BR112013012854B1 - Composições farmacêuticas compreendendo inibidores de bcl-2 seletivos - Google Patents

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Steven Elmore
Andrew Souers
Li Chun Wang
Tariq Ghayur
Stuart J. Perper
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Abstract

composições farmacêuticas compreendendo inibidores de bcl-2 seletivos esta invenção pretence a metodos de tratamento de lupus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica ou síndrome de sjogren com compostos que inibem seletivamente 5 a atividade das proteínas anti-apoptoticas bcl-2. especificamente, a invenção atual é direcionada ao tratamento com compostos que inibem seletivamente a atividade das proteínas bcl-2, com uma menor afinidade para a inibição da atividade de outras proteínas da família bcl- 2, incluindo a bcl- xl.

Description

“COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO INIBIDORES DE BCL-2 SELETIVOS”
INFORMAÇÃO SOBRE PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício do U.S. Application No. 61/416,689, depositado em 23 de novembro de 2010, conteúdos dos quais estão incorporados aqui para referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção pertence a métodos de tratamento de lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica ou Síndrome de Sjogren com compostos que inibem seletivamente a atividade das proteínas anti-apoptoticas Bcl-2. Especificamente, a invenção atual é direcionada ao tratamento com compostos que inibem seletivamente a atividade das proteínas Bcl-2, com uma menor afinidade para a inibição da atividade de outras proteínas da família BCL2, incluindo a Bcl- xL.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As proteínas anti-apoptoticas Bcl-2 são associadas com uma grande quantidade de doenças. Há, portanto, uma necessidade existente nas artes terapêuticas por compostos que inibam a atividade das proteínas anti-apoptoticas Bcl-2. A família Bcl-2 de proteínas é o regulador chave do apoptose dependente de mitocôndrias em células nucleadas e consiste de ambos membros anti-apoptoticos (Bcl-xL, Bcl-2, Bcl-w, A1, Mcl-1) e pro-apoptoticos (Bak, Bax, Bid, Bim, Bad, Bik, Bmf, Noxa, Puma).
Geralmente, a expressão da proteína Bcl-2 é associada com várias funções fisiológicas, incluindo a inibição do apoptose no corpo, em alguns casos resultando na proliferação das células afetadas pela inibição do Bcl-2. Como tal, a inibição da proteína Bcl-2 pode reduzir a proliferação celular, levando a melhores resultados relacionados ao tratamento e prevenção do câncer.
O envolvimento das proteínas Bcl-2 no câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer de medula óssea, câncer cervical, leucemia linfocítica crônica, câncer colorretal, câncer esofágico, câncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfóides da célula T ou origem das células B, melanoma, leucemia mielóide, mieloma, câncer oral, câncer de ovário, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata, câncer de pulmão de células pequenas, câncer no baço, e similares são descritos no PCT US 2004/36770 de propriedade comum, publicado como WO 2005/049593, e PCT US 2004/37911, publicado como WO 2005/024636.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Uma modalidade da invenção atual pertence a um método para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico (SLE) ou nefrite lúpica administrando uma quantidade eficaz terapeuticamente de um composto que inibe seletivamente as proteínas Bcl-2. Os inibidores seletivos de Bcl-2 geralmente têm a seguinte Fórmula (I):
2/55
(D.
onde
A1 é N ou CH;
B1 é OR1 ou NHR1;
Γ é CN, NO2i CF3, F ou Cl;
R1 é (CH2)nR2;
R2 é cicloalquil ou heterociclo; onde o heterociclo e o cicloalquil são opcionalmente substituídos por um ou mais independentemente selecionados R4, OR4, OH, CN, ou F;
R3 é heteroaril; onde o heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais independentemente selecionados NH2, Cl, ou F;
R4 é alquil, cicloalquil, heterociclo, ou spiroheterocíclico; onde o alquil é opcionalmente substituído por um ou mais F;
R5é deutério;
cada R6 é independentemente selecionado a partir de CH3, spiroheterocíclico e OH; m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;
n é 0 ou 1; e p é 0, 1, ou 2.
O método para o tratamento de SLE ou nefrite lúpica também pode compreender administrar um sal aceitável farmaceuticamente de um inibidor seletivo de Bcl-2. Geralmente, o inibidor seletivo de Bcl-2 tem uma afinidade de ligação (K|) de menos que cerca de 1 nanomolar para Bcl-2. Em outra modalidade, um inibidor seletivo de Bcl-2 tem uma afinidade de ligação (K|) de menos do que cerca de 100 picomolar para Bcl-2. Um inibidor seletivo de Bcl-2 também pode ter uma afinidade de ligação (K|) para o Bcl-2 que é de aproximadamen
3/55 te 500 vezes menor do que a afinidade de ligação para o Bcl-xL. Nesta modalidade, o inibidor seletivo de Bcl-2 pode incluir N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-
3- il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6- fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1ii]metii}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1 -il)-2-( 1 H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({3-cloro-4-[(4fluorotetraidro-2H-piran-4-íl)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-(1H-benzimidazol-
4- iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4- cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(cis-4-hidroxi-4metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({3-cloro4-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetraidro2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-
2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-14/55 il]metilJpiperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetiljpiperazin-1 -il)-N-{[4-({(3R)-1 -[2fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida; Trans-N-({5-cloro-6-[(4-hídroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[25 (4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4iloxi)benzamida; N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]fenilJsulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-ilJsulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetiljpiperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-410 il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1 -en-1 -il]meti IJpi perazin-1 -il)-N-[(4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]aminoJ-3nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-
2- (1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metilJpiperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4il]metoxiJpiridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-
3- il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4- [(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metilJpiperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]aminoJ-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetiljpiperazin-1 -il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metilJpiperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetiljpiperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1 30 (2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]aminoJ-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-ilJsulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-( 1 H-indazol-4-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(cis-1 -fluoro-4hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-ilJsulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-335 il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetiljpiperazin-1 -il)-N-[(4-{[(4metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex5/55
-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1 -en-1 -i l]meti IJpiperazin-1 -il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-[(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaspiro[3.5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(5-ciano-6-{[4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-
4- il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-[(6-amino-5cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N[(4-{[(4-hidroxiciclohexi))metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-cloro-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; 4-[4-{[2-(4-clorofenil)~ 4I4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida,· N-({5-cloro-6-[(trans1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il )-N({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5- iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i IJmeti l}piperazin-1 -i I )-N- ({6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1Hindazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida; e 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-((3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida.
Outra modalidade da atual invenção pertence a um método para o tratamento da Síndrome de Sjogren administrando uma quantidade eficaz terapeuticamente de um com
6/55 posto que inibe seletivamente as proteínas Bcl-2. Os inibidores seletivos de Bcl-2 geralmente têm a seguinte Fórmula (I):
(D.
onde
A1 é N ou CH;
B1 é OR1 ou NHR1;
I1 é CN, NO2i CF3i F ou Cl;
R1 é (CH2)nR2;
R2 é cicloalquil ou heterociclo; onde o heterociclo e o cicloalquil são opcionalmente substituídos por um ou mais independentemente selecionados R4, OR4, OH, CN, ou F;
R3 é heteroaril; onde o heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais independentemente selecionados NH2, Cl, ou F;
R4 é alquil, cicloalquil, heterociclo, ou spiroheterociclo; onde o alquil é opcionalmente substituído por um ou mais F;
R5 é deutério;
cada R6 é selecionado independentemente a partir de CH3, spirociclopropil e OH;
m é 0,1, 2, 3, 4, 5, ou 6;
n é 0 ou 1; e p é 0, 1, ou 2.
O método para o tratamento da Síndrome de Sjogren também pode compreender administrar um sal aceitável farmaceuticamente de um inibidor seletivo de Bcl-2. Geralmente, o inibidor seletivo de Bcl-2 tem uma afinidade de ligação (K.) de menos que cerca de 1
7/55 nanomolar. Em outra modalidade, um inibidor seletivo de Bcl-2 tem uma afinidade de ligação (Kj) de menos do que cerca de 100 picomolar. O inibidor seletivo de Bcl-2 também pode ter uma afinidade de ligação (Kj) para o Bcl-2 que é de aproximadamente 500 vezes menor do que a afinidade de ligação (K) para o Bcl-xL. Nesta modalidade, o inibidor seletivo de Bcl-2 5 pode incluir N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetiljpiperazin-1 -il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetiljpiperazin-1 -il)-N-{[4({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida; N-((5-cloro-6-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(410 {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-( 1 H-indazol-4iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-[(6fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H15 pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-(1 H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-((5-fluoro-6-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-((3-cloro-4-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-420 il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)2-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-(1 H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -i l)-N-[(4-{[(4cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-((5-cloro-6-[(cis-4-hidroxi-4metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-125 il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1 H-indazol-4-iloxi)benzamida; N-[(3-cloro-4-([4-fluoro-1 -(oxetan-3il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-((5-ciano-6-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,430 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-([(4-fluorotetraidro-2H-piran-4il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-((3-cloro-4[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-((5-fluoro-6-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-435 il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-([4-({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-((2-(4
8/55 clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1illmetil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-{[4-({(3R)-1 -[2fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida; Trans-N-({5-cloro-6-[(4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4iloxi)benzamida; N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(410 clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxijbenzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -i l)-2-[(6-fl uoro-1 H-indazol-4il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1 -en-1 -il]metil}pi perazin-1 -il)-N-[(4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]amino}-315 nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-
2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4- il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-
3- il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4.4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4.4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-((4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3- nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,430 dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetiljpi perazin-1 -i l)-N-[(4-{[(3R)-1 (2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex35 1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il )-2-( 1 H-indazol-4-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(cis-1 -fluoro-4hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzaniida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-39/55 il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcíclohex-
1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4- dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2- [(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-cíorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaspiro[3.5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3il}suIfonil)-2-( 1 H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metoxi]piridin-3-iI}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetiljpiperazí n-1 -il)-N-[(5-ciano-6-{[4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-
4- il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-[(6-amino-5- cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N[(4-{[(4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-cloro-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)benzamida; 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetí l}piperazin-1 -il )-2-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4- (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-
5- iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N- ({6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1Hindazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida; e 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-410/55 ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A figura 1 ilustra o efeito (A) do tratamento com um inibidor não seletivo de Bcl-2 (Composto 2) em ambas contagens de linfócitos (esquerda) e de plaquetas (direita), assim como os efeitos (B) do tratamento com um inibidor seletivo de Bcl-2 (Composto 1) em ambos números de linfócitos (esquerda) e de contagem de plaquetas (direita) no sangue periférico de camundongos (NZBxNZW)F!. (C), (D), (E), (F), (G), (H) e (I) ainda ilustram os efeitos dos Compostos 1, 17, 5, 7, 8, 9, e 12, respectivamente, nos números de linfócitos (esquerda) e na contagem de plaquetas (direita) no sangue periférico dos camundongos C57BL/6.
A figura 2 ilustra o efeito do tratamento com um inibidor seletivo de Bcl-2 (Composto
3) em camundongos em linfócitos e plaquetas. Especificamente, a figura 2 ilustra os efeitos do tratamento em camundongos NZBWF1 com o Composto 3 em doses de 30 mg/kg e 100 mg/kg, comparados ao tratamento com o controle de veículo fosal, e também ilustra a exposição do Composto 3, como medido 24 horas após a última dose.
A figura 3 ilustra a redução nas células T e células B em camundongos tratados com várias doses de um inibidor seletivo de Bcl-2 (Composto 3), quando comparado ao tratamento com veículo fosal. Especificamente, a figura 3 ilustra a redução nas células CD4+ T, células CD8+ T, e células CD19+ B em camundongos tratados com doses do Composto 3 incluindo 30 mg/kg, 100 mg/kg, e 300 mg/kg.
A figura 4 ilustra a eficácia do tratamento com um inibidor seletivo de Bcl-2 (Composto 1) em um modelo murino espontâneo (NZBxNZW)Fi de lúpus como avaliado pela incidência (A) de proteinúria grave (PU > 300 mg/dL) e (B) sobrevivência cumulativa de Kaplan-Meier. A figura 4 ainda ilustra a eficácia do tratamento com um inibidor seletivo de Bcl-2 (Composto 17) em um modelo murino espontâneo (NZBxNZWJF! de lúpus como avaliado pela incidência (C) de proteinúria grave (PU > 300 mg/dL) e (D) sobrevivência cumulativa de Kaplan-Meier. Os asteriscos representam uma significância estatística de P<0,05.
A figura 5 ilustra a eficácia do tratamento com um inibidor seletivo de Bcl-2 (Composto 1), assim como o tratamento com micofenolato mofetil (MMF), na inibição da produção título de anti-ds DNA em um modelo SLE espontâneo para o Composto 1 a 30 mg/kg e 100 30 mg/kg, e MMF a 100 mg/kg comparado aos veículos de controle. Os asteriscos representam uma significância estatística de P < 0,05.
A figura 6 ilustra as imagens representativas demonstrando uma redução de infiltrados no tecido renal de camundongos com nefrite lúpica espontânea, após a dosagem com um inibidor seletivo de Bcl-2 (Composto 1), como evidenciado pela avaliação histológi35 ca. Magnificação de 200x.
A figura 7 ilustra mudanças nos pontos histológicos para o tecido renal tratado com um dos três regimes de tratamento: tratamento com o veículo, tratamento com o Composto
11/55 em doses de 30 mg/kg e 100 mg/kg, e tratamento com MMF em uma dose de 100 mg/kg, como eles se relacionam com os sinais histológicos de glomerulonefrite, mudanças tubulares, e infiltrados perivasculares. Especificamente a figura 7 ilustra uma melhoria significante estatisticamente na glomerulonefrite, nas mudanças tubulares, e nos infiltrados perivasculares nos camundongos recebendo o tratamento com 30 mg/kg e 100 mg/kg do Composto 1.
A figura 8 ilustra uma imunoglobulina G (IgG), uma célula B, e uma deposição de célula T no tecido renal para os camundongos com nefrite lúpica espontânea dosados com um veículo fosal, Composto 1 em doses de 30 mg/kg e 100 mg/kg, e MMF em doses de 100 mg/kg. Especificamente, os camundongos tratados com o Composto 1 mostraram uma deposição decrescente de IgG, de células B, e células T, quando comparado ao veículo fosal.
A figura 9 ilustra a eficácia do tratamento com um inibidor seletivo de Bcl-2 (Composto 1), MMF e BAFFR3-lg em um modelo SLE induzido por IFNa como avaliado pela incidência (A) de proteinúria grave (PU £ 300 mg/dL) e (B) sobrevivência cumulativa de KaplanMeier. Os asteriscos representam uma significância estatística de P<0,05.
A figura 10 ilustra uma produção anti-ds DNA em camundongos (NZBxNZW)FI induzidos por IFNa tratados com um inibidor seletivo de Bcl-2 (Composto 1), em doses variando de 3-30 mg/kg, comprados com o veículo de controle, como evidenciado pelos níveis de Imunoglobulina G (IgG).
A figura 11 ilustra imagens representativas demonstrando a redução de infiltrados periductulares na glândula salivar submandibular de camundongos do modelo murino espontâneo tratados com um inibidor seletivo de Bcl-2 (Composto 1), com uma magnificação de 200x.
A figura 12 ilustra os pontos de histologia para o tecido da glândula salivar submandibular tratada com um dos três regimes de tratamento: tratamento com veículo fosal, tratamento com um inibidor seletivo de Bcl-2 (Composto 1) em doses de 10 mg/kg; e o tratamento com o Composto 1 em doses de 30 mg/kg e 100 mg/kg.
DESCRIÇÃO DETALHADA
Os métodos da atual invenção são direcionados ao tratamento de vários estados de doenças administrando a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz terapeuticamente de um inibidor seletivo de Bcl-2. A expressão Bcl-2 pode desempenhar um papel no desenvolvimento e na progressão do estado da doença associada com um número de distúrbios autoimunes. O inibidor da proteína Bcl-2 também pode ter um impacto positive no tratamento dos distúrbios autoimunes incluindo o lúpus eritematoso sistêmico (SLE), nefrite lúpica e Síndrome de Sjogren.
O envolvimento das proteínas Bcl-2 nos distúrbios autoimunes e imunes é descrito no Current Allergi and Astma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematologi 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; e New England Journal of Medicine 2004,
12/55
351(14), 1409-1418. O envolvimento das proteínas Bcl-2 em artrite é divulgado no United States Provisional Patent Application Serial No. 60/988,479 de propriedade comum. O envolvimento das proteínas Bcl-2 na rejeição de transplante de medula óssea é divulgado no United States Patent Application Serial No. 11/941,196 de propriedade comum.
A menos que de outra maneira definido aqui, os termos científicos e técnicos usados em conexão com a presente invenção devem ter o significado que são comumente entendidos pelos peritos de habilidade ordinária na arte. O significado e o escopo dos termos deve ser claro, entretanto, no caso de ambiguidade latente, as definições proporcionadas aqui tomam procedência sobre qualquer dicionário ou definição intrínseca. Neste pedido, o uso de “ou” significa “e/ou” a menos que de outra maneira estabelecido. Além disso, o uso o uso do termo “incluindo”, assim como outras formas, tais como “inclui” e “incluído”, não é limitante. Com referência ao uso das palavras “compreende” ou “compreendem” ou “compreendendo” neste pedido de patente (incluindo as reivindicações), o requerente nota que a menos que o contexto requeira de outra maneira, aquelas palavras são usadas com base no claro entendimento de que não são para serem interpretados inclusive, em vez de exclusivamente, e que os requerentes pretendem que da uma daquelas palavras sejam assim interpretadas na construção deste pedido de patente, incluindo as reivindicações abaixo. Para uma variante que ocorra mais do que uma vez em qualquer substituinte ou no composto da invenção ou em qualquer outra formula aqui, sua definição em cada ocorrência é independente desta definição em cada outra ocorrência. As combinações de substituintes são possíveis apenas se tais combinações resultam em compostos estáveis. Os compostos estáveis são compostos que podem ser isolados em um grau útil de pureza a partir da mistura de reação.
Os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” referem-se a um método de aliviar ou revogar uma doença e/ou seus sintomas presentes.
Os termos “prevenir”, “prevenindo” e “prevenção” referem-se a um método de prevenir o início de uma doença e/ou seus sintomas presentes ou barrar um sujeito de adquirir uma doença. Como usado aqui, “prevenir”, “prevenindo” e “prevenção” também incluem retardar o início de uma doença e/ou seus sintomas presentes e reduzir o risco de um sujeito adquirir uma doença.
O termo “quantidade eficaz terapeuticamente” refere-se a aquela quantidade do composto sendo administrado o suficiente para prevenir o desenvolvimento ou aliviar em certa medida um ou mais dos sintomas da condição ou distúrbio sendo tratado.
O termo “modular” refere-se a habilidade de um composto aumentar ou diminuir a função, ou atividade de uma proteína Bcl-2.
O termo “composição” como usado aqui pretende abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, assim como qualquer
13/55 produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de uma combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Por “aceitável farmaceuticamente” pretende significar que o carregador, o diluente, ou um excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não deletério ao recipiente do mesmo.
O “sujeito é aenniao aqui inciuinao animais tais como rnámiferos, incluindo, mas não limitado a, primatas (exemplo, humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cachorros, gatos, coelhos, ratos, camundongos e similares. Nas modalidades compatíveis, o sujeito é um humano.
O estado da doença a ser tratada com os métodos da atual invenção inclui aqueles que resultam de processo inflamatório e autoimune, especificamente o lúpus eritematoso sistêmico (SLE), nefrite lúpica, Síndrome de Sjogren e combinações dos mesmos. SLE é uma doença autoimune sistêmica crônica que pode afetar qualquér parte do corpo. Como ocorre em outras doenças autoimunes, o sistema inume ataca os tecidos e as células do corpo, resultando na inflamação e dano do tecido. A SLE mais comlimente afeta o coração, as juntas, a pele, os pulmões, os vasos sanguíneos, o fígado, os rihs, e o sistema nervoso. Portanto, o estado da doença no qual o SLE tem afetado os rins pode ser denominado nefrite lúpica. Adicionalmente, a Síndrome de Sjogren, também conhecida como “Síndrome de Sicca”, também conhecida como “doença de Mikulicz” e “Síndrome de Sicca”, é uma doença autoimune sistêmica na qual as células imunes atacam e destroerri as glândulas exócrinas que produzem as lágrimas e a saliva. Como tal, os pacientes que sofrem da Síndrome de Sjogren tipicamente sofrem de uma habilidade diminuída para produzir adequadamente saliva e lágrimas, resultando em olhos e boca secos em excesso. Portanto, em uma modalidade, os métodos da atual invenção são direcionados ao tratamento de SLE e nefrite lúpica. Em outra modalidade, os métodos da invenção são direcionados ao tratamento da Síndrome de Sjogren.
Como notado, os métodos da atual invenção compreendem um tratamento com um inibidor seletivo de Bcl-2. È importante notar que o termo “Ki” é usado como uma medida objetiva para a afinidade de ligação. Um composto que tem uma afinidade de ligação mais alta para o substrato alvo comparado a um segundo substrato, mostrará um valor Ki para o substrato alvo que é menor do que o segundo substrato. Isto é devido ao fato de que o composto tem uma afinidade maior para o substrato alvo, e uma concentração menor do composto é requerida para se ligar a e provocar um efeito no substrato alvo, quando comparado ao segundo substrato. Por exemplo, os inibidores seletivos de Bcl-2 têm uma afinidade maior para as proteínas Bcl-2 comparado com as proteínas Bcl-xL, significando que uma menor concentração do inibidor seletivo de Bcl-2 é requerido provocar um efeito no inibidor de Bcl-2, quando comparado a concentração requerida para provocar um efeito nas proteínas Bcl-xL. Como referenciado aqui, a linguagem declarando que um composto tem uma
14/55 afinidade de ligação competitiva (Kj) para Bcl-2 que é menor do que a afinidade de ligação (Kj) para Bcl-xL deve ser construída para significar que o composto tem uma afinidade seletiva maior para Bcl-2 do que para Bcl-xL, como evidenciado por um valor K, para Bcl-2 que é menor do que o valor Kj para Bcl-xL.
o Especríicamenie, a frase '‘inibidor seletivo ae tíci-z refere-se aos compostos que têm uma afinidade de ligação (Kj) de (a) menor do que cerca de 500 nanomolar, menor do que cerca de 400 nanomolar, menor do que cerca de 300 nanomolar, menor do que cerca de 200 nanomolar, menor do que cerca de 100 nanomolar, menor do que cerca de 50 nanomolar, menor do que cerca de 25 nanomolar, menor do que cerca de 10 nanomolar, me10 nor do que cerca de 5 nanomolar, menor do que cerca de 1 nanomolar, menor do que cerca de 900 picomolar, menor do que cerca de 800 picomolar, menor do que cerca de 700 picomolar, menor do que cerca de 600 picomolar, menor do que cerca de 500 picomolar, menor do que cerca de 400 picomolar, menor do que cerca de 300 picomolar, menor do que cerca de 200 picomolar, menor do que cerca de 100 picomolar, e menor do que cerca de 50 pico15 molar para Bcl-2; e (b) uma afinidade de ligação competitiva (K|) para Bcl-2 que é de pelo menos cerca de 500, pelo menos cerca de 1000, pelo menos cerca de 2000, pelo menos cerca de 2500, pelo menos cerca de 3000, pelo menos cerca de 3500, e pelo menos cerca de 4000 vezes menor do que a afinidade de ligação (K) para Bcl- xL. Em algumas modalidades da presente invenção, os compostos inibidores seletivos de Bcl-2 que podem ser usa20 dos nos métodos da presente invenção são aqueles tendo uma afinidade de ligação (Kj) menor do que cerca de 100 picomolar para Bcl-2 e uma afinidade de ligação (K,) para Bcl-2 que é aproximadamente 500 vezes menor do que a afinidade de ligação para Bcl- xL, uma afinidade de ligação (K) menor do que cerca de 100 picomolar para Bcl-2 e uma afinidade de ligação (Kj) para Bcl-2 que é aproximadamente 1000 vezes menor do que a afinidade de 25 ligação para Bcl- xL, uma afinidade de ligação (K) menor do que cerca de 100 picomolar para Bcl-2 e uma afinidade de ligação (Kf) para Bcl-2 que é aproximadamente 2000 vezes menor do que a afinidade de ligação para Bcl- xL, uma afinidade de ligação (K|) menor do que cerca de 100 picomolar para Bcl-2 e uma afinidade de ligação (K) para Bcl-2 que é aproximadamente 2500 vezes menor do que a afinidade de ligação para Bcl- X|_, uma afini30 dade de ligação (Ki) menor do que cerca de 100 picomolar para Bcl-2 e uma afinidade de ligação (Ki) para Bcl-2 que é aproximadamente 3000 vezes menor do que a afinidade de ligação para Bcl- xL, uma afinidade de ligação (Ki) menor do que cerca de 100 picomolar para Bcl-2 e uma afinidade de ligação (Ki) para Bcl-2 que é aproximadamente 3500 vezes menor do que a afinidade de ligação para Bcl- xL, uma afinidade de ligação (Ki) menor do 35 que cerca de 100 picomolar para Bcl-2 e uma afinidade de ligação (Ki) para Bcl-2 que é aproximadamente 4000 vezes menor do que a afinidade de ligação para Bcl- xL.
Os compostos inibidores seletivos de Bcl-2 que podem ser usados nos métodos da
15/55 atual invenção podem geralmente ser considerados qualquer composto tendo a seguinte Fórmula (I):
(D, onde
A1 é N ou CH;
B1 é OR1 ou NHR1;
Γ é CN, NO2, CF3i F ou Cl;
R1é(CH2)nR2;
R2 é cicloalquil ou heterociclo; onde o heterociclo e o cicloalquil são opcionalmente substituídos por um ou mais independentemente selecionados R4, OR4, OH, CN, ou F;
R3 é heteroaril; onde o heteroaril é opcionalmente substituído por um ou mais independentemente selecionados NH2, Cl, ou F;
R4 é alquil, cicloalquil, heterociclo, ou spiroheterociclo; onde o alquil é opcionalmente substituído por um ou mais F;
R5 é deutério;
cada R6 é independentemente selecionado a partir de CH3, spirociclopropil e OH;
m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6;
n é 0 ou 1; e p é 0, 1, ou 2.
Os métodos para fazer os inibidores seletivos de Bcl-2, tais como aqueles abrangidos pela Fórmula (I) e que podem ser usados nos métodos da presente invenção são descritos no US Serial No. 12/787,682, depositado em 26 de maio de 2010, US Serial No. 12/793,418, depositado em 3 de junho de 2010 que é uma continuação em parte do US Se
16/55 rial No 12/631,404, depositado em 4 de dezembro de 2009, e US Serial No. 12/793,413, depositado em 3 junho de 2010 que é uma continuação em parte do US Serial No. 12/631,367, depositado em 4 de dezembro de 2009, os conteúdos de cada um dos quais estão aqui incorporados Dara referência.
tm relação aos vários compostos inioidores seieuvus ae óci-2 aorangidos peia atual invenção, deve-se entender que as metades variáveis aqui são representadas pelos identificadores (letras maiúsculas com numerais e/ou sobrescritos alfabéticos) e pode ser especificamente incorporada.
Destina-se a ser entendido que as valências próprias das metades são mantidas para todas as metades e as combinações dos mesmos, que as metades monovalentes tendo mais de um átomo são desenhadas da esquerda para a direita e são anexadas através de duas extremidades da esquerda, e que as metades bivalentes também são desenhadas da esquerda para a direita.
Destina-se a ser entendido que uma modalidade específica de uma metade variável aqui pode ser a mesma ou diferente como outra modalidade específica tendo o mesmo identificador.
O termo “alquenil” como usado aqui, significa uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada contendo de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma ligação dupla carbonocarbono. O termo “Cx-Cj alquil” significa uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono contendo x a i átomos de carbono. O termo “C2-C4 alquenil” significa um grupo alquenil contendo de 2-4 átomos de carbono. Os exemplos representativos de alquenil incluem, mas não estão limitados a buta-2,3dienil, etenil, 2-propenil, 2-metil-2-propenil, 3-butenil, 4-pentenil, 5-hexenil, 2-heptenil, 2metil-1-heptenil, e 3-decenil.
O termo alquenileno significa um grupo bivalente derivado de uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada de 2 a 4 átomos de carbono e contém pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. O termo “CX-C| alquileno” significa um grupo bivalente derivado de uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono e contendo x a i átomos de carbono. Os exemplos representativos de alquenileno incluem, mas não estão limitados a, alquenileno include, -CH=CH- e -CH2CH=CH-.
O termo alquil como usado aqui, significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada reta ou ramificada contendo de 1 a 10 átomos de carbono. O termo “Cx-C| alquil” significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada reta ou ramificada contendo x a i átomos de carbono. Por exemplo, “C2-C10 alquil” significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada reta ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono. Os exemplos de alquil incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil, iso-butil, tert-butil, n-pentil,
17/55 isopentil, neopentil, n-hexil, 3-metilhexil, 2,2-dimetilpentil, 2,3-dimetilpentil, n-heptil, n-octil, nnonil, e n-decil.
O termo “alquileno significa um grupo bivalente derivado de uma cadeia de hidrocarbonetos saturada reta ou ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, por exemplo, de 1 a 4 átomos de caroono. U termo 'CõrM aiquiieno Sigrinica um grupo oivaieme uenvado oe uma cadeia de hidrocarboneto saturada reta ou ramificada contendo x a i átomos de carbono. Por exemplo, “C2-C6 alquileno” significa uma cadeia de hidrocarboneto saturada reta ou ramificada contendoo de 2 a 6 átomos de carbono. Os exemplos de alquileno incluem, mas não estão limitados a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, e -CH2CH(CH3)CH2-.
O termo alquinil como usado aqui, significa um grupo de cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. O termo “Cx-Ci alquinil” significa um grupo de cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada contendo de x a i átomos de carbono. Os exemplos representativos de alquinil incluem, mas não estão limitados a, acetilenil, 1-propinil, 2-propinil, 3butinil, 2-pentinil, e 1-butinil.
O termo alquinileno, como usado aqui, significa um radical bivalente derivado de um grupo de cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada contendo de 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono.
O termo aril (sozinho ou em combinação com outro termo(s)) significa um carbocicil aromático contendo de 6 a 14 átomos no anel de carbono. Um aril pode ser monocíclico ou policíclico (isto é, pode conter mais de um anel). No caso de anéis aromáticos policíclicos, apenas um anel do sistema policíclico é requerido sendo insaturado enquanto o(s) anel(is) remanescente(s) podem ser saturados, parcialmente saturados ou insaturados. Os exemplos de aris incluem fenil, naftalenil, indenil, indanil, e tetraidronaftil.
O termo carbociclo (sozinho ou em combinação com outro termo(s)) significa um hidrocarbil substituinte completamente insaturado (isto é, “aril”), cíclico saturado (isto é, cicloalquil) ou cíclico parcialmente saturado (isto é, cicloalquenil), contendo de 3 a 14 átomos no anel de carbono (“anéis de carbono” são os átomos ligados juntos para formar o anel ou anéis de um substituinte cíclico). Um carbociclo pode ser uma estrutura de anel única (monocíclica) ou anel policíclico.
Um carbociclo pode ser uma estrutura de anel simples, que contém tipicamente de 3 a 8 anéis de átomos, mais tipicamente de 3 a 6 aneis de átomos, e ainda mais tipicamente de 5 a 6 anéis de átomos. Os exemplos de tais carbociclos de anel simples incluem ciclopropil (ciclopropanil), ciclobutil (ciclobutanil), ciclopentil (ciclopentanil), ciclopentenil, ciclopentadienil, ciclohexil (ciclohexanil), ciclohexenil, ciclohexadienil, e fenil. Um carboiciclil pode alternativamente ser policíclico (isto é, pode conter mais de um anel). Os exemplos de carbociclos policíclicos incluem carbociclos spirocíclicos, fundidos e pontes. Em um carbociclo
18/55 policíclico, um átomo é comum a diferentes anéis. Um exemplo de um carbociclo spirocíclico substituinte é o spirociclopropil. Em um carbociclo spirocíclico, um átomo é comum a dois anéis diferentes. Um exemplo de um carbociclo spirocíclico é o spiropentanil. Em um carbociclo em ponte, os anéis compartilham pelo menos dois átomos comuns não adjacentes. Os ô exempios de carbociclos em ponte inciuern bícicio(2.z. i jnepiariii, oícicio|2.2. ijhepí-2-enii, e adamantanil. Em um sistema de carbociclo de anel fundido, dois ou mais anéis podem ser fundidos juntos, de forma que os anéis compartilhem uma ligação em comum. Os exemplos de dois ou três carbociclos de anel fundido incluem naftalenil, tetrahidronaftalenil (tetralinil), indenil, indanil (dihidroindenil), antracenil, fenantrenil, e decalinil.
O termo “metade cíclica, como usado aqui, significa benzeno, fenil, fenileno, cicloalcano, cicloalquil, cicloalquileno, cicloalqueno, cicloalquenil, cicloalquenileno, cicloalquino, cicloalquinil, cicloalquinileno, heteroareno, heteroaril, heterocicloalcano, heterocicloalquil, heterocicloalqueno, heterocicloalquenil e spiroalquil.
O termo cicloalquileno ou cicloalquil ou “cicloalcano” como usado aqui, significa 15 um sistema de anel de hidrocarboneto em ponte ou monocíclico. O cicloalquil monocíclico é um sistema de anel carbocíclico contendoo de três a oito átomos de carbono, zero heteroá- tomos e zero ligações duplas. Os exemplos de sistemas de anéis monocíclicos incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, e ciclooctil. O anel monocíclico pode conter uma ou mais pontes de alquileno, cada uma consistindo de um, dois ou três átomos 20 de carbono, cada um ligando dois átomos de carbono não adjacentes do sistema de anel.
Os exemplos não limitantes de tais sistemas de anel de cicloalquil de ponte incluem biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[4.2.1]nonano, triciclo[3.3.1.03,7]nonano (octahidro-2,5metanopentaleno ou noradamantano), e triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano). O cicloalquil 25 em ponte e monocíclico pode ser anexado a metade molecular parente através de qualquer átomo substituível contido dentro do sistema de anel.
O termo cicloalquenileno, ou cicloalquenil ou “cicloalqueno” como usado aqui, significa um sistema de anel de hidrocarboneto em ponte ou monocíclico. O cicloalquenil monocíclico tem quarto-, cinco-, seis-, sete- ou oito átomos de carbono e zero heteroátomos.
Os sistemas de anéis de quatro membros tendo uma, duas ou três ligações duplas. Os exemplos representativos de grupos de cicloalquenil monocíclicos incluem, mas não estão limitados a, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil, cicloheptenil, e ciclooctenil. O anel cicloalquenil monocíclico pode conter uma ou duas pontes de alquileno, cada uma consistindo de um, dois ou três átomos de carbono, cada um ligando dois átomos de carbono não adjacen35 tes do sistema de anéis. Os exemplos representativos dos grupos cicloalquenil bicíclicos incluem, mas não estão limitados a, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenil, e 1,6dihidro-pentaleno. O cicloalquenil bicíclico e monocíclico pode ser anexado a uma metade
19/55 molecular parente através de qualquer átomo substituível contido dentro dos sistemas de anel.
O termo cicloalquina, ou cicloalquinil, ou cicloalquinileno, como usado aqui, significa um sistema de anel de hidrocarboneto em ponte ou monocíclíco. O cicloalquinil ó monocíclíco cem ono ou mais átomos de caioono, zero neceroacomos e uma ou mais ligações triplas. O anel de cicloalquinil monocíclíco pode conter uma ou duas pontes de alquileno, cada um consistindo de um, dois, ou três átomos de carbono, cada um ligando dois átomos de carbono não adjacentes do sistema de anel. O cicloalquinil em ponte e monocíclíco pode ser anexado a uma metade molecular parente através de qualquer átomo substituível 10 contido dentro dos sistemas de anel.
O termo heteroareno,” ou heteroaril, ou heteroarileno, como usado aqui, significa um anel aromático de seis membros ou cinco membros tendo pelo menos um átomo de carbono e um ou mais do que um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre independentemente selecionado. Os heteroarenos desta invenção são conectados através de quaisquer 15 átomos adjacentes no anel, desde que as valências próprias sejam mantidas. Especificamente, o termo heteroaril (sozinho ou em combinação com outro termo(s)) significa um heterociclo aromático contendo de 5 a 14 átomos no anel. Um heteroaril pode ser um anel simples ou de 2 ou 3 anéis fundidos. Os exemplos de heteroaril substituintes incluem substituintes de anéis de 6 membros tais como piridil, pirazil, pirimidinil, piridazinil, e 1,3,5-, 1,2,420 ou 1,2,3-triazinil; substituintes de anéis de 5 membros tais como imidazil, furanil, tiofenil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, ou 1,3,4-oxadiazolil e isotiazolil; substituintes de anéis fundidos de 6/5- membros tais como benzotiofuranil, benzisoxazolil, benzoxazolil, imidazolil, indolil, benzoimidazolil, pirrolo[2,3-b]piridinil, purinil, e antranilil; e anéis fundidos de 6/6-membros tais como benzopiranil, quinolinil, isoquinolinil, cinnoiinil, 25 quinazolinil, e benzoxazinil.
O termo heterociclo (sozinho ou em combinação com outro termo(s)) significa uma estrutura de anel (isto é, “heteroaril) completamente insaturado, parcialmente saturado (isto é, “heterocicloalquenil”) ou saturado (isto é, heterocicloalquil) contendoo um total de 3 a 14 átomos em anel. Pelo menos um dos átomos em anel é um heteroátomo (isto é, oxigê30 nio, nitrogênio ou enxofre), com os átomos em anel remanescentes sendo selecionados independentemente a partir de um grupo consistindo de carbono, oxigênio, nitrogênio e enxofre. Um heterociclo pode ser uma estrutura de anel simples (monocíclíco) ou de anel policíclico. Um heterociclo pode ser um anel simples, que contém tipicamente de 3 a 7 átomos em anel, mais tipicamente de 3 a 6 átomos em anel, e ainda mais tipicamente de 5 a 6 átomos 35 em anel. Os exemplos de heterociclos de anel simples incluem furanil, dihidrofuranil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tiofenil (tiofuranil), dihidrotiofenil, tetrahidrotiofenil, pirrolil, pirrolinil, pirrolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, triazolil,
20/55 tetrazolil, oxazolil, oxazolidinil, isoxazolidinil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, tiazolinil, isotiazolinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, tiodiazolil, oxadiazolil (incluindo 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,4oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil (furazanil), ou 1,3,4-oxadiazolil), oxatriazolil (incluindo 1,2,3,4oxatriazolil ou 1,2,3,5-oxatriazolil), oxetanil, dioxazolil (incluindo 1,2,3-dioxazolil, 1,2,4ó aioxazoni, 1,3,2-ciioxazoiii, ou i ,3,4-aioxazoiii), oxauazoiü, oxatioui, oxauoianii, pirami, aihidropiranil, tiopiranil, tetrahidrotiopiranil, piridinil (azinil), piperidinil, diazinil (including piridazinil (1,2-diazinil), pirimidinil (1,3-diazinil), ou pirazinil (1,4-diazinil)), piperazinil, triazinil (incluindo 1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil, e 1,2,3-triazinil)), oxazinil (incluindo 1,2-oxazinil, 1,3-oxazinil, ou
1,4-oxazinil)), oxatiazinil (incluindo 1,2,3-oxatiazinil, 1,2,4-oxatiazinil, 1,2,5-oxatiazinil, ou 10 1,2,6-oxatiazinil)), oxadiazinil (incluindo 1,2,3-oxadiazinil, 1,2,4-oxadiazinil, 1,4,2-oxadiazinil, ou 1,3,5-oxadiazinil)), morfolinil, azepinil, oxepinil, tiepinil, e diazepinil.
Um heterociclo pode alternativamente ser policíclico (isto é, pode conter mais de um anel). Os exemplos de heterociclos policíclicos incluem em ponte, fundidos e heterociclos spirocíclicos. Em um heterociclo spirocíclico, um átomo é comum a dois anéis diferen15 tes. Os exemplos de heterociclos spirocíclicos incluem 2-oxaspiro[3.5]nonanil. Os exemplos de heterociclos policíclicos incluem em ponte, fundidos e heterociclos spirocíclicos. Em um heterociclo spirocíclico, um átomo é comum a dois anéis diferentes. Os exemplos de heterociclo spirocíclico incluem 2-oxaspiro[3,5]nonanil. Em um heterociclo em ponte, os anéis compartilham pelo menos dois átomos não adjacentes comuns. Em um heterociclo de anel 20 fundido, dois ou mais anéis podem ser fundidos juntos, de forma que os anéis compartilhem uma ligação em comum. Os exemplos de heterociclos de anéis fundidos contendo dois ou mais anéis incluem indolizinil, piranopirrolil, 4H-quinolizinil, purinil, naftiridinil, pirrolo[2,3bjpiridinil, piridopiridinil (including pirido[3,4-b]-piridinil, pirido[3,2-b]-piridinil, ou pirido[4,3-b]piridinil), e pteridinil. Outros exemplos de heterociclos de anel fundido incluem heterociclos 25 de benzo-fundido, tais como indolil, indazoil, isoindolil (isobenzazolil, pseudoisoindolil), indoleninil (pseudoindolil), isoindazolil (benzopirazolil), benzoimidazolil, benzazinil (incluindo quinolinil (1-benzazinil) ou isoquinolinil (2-benzazinil)), ftalazinil, quinoxalinil, quinazolinil, benzodiazinil (incluindo cinnolinil (1,2-benzodiazinil) ou quinazolinil (1,3-benzodiazinil)), benzopiranil (incluindo chromanil ou isochromanil), benzoxazinil (incluindo 1,3,2-benzoxazinil, 1,4,230 benzoxazinil, 2,3,1-benzoxazinil, ou 3,1,4-benzoxazinil), e benzisoxazinil (incluindo 1,2benzisoxazinil ou 1,4-benzisoxazinil).
O termo heterocicloalquil (sozinho ou em combinação com outro termo(s)) significa um heterociclo saturado.
O termo heterocicloalqueno, ou heterocicloalquenil, ou heterocicloalquenileno, 35 como usado aqui, significa um anel de três-, quarto-, cinco-, seis-, sete-, ou oito membros monocíclicos ou em ponte contendo pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado a partir de um grupo consistindo de O, N, e S e uma ou mais ligações duplas. Os
21/55 heterocicloalquenos em ponte e monocíclico são conectados a metade molecular parente através de qualquer carbono substituível ou qualquer átomo de nitrogênio substituível contido dentro dos anéis. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre nos anéis heterocíclicos podem opcionalmente ser oxidados e os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaõ íernizaoo. üs exemplos representativos de grupos de heterocicloalqueno incluem, mas não estão limitados a, tetrahidrooxocinil, 1,4,5,6-tetrahidropiridazinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, dihidropiranil, imidazolinil, isotiazolinil, oxadiazolinil, isoxazolinil, oxazolinil, piranil, pirazolinil, pirrolinil, tiadiazolinil, tiazolinil, e tiopiranil.
O termo fenileno, como usado aqui, significa um radical bivalente formado pela 10 remoção de um átomo de hidrogênio a partir de um fenil.
O termo spiroalquil, como usado aqui, significa alquileno, ambas as extremidades das quais são anexadas ao mesmo átomo de carbono e é exemplificado por C2-spiroalquil, C3-spiroalquil, C4-spiroalquil, C5-spiroalquil, C6-spiroalquil, C7-spiroalquil, C8-spiroalquil, Cg-spiroalquil e similares.
O termo spiroheteroalquil, como usado aqui, significa spiroalquil tendo uma ou duas metades de CH2 substituídas por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH independentemente selecionados e uma ou duas metades de CH não substituídas ou substituídas por N.
O termo spiroheteroalquenil, como usado aqui, significa spiroalquenil tendo uma 20 ou duas metades de CH2 substituídas por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH independentemente selecionados e uma ou duas metades de CH não substituídas ou substituídas por N e também significa spiroalquenil tendo uma ou mais metades de CH2 não substituídas ou substituídas por O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 ou NH independentemente selecionados e uma ou duas metades de CH substituídas por N.
O termo spirociclo, como usado aqui, significa dois substituintes no mesmo átomo de carbono, que junto com o átomo de carbono ao qual eles são anexados, para formar um anel cicloalcano, heterocicloalcano, cicloalqueno, ou heterocicloalqueno.
O termo O termo C2-C5-spiroalquil, como usado aqui, significa C2-spiroalquil, C3-spiroalquil, C4-spiroalquil, e C5-spiroalquil.
O termo C2-spiroalquil,” como usado aqui, significa et-1,2-ileno, ambas extremidades das quais substituem os átomos de hidrogênio da mesma metade de CH2.
O termo C3-spiroalquil,” como usado aqui, significa prop-1,3-ileno, ambas extremidades das quais substituem os átomos de hidrogênio da mesma metade de CH2.
O termo C4-spiroalquil,” como usado aqui, significa but-1,4-ileno, ambas extremi35 dades das quais substituem os átomos de hidrogênio da mesma metade de CH2.
O termo C5-spiroalquil,” como usado aqui, significa pent-1,5-ileno, ambas extremidades das quais substituem os átomos de hidrogênio da mesma metade de CH2.
22/55
O termo C6-spiroalquil,” como usado aqui, significa hex-1,6-ileno, ambas extremidades das quais substituem os átomos de hidrogênio da mesma metade de CH2.
O termo grupo protegendo NH, como usado aqui, significa tricloroetoxicarbonil, tribromoetoxicarbonil, benziloxicarbonil, para-nitrobenzilcarbonil, orto-bromobenziloxicarbonil, cloroacetil, dicloroacetil, tricloroacetil, trifluoroacetii, feniiacetil, formil, acetil, benzoil, tert-amiloxicarbonil, tert-butoxicarbonil, para-metoxibenziloxicarbonil,
3.4- dimetoxibenzil-oxicarbonil, 4-(fenilazo)benziloxicarbonil, 2-furfuril-oxicarbonil, difenilmetoxicarbonil, 1,1-dimetilpropoxi-carbonil, isopropoxicarbonil, ftaloil, succinil, alanil, leucil, 1adamantiloxicarbonil, 8-quinoliloxicarbonil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil, 2-nitrofeniltio, metanosulfonil, para-toluenosulfonil, Ν,Ν-dimetilaminometileno, benzilideno, 2hidroxibenzilideno, 2-hidroxi-5-clorobenzilideno, 2-hidroxi-1-naftil-metilene, 3-hidroxi-4piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforil, dibenzilfosforil, 5-metil2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metil, trimetilsilil, trietilsilil, e trifenilsilil.
O termo grupo protegendo C(O)OH, como usado aqui, significa metil, etil, n-propil, isopropil, 1,1-dimetilpropil, n-butil, tert-butil, fenil, naftil, benzil, difenilmetil, trifenilmetil, paranitrobenzil, para-metoxibenzil, bis(para-metoxifenil)metil, acetilmetil, benzoilmetil, paranitrobenzoilmetil, para-bromobenzoilmetil, para-metanesulfonilbenzoilmetil, 2-tetrahidropiranil 2-tetrahidrofuranil, 2,2,2-tricloro-etil, 2-(trimetilsilil)etil, acetoximetil, propioniloximetil, pivaloiloximetil, ftalimidometil, succinimidometil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, metoximetil, metoxietoximetil, 2-(trimetilsilil)etoximetil, benziloximetil, metiltiometil, 2-metiltioetil, feniltiometil, 1,1-dimetil-2-propenil, 3-metil-3-butenil, allil, trimetilsilil, trietilsilil, triisopropilsilil, dietilisopropilsilil, tert-butildimetilsilil, tert-butildifenilsilil, difenilmetilsilil, e tert-butilmetoxifenilsilil.
O termo grupo protegendo OH ou SH, como usado aqui, significa benziloxicarbonil, 4-nitrobenziloxicarbonil, 4-bromobenziloxicarbonil, 4-metoxibenziloxicarbonil,
3.4- dimetoxibenziloxicarbonil, metoxicarbonil, etoxicarbonil, tert-butoxicarbonil,
1,1-dimetilpropoxicarbonil, isopropoxicarbonil, isobutiloxicarbonil, difenilmetoxicarbonil, 2,2,2-tricloroetoxicarbonil, 2,2,2-tribromoetoxicarbonil, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonil, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonil, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonil, 2-furfuriloxicarbonil, 1adamantiloxicarbonil, viniloxicarbonil, alliloxicarbonil, S-benziltiocarbonil, 4-etoxi-1naftiloxicarbonil, 8-quinoliloxicarbonil, acetil, formil, cloroacetil, dicloroacetil, tricloroacetil, trifluoroacetil, metoxiacetil, fenoxiacetil, pivaloil, benzoil, metil, tert-butil, 2,2,2-tricloroetil, 2-trimetilsililetil, 1,1-dimetil-2-propenil, 3-metil-3-butenil, allil, benzil (fenilmetil), para-metoxibenzil, 3,4-dimetoxibenzil, difenilmetil, trifenilmetil, tetraidrofuril, tetraidropiranil, tetraidrotiopiranil, metoximetil, metiltiometil, benziloximetil, 2-metoxietoximetil, 2,2,2-tricloroetoximetil, 2-(trimetilsilil)etoximetil, 1-etoxietil, metanosulfonil, para-toluenosulfonil, trimetilsilil,
23/55 trietilsilil, triisopropilsilil, dietilisopropilsilil, tert-butildimetilsilil, tert-butildifenilsilil, difenilmetilsilil, e tert-butilmetoxifenilsilil.
Se um substituinte é descrito como sendo “substituído”, uma radiação não hidrogênio está no lugar de um radical hidrogênio em um carbono ou nitrogênio substituinte. Desse ô modo, por exemplo, um suosutuinte ue aiquii südsiííuicío e um aiquu suosiíiuiiiie no quai peío menos um radical não hidrogênio está no lugar de um radical hidrogênio no substituinte alquil. Para ilustrar, o monofluoralquil é um alquil substituído com um radical de flúor, e um difluoralquil é um alquil substituído por dois radicais de flúor. Deve ser reconhecido que se há mais do que uma substituição em um substituinte, cada radical não hidrogênio pode ser 10 idêntico ou diferente (a menos que do contrário estabelecido).
Se um substituinte é descrito como sendo “opcionalmente substituído”, o substituinte pode ser tanto (1) não substituído quanto (2) substituído. Se um substituinte é descrito como sendo opcionalmente substituído por até um número particular de radicais de não hidrogênio, aquele substituinte pode ser tanto (1) não substituído; ou (2) substituído por até 15 aquele número particular de radicais de não hidrogênio ou por um número máximo de posições substituíveis no substituinte, seja qual for é menor. Desse modo, por exemplo, se um substituinte é descrito como um heteroaril opcionalmente substituído com por até 3 radicais não hidrogênio, então qualquer heteroaril com menos de 3 posições substituíveis poderia ser opcionalmente substituível por até apenas tanto quanto radicais de não hidrogênio o 20 heteroaril tenha posições substituíveis. Para ilustrar, tetrazolil (que tem apenas uma posição substituível) seria opcionalmente substituído por até um radical de não hidrogênio. Para ilustrar ainda, se um amino nitrogênio é descrito como sendo opcionalmente substituído por até 2 radicais de hidrogênio, então um amino nitrogênio primário será opcionalmente substituído por até 2 radicais de não hidrogênio, ao passo que um segundo amino nitrogênio será opci25 onalmente substituído por até apenas 1 radical de não hidrogênio.
Este pedido de patente usa os termos “substituinte” e “radical” intercambiadamente.
Como estabelecido, os compostos inibidores seletivos de Bcl-2 da atual invenção abrangem todas as combinações possíveis dos substituintes para o gênero do compostoo que dentro do âmbito da atual invenção incluem, mas não estão limitados a, N-({5-cloro-630 [(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1 -en-1 -iIjmetiljpiperazin-1 -il)-2-[(6-fIuoro-1 H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetiljpiperazi n-1 -il )-N-{[4-({[(2S)-4ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(435 {[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetiljpiperazin-1 -il)-2-( 1 H-indazol-4iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetiljpiperazin-1 -il)-2-[(6fluor-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]-324/55 nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-([(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-((5-fluor-6-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-((3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-((3-cloro-4-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-(1 H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-((5-cloro-6-[(cis-4-hidroxi-4metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-cloiOfenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1i IJmeti l}piperazin-1 -il)-2-( 1 H-indazol-4-iloxi)benzamida; N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1 -(oxetan-3il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-((5-ciano-6-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-([(4-fluorotetraidro-2H-piran-4il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-((3-cloro4-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)rnetoxi]fenil}siilfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4>4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-((2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-((5-fluoro-6-[(4-fluorotetraidro2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-((2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-([4-({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-((2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-([(trans-4cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-((4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i IJmetilJpiperazin-1 -il)-N-([4-(((3R)-1 -[2fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida; Trans-N-((5-cloro-6-[(4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il )-2-( 1 H-indazol-4iloxi)benzamida; N-((3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida; N-((5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i IJmetilJpiperazin-1 -i l)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-425/55 il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-
2- ( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3iljsulfonil)-2-( 1 H-indazol-4-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-4il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-
3- il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1 -il)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4.4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3- nitrofenil)sulfonil]-2-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; T rans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-
4.4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmeti l}piperazin-1 -il)-N-[(4-{[(3R)-1 (2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-
-en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-( 1 H-indazol-4-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(cis-1 -fluor-4hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-
1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3- il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex1 -en-1 -iljmeti IJpiperazi n-1 -il)-2-( 1 H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1 -en-1 -iljmetiljpiperazin-1 -il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2- [(3-amino-1 H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 - il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaspiro[3,5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-326/55 il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluor-1H-indoi-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-tluoro-lH-inaazoi-4-ii)oxijoenzarniaa; 4-( 4-((2-( 4-cioroíenn)-4,4dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-[(5-ciano-6-{[4-fluoro-1 -(oxetan-3-il)piperidin-
4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-[(6-amino-5cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil)piperazin-1-il)-N[(4-{[(4_hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-cloro-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-
4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({5nitro-6-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetíl)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-N-({6[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida; e 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida. Cada um dos compostos e métodos para fazer estes compostos são descritos no US Serial No. 12/787,682, depositado em 26 de maio de 2010, US Serial No. 12/793,418, depositado em 3 junho de 2010 que é uma continuação em parte do US Serial No 12/631,404 depositado em 4 de dezembro de 2009 e o US Serial No. 12/793,413 depositado em 3 de junho de 2010 que é uma continuação em parte do US Serial No. 12/631,367, depositado em 4 de dezembro de 2009, os conteúdos dos quais estão incorporados aqui para referência.
Os compostos inibidores de Bcl-2 usados nos métodos da atual invenção também podem incluir uma forma de sal aceitável farmaceuticamente de um composto tendo a Fórmula (I). A frase sal(is) aceitáveis farmaceuticamente, como usado aqui, significa aqueles sais dos inibidores seletivos de Bcl-2 da invenção que são seguros e eficazes para a administração a um paciente e que não afeta de forma adversa as qualidades terapêuticas do composto. Os sais aceitáveis farmaceuticamente incluem sais de grupos básicos ou acídi
27/55 cos presentes nos compostos da invenção. Os sais de adição ácida aceitáveis farmaceuticamente incluem, mas não estão limitados a, sais de hidrocloreto, bromidrato, iodato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, glucona5 io, giucaronaio, sacarato, íormaio, òenzoaio, giuiarnato, irietanosuuOnaio, eianosuiionato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato e pamoato (isto é, 1,r-metileno-bis-(2-hidroxi-3naftoato)). Certos compostos da invenção podem formar sais aceitáveis farmaceuticamente com vários aminoácidos. Os sais bases compatíveis incluem, mas não estão limitados a, sais de alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco, e dietanolamina. Para uma 10 revisão nos sais aceitáveis farmaceuticamente veja Berge et al., 66 J. Farm. Sei.,. 1-19 (1977), incorporado aqui para referência em sua totalidade.
Os compostos usados nos métodos da atual invenção também podem compreender isômeros geométricos. Os compostos destes invenção podem conter ligações duplas de carbono-carbono ou ligações duplas de carbono-nitrogênio na configuração E ou Z, onde o 15 termo “E” representa substituintes de ordem mais alta nos lados opostos da ligação dupla de carbono-carbono ou carbono-nitrogênio e o termo “Z” representa substituintes de ordem mais alta no mesmo lado da ligação dupla de carbono-carbono ou carbono-nitrogênio como determinado pelas Regras de Prioridade Cahn-Ingold-Prelog. Os compostos desta invenção também podem existir como uma mistura dos isômeros Έ” e “Z”. Os substituintes ao redor 20 de um cicloalquil ou heterocicloalquil são designados como sendo da configuração cis ou trans. Além disso, a invenção contempla os vários isômeros e misturas dos mesmos resultando da disposição dos substituintes ao redor de um sistema de anel adamantano. Dois substituintes ao redor de um anel simples dentro de um sistema de anel adamantano são designados como sendo de configuração relativa Z ou E. Para exemplos, veja C. D. Jones, 25 M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 e E. L. Eliel, e S.H. Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New lork, NI: John Wiley & Sons, Inc.
Os compostos inibidores seletivos de Bcl-2 também podem conter átomos de carbono substituídos assimetricamente na configuração R ou S, nas quais os termos R e S 30 são definidos pelas Recomendações IUPAC 1974 para a Seção E, Estereoquímica Fundamental, Pure Appl. Chem. (1976) 45,13-10. Os compostos tendo átomos de carbono substituídos assimetricamente com quantidades iguais de configurações R e S são rancêmicos nestes átomos de carbono. Os átomos com um excesso de configuração sobre os outros são atribuídos a presente configuração na quantidade maior, tal excesso de cerca de 85%35 90%, um excesso de cerca de 95%-99%, ou um excesso maior do que cerca de 99%. Portanto, esta invenção inclui misturas rancêmicas, estereoisômeros absolutos e relativos, e misturas dos estereoisômeros absoluto e relativo.
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Os compostos inibidores seletivos de Bcl-2 usados nos métodos da atual invenção contendo metades de NH, C(O)OH, OH ou SH podem ter anexado ali metades formando pró-droga. As metades formando pró-droga são removidas por processos metabólicos e libera os compostos tendo o hidroxil, amino ou ácido carboxílico libertado in vivo. As Pró5 drogas sao úteis paia ajustar tais propíieuaúes iarmacocineíicas uos úoinpOoius guiíío scslíbilidade e/ou hidrofobicidade, absorção no trato gastrointestinal, biodisponibilidade, penetração no tecido, e taxa de liberação.
Os compostos usados nas várias modalidades também podem existir na forma classificada isótopo ou enriquecida por isótopo contendo um ou dois átomos tendo uma 10 massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa mais abundantemente encontrado na natureza. Os isótopos podem ser isótopos radioativos ou não radioativos. Os isótopos de átomos tais como hidrogênio, carbono, fósforo, enxofre, flúor, cloro, e iodo incluem, mas não estão limitados a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180,32P, 35S, 18F, 36CI, e 125l. Os compostos que contêm outros isótopos destes e/ou outros átomos estão den15 tro do escopo desta invenção.
Em outra modalidade, os compostos classificados isótopos contém deutério (2H), trítio (3H) ou 14C isótopos. Os compostos classificados isótopos desta invenção podem ser preparados pelos métodos gerais bem conhecidos por um perito tendo habilidade ordinária na arte. Tais compostos classificados isótopos podem ser convenientemente preparados 20 realizando os procedimentos divulgados nos Exemplos divulgados aqui e nos Esquemas substituindo um reagente classificado isótopo prontamente disponível por um reagente não classificado. Em alguns casos, os compostos podem ser tratados com os reagentes classificados isótopos para trocar um átomo normal com seu isótopo, por exemplo, hidrogênio por deutério pode ser trocado por uma ação de um ácido deutérico tal D2SO4/D2O. Além do aci25 ma, os procedimentos relevantes e intermediários são divulgados, por exemplo, em Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); PCT publications WO1997010223, W02005099353, WO1995007271, W02006008754; US Patent Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; e US Patent Application Publication Nos.
20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338;
20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; e 20090082471, os métodos estão aqui incorporados para referência.
Os compostos classificados como isótopos da invenção podem ser usados como padrões para determinar a eficácia dos inibidores de Bcl-2 nos ensaios de ligação. Os com35 postos contendo isótopos têm sido usados em pesquisas farmacêuticas para investigar o destino metabólico dos compostos por avaliação do mecanismo de ação e caminho metabólico do composto parente classificado como não isótopo (Blake et al. J. Farm. Sei. 64, 3,
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367-391 (1975)). Tais estudos metabólicos são importantes na concepção de segurança, drogas terapêuticas eficazes, quer seja por causa do composto ativo in vivo administrado ao paciente ou por causa dos metabólitos produzidos a partir de um composto parente provam ser tóxicos ou carcinogênicos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, ò Acaüeuuc press, Loúoon, laoó; Kaío et <ái., j. ί-αΟαιι&ϋ i<aciiOi<aiiííãcàOi.,
932 (1995); Kushneretal., Can. J. Fisiol. Farmacol., 77, 79-88 (1999).
Além disso, nenhuma droga contendo isótopo não radioativo, tal como as drogas deuteradas chamadas “drogas pesadas”, podem ser usadas para o tratamento de doenças e condições relacionadas a atividade Bcl-2. Aumentando a quantidade de um isótopo presente 10 em um composto acima de sua abundância natural é chamado enriquecimento. Os exemplos da quantidade de enriquecimento incluem de cerca de 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, a cerca de 100 mol %. A substituição de até cerca de 15% do átomo normal com um isótopo pesado tem sido realizada e mantida por um período de dias a semanas em mamíferos, incluindo 15 roedores e cachorros, com uma observância mínima de efeitos colaterais (Czajka D M e Finkel A J, Ann. N.l. Acad. Sei. 1960 84: 770; Tomson J F, Ann. New lork Acad. Sei 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Fisiol. 1961 201: 357). Uma substituição aguda de tão alta quanto 15%-23% nos fluidos humanos com deutério foi encontrada como não sendo a causa da toxicidade (Blagojevic N et al. in Dosimetri & Treatment Planning for Nêutron Capture 20 Terapi, Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medicai Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
A classificação de isótopos estáveis de uma droga pode alterar suas propriedades fisico-químicas tais como pKa e a lipossolubilidade. Estes efeitos e alterações podem afetar a resposta farmacodinâmica da molécula da droga se a substituição do isótopo afetar a re25 gião envolvida em uma interação de receptor de ligação. Enquanto algumas das propriedades físicas de uma molécula classificada como isótopo estável são diferentes daquelas não classificadas, as propriedades biológicas e químicas são as mesmas, uma importante exceção: devido a massa aumentada do isótopo pesado, qualquer ligação envolvendo o isótopo pesado e outro átomo será mais forte do que a mesma ligação entre o isótopo leve e aquele 30 átomo. Portanto, a incorporação de um isótopo em um local de transformação do metabolismo ou enzimática retardará tais reações potencialmente alterando o perfil farmacocintético ou a eficácia relativa para o composto não isotópico.
Os métodos atuais podem ser incorporados a uma forma pró-droga do composto inibidor seletivo de Bcl-2. As pró-drogas são derivativas de uma droga ativa designada a 35 melhorar algumas propriedades físicas ou biológicas indesejadas identificadas. As propriedades físicas são usualmente solubilidade (solubilidade aquosa ou não o suficiente lipídica ou muita) ou estabilidade relacionada, enquanto as propriedades biológicas problemáticas
30/55 incluem uma biodisponibilidade pobre ou um metabolismo muito rápido que ele próprio pode ser relacionado com a propriedade fisioquímica. As pró-drogas são usualmente preparadas pela: a) formação de ester, hemi esteres, esteres de carbonato, esteres de nitrato, amidas, ácidos hidroxânicos, carbamatos, iminas, bases de Mannich, fosfatos, esteres de fosfato, e □ enammas das drogas ativas, b) funcionalização da droga com grupos funcionais de azo, glicosídeo, peptídeo, e éter, c) uso de formas de drogas aminais, hemi-aminais, polímeros, sais, complexos, fosforamidas, acetais, hemiacetais e cetais. Para exemplo, veja Andrejus Korolkovas's, Essentials of Medicinal Chemistri', John Wilei-lnterscience Publications, John Wilei e Sons, New lork (1988), pp. 97-118, que está incorporado aqui em sua totalidade para 10 referência.
Além disso, os métodos da atual invenção podem envolver a administração dos compostos tendo a Fórmula (i) por, por exemplo, pelo menos um modo selecionado a partir de parenteral, subcutâneo, intramuscular, intravenoso, intra-articular, intrabrônquica, intraabdominal, intracapsular, intracartilaginosa, intracavitária, intracelial, intracerebelar, intra15 cerebroventricular, intracólico, intracervical, intragástrica, intrahepática, intramoocardial, intraosteal, intrapélvica, intrapericardíaco, intraperitoneal, intrapleural, intraprostática, intrapulmonaria, intraretal, intrarenal, intraretinal, intraespinal, intrasinovial, intratorácica, intrauterina, intravesical, bolus, vaginal, retal, bucal, sublingual, intranasal, e transdermal.
Como estabelecido anteriormente, a “quantidade eficaz terapeuticamente” da atual 20 invenção refere-se a aquela quantidade do composto sendo administrada o suficiente para prevenir o desenvolvimento de ou aliviar em certa medida um ou mais dos sintomas da condição ou do distúrbio sendo tratado. As quantidades eficazes terapeuticamente dos compostos tendo a Fórmula (I) dependem do recipiente do tratamento, o distúrbio sendo tratado e a gravidade do mesmo, a composição contendo o composto, o tempo de administração, a via 25 de administração, a duração do tratamento, a potência do composto, sua taxa de liberação e se é ou não co-administrada. Geralmente, os métodos da atual invenção envolvem administrar uma dose do inibidor seletivo de Bcl-2 variando de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 1000 mg/kg. Em uma modalidade, os métodos envolvem administrar uma dose do inibidor seletivo de Bcl-2 variando de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 500 mg/kg. Ainda em outra 30 modalidade, os métodos envolvem administrar uma dose do inibidor seletivo de Bcl-2 variando de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 300 mg/kg.
Os métodos da atual invenção podem ter ilustrado a eficácia aperfeiçoada no tratamento de doenças estabelecidas tais como SLE, nefrite lúpica, e Síndrome de Sjogren comparados aos métodos atualmente conhecidos dentro da arte devido ao fato de que os 35 compostos divulgados aqui podem inibir seletivamente a proteína Bcl-2. A família de proteínas Bcl-2 é um grupo de proteínas que tem efeito regulatório em várias funções de homeostase e de desenvolvimento, tais como o apoptose (morte celular programada). A família Bcl
31/55 inclui outras proteínas inclusive Bcl-xL e Bcl-w. Entretanto, a inibição da proteína Bcl-xL tem sido mostrada como tendo um impacto adverso nas contagens de plaquetas, em alguns casos resultando em trombocitopenia. Os compostos inibidores seletivos de Bcl-2 tendo a Fórmula (I) têm mostrado uma afinidade de ligação maior (como evidenciado pelos baixos valores de Kj) para Bcl-2 comparado com as outras proteínas cia lamina bci-2, tais como bcixL e Bcl-w. Como tal, os métodos da atual invenção proporcionam as vantagens da inibição da proteína Bcl-2, um risco decrescente de efeitos colaterais associados a inibição de BcI-Xl e Bcl-w. A afinidade de ligação para as várias proteínas é medida como um valor Kit que representa a quantidade do composto requerida para inibir um processo fisiológico ou composto (tal como a proteína) por 50%. Os compostos seletivos de Bcl-2 usados nos métodos da atual invenção geralmente têm uma afinidade de ligação (Kj) menor do que cerca de 1 micromolar, menor do que cerca de 500 nanomolar, menor do que cerca de 400 nanomolar, menor do que cerca de 300 nanomolar, menor do que cerca de 200 nanomolar, menor do que cerca de 100 nanomolar, menor do que cerca de 50 nanomolar, menor do que cerca de 25 nanomolar, menor do que cerca de 10 nanomolar, menor do que cerca de 5 nanomolar, menor do que cerca de 1 nanomolar, menor do que cerca de 900 picomolar, menor do que cerca de 800 picomolar, menor do que cerca de 700 picomolar, menor do que cerca de 600 picomolar, menor do que cerca de 500 picomolar, menor do que cerca de 400 picomolar, menor do que cerca de 300 picomolar, menor do que cerca de 200 picomolar, e menor do que cerca de 100 picomolar para Bcl-2.
Os inibidores seletivos de Bcl-2 usados nos métodos da atual invenção ligam seletivamente a e provocam uma resposta nas proteínas Bcl-2 em concentrações muito mais baixas do que aquelas requeridas para ligar a e provocar uma resposta nos Bcl-xL. Como tal, quando o inibidor seletivo de Bcl-2 é administrado ao paciente, o inibidor é mais inclinado a inibir o Bcl-2, em vez do Bcl-xL. Os inibidores seletivos usados nos métodos da atual invenção tendem a ter uma afinidade de ligação competitiva (K>) para Bcl-2 que é pelo menos cerca de 500, pelo menos cerca de 1000, pelo menos cerca de 2000, pelo menos cerca de 2500, pelo menos cerca de 3000, pelo menos cerca de 3500, e pelo menos cerca de 4000 vezes menor do que a afinidade de ligação para Bcl- xL. Como tal, mesmos em baixas concentrações (isto é, concentrações picomolares), o inibidor seletivo de Bcl-2 se ligará a e inibirá a proteína Bcl-2.
Ainda, os métodos da invenção incluem administrar compostos tendo a Fórmula (I) com ou sem um excipiente. Os excipientes incluem, por exemplo, materiais encapsulados ou aditivos tais como aceleradores de absorção, antioxidantes, ligantes, tamponadores, agentes de revestimento, agentes colorantes, diluentes, agentes desintegrantes, emulsificantes, extensores, preenchedores, agentes aromatizantes, umectantes, lubrificantes, perfumes, preservativos, propulsores, agentes de liberação, agentes de esterilização, adoçan
32/55 tes, solubilizantes, agentes umectantes e misturas dos mesmos.
Os excipientes para a preparação das composições compreendendo um composto da Fórmula (I) a ser administrado oralmente em uma forma de dosagem sólida incluem, por exemplo, ágar, ácido alaínico, hidróxido de alumínio, álcool benzil, benzoato de benzil, ó 1,3-buíiieno gucoi, camomeros, oieo castor, celulose, aceiaio oe ceiuíose, manteiga cie cacau, amido de milho, óleo de milho, óleo de semente de algodão, povidona em cruz, diglicerídeos, etanol, etii celulose, etil laureato, etil oleato, ésteres de ácidos graxos, gelatina, óleo de gérmen glicose, glicerol, óleo de amendoim, hidroxipropilmetil celulose, isopropanol, solução salina isotônica, lactose, hidróxido de magnésio, estearato de magnésio, malte, mani10 tol, monoglicerideos, azeite de oliva, óleo de amendoim, sais de fosfato de potássio, fécula de batata, povidona, propileno glicol, solução de Ringer, óleo de cártamo, óleo de gergelim, carboximetil celulose sódica, sais de fosfato de sódio, sulfato lauril sódico, sorbitol sódico, óleo de soja, ácidos esteáricos, esteraril fumarato, sacarose, surfactantes, talco, tragacanto, álcool tetraidrofurfuril, triglicerídeos, água, e misturas dos mesmos. Os excipientes para a 15 preparação das composições compreendendo um composto desta invenção tendo a Fórmula (I) a ser administrada oftalmicamente ou oralmente em formas de dosagem líquida incluem, por exemplo, 1,3-butileno glicol, óleo castor, óleo de milho, óleo de semente de algodão, etanol, ésteres de ácido graxo de sorbitano, óleo de gérmen, óleo de amendoim, glicerol, isopropanol, azeite de oliva, polietileno glicóis, propileno glicol, óleo de gergelim, água e mis20 turas dos mesmos. Os excipientes para a preparação das composições compreendendo um composto desta invenção tendo a Fórmula (I) a ser administrada osmoticamente incluem, por exemplo, clorofluoridrocarbonetos, etanol, água e misturas dos mesmos. Os excipientes para a preparação de composições compreendendo um composto da invenção tendo a Fórmula (I) a ser administrada parentalmente incluem, por exemplo, 1,3-butanodiol, óleo 25 castor, óleo de milho, óleo de semente de algodão, dextrose, óleo de gérmen, óleo de amendoim, lipossomas, ácido oléico, azeite de oliva, óleo de amendoim, solução de Ringer, óleo de cártamo, óleo de gergelim, óleo de soja, U.S.P. ou solução de cloreto de sódio isotônico, água e misturas dos mesmos. Os excipientes para a preparação de composições compreendendo um composto desta invenção tendo a Fórmula (I) a ser administrada retal30 mente ou vaginalmente incluem, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, cera e misturas dos mesmos.
Os métodos da atual invenção abrangem os métodos para administrar de um inibidor seletivo de Bcl-2 sozinho ou em combinação com outros produtos terapêuticos. Várias proteínas têm sido implicadas em geral a respostas autoimunes e inflamatórias. Portanto, 35 pode ser possível combinar os inibidores seletivos de Bcl-2 com os compostos capazes de alterar a função de outras proteínas implicadas em geral a respostas autoimunes e inflamatórias. Os exemplos de proteínas associadas com a resposta autoimmune e inflamatória
33/55 incluem C5, CCL1 (I-309), CCL11 (eotaxina), CCL13 (mcp-4), CCL15 (MIP-1d), CCL16 (HCC-4), CCL17 (TARC), CCL18 (PARC), CCL19, CCL2 (mcp-1), CCL20 (MIP-3a), CCL21 (MIP-2), CCL23 (MPIF-1), CCL24 (MPIF-2 / eotaxina-2), CCL25 (TECK), CCL26, CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1b), CCL5 (RANTES), CCL7 (mcp-3), CCL8 (mcp-2), CXCL1, CXCL10 5 (iF-iÜ), CXCLIÍ (i-íAú / ír-»), UÀoLiZ pwr i), VÀU.IJ, ^aULí4, UAUL2, GXvLó,
CXCL5 (ENA-78 / LIX), CXCL6 (GCP-2), CXCL9, IL13, IL8, CCL13 (mcp-4), CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CR1, IL8RA, XCR1 (CCXCR1), IFNA2, IL10, IL13, IL17C, IL1A, IL1B, IL1F10, IL1F5, IL1F6, IL1F7, IL1F8, IL1F9, IL22, IL5, IL8, IL9, LTA, LTB, MIF, SCIE1 (citocina ativando monócito endotelial), SPP1, TNF, 10 TNFSF5, IFNA2, IL10RA, IL10RB, IL13, IL13RA1, IL5RA, IL9, IL9R, ABCF1, BCL6, C3,
C4A, CEBPB, CRP, ICEBERG, IL1R1, IL1RN, IL8RB, LTB4R, TOLLIP, FADD, IRAK1, IRAK2, MID88, NCK2, TNFAIP3, TRADD, TRAF1, TRAF2, TRAF3, TRAF4, TRAF5, TRAF6, ACVR1, ACVR1B, ACVR2, ACVR2B, ACVRL1, CD28, CD3E, CD3G, CD3Z, CD69, CD80, CD86, CNR1, CTLA4, CISLTR1, FCER1A, FCER2, FCGR3A, GPR44, HAVCR2, OPRD1, 15 P2RX7, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, BLR1, CCL1, CCL2,
CCL3, CCL4, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL13, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCR4, GPR2, SCIE1, SDF2, XCL1, XCL2, XCR1, 20 AMH, AMHR2, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2, C19orf10 (IL27w), CER1, CSF1, CSF2, CSF3,
DKFZp451J0118, FGF2, GFI1, IFNA1, IFNB1, IFNG, IGF1, IL1A, IL1B, IL1R1, IL1R2, IL2, IL2RA, IL2RB, IL2RG, IL3, IL4, IL4R, IL5, IL5RA, IL6, IL6R, IL6ST, IL7, IL8, IL8RA, IL8RB, IL9, IL9R, IL10, IL10RA, IL10RB, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA1, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17R, IL18, IL18R1, IL19, IL20, KITLG, LEP, 25 LTA, LTB, LTB4R, LTB4R2, LTBR, MIF, NPPB, PDGFB, TBX21, TDGF1, TGFA, TGFB1,
TGFB1I1, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3, T1L, TNF, TNFRSF1A, TNFRSF1B, TNFRSF7, TNFRSF8, TNFRSF9, TNFRSF11A, TNFRSF21, TNFSF4, TNFSF5, TNFSF6, TNFSF11, VEGF, ZFPM2, RNF110 (ZNF144), família FGF, PLGF, DLL4, e NPR-1.
Deve ser entendido que a invenção pode ser usada sozinha ou em combinação 30 com um agente adicional, por exemplo, um agente terapêutico, o agente terapêutico sendo selecionado por um perito para o propósito pretendido. Por exemplo, o agente adicional pode ser um agente terapêutico, reconhecido na arte como sendo útil para tratar a doença ou a condição sendo tratada na presente invenção. O agente adicional também pode ser um agente que transmite um atributo benéfico a composição terapêutica, por exemplo, um 35 agente que afeta a viscosidade da composição.
Deve ainda ser entendido que as combinações que são para serem incluídas dentro desta invenção são aquelas combinações compreendendo um tratamento com os inibidores
34/55 seletivos de Bcl-2 descritos aqui e um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
As combinações para tratar as doenças autoimunes e inflamatórias são drogas antiinflamatórias não esteróides também referidas como NSAIDS que incluem as drogas do tipo ibuprofeno. Outras combinações são os corticoesteróides incluindo a prednisolona; os efeiu íos colaterais oem uotineciucs <jü ubo uc eaíeiuiúda püUcdTi sct cu úíó íúcóhíu eliminados afunilando a dose de esteróide requerido quando tratando os pacientes em combinação com esta invenção. Os exemplos não limitantes de agentes terapêuticos para o lúpus com esta invenção podem ser combinados incluindo o seguinte: droga antiinflamatória supressiva de citocina (CSAIDs); anticorpos para ou antagonistas de outras citocinas huma10 nas ou fatores de crescimento, por exemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17A, IL-17F, IL-18, IL-21, IL-22, IL-23, IL-25, IL33, interferons (por exemplo, alfa, beta, gama etc), Tweak, BAFF/BLiS, April, quimiocinas. A invenção pode ser combinada com anticorpos para as moléculas de superfície celular tais como CD2, CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD20, CD22, CD25, CD28, CD30, CD32, CD40, 15 CD45, CD47, CD52, CD54, CD64, CD69, CD72, CD79, CD80 (B7,1), CD86 (B7,2), CD90,
CD100, CD200, CTLA, ICOS-1, B7RP, BR3, TACI, BCMA, ou outros ligantes incluindo CD154 (gp39 ou CD40L).
A invenção também pode ser combinada com os agentes, tais como micofenolato mofetil (MMF), citoxano, Bortezomib, metotrexato, 6-MP, azatioprina sulfassalazina, mesala20 zina, olsalazina cloroquinina/hidroxicloroquina, penicilamina, aurotiomalato (intramuscular e oral), azatioprina, colchicina, corticoesteróides (oral, inalado e injeção local), moduladores receptores de glucocorticóide seletivo (SGRMs), O beta-2 adrenorreceptor agonistas (salbutamol, terbutalina, salmeterol), xantinas (teofillina, aminofilina), cromoglicato, nedocromil, cetotifeno, ipratrópio e oxitrópio, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetil, leflu25 nomida, NSAIDs, por exemplo, ibuprofeno, corticoesteróides tais como prednisolona, inibidores de fosfodiesterase, agonistas de adensosina, agentes antitrombóticos, inibidores de complemento, agentes adrenérgicos, agentes que interferem com a sinalização por citocinas pro inflamatórias tais como TNF-q ou IL-1 (por exemplo, IRAK, NIK, IKK, p38 ou inibidores de quinase MAP), inibidores de enzima convertendo IL-1 β, inibidores de btk, inibidores de 30 sik, inibidores da família PKC, inibidores de enzimas convertendo TNF- (TACE), inibidores de sinalização de células T tais como inibidores de quinase, inibidores de metaloproteinase, sulfassalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inibidores de emzima convertendo angiotensina, receptores de citocinas solúveis e derivados dos mesmos (por exemplo, receptores p55 ou p75 TNF solúveis e os derivados p75TNFRIgG (Enbrel™ e p55TNFRIgG (Lener35 cept)), sIL-IRI, slL-1 Rll, slL-6R), citocinas antiinflamatórias (por exemplo, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-33 e TGFP), celecoxib, ácido fólico, sulfato de hidroxicloroquina, rofecoxib, etanercept, infliximab, naproxeno, valdecoxib, sulfassalazina, metilpred
35/55 nisolonea meloxicam, acetato de metilprednisolona, aurotiomalato de sódio, aspirina, acetonido de triamcinolona, propoxifeno napsilato/apap, folato, nabumetona, diclofenaco, piroxicam, etodolaco, diclofenaco de sódio, oxaprozina, oxicodona HCI, hidrocodona bitartrato/apap, diclofenaco de sódio/misoprostol, fentanil, anacinra, recombinante humano, tramadol HCI, salsalato, sulindaco, cianocobalamina/fa/piridoxina, acetaminofeno, alendronato de sódio, prednisolona, sulfato de morfina, hidrocloreto de lidocaína, indometacina, glucosamina sulf/condroitina, amitriptílina HCI, sulfadiazina, oxicodona HCI/acetaminofeno, olopatadina HCI, misoprostol, naproxeno de sódio, omeprazol, ciclofosfamida, rituximab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-18, Anti-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, e Mesopram. As combinações incluem metotrexato ou leflunomida, ciclosporina e agonistas S1P.
Os exemplos de agentes terapêuticos para SLE (Lúpus) e nefrite lúpica, nos quais a invenção pode ser combinada incluem os seguintes: NSAIDs, por exemplo, diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, piroxicam, indometacina; inibidores de COX2, por exemplo, Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib; anti-malariais, por exemplo, hidroxicloroquino; Esteróides, por exemplo, prednisona, prednisolona, budesonida, dexametasona; Citotóxicos, por exemplo, azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato mofetil, metotrexato; inibidores de PDE4 ou inibidores de sintase de purina, por exemplo, Cellcept. Proteínas de ligação incorporadas nos métodos da invenção, também podem ser combinadas com agentes tais como sulfassalazina, 5-ácido aminosalicíclico, olsalazina, Imuran e agentes que interferem com a síntese, produção ou ação proinflamatória das citocinas tais como IL-1, por exemplo, inibidores de caspase do tipo IL-Ιβ convertendo os inibidores de enzimas e IL-1 ra. A invenção também pode ser usada com os inibidores sinalizando as células T, por exemplo, inibidores de tirosina quinase; ou moléculas que almejam as moléculas de ativação das células T, por exemplo, CTLA-4IgG ou os anticorpos da família anti-B7, anticorpos da família anti-PD-1. A invenção pode ser combinada com IL-11 ou anticorpos anti-citocina, por exemplo, fonotolizumab (anticorpo anti-IFNg), anti-interferon alfa, ou anticorpos receptores anti-receptor, por exemplo, anticorpo receptor anti-IL-6 e anticorpos para as moléculas de superfície de células Β. A invenção também pode ser usada com os inibidores de HMGB1, HDGF. A invenção também pode ser usada com os inibidores de receptores tipo Toll 1, 2, 3, 4, 7, e 9. A A invenção também pode ser usada com os inibidores de marcadores de células dendriticas BDCA-1, 2 e 3. A invenção também pode ser usada com agentes que promovem uma função das células T regulatórias. A invenção também pode ser usada com LJP 394 (abetimus), agentes que inibem o complemento, por exemplo, anti-C5, anti-C5a, destruir ou inativar as células B, por exemplo, Rituximab (anticorpo anti-CD20), limfostat-B (anticorpo anti-BliS), anti-CD22, antagonistas TNF, por exemplo, anticorpos anti-TNF, Adalimumab (PCT Publication No. WO 97/29131; HUMIRA), CA2 (REMICADE), CDP 571, construções TNFR-lg, (p75TNFRIgG (ENBREL) e
36/55 p55TNFRIgG (LENERCEPT)) e inibidores de outros membros da família bcl-2 tais como BclxL, Mcl-1, A-1 etc.
Os exemplos de agentes terapêuticos usados para tratar a Síndrome de Sjogren, que podem ser combinados com os inibidores seletivos de Bcl-2 incluem, mas não estão limitados a lágrimas artificiais, ciclosporina, cevimelina, pilocarpina, NSAIDs, corticoesteróides, imunosupressores, drogas anti-reumáticas modificando a doença (DMARDs) tais como metotrexato, e hidroxicloroquina.
Também pode ser possível combinar o inibidor seletivo de Bcl-2 com uma proteína de ligação para ainda melhorar o composto para o local de ação desejado. Em uma modalidade a proteína de ligação usada nos métodos da invenção tem uma taxa constante (Kon) para um ou mais alvos selecionados a partir de um grupo consistindo de: pelo menos cerca de 102M'1s’1; pelo menos cerca de 103 M‘1s’1; pelo menos cerca de 104 M’1s’1; pelo menos cerca de 105M’1s’1; e pelo menos cerca de 106 M’1s'1, como medido por uma ressonância de plasmon de superfície. Em uma modalidade, a proteína de ligação da invenção tem uma taxa constante (Kon) para um ou mais alvos entre 102 M‘1s’1 e 103M’1s‘1; entre 103M’1s’1 e 104M’1s’1; entre 104M'1s’1 e 105M_1s·1; ou entre 105M’1s’1 e 10®M’1s'1, como medido pela ressonância de plasmon de superfície.
Em outra modalidade a proteína de ligação tem uma taxa de desconto constante (Koff) para um ou mais alvos selecionados a partir de um grupo consistindo de: no máximo de cerca de 10'3s'1; no máximo de cerca de 10V; no máximo de cerca de 10’5s’1; e no máximo de cerca de 10®s’1, como medido por uma ressonância de plasmon de superfície. Em uma modalidade, a proteína de ligação da invenção tem uma taxa de desconto constante (Koff) para um ou mais alvos de 10‘3s'1 para 10V; de 10‘4s’1 para 10'5s'1; ou de 10'5s’1 para 10¾1. como medido por uma ressonância de plasmon de superfície.
Em outra modalidade a proteína de ligação tem uma dissociação constante (KD) para um ou mais alvos selecionados a partir de um grupo consistindo de: no máximo de cerca de 10'7 M; no máximo de cerca de 10® M; no máximo de cerca de 10’9 M; no máximo de cerca de 10’1° M; no máximo de cerca de 10’11 M; no máximo de cerca de 10’12 M; e no máximo 10’13 M. Em uma modalidade, a proteína de ligação da invenção tem uma dissociação constante (KD) para seus alvos de 10‘7 M to 10'8 M; de 10® M para 10‘9 M; de 10’9 M para 10‘1° M; de 10’1° para 10'11 M; de 10'11 M para 10’12 M; ou de 10’12 para Μ 10’13 M.
Em outro aspecto, a proteína de ligação é um conjugado compreendendo uma proteína de ligação e um agente selecionado a partir de um grupo consistindo de uma molécula de imunoadesão, um agente de imagem, um agente terapêutico, e um agente citotóxico. Os exemplos de agentes de imagem incluem um radiomarcador, uma enzima, uma classificação fluorescente, uma classificação luminescente, uma classificação bioluminescente, uma classificação magnética, e biotina. Os exemplos de radiomarcadores incluem 3H, 14C, 35S,
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90Ι, 99Tc, 1111η, 1251, 1311, 177Lu, 166Ho, e 153Sm. Ainda em outra modalidade, o agente citotóxico ou terapêutico é selecionado a partir de um grupo consistindo de an antimetabólito, um agente alquilante, um antibiótico, um fator de crescimento, uma citocina, um agente anti-angiogênico, um agente anti-mitótico, uma antraciclina, toxina, e um agente apoptótico.
Em outro aspecto, a proteína de ligação é uma proteína de ligação cristalizada, por exemplo, um cristal de liberação controlado farmaceuticamente livre de carregador. Ainda em outra modalidade, a proteína de ligação cristalizada tem uma meia vida maior in vivo do que o homólogo solúvel de uma proteína de ligação. Ainda em outra modalidade, a proteína de ligação cristalizada retém a atividade biológica.
Em outra modalidade, a proteína de ligação descrita aqui é glicosilada. Por exemplo, a glicosilação é um padrão de glicosilação humano.
Outro aspecto da invenção pertence a um ácido nucléico codificando qualquer uma de uma proteína de ligação divulgada aqui. Uma outra modalidade proporciona um vetor compreendendo o ácido nucléico divulgado aqui onde o vetor é selecionado a partir de um grupo consistindo de pcDNA; pTT (Durocher et al., Nucleic Acids Research 2002, Vol 30, No.2); pTT3 (pTT com locais de clonagem múltiplos adicionais; pEFBOS (Mizushima, S. e Nagata, S., (1990) Nucleic Acids Research Vol 18, No. 17); pBV; pJV; pcDNA3.1 TOPO, pEF6 TOPO e pBJ. Em uma modalidade, o vetor é um vetor divulgado no US Patent Application Serial No. 61/021,282.
Em outro aspecto uma célula hospedeira é transformada com o vetor divulgado aqui. Em uma modalidade, a célula hospedeira é uma célula procariótica. Em outra modalidade, a célula hospedeira é um E.Coli. Em uma modalidade relacionada a célula hospedeira é uma célula eucariótica. Em outra modalidade, a célula eucariótica é selecionada a partir de um grupo consistindo de uma célula protista, uma célula animal, uma célula aviária, uma célula de planta e uma célula fúngica. Ainda em outra modalidade, a célula hospedeira é uma célula de mamífero incluindo, mas não limitado a, CHO, COS; NS0, SP2, PER.C6 ou uma célula fúngica tal como Saccharomices cerevisiae; ou uma célula de inseto tal como Sf9.
Outro aspecto da invenção proporciona um método de produzir uma proteína de ligação divulgada aqui compreendendo culturar qualquer uma das células hospedeiras também divulgadas aqui em um meio de cultura sob condições suficientes para produzir uma proteína de ligação. Em uma modalidade, 50%-75% da proteína de ligação produzida por este método é uma proteína de ligação tetravalente específica dupla. Em uma modalidade particular, 75%-90% da proteína de ligação produzida por este método é uma proteína de ligação tetravalente específica dupla. Em uma modalidade particular, 90%-95% da proteína de ligação produzida é uma proteína de ligação tetravalente específica dupla.
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Uma modalidade proporciona uma composição para a liberação de uma proteína de ligação onde a composição compreende uma formulação que em parte compreende uma proteína de ligação cristalizada, como divulgado aqui, e um ingrediente, e pelo menos um carregador polimérico. Por exemplo, o carregador polimérico é um polímero selecionado a 5 partir de um ou mais do grupo seíecionaao consistindo ae: poii (ácido acrílico;, pon (cianoacrilatos), poli (aminoácidos), poli (anidridos), poli (depsipeptídeo), poli (ésteres), poli (ácido lático), poli (ácido lático co-glicólico) ou PLGA, poli (b-hidroxibutriato), poli (caprolactona), poli (dioxanona); poli (etileno glicol), poli ((hidroxipropil) metacrilamida, poli [(organo)fosfazeno], poli (orto ésteres), poli (vinil álcool), poli (vinilpirrolidona), copolímeros de ani10 drido maleico-éter vinílico de alquil, polióis plurônicos, albumina, alginato, celulose e derivados de celulose, colágeno, fibrina, gelatina, ácido hialurônico, oligossacarídeos, glicaminoglicanos, polissacarídeos sulfatados, misturas e copolímeros dos mesmos. Por exemplo, o ingrediente é selecionado a partir de um grupo consistindo de albumina, sacarose, trehalose, lactitol, gelatina, hidroxipropil-β- ciclodextrina, metoxipolietileno glicol e polietileno glicol.
Outra modalidade proporciona um método para tratar um mamífero compreendendo a etapa de administrar a um mamífero uma quantidade eficaz da composição divulgada aqui.
A invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma proteína de ligação, como divulgado aqui e um carregador aceitável farmaceuticamente. Em uma outra modalidade a composição farmacêutica compreende pelo menos um 20 agente terapêutico adicional para o tratamento da doença. Por exemplo, o agente adicional é selecionado a partir de um grupo consistindo de: um agente terapêutico, um agente de imagem, um agente citotóxico, um inibidor de angiogênese (incluindo, mas não limitado a um anticorpo anti-VEGF ou um VEGF-trap), um inibidor de quinase (incluindo, mas não limitado a um inibidor KDR e um TIE-2), um bloqueador de molécula de co-estimulação (incluin25 do, mas não limitado a um anti-B7,1, anti-B7,2, CTLA4-lg, anti-CD20), um bloqueador de molécula de adesão (incluindo, mas não limitado a um anticorpo anti-LFA-1, um anticorpo anti-E/L selectina, um inibidor de molécula pequena), um anticorpo anti-citocina ou fragmentos funcionais dos mesmos (incluindo, mas não limitado a um anti-IL-18, um anti-TNF, e um anticorpo receptor anti-IL-6/citocina), metotrexato, ciclosporina, rapamicina, FK506, um re30 portador ou classificador detectável, um antagonista TNF, um antireumático, um relaxante muscular, um narcótico, uma droga antiinflamatória não esteróide (NSAID), um analgésico, um anestésico, um sedativo, um anestésico local, um bloqueador neuromuscular, um antimicrobiano, um antipsoriático, um corticoesteróide, um esteróide anabólico, uma eritropoietina, uma imunização, uma imunoglobulina, um imunosupressivo, um hormônio de crescimen35 to, uma droga de reposição hormonal, um a radiofármaco, um antidepressivo, um antipsicótico, um estimulante, uma medicação para asma, um agonista beta, um esteróide inalado, uma epinefrina ou análogo, uma citocina e uma citocina antagonista.
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Em outro aspecto a invenção proporciona um método para tratar umpaciente sofrendo de uma doença compreendendo a etapa de administrar qualquer uma das proteínas de ligação divulgadas aqui, concorrente, ou depois da administração de um segundo agente, como discutido aqui. Em uma modalidade particular o Segundo agente é selecionado a paro íir de urn grupo coíísisüííuo ue uuuesoríiüei, íchW úü uieuciíiicíiíü epiuefiíiai, üüíiÍooebtóiüides, ciclosporina, sulfassalazina, aminossalicilatos, 6-mercaptopurina, azatioprina, metronidazola, inibidores de lipoxigenase, mesalamina, olsalazina, balsalazida, antioxidantes, inibidores de tromboxano, antagonistas receptores de IL-1, anti-IL-Ιβ mAbs, anti-IL-6 ou IL-6 receptor mAbs, fatores de crescimento, inibidores de elastase, compostos de piridinil10 imidazola, anticorpos ou agonistas de TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-18, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF, e PDGF, anticorpos de CD2, CD3, CD4, CD8, CD-19, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 ou seus ligantes, metotrexato, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetil, leflunomida, NSAIDs, ibuprofeno, corticoesteróides, prednisolona, inibidores de fosfodiesterase, agonistas de adenosina, agentes 15 antitrombóticos, inibidores de complemento, agentes adrenérgicos, IRAK, NIK, IKK, p38, inibidores de quinase MAP, inibidores de enzima convertendo IL-1 β, inibidores de enzima convertendo TNFa, inibidores de sinalização de células T, inibidores de metaloproteinase, sulfassalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inibidores de enzimas convertendo angiotensina, receptores de citocina solúvel, receptor p55 TNF solúvel, receptor p75 TNF solúvel, 20 slL-1 RI, slL-1 Rll, slL-6R, citocinas antiinflamatórias, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 e TGFp.
Um aspecto da invenção proporciona pelo menos um anticorpo anti-idiotipo a pelo menos uma proteína de ligação da presente invenção. O anticorpo anti-idiotipo inclui qualquer proteína ou peptídeo contendo uma molécula que compreende pelo menos uma parte de uma molécula de imunoglobulina tal como, mas não limitado a pelo menos uma região 25 determinando complementarmente (CDR) de uma cadeia leve ou pesada ou uma parte de ligação de ligante do mesmo, uma região de cadeia pesada ou cadeia leve, uma região variável de cadeia pesada ou cadeia leve, uma região constante de cadeia pesada ou cadeia leve, uma região de estrutura, ou qualquer parte do mesmo, que pode ser incorporada em uma proteína de ligação da presente invenção.
Uma proteína de ligação da invenção pode ser usada sozinha ou em combinação para tratar tais doenças. Deve ser entendido que uma proteína de ligação pode ser usada sozinha ou em combinação com um agente adicional, por exemplo, um agente terapêutico, o agente adicional senso selecionado por um perito na arte para seu propósito pretendido. Por exemplo, o agente adicional pode ser um agente reconhecido na arte como sendo útil 35 para o tratamento da doença ou condição sendo tratada por um anticorpo da presente invenção. O agente adicional também pode ser um agente que transmite um atributo benéfico à composição terapêutica, por exemplo, um agente que afeta a viscosidade da composição.
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Deve ser ainda entendido que as combinações que são para serem incluídas dentro desta invenção são aquelas combinações úteis para o seu propósito pretendido. Os agents estabelecidos abaixo são ilustrativos para o propósito e não pretendem ser limitados. As combinações, que são parte desta invenção, podem ser os anticorpos da presente invenção ò e p&o menos um ugenie óeieò<^neuo α ράιίιϊ ss noiá cimuiaó. a comoinaçao iambém pode incluir mais de um agente adicional, por exemplo, dois ou três agentes adicionais se a combinação é de tal forma que a composição formada possa desempenhar suas funções pretendidas.
As combinações para tratar as doenças autoimunes e inflamatórias são drogas anti10 inflamatórias não esteróides também referidas como NSAIDS que incluem drogas do tipo ibuprofeno. Outras combinações são corticoesteróides incluindo prednisolona; os efeitos colaterais bem conhecidos do uso de esteróides podem ser reduzido ou até mesmo eliminado afunilando a dose requerida quando tratando os pacientes em combinação com o DVD Igs desta invenção. Os exemplos não limitantes de agentes terapêuticos para artrite reuma15 tóide com o qual um anticorpo, ou uma parte de anticorpo da invenção pode ser combinado incluem o seguinte: drogas antiinflamatórias supressoras de citocina (CSAIDs); anticorpos para ou antagonistas de outras citocinas humanas ou fatores de crescimento, por exemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, IL-21, IL-23, interferons, EMAP-ll, GM-CSF, FGF, e PDGF. As proteínas de ligação incorporadas nos métodos 20 da invenção, ou partes ligando antígenos dos mesmos, podem ser combinadas com os anticorpos para moléculas de superfície de células tais como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7.1), CD86 (B7.2), CD90, CTLA ou outros ligantes incluindo CD154 (gp39 ou CD40L).
As combinações de agentes terapêuticos podem interferir em diferentes pontos na 25 cascata inflamatória subsequente e autoimmune; os exemplos incluem antagonistas TNF do tipo quiméricos, anticorpos TNF humanos ou humanizados, Adalimumab, (WO 97/29131), CA2 (Remicade™), CDP 571, e receptores p55 ou p75 TNF solúveis, derivados, dos mesmos, (p75TNFR1gG (Enbrel™) ou p55TNFR1gG (Lenercept), e também inibidores de enzima convertendo TNFa (TACE); inibidores de IL-1 similarmente (inibidores de enzima conver30 tendo lnterleucina-1, IL-1 RA etc.) podem ser eficazes para a mesma razão. As outras combinações incluem Interleucina 11. Ainda outra combinação inclui os protagonistas da resposta autoimmune que podem agir em paralelo a, dependendo do ou em conjunto com a função IL-12; especialmente são antagonistas 1L-18 incluindo anticorpos IL-18 ou receptores IL18solúveis, ou proteínas de ligação IL-18. Tem sido mostrado que IL-12 e IL-18 tem sobre35 posições, mas funções distintas e uma combinação de antagonistas para ambos pode ser o mais eficaz. Ainda outra combinação são os inibidores de não depleção anti-CD4. Ainda outras combinações incluem antagonistas docaminho co-estimulatório CD80 (B7,1) ou CD86
41/55 (B7,2) incluindo anticorpos, receptores solúveis ou ligantes antagonísticos.
A proteína de ligação incorporada nos métodos da invenção também pode ser combinada com os agentes, tais como metotrexato, 6-MP, azatioprina sulfassalazina, mesalazina, olsalazina cloroquinina/hidroxicloroquina, pencilamina, aurotiomalato (intramuscular e oral), azatioprina, cocicina, corticoesteróides (oral, inalado e injeção local), agonistas adrenoreceptores beta-2 (salbutamol, terbutalina, salmeteral), xantinas (teofilina, aminofilina), cromoglicato, nedocromil, cetotifeno, ipratrópio e oxitrópio, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetil, leflunomida, NSAIDs, por exemplo, ibuprofeno, corticoesteróides tais como prednisolona, inibidores de fosfodiesterase, agonistas de adenosina, agentes antitrombóticos, inibidores de completento, agentes adrenérgicos, agentes que interferem com a sinalização de citocinas pro-inflamatórias tais como TNF-g ou IL-1 (por exemplo, IRAK, NIK, IKK, p38 ou inibidores de quinase MAP), inibidores de enzima convertendo IL-Ιβ, inibidores de enzima convertendo TNFa (TACE), inibidores de sinalização de células T tais como inibidores de quinase, inibidores de metaloproteinase, sulfassalazina, azatioprina, 6mercaptopurinas, inibidores de enzima de conversão de angiotensina, receptores de citocina solúveis e derivados dos mesmos (por exemplo, receptores p55 ou p75 TNF solúveis e os derivados p75TNFRIgG (Enbrel™ e p55TNFRIgG (Lenercept)), sIL-IRI, slL-1RII, slL-6R), citocinas antiinflamatórias (por exemplo, IL-4, 1L-10, IL-11, IL-13 e TGFa), celecoxib, ácido fólico, sulfato de hidroxicloroquina, rofecoxib, etanercept, infliximab, naproxeno, valdecoxib, sulfassalazina, metilprednisolona, meloxicam, acetato de metilprednisolona, aurotiomalato de sódio, aspirina, acetonido de triamcinolona, propoxifeno napsilato/apap, folato, nabumetona, diclofenaco, piroxicam, etodolaco, diclofenaco de sódio, oxaprozina, oxicodona HCI, hidrocodona bitartrato/apap, diclofenaco de sódio/misoprostol, fentanil, anacinra, recombinante humano, tramadol HCI, salsalato, sulindaco, cianocobalamina/fa/piridoxina, acetaminofeno, alendronato de sódio, prednisolona, sulfato de morfina, hidrocloreto de lidocaína, indometacina, glucosamina sulf/condroitina, amitriptilina HCI, sulfadiazina, oxicodona HCI/acetaminofeno, olopatadina HCI, misoprostol, naproxeno de sódio, omeprazol, ciclofosfamida, rituximab IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-18, Anti-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, e Mesopram. As combinações incluem metotrexato ou leflunomida e nos casos de artrite reumatóide grave ou moderada, ciclosporina.
Os exemplos de agentes terapêuticos para SLE (Lúpus) e nefrite lúpica, nos quais as proteínas de ligação incorporadas nos métodos da invenção podem ser combinadas incluem os seguintes: NSAIDs, por exemplo, diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, piroxicam, indometacina; inibidores de COX2, por exemplo, Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib; antimalariais, por exemplo, hidroxicloroquino; Esteróides, por exemplo, prednisona, prednisolona, budesonida, dexametasona; Citotóxicos, por exemplo, azatioprina, ciclofosfamida, mico
42/55 fenolato mofetil, metotrexato; inibidores de PDE4 ou inibidores de sintase de purina, por exemplo, Cellcept. Proteínas de ligação incorporadas nos métodos da invenção, também podem ser combinadas com agentes tais como sulfassalazina, 5-ácido aminosalicíclico, olsalazina, Imuran e agentes que interferem com a síntese, produção ou ação proinflamatória das citocinas tais como IL-1, por exemplo, inibidores de caspase do tipo IL-1 β convertendo os inibidores de enzimas e IL-lra. As proteínas de ligação incorporadas nos métodos da invenção também podem ser usadas com os inibidores de sinalização de células T, por exemplo, inibidores de tirosina quinase; ou moléculas que almejam as moléculas de ativação das células T, por exemplo, CTLA-4-lgG ou anticorpos da família anti-B7, anticorpos da família anti-PD-1. As proteínas de ligação incorporadas nos métodos da invenção podem ser combinadas com IL-11 ou anticorpos anti-citocina, por exemplo, fonotolizumab (anticorpo anti-IFNg), ou anticorpos receptores anti-receptor, por exemplo, anticorpo receptor anti-IL-6 e anticorpos para as moléculas de superfície de células B. Os anticorpos da invenção ou parte de ligação de antígeno dos mesmos também podem ser usadas com LJP 394 (abetimus), agentes que empobrecem ou inativam as células B, por exemplo, Rituximab (anticorpo anti-CD20), limfostat-B (anticorpo anti-BliS), antagonistas de TNF, por exemplo, anticorpos anti-TNF, Adalimumab (PCT Publication No. WO 97/29131; HUMIRA), CA2 (REMICADE), CDP 571, construções de TNFR-lg, (p75TNFRIgG (ENBREL) e p55TNFRIgG (LENERCEPT)) e inibidores de bcl-2, porque a superexpressão de bcl-2 nos camundongos transgênicos tem sido demonstrada fazendo com que o lúpus do tipo fenótipo (veja Marquina, Regina et al., Journal of Immunologi (2004), 172(11), 7177-7185), portanto, espera-se que a inibição tenha efeitos terapêuticos.
As composições farmacêuticas da invenção podem incluir uma quantidade eficaz terapeuticamente ou uma quantidade eficaz profilaticamente” de uma proteína de ligação da invenção. Uma quantidade eficaz terapeuticamente refere-se a uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para alcançar um resultado terapêutico desejado. Uma quantidade eficaz terapeuticamente de uma proteína de ligação pode ser determinada por um perito na arte e pode variar de acordo com os fatores tais como o estágio da doença, idade, sexo e peso do indivíduo, e a capacidade da proteína de ligação provocar uma resposta desejada no indivíduo. Uma quantidade eficaz terapeuticamente também é um no qual quaisquer efeitos tóxicos ou prejudiciais do anticorpo, ou parte do anticorpo, são compensados pelos efeitos benéficos terapeuticamente. Uma quantidade eficaz profilaticamente refere-se a uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para alcançar um resultado profilático desejado. Tipicamente, uma vez que uma dose profilática é usada nos sujeitos antes de ou em um estágio anterior da doença, a quantidade eficaz profilaticamente será menor do que a quantidade eficaz terapeuticamente.
Os regimes de dosagem podem ser ajustados para proporcionar uma resposta de
43/55 sejada ótima (por exemplo, uma resposta terapêutica ou profilática). Por exemplo, um único bolus pode ser administrado, várias doses divididas podem ser administradas durante um período ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida ou aumentada pelas exigências da situação terapêutica. É especialmente vantajoso formular composições parenterais em forma de unidade de dosagem para facilitar a administração e a uniformidade da dosagem. A forma de unidade de dosagem como usado aqui se refere a unidades diferentes fisicamente compatíveis como dosagens unitárias para os sujeitos mamíferos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada do composto ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carregador farmacêutico requerido. A especificação para as formas de unidade de dosagem da invenção são ditadas por e dependentes diretamente de (a) características únicas do composto ativo e do efeito profilático ou terapêutico particular a ser alcançado, e (b) as limitações inerentes na arte da composição tal como um composto ativo para o tratamento da sensibilidade nos indivíduos.
Uma faixa não limitante exemplar para uma quantidade eficaz terapeuticamente ou profilaticamente de uma proteína de ligação da invenção é 0,1-20 mg/kg, por exemplo, 1-10 mg/kg. Também deve ser notado que os valores das dosagens podem variar com o tipo e a gravidade da condição a ser aliviada. Ainda é para ser entendido que para qualquer sujeito particular, os regimes de dosagem específica devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa administrando ou supervisionando a administração das composições, e que as faixas de dosagem estabelecidas aqui são exemplares apenas e não pretendem limitar o escopo ou prática da composição reivindicada.
Será prontamente aparente aos peritos na arte que outras modificações compatíveis e adaptações dos métodos da invenção descritos aqui são óbvias e podem ser feitos usando equivalentes compatíveis sem partir do escopo da invenção ou das modalidades divulgadas aqui. Tendo agora descrito a presente invenção em detalhes, o mesmo mais claramente entendido com referência aos seguintes exemplos, que estão inclusos como propósito de ilustração apenas e não pretendem ser limitadores da invenção.
Exemplo 1: Ensaios de Afinidade de Ligação Competitiva In Vitro para os Inibidores Seletivos de Bcl-2
A fim de testar a afinidade de ligação seletiva para os receptores Bcl-2, o teste in vitro de certos inibidores seletivos de Bcl-2 foi realizado e comparado a um inibidor não seletivo de Bcl-2. Especificamente, dois compostos: 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida (doravante “Composto 1,” um inibidor seletivo de Bcl-2); e N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 -il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-344/55 ((trifluorometil)sulfonil)benzenesulfonamide (doravante “Composto 2,” um inibidor não seletivo de Bcl-2) foram introduzidos em células de murino (FL5.12) engenhadas para depender tanto do Bcl-2 (FL5.12-Bcl-2) quanto do Bcl-xL (FL5.12-Bcl-xL) para sobrevivência. Estes compostos assim como os compostos adicionais listados na Tabela 1A também foram intro5 duzidos nas linhas de células de tumor humanas que tenham sido anteriormente demonstradas como sendo predominantemente dependente tanto de Bcl-2 (RS4;11) quanto Bcl-xL (H146) para a sobrevivência, e o efeito dos compostos medido. Uma comparação da afinidade de ligação para cada um dos compostos foi realizada para determinar a afinidade alvo, como medido pelo Transferidor de Energia Ressoante de Fluorescência de Tempo Resolvi10 do (TR FRET). O teste também foi realizado para determinar a concentração eficaz requerida para inibir pelo menos 50% da proteína alvo, como medido pelo valor EC50, para todos os compostos (Ref. WO2010/138588A2). Os resultados do teste in vitro para os compostos na Tabela 1A são proporcionados na Tabela 1B abaixo:
Tabela 1A: Listagem do Número do Composto e o nome do composto associado
Composto Número Nome
1 4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida
2 N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1 -ciclohex-1 -en-1 il)metil)piperazin-1 -il)benzoil)-4-(((1 R)-3-(morfolin-4-il)-1 ((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3((trifluorometiljsulfonil)benzenosulfonamida
3 3 is 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4[(tetrahidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida.
4 Trans-4-(4-([2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida
5 Trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitfofenil)sulfonil]-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
6 Trans-N-({5-cloro-6-[(4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en1 -il]metil}piperazin-1 -il )-2-( 1 H-indazol-4-iloxi)benzamida
7 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-5-iloxi)benzamida
8 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4l4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4metiiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
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9 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
10 4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimeti!ciclohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5iloxi)benzamida
11 N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-if)piperidin-4il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-( 1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
12 N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hindazol-4-iloxi)benzamida
13 N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1 -en-1 -i)]metil}piperazin-1 -il)-2-( 1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
14 N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenH)-4,4-dimetilciclohex-1-en1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1 H-indazol-4il)oxi]benzamida
15 N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida
16 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetraidro-2H-piran-4il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin5-iloxi)benzamida
17 Trans-2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3nitrofenil}sulfonil)benzamida
Tabela 1B. Afinidades de ligações paras as proteínas da família Bcl-2 e a eficácia celular nas linhas de células dependentes Bcl-2 ou Bcl-xL para os compostos representativos.
Afinidade AlvoTR FRET, [nM] Eficácia Celular, ECso. [nM]
FL5.12, 3% FBS Linhas de Células de Tumor Humano 1Q% HS
Composto Bcl-2 BcI-Xl Bcí-w Mcl-1 Bcl-2 BcI-xl RS4;11 (Bcl-2) H146 (BcI-xl)
2 0,04 0,05 7 >224 20 13 110 75
1 <0,01 48 21 >440 4 261 12 3.600
3 0,119 151 111 12 1060 41 >5000
4 <0,01 7,2 1.2 70 32 >5000
5 <0,01 126 1,2 67 8 >5000
6 <0,01 27 >224 23 3657
7 <0,01 9.4 2,7 926
46/55
8 <0,01 16 405 >440 4,0 3343
9 <0,01 16 227 >440 2,5 3757
10 0,02 21 >440 12 97o» 21 2904
11 <0,01 12 12 2994
12 <0,01 23 2,3 59 17 2747
13 <0,01 9 167 >440 7 3158
14 <0,01 20 22 3543
15 <0,01 61 35 >5000
16 <0,01 15 0,7 31 2,1 3931
17 <0,01 12 357 >440 4,0 65 17 3236
Como ilustrado na Tabela 1E 1, o Composto 1 tem uma afinidade picomolar para Bcl-
2, mas >4,000-vezes menor afinidade para Bcl-xL nos ensaios de ligação competitiva. A maior afinidade significativamente para Bcl-2, quando comparado ao Bcl-xL sugere uma afinidade de ligação seletiva. Adicionalmente, o Composto 1 matou potencialmente as células FL5,12-Bcl-2 (EC50 = 4 nM), mas exibiu uma atividade muito fraca contra as células FL5.12BcI-Xl (EC50 = 261 nM), ainda indicando uma seletividade funcional para Bcl-2. Adicionalmente, o Composto 1 matou potencialmente as células RS4;11 (EC50 = 12 nM), mas exibiu uma atividade muito fraca contra as células H146 (EC50 = 3600 nM), ainda indicando uma seletividade funcional para Bcl-2. Como também mostrado na Tabela 1B, os compostos adicionais mostram uma afinidade de ligação seletiva para Bcl-2 sobre Bcl-xL e outras proteínas da família Bcl-2. Os compostos adicionais também inibem as linhas de células dependentes de Bcl-2 do que as linhas de células dependentes de Bcl-xL. A inibição celular e a morte pelo Composto 1 exibem as marcas de morte das células apoptóticas, incluindo a rápida liberação do citocromo c, caspase-3 e -7 ativação, e a externalização da membrana de fosfatidilserina (PS). O composto 1 matando as células é dependente de caspase e pode ser ablado pelo inibidor de caspase pan z-VAD-fmk. A morte das células é completamente inibida quando Bax e Bak, os efetores ajusantes essenciais, são geneticamente ablados. Estes dados indicam que o Composto 1 interrompe potencialmente e seletivamente as interações proteína-proteína Bcl-2 e induzem uma morte das células com base em mecanismo nas células dependentes do Bcl-2 para a sobrevivência.
Exemplo 2: Resposta Farmacodinâmica com o Composto 1 Inibidor Seletivo de Bcl-2
É conhecido dentro da arte que a inibição de certos membros da família Bcl-2 de
47/55 proteínas podem induzir uma trombocitopenia limitando a dose. A trombocitopenia limitando a dose que limitou gravemente o uso terapêutico de alguns inibidores não seletivos de Bcl-2 para indicações autoimunes é considerado para ser devido ao Bcl-xL (Veja Mason, K.D., et al., Programmed anudear cell deat delimits platelet life span. Cell, 2007. 128(6): p. 117386). Portanto, o efeito do Bcl-2 seletivo/ Bcl-xL Composto 1 poupado, nas células imunes de sangue periferal e plaquetas foi avaliado nos camundongos (NZBxNZW)FI. Os camundongos foram tratados quatro dias com o Composto 1 (1-100 mg/kg, oralmente todos os dias) e o número de células foi medido com um analisador hematológico Cell Din. Como mostrado na figura 1B, o Composto 1 resultou em uma diminuição da dose dependente nos linfócitos enquanto mantém a contagem de plaquetas normal comparado com o controle. Como mostrado na figura 1A, o Composto 2 também resultou em uma diminuição nos linfócitos, mas causou uma diminuição significante nas contagens de plaquetas. Estes dados são consistentes com o perfil seletivamente in vitro e ressaltam o papel essencial do Bcl-2 nos linfócitos e BcI-Xl na sobrevivência das plaquetas respectivamente. Os dados também estabelecem uma linfopenia como um marcador de mecanismo conveniente para o Composto 1.
Os efeitos dos compostos Bcl-2 seletivo/ Bcl-xL poupado nas células imunes de sangue periferal também foram avaliadas nos camundongos C57BL/6. Os camundongos foram tratados quatro dias com compostos individuais (100 mg/kg, oralmente todos os dias) e o número de células foi medido com um analisador hematológico Cell Din. Como mostrado na Tabela 2, o tratamento com todos os compostos resultou em uma diminuição nos linfócitos após uma única dose oral de 100 mg/kg e após 4 doses orais de 100 mg/kg.
Tabela 2. Número de Linfócitos e grau de redução em camundongos C57BL/6 tratados com 1 e 4 does de um inibidor seletivo de Bcl-2 (100 mg/kg)
-|
Composto Linfócitos (x 10e) % Redução vs. Veículo linfócitos (x 10a) % Redução vs. Veículo
1 1,38 83 1,32 83
3 2,3 63 1,34 79
4 2,62 57 1,72 73
5 0,98 84 1,02 84
6 1,91 69 0,98 85
7 0,89 85 0,95 85
8 0,92 85 1,02 84
9 0,75 88 0,88 86
10 2,25 65 2,48 71
11 1,76 73 1,71 80
48/55
12 1,44 78 2,21 74
13 2,32 64 2,61 70
14 3,02 54 2,33 73
15 1,85 72 1,65 81
16 1,77 73 1,99 77
17 1,84 77 1,30 83
Exemplo 3: Resposta Farmacodinâmica com o Composto 3 Inibidor seletivo de Bcl-2
Um experimento foi realizado para avaliar o efeito de um composto inibidor seletivo adicional de Bcl-2, 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida, doravante “Composto 3,” em células imunes e plaquetas, como avaliado nos camundongos (NZBxNZW)FI. Os camundongos foram tratados quatro dias com o Composto 3 (doses de 30 mg/kg e de 100 mg/kg, administradas por injeção intraperitoneal todos os dias) e o número de células foi medido com um analisador hematológico Cell Din. A exposição do composto foi calculada 24 horas após a última dose. Os resultados desta experiencia estão ilustrados nas figures 2 e 3. Como mostrado na figura 2, o Composto 3 resultou em uma diminuição da dose dependente nos linfócitos enquanto mantendo a contagem de plaquetas normal comparado com o controle de veículo fosal. Especificamente, as doses de 30 mg/kg e 100 mg/kg do Composto 3 resultaram na redução dos linfócitos em 47% e 66%, respectivamente, sem afetar significantemente as contagens de plaquetas. Além disso, a figura 3 ilustra uma diminuição significante estatisticamente nas células CD4+ T, células CD8+ T, e células CD19+ B, para as doses do Composto 3 compreendendo 100 mg/kg e 300 mg/kg. Como tal, estes estudos farmacodinâmicos ilustram a capacidade do Composto 3, um inibidor seletivo de Bcl-2 para reduzir eficazmente os linfócitos, sem os efeitos colaterais associados com os inibidores não seletivos de Bcl-2.
Exemplo 4: Tratamento com os Inibidores Seletivos de Bcl-2 no Modelo Murino Espontâneo de Lúpus
Para demonstrar que o Composto 1 e o Composto 17 são terapêuticos viáveis para o SLE humano ou nefrite lúpica, os experimentos forma conduzidos em um modelo murino espontâneo (NZBxNZW)Fi de lúpus. (Veja Liu, K. and C. Mohan, What do mouse models teach us about human SLE? Clin Immunol, 2006. 119(2): p. 123-30). Este modelo tem sido bem caracterizado em relação as mudanças pato-fisiológicas análogas para aqueles do SLE humano. Eles exibem uma tendência para fêmea na prevalência da doença e títulos altos de soro de anticorpos IgG anti-dsDNA que são marcas principais do SLE humano, com acompanhamento de deposição renal IgG. As mudanças histopatológicas renais incluem glomeronefrite grave, mudanças proliferativas periferal e mesangial, espessamento da membrana
49/55 capilar, atrofia tubular e infiltração de linfócitos e monócitos/macrófagos como na maioria dos pacientes de SLE humanos. Estas mudanças resultam na ruptura da função do rim como evidenciado pela proteinúria grave (PU) maior do que 300mg/dL como medido pelos bastões de albumina, seguidos pela mortalidade como medido pela sobrevivência. Dois dos parâmetros clínicos para nefrite lúpica, MMF e ciclofosfamida, tem sido mostrado diminuindo o título autoanticorpo, aperfeiçoa a patologia renal, retarda o início de uma proteinúria grave e prolonga a sobrevivência nestes animais. (Veja Gelfand, M.C. and A.D. Steinberg, Terapeutic studies in NZB-W mice. II. A eficácia relativa de azatioprina, ciclofosfamida e metilprednisolona. Artritis Rheum, 1972. 15(3): p. 247-52; e Ramos, M.A., et al., Modulation of autoantibodi production bi micophenolate mofetil: effects on te development of SLE in (NZB x NZW)F1 mice. Nefrol Dial Transplant, 2003.18(5): p. 878-83)
As fêmeas (NZB x NZW)F1 foram compradas do Te Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine, USA) e mantidas em uma instalação de alojamento animal convencional durante todo o experimento. O anti-ds DNA foi medido nos camundongos (NZBxNZW)FI de 25 semanas de idade e os animais foram distribuídos em vários grupos de tratamento (N= 1418/grupo) em 26 semanas de idade e administrados diariamente com doses orais do Composto 1 ou Composto 17 variando de 1 a 100 mg/kg, ou micofenolato mofetil (MMF) em uma dose de 100 mg/kg. A proteinúria (PU) e a sobrevivência foi monitorada semanalmente, seguida por medições duas vezes por semana dos linfócitos e contagens de plaquetas, e a produção de anti-ds DNA. Os parâmetros PK também foram medidos durante todo o estudo. O impacto na deposição de IgG e na patologia renal foi atribuído na conclusão do estudo. O PU grave foi definido por duas medições semanais consecutivas de PU 300 mg/dl usndo tiras de teste Albustix (VWR). Quando os camundongos se tornaram moribundos, foram sacrificados de acordo com os protocolos do Comitê de Uso e Cuidados Animais Institucionais. Os dados de PU e sobrevivência foram apresentados como curvas de sobrevivência KaplanMeier usando um software Grafpad Prism e as diferenças de grupo foram consideradas significantes nos níveis de p < 0,05. As pontuações histológicas foram analisadas usando uma análise ANOVA. Os anti-ds DNA foram analisados usando uma análise de uma unidirecional ANOVA e o pós teste Tukei.
Como ilustrado na figura 4A, o tratamento com o Composto 1 resultou no retardo do início do PU grave em uma forma dependente de dose, alcançando significância a 10, 30 e 100 mg/kg, Além disso, o tratamento com o Composto 1 a 3, 10, 30, e 100 mg/kg prolongou significantemente a sobrevivência como ilustrado na figura 4B e na Tabela 3A. Estes dados também correlacionados com uma redução sustentada e dependente de dose de linfócitos no sangue periferal, com 30 e 100 mg/kg de dosagem do Composto 1 ambos resultando em 70% de linfopenia. A eficácia em ambos pontos finais da doença na dose de 30 mg/kg do Composto 1 foi comparável ao tratamento MMF a 100 mg/kg. A exposição neste modelo na
50/55 dosagem de 30 mg/kg foi de 40 pgh/mL. Resultados de eficácia similar também foram obtidos para o Composto 17 como ilustrado na figura 4 C, D e na Tabela 3B.
Tabela 3A. Composto 1 PU e Eficácia de Sobrevivência na Semana 47
Grupos de Tratamento % de Camundongos com PU <300 mg/dL % de Sobrevivência
Composto 1
Veículo de Controle 7 19
1 mg/kg 51 60
3mg/kg 50 70*
10mg/kg 66* 83*
30mg/kg 94* 100*
100mg/kg 100* 100*
MMF
Veículo de Controle 13 13
100mg/kg 94* 100*
*p < 0,05
Tabela 3B. Composto 17 PU e a Eficácia da Sobrevivência na semana 39
Grupos de Tratamento % de Camundongos com PU <300 mg/dL % de Sobrevivência
Composto 17
Veículo de Controle 71 93
1 mg/kg 58 67
3mg/kg 67 92
10mg/kg 71 93
30mg/kg 86 100
100mg/kg 100* 100
*p < 0,05
Exemplo 5: Eficácia dos Inibidores Seletivos de Bcl-2 no título anti-ds DNA no Modelo de Camundongo Espontâneo
Acredita-se que o Composto 1 desencadeia um apoptose dos linfócitos que são responsáveis pela produção de anticorpos, que desempenham um papel na progressão do lúpus eritematosos sistêmico, assim como a Síndrome de Sjogren. Como tal, foi hipotetizado que o tratamento com o Composto 1 diminuiría o título anti-ds DNA titer. Especificamente, os níveis de anticorpos anti-dsDNA foram medidos por ELISA e as concentrações de unidade de atividade arbitrárias atribuídas por ml relativo ao tanque de plasma padrão derivado dos camundongos proteinúricos de 9-10 meses de idade NZB/W. O ensaio ELISA foi realizado revestindo as placas com poli-L-lisina seguida pelo DNA de bezerro-timo. O plasma de camundongo diluído foi incubado e desenvolvido usando anticorpos conjugados anti-lgG HRP e o OD principal das fontes duplicadas foram comparados a curva padrão titulada do plasma anti-dsDNA titulado agrupado. O tanque de plasma padrão não diluído foi atribuído arbitrariamente um valor de 1000 anti-dsDNA Units/ml. Uma análise de regressão linear foi então usada para calcular as unidades relativas de uma dada amostra multiplicada pelo dado fator de diluição.
Os resultados deste experimento estão ilustrados na figura 5. Nos animais de controle, os níveis de IgG anti-ds DNA aumentaram de uma média de < 100 unit/mL na linha base (25 semana) para uma média de ~ 600 unit/mL na semana 32, com um outro aumento para -1800 unit/mL na semana 40.o aumento aparente no título anti-ds DNA ocorreu com um aumento concomitante na gravidade da doença e incidência como medido pelo PU e
51/55 sobrevivência. Não houve uma redução apreciável no título anti-ds DNA nos grupos tratados com 1, 3 e 10 mg/kg do Composto 1. Entretanto, na semana 40, o tratamento com o Composto 1 a 30 e 100 mg/kg inibiu significantemente o título anti-ds DNA comparado com o veículo de controle, comparável ao efeito observado com MMF.
Exemplo 6: Infiltração do Tecido Renal com os Inibidores Seletivos de Bcl-2
Um experimento foi realizado para determinar a extensão para o qual os inibidores seletivos de Bcl-2 infiltraram o tecido dos rins. Especificamente, uma atribuição histological da penetração dos inibidores seletivos de Bcl-2 no tecido renal do modelo murino espontâneo para lúpus foi realizado. O modelo murino espontâneo de lúpus, como descrito no Exemplo 3, foi usado para a atribuição histológica descrita aqui. Os rins foram divididos e então fixados em formalina tamponada neutral em 10% ou criopreservadas (congelamento fechado). Para a coloração H&E, 5-pm de seções de tecidos incorporados em parafina foram semiquantitativamente pontuados (0-4) por um patologista para glomerulonefrite e mudanças tubulares (dilatação e cilindros). Para a imunohistoquímica de IgG, 5-pm de crioseções foram fixadas com acetona, lavadas e bloqueadas com 10% de soro de cabra normal. As seções foram então incubadas anti-camundongo IgG de cabra conjugado FITO (Cappel/ICN Farmaceuticals) ou controle negativo HRP-cabra IgG (Jackson ImmunoResearch Laboratories) e lamínulas usando Vectashield com 4',6-diamidino-2-fenilindolo (Vector Laboratories). As seções foram avaliadas para a gravidade da deposição de IgG usando um sistema de pontuação semiquantitativo (de 0-4). Para identificar as células B e T, imunohistoquímica para CD45R (células B) e CD3 (células T) foi completado nas seções com parafina. As figuras 6 e 7 ilustram os resultados da atribuição histológica, e a figura 8 ilustra a eficácia do tratamento com inibidores seletivos de Bcl-2 na deposição de IgG, células B, e células T nos rins.
Como ilustrado na figura 6, os camundongos com nefrite lúpica espontânea dosados com veículo fosal tipicamente tiveram infiltrações renais extensivas, como evidenciado pelos cilindros tubulares, túbulos dilatados, glomeruloclerosis e células infiltradas. O tecido renal infiltrado nos camundongos com nefrite lúpica espontânea dosados com 30 ou 100 mg/kg do Composto 1 foi pequeno, diferentes e menos freqüentes. Além disso, a figura 7 inclui um gráfico de barras ilustrando a diferença nas pontuações histológicas para o tecido renal que não foi tratado, o tecido tratado com o Composto 1 em doses de 30 mg/kg e 100 mg/kg, e o tecido tratado com MMF em uma dose de 100 mg/kg. Como notado na figura 7, o tecido tratado com o Composto 1 em doses de 30 mg/kg e 100 mg/kg mostraram uma melhora significante estatisticamente (diminuição na gravidade) nas pontuações histológicas, enquanto pertenciam a glomerulonefrite, mudanças tubulares e infiltrações perivasculares.
Ainda, a figura 8 ilustra uma diminuição na deposição IgG no tecido renal tratado com o Composto 1 em uma dose de 30 mg/kg, assim como diminui o número de células B e
52/55 células T no tecido renal tratado com o Composto 1 em uma dose de 100 mg/kg. Portanto, o inibidor seletivo de Bcl-2 , o Composto 1, ilustrado na deposição de IgG, na infiltração e na expansão das células B, e as células T no tecido renal, e também resultaram em um melhora significante estatisticamente nas pontuações histológicas, quando comparado ao tratamento com um veículo fosal.
Exemplo 7: Tratamento com um Inibidor Seletivo de Bcl-2 em um Modelo de Lúpus Acelerado por Interferon-a
Devido ao fato de que os estudos no modelo espontâneo (NZBxNZW)FI requerer de 6-8 meses para completar devido ao lento desenvolvimento das manifestações da doença, testes adicionais dos inibidores seletivos de Bcl-2 foram realizados em modelos alternativos. Para proporcionar uma medição mais rápida, um modelo de lúpus acelerado IFNa foi estabelecido e usado para atribuir o potencial terapêutico do composto 1. Um nível de soro IFNa aumentado e uma concomitância aumentada “assinatura do gene responsivo IFNa” foi reportada em um subconjunto de pacientes com SLE (Veja Kwok, S.K., et al., Disfunctional interferon-alfa production by peripheral plasmacitoid dendritic cells upon Toll-like receptor-9 stimulation in patients with sistemic lupus eritematosus. Artritis Res Ter, 2008. 10(2): p. R29; e Rong, Z., et al., Effect of Interferon-alfa in sistemic lupus eritematosus (SLE) serum on te differentiation and maturation of dendritic cells derived from CD34+ hematopoietic precursor cells. . Journal of Nanjing Medicai Universiti, 2009. 23(6): p. 380-385) Uma doença do tipo SLE induzida por droga também foi reportada nos pacientes com HCV dados terapia IFNa. (Veja Wilson, L.E., et al., Autoimmune disease complicating antiviral terapy for hepatitis C virus infection. Semin Artritis Rheum, 2002. 32(3): p. 163-73) Estas observações ressaltam um papel importante para o IFNa sinalizando na patogênese SLE.
Para recapitular o efeito IFNa nos roedores, os inventores e outros na arte (Veja Bardwell, P.D., et al., Te Bcl-2 family antagonist ABT-737 significantly inhibits multiple animal models of autoimmunity. J Immunol, 2009. 182(12): p. 7482-9; e Matian, A., et al., IFN-alfa induces early letal lupus in preautoimmune (New Zealand Black x New Zealand White) F1 but not in BALB/c mice. J Immunol, 2005. 174(5): p. 2499-506) estabeleceram um modelo de lúpus (NZBxNZW)Fi induzido por IFNa mediado por adenovirus, que caracteriza uma doença grave e rápida com várias características similares aos camundongos com lúpus espontâneo (NZBxNZW)Fi, incluindo morte devido a gravidade de glomerulonefrite. Entretanto, também há diferenças entre estes dois: (1) uma produção suprafisiológica de IFNq no sangue é requerida para a nefrite lúpica grave (veja Matian, A., et al., IFN-alfa induces earli letal lupus in preautoimmune (New Zealand Black x New Zealand White) F1 but not in BALB/c mice. J Immunol, 2005. 174(5): p. 2499-506); (2) um sustentado, > 50% linfopenia de sangue periferal é observado dentro de 2 semanas de tratamento com IFNa; (3) o aumento da doença não é associado com o aumento robusto na autoimunidade humoral tal como o título
53/55 anti-ds DNA como observado nos camundongos espontâneos (NZBxNZW)Fi. Os dados coletados no experiment foram consistentes com as recentes descobertas nos camundongos com adenovirus IFN-α tratado B6.Sle123 (Veja Fairhurst, A.M., et al., Sistemic IFN-alfa drives kidnei nefritis in B6.Sle123 mice. Eur J Immunol., 2008. 38(7): p. 1948-60) e suportou a ideia de que a maioria dos efeitos do tratamento com IFNa tratamento na patogênese da doença neste modelo é conduzir ao final a doença no órgão, possivelmente através da ativação de vários tipos de células imunes e a produção de citocinas pro inflamatórias.
O Composto 1, MMF e BAFFR3-lg (um substitute para Belimumab) foram avaliados no modelo de camundongo (NZBxNZW)F-i induzido por IFNa. O BAFFR3-lg especificamente bloqueia a ligação de BAFF/BLiS ao seu receptor cognato BAFFR3, resultando emu ma redução sistêmica no número de células B nos órgãos linfóides (Veja Kaiagaki, N., et al., BAFF/BLiS receptor 3 binds te B cell survival factor BAFF ligand trough a discrete surface loop and promotes processing of NF-kappaB2. Immuniti, 2002. 17(4): p. 515-24). O tratamento foi iniciado em um modo profilático tardio (7 dias após o adenovirus IFNa). Especificamente, os camundongos (NZB x NZW)F1 (Te Jackson Laboratori), com 13-15 semanas de vida, foram injetados com uma única dose intravenosa de adenovirus IFN-α (Abbott) em uma concentração de 5 x 109 partículas virais/camundongos. Os grupos de tratamento consistiam da administração do Composto 1 em doses variando de 1-100mg/kg/dia, dadas oralmente; micofenolato mofetil (MMF) em uma dose de 100 mg/kg/dia, dada oralmente; e BAFFR3-lg (BAFF/BLiS bloqueador) em uma dose de 15 mg/kg, 3x/semana, por injeção intraperitoneal. Todos os grupos de tratamento foram administrados o tratamento 7 dias após a injeção do adenovirus. Seguindo a injeção do adenovirus, os camundongos foram monitorados semanalmente para proteinúria (PU) usando tirasd de teste Albustix (VWR). O PU grave foi definido por médicos semanais consecutives de PU è 300 mg/dl. Quando os camundongos se tornaram moribundos, foram sacrificados de acordo com os protocolos do Comitê de Uso e Cuidados Animais Institucionais.
Os resultados destes experimentos são ilustrados na figura 9, e na Tabela 4 abaixo. Consistente com a descoberta nos camundongos de lupus espontâneo, o tratamento com ambos 30 e 100 mg/kg do Composto 1 retardou significantemente o começo do PU grave e sobrevivência prolongada. A eficácia foi comparada a, se não melhor do que, MMF e BAFFR3-lg, e correlacionados com linfopenia sustentada. A exposição da eficácia do alvo foi de aproximadamente 40 pg h/mL.
Tabela 4 PU e Eficácia da Sobrevivência no Composto 1, MMF e BAFF-R3-lg Animais Tratados
Grupos de Tratamento % de Camundongos com PU <300 mg/dL % de Sobrevivência
Composto 1
Veículo de Controle 0 16
30 mg/kg 77* 82*
MMF
Veículo de Controle 0 42
54/55
100 mg/kg 40* 72*
BAFF-R3-lg
PBS 10 60
15 mg/kg 70* 95*
*: ρ < 0,05
Exemplo 8: Efeito dos Inibidores Seletivos de Bcl-2 no título enti-ds DNA no Modelo de Lúpus Acelerado de lnterferon-a
Um experimente adicional foi realizado para determinar os efeitos do tratamento com o inibidor seletivo de Bcl-2 no título anti-DS DNA no modelo de lúpus acelerado de Interferon-a. Os níveis de anticorpos Anti-dsDNA foram medidos por ELISA e as concentrações de unidade de atividade arbitrária atribuídas por ml relativo a um tanque de plasma padrão derivado do camundongo NZB/W proteinúrico de 9-10 meses de idade. O ensaio ELISA foi realizado revestindo as placas com poli-L-lisina seguida por calf-timus DNA. O plasma de camundongo diluído foi incubado e desenvolvido usando anticorpos conjugados anti-lgG HRP e o OD principal das células duplicadas foi comparado a uma curva padrão titulada do plasma anti-dsDNA titulado alto agrupado. O tanque de plasma padrão não diluído foi atribuído arbitrariamente um valor de 1000 anti-dsDNA Units/ml. Uma análise de regressão linear foi então usada para calcular as unidades relativas de uma dada amostra multiplicada por um dado fator de diluição. Os resultados deste experimento estão ilustrados na figura 10.
Em contraste com as descobertas a partir do modelo de camundongo (NZBxNZW)F1 espontâneo, ilustrado na figura 5, o Composto 1 não inibiu significantemente o título anti-dsDNA no modelo induzido por interferon, como mostrado na figura 10. Havia duas voltas, mas a indução significante não estatisticamente do título anti-ds DNA entre o dia 42 e 55, que não foi dose dependente. Deve ser notado que a 30 mg/kg, o tratamento do Composto 1 destes animais manteve uma linfopenia de > 70% no tratamento através do dangue e protegeu os animais da nefrite lúpica.
Exemplo 9: Infiltração dos Inibidores Seletivos de Bcl-2 nas Glândulas Salivares
É reconhecido dentro da arte que a Síndrome de Sjogren é um estado de doença crônica que afeta as glândulas de produção de umidade do corpo, incluindo as glândulas salivares da boca. Como tal, foi teorizado que a penetração dos inibidores seletivos de Bcl-2 nas glândulas salivares dos pacientes com a Sindrome de Sjogren poderia proporcionar um tratamento eficaz para diminuir os linfócitos associados com a Síndrome de Sjogren, sem a trombocitopenia limitante de dose associada com o inibidor não seletivo de Bcl-2. Uma avaliação histologica da penetração dos inibidores seletivos de Bcl-2 nas glândulas salivares do modelo murino espontâneo para lúpus foi realizada para testar esta teoria. O modelo murino espontâneo de lúpus, como descrito no Exemplo 3, foi usado para uma avaliação histológica descrita acima. Especificamente, as glândulas salivares sublingual e submandibulares foram fixadas em 10% de formalina tamponada neutral e parafina incorporada. Cinco seções pm
55/55 foram manchadas com H&E e semiquantitativamente pontuadas (0-4) por um patologista experiente para infiltração de células inflamatórias. As categorias de pontuação do infiltrado das glândulas salivares: (1) 3 ou foci periductais um pouco menores, (2) 3 ou mais foci de tamanho médio, (3) foci de extensão grave, e (4) coalescente a infiltrados difusos. A avaliação nisioiógica das seções uo tecido suornanaioutar a iiusiratia na ngura i i.
Como ilustrado na figura 11, o camundongo com nefrite lúpica espontânea dosado por veículo fosal tinha tipicamente extensão para infiltrados periductulares coalescentes. Os infiltrados nas glândulas salivares nos camundongos com nefrite lúpica espontânea dosados com 30 ou 100 mg/kg do Composto 1 foram menores, diferentes e menos freqüentes. Além disso, a figura 12 inclui um gráfico em barras ilustrando a diferença nas pontuações histológicas para o tecido submandibular que não foi tratado, o tecido tratado com o Composto 1 em uma dose de 10 mg/kg, e o tecido tratado com o Composto 1 em doses de 30 mg/kg e 100 mg/kg. Como notado na figura 11, o tecido tratado com o Composto 1 em doses de 30 mg/kg e 100 mg/kg a pontuação histológica ilustrada mostrou um melhora significante estatisticamente nos pontos histológicos, como evidenciado pelo fato de que a pontuação histologica para 30 mg/kg e 100 mg/kg de tratamento foi menos grave.
Portanto, a Síndrome de Sjogren é uma doença Inflamatória que afeta as glândulas produtoras de umidade do corpo, incluindo a glândula salivar. Uma avaliação histologica das glândulas salivares em modelos merinos espontâneos foi realizada para determiner se o tratamento com o inibidor seletivo Bcl-2 poderia diminuir os processos inflamatórios na glândula salivar, e finalmente proporcionar uma opção de tratamento para a Síndrome de Sjogren. A avaliação histologica mostrou que as doses de 30 mg/kg e 100 mg/kg do Composto 1 resultaram na diminuição da inflamação nas glândulas salivares, como evidenciado pela melhora na pontuação histological de 3-4 em camundongos que não foram tratados para uma pontuação de 1-2 em camundongos que foram tratados. Desse modo, foi determinado que os inibidores seletivos de Bcl-2 podem proporcionar um tratamento eficaz para os pacientes com a Síndrome de Sjogren.

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto inibidor seletivo de Bcl-2 para o tratamento de lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica ou síndrome de Sjogren em um paciente, em que o composto inibidor deletivo de Bcl2 é 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] metí IJpiperazi n-1 -i I)-N-({3-nitro-4tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-iloxi)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ou 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] metí IJpiperazi n-1 -il)-N-[4-{[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-iloxi)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
  2. 2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende uma dose do composto inibidor seletivo de Bcl2 variando de 0,001 mg/kg a 1000 mg/kg.
  3. 3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende uma dose do composto inibidor seletivo de Bcl2 variando de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg.
  4. 4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição compreende uma dose do composto inibidor seletivo de Bcl2 variando de 0,1 mg/kg a 300 mg/kg.
  5. 5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato deadicionalmente compreender uma proteína de ligação.
  6. 6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto inibidor seletivo de Bcl-2 é 4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-tetraidro-2H-piran-4ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-iloxi)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
  7. 7. Uso da composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar lúpus eritematoso sistêmico ou nefrite lúpica.
  8. 8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de lúpus eritematoso sistêmico.
  9. 9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o composto inibidor seletivo de Bcl-2 é 4-(4-{[2-(4clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -i I] metí IJpiperazi n-1 -il)-N-[4-{[(trans-4-hidroxi-4metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-5-iloxi)benzamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
  10. 10. Uso da composição farmacêutica, conforme definida na reivindicação 9,
    2/2
    CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar lúpus eritematoso sistêmico ou nefrite lúpica.
  11. 11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de lúpus eritematoso sistêmico.
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