KR102157608B1 - Lfa-1 저해제 및 그의 다형체 - Google Patents

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KR102157608B1
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슈바쉬리 아이어
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Abstract

본 발명은 화합물, 그의 중간체, 그의 다형체 및 관련된 화합물의 제조 및 정제 방법에 관한 것이다. 또한, LFA-1 매개 질환의 치료에서 제제 및 그의 용도에 관한 것이다.

Description

LFA-1 저해제 및 그의 다형체{LFA-1 INHIBITOR AND POLYMORPH THEREOF}
관련 출원
본 원은 2012년 7월 25일자 미국 가특허출원 제 61/675,663호, 2012년 8월 6일자 미국 가특허출원 제61/680,099호 및 2012년 11월 21일자 미국 가특허출원 제61/729,294호에 대한 우선권을 주장하며, 그 내용은 여기에 참조로 전부 포함되었다.
다음 화학식 I의 화합물은 세포간 접착분자(Intercellular Adhesion Molecule, ICAM) 종류와 림프구기능관련항원(Lymphocyte Function-Associated Antigen)-1 (LFA-1) 상호작용의 효과적인 저해제인 것으로 확인되었고, 신속한 전신 클리어런스(clearance)를 포함한 바람직한 약동학적 특성을 가진다:
Figure 112015016677478-pct00001
화학식 I
그러나, 순도를 증가하거나/하고 출발물질의 사용이 감소된 화학식 I의 화합물을 제공하기 위한 개선된 제조방법이 필요하다.
본 발명의 신규한 특징을 첨부된 특허청구범위에 특정하여 기재하였다. 본 발명의 특징과 이점을 더욱 잘 이해하도록 참조로 본 발명의 원리가 사용된 예시적인 구체예를 열거한 이하의 상세한 설명과 그에 대한 도면을 제공하였다.
도 1은 화학식 I의 상이한 형태들 간의 상관관계를 나타낸 흐름도이다.
도 2는 화학식 I의 형태 I, III 및 VI 간의 상호전환을 나타낸 흐름도이다.
도 3은 수성 아세톤 시스템에서 화학식 I의 3상 상태도이다.
도 4는 결정형태 II의 X-선 분말 회절 패턴의 그래프를 나타낸 것이다.
도 5는 결정형태 II의 광학 현미경 사진을 나타낸 것이다.
도 6은 결정형태 II의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 7은 결정형태 II의 DSC 써모그램(thermogram)을 도해적으로 나타낸 것이다.
도 8은 결정형태 II의 TGA 써모그램을 도해적으로 나타낸 것이다.
도 9는 결정형태 II의 중량 수분 흡수 곡선을 도해적으로 나타낸 것이다.
도 10은 화학식 I 형태들의 특성을 요약한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 다음 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112015016677478-pct00002
화학식 I
본 발명에 따라, 이러한 방법은 전구체 에스테르를 염기로 2상 조건(biphasic condition) 하에서 가수분해하고(여기서 전구체 에스테르 그룹은 탄소 함유 잔기 또는 실릴 함유 잔기이다); b) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 단리하는 단계를 포함한다. 다양한 구체예에서, 2상 조건은 수성 아세톤, 예컨대 30% 수성 아세톤을 포함한다. 다양한 구체예에서, 2상 조건은 시간에 따라 변하여 반응 개시점에서 2상인 반응 혼합물이 반응의 진행에 따라 2상이 줄거나 단일상 (monophasic)이 된다.
다양한 구체예에서, 가수분해용 염기는, 예를 들어 약 1.0 내지 약 1.5 당량, 바람직하게 약 1.2 당량 범위의 수산화나트륨이다.
다양한 구체예에서, 전구체 에스테르는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로(저급)알킬, 사이클로(저급)알케닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴 그룹에서 선택된 치환 또는 비치환된 에스테르 R 그룹을 포함한다. 바람직하게, 에스테르 R 그룹은 벤질 그룹이다.
다양한 구체예에서, 본 발명은 염기 촉매성 가수분해에서 상전이촉매의 사용을 필요로 하는 화학식 I 화합물의 제조방법을 제공한다. 다양한 구체예에서, 상전이촉매는 4급 암모늄염, 예컨대 테트라부틸암모늄 하이드록사이드이다. 이러한 상전이촉매는 약 0.01 당량 내지 약 0.5 당량의 양으로 존재할 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 상기한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 따른 반응 혼합물인 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 재결정에 의해 정제하는 방법을 제공한다. 다양한 구체예에서, 재결정은 수성 아세톤으로 수행된다. 따라서, a) 정제되지 않은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 얻어서 미정제 화합물을 수성 아세톤으로 재결정하고; b) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 수성 아세톤을 제거하여 단리하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 바람직하게, 수성 아세톤은 약 30% 수성 아세톤이다. 다양한 구체예에서, 수성 아세톤은 약 7 부피(volume)의 양으로 사용된다. 바람직하게, 본 방법은 약 1 시간 내지 약 48 시간 범위의 기간 동안 수행된다.
제4 측면에서, 본 발명은 상기한 화학식 I의 화합물을 정제하는 방법에 따른 재결정 혼합물인 조성물을 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 여기서 기술된 방법에 따라 합성되거나 재결정되거나, 합성하여 재결정된 화학식 I의 화합물을 제공한다. 바람직하게 화합물은 본질적으로 메틸 에틸 케톤이 없다. 다양한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 염기 촉매성 가수분해 동안 반응 혼합물에서 단리 시 및 재결정 전에 약 96% 초과의 에난티오머 과량을 갖는다. 다양한 구체예에서, 본 발명의 방법에 따라 합성 및/또는 재결정된 화학식 I의 화합물은 약 98% 초과의 에난티오머 과량을 갖는다.
제6 측면에서, 본 발명은 여기에 기술된 다형체 형태 II인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다양한 구체예에서, 다형체 형태 II의 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체와 고체 조성물로 존재한다. 다양한 구체예에서, 조성물은 적어도 약 50 중량%의 형태 II, 또는 선택적으로 약 5중량% 미만의 형태 II이다. 다양한 구체예에서, 고체 조성물은 추가로 무정형, 형태 I, 형태 III, 형태 IV, 형태 V, 및 형태 VI으로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 고체 형태를 포함한다.
참고문헌
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허출원은 본 원에서 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허출원이 특별하고 개별적으로 참조로 포함되도록 표시된 것과 같은 범위까지 참조로 통합되었다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 선택된 구체예를 여기에 개시하여 기술하였으나, 이러한 구체예들은 단지 예시로 제공된 것임은 당업자들에게 자명하다. 수많은 변형, 변경 및 치환이 당업자들에 의해 본 발명으로부터 벗어나지 않고 일어날 수 있다. 본 원에 기술된 발명의 구체예에 대한 다양한 대안들이 본 발명의 실시에서 적용될 수 있다. 첨부된 특허청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고 이러한 청구항들과 그의 등가물의 범위 내에서 방법과 구조들이 그에 의해 보호되어야 한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 분야의 기술자들에게 통상적으로 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다.
본 명세서와 특허청구범위에서 사용된 단수 형태는 문맥상 명확하게 달리 지적되지 않는 한, 복수를 포함한다.
본 원에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 약학적 용도, 바람직하게 사람과 하급 동물의 조직에서 과도한 자극, 알러지 반응 등이 없이 사용하는데 적합한 염을 지칭한다. 아민, 카복실산, 및 다른 종류의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 이 분야에서 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 약학적으로 허용가능한 염을 J Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)에서 상세하게 기술하였으며, 이 문헌은 본 원에 참조로 포함되었다. 염은 본 발명 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 별도로 자유 염기 또는 자유 산 작용기를 적합한 시약과 이하에 일반적으로 기술된 바와 같이 반응시켜서 제자리에서 제조할 수 있다. 예를 들어, 자유 염기 작용기는 적합한 산과 반응할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 산 잔기를 가질 경우, 적합한 약학적으로 허용가능한 그의 염은 금속염, 예컨대 알칼리 금속 염, 예를 들어 소듐 또는 포타슘 염; 및 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한, 비독성 산부가염의 예로는 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 형성된 아미노 그룹의 염, 또는 이온교환 같은 당분야에서 사용된 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 포르메이트, 퓨마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤르니설페이트(hernisulfate), 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등이다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은 적절하다면, 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및, 약물 카복실산과 직접 반응하여 형성되거나 반대이온(counterion), 예컨대 할로겐화물, 수산화물, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 임의의 모든 용매, 분산매질, 코팅제, 항박테리아제와 항진균제, 등장제 및 흡수지연제 등을 포함한다. 약학적으로 활성인 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 용도는 당분야에서 공지되어 있다. 통상적인 매질 또는 제제가 활성성분과 상용되지 않는 경우를 제외하고, 본 발명의 치료학적 조성물에서 그의 사용이 고려된다. 보충적인 활성성분들도 조성물에 포함시킬 수 있다.
"전구약물"은 생리적 조건 하에서 또는 가용매분해로 본 원에 기술된 생물학적으로 활성인 화합물로 전활될 수 있는 화합물을 의미한다. 따라서, "전구약물"이란 용어는 약학적으로 허용가능한 생물학적으로 활성인 화합물의 전구체를 지칭한다. 전구약물은 대상에게 투여했을 때 불활성인, 즉 에스테르일 수 있지만, 생체 내에서 활성 화합물, 예를 들어 가수분해에 의해 자유 카복실산으로 전환된다. 전구약물 화합물은 대개 용해도, 조직 적합성 또는 포유동물 개체 내에서 지연된 방출의 이점을 제공한다{예를 들어, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam) 참조}. 전구약물은 Higuchi, T., et al, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14와 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 언급되었으며, 이 문헌들은 모두 본 원에 참조로 전부 포함되었다. "전구약물"이란 용어는 또한 공유적으로 결합된 담체를 포함하는 것을 의미하며, 이러한 전구약물이 포유동물 대상에게 투여되었을 때 생체 내에서 활성 화합물을 방출한다. 활성 화합물의 전구약물은 본 원에서 기술된 바와 같이 활성 화합물에 존재하는 작용기를 일반적 조작으로 또는 생체 내에서 모체 활성 화합물로 분해되는 방법으로 변성하여 제조될 수 있다. 전구약물은 하이드록시, 아미노 또는 머캡토 그룹이 활성 화합물의 전구약물이 포유동물 대상에게 투여됐을 때 분해하여 자유 하이드록시, 자유 아미노 또는 자유 머캡토 그룹 각각을 형성하는 그룹에 결합된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 비제한적으로 활성 화합물 중의, 알코올의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 또는 아민 작용기의 아세트아미드, 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체 등을 포함한다.
"대상"은 동물, 예컨대 포유동물, 예를 들어 사람을 지칭한다. 본 원에 기술된 방법은 사람 치료 및 수의과 적용에서 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 환자는 포유동물이고, 일부 구체예에서, 환자는 사람이다. 다양한 구체예에서, 환자는사람이 아닌 동물, 예컨대 개, 고양이, 토끼, 마우스, 래트, 소, 말, 돼지 또는 닭이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 원에 나타낸 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재로만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소가 13C- 또는 14C-농축 탄소로 대체된 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소의 비정상적인 비율을 함유할 수도 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예컨대 삼중수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C)로 방사능 표지될 수 있다. 본 발명 화합물의 모든 동위원소 변형은 방사성이든 아니든 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 원에서 물리적 특성, 예컨대 분자량, 또는 화학적 특성, 예컨대 화학식에 대해 범위가 사용된 경우, 범위의 모든 조합과 하부 조합 및 범위 내에서의 특정 구체예가 포함된다. 숫자 또는 숫자 범위를 지칭할 때 "약(about)"이란 용어는 언급된 숫자 또는 숫자 범위가 실험적 변동성 내(또는 통계적 실험 오차 내)에서 근사치이고, 따라서 숫자 또는 숫자 범위가, 예를 들어 1% 내지 15%의 명시된 숫자 또는 숫자 범위 사이에서 변화할 수 있는 것을 의미한다. "포함하는"이란 용어(및 관련 용어, 예컨대 "포함하다" 또는 "갖는" 또는 "함유하는")는 구체예들, 예를 들어 상기한 특징들로 "구성" 또는 "본질적으로 구성"되는 물질의 조성물, 조성, 방법 또는 공정 등의 구체예를 포함한다.
본 원에서 사용된 약어들은 화학 및 생물 분야에서 그에 대한 일반적 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물
Figure 112015016677478-pct00003
화학식 I
화학식 I의 화합물은 ICAM-1과 LFA-1의 상호작용에 대한 효과적인 저해제인 것으로 확인되었다. 이 화합물은 LFA-1에서 ICAM의 결합부위에 직접 결합하는 LFA-1의 직접적인 경쟁 저해제 종류의 멤버이며, 따라서 ICAM의 결합을 제거한다. LFA-1의 직접적인 경쟁 저해제는 결합부위를 보다 효과적으로 차단하기 때문에 알로스테릭(allosteric) 저해제가 제공하는 것보다 염증 및/또는 면역학적 반응의 더욱 효과적 조절을 위한 효능을 제공할 수 있다. 화학식 I의 약학적으로 허용가능한 염도 포함된다. 화학식 I의 화합물과 관련한 추가정보는 미국 특허 제8,080,562호; 미국 특허출원 공개 제2009/0298869호; 미국 특허출원 공개 제2011/0092707호; 미국 특허 제8,084,047호; US 2010/0092542; 및 미국 특허출원 공개 제2006/0281739호에서 찾을 수 있으며; 각각의 전체 내용은 참조로 포함되었다.
임상적으로 유용한 치료제를 개발하기 위해서, 약물 후보물질은 대상에게 투여하는데 충분할 만큼 화학적으로 순수해야 하고, 약학적으로 허용가능한 투약 형태로 제제화되기 위해 허용가능한 물리적 형태를 가져야 한다. 고순도, 물리적 형태의 재현성, 및 안정성을 얻는 유리한 경로는 하나 이상의 유용한 결정형태를 동정하는 것이다. 상이한 결정형태로 존재하는 능력은 다형성이라고 알려져 있으며, 많은 유기 분자에서 발생하는 것으로 알려져 있다. 이러한 상이한 결정형태들은 "다형성 변성" 또는 "다형체"라고 알려져 있다. 다형성 변성은 동일한 화학적 조성을 갖지만, 이들은 패킹(packing), 기하학적 배열, 및 결정성 고체 상태의 다른 기술적 특성이 다르다. 이와 같이, 이러한 변성은 화합물에 기반한 약물 제품의 안정성과 효능뿐만 아니라, 예를 들어 화합물의 용해도, 해리율, 생체이용가능성, 화학적 및 물리적 안정성, 유동성, 프랙터블능(fractability) 및 압축성에 영향을 주는 상이한 고체상태 물리적 특성을 가질 수 있다. 다형체를 제조하는 방법에 있어서, 추가 정제가, 물리적 총순도 또는 광학적 순도 측면에서 수반될 수도 있다.
결정형태를 포함한 화학식 I 화합물의 수많은 상이한 형태들이 발견되었으며, 여기에는 결정형태 A-E와 무정형이 포함된다. 결정화는 대개 유기 화합물에 대해 수행되지만, 그 조건이 특정 결정형의 형성을 유발하는 적합한 조건을 제공하는 지에 대해 미리 예측할 수는 없다. 또한, 특정 결정형이 물리적 특성의 필요한 혼합물, 상기한 비제한적 예를 일단 제제화된 바람직한 약물 투약 형태를 얻도록 제공하는 것에 대해서도 예측할 수 없다. 화학식 I 화합물의 결정형 A-E와 무정형과 관련한 추가정보는 미국 특허 제8,080,562호; 미국 특허출원 공개 제2009/0298869호; 미국 특허출원 공개 제2011/0092707호; 미국 특허 제8,084,047호; US 2010/0092542; 및 미국 특허출원 공개 제2006/0281739호에서 찾을 수 있으며; 각각의 전체 내용은 참조로 포함되었다.
화학식 I 화합물의 제조방법
일 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 다음 반응식 1-7에서와 같이 합성하였다. 이 합성의 최종 생성물로는 무정형 고체 또는 형태 A-E 같은 결정형의 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 직접 또는 간접적으로 얻는다. 이러한 전체 경로의 변형은 우수한 수율, 물품 가격, 및/또는 우수한 키랄 순도를 제공할 수 있다.
아미노 및 카복시 그룹의 보호 그룹이 당분야에서 알려져 있다. 예를 들어, Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1981 및 후속판 참조.
후속 반응식의 다양한 구체예에서, HATU는 아미드 결합 형성 반응의 시약으로 사용되었다. 선택적으로, HATU는 사용되지 않는다. 다양한 구체예에서, 적어도 하나의 아미드 결합 형성 반응은 HATU 대체 시약으로서 염화티오닐을 사용하여 수행하였다. 다양한 구체예에서, 모든 아미드 결합 형성 반응은 산 염화물을 형성하는 시약으로서 염화티오닐을 사용하여 수행하였다.
반응식 1
Figure 112015016677478-pct00004
제1 대안적 보호 전략으로 반응식 1에 나타낸 보호된 화합물 5'이 제조되었다. 합성은 3, 5, 디클로로벤즈알데히드, 화합물 1'을 환원적으로 아민화하여 시작되었다. 화합물 2'를 고리화하여 화합물 3'을 얻었다. 보호된 화합물 3'의 자유 아민을 보호하여 화합물 4'을 얻었다. 카복실산 작용기를 이산화탄소 주입으로 화합물 4'을 처리하여 주입하여 화합물 5'을 얻었다. 다양한 구체예에서, 화합물 4'의 보호그룹은 화합물 18'에서 유도된 벤조퓨라닐 카보닐 잔기이다.
다양한 구체예에서, 수 킬로그램 및 더 큰 규모 반응까지의 확장시 강염기(예컨대 리티오(lithio) 종류를 생성하기 위한 n-부틸리튬(nBuLi), 또는 리티오 종류를 생성하기 위한 리튬 디이소프로필 아미드(LDA))를 사용한 화합물 4'의 처리는 냉온에서를 제외하고 리티오 종류의 불안정성 때문에 배치식(batchwise) 반응보다는 유동방식으로 수행하였다. 유속과 체류시간을 조절하여 수율을 최대화할 수 있다.
반응식 1B
Figure 112015016677478-pct00005
다양한 구체예에서, 6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린("화합물 3")을 화합물 5'를 위한 출발물질로 사용하였다. 출발물질을, 예를 들어 N-클로로숙신이미드로 염소화(x2)하였다. 다양한 구체예에서, 설폰산 존재 하에서 염소화를 수행하였다. 다양한 구체예에서, 설폰산은 p-톨루엔설폰산과 메탄설폰산 중에서 선택하였다. 아미노 그룹을 보호한 후, 하이드록시 그룹을, 예를 들어 트리플레이트(triflate) 에스테르로서 작용화하였고, 이것이 카보닐화되어 아미노 보호된 메틸 에스테르를 얻었다. 메틸 에스테르를 가수분해하여 아미노 보호된 카복실산을 얻었다.
반응식 2
Figure 112015016677478-pct00006
다양한 구체예에서, 브로모페닐알라닌을 반응식 2에 나타낸 바와 같이 최종 분자의 일부를 위한 출발물질로 사용하였다. 출발물질을 아미노 보호그룹으로 보호하여 화합물 8'에 메틸 설폰 작용그룹을 삽입하였다. 보호그룹을 카복실 잔기에 대한 직각 보호그룹을 삽입하여 재배열한 다음, 아미노 그룹을 탈보호하여 화합물 10'을 얻었다. 다양한 구체예에서, 고가 또는 외래 염기를 카보네이트 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산칼슘 시약으로서 대체하였다.
반응식 2A
Figure 112015016677478-pct00007
다양한 구체예에서, 3-메틸설포닐벤즈알데히드를 3-메틸설포닐페닐알라닌 유도체로 전환하고 작용화하여 상기한 화합물 10을 얻었다.
반응식 3
Figure 112015016677478-pct00008
화합물 5'과 10'을 아미드 결합을 형성하여 결합한 다음, 남아있는 아미노 그룹을 카복실릭 보호그룹 존재 하에 탈보호하여 화합물 12' 또는 그의 염, 예컨대 HCL염을 얻었다.
반응식 3A
Figure 112015016677478-pct00009
반응식 3의 대안으로, 화합물 10"을 화합물 5'과 커플링하여 브로모 화합물 12""를 얻고, 나중 단계에서 브롬 대신에 메틸 설폰 작용그룹을 추후 삽입하여 화합물 19'를 얻었다. 선택적으로, 브롬 대신에, 화합물 10"은 X를 포함하고, 여기서 X는 할로겐화물(Cl, I, Br, F) 또는 이탈그룹, 예컨대 OTs, OTf 등이다.
반응식 4
Figure 112015016677478-pct00010
화학식 I 화합물의 벤조퓨라닐 카보닐 잔기는 다양한 대안적 반응식으로 제조할 수 있다. 일 구체예에서, 벤조퓨라닐 카보닐 잔기는 화합물 13'의 하이드록실 그룹을 보호하고, 화합물 13'의 카보닐을 환원하여 벤조퓨라닐 잔기를 얻은 다음, 카복실화하여 화합물 18'을 얻었다.
반응식 4A
일 구체예에서, 화합물 18'을 6-하이드록시벤조퓨란으로부터 트리플레이트 에스테르와 6-카복시 메틸 에스테르를 중간체로 하여 실시예 4A에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
반응식 5
Figure 112015016677478-pct00011
벤조퓨란 카복실산 18'을 화합물 12'(또는 그의 염)과 아미드 결합 형성으로 결합하여 반응식 5에 나타낸 바와 같이 보호된 화합물 19'을 얻었다. 아미드 결합 형성은 당분야에 공지되어 있다.
반응식 5A
Figure 112015016677478-pct00012
반응식 3-5의 대안으로, 화합물 18'과 5"을 아미드 결합 형성으로 결합한 다음, 남아있는 카복실릭 그룹을 탈보호하여 화합물 12"을 형성할 수 있다. 화합물 12"과 10' 사이의 아미드 결합 형성으로 보호된 카복실릭 그룹을 갖는 화합물 19'을 얻었다.
반응식 5B
Figure 112015016677478-pct00013
반응식 1-5의 대안으로, 화합물 12"과 10"을 아미드 결합 형성으로 결합한 다음, 화합물 19"을 화합물 19'으로 전환하는데 브롬 대신 메틸 설폰 작용그룹을 삽입할 수 있다(반응식 2와 유사). 선택적으로, 브롬 대신에 화합물 10"은 X를 포함하고, 여기서 X는 할로겐화물(Cl, I, Br, F) 또는 이탈그룹, 예컨대 OTs, OTf 등이다. 화합물 12"은 또한 다음 반응식을 사용하여 제조할 수 있다:
Figure 112015016677478-pct00014

반응식 6
Figure 112015016677478-pct00015
화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 얻기 위한 화합물 19'의 최종 탈보호화는 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 다양한 구체예에서, 얻어진 화학식 I의 화합물은 높은 광학적 순도 및/또는 높은 총순도 및/또는 높은 전체 수율로 제공되었다.
일 방법으로, 에스테르 보호그룹은 산 촉매 가수분해로 제거된다. 예를 들어, 메틸 에스테르 보호그룹은 산 촉매 가수분해로 제거된다. 선택적으로, 벤질 에스테르 보호그룹은 산, 예를 들어 디옥산 중의 HCl로 제거된다. 산 촉매 가수분해를 위한 용매는 공업적으로 이용가능한 용매, 예컨대 비프로톤성 용매, 프로톤성 용매, 극성 용매, 비극성 용매, 이온성 용매 또는 가압 기체, 예컨대 초임계 이산화탄소일 수 있다. 다양한 구체예에서, 용매는 비프로톤성 용매, 예컨대 디옥산 또는 테트라하이드로퓨란 또는 아세톤이다. 다양하게, 용매는 헥산, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 클로로포름, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, n-부탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올, 물, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 및 이들의 조합, 예컨대 수성 아세톤에서 선택할 수 있다. 산은 가수분해 반응에 사용된 산일 수 있다. 다양한 구체예에서, 산은 미네랄산이다. 다양한 구체예에서, 산은 염화수소, 황산, 인산, 및 설폰산에서 선택된다. 다양한 구체예에서, 산은 트리플루오로아세트산이다. 일 구체예에서, 에스테르는, 예컨대 디메틸설폭사이드 중의 요오드화나트륨을 사용하는 등의 친핵성 치환으로 제거될 수 있다.
일 방법으로, 벤질 에스테르 보호그룹은 탄소 상의 팔라듐으로 제거된다. 예를 들어, 화합물 19'의 벤질 에스테르를 탄소 상의 10% 팔라듐을 사용하는 트랜스퍼 수소첨가분해(transfer hydrogenolysis)로 제거하고, 메탄올:THF의 5:1 혼합물 중 포름산과 트리에틸아민을 사용하여 화학식 I의 화합물을 얻는다.
다양한 구체예에서, 화합물 19'는 화학식 AA의 화합물이다. 화학식 AA의 화합물을 전환하는 일반적 전략은 에스테르의 염기 가수분해로 제공되며, 화학식 I의 화합물을 얻는다.
Figure 112015016677478-pct00016
화학식 AA
화학식 AA의 화합물은 용매 중의 염기와 반응하여 화학식 AA의 염기 촉매화 비누화반응(saponification)을 수행하여 화학식 I의 화합물이 얻어진다.
비누화반응 용매는 공업적으로 이용가능한 용매, 예컨대 비프로톤성 용매, 프로톤성 용매, 극성 용매, 비극성 용매, 이온성 용매 또는 가압 기체, 예컨대 초임계 이산화탄소일 수 있다. 다양한 구체예에서, 용매는 비프로톤성 용매, 예컨대 디옥산 또는 테트라하이드로퓨란 또는 아세톤이다. 다양하게, 용매는 헥산, 벤젠, 톨루엔, 1,4-디옥산, 클로로포름, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트, 아세톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, n-부탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올, 물, 및 이들의 조합에서 선택할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 용매는 수성 아세톤이다. 염기는 비누화반응에서 사용된 염기일 수 있다. 다양한 구체예에서, 염기는 수산화물, 예컨대 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 또는 수산화리튬이다.
다양한 구체예에서, R 그룹은 탄소 함유 잔기이다. 이러한 화합물은 화학식 I 화합물의 합성 중간체, 또는 화학식 I의 전구약물로서 유용할 수 있다. R이 탄소 함유 잔기인 그룹 내에서 R은 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 사이클로(저급)알킬, 사이클로(저급)알케닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴에서 선택될 수 있으며, 이것은 치환되거나 비치환될 수 있다. 다양한 구체예에서, 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 이소부틸, t-부틸, 또는 헥실이다. 다양한 구체예에서, 화학식 AA의 R 그룹은 벤질 그룹이다. 화학식 AA의 다양한 구체예에서, 탄소 함유 잔기 R은 벤질 그룹을 포함하지 않는다.
다양한 구체예에서, R 그룹은 실릴 함유 잔기이고, 따라서 화학식 AA는 실릴 에스테르이다.
일 구체예에서, 에스테르 보호그룹은 균일반응, 예컨대 용액 중 반응에서 염기 촉매 가수분해로 제거된다. 예를 들어, 벤질 에스테르 보호그룹은 수성 디옥산 중의 NaOH로 제거된다. 일 구체예에서, 벤질 에스테르 보호그룹은 수성 아세톤 중의 NaOH로 제거된다. 균일 액체 반응의 다양한 구체예에서, NaOH는 약 0.1N 내지 약 2N의 범위일 수 있고, 예컨대 약 0.5 N, 0.6 N, 0.7 N, 0.8 N, 0.9 N, 1.0 N, 1.1 N, 1.2 N, 1.3 N, 1.4 N, 또는 1.5 N이며, 열거된 모든 농도는 "약 "이 있는 것으로 이해되어야 한다.
일 구체예에서, 에스테르 보호그룹은 상전이촉매 존재 하의 불균일반응에서 염기 촉매 가수분해로 화합물 19' 또는 화학식 AA에서 제거된다. 예를 들어, 화합물 19' 또는 화학식 AA의 화합물을 수성 아세톤 중에서 상전이촉매와 접촉한다. 다양한 구체예에서, 반응은 고체-액체 계면의 존재 하에서 발생한다. 다양한 구체예에서, 반응은 용매와 결정 물질의 슬러리에서 발생한다. 다양한 구체예에서, 반응은 2상성이다. 다양한 구체예에서, 반응은 2상 뱃치(batch) 반응으로 시작하고 반응이 진행됨에 따라 점점 균일하게 되어 출발물질이 생성물로 전환되어 용액 중에 남는다. 다양한 구체예에서, 출발물질의 라세미화는 2상 조건을 사용하여 염기에 미반응 출발물질의 노출을 감소시켜서 최소화된다.
다양한 구체예에서, 반응의 진행은 남아있는 고체물질의 농도를 평가하여 관찰한다. 다양한 구체예에서, 반응 혼합물이 본질적으로 단일상일 경우(즉, 모든 고체가 용액에 용해되었을 때), 반응은 본질적으로 완료된 것으로 간주한다.
다양한 구체예에서, 염기 가수분해는 약 0.9 당량 내지 약 3 당량 범위, 예컨대 약 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 또는 3.0 당량의 염기량으로 수행되며, 여기서 모든 양은 대략적이다. 다양한 구체예에서, 염기의 양은 약 1.0 내지 약 1.5 당량의 범위, 예컨대 약 1.2 당량이다. 다양한 구체예에서, 염기는 NaOH이다. 다양한 구체예에서, 염기 가수분해는 NaOH를 염기로 화학양론적 양 미만의 테트라부틸암모늄 하이드록사이드 존재 하에 수행된다.
다양한 구체예에서, 반응은 0 시간 초과 및 약 24 시간 미만, 약 12 시간 미만, 약 8 시간 미만, 약 6 시간 미만, 또는 약 4 시간 미만의 완료시간을 갖는 뱃치 반응이다.
다양한 구체예에서, 화합물 19' 또는 화학식 AA 화합물의 염기 촉매 가수분해는 상전이촉매 존재 하에 수행된다. 다양한 구체예에서, 상전이촉매는 4급 암모늄염, 포스포늄염, 또는 크라운 에테르이다. 다양한 구체예에서, 상전이촉매는 벤질트리메틸암모늄 클로라이드, 헥사데실트리부틸포스포늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 하이드록사이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 메틸트리옥틸암모늄 클로라이드 및 테트라부틸암모늄 클로라이드에서 선택된다. 다양한 구체예에서, 상전이촉매는 테트라부틸암모늄 하이드록사이드이다. 일 구체예에서, 상전이촉매의 양은 화학양론적 양 미만이다. 예를 들어, 상전이촉매의 양은 약 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 또는 0.9 당량이고, 모든 양은 대략적인 값이다.
다른 구체예에서, 에스테르 보호그룹은 문헌에서 알려진 다른 방법, 예를 들어 약산성 및 약염기성 조건에서 제거될 수 있다. 에스테르 보호그룹은 또한 돼지 간 에스테라제, 콜레스테롤 에스테라제, 아미노 에스테라제 등과 같은 에스테르 가수분해 효소로 처리하여 제거할 수 있다. 화학식 AA에서 에스테르 보호그룹의 제거는 또한 강산 수지, 약산 수지, 강염기 수지, 또는 약염기 수지를 적용하여 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물을 미정제 화합물로서 형성할 때, 다양한 단리 및/또는 정제방법을 사용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 최종 탈보호단계에서 용매를 증류 또는 증발시켜서 미정제 생성물로서 단리할 수 있다. 용매의 제거는 건조까지의 제거, 또는 여과 및/또는 세척된 고체/액체 혼합물을 얻기 위한 용매 일부의 제거에 의한 것일 수 있다. 미정제 화합물은 메틸 에틸 케톤(MEK), 아세토니트릴, 염화메틸렌 또는 아세톤 같은 용매 중에 슬러링하여 정제할 수 있으며, 여기서 용매는 수성이거나 비수성일 수 있다. 화학식 I의 화합물은 재결정에 의해 단리/정제되거나/되고 추가 용매로 세척할 수 있다. 소규모 및 대규모의 재결정 방법은 당분야에 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물을 제조 및 정제하는데 유용한 목록 일부에는, 예를 들어 물, 지방족 용매, 예컨대 펜탄, 석유 에테르, 및 헥산; 방향족 용매, 예컨대 톨루엔과 자일렌, 지방족 케톤 및 에스테르, 예컨대 메틸 에틸 케톤, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 및 부틸 아세테이트, 알코올, 예컨대 에틸 알코올, 프로필 알코올, 및 메틸 알코올, 아세토니트릴, 에테르, 예컨대 에틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르(TBME), 및 테트라하이드로퓨란, 알켄 및 알킨, 알케닐 에스테르 및 알코올, 알키닐 에스테르 및 알코올, 및 방향족 에테르와 알코올이 포함된다. 일 구체예에서, 재결정은 약학적으로 허용가능한 용매(들) 중에서 수행된다. 일 구체예에서, 유용한 용매는 수성 아세톤이다.
다양한 구체예에서, 재결정은 약 0.5 부피 내지 약 15 부피, 예를 들어 약 5 부피 내지 약 15 부피, 또는 예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9 부피의 재결정 용매로 수행된다. 다양한 구체예에서, 재결정은 적어도 약 10 부피의 재결정 용매로 수행된다. 다양한 구체예에서, 재결정은 결정 하나 이상의 크롭(crop), 예를 들어 1 크롭, 2 크롭, 3 크롭 이상의 결정을 제공한다. 다양한 구체예에서, 재결정은 제1 여과 및/또는 여과의 조합으로 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%의 수율을 제공한다.
다양한 구체예에서, 최종 탈보호 및/또는 재결정은 수성 아세톤 중에서 수행된다. 물과 아세톤은 혼화가능하며, 따라서 100%/0% 물/아세톤 내지 0%/100% 물 아세톤의 범위가 가능하다. 다양한 구체예에서, 물/아세톤의 비율은 약 10/90, 20/80, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 70/30, 80/20, 또는 90/10이고, 모든 양은 "약"을 포함한다. 바람직하게, 최종 탈보호 및/또는 재결정을 위한 용매는 약 30% 수성 아세톤이다. 다양한 구체예에서, 수성 아세톤으로의 재결정은 제1 여과 및/또는 여과의 조합으로 적어도 50%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%의 수율을 제공한다. 다양한 구체예에서, 수성 아세톤은 상기한 바와 같이 약 0.5 부피 내지 약 15 부피, 예컨대 약 7 부피를 사용한다.
다양한 구체예에서, pH 조절제를 화학식 I 화합물의 단리 및/또는 정제에서 사용한다. 이론과 결부되기를 바라는 것은 아니지만, 화학식 I 화합물의 용해도는 화학식 I 화합물의 염을 산성 조건에 노출하는 것으로 변성하여 화학식 I 화합물의 카복실산 잔기가 프로톤화되고, 따라서 화학식 I의 화합물이 유기용매에 더 가용화되는 것으로 생각된다. 다양한 구체예에서, pH 조절제를 미정제된 화학식 I 화합물의 조성물에 첨가하여 약 7 미만의 pH를 만든다. 다양한 구체예에서, pH는 약 5 미만, 약 4 미만, 또는 약 3 미만으로 저하된다. 다양한 구체예에서, pH는 약 1 내지 약 5의 범위 내이다. 다양한 구체예에서, pH는 약 2이다. pH 조절제는 유기산 또는 미네랄산 같은 산일 수 있다. 다양한 구체예에서, pH 조절제는 염산이다. 다양한 구체예에서, pH 조절제는 묽은 HCl 용액, 예컨대 4 N HCl, 1 N HCl 용액, 0.1 N HCl, 또는 0.01 N HCl 용액이다. 다양한 구체예에서, 약 1 미만의 국소 pH를 방지하여 라세미화 및/또는 가수분해를 감소한다.
다양한 구체예에서, 재결정은 실온 초과의 온도에서 수행된다. 다양한 구체예에서, 재결정은 약 50 ℃ 내지 약 90 ℃의 온도에서 수행된다. 다양한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 재결정 용매 중에 실온 초과의 온도에서 용해되어 여과하여 미립자를 제거하고 실온 또는 실온 미만까지 냉각하여 결정을 생성하고 여과하여 결정과 모액을 분리한다.
다양한 구체예에서, 재결정은 뱃치방법으로 0시간 초과 및 약 3일 미만, 약 2일 미만, 약 36시간 미만, 약 24시간 미만, 약 12시간 미만, 약 8시간 미만, 약 6시간 미만 또는 약 4시간 미만의 완료 시간으로 수행된다.
다양한 구체예에서, 재결정은 뱃치방법으로 약 10 킬로그램 초과, 100 킬로그램, 1 메트릭톤(metric ton), 또는 10 메트릭톤 규모로 수행되며, 여기서 모든 양은 대략적인 양이다. 다양한 구체예에서, 최종 탈보호 및/또는 재결정은 제1 여과 및/또는 여과의 조합으로 적어도 60%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 90%의 수율로 수행된다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 문헌에 공지된 다른 방법, 예를 들어 비제한적으로 용액 중 분쇄(crashing out of a solution), 냉동건조 또는 동결건조, 투석 등으로 정제할 수 있다.
본 발명의 제조방법의 일부 구체예에서, 260 nm에서 키랄 크로마토그래피로 측정된 화학식 I 화합물의 키랄 순도는 약 75% 초과, 약 75.5%, 약 76%, 약 76.5%, 약 77%, 약 77.5%, 약 78%, 약 78.5%, 약 79%, 약 79.5%, 약 80%, 약 80.5%, 약 81%, 약 81.5%, 약 82%, 약 82.5%, 약 83%, 약 83.5%, 약 84%, 약 84.5%, 약 85%, 약 85.5%, 약 86%, 약 86.5%, 약 87%, 약 87.5%, 약 88%, 약 88.5%, 약 89%, 약 89.5%, 약 90%, 약 90.5%, 약 91.0%, 약 91.5%, 약 92.0%, 약 92.5%, 약 93.0%, 약 93.5%, 약 94.0%, 약 94.5%, 약 95.0%, 약 95.5%, 약 96.0%, 약 96.5%, 약 97.0%, 약 97.5%, 약 98.0%, 약 98.5%, 약 99.0%, 약 99.5%, 또는 약 99.9%의 S-에난티오머이다. 다양한 구체예에서, 키랄 크로마토그래피로 측정된 화학식 I 화합물의 키랄 순도는 약 99% 초과이다. 일부 구체예에서, 260 nm에서 키랄 크로마토그래피로 측정된 화학식 I 화합물의 키랄 순도는 약 100%이다.
본 발명의 제조방법의 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 220 nm에서 크로마토그래피로 측정하였을 때, 화학 합성의 결과로 삽입되거나 존재하거나 생성된 불순물을 약 2.0% 미만, 약 1.9%, 약 1.8%, 약 1.7%, 약 1.6%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1.0%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 약 0.1%, 약 0.09%, 약 0.08%, 약 0.07%, 약 0.06%, 약 0.05%, 약 0.04%, 약 0.03%, 약 0.02%, 약 0.01%, 또는 약 0.009% 갖는다. 일부 구체예에서, 불순물은 합성 부산물이다. 다양한 구체예에서, 불순물은 브롬을 함유하는 화합물이다. 다양한 구체예에서, 불순물은 모노클로로 화합물이다.
본 발명의 제조방법의 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 220 nm에서 크로마토그래피로 측정하였을 때, 화학 합성의 결과로 삽입되거나 존재하거나 생성된 총 불순물을 약 3.0% 미만, 약 2.8%, 약 2.6%, 약 2.4%, 약 2.2%, 약 2.1%, 약 2.0%, 약 1.9%, 약 1.8%, 약 1.7%, 약 1.6%, 약 1.5%, 약 1.4%, 약 1.3%, 약 1.2%, 약 1.1%, 약 1.0%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 약 0.1%, 또는 약 0.09% 포함한다. 일부 구체예에서, 불순물은 화학합성의 부산물을 포함한다.
일 구체예에서, 재결정 생성물은 0.5% 미만, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1%의 비약학적으로 허용가능한 용매를 갖는다. 다양한 구체예에서, 재결정 생성물은 본질적으로 비약학적으로 허용가능한 용매를 포함하지 않는다. 일 구체예에서, 재결정 생성물은 0.5% 미만, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 또는 0.1 % 메틸 에틸 케톤을 갖는다.
다양한 구체예에서, 본 발명에 따라 합성된 화합물은 정제 용이성, 비용 감소, 합성 단계의 감소, 높은 전체 수율, 불순물 감소, 상이한 불순물 프로필, 및 키랄 중심의 라세미화 감소 같은 다양한 이점을 갖는다. 일 구체예에서, 본 발명에 따라 합성된 화합물은 약 95% ee 초과, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 및 약 99.9%에서 선택된 에난티오머 과량(ee)을 갖는다. 다양한 구체예에서, 본 발명에 따라 합성된 화합물은 카복실산을 얻기 위해 에스테르 그룹을 제거하는 촉매로서 팔라듐을 사용하여 제조된 화학식 I의 화합물과 비교하여 불순물인 화학 촉매의 농도가 감소된다. 예를 들어, 다양한 구체예에서, 화합물은 100 ppm 미만의 팔라듐 오염, 또는 50 ppm 미만, 또는 10 ppm 미만, 또는 1 ppm 미만의 팔라듐 오염을 갖는다. 다양한 구체예에서, 화합물은 본질적으로 화학 촉매를 포함하지 않는다.
화학식 I의 무수 형태와 5개의 다형체, 형태 A, B, C, D 및 E를 미리 단리하여 특성화하였다. 미국 특허 제8,080,562호 참조. 본 원에서, 화학식 I의 신규한 다형체를 확인하고 단리하여 특성화하였다. 6개의 형태를 형태 I-VI라 칭하고, 표 1에 나타내었으며, 여기서 이전에 부여된 명명과 현재 명명 사이의 연관성을 요약하였다.
형태 이전 명명
I (채널 수화물) A
II (일수화물) -
III (일수화물) E
IV (일수화물) C
V (무수물) B
VI (수화물) D
약학 조성물, 제제 및 키트
다양한 구체예에서, 화학식 I 화합물의 무정형 또는 결정형태 A, B, C, D, 또는 E, 또는 그의 조합은 약학 조성물로 투여된다. 본 발명의 약학 조성물은 대상에게 적절하게 투여하기 위한 조성물을 제제화하기 위해 화학식 I 화합물의 무정형 또는 결정형태 A, B, C, D, 또는 E, 또는 그의 조합뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 담체와 부형제를 포함한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 결정형태는 약학 조성물 중에서 결정형태로 남는다. 다른 구체예에서, 무정형 및/또는 결정형태는 용해되어 더이상 결정질이 아니다. 그러나, 후자의 경우, 무정형 및/또는 결정형태의 월등한 순도 또는 다른 물리화학적 특성은, 즉, 예를 들어 조성물을 형성하기 위해 화학식 I 화합물의 형태를 취급하는 용이성, 제제화하기 전 결정형태의 우수한 저장능력, 대상에 대한 화학식 I 화합물의 양호한 치료지수, 내약성(tolerability), 또는 화학식 I 화합물의 부작용 감소에 기여한다. 무정형 또는 결정형태 A, B, C, D, 또는 E를 분쇄하여 제제화에 바람직한 특성을 얻을 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 겔, 크림, 로션, 용액, 현탁액, 에멀젼, 연고, 분말, 결정형태, 스프레이, 에어졸, 폼(foam), 살브(salve), 페이스트, 플라스터, 페인트, 마이크로입자, 나노입자 또는 바이오접착체로 제제화될 수 있고, 리포좀, 마이셀 및/또는 미소구체(microsphere)를 함유하도록 제조할 수 있다. 경구 제제는 정제, 캡슐, 트로키, 알약, 웨이퍼, 츄잉검, 로젠지(lozenge), 수용액 또는 현탁액, 유성 현탁액, 시럽, 엘릭시르(elixir) 또는 분산성 분말 또는 그래뉼 등일 수 있고, 당분야에 알려진 어떤 방법으로도 제조할 수 있다. 경구 제제는 또한 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제를 함유할 수도 있다.
화학식 I 화합물의 무정형 또는 결정형태, 또는 그의 조합물은 당분야에서 잘 알려진 적합한 비히클로 살균 용액 또는 현탁액으로 제제화될 수 있다. 적합한 제제, 추가 담체 및 부형제는 Remington "The Science and Practice of Pharmacy" (20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD)에 기술되어 있으며, 그 내용은 본 원에 참조로 모두 포함되었다.
본 발명의 제제는 본 발명의 목적과 모순되지 않는 한 다른 약리학적 활성성분을 추가로 포함할 수 있다. 여러 활성성분들의 조합에서, 그 각각의 함량은 효과와 안전성을 고려하여 적합하게 증감할 수 있다.
본 발명은 또한 키트를 제공한다. 키트는 적합한 포장의 본 발명 화합물과, 사용법, 임상연구에 대한 언급, 부작용 등을 포함할 수 있는 문서 자료를 포함한다. 키트는 또한 화학식 I 화합물, 예를 들어 화학식 I 화합물의 무정형 또는 결정형태, 또는 그의 조합과 동시 투여되는 다른 치료제를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제와 화학식 I 화합물의 무정형 또는 결정형태, 또는 그의 조합은 키트 내에서 별도 용기 내의 별도 조성물로 제공된다. 일부 구체예에서, 치료제와 화학식 I 화합물의 무정형 또는 결정형태, 또는 그의 조합은 키트의 용기 내에서 단일 조성물로 제공된다. 사용하는데 적합한 포장과 추가 물품(예를 들어, 액체 제제용 계량 컵, 공기에 대한 노출을 최소화하는 포일 랩핑, 디스펜서 등)이 당분야에 알려져 있으며, 키트에 포함될 수 있다.
약학 조성물, 제제, 및 키트와 관련한 추가 정보는 미국 특허 제8,080,562호; 미국 특허출원 공개 제2009/0298869호; 미국 특허출원 공개 제2011/0092707호; 미국 특허 제8,084,047호; US 2010/0092542; 및 미국 특허출원 공개 제2006/0281739호에서 찾을 수 있으며; 이 특허문헌들은 각각 그 전체 내용이 참조로 본 원에 포함되었다.
사용방법
본 원에 기술된 방법은 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화학식 I 화합물의 무정형 또는 결정형태 A, B, C, D, 또는 E, 또는 그의 조합을 투여하여 LFA-1과 ICAM-1 간의 상호작용을 저해하여 염증관련질환의 개시 및 진행을 억제하는 것에 관한 것으로, 활성의 단일 메카니즘으로 사용방법을 제한하고자하는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 이러한 방법은 항염증 효과를 시험관 내 및 생체 내에서 제공하고, 염증매개질환의 치료 및/또는 질환 메카니즘의 연구에 유용하다.
Figure 112015016677478-pct00017
화학식 I
구체적으로, 화학식 I 화합물의 무정형 또는 결정형태 A, B, C, D, 또는 E, 또는 그의 조합은 림프구가 매개된 염증을 조절할 수 있다. 화학식 I 화합물의 무정형 또는 결정형태 A, B, C, D, 또는 E, 또는 그의 조합은 LFA-1에 대한 항체가 효과적인 것으로 나타난 장애에서 치료제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서는, 대상에게 화학식 I 화합물의 무정형 또는 결정형태 A, B, C, D, 또는 E, 또는 그의 조합을 눈의 염증과 연관된 염증을 조절하기 위해 투여한다. 본 방법의 다른 구체예는 안구건조증과 연관된 염증이 있는 대상에게 화학식 I 화합물의 무정형 또는 결정형태 A, B, C, D, 또는 E, 또는 그의 조합을 투여한다.
화학식 I의 화합물, 예를 들어 화학식 I 화합물의 무정형 또는 결정형태 A, B, C, D, 또는 E, 또는 그의 조합을 포함하는 약학 조성물은 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 I 화합물의 무정형 또는 결정형태 A, B, C, D, 또는 E, 또는 그의 조합을 포함하는 약학 조성물은 경구, 경피, 주사, 서방형 안내 이식(implantation), 또는 에어로졸 투여로 투여된다.
화학식 I 화합물의 용도와 관련한 추가 정보는 미국 특허 제8,080,562호; 미국 특허출원 공개 제2009/0298869호; 미국 특허출원 공개 제2011/0092707호; 미국 특허 제8,084,047호; US 2010/0092542; 및 미국 특허출원 공개 제2006/0281739호에서 찾을 수 있으며; 이 특허문헌들은 각각 그 전체 내용이 참조로 본 원에 포함되었다. 화학식 I 화합물의 투여와 관련한 추가 정보는 미국 특허 제8,080,562호; 미국 특허출원 공개 제2009/0298869호; 미국 특허출원 공개 제2011/0092707호; 미국 특허 제8,084,047호; US 2010/0092542; 및 미국 특허출원 공개 제2006/0281739호에서 찾을 수 있으며; 이 특허문헌들은 각각 그 전체 내용이 참조로 본 원에 포함되었다.
실시예
실시예 1
Figure 112015016677478-pct00018
반응식 E1
3,5-디클로로벤즈알데히드, 화합물 1을 1-클로로-2-아미노에탄과 소듐 시아노보로하이드라이드로 환원적으로 아민화하여 화합물 2를 35%의 수율로 얻었다. 화합물 2를 염화알루미늄 촉매작용과 염화암모늄으로 185 ℃에서 고리화하여 화합물 3을 91%의 수율로 얻었다. 화합물 3의 자유 아민을 트리틸 보호종으로서 보호하여 화합물 4를 89% 수율로 얻었다. 화합물 4를 n-부틸리튬 (nBuLi) 및 테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA)으로 처리하고, 이산화탄소의 후속 주입으로 카복실산 작용그룹을 도입하여 트리틸 보호된 화합물 5를 75% 수율로 제조하였다.
실시예 1A
Figure 112015016677478-pct00019
반응식 E1A
유리 반응기에 3,5-디클로로벤즈알데히드를 충전하였다. 무수 에탄올을 뱃치(batch)에 서서히 첨가하였고(이 첨가는 약간 발열성이다), 교반을 시작하였다. 2,2-디에톡시에틸아민(1.03 equiv)을 뱃치에 서서히 첨가하였고, 뱃치 온도는 20-78 ℃로 유지하였다. 이후, 뱃치를 76-78 ℃로 2 h 동안 가열하였다. GC-MS 분석이 반응의 완료를 나타내었다(출발물질 < 1%). 뱃치를 후처리하는 동안 주위 온도로 냉각하였다. 뱃치를 진공에서 잔류물로 농축하고 헵탄과 공비증류하였다(x2). 잔류물을 냉각하고 0-5 ℃에서 12 h 동안 유지하여 현탁액을 형성하였다. 고체를 여과에 의해 모으고, 케이크를 차가운(0-5 ℃) 헵탄으로 세척하여 고온(45-50 ℃)의 질소 하에서 건조하여 화합물 2'을 흰색 고체로 얻었다(94% 수율).
유리 반응기에 농축된 95-98% 황산(25.9 equiv)을 충전하였다. 뱃치를 120-125 ℃로 가열하였고, 화합물 2'의 CH2Cl2 용액을 1 h에 걸쳐서 서서히 첨가하면서 뱃치의 온도는 120-125 ℃로 유지하였다. 이후, 뱃치를 120-125 ℃에서 6 h 동안 교반하였다. 뱃치를 < 50 ℃로 냉각하였다. 유리 반응기에 DI수를 충전하고, 뱃치의 온도를 0-5 ℃로 조절하였다. 뱃치의 온도를 0-50 ℃로 유지하면서 반응 혼합물을 서서히 이송하였다. 이송을 위해 DI수를 사용하였다. 뱃치에 Dicalite 4200을 첨가하였다. 뱃치를 Dicalite 4200 패드를 통과하여 여과하였다. 여액에 50% 수산화나트륨 수용액을 3 h 동안, 뱃치 온도를 0-50 ℃로 유지하면서 서서히 첨가하여 pH를 12로 조절하였다. 얻어진 현탁액을 45-50 ℃에서 2 h 동안 교반하였고, 고체를 여과하여 수집하였다. 여과 케이크를 DI수에 30-35 ℃에서 1 h 동안 슬러리화하였다. 뱃치를 여과하였다. 케이크를 헵탄으로 세척하고 진공 오븐에서 45-50 ℃의 온도로 22 h 동안 건조하여 미정제 화합물 2"을 황갈색 고체(75% 수율)로 얻고 재결정으로 추가 정제하였다.
반응기에 이산화백금(0.012 equiv), 화합물 2" 및 MeOH (10 vol)를 첨가하고 이 현탁액을 실온에서 아르곤 하에 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 3회 불활성화한 다음, 125 psi의 수소 하, 실온에서 25시간 동안 교반하였다. HPLC 분석 결과, 1% 미만의 출발물질이 남아있는 반응 완료를 나타냈다. 방치한 후, 상징액을 진공에 의해 고체(촉매)로부터 따라내었다. 고체에 메탄올을 첨가하여 슬러리를 질소 하에 혼합하였다. 고체를 방치하여 수 시간에 걸쳐서 바닥에 침강하였다. 상징액을 진공에 의해 고체로부터 따라내었다. 합쳐진 상징액을 Celite로 질소 블랭킷 하에 여과하였고 필터 패드를 MeOH (x2)로 세척하였다. 합쳐진 여과액과 세척액을 농축하여 건조하였다. 잔류물을 MTBE에 슬러리화하였다. 온도를 <40 ℃로 유지하면서 혼합물을 3 M HCl로 처리하여 두꺼운 침전을 형성하였다. 혼합물을 35-40 ℃에서 60 내지 90분 동안 교반하였다. 뱃치를 0-5 ℃로 냉각하고 60 내지 90분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과 케이크를 차가운 DI수로 세척(x2)한 후, MTBE로 대체 세척(x2)하였다. 여과 케이크를 감압 하에 건조하여 화합물 3 염산염을 얻었다(86% 수율). 수소화 촉매를 회수하여 다시 사용할 수 있다.
화합물 3과 트리틸 클로라이드를 반응 플라스크에 첨가하였다. DCM (10 vol)을 반응기에 첨가하고 교반을 시작하여 슬러리를 형성하였다. 반응 혼합물을 10-15 ℃로 냉각하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(2.5 equiv)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였고, 첨가하는 동안 온도를 15-25 ℃로 유지하였다. 첨가가 완료되면, 배치를 15 내지 25 ℃에서 최소 60분 동안 교반하였다. 샘플을 아세토니트릴로 희석한 다음, HPLC에 주입하여 반응을 HPLC로 분석하였다. 30분 후의 제1 분석에서는 HPLC 분석으로 관찰하여 <1%의 출발물질로 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 DI수(5 vol)로 희석하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이후 분액 깔대기에 옮겨서 상을 분리하였다. DCM층을 DI수(5 vol)와 5분 동안 교반하여 세척한 다음 상을 분리하였다. DCM층을 브라인(brine)(5 vol)과 5분 동안 교반하여 세척한 다음 상을 분리하였다. DCM층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여 여과 케이크를 DCM으로 세척(x2)하였다. 합쳐진 여과액과 세척물을 EtOAc(x2)로 공비증류된 잔류물로 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 현탁하고 1시간 동안 40 ℃ 수조에서 교반하였다. 얻어진 슬러리를 0-5 ℃로 1시간 동안 냉각한 다음, 여과하였다. 여과 케이크를 EtOAc로 2회 세척한 다음 감압 하에 건조하여 화합물 4를 얻었다.
실시예 1B
Figure 112015016677478-pct00020
1,2,3,4-테트라하이드로-6-하이드록시-이소퀴놀린의 아세토니트릴 용액에 p-톨루엔설폰산과 N-클로로숙신이미드를 첨가하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각하고, 생성물을 여과에 의해 약 61%의 수율 및 95% 초과의 순도로 단리하였다. 단리된 TsOH염을 99.7% 초과의 순도가 얻어질 때까지 재결정하였다. 메탄올에 현탁된 1 당량의 TsOH염에 2M 탄산나트륨(0.55 eq.)과 1.2 eq.의 Boc 무수물을 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 HPLC로 관찰하였다. 완료되면, 혼합물을 10 ℃ 미만으로 냉각하여 물을 첨가하고, Boc-보호된 디클로로 화합물을 여과에 의해 단리하였다. 생성물을 세척하고 40 ℃에서 건조하여 95% 수율 및 >97% 순도를 얻었다. Boc-보호된 디클로로 화합물을 디클로로메탄 (10 부피)에 현탁하고 피리딘 (5 부피)을 첨가하였다. 혼합물을 2 ℃ 미만으로 냉각하였고, 트리플산(triflic) 무수물(1.25 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 0-2 ℃에서 10분 동안 교반한 다음, 10 부피의 6% 탄산수소나트륨 수용액에 첨가하였다. 디클로로메탄으로 세척한 후, 유기상을 합하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 정제한 후, 생성물(화합물 4')을 90% 수율과 >98% 순도로 얻었다. 화합물 4'을 디메틸포름아미드와 메탄올에 실온에서 용해하였다. 디이소프로필아민(4 eq)을 첨가하였다. CO 분위기 하에, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.1 eq)과 팔라듐 아세테이트(0.1 eq)를 첨가하였다. 반응을 가열하여 환류하고, HPLC로 관찰하였다. 거의 완료되었을 때, 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 물, 에틸 아세테이트 및 브라인으로 후처리하여 화합물 4"를 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다. 화합물 4"를 메탄올과 2.4 M 수산화나트륨(각각 10부피)에 용해하고 환류하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각한 다음, 톨루엔을 첨가하였다. 수성 후처리하고, pH를 3M 염산을 사용하여 2.3으로 조절하고, 미정제 생성물을 여과에 의해 53% 수율과 80% 초과의 순도로 단리하였다.
실시예 2
Figure 112015016677478-pct00021
브로모페닐알라닌의 아미노 그룹에 대한 t-부틸카바메이트(Boc) 보호를 중탄산나트륨(3 당량), t-부틸 디카보네이트 (Boc20, 1.1 당량)의 디옥산 용액 및 물을 사용하여 수행하여 화합물 7을 98% 수율로 얻었다. 브로모 화합물 7을 요오드화 구리(0.4 당량), 세슘 카보네이트 (0.5 당량), L-프롤린 (0.8 당량), 및 디메틸설폭사이드(DMSO) 중의 메탄설핀산의 소듐염 (3.9 당량)으로 95-100 ℃에서 총 9시간 동안 처리하고, 이 기간 동안 요오드화구리(0.2 당량)와 L-프롤린(0.4 당량)을 2회 추가 첨가하여 메틸 설폰 작용그룹을 삽입하였다. 화합물 8을 96% 수율로 단리하였다. 화합물 8의 카복실산을 벤질 에스테르, 화합물 9로 99% 수율로 벤질 알코올 (1.1 당량), 디메틸아미노피리딘(DMAP, 0.1 당량) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카보디이미드(EDC, 1.0 당량)를 사용하여 전환하였다. 화합물 9의 아미노 그룹은 0 ℃에서 염화메틸렌 중의 화합물 9에 디옥산 중의 4N HCl 용액을 첨가하여 탈보호되었다. 자유 아미노 종의 HCl염, 화합물 10을 94% 수율로 단리하였다.
실시예 2A
세슘 카보네이트 대신 탄산칼륨을 사용하여 실시예 2를 반복하였다.
실시예 2B
Boc-보호된 브로모페닐알라닌(화합물 7) (100g)을 교반하면서 DMSO (400 mL)에 용해하고 아르곤으로 탈기하였다. 소듐 메탄 설피네이트(98g), 요오드화구리(28.7g), 탄산칼륨 (40 g) 및 L-프롤린(26.75g)을 28-30 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 약 87 ℃까지 약 17-19시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고 쇄빙으로 퀀칭(quenching)하여 30-40분 동안 교반하고 시트르산(350 g)으로 pH를 약 12에서 약 3-4로 조절하였다. 퀀칭된 반응 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하여 염화암모늄 용액으로 세척하고, 소듐 비설파이트 용액, 다음으로 브라인으로 세척하였다. 디클로로메탄 중의 미정제 생성물을 진공으로 약 0.5% 미만의 수분 함량이 될 때까지 농축하여 추가의 단리 없이 다음 단계에서 사용하였다. 디클로로메탄 중의 미정제 화합물 8을 질소 하에 교반하면서 벤질 알코올과 DMPA를 부가하였다. 반응을 0-5 ℃로 냉각하였다. EDC-HCL (1.03 equiv)을 30분 동안 교반하면서 첨가하였다. TLC와 HPLC에 의해 반응이 완료되면, 반응을 중탄산나트륨 용액으로 퀀칭하고 유기상을 분리하여 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 시트르산 용액으로 세척하고, 모아진 유기층을 브라인 용액으로 세척하였다. 디클로로메탄을 45-50 ℃에서 제거하고, 농축물을 추가 단리 없이 다음 단계에서 사용하였다. 화합물 9의 아미노 그룹은 디옥산 중의 4N HCl 용액을 화합물 9에 10-15 ℃에서 염화메틸렌 중에서 첨가하여 탈보호하였다. 자유 아미노 종의 HCl염, 화합물 10을 여과에 의해 디에틸 에테르로부터 단리하였다. 화합물 10의 단리는 디메틸포름아미드/디클로로메탄 용매 시스템을 사용하여 재결정에 의해 수행하였다.
실시예 3
Figure 112015016677478-pct00022
화합물 5를 트리에틸아민(TEA, 5 당량)과 2-(7-Aza-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 1.25 당량)로 10분 동안 디메틸포름아미드 (DMF) 중에서 처리한 다음, 화합물 10을 이 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 생성물, 화합물 11을 70% 수율로 단리하였다. 트리틸 보호그룹은 화합물 11을 디옥산 중의 HCl(4 N, 과량)로 실온에서 2시간 동안 처리하여 제거하고, 디에틸에테르를 첨가하여, 고체 생성물, 화합물 12를 여과에 의해 95% 수율로 단리하였다. 화합물 12는 무정형과 결정형태로 존재하였고, 각각의 형태로 분리할 수 있다.
실시예 3A
화합물 5를 이소프로필 아세테이트에 용해하여 20 내지 25 ℃로 냉각하였다. 염화티오닐을 첨가하고 10 내지 15 ℃로 냉각하면서 N-메틸모폴린을 서서히 첨가하였다. 반응을 HPLC로 관찰하였다. 화합물 10, 물 및 이소프로필 아세테이트를 용액이 될 때까지 15 내지 20 ℃에서 교반하였다. N-메틸모폴린, 이어서 화합물 5 반응 혼합물(화합물 5의 산 염화물)을 첨가하였다. 반응을 HPLC로 관찰하였다. 완료되면, 2상층을 침강하도록 방치하고, 수성층을 제거하였다. 상부 유기층을 물로 추출하고, 남아있는 유기층을 진공으로 증류하였다. 디옥산과 IpAc를 첨가하여 추가로 증류하였다. 건조한 후, 디옥산 중의 4N 무수 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃에서 12시간 동안 교반하고, HPLC로 완전한 탈보호를 확인하였다. 완료된 후에 두꺼운 슬러리를 여과하고, IPAc로 세척하여 진공 하에서 45 내지 55 ℃로 건조하였다. 화합물 12의 수율은 88%였다.
실시예 4
화학식 I 화합물의 벤조퓨라닐 카보닐 잔기를 다양한 반응식, (반응식 E4, E4A, 및 E4B)을 사용하여 제조하였다.
Figure 112015016677478-pct00023
화합물 13의 하이드록실 그룹을 보호하여 벤조퓨라닐 카보닐 잔기를 제조하고 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(1.0 당량)와 아세톤 중의 트리에틸아민 (TEA, 1.1 당량)을 반응시켜 화합물 14를 79% 수율로 얻었다. 화합물 14의 메탄올 용액을 소듐 보로하이드라이드(1.0 당량)로 실온에서 밤새 처리하였다. 아세톤을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 실온에서 추가로 2.5 시간 동안 교반한 다음, 수성 HCl(4N)을 온도를 28 ℃ 미만으로 조절하면서 첨가하고, 테트라하이드로퓨란 (THF)을 첨가하여 용액을 밤새 아르곤 하에 빛이 없는 조건 하에서 교반하였다. 생성물인 화합물 15를 정량적으로 염화메틸렌 내로 추출하고, 저열로 농축하여 추가 정제 없이 사용하였다. 트리플레이트 에스테르인 화합물 16을 화합물 15와 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드(1.0 당량)와 염화메틸렌 중에서 72시간 동안 반응시켜서 화합물 15로부터 69%의 수율로 제조하였다. DMF, 메탄올 및 트리에틸아민의 혼합물 중의 화합물 16을 제조된 팔라듐 아세테이트, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(dppp), DMF 및 메탄올 용액에 오토클레이브에서 첨가하였다. 일산화탄소를 오토클레이브에 8 bar의 압력으로 충전하였고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 후처리한 다음, 화합물 17을 91% 수율로 단리하였다. 메탄올과 물 중의 수산화리튬(4 당량)을 사용하여 에스테르를 가수분해하고 화합물 18'을 97% 수율로 단리하였다.
실시예 4A
트리플산 무수물과 수산화나트륨을 에스테르 가수분해 시약으로 사용하여 실시예 4를 반복하였다.
화합물 15(6-하이드록시벤조퓨란)를 디클로로메탄과 디이소프로필에틸아민 중에서 교반하였다. 트리플산 무수물(1.2 eq.)을 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 반응을 HPLC로 관찰하였다. 메탄올로 반응을 퀀칭하고 용매를 진공으로 제거한 다음, 화합물 16의 미정제 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다. 미정제 잔류물인 화합물 16을 4부피의 디메틸포름아미드와 2 부피 메탄올에 용해하였다. 용액에 0.02 eq.의 팔라듐 아세테이트, 0.02 eq.의 dppp, 및 CO를 감압 하에 첨가하였다. 반응을 HPLC로 관찰하였다. 후처리한 다음, 화합물 17을 추가 정제 없이 미정제 오일성 잔류물로서 단리하였다. 화합물 17의 잔류물을 메탄올(5 부피)에 용해하고 1 부피의 수산화나트륨(27.65%)을 첨가하였다. 혼합물은 HPLC의 완전 전환까지 40 ℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 3 부피의 물을 첨가하였다. 3M 염산을 사용하여 pH를 약 2로 조절하였다. 현탁액을 여과하고, 물로 세척한 다음, 건조하여 화합물 18'을 약 75% 총수율로 얻었고 순도는 >99.5%였다.
실시예 4B
Figure 112015016677478-pct00024
디에틸 2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸포스포네이트, 화합물 1"을 트리에틸 포스페이트를 첨가하여 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란으로부터 제조하였다. 증류에 의해 210 ℃에서 에틸브로마이드를 제거한 후, 미정제 반응 혼합물을 냉각하고 진공 증류로 화합물 1"을 무색 오일로서 94% 수율로 수집하였다.
다음 단계로, 헥산 중의 n-부틸리튬 (2.15 당량)을 -70 ℃로 냉각하고, 디이소프로필아민 (2.25 당량)을 -60 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 첨가하였다. 테트라하이드로퓨란 (THF)에 용해된 화합물 1" (1 당량)을 30분에 걸쳐서 -70 ℃에서 첨가하였다. 10분 후에 THF에 용해된 디에틸 카보네이트(1.05 당량)를 반응 온도를 -60 ℃ 미만으로 유지하면서 30분 동안 첨가하였다. 1시간 동안 -60 ℃에서 교반한 후, 반응을 15 ℃로 가온하고 THF에 용해된 퓨란-2-카발데히드(1.3 당량)를 첨가하였다. 20 hrs 동안 실온에서 교반한 다음, 반응을 회전 증발로 건조하여 에틸 2-((1,3-디옥솔란2-일)메틸-3-(퓨란-2-일)아크릴레이트를 수득하여 다음 반응에 직접 사용하였다.
미정제 화합물(1 당량)을 에탄올에 용해하고 물과 인산(85%, 15 당량)의 혼합물에 온도를 50 ℃ 미만으로 유지하면서 30분 동안 첨가하였다. 20 hrs 동안 실온에서 교반한 후, 추가로 200 ml의 인산(85%)을 첨가하고 혼합물을 다시 2시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 회전 증발로 에탄올을 제거한 후, 물질을 톨루엔으로 추출하고 물로 세척하여 황산나트륨으로 건조하고 차콜(charcoal)로 처리하여 여과하고 건조하여 오일을 얻었다. 이 오일을 증류하여 에틸 벤조퓨란-6-카복실레이트, 화합물 6" (bp 111-114.5 ℃)를 얻어서 방치하여 결정화하였다. 화합물 6"를 화합물 1"에 대하여 57% 수율로 회수하였다.
화합물 6"(875 mmol)를 메탄올과 테트라하이드로퓨란 (THF)에 용해하였다. 수산화나트륨(4 M, 3 당량)을 첨가하여 반응물을 밤새 교반하였다. 회전식 증발로 농축한 후, 수용액을 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)로 추출하고, 염산(HCl)을 첨가하여 pH 2로 산성화하고 냉각하여 벤조퓨란-6-카복실산의 미세 결정, 즉 화합물 18'을 얻었다. 화합물 18'을 단리하여 물로 세척하고 건조하여 최종 수율 97%로 얻었다.
실시예 5
Figure 112015016677478-pct00025
벤조퓨란 카복실산 18'을 염화옥살릴(1.2 당량)과 촉매량의 DMF로 처리하고, 투명한 용액이 얻어질 때까지 5.5시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 화합물 18'의 산 염화물을 다음날에 사용시까지 아르곤 하에 보관하였다. 염화메틸렌 중의 산 염화물을 화학식 12의 화합물과 디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 염화메틸렌 용액에 서서히 첨가하고, 이것을 0-5 ℃로 냉각하였다. 반응이 5 ℃를 초과하여 일어나는 것을 허용하지 않았고, 첨가를 완료한 후에 5 ℃에서 추가 0.5시간 동안 교반하였다. 수성 후처리와 염화메틸렌으로 추출 시에 생성물인 화합물 19를 정량적 수율로 단리하였다.
화합물 19의 벤질 에스테르를 10% 팔라듐/탄소를 사용하는 트랜스퍼 가수소분해에 의해 메탄올:THF의 5:1 혼합물 중의 포름산과 트리에틸아민을 사용하여 제거하여 화학식 I의 화합물을 95% 수율로 얻었다.
메틸 에틸 케톤(MEK) 중 슬러리화의 최종 단계로 화학식 I 화합물의 형태 A를 제조하였다. 생성물을 물로 세척하여 잔류 MEK를 제거하였다. 선택적으로, 가수소분해 단계의 생성물을 아세토니트릴에 슬러리화하여 화학식 I 화합물의 형태 A를 얻었다.
트랜스퍼 가수소분해 후에 미정제 반응 생성물로서 직접 화학식 I의 화합물을 취하여 염화메틸렌의 용액으로부터 재농축하여 화학식 I 화합물의 무정형 형태를 97%의 순도로 얻었다.
실시예 6
대안적 보호 전략을 반응식 E6로 수행하였다.
Figure 112015016677478-pct00026
Boc-보호는 중간체 21과 22에서 고리 질소에 사용되었다. 화합물 5는 디옥산 중의 HCl로 탈보호하여 화합물 23을 97%보다 좋은 수율로 얻었다. Boc-보호를 디-tert-부틸 디카보네이트(1.1 당량)를 사용하여 도입하고, 화합물 21을 95%보다 좋은 수율로 얻었다. 화합물 10을 화합물 21과 결합하고 DMF 중의 트리에틸아민과 HATU를 사용하여 화합물 22를 얻었다. 생성물인 화합물 22를 정량적 수율 및 90% 초과의 순도로 얻었다. HCl을 사용한 탈보호화로 화학식 12의 화합물을 97.4%의 수율로 얻었다.
화합물 19를 트랜스퍼 가수소분해하여 상응하는 메틸 에스테르의 가수분해로 얻어진 79-94.5% (S) 에난티오머 광학 순도와 비교하여 98.5% (S) 에난티오머 광학 순도를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하였다.
실시예 6A
HATU 대신에 아미드 결합 커플링에서 산 염화물을 형성하기 위해 염화티오닐을 사용하여 실시예 6을 반복하였다.
실시예 7
화합물 19를 화학식 I로 전환하기 위한 대안적 전략을 벤질 에스테르(화합물 19)의 염기 가수분해에 의해 수행하였다.
Figure 112015016677478-pct00027
화합물 19 ((S)-벤질 2-(2-(벤조퓨란-6카보닐)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복사미도)-3-(3-메틸설포닐)페닐)프로파노에이트) (70.9 mmol)를 디옥산에 용해하고 물을 첨가하였다. 이 용액을 8 ℃로 냉각하였다. 45분에 걸쳐서 NaOH (0.5 M)를 68.0 mmol까지 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 디옥산을 회전식 증발로 제거하였다. 수용액을 톨루엔으로 2회 추출하여 미반응 출발물질을 제거하였다. 에틸 아세테이트를 수성층에 첨가하고 격렬하게 교반하면서 수성층을 HCl(4M 수성)을 사용하여 pH 2로 산성화하였다. 교반 후, 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 분획을 브라인으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하여 증발시켜 건조하여 폼(foam)을 얻었고, 이것은 HPLC로 95% 순도였고, 94.8% ee를 가졌다. 이 폼을 메틸 에틸 케톤(MEK)에 용해하고 결정(99% 순도, 99% ee)과 함께 씨딩(seeding)하여 두꺼운 결정체를 생성하였다. 24 hr 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고 물로 세척하여 진공 하에 건조하였다. 화학식 I의 수율은 77%였고 98.9%의 순도와 97.9% ee 광학 순도를 가졌다. 모액을 농축하여 화학식 I(> 98% 순도)의 추가 생성물을 얻었다.
실시예 8
대안적인 커플링, 탈보호 및 정제 공정을 수행하였다.
화합물 18'을 이소프로필 아세테이트에 용해하고 온도를 20 내지 25 ℃로 조절하였다. 염화티오닐을 첨가하고, 온도를 10 내지 15 ℃로 조절하였다. N-메틸모폴린을 첨가하였다. 반응을 HPLC로 관찰하였다. 화합물 12를 물, 메틸 에틸 케톤 및 N-메틸모폴린에 용해하여, 이 혼합물을 15 내지 20 ℃로 냉각하였다. 화합물 18'의 산 염화물 용액을 서서히 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 반응을 HPLC로 관찰하였다. 화합물 19의 씨드를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 유기용매 일부를 진공 하에서 증류하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃로 냉각하고 2시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 이소프로필 아세테이트로 세척한 다음, 여과 케이크를 물에 슬러리화하고, 여과 및 물로 세척한 후, 40 ℃에서 진공 하에 90% 수율로 건조하였다.
화합물 19를 아세톤, 물 및 테트라부틸암모늄 하이드록사이드(TBAH)와 혼합하고, 용액이 될 때까지 18 내지 22 ℃에서 교반하였다. 2N 수산화나트륨을 서서히 1시간에 걸쳐서 첨가하였고, 25 ℃에서 HPLC로 반응이 완료되는 것을 확인할 때까지 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 30 내지 35 ℃에서 증류하여 아세톤을 제거하였다. 얻어진 용액을 10 ℃로 냉각하고, 4N aq HCl을 온도를 15 ℃ 미만으로 유지하면서 pH ~2까지 첨가하였다. 형성된 현탁액을 약 1시간 동안 교반하고 여과하여, 여과 케이크를 물로 세척하였다. 젖은 케이크를 아세톤과 물(약 2/1)에 현탁하고 40 내지 45 ℃로 가온하여 용액이 되게 하였다. 이 용액을 10 마이크론 필터로 여과하였다. 혼합물을 18 내지 22 ℃로 냉각하였다. 씨드를 첨가하고 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과로 모으고, 30% 수성 아세톤으로 세척하고, 진공 하에 45 내지 55 ℃에서 88% 수율로 건조하였다.
실시예 9
화학식 I의 미정제 화합물을 3일 동안 교반하면서 10부피의 메틸 에틸 케톤으로 재결정하여 정제된 화학식 I의 화합물을 60-65% 수율로 얻었다.
실시예 10
화학식 I의 미정제 화합물을 30% 수성 아세톤, 이어서 1부피의 물로 24-36 시간 동안 재결정하여 정제된 화학식 I의 화합물을 73-77% 수율로 얻었다.
실시예 10A
화학식 I의 미정제 화합물을 30% 수성 아세톤, 이어서 1부피의 물로 24-36 시간 동안 재결정하고 여러 번 여과하여 정제된 화학식 I의 화합물을 80-90% 수율로 얻었다. 얻어진 화학식 I의 화합물에서는 메틸 에틸 케톤의 잔류물이 검출되지 않았다.
실시예 11
결정형태 II
소규모 합성
약 50 mg의 결정형태 I을 아세톤 (2.5 mL)에 50 ℃에서 용해하였다. 용액을 예열된 컨테이너에 폴리쉬(polish) 여과하였다. 안티-용매, n-헵탄을 첨가하여 혼합물을 냉장고에서 약 5 ℃로 보관하였다. 얻어진 고체를 여과하고 진공 하에 건조하였다.
스케일 업 합성
약 320 mg의 형태 I을 아세톤 (15 mL)에 용해하였다. 용액을 예열된 바이알에 폴리쉬(polish) 여과하였다. 이후, n-헵탄 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 냉장하였다. 냉각된 용액을 형태 II 물질로 씨딩하여 12 h 동안 5 ℃에서 평형히 되게 하였다. 얻어진 고체를 여과하고 밤새 진공 하에서 건조하였다.
도 6에 나타낸 결정형태 II의 1H-핵자기공명 스펙트럼은 화합물의 구조와 일치하였고, 0.2 wt% 아세톤을 함유하였다. 결정형태 II는 도 4에 나타낸 바와 같은 분말 x선 회절패턴과 도 5에 나타낸 바늘 모양 형태를 포함하였다. 형태 II의 DSC 분석 결과, 37.8 ℃에서 아마도 아세톤 및/또는 물 손실로 인한 약간의 흡열과, 도 7에 나타낸 바과 같은 155.5 ℃에서의 용융전이(melting transition)를 나타내었다. 형태 II의 DSC 온도기록도에 제공된 열 추세는 다형체의 핫 스테이지 현미경 분석의 관찰과 일치하였다.
결정형태 II의 열중량 분석 그래프를 도 8에 나타내었다. 용융하는 동안 물의 유리와 이어서 260 ℃에서의 분해 개시로 인한 1.5 wt%의 질량 손실이 관찰되었다. 중량적 수분 흡착 분석 결과, 형태 II는 적당히 흡습성이어서 60%의 상대습도에서 3.0 wt%의 물을, 그리고 90%의 상대습도에서 3.4 wt%의 물을 흡수하는 것으로 나타났다. 40% 상대습도 하에서 형태 II의 수분 함량은 2.8 wt%였고, 이것은 화합물의 일수화물의 이론적 수분 함량(2.9 wt%)에 근사한다. 형태 II의 수분 함량은 칼피셔 적정으로 3.2 wt%였으며, 또한 화합물의 일수화물과 비슷하였다.
본 발명의 선택된 구체예를 여기에 제시하고 기술하였으나, 당업자들에게 이러한 구체예들은 단지 예시로 제공된 것임은 자명하다. 다양한 변형, 변경 및 치환이 당업자들에 의해 본 발명으로부터 벗어나지 않고 수행될 것이다. 여기에 기술된 본 발명의 구체예에 대한 다양한 대안들은 본 발명을 실시하는데 적용될 수 있다. 이하의 특허청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고 이러한 특허청구범위와 그의 등가물 범위 내에서 방법과 구조가 그에 의해 포괄된다.

Claims (54)

  1. a) 화합물 19를 2상(biphasic) 조건 하에서 염기로 가수분해하는 단계로서, 상기 2상 조건은 수성 아세톤 및 상전이촉매를 포함하는 단계; 및
    Figure 112020019615200-pct00050

    화합물 19
    b) 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 단리하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그 염의 합성방법:
    Figure 112020019615200-pct00028
    .
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 수성 아세톤이 30% 수성 아세톤인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 수성 아세톤이 화합물 19에 대하여 중량으로 1:1 내지 5:1 범위의 양으로 존재하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 염기가 수산화나트륨인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 수산화나트륨이 1.0 내지 1.5 당량 범위의 양으로 첨가되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 수산화나트륨이 1.2 당량의 양으로 첨가되는 방법.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 상전이촉매가 4급 암모늄염인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 4급 암모늄염이 테트라부틸암모늄 하이드록사이드인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상전이촉매가 0.01 당량 내지 0.5 당량 범위의 양으로 존재하는 방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 재결정에 의해 정제하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 재결정이 수성 아세톤으로 수행되는 방법.
  16. 화학식 I의 화합물 또는 그 염을 포함하고, 화합물 19를 추가로 포함하고, 또한 하나 이상의 용매 및 상전이촉매를 추가로 포함하는 반응 혼합물:
    Figure 112020019615200-pct00031

    Figure 112020019615200-pct00051

    화합물 19.
  17. 삭제
  18. 제16항에 있어서, 하나 이상의 용매가 물, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디옥산 및 이들의 혼합물로 구성되는 군에서 선택되는 반응 혼합물.
  19. 제16항에 있어서, 하나 이상의 용매가 물과 아세톤인 반응 혼합물.
  20. 제16항에 있어서, 2상인 반응 혼합물.
  21. 제16항에 있어서, 염기를 추가로 포함하는 반응 혼합물.
  22. 제21항에 있어서, 염기가 수산화나트륨인 반응 혼합물.
  23. 삭제
  24. 제16항에 있어서, 상전이촉매가 4급 암모늄염인 반응 혼합물.
  25. 제16항에 있어서, 상전이촉매가 테트라부틸암모늄 하이드록사이드인 반응 혼합물.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 제16항에 있어서, 물, 아세톤, 수산화나트륨 및 테트라부틸암모늄 하이드록사이드를 추가로 포함하는 반응 혼합물.
  29. a) 미정제된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 얻고, 미정제 화합물을 수성 아세톤으로 재결정하는 단계; 및
    b) 수성 아세톤을 제거하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 단리하는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 그 염의 정제방법:
    Figure 112020019615200-pct00052
    .
  30. 제29항에 있어서, 수성 아세톤이 7 부피(volume)의 양으로 사용되는 방법.
  31. 제29항에 있어서, 수성 아세톤이 30% 수성 아세톤인 방법.
  32. 제29항에 있어서, pH 조절제를 첨가하여 5 미만의 pH를 생성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 1 내지 5 사이의 pH를 생성하는 방법.
  34. 제32항에 있어서, pH 조절제가 유기산 또는 미네랄산 중에서 선택되는 방법.
  35. 제32항에 있어서, pH 조절제가 염산인 방법.
  36. 제29항에 있어서, 수성 아세톤이 여과에 의해 제거되는 방법.
  37. 제29항에 있어서, 재결정이 1시간 내지48시간 범위의 기간 동안 수행되는 방법.
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