0,9; 1,0; 1,1; 1,2; 1,3; 1,4; 1,5; 1,6; 1,7; 1,8; 1,9; 2,0; 2,1; 2,2; 2,3; 2,4; 2,5; 2,6; 2,7; 2,8; 2,9; ou 3,0 equivalentes, sendo todas as quantidades aproximadamente. Em várias modalidades, a quantidade de base varia de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 1,5 equivalentes, como aproximadamente 1,2 equivalentes. Em várias modalidades, a base é NaOH. Em várias modalidades, a hidrólise com base é realizada com NaOH como a base na presença de uma quantidade inferior à estequiométrica de hidróxido de tetrabutila- mônio.

[063] Em várias modalidades, a reação é uma reação em batelada com tem-po até a conclusão acima de 0 hora e inferior a aproximadamente 24 horas, inferior a aproximadamente 12 horas, inferior a aproximadamente 8 horas, inferior a aproxi-madamente 6 horas ou inferior a aproximadamente 4 horas.

[064] Em várias modalidades, a hidrólise catalisada com base do Composto 19’ ou do composto da Fórmula AA é realizada na presença de um catalisador de transferência de fase. Em várias modalidades, o catalisador de transferência de fase é um sal de amônio quaternário, um sal de fosfônio ou um éter de coroa. Em várias modalidades, o catalisador de transferência de fase é selecionado a partir de cloreto de benziltrimetilamônio, brometo de hexadeciltributilfosfônio, hidróxido de tetrabuti- lamônio, brometo de tetrabutilamônio, cloreto de metiltrioctilamônio e cloreto de te- trabutilamônio. Em várias modalidades, o catalisador de transferência de fase é hi-dróxido de tetrabutilamônio. Em uma modalidade, a quantidade de catalisador de transferência de fase é inferior a uma quantidade estequiométrica. Por exemplo, a quantidade de catalisador de transferência de fase é de aproximadamente 0,01; 0,02; 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08; 0,09; 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 0,8; ou 0,9 equivalentes, sendo todas as quantidades aproximadamente.

[065] Em modalidades adicionais, o grupo protetor de éster pode ser removi-do por outros procedimentos conhecidos na literatura, incluindo condições levemen-te ácidas e levemente básicas. Os grupos protetores de éster podem também ser removidos pelo tratamento com enzimas que hidrolisam ésteres como esterase do fígado suíno, colesterol esterase, amino esterase, etc. A remoção do grupo protetor de éster da Fórmula AA pode ser ainda conseguida pela aplicação de resinas de ácidos fortes, resinas de ácidos fracos, resinas de bases fortes ou resinas de bases fracas.

[066] Quando da formação do composto da Fórmula I em composto bruto, há disponível uma variedade de métodos de isolamento e/ou purificação. O composto da Fórmula I pode ser isolado como produto bruto através de destilação ou evapo-ração do solvente na etapa de desproteção final. O solvente pode ser removido por dessecação completa ou pela remoção de uma parte do solvente para produzir uma mistura de sólido/líquido que é filtrada e/ou lavada. O composto bruto pode ser puri-ficado em uma suspensão com um solvente como metil-etil-cetona (MEK), acetonitri- la, cloreto de metileno ou acetona, em que estes solventes podem ser aquosos ou não aquosos. O composto da Fórmula I pode ser isolado/purificado mediante recris- talização e/ou lavagem com solventes adicionais. Os procedimentos para recristali- zação em escalas pequenas e grandes são conhecidos na técnica.

[067] Uma lista parcial de solventes úteis para o preparo e a purificação do composto da Fórmula I inclui, por exemplo, água, solventes alifáticos como pentano, éter de petróleo e hexano; solventes aromáticos como tolueno e xileno, cetonas e ésteres alifáticos como metil-etil-cetona, acetona, acetato de etila, acetato de isopro- pila e acetato de butila, álcoois, como álcool etílico, álcool propílico e álcool metílico, acetonitrila, éteres, como éter etílico, éter terc-butil metílico (TBME), e tetrahidrofura- no, alcenos e alcinos, ésteres e álcoois de alquenila, ésteres e álcoois de alquinila e ésteres e álcoois aromáticos. Em uma modalidade, a recristalização é realizada em solvente(s) farmaceuticamente aceitável(is). Em uma modalidade, um solvente útil é acetona aquosa.

[068] Em várias modalidades, a recristalização é realizada com aproxima-damente 0,5 a aproximadamente 15 volumes de solvente de recristalização, por exemplo, de aproximadamente 5 volumes a aproximadamente 15 volumes, ou, por exemplo, aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 volumes. Em várias modalida-des, a recristalização é realizada com pelo menos aproximadamente 10 volumes de solvente de recristalização. Em várias modalidades, a recristalização fornece uma ou mais colheitas de cristais, por exemplo, 1 colheita, 2 colheitas, 3 colheitas ou mais. Em várias modalidades, a recristalização proporciona um rendimento de pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90% em uma primeira filtração e/ou em uma combinação de filtrações.

[069] Em várias modalidades, a desproteção final e/ou a recristalização são realizadas em acetona aquosa. Água e acetona são miscíveis, assim permitindo uma faixa de água/acetona 100%/0% a água/acetona 0%/100%. Em várias modalidades, a razão de água/acetona é de aproximadamente 10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30, 80/20 ou 90/10, sendo todas as quantidades “aproximadamente”. De preferência, o solvente para a desproteção final e/ou a recristalização é acetona aquosa a aproximadamente 30%. Em várias modalidades, a recristalização com ace-tona aquosa proporciona um rendimento de pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90% na primeira filtração e/ou em uma combinação de filtrações. Em várias modalidades, acetona aquosa é usada de apro-ximadamente 0,5 volumes a aproximadamente 15 volumes, como aproximadamente 7 volumes, conforme provido acima.

[070] Em várias modalidades, um modificador do pH é usado durante o iso-lamento e/ou a purificação do composto da Fórmula I. Sem a intenção de se prender à teoria, acredita-se que a solubilidade do composto da Fórmula I é modificada ex- pondo um sal do composto da Fórmula I a condições ácidas, tal que a porção de ácido carboxílico do composto da Fórmula I seja protonado, assim tornando o com-posto da Fórmula I mais solúvel em solventes orgânicos. Em várias modalidades, um modificador do pH é adicionado a uma composição do composto bruto da Fórmula I para produzir um pH inferior a aproximadamente 7. Em várias modalidades, o pH é diminuído para abaixo de aproximadamente 5, para abaixo de aproximadamente 4 ou para abaixo de aproximadamente 3. Em várias modalidades, o pH situa-se dentro de uma faixa de aproximadamente 1 a aproximadamente 5. Em várias modalidades, o pH é de aproximadamente 2. O modificador do pH pode ser um ácido, como um ácido orgânico ou mineral. Em várias modalidades, o modificador do pH é ácido clo-rídrico. Em várias modalidades, o modificador do pH é uma solução de HCl diluído, tal como HCl 4 N, solução de HCl 1 N, de HCl 0,1 N ou solução de HCl 0,01 N. Em várias modalidades, o pH local abaixo de aproximadamente 1 é evitado a fim de re-duzir a racemização e/ou hidrólise.

[071] Em várias modalidades, a recristalização é realizada a uma temperatu-ra acima da temperatura ambiente. Em várias modalidades, a recristalização é reali-zada a uma temperatura entre aproximadamente 50 °C e aproximadamente 90 C. Em várias modalidades, o composto da Fórmula I é dissolvido no solvente de recris- talização a uma temperatura acima da temperatura ambiente, filtrado para remover particulados, resfriado para a temperatura ambiente ou para menos do que a tempe-ratura ambiente, tal que ocorra a cristalização, e filtrado para separar os cristais e o licor-mãe.

[072] Em várias modalidades, a recristalização é realizada em um processo em batelada com um tempo até a conclusão acima de 0 hora e inferior a aproxima-damente 3 dias, inferior a aproximadamente 2 dias, inferior a aproximadamente 36 horas, inferior a aproximadamente 24 horas, inferior a aproximadamente 12 horas, inferior a aproximadamente 8 horas, inferior a aproximadamente 6 horas ou inferior a aproximadamente 4 horas.

[073] Em várias modalidades, a recristalização é realizada em um processo em batelada em escala maior do que 10 quilogramas, 100 quilogramas, uma tonela-da métrica ou 10 toneladas métricas, sendo todas as quantidades aproximadamente. Em várias modalidades, a desproteção final e/ou a recristalização são realizada com rendimento de pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 90% na primeira filtração e/ou em uma combinação de filtrações.

[074] Em modalidades adicionais, o composto da Fórmula I pode ser purifi-cado por outros procedimentos conhecidos na literatura, incluindo, entre outros, ex-pulsão (crashing out) de uma solução, congelamento-secagem ou liofilização, diálise ou os semelhantes.

[075] Em algumas das modalidades dos métodos de produção da invenção, a pureza quiral do composto da Fórmula I, conforme medida por cromatografia quiral a 260 nm, é superior a aproximadamente 75%, aproximadamente 75,5%, aproxima- damente 76%, aproximadamente 76,5%, aproximadamente 77%, aproximadamente 77,5%, aproximadamente 78%, aproximadamente 78,5%, aproximadamente 79%, aproximadamente 79,5%, aproximadamente 80%, aproximadamente 80,5%, aproxi- madamente 81%, aproximadamente 81,5%, aproximadamente 82%, aproximada- mente 82,5%, aproximadamente 83%, aproximadamente 83,5%, aproximadamente 84%, aproximadamente 84,5%, aproximadamente 85%, aproximadamente 85,5%, aproximadamente 86%, aproximadamente 86,5%, aproximadamente 87%, aproxi-madamente 87,5%, aproximadamente 88%, aproximadamente 88,5%, aproximada-mente 89%, aproximadamente 89,5%, aproximadamente 90%, aproximadamente 96,5%, aproximadamente 97,0%, aproximadamente 97,5%, aproximadamente 98,0%, aproximadamente 98,5%, aproximadamente 99,0%, aproximadamente 99,5% ou aproximadamente 99,9% do enantiômero S. Em várias modalidades, a pureza quiral do composto da Fórmula I, conforme medida por cromatografia quiral, é superior a aproximadamente 99%. Em algumas modalidades, a pureza quiral do composto da Fórmula I, conforme medida por cromatografia quiral a 260 nm, é aproximadamente 100%.

[076] Em algumas das modalidades dos métodos de produção da invenção, o composto da Fórmula I possui menos de aproximadamente 2,0%, aproximadamen-te 1,9%, aproximadamente 1,8%, aproximadamente 1,7%, aproximadamente 1,6%, aproximadamente 1,5%, aproximadamente 1,4%, aproximadamente 1,3%, aproxi-madamente 1,2%, aproximadamente 1,1%, aproximadamente 1,0%, aproximada-mente 0,9%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente 0,09%, aproxi-madamente 0,08%, aproximadamente 0,07%, aproximadamente 0,06%, aproxima-damente 0,05%, aproximadamente 0,04%, aproximadamente 0,03%, aproximada-mente 0,02%, aproximadamente 0,01% ou aproximadamente 0,009% de qualquer uma das impurezas introduzidas, obtidas ou produzidas como resultado da síntese química, conforme medida por cromatografia a 220 nm. Em algumas modalidades, a impureza é um subproduto da síntese. Em várias modalidades, a impureza é um composto contendo bromo. Em várias modalidades, a impureza é monoclorada.

[077] Em algumas das modalidades do método de produção da invenção, o composto da Fórmula I compreende menos de aproximadamente 3,0%, aproxima-damente 2,8%, aproximadamente 2,6%, aproximadamente 2,4%, aproximadamente 2,2%, aproximadamente 2,1%, aproximadamente 2,0%, aproximadamente 1,9%, aproximadamente 1,8%, aproximadamente 1,7%, aproximadamente 1,6%, aproxi- madamente 1,5%, aproximadamente 1,4%, aproximadamente 1,3%, aproximada-mente 1,2%, aproximadamente 1,1%, aproximadamente 1,0%, aproximadamente 0,9%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,3%, aproxi-madamente 0,2%, aproximadamente 0,1% ou aproximadamente 0,09% de impurezas totais introduzidas, obtidas ou produzidas como resultado da síntese química, conforme medidas por cromatografia a 220 nm. Em algumas modalidades, as impu-rezas compreendem um subproduto da síntese química.

[078] Em uma modalidade, o produto da recristalização possui menos de 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% ou 0,1% de solvente não farmaceuticamente aceitável. Em várias modalidades, o produto da recristalização é essencialmente livre de solventes não farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, o produto da recristalização possui menos de 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% ou 0,1% de metil-etil-cetona.

[079] Em várias modalidades, os compostos sintetizados de acordo com a invenção podem dispor de várias vantagens, tais como facilidade de purificação, custo reduzido, número reduzido de etapas sintéticas, rendimentos globais mais al-tos, impurezas reduzidas, perfis diferentes de impurezas e racemização reduzida do centro quiral. Em uma modalidade, o composto sintetizado de acordo com a inven-ção possui um excesso enantiomérico (ee) selecionado a partir de acima de aproxi-madamente 95% ee, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximada-mente 98%, aproximadamente 99% e aproximadamente 99.9%. Em várias modali-dades, o composto sintetizado de acordo com a invenção possui níveis reduzidos de catalisador químico como uma impureza, quando comparado a um composto da Fórmula I preparado usando paládio como catalisador para remover um grupo éster e produzir o ácido carboxílico. Por exemplo, em várias modalidades, o composto apresenta menos de 100 ppm de contaminação com paládio ou menos de 50 ppm, menos de 10 ppm ou menos de 1ppm de contaminação com paládio. Em várias mo- dalidades, o composto é essencialmente livre de catalisador químico.

[080] A forma anidra da Fórmula I e cinco polimorfos, as Formas A, B, C, D e E, foram previamente isoladas e caracterizadas. Ver a Patente U.S. 8 080 562. Neste pedido de patente, um novo polimorfo da Fórmula I foi identificado, isolado e com-pletamente caracterizado. Essas seis Formas são agora designadas Formas I-VI, conforme mostradas na Tabela 1, que resume a relação entre a nomenclatura previ-amente designada e a em vigor.

[081] Tabela

Composições farmacêuticas e formulações e kits

[082] Em várias modalidades, a forma amorfa ou qualquer das Formas A, B, C, D ou E cristalinas, ou uma combinação destas, do composto da Fórmula I são administradas em composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas da invenção compreendem veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis, bem como a forma amorfa ou qualquer uma das Formas A, B, C, D ou E cristalinas, ou uma combinação destas, do composto da Fórmula I, a fim de formular a composição para administração apropriada ao sujeito.

[083] Em algumas das modalidades da invenção, a forma cristalina perma-nece em forma cristalina na composição farmacêutica. Em outras modalidades, a forma amorfa e/ou a forma cristalina é solubilizada e não é mais cristalina. No último caso, a pureza superior ou outras propriedades físico-químicas da forma amorfa e/ou da forma cristalina contribui, por exemplo, para facilidade de manuseio da forma do composto da Fórmula I e ser formada uma composição, capacidades superiores de armazenamento da forma cristalina antes da formulação, índice terapêutico melhor, tolerabilidade do composto da Fórmula I para o paciente ou para diminuir os efeitos colaterais do composto da Fórmula I. A forma amorfa ou as Formas A, B, C, D ou E cristalinas podem ser moídas para conferir propriedades desejáveis para formulação.

[084] As composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas em gel, creme, loção, solução, suspensão, emulsão, unguento, pó, formas cristalinas, spray, aerossol, espuma, pasta, pomada, emplastro, tinta, micropartícula, nanopartí- cula ou bioadesivo, e podem ser preparadas de modo a conterem lipossomos, mice- las e/ou microesferas. As formulações orais podem ser em comprimidos, cápsulas, pastilhas, pílulas, wafers, gomas de mascar, losangos, soluções ou suspensões aquosas, suspensões oleosas, xaropes, elixires ou em pós ou grânulos dispersáveis, e os semelhantes, e podem ser confeccionados por qualquer maneira conhecida na técnica. As formulações orais podem também conter agentes adoçantes, flavorizan- tes, corantes e conservantes.

[085] A forma amorfa ou qualquer uma das formas cristalinas do composto da Fórmula I, ou uma combinação destas, pode ser formulada como solução ou sus-pensão estéril, em veículos adequados, bem conhecidos na técnica. Formulações adequadas e veículos e excipientes adicionais são descritos em Remington “The Science and Practice of Pharmacy’ (20a Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD), cujos ensinamentos são aqui incorporados, em sua totalidade, por referência neste pedido de patente.

[086] As formulações da invenção podem incluir ainda outros ingredientes ativos farmacológicos, desde que estes não contrariem o propósito da presente in-venção. Quando uma pluralidade de ingredientes ativos é combinada, os seus teo-res podem adequadamente aumentados ou diminuídos levando em consideração seus efeitos e a segurança.

[087] A invenção também provê kits. Os kits incluem um composto da inven-ção em embalagem adequada, e material com texto redigido que pode incluir instru- ções para uso, discussão sobre estudos clínicos, listagem de efeitos colaterais e os semelhantes. O kit pode conter ainda outro agente terapêutico que seja coadminis- trado com o composto da Fórmula I, incluindo a forma amorfa ou qualquer uma das formas cristalinas do composto da Fórmula I ou uma combinação destas. Em algu-mas modalidades, o agente terapêutico e a forma amorfa ou qualquer uma das for-mas cristalinas do composto da Fórmula I ou uma combinação destas são fornecidos como composições separadas em recipientes separados dentro do kit. Em algumas modalidades, o agente terapêutico e a forma amorfa ou qualquer uma das formas cristalinas do composto da Fórmula I ou uma combinação destas são fornecidos co-mo uma composição única dentro de um recipiente no kit. A embalagem adequada e itens adicionais para uso (por exemplo, copo medidor para preparados líquidos, invó-lucro laminado para minimizar a exposição ao ar, dispensadores e os semelhantes) são conhecidos na técnica e podem ser incluídos no kit.

[088] Informações adicionais referentes a composições farmacêuticas, for-mulações e kits podem ser encontradas na Patente U.S. 8 080 562; Publicação da Patente U.S. 2009/0298869; Publicação da Patente U.S. 2011/0092707; Patente U.S. 8 084 047; US 2010/0092542; e na Publicação da Patente U.S. 2006/0281739; cujos conteúdos são aqui incorporados, em sua totalidade, por referência neste pe-dido de patente.

Métodos de uso

[089] Sem a intenção de limitar os métodos de uso a um único mecanismo de ação, os métodos aqui descritos envolvem a inibição do início e da progressão de doenças relacionadas à inflamação ao inibirem a interação entre LFA-1 e ICAM-1 pela administração do composto da Fórmula I, incluindo a forma amorfa ou qualquer uma das Formas A, B, C, D ou E cristalinas, ou uma combinação destas, do com-posto da Fórmula I. Em algumas modalidades, tais métodos proporcionam efeitos anti-inflamatórios in vitro e in vivo, e são úteis no tratamento de doenças mediadas por inflamação e/ou na investigação de mecanismos de doença.

Fórmula I

[090] Especificamente, a forma amorfa ou qualquer uma das Formas A, B, C, D ou E, ou uma combinação destas, do composto da Fórmula I pode modular a in-flamação mediada por leucócitos. A forma amorfa ou qualquer uma das Formas A, B, C, D ou E, ou uma combinação destas, do composto da Fórmula I pode ser usada como agente terapêutico em qualquer transtorno no qual os anticorpos contra LFA-1 demonstram ser eficazes. Em uma modalidade da invenção, a forma amorfa ou qualquer uma das Formas A, B, C, D ou E, ou uma combinação destas, do composto da Fórmula é administrada a um paciente para modular a inflamação associada com inflamação ocular. Outra modalidade dos métodos, a forma amorfa ou qualquer uma das Formas A, B, C, D ou E, ou uma combinação destas, do composto da Fórmula I é administrada a um paciente com inflamação associada com a síndrome do olho seco.

[091] A administração de uma composição farmacêutica compreendendo o composto da Fórmula I, incluindo a forma amorfa ou qualquer uma das Formas A, B, C, D ou E, ou uma combinação destas, do composto da Fórmula I pode ser por qualquer meio adequado. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica, compreendendo a forma amorfa ou qualquer uma das Formas A, B, C, D ou E, ou uma combinação destas, do composto da Fórmula I, é administrada por via oral, transdérmica, por injeção, por implante intraocular de liberação lenta ou por aerossol.

[092] Informações adicionais referentes a usos do composto da Fórmula I podem ser encontradas na Patente U.S. 8 080 562; Publicação da Patente U.S. 2009/0298869; Publicação da Patente U.S. 2011/0092707; Patente U.S. 8 084 047; US 2010/0092542; e na Publicação da Patente U.S. 2006/0281739; cujos conteúdos são aqui incorporados, em sua totalidade, por referência neste pedido de patente. Informações adicionais referentes à administração do composto da Fórmula I podem ser encontradas na Patente U.S. 8 080 562; Publicação da Patente U.S. 2009/0298869; Publicação da Patente U.S. 2011/0092707; Patente U.S. 8 084 047; US 2010/0092542; e na Publicação da Patente U.S. 2006/0281739; cujos conteúdos são aqui incorporados, em sua totalidade, por referência neste pedido de patente. EXEMPLOS

Esquema E1

[093] A aminação redutiva de 3,5-diclorobenzaldeído, Composto 1, com 1- cloro-2-aminoetano e cianoborohidreto de sódio forneceu o Composto 2 com 35% de rendimento. A ciclização do Composto 2 por meio de catálise com cloreto de alumí-nio e cloreto de amônio a 185 °C forneceu o Composto 3 com rendimento de 91%. A proteção da amina livre do Composto 3 como a espécie de tritila protegida deu ori-gem ao Composto 4 com rendimento de 89%. Uma funcionalidade de ácido carboxí- lico foi introduzida pelo tratamento do Composto 4 com n-butil-lítio (nBuLi) e tetrame- tiletilenodiamina (TMEDA), com a introdução subsequente de dióxido de carbono para produzir o Composto 5 com tritila protegida e rendimento de 75%. Exemplo 1A

[094] Em um reator de vidro, carregou-se 3,5-diclorobenzaldeído. Etanol ab- soluto foi carregado ao lote lentamente (essa adição é levemente exotérmica) e a agitação iniciou. 2,2-Dietoxietilamina (1,03 equiv.) foi lentamente adicionada ao lote, mantendo a temperatura no lote a 20-78 °C. O lote foi depois aquecido para 76-78 °C por 2 horas. A análise por GC-MS indicou que a reação estava concluída (material de partida < 1%). O lote foi resfriado para a temperatura ambiente a fim de ser submetido ao trabalho laboratorial de rotina. O lote foi concentrado sob vácuo até ser obtido um resíduo que foi misturado com heptanos (2x), formando um azeótropo. O resíduo foi resfriado e mantido a 0-5 °C por 12 horas para formar uma suspensão. Os sólidos foram coletados por filtração, e o bolo foi lavado com heptanos frios (0-5 °C) e seco sob nitrogênio quente (45-50 °C) para fornecer o Composto 2’ em forma de sólido branco (94% de rendimento).

[095] Em um reator de vidro, carregou-se ácido sulfúrico concentrado 9598% (25,9 equiv.). O lote foi aquecido para 120-125 °C e uma solução do Composto 2’ em CH2Cl2 foi adicionada lentamente durante 1 hora, mantendo a temperatura do lote entre 120-125 °C. O lote foi depois agitado a 120-125 °C por 6 horas. O lote foi resfriado para < 50 °C. Em um reator de vidro, carregou-se água DI e a temperatura do lote foi ajustada para 0-5 °C. A mistura de reação foi lentamente transferida, man tendo a temperatura do lote entre 0-50 °C. Água DI foi usada para auxiliar a transfe-rência. Ao lote, adicionou-se Dicalite 4200. O lote foi filtrado através de uma camada de Dicalite 4200. Ao filtrado, adicionou-se lentamente uma solução aquosa de hidró-xido de sódio 50% durante 3 horas, mantendo a temperatura do lote entre 0-50 °C, a fim de ajustar o pH para12. A suspensão resultante foi agitada a 45-50 °C por 2 ho-ras e os sólidos foram coletados por filtração. O bolo filtrado foi suspenso em água DI a 30-35 °C por 1 hora. O lote foi filtrado. O bolo foi lavado com heptanos e seco em forno a vácuo a 45-50 °C por 22 horas para fornecer o Composto 2’’ bruto em forma de sólido bronzeado (75% de rendimento), que foi ainda purificado por recris- talização.

[096] A um reator, adicionou-se dióxido de platina (0,012 equiv.), o Composto 2’’ e MeOH (10 vol.), e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente sob argô- nio por 10 minutos. A mistura de reação foi tornada inerte com argônio três vezes e depois agitada sob 125 psi de hidrogênio à temperatura ambiente por 25 horas. A análise por HPLC indicou que a reação havia concluído com menos de 1% do mate-rial de partida restante. Depois de ser deixado em repouso, o sobrenadante foi de-cantado dos sólidos (catalisador) a vácuo. Aos sólidos, adicionou-se metanol e a suspensão foi misturada sob nitrogênio. Os sólidos foram deixados que se assentas-sem no fundo durante diversas horas. O sobrenadante foi decantado dos sólidos a vácuo. Os sobrenadantes combinados foram filtrados através de Celite sob uma co-bertura de nitrogênio, e a camada filtrante foi lavada com MeOH (x2). O filtrado e as lavagens combinadas foram concentrados até a dessecação completa. O resíduo foi suspenso em MTBE. A mistura foi tratada com HCl 3 M enquanto mantendo a tem-peratura <40 °C, resultando na formação de um precipitado pesado. A mistura foi agitada a 35-40 °C por 60 a 90 minutos. O lote foi resfriado para 0-5 °C, agitado por 60 a 90 minutos e depois filtrado. O bolo filtrado foi lavado com água DI fria (x2) se-guido por uma lavagem de deslocamento com MTBE (x2). O bolo filtrado foi seco sob pressão reduzida para fornecer o sal cloridrato do Composto 3 (86% de rendi-mento). O catalisador de hidrogenação pode ser recuperado e reutilizado.

[097] O Composto 3 e cloreto de tritila foram adicionados ao balão de reação. DCM (10 vol.) foi adicionado ao reator, e a agitação foi iniciada para formar uma suspensão. A mistura de reação foi resfriada para 10-15 °C. N,N-Diisopropiletilamina (2.5 equiv.) foi lentamente adicionada à mistura de reação, mantendo a temperatura a 15-25 °C durante a adição. Uma vez concluída a adição, o lote foi agitado em 15 a 25 °C por no mínimo 60 minutos. A reação foi analisada por HPLC, diluindo uma amostra com acetonitrila e depois a injetando no aparelho de HPLC. A primeira aná-lise depois de 30 minutos indicou que a reação havia concluído com <1% do material de partida observado na análise por HPLC. A mistura de reação foi diluída com água DI (5 vol.). A mistura de reação foi agitada por 5 minutos, depois dos quais, foi transferida para um funil de separação e as fases permitidas que se separassem. A camada de DCM foi lavada com água DI (5 vol.) por agitação durante 5 minutos e depois deixando que as fases se separassem. A camada de DCM foi lavada com salmoura (5 vol.) por agitação durante 5 minutos e depois deixando que as fases se separassem. A camada de DCM foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o bolo filtrado foi lavado com DCM (x2). O filtrado e as lavagens combinadas foram concentrados até ser obtido um resíduo que foi misturado com EtOAc (x2) formando um azeótropo. O resíduo foi suspenso em EtOAc e agitado por 1 hora em banho-maria a 40 °C. A suspensão resultante foi resfriada para 0-5 °C por 1 hora e depois filtrada. O bolo filtrado foi lavado duas vezes com EtOAc e depois seco sob pressão reduzida para fornecer o Composto 4. Exemplo 1B

[098] A 1,2,3,4-tetrahidro-6-hidroxi-isoqinolina em acetonitrila, adicionou-se ácido p-toluenossulfônico e N-clorossuccinimida. A suspensão foi resfriado para a temperatura ambiente, e o produto isolado por filtração com rendimento de aproxi-madamente 61% e pureza superior a 95%. O sal de TsOH isolado foi recristalizado até que a pureza fosse superior a 99,7%. A um equivalente do sal de TsOH suspen-so em metanol, adicionou-se carbonato de sódio 2M (0,55 eq.) e 1,2 eq. de anidrido de Boc. A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi monitorada por HPLC. Quando concluída, a mistura foi resfriada para abaixo de 10 °C, água foi adicionada e o composto dicloro Boc-protegido foi isolado por filtra-ção. O produto foi lavado e seco a 40 °C para um rendimento de 95% e pureza >97%. O composto di-cloro Boc-protegido foi suspenso em diclorometano (10 volu-mes) e piridina (5 volumes) foi adicionada. A mistura foi resfriada para abaixo de 2 °C, e adicionou-se anidrido tríflico (1,25 eq). A mistura foi agitada a 0-2 °C por 10 minutos, depois despejada em 10 volumes de solução aquosa de hidrogenocarbona- to de sódio 6%. Depois de lavagem com diclorometano, as fases orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de magnésio. Após a purificação, o produto (Composto 4’) foi obtido com rendimento de 90% e pureza >98%. O Composto 4’ foi dissolvido em dimetilformamida e metanol à temperatura ambiente. Diisopropilamina (4 eq) foi adicionada. Sob atmosfera de CO, adicionou-se 1,3-bis(difenilfosfino)propano (0,1 eq) e acetato de paládio (0,1 eq). A reação foi aquecida ao refluxo e monitorada por HPLC. Quando perto da conclusão, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente. O trabalho laboratorial de rotina com água, acetato de etila e salmoura forneceu o Composto 4”, que foi usado sem purificação adicional. O Composto 4” foi dissolvido em metanol e hidróxido de sódio 2,4 M (10 volumes cada) e submetido ao refluxo. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e tolueno foi adiciona-do. Após tratamento aquoso, o pH foi ajustado para 2,3 com ácido clorídrico 3M, e o produto bruto foi isolado por filtração com rendimento de 53% e pureza superior a 80%. Exemplo 2

[099] A proteção por carbamato de t-butila (Boc) do grupo amino de bromo- fenilalanina foi realizada, usando bicarbonato de sódio (3 equivalentes), dicarbonato de t-butila (Boc2O, 1,1 equivalentes) em dioxano e água, para obter o Composto 7 com rendimento de 98%. Uma funcionalidade metil sulfona foi introduzida tratando o composto 7 bromado com iodeto de cobre (0,4 equivalentes), carbonato de césio (0,5 equivalentes), L-prolina (0,8 equivalentes) e o sal sódico do ácido metanossulfí- nico (3,9 equivalentes) in dimetilsulfóxido (DMSO) a 95-100 °C por no total 9 horas, com duas adições mais de iodeto de cobre (0,2 equivalentes) e L-prolina (0,4 equivalentes) durante aquele período. O Composto 8 foi isolado com rendimento de 96%. O ácido carboxílico do Composto 8 foi convertido no éster benzílico, Composto 9, com rendimento de 99%, utilizando álcool benzílico (1,1 equivalentes), dimetilami- nopiridina (DMAP, 0,1 equivalentes) e N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDC, 1,0 equivalente). O grupo amino do Composto 9 é desprotegido adicionando uma solução de HCl 4N em dioxano ao Composto 9 a 0°C em cloreto de metileno. O sal de HCl da espécie com amino livre, Composto 10, foi isolado com rendimento de 94%.

Exemplo 2A

[0100] O Exemplo 2 foi repetido com carbonato de potássio no lugar de car-bonato de césio.

Exemplo 2B

[0101] Bromofenilalanina protegida por Boc (Composto 7) (100g) foi dissolvi-do em DMSO (400 mL) com agitação e desgaseificação com argônio. Metanossulfi- nato de sódio (98 g), iodeto de cobre (28,7 g), carbonato de potássio (40 g) e L- prolina (26,75 g) foram adicionados a 28-30 °C. A reação foi aquecida para aproxi-madamente 87 °C por aproximadamente 17-19 horas. A reação foi resfriada e inter-rompida com gelo triturado, agitada por 30-40 minutos, e o pH foi ajustado de apro-ximadamente 12 para aproximadamente 3-4 com ácido cítrico (350 g). A mistura de reação interrompida foi filtrada, extraída com diclorometano x3, lavada com solução de cloreto de amônio, lavada com solução de bissulfeto de sódio e lavada com sal-moura. O produto bruto em diclorometano foi concentrado sob vácuo até que o teor de umidade estivesse abaixo de aproximadamente 0,5%, e usado na etapa seguinte sem isolamento adicional. Ao Composto 8 bruto em diclorometano, carregou-se ál-cool benzílico e DMPA com agitação sob nitrogênio. A reação foi resfriada para 0-5 °C. EDC-HCL (1,03 equiv.) foi adicionado com agitação por 30 minutos. Após a sua conclusão, indicada por TLC e HPLC, a reação foi interrompida com solução de bi-carbonato de sódio, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de ácido cítrico, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura. O diclo- rometano foi removido a 45-50 °C, e usou-se o concentrado para a etapa seguinte sem isolamento adicional. O grupo amino do Composto 9 foi desprotegido pela adi-ção de uma solução de HCl 4N em dioxano ao Composto 9 a 10-15°C em cloreto de metileno. O sal de HCl da espécie com amino livre, Composto 10, foi isolado por fil-tração com éter dietílico. O isolamento do Composto 10 foi realizado por recristaliza- ção utilizando um sistema dimetilformamida/diclorometano como solvente. Exemplo 3

Esquema E3

[0102] O Composto 5 foi tratado com trietilamina (TEA, 5 equivalentes) e he- xafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HATU, 1,25 equivalentes) por 10 minutos em dimetilformamida (DMF), e depois o Composto 10 foi adicionado à solução. Após agitação à temperatura ambiente por 18 horas, o produto, Composto 11, foi isolado com rendimento de 70%. A remoção do grupo pro-tetor tritila foi realizada tratando o Composto 11 com HCl em dioxano (4 N, excesso) à temperatura ambiente por 2 horas, adicionou-se éter dietílico e o produto sólido, Composto 12, foi isolado por filtração com rendimento de 95%. O Composto 12 existe em forma amorfa e em cristalina e pode ser isolado em qualquer uma das formas.

Exemplo 3A

[0103] O Composto 5 foi dissolvido em acetato de isopropila e resfriado para 20 a 25 °C. Cloreto de tionila foi adicionado, com resfriamento para 10 a 15 °C, e adicionou-se N-metilmorfolina lentamente. A reação foi monitorada por HPLC. O Composto 10, água e acetato de isopropila foram agitados de 15 a 20 °C até que conseguida uma solução. Adicionou-se N-metilmorfolina, seguido pela adição da mistura de reação do Composto 5 (cloreto ácido do Composto 5). A reação foi moni-torada por HPLC. Quando concluída, as camadas bifásicas foram deixadas que se assentassem, e a camada aquosa foi removida. A camada orgânica superior foi ex-traída com água, e a camada orgânica restante foi destilada sob vácuo. Adicionou- se dioxano e IpAc com destilação adicional. Uma vez seco, HCl anidro 4N em dioxa-no foi adicionado. A mistura foi agitada de 20 a 25 °C por 12 horas, e verificada quanto à desproteção completa por HPLC. Uma vez concluído, a suspensão espes-sa foi filtrada, lavada com IPAc e seca sob vácuo de 45 a 55 °C. O rendimento do Composto 12 foi de 88%.

Exemplo 4

[0104] A porção benzofuranil carbonila do composto da Fórmula I foi prepa-rada usando vários esquemas, (Esquemas E4, E4A e E4B).

Esquema E4

[0105] A porção benzofuranil carbonila foi preparada protegendo o grupo hi- droxila do Composto 13, pela reação com cloreto de terc-butildimetilsilila (1,0 equiva-lente) e trietilamina (TEA, 1,1 equivalentes) em acetona, para fornecer o Composto 14 com rendimento de 79%. Uma solução do Composto 14 em metanol foi depois tratada com borohidreto de sódio (1,0 equivalente) à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi interrompida com adição de acetona, agitada à temperatura ambiente por mais 2,5 horas, HCl aquoso (4N) foi adicionado com a temperatura controlada para abaixo de 28 °C, tetrahidrofurano (THF) foi adicionado e a solução, agitada durante a noite sob argônio e na ausência de luz. O produto, Composto 15, foi isolado quantitativamente por extração em cloreto de metileno, concentrada em baixo calor e usada sem purificação adicional. O éster de triflato, Composto 16, foi produzido com rendimento de 69% a partir do Composto 15 pela reação deste com N-fenil-bis(trifluorometanossulfonimida) (1,0 equivalente) em cloreto de metileno por 72 horas. O Composto 16, em uma mistura de DMF, metanol e trietilamina, foi adici-onado a uma solução preparada de acetato de paládio, 1,3- Bis(difenilfosfino)propano (dppp), DMF e metanol em uma autoclave. Monóxido de carbono foi carregado na autoclave até uma pressão de 8 bar, e a mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 6 horas. Após trabalho laboratorial de rotina, o Composto 17 foi isolado com rendimento de 91%. Hidróxido de lítio (4 equivalentes) em metanol e água foi usado para hidrolisar o éster e permitir o isolamento do Composto 18’ com rendimento de 97%.

Exemplo 4A

[0106] O Exemplo 4 foi repetido com anidrido tríflico e hidróxido de sódio como reagentes para a hidrólise do éster.

[0107] O Composto 15 (6-Hidroxibenzofurano) foi agitado em diclorometano e diisopropiletilamina. Anidrido tríflico (1,2 eq.) foi adicionado, mantendo-se a tempe-ratura abaixo de 20 °C. A reação foi monitorada por HPLC. A reação foi interrompida com metanol, o solvente foi removido com vácuo e o resíduo bruto do Composto 16 foi usado sem purificação adicional. O Composto 16, em forma de resíduo bruto, foi dissolvido em 4 volumes de dimetilformamida e 2 volumes de metanol. À solução, adicionou-se 0,02 eq. de acetato de paládio, 0,02 eq. de dppp e CO sob pressão. A reação foi monitorada por HPLC. Após trabalho laboratorial de rotina, o Composto 17 foi isolado em forma de resíduo bruto oleoso sem purificação adicional. O resíduo do Composto 17 foi dissolvido em metanol (5 volumes) e 1 volume de hidróxido de só-dio (27,65%) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 40 °C até a conversão com-pleta por HPLC. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e 3 volumes de água foram adicionados. O pH foi ajustado para aproximadamente 2 com ácido clo-rídrico 3M. A suspensão foi filtrada, lavada com água e seca para fornecer o Com-posto 18’ com aproximadamente 75% de rendimento global e pureza >99,5%. Exemplo 4B

Esquema E4B

[0108] 2-(1,3-dioxolan-2-il)etilfosfonato de dietila, Composto 1”, foi preparado a partir de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano pela adição de fosfato de trietila. Após re-moção do brometo de etila por destilação a 210 °C, a mistura de reação bruta foi resfriada e depois, por meio de destilação a vácuo, o Composto 1” foi coletado em forma de óleo incolor com rendimento de 94%.

[0109] Na etapa seguinte, n-butil-lítio (2,15 equivalentes) em hexano foi res friado para -70 °C, e adicionou-se diisopropilamina (2,25 equivalentes) enquanto mantendo a temperatura abaixo de -60 °C. O Composto 1” (1 equivalente) dissolvido em tetrahidrofurano (THF) foi adicionado durante 30 minutos a -70 °C. Após 10 mi-nutos, carbonato de dietila (1,05 equivalentes) dissolvido em THF foi adicionado du-rante 30 minutos, mantendo-se a temperatura da reação abaixo de -60 °C. Depois de agitação por uma hora a -60 °C, a reação foi deixada aquecer-se para 15 °C, e adicionou-se furan-2-carbaldeído (1,3 equivalentes) dissolvido em THF. Depois de agitação por 20 horas à temperatura ambiente, a reação foi evaporada por rotação até a dessecação completa para fornecer 2-((1,3-dioxolan2-il)metil-3-(furan-2- il)acrilato de etila, que foi usado diretamente na reação seguinte.

[0110] O composto bruto (1 equivalente) foi dissolvido em etanol e adiciona-do a uma mistura de água e ácido fosfórico (85%, 15 equivalentes) durante 30 minu-tos enquanto mantinha-se a temperatura abaixo de 50 °C. Depois de agitação por 20 horas à temperatura ambiente, outros 200 mL de ácido fosfórico (85%) foram adicio-nados e a mistura foi aquecida para 50 °C por mais duas horas. Depois da remoção de etanol por evaporação rotativa, o material foi extraído com tolueno, lavado com água, seco com sulfato de sódio, tratado com carvão, filtrado e seco até ser obtido um óleo. Esse óleo foi destilado para fornecer benzofuran-6-carboxilato de etila, Composto 6”, (bp 111-114,5 °C) que se cristalizou em repouso. O Composto 6” foi recuperado com rendimento de 57% com base no Composto 1”.

[0111] O Composto 6” (875 mmol) foi dissolvido em metanol e tetrahidrofu- rano (THF). Hidróxido de sódio (4 M, 3 equivalentes) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. Após concentração via evaporação rotativa, a solução aquosa foi extraída com éter terc-butil metílico (MTBE), acidificado para pH 2 com a adição de ácido clorídrico (HCl) e resfriado, resultando em cristais finos do ácido benzofuran-6-carboxílico, ou seja, Composto 18’. O Composto 18’ foi isolado, lavado com água e seco para um rendimento final de 97%. Exemplo 5

[0112] O ácido benzofurancarboxílico 18’ foi tratado com cloreto de oxalila (1,2 equivalentes) e uma quantidade catalítica de DMF, sendo agitado por 5,5 horas até que uma solução clara fosse obtida. O solvente foi removido sob pressão reduzi-da e o cloreto ácido do Composto 18’ foi armazenado sob argônio até que usado, no dia seguinte. O cloreto ácido, em cloreto de metileno, foi adicionado lentamente a uma solução de cloreto de metileno do composto da Formula 12 e diisopropiletilami- na (DIPEA), que foi resfriada para 0-5 °C. Não se permitiu que a reação subisse acima de 5 °C, e após conclusão da adição, a reação foi agitada por mais 0,5 horas. Mediante trabalho laboratorial aquoso de rotina e extração com cloreto de metileno, o produto, Composto 19, foi isolado com rendimento quantitativo.

[0113] O éster benzílico do Composto 19 foi removido por hidrogenólise via transferência utilizando paládio 10% em carbono, usando ácido fórmico e trietilamina em uma mistura 5:1 de metanol:THF, para produzir o composto da Fórmula I com rendimento de 95%.

[0114] Uma etapa final de suspensão em metil-etil-cetona (MEK) produziu a Forma A do composto da Fórmula I. O produto foi lavado com água para remover resíduos de MEK. Alternativamente, o produto da etapa de hidrogenólise foi suspen-so em acetonitrila para fornecer a Forma A do composto da Fórmula I.

[0115] Levando o composto da Fórmula I diretamente como o produto de re-ação bruto após a hidrogenólise via transferência, e voltando a concentrar uma solu-ção em cloreto de metileno, obteve-se a fase amorfa do composto da Fórmula I com 97% de pureza.

Exemplo 6

[0116] Uma estratégia alternativa de proteção foi realizada no Esquema E6.

Esquema E6

[0117] A proteção por Boc foi utilizada para o nitrogênio do anel nos Inter mediários 21 e 22. O Composto 5 foi desprotegido com HCl em dioxano para produzir o Composto 23 com rendimento melhor que 97%. A proteção por Boc foi introduzida, utilizando dicarbonato de di-terc-butila (1,1 equivalentes), e o Composto 21 foi obtido com rendimento melhor que 95%. O Composto 10 foi acoplado com o Composto 21 para obter o Composto 22, usando HATU e trietilamina em DMF. O produto, Composto 22, foi obtido com rendimento quantitativo e pureza acima de 90%. A desproteção com HCl forneceu o composto da Formula 12 com rendimento de 97,4%.

[0118] A hidrogenólise via transferência do Composto 19 produziu o compos- to da Fórmula I com pureza óptica de 98,5% do enantiômero (S), quando comparada à pureza óptica do enantiômero (S) de 79-94,5% obtida por hidrólise do éster metíli- co correspondente.

Exemplo 6A

[0119] O Exemplo 6 foi repetido com cloreto de tionila, no lugar de HATU, para formar o cloreto ácido para acoplamento por ligação amida.

Exemplo 7

[0120] Uma estratégia alternada para converter o Composto 19 na Fórmula I foi realizada por hidrólise com base do éster benzílico (Composto 19).

Esquema E7

[0121] O Composto 19 (2-(2-(benzofuran-6carbonyl)-5,7-dicloro-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-6-carboxamido)-3-(3-metilsulfonil)fenil)propanoato de (S)- benzila) (70,9 mmol) foi dissolvido em dioxano e água foi adicionada. Essa solução foi resfriada para 8 °C. Durante 45 minutos, NaOH (0,5 M) foi adicionado para 68,0 mmol. Depois de agitação por 2 horas, o dioxano foi removido por evaporação rotati-va. A solução aquosa foi extraída duas vezes com tolueno para remover material de partida não reagido. Acetato de etila foi adicionado à camada aquosa, e com agita-ção vigorosa, a camada aquosa foi acidificada para pH 2 com HCl (4 M aquoso). Depois da agitação, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As frações combinadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e evaporadas até a dessecação completa, resultando em uma espuma que era 95% pura por HPLC e com 94,8% ee. Essa es-puma foi dissolvida em metil-etil-cetona (MEK) e semeada com cristais (99% puros, 99% ee) o que resultou em cristalização espessa. Depois de agitação por 24 horas, a suspensão foi filtrada, lavada com água e seca sob vácuo. O rendimento da Fórmula I foi de 77% com pureza de 98,9% e pureza óptica de 97,9% ee. Uma colheita adicional da Fórmula I (> 98% pura) foi obtida pela concentração do licor-mãe.

Exemplo 8

[0122] Um processo alternativo de acoplamento, desproteção e de purifica-ção foi realizado.

[0123] O Composto 18’ foi dissolvido em acetato de isopropila e a temperatu-ra ajustada para 20 a 25 °C. Cloreto de tionila foi adicionado e a temperatura ajusta-da para 10 a 15 °C. N-metilmorfolina foi adicionada. A reação foi monitorada por HPLC. O Composto 12 foi dissolvido em água, metil-etil-cetona e N-metilmorfolina, e essa mistura foi resfriada para 15 a 20 °C. A solução de cloreto ácido do Composto 18’ foi lentamente adicionada e agitada por 30 minutos. A reação foi monitorada por HPLC. Sementes do Composto 19 foram adicionadas, a mistura foi agitada por 1 hora e, depois, parte dos solventes orgânicos foi destilada sob vácuo. A mistura foi resfriada para 20 a 25 °C, agitada por 2 horas e filtrada. O bolo filtrado foi lavado com acetato de isopropila, depois o bolo filtrado foi suspenso em água, filtrado, lavado com água e seco a 40 °C sob vácuo para um rendimento de 90%.

[0124] O Composto 19 foi misturado com acetona, água e hidróxido de tetra- butilamônio (TBAH) e agitado de 18 a 22 °C até que uma solução fosse conseguida. Hidróxido de sódio 2N foi adicionado lentamente durante 1 hora, e agitado a 25 °C até que indicado por HPLC que a reação estava concluída. A mistura foi destilada sob vácuo de 30 a 35 °C para remover a acetona. A solução resultante foi resfriada para 10 °C e HCl aquoso 4N foi adicionado, mantendo-se a temperatura abaixo de 15 °C, para pH ~2. A suspensão formada foi agitada por aproximadamente uma hora, filtrada, e o bolo filtrado foi lavado com água. O bolo úmido foi suspenso em acetona e água (aproximadamente 2/1) e aquecido para 40 a 45 °C para efetuar a solução. A solução foi passada através de um filtro de 10 micra. A mistura foi resfriada para 18 a 22 °C. Sementes foram adicionadas e a mistura foi agitada por 12 horas. O produto foi coletado por filtração, lavado com acetona aquosa 30% e seco sob vácuo de 45 a 55 °C para um rendimento de 88%.

Exemplo 9

[0125] O composto bruto da Fórmula I foi recristalizado em 10 volumes de metil-etil-cetona com agitação por 3 dias para produzir o composto purificado da Fórmula I com rendimento de 60-65%.

Exemplo 10

[0126] O composto bruto da Fórmula I foi recristalizado em acetona aquosa 30%, seguida por um volume de água durante 24-36 horas para produzir o composto purificado da Fórmula I com rendimento de 73-77%.

Exemplo 10A

[0127] O composto bruto da Fórmula I é recristalizado em acetona aquosa 30%, seguida por um volume de água durante 24-36 horas para produzir o composto purificado da Fórmula I com rendimento de 80-90% em múltiplas filtrações. O com-posto obtido da Fórmula I não possui resíduo detectável de metil-etil-cetona.

Exemplo 11 Forma cristalina II - Síntese em pequena escala

[0128] Aproximadamente 50 mg da Forma cristalina I foram dissolvidos em acetona (2,5 mL) a 50 °C. A solução foi refinada por filtração para um recipiente aquecido previamente. O Anti-solvente, n-heptano, foi adicionado e a mistura foi co-locada em uma geladeira a aproximadamente 5 °C. O sólido resultante foi filtrado e seco sob vácuo.

Síntese em escala ampliada

[0129] Aproximadamente 320 mg da Forma I foram dissolvidos em acetona (15 mL). A solução foi refinada por filtração para um frasco previamente aquecido. Depois, n-heptano (10 mL) foi adicionado e a mistura foi refrigerada por 30 minutos. A solução resfriada foi semeada com material da Forma II e deixada equilibrar-se por 12 horas a 5 °C. O sólido resultante foi filtrado e seco durante a noite sob vácuo.

[0130] O espectro de 1H Ressonância Magnética Nuclear da Forma cristalina II, mostrado na Figura 6, é compatível com a estrutura do composto e contém 0,2% em peso de acetona. A Forma II cristalina compreende um padrão de difração de raios-X de pó, mostrado na Figura 4, com morfologia acicular como indicado na Figu-ra 5. A análise por DSC da Forma II mostra um pequeno pico endotérmico a 37,8 °C, que provavelmente se deve à perda de acetona e/ou água, e uma transição de fusão a 155,5 °C conforme apresentada na Figura 7. Os eventos térmicos designados no termograma de DSC da Forma II são compatíveis com as observações na análise microscópica no estágio de quente do polimorfo.

[0131] Um gráfico da análise termogravimétrica da Forma II cristalina é mos- trado na Figura 8. Uma perda de massa de 1,5% em peso, atribuída à liberação de água durante a fusão, seguida pelo aparecimento de decomposição a 260 °C é ob-servada. A análise gravimétrica de sorção da umidade revela que a Forma II é mo-deradamente higroscópica, absorvendo 3,0% em peso de água com 60% de umida-de relativa e 3,4% em peso de água com umidade relativa de 90%. O teor de água da Forma II em 40% de umidade relativa é de 2,8% em peso, valor próximo ao teor teórico de água do composto em forma monohidratada (2,9% em peso). O teor de água da Forma II por titulação de Karl Fisher é de 3,2% em peso, valor novamente alinhado com o composto em forma monohidratada.

[0132] Embora modalidades selecionadas da presente invenção tenham sido mostradas e descritas neste pedido de patente, será óbvio para os técnicos no assunto que tais modalidades são fornecidas a título de exemplo somente. Inúmeras variações, alterações e substituições ocorrerão agora aos técnicos no assunto sem que, contudo, se desviem da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas às modalidades da invenção aqui descrita poderão ser empregadas na prática da invenção. A intenção é que as reivindicações a seguir definam o âmbito da invenção, e que os métodos e estruturas incluídos no âmbito dessas reivindicações e seus equivalentes sejam por ele abrangidos.

Claims

1. Método para síntese de um composto de Fórmula I:

ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: a) realizar hidrólise da Fórmula AA com uma base em condições bifásicas:

em que R é uma porção contendo carbono ou uma porção contendo silil; e b) isolar o referido composto de Fórmula I ou um sal do mesmo.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que as condições bifásicas incluem acetona aquosa, em que opcionalmente: (i) a acetona aquosa é cerca de 30% de acetona aquosa; ou (ii) a acetona aquosa está presente em uma quantidade que varia de cerca de 1:1 a cerca de 5:1 em peso em relação a Fórmula AA.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a base é hidróxido de sódio, em que opcionalmente o hidróxido de sódio é adicionado em uma quantidade que varia de cerca de 1,0 a cerca de 1,5 equivalentes, em que opcionalmente o hidróxido de sódio é adicionado em uma quantidade de cerca de 1,2 equivalentes.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda um catalisador de transferência de fase.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido catalisador de transferência de fase é um sal quaternário de amônio, em que opcionalmente o referido sal quaternário de amônio é hidróxido de tetrabuti- lamônio.

6. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido catalisador de transferência de fase está presente em uma quantidade que varia de cerca de 0,01 equivalentes a cerca de 0,5 equivalentes.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R é um grupo substituído ou não substituído selecionado dentre alquil inferior, alquenil inferior, alquinil inferior, cicloalquil (inferior), cicloalquenil (inferior), aril, aral- quil, heterociclil e grupos heteroaril.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a Fórmula AA é:

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda purificar o referido composto de Fórmula I por recristalização, em que opcionalmente a referida recristalização é realizada com acetona aquosa.

10. Mistura reacional CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de Fórmula I:

ou um sal do mesmo, e compreende ainda um composto de Fórmula AA

em que R é uma porção contendo carbono ou uma porção contendo silil.

11. Mistura reacional, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um ou mais solventes, em que opcionalmente o referido um ou mais solventes são selecionados dentre o grupo consistindo de água, acetona, metil etil cetona, dioxano, e mistura dos mesmos.

12. Mistura reacional, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda água e acetona.

13. Mistura reacional, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida mistura reacional é bifásica.

14. Mistura reacional, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda uma base, em que opcionalmente a referida base é hidróxido de sódio.

15. Mistura reacional, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um catalisador de transferência de fase, em que opcionalmente: (i) o referido catalisador de transferência de fase é um sal quaternário de amônio; ou (ii) o referido catalisador de transferência de fase é hidróxido de tetrabutila- mônio.

16. Mistura reacional, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que R é um grupo substituído ou não substituído selecionado dentre alquil inferior, alquenil inferior, alquinil inferior, cicloalquil (inferior), cicloalquenil (inferior), aril, aralquil, heterociclil, e grupos heteroaril.

17. Mistura reacional, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que Fórmula AA é:

18. Mistura reacional, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda água, acetona, hidróxido de sódio, e hidróxido de tetrabutilamônio, ou sais dos mesmos.

19. Mistura reacional, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um modificador de pH, em que a referida mistura reacional tem um pH entre cerca de 1 e cerca de 5.

20. Mistura reacional, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida mistura reacional é aquecia acima da temperatura ambie- ente.

21. Método para purificação de um composto de Fórmula I:

ou um sal do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de: a) obter composto bruto de Fórmula I ou um sal do mesmo e recristalizar o referido composto bruto com acetona aquosa; e b) isolar o referido composto de Fórmula I ou um sal do mesmo por remoção da acetona aquosa.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida acetona aquosa é usada em uma quantidade de cerca de 7 volumes.

23. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida acetona aquosa é cerca de 30% de acetona aquosa.

24. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda adição de um modificador de pH para produzir um pH in-ferior a cerca de 5.

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que: (i) o referido método produz um pH entre cerca de 1 e cerca de 5; (ii) o referido modificador de pH é selecionado dentre um ácido orgânico ou mineral; ou (iii) o referido pH modificador é ácido clorídrico.

26. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida remoção de acetona aquosa é por filtração.

27. Método, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido método é realizado durante um período de tempo que varia de cerca de 1 hora até cerca de 48 horas.

28. Composição CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de Fórmula I:

ou um sal do mesmo, compreendendo ainda água e acetona; e em que o referido composto é sintetizado por um processo que compreende as seguintes etapas de: a) realizar a hidrólise da Fórmula AA com uma base sob condições bifásicas:

em que R é uma porção contendo carbono ou uma porção contendo silil; e b) isolar o referido composto de Fórmula I ou um sal do mesmo, e em que ainda o referido composto tem uma pureza óptica de > 98%.

29. Composição, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um modificador de pH, em que a referida composição tem um pH entre cerca de 1 e cerca de 5.

30. Composição, de acordo com a reivindicação 29, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição é aquecida acima da temperatura ambiente.

31. Composto isolado de Fórmula I:

CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é sintetizado de acordo com o método como definido na reivindicação 1.

32. Composto isolado, de acordo com a reivindicação 31, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto tem uma pureza óptica > 98%.

33. Composto de Fórmula I:

CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é polimorfo de Forma II, em que o polimorfo é definido como tendo um padrão de difração de pó de raio-X com picos a um ângulo de reflexão 2θ de cerca de 10,8, 16,4, e 21,8 graus.

34. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o polimorfo sofre um pequeno endotérmico a cerca de 38°C.

35. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o polimorfo sofre uma transição de fusão a cerca de 156 °C.

36. Polimorfo, de acordo com a reivindicação 33, CARACTERIZADO pelo fato de que o polimorfo é produzido por uma cristalização da Forma I em acetona e n-heptano.

37. Composição sólida CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e compreende ainda o composto de Fórmula I:

em que o referido composto é polimorfo de Forma II, em que o polimorfo é definido como tendo um padrão de difração de pó de raio-X com picos a um ângulo de reflexão 2θ de cerca de 10,8, 16,4, e 21,8 graus.

38. Composição, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda uma ou mais formas sólidas selecionadas dentre o grupo que consiste em amorfa, Forma I, Forma III, Forma IV, Forma V, e Forma VI.

39. Composição, de acordo com a reivindicação 37 ou 38, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição é pelo menos cerca de 50% em peso do polimorfo de Forma II.

40. Composição, de acordo com a reivindicação 37 ou 38 CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição é inferior a cerca de 5% em peso do polimorfo de Forma II.

41. Composto isolado de Fórmula I:

CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é purificado de acordo com o método como definido na reivindicação 21.