RU2005117343A - Новые производные пиперидина в качестве модуляторов хемокинового рецептора ccr5 - Google Patents

Claims (14)

1. Соединение формулы (I)

где А отсутствует или представляет собой (СН₂)₂;

R¹ представляет собой С_1-8алкил, C(O)NR¹⁰R¹¹, C(O)₂R¹², NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹⁵C(O)NR¹⁶R¹⁷, NR¹⁸C(O)₂R¹⁹, гетероциклил, арил или гетероарил;

R¹⁰, R¹³, R¹⁵, R¹⁶ и R¹⁸ представляют собой водород или C_1-6алкил;

R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁷ и R¹⁹ представляют собой С_1-8алкил (возможно замещенный галогено, гидрокси, С_1-6алкокси, С_1-6галогеноалкокси, С_3-6циклоалкилом (возможно замещенным галогено), С_5-6циклоалкенилом, S(С_1-4алкил), S(O)(С_1-4алкил), S(O)₂(С_1-4алкил), гетероарилом, арилом, гетероарилокси или арилокси), арил, гетероарил, С_3-7циклоалкил (возможно замещенный галогено или С_1-4алкилом), С_4-7циклоалкил, конденсированный с фенильным кольцом, С_5-7циклоалкенил или гетероциклил (который возможно замещен оксо, С(O)(С_1-6алкил), S(O)_k(С_1-6алкил), галогено или С_1-4алкилом); или R¹¹, R¹², R¹⁴ и R¹⁷ могут также представлять собой водород;

или R¹⁰ и R¹¹, и/или R¹⁶ и R¹⁷ могут объединяться с образованием 4-, 5- или 6-членного кольца, которое возможно включает в себя атом азота, кислорода или серы, причем указанное кольцо возможно замещено C_1-6алкилом, S(O)_l(С_1-6алкил) или С(O)(С_1-6алкил);

R² представляет собой C_1-6алкил, фенил, гетероарил или С_3-7циклоалкил;

R³ представляет собой Н или С_1-4алкил;

R⁴ представляет собой арил, гетероарил, C_1-6алкил или С_3-7циклоалкил;

Х представляет собой О или S(O)_р;

m и n представляют собой независимо 0, 1, 2 или 3, при условии что m+n равно 1 или более;

арильная, фенильная и гетероарильная группировки независимо возможно замещены одним или более галогено, циано, нитро, гидрокси, OC(O)CONR²⁰R²¹, NR²²R²³, NR²⁴C(O)R²⁵, NR²⁶C(O)NR²⁷R²⁸, S(O)₂NR²⁹R³⁰, NR³¹S(O)₂R³², C(O)NR³³R³⁴, CO₂R³⁶, NR³⁷CO₂R³⁸, S(O)_qR³⁹, OS(O)₂R⁴⁹, C_1-6алкилом (возможно монозамещенным S(O)₂R⁵⁰ или C(O)NR⁵¹R⁵²), С_2-6алкенилом, С_2-6алкинилом, С_3-10циклоалкилом, С_1-6галогеноалкилом, С_1-6алкокси(С_1-6)алкилом, C_1-6алкокси (возможно монозамещенным CO₂R⁵³, C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, циано, гетероарилом или C(O)NHS(O)₂R⁵⁶), NHC(O)NHR⁵⁷, С_1-6галогеноалкокси, фенилом, фенил(С_1-4)алкилом, фенокси, фенилтио, фенилS(О), фенилS(O)₂, фенил(С_1-4)алкокси, гетероарилом, гетероарил(С_1-4)алкилом, гетероарилокси или гетероарил(С_1-4)алкокси; где любая из непосредственно вышеупомянутых фенильных и гетероарильных группировок возможно замещена галогено, гидрокси, нитро, S(С_1-4алкил), S(O)(С_1-4алкил), S(O)₂(С_1-4алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(С_1-4алкил), S(O)₂N(С_1-4алкил)₂, циано, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-4алкил), С(O)N(С_1-4алкил)₂, CO₂Н, CO₂(С_1-4алкил), NHC(O)(С_1-4алкил), NHS(O)₂(С_1-4алкил), CF₃ или OCF₃;

если не оговорено особо, гетероциклил возможно замещен C_1-6алкилом [возможно замещенным фенилом {который возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, OCF₃, (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)} или гетероарилом {который возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)}], фенилом {возможно замещенным галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, OCF₃, (С_1-4алкил)С(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)}, гетероарилом {возможно замещенным галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, циано, нитро, CF₃, (C_1-4алкил)C(O)NH, S(O)₂NH₂, С_1-4алкилтио, S(O)(С_1-4алкил) или S(O)₂(С_1-4алкил)}, S(O)₂NR⁴⁰R⁴¹, C(O)R⁴², С(O)₂(С_1-6алкил) (таким как трет-бутоксикарбонил), С(O)₂(фенил(С_1-2алкил)) (таким как бензилоксикарбонил), C(O)NHR⁴³, S(O)₂R⁴⁴, NHS(O)₂NHR⁴⁵, NHC(O)R⁴⁶, NHC(O)NHR⁴⁷ или NHS(O)₂R⁴⁸, при условии что ни один из четырех последних заместителей не связан с атомом азота кольца;

k, l, р и q независимо равны 0, 1 или 2;

R²⁰, R²², R²⁴, R²⁶, R²⁷, R²⁹ R³¹, R³³, R³⁷, R⁴⁰, R⁵¹ и R⁵⁴ независимо представляют собой водород или C_1-6алкил;

R²¹, R²³, R²⁵, R²⁸, R³⁰, R³², R³⁴, R³⁶, R³⁸, R³⁹, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰, R⁵², R⁵³, R⁵⁵, R⁵⁶ и R⁵⁷ независимо представляют собой С_1-6алкил (возможно замещенный галогено, гидрокси, С_1-6алкокси, С_1-6галогеноалкокси, С_3-6циклоалкилом, С_5-6циклоалкенилом, S(С_1-4алкил), S(O)(С_1-4алкил), S(O)₂(С_1-4алкил), гетероарилом, фенилом, гетероарилокси или фенилокси), С_3-7циклоалкил, фенил или гетероарил; где любая из непосредственно вышеупомянутых фенильных и гетероарильных группировок возможно замещена галогено, гидрокси, нитро, S(O)(C_1-4алкил), S(O)(С_1-4алкил), S(O)₂(С_1-4алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(С_1-4алкил), S(O)₂N(С_1-4алкил)₂, циано, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-4алкил), С(O)N(С_1-4алкил)₂, CO₂Н, CO₂(С_1-4алкил), NHC(O)(С_1-4алкил), NHS(O)₂(С_1-4алкил), С(O)(С_1-4алкил), CF₃ или OCF₃;

R²¹, R²³, R²⁵, R²⁸, R³⁰, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁵, R⁴⁶ R⁴⁷, R⁵², R⁵³, R⁵⁵ и R⁵⁷ дополнительно могут представлять собой водород,

или его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой NHC(O)R¹⁴, фенил или гетероциклил, где R¹⁴ является таким, как определено в п.1, а фенил и гетероциклил возможно замещены, как указано в п.1.

3. Соединение по п.1, где R² представляет собой фенил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен галогено, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, S(O)n(С_1-4алкил), нитро, циано или CF₃; где n равно 0, 1 или 2.

4. Соединение по п.1, где R³ представляет собой водород.

5. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой фенил, возможно замещенный одним или более галогено, гидрокси, нитро, S(С_1-6алкил), S(O)(С_1-6алкил), S(O)₂(С_1-6алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(С_1-6алкил), S(O)₂N(C_1-6алкил)₂, циано, C_1-6алкил, С_1-6алкокси, СН₂S(O)₂(С_1-6алкил), OS(O)₂(С_1-6алкил), ОСН₂гетероарил, OCH₂CO₂H, ОСН₂CO₂(С_1-6алкил), ОСН₂С(O)NH₂, ОСН₂С(O)NH(С_1-6алкил), OCH₂CN, NH₂, NH(С_1-6алкил), N(С_1-6алкил)₂, C(O)NH₂, С(O)NH(С_1-6алкил), С(O)N(С_1-6алкил)₂, CO₂H, СО₂(С_1-6алкил), NHC(O)(С_1-6алкил), NHC(O)O(С_1-6алкил), NHS(O)₂(С_1-6алкил), CF₃, CHF₂, CH₂F, СН₂CF₃, OCF₃, гетероарил или гетероарил(С_1-4алкил); где вышеупомянутые гетероарильные группы возможно замещены галогено, гидрокси, нитро, S(C_1-4алкил), S(O)(С_1-4алкил), S(O)₂(С_1-4алкил), S(O)₂NH₂, S(O)₂NH(С_1-4алкил), S(O)₂N(С_1-4алкил)₂, циано, С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, C(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4алкил), С(O)N(С_1-4алкил)₂, CO₂Н, CO₂(С_1-4алкил), NHC(O)(С_1-4алкил), NHS(O)₂(С_1-4алкил), CF₃ или OCF₃.

6. Соединение по п.1, где А отсутствует.

7. Соединение по п.1, где n равно 2.

8. Соединение по п.1, где m равно 0.

9. Соединение по п.1, где Х представляет собой S(O)₂.

10. Способ получения соединения по п.1, включающий:

а) для получение соединения, где R³ представляет собой водород, сочетание соединения формулы (III)

где R⁴, m, n, А и Х являются такими, как определено в п.1, с соединением формулы (IV)

где R¹ и R² являются такими, как определено в п.1, в присутствии NaBH(ОАс)₃ (где Ас представляет собой С(О)СН₃) в подходящем растворителе при комнатной температуре;

б) для получения соединения, где R³ представляет собой водород, сочетание соединения формулы (III)

где R⁴, m, n, А и Х являются такими, как определено в п.1, с соединением формулы (V)

где R¹ и R² являются такими, как определено в п.1, a L представляет собой уходящую группу, в присутствии основания в подходящем растворителе при температуре от 60°С до точки кипения растворителя.

11. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль или его сольват и фармацевтически приемлемый адъювант, разбавитель или носитель.

12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или его сольват для применения в качестве лекарства.

13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или его сольват в изготовлении лекарства для применения в терапии.

14. Способ лечения болезненного состояния, опосредованного CCR5-рецепторами, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата.