JP2018087143A - ５−［２−［（６−アミノ）−９ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノール多結晶体 - Google Patents

５−［２−［（６−アミノ）−９ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノール多結晶体 Download PDF

Info

Publication number
JP2018087143A
JP2018087143A JP2016151029A JP2016151029A JP2018087143A JP 2018087143 A JP2018087143 A JP 2018087143A JP 2016151029 A JP2016151029 A JP 2016151029A JP 2016151029 A JP2016151029 A JP 2016151029A JP 2018087143 A JP2018087143 A JP 2018087143A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
crystal
pain
present
ethylamino
pentanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2016151029A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6902336B2 (ja
Inventor
敏 卓
Min Zhuo
敏 卓
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Forever Cheer Int Ltd
Forever Cheer International Ltd
Original Assignee
Forever Cheer Int Ltd
Forever Cheer International Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Forever Cheer Int Ltd, Forever Cheer International Ltd filed Critical Forever Cheer Int Ltd
Priority to JP2016151029A priority Critical patent/JP6902336B2/ja
Priority to CN201710236931.5A priority patent/CN107674078A/zh
Priority to IL253224A priority patent/IL253224B/en
Priority to AU2017204462A priority patent/AU2017204462B2/en
Priority to CA2973033A priority patent/CA2973033C/en
Priority to US15/651,564 priority patent/US9963457B2/en
Priority to TW106124917A priority patent/TWI665202B/zh
Priority to EP17001267.8A priority patent/EP3279200A1/en
Priority to KR1020170094678A priority patent/KR20180014662A/ko
Publication of JP2018087143A publication Critical patent/JP2018087143A/ja
Priority to HK18108282.0A priority patent/HK1248693A1/zh
Priority to KR1020190085157A priority patent/KR102225670B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of JP6902336B2 publication Critical patent/JP6902336B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

【課題】神経因性疼痛及び／又は炎症性疼痛の治療薬を製造するために使用できる、５−［２−［（６−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノールの結晶。５−［２−［（６−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノールの新規結晶体の提供。【解決手段】ＣｕＫα線を使用した粉末Ｘ線回析において、２θが、１３．８ｏ±０．２ｏ、１６．０ｏ±０．２ｏ、１７．１ｏ±０．２ｏ、２１．６ｏ±０．２ｏ、２２．１ｏ±０．２ｏ、２２．５ｏ±０．２ｏ、２３．７ｏ±０．２ｏ、２４．７ｏ±０．２ｏ、及び３１．７ｏ±０．２ｏの位置にピークが現れる粉末Ｘ線回析パターンを有する前記化合物の新規結晶体。当該新規結晶体は、アデニルシクラーゼ１（ＡＣ１）の阻害剤としての効果がより優れる。【選択図】図１

Description

本発明は、医薬化合物の多結晶に係り、より具体的に言うと、選択的にアデニルシクラーゼ１（ＡＣ１）活性を阻害し、神経および炎症性疼痛の治療に応用できる５−［２−［（６−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノール多結晶体に係る。
痛みはその原因によって炎症性疼痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、心因性疼痛などに分類される。炎症性疼痛は、生体外から加わる侵害性機械刺激・熱刺激・化学刺激等によって引き起こされる炎症に伴って引き起こされる疼痛である。炎症性疼痛の発症には炎症部位のみならず、脊髄における炎症性サイトカインやシクロオキシゲナーゼが重要な役割を果たしていることが知られている。神経因性疼痛は末梢あるいは中枢神経系そのものの機能異常による病的な痛みである。侵害受容性疼痛は、正常な組織を損傷するか、その危険性を持つ侵害刺激が加わったために生じる痛みであり、体性痛や内臓痛に分けられる。
炎症性疼痛治療薬としては、インドメタシンなどのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬、セレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼＩＩ（ＣＯＸ−ＩＩ）阻害薬、トラマドールなどの中枢性鎮痛薬およびアセトアミノフェンなどの解熱鎮痛薬などが用いられている。しかし、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を長期間使用すると、副作用として消化管障害が生じることがあり、問題となっている。また、シクロオキシゲナーゼＩＩ阻害薬については胃潰瘍を起こすという報告もあり、最近になって心筋梗塞や脳梗塞など心循環器系の副作用も問題点となっている。
神経因性疼痛治療薬としては、モルヒネなどのオピオイド性鎮痛薬やガバペンチンやプレガバリンなどの抗痙攣薬が使用されているが、長期使用に伴って増量を必要とする場合があることや、鎮静などの副作用が生じることが知られており、副作用がなく安全で使用できる医薬がないのが現状である。
特許文献１（ＷＯ２００７／０４１８６３）には、５−［２−［（６−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノールが選択的にアデニルシクラーゼ１（ＡＣ１）活性を阻害し、神経因性および炎症性疼痛を治療できることが開示されている。しかしながら、特許文献１には、工業上利用できる５−［２−［（６−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノールの製造方法や、製薬に適応可能な多結晶などについては、開示されていない。
製品の残留有機溶媒の人体に対する悪影響を防止するために、最終製品を合成する時、人体に有害な２種類以上の有機溶剤の使用は避けることが望まれる。
医薬において、異なる多結晶体は、融点、化学的安定性、見掛け溶解度、溶解速度、光学及び機械的性質、蒸気圧及び密度を含む化学的及び物理的特性が異なる。これらの性質は、原薬及び製剤の処理または生産に直接影響し、且つ製剤の安定性、溶解度及び生物学的利用性能に影響を及ぼす。このため、医薬の多結晶体は、医薬製剤の品質、安全性及び有効性に対して重要な意義を有する。５−［２−［（６−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノールにおいて、工業化に適応し、物理化学特性が優れる新しい多結晶体が要求されている。
ＷＯ２００７／０４１８６３
医薬品の多結晶体の構造は、医薬の品質および臨床効果に影響を及ぼす重要な因子の１つである。特許文献１（ＷＯ２００７／０４１８６３）には、５−［２−［（６−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノールが選択的にアデニルシクラーゼ１（ＡＣ１）活性を阻害し、神経および炎症性疼痛を治療できることが開示されている。しかしながら、特許文献１には、臨床に応用できる、５−［２−［（６−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノールの多結晶体構造などについては、開示されていない。
本発明の目的は、神経因性および炎症性疼痛の治療薬に応用するための、優れた有効性や安全性を有する、５−［２−［（６−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノールの新しい多結晶体を提供することにある。
本発明の発明者が鋭意検討の結果、従来技術の課題を解決することが可能な、５−［２−［（６−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノールの新しい多結晶体の合成法を見出した。新しい結晶体は、優れた物理化学特性および安定性を有し、工業化により適応するなどの利点を有する。さらに、上記結晶体が医薬として十分満足できる特性を有することを見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
Ｃｕ−Ｋα線を使用した、粉末Ｘ線回析測定において、２θが１３．８ｏ±０．２ｏ、１６．０ｏ±０．２ｏ、１７．１ｏ±０．２ｏ、２１．６ｏ±０．２ｏ、２２．１ｏ±０．２ｏ、２２．５ｏ±０．２ｏ、２３．７ｏ±０．２ｏ、２４．７ｏ±０．２ｏ、３１．７ｏ±０．２ｏの位置に特徴的ピークが現れる粉末Ｘ線回析パターンを有する、５−［２−［（６−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノールの結晶（以下、「本発明の結晶」と略称する場合がある。）を提供する。
本発明では、以下に示す、５−［２−［（６−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノールの合成経路を用いることが好ましい。
式（1）
更に、本発明では、本発明にかかる上記結晶を含有する医薬を提供する。
本発明にかかる医薬は、アデニルシクラーゼ１（ＡＣ１）の抑制剤とすることができる。
本発明にかかる医薬は鎮痛剤とすることもできる。
さらに、本発明にかかる医薬は、神経因性疼痛及び／又は炎症性疼痛を治療するための医薬とすることもできる。
本発明にかかる医薬は、神経因性がん疼痛を治療するための医薬とすることもできる。
本発明にかかる医薬は、神経因性疼痛によって引き起こされる他の疾患に関連する不安およびうつ病を治療するための医薬とすることもできる。
本発明にかかる医薬は、慢性内臓痛および関連する不安およびうつ病を治療するための医薬とすることもできる。
本発明にかかる５−［２−［（６−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノールの結晶は、神経因性疼痛及び／又は炎症性疼痛を治療するための医薬の調製において使用することができる。
また、本発明にかかる５−［２−［（６−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノールの結晶は、神経因性疼痛によって引き起こされる他の疾患に関連する不安およびうつ病を治療するための医薬の調製において使用することもできる。
さらに、本発明にかかる５−［２−［（６−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノールの結晶は、慢性内臓痛および関連する不安およびうつ病を治療するための医薬の調製において使用することもできる。
図１は、本発明の一実施形態による結晶のＸ線回折パターンを示す。 図２は、本発明の一実施形態による結晶の偏光顕微鏡写真を示す。 図３は、本発明の一実施形態による結晶のＴＧ分析結果を示す。 図４は、本発明の一実施形態による結晶のＤＳＣ分析結果を示す。 図５は、本発明の一実施形態による結晶の吸脱着曲線１であり、２５℃における結晶の水吸着の動力学を示す。 図６は、本発明の一実施形態による結晶の吸脱着等温線のサイクルであり、２５℃における結晶の水吸着の動力学を示す。 図７は、ラットのモデル化後の疼痛挙動実験の結果を示す。
本発明の５−［２−［（６−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノールは、以下の分子構造を有する。
式（2）
本発明において、上記化合物は、ＮＢ００１と番号付けされる。
本発明の化合物ＮＢ００１は、以下の方法によって、合成および精製することができる。
式（3）
化合物１は、９−（２−ヒドロキシエチル）アデニンであり、英語名２−（６−Ａｍｉｎｏｐｕｒｉｎ−９−ｙｌ）ｅｔｈａｎｏｌである。ラークキングテクノロジー株式会社、上海マイヤーケミカル株式会社、ドイツのＩＮＴＡＴＲＡＤＥ ＧｍｂＨ等の製造した市販品がある。本発明の実施例において、化合物１は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｋｅｈｕａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．より購入した。
化合物３は５−アミノ−１−ペンタノール（５−Ａｍｉｎｏ−１−ｐｅｎｔａｎｏｌ）であり、例えば和光純薬株式会社またはＨＢＣケム社製造の市販品がある。本発明の化合物３はＴＣＩ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより購入した。
上記式にしたがって、化合物１を塩化チオニルと置換反応することにより、化合物２を製造する。置換反応は従来法により、塩基および触媒の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適切な割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、例えば、化合物１に対し、１〜１００容量倍とすることができる。
反応温度は、通常約２０℃〜約２５０℃であり、好ましくは２０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約３６時間である。
このようにして得られた化合物２は、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、相間移動、クラマトグラフィーなどの公知の分離精製法により、単離精製することができる。また、化合物２は、単離せずに次の反応に直接用いてもよい。
ついで、化合物２と化合物３を縮合反応して、本発明の化合物ＮＢ００１を得る。
この反応は、既存法により、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ヘキサンなどの炭化水素類、メタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、酢酸エチルなどのエステル類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、トルエンなどの芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適切な割合で混合して用いてもよい。これらの溶媒の使用量は、化合物2に対して、例えば、1〜１００容量倍とする。
反応温度は、通常約２０℃〜約２５０℃であり、好ましくは２０℃〜１２０℃である。
反応時間は、通常、約０．５〜約２４時間である。
このようにして得られた化合物ＮＢ００１は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、相間移動、クラマトグラフィーなどの公知の分離精製法により、単離精製することができる。また、化合物ＮＢ００１は、単離せずに次の反応に直接用いてもよい。
化合物ＮＢ００１の溶媒和結晶の実施形態としては、メタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物等のアルコール溶媒和物、水と有機溶媒を含有する有機溶媒水和物結晶（例えば、メタノール水和物結晶、エタノール水和物結晶等のアルコールおよび水の溶媒和結晶）などが挙げられる。
本発明の結晶は、非晶質の化合物ＮＢ００１または化合物ＮＢ００１の他の結晶形を結晶転移させることにより製造できる。結晶転移とは、ある温度または圧力を超えたときに結晶構造が変化する現象である。
「結晶転移法」としては、例えば、溶液からの結晶化法（例えば、濃縮法、除冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、フラックス法等）、蒸気からの結晶化法（例えば、気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法）、溶融体からの結晶化（ノルマルフリージング法（引き上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯域溶融法（ゾーンレべリング法、フロートゾーン法）、特殊な成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法））、蒸散法（結晶を溶媒に溶かし、ろ過後大気条件で溶媒を蒸発させる）、スラリー法（過剰の固体が残存するように溶媒に結晶を添加して懸濁液とし、室温または加熱あるいは冷却下で撹拌後、ろ過して固体を収集する）、減圧乾燥法、すり潰し法、粉砕法、加圧法等それ自体公知の方法が挙げられる。
本発明の結晶を得るためには、上記した方法の中でも特に、スラリー法が好ましい。特に、以下に示す方法が好ましい。すなわち、過剰の固体が残るように溶媒に化合物ＮＢ００１の結晶を添加して懸濁液とし、撹拌後、ろ過して、固体を収集する。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例えば、酢酸エチル等）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は、単独あるいは二種以上を適切な割合（例えば、１：１〜１：１００）で混合して用いられる。溶媒としては、アルコール類（例えば、２−プロパノール等）、ケトン類（メチルエチルケトン等）、エステル類（例えば、酢酸エチル等）が好ましく、ケトン類（メチルエチルケトン等）がより好ましい。
溶媒の使用量は、化合物ＮＢ００１の結晶１ｇに対し、通常約５ｍＬ〜約６５ｍＬであり、約５ｍＬ〜約２５ｍＬが好ましい。
懸濁液は、室温または約３０℃〜約６０℃で撹拌することが好ましく、約３０℃〜約６０℃で攪拌することがより好ましい。本明細書において、「室温」は、約１５℃〜約３０℃を意味する。約３０℃〜約６０℃における撹拌時間は、通常約３０分〜約４時間であり、好ましくは約２時間〜約４時間である。冷却温度は、室温である。冷却下での撹拌時間は、通常約３０分〜約２４時間、好ましくは約３０分〜約２時間である。懸濁液中の結晶は、濾過等のそれ自体公知の方法で単離することができる。濾過温度は、室温、好ましくは約２０℃〜約３０℃である。
また、懸濁液を約０〜約１０℃で撹拌後、約０〜約１０℃で、ろ過して結晶を収集する方法を採用することもできる。
得られた結晶を、公知の方法で乾燥することにより、本発明の結晶を得ることができる。乾燥は、減圧乾燥、あるいは通風乾燥を行うことができる。乾燥温度は、約６０℃以下が好ましく、約４５℃〜約５５℃がより好ましい。
本発明の結晶以外の結晶は、他の公知の方法により製造することができる。
得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的に用いられる。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法（例えば、ＦＴ−ラマンスペクトル、固体ＮＭＲスペクトル等）等も挙げられる。
上記解析方法により得られるスペクトルのピークには、その性質上一定の測定誤差が必然的に生じる。スペクトルのピークの値が当該誤差範囲の結晶も本発明の結晶の技術的範囲に包含される。例えば、粉末Ｘ線回折の２θにおける「±０．２」は、当該誤差が許容されることを意味する。
実施例１ 化合物ＮＢ００１の合成
以下の合成経路により化合物ＮＢ００１を合成する。
式（4）
（１）中間体２の合成および精製
化合物１（２０．００ ｇ， １１１．６２ ｍｍｏｌ， １．００ ｅｑ）をジオキサン （６００．００ ｍＬ）に溶解してから、ＳＯＣｌ２ （２６．５６ ｇ， ２２３．２４ ｍｍｏｌ， １６．２０ ｍＬ， ２．００ ｅｑ）を上記の反応液にゆっくりと添加し、１００℃で、４時間撹拌を続けた。液体クロマトグラフィーー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）により原料が完全に反応し、所望の生成物が生成したことが確認された。反応溶液中の溶媒は、ウォーターポンプにより減圧下で除去した。灰色の残渣を１００ｍｌのエタノール中に加え、１０分間攪拌した。砂中隔漏斗（焼結ガラス漏斗）でろ過した。ろ過した固体に、１００ｍｌの飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、２０℃で攪拌した。その後、混合液を焼結ガラス漏斗でろ過した。
次いで、ろ過して得られた固体をウォーターポンプによる減圧下でスピンドライして、粗中間体２（１９．６０ｇ、９８．５９ｍｍｏｌ、収率８８．３２％、純度９９．４％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
（２）ＮＢ００１の合成および精製：
化合物２（１９．６０ｇ、９９．１８ｍｍｏｌ、１．００ ｅｑ）をｎ−ブタノール（３９０．００ｍＬ）に溶解し、次いで化合物３（３０．６９ｇ、２９７．５４ｍｍｏｌ、３．００ ｅｑ）を上記反応溶液に加え、混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。液体クロマトグラフィーー質量分析（ＬＣ／ＭＳ）によって原料が完全に反応し、所望の生成物が生成したことが確認された。ウォーターポンプで減圧して溶媒を除去し、残渣を濃縮して黄色の粗製物を得た。１９６ｍｌのＤＭＦを黄色の粗生成物に加え、混合物を−４０℃で１時間撹拌した。その後、混合物を焼結ガラス漏斗で濾過し、得られた固体に、２００ｍｌの酢酸エチルを加え、混合物を再び濾過して、灰白色の固体ＮＢ００１（１９．７４ｇ、７１．３８ｍｍｏｌ、収率７１．９７％、純度９５．５８７％）を得た。
実施例２ 新規ＮＢ００１結晶の調製
原料２．０ ｍｇを秤量して、７ｍＬのバイアルにそれぞれ入れた。その後、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ｎ−アミルアルコール、トルエン、イソプロパノール＋水（質量比３：１）、アセトニトリル＋水（質量比３：１）、アセトン＋水（質量比３：１）、エタノール＋水（質量比３：１）を、適量それぞれのバイアルに加えて、溶液が透明になるまで速やかに振盪して溶解させた。得られた製薬用化学品（ＢＰＣ）の有機溶媒又は混合溶媒に対する、溶解度の概算値（近似溶解）を表１に示す。

表１ 有機溶媒および混合溶媒におけるＢＰＣの近似溶解度
表２に示すように、５０ｍｇのＢＰＣを秤量して、２ｍＬのバイアルに入れた。適量のアセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、イソプロパノール、酢酸エチル、エタノールをそれぞれのバイアルに加えて懸濁液を得た。懸濁液をミキサーにより４０℃で２日間混合し、遠心分離後、４０℃で乾燥した。完全に溶解させた後、メタノール、エタノール＋水（質量比３：１）、イソプロパノール＋水（質量比３：１）およびアセトニトリル＋水（質量比３：１）を、３日間自然蒸発させた。得られた固体について、それぞれ粉末X線回折を行い、ＢＰＣの粉末X線回折結果と比較した。
Ｘ線回折装置は、パナリティカル社の粉末Ｘ線回折装置（ＸＲＰＤ）Ｅｍｐｙｒｅａｎを用いた。銅管球でＫα線（λ＝１．５４１７９オングストローム）を用い、印加電圧は、４０ｋＶ、印加電流は、４０ｍＡ、スキャン範囲は、４〜４０度、試料の回転速度は、１５ｒｐｍ、走査速度は、１０度／ ｍｉｎの条件で測定した。結果は、図１に示す。
表２ ＢＰＣ試薬が結晶に使用される各溶液の使用量
表３ 粉末Ｘ線回折データ
実施例３ 新規ＮＢ００１結晶の他の物性
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）によりＢＰＣの物性を評価した。結果を、図１〜図５に示す。
（１）偏光顕微鏡（ＰＬＭ）
固体サンプルをシリコーン油中に分散させ、１０倍接眼レンズと２０／５０対物レンズを使用して偏光顕微鏡で観察した。使用した顕微鏡はＮｉｋｏｎ製Ｐｏｌａｒｉｚｅｄ Ｌｉｇｈｔ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ−Ｎｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＬＶ １００ＰＯＬであり、２０倍対物レンズを用いて観察し撮影した画像を図２に示す。
（２）熱重量分析（ＴＧＡ）
試料皿に試料２〜５ｍｇを入れ、昇温速度１０℃／分で室温から３００℃まで加熱した。結果を図３に示す。
（３）示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
適切な量の試料を特定のアルミニウムパンに入れ、２５℃から３００℃まで昇温速度１０℃／分で加熱して、ＤＳＣ測定を行った。結果を図４に示す。
（４）動的水蒸気吸着測定（ＤＶＳ）
約２０ ｍｇのサンプルをトレイに入れ、トレイを測定装置にセットして分析を行った。
パラメータは以下のとおりである。
温度：２５℃
バランス：ｄｍ ／ ｄｔ：０．０１％／分（最短：１０ｍｉｎ、最長：１８０ｍｉｎ）
乾燥：０％ＲＨで１２０分間乾燥
ＲＨ（％）テストラング：１０％
ＲＨ（％）テストラング範囲：０％−９０％−０％
動的水蒸気吸着測定の結果は、図５および図６に示す。
実施例４ ＮＢ００１結晶の安定性
化合物の結晶形に影響を及ぼす要因試験（ストレステスト）、長期および加速安定性試験：
「原薬及び製剤の安定性試験ガイドライン」（中国薬局方２０１５版第四部通則９００１）に従い、以下の条件で化合物の結晶の安定性を評価した。すなわち、高温（６０℃）、高湿度（９２．５％ＲＨ）、強光（５Ｋｌｘ）、４０°Ｃ／７５％ＲＨ（加速試験）および２５°Ｃ／６０％ＲＨ（長期試験）の条件とした。
本発明の実施形態による結晶質試料１０ｍｇを精密に秤量し、ガラスバイアルの底部に置き、広げて薄層にした。高温、高湿度条件および長期試験の試料は、アルミホイルによりボトル口を密封したバイアルに入れた。ここで、試料が外部環境と十分接触するためアルミニウムホイルに複数の穴をあけた。一方、強光と加速試験の試料は、スクリューキャップにより密封したバイアルに入れた。試料の放置条件及び時間を、表４に示す。異なる条件下に置かれた試料を５、１０、３０日後に採取し、分析し、分析結果を、当初（０日）の分析結果と比較した。表５に、安定性試験の結果を示す。
表４ 本発明の実施例による結晶の安定性試験の条件及び時間
＊テスト項目X：性状、含有量及び関連物質
表５ 本発明の実施例による結晶の安定性試験の結果
上記の結果により、種々の試験条件下において化合物の結晶形の安定性が良好であることが示された。
実施例５：ラットの癌疼痛に対するＮＢ００１結晶の鎮痛剤としての治療効果
（Ａ）方法：
１．動物：ＳＤラット（１８０〜２２０ｇ）５０匹を静かで温かい環境（２２℃）で、強い光を避けて、自由に飲水、摂食させる。
２．細胞培養：ＳＤラット同系癌細胞株Ｗａｌｋｅｒ ２５６は、中国第４軍医学大学動物センターにより保存されており、市販品も使用することができる。
ＲＰＭＩ １６４０培地（米国Ｇｉｂｃｏ社製、１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン１００Ｕ／ ｌを含む）を用いて、３７℃、５％ＣＯ２の条件下のインキュベーターで、腫瘍細胞を細胞浮遊培養した。ここで、培地は１日おきに交換し、２日ごとに継代した。第３代目の細胞を収集し、細胞濃度を２×１０５／１０μｌにした。
３．ラット骨がん疼痛モデルの構築
無菌手術操作手順に従って、ペントバルビタール（４０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した後、ラットの脛骨上の皮膚を切開した。周囲の血管、筋肉などの組織を傷つけないように脛骨近位骨端部を露出させる。１ｍｍのシリンジ針で顆間窩から垂直に骨髄腔に挿入し、貫通を防ぐため、挿入距離は、５ｍｍ以下にした。２０μｌのマイクロインジェクターを用いてＷａｌｋｅｒ ２５６細胞の懸濁液（１０μｌあたり２×１０５個の癌細胞含有）１０μｌを骨髄腔にゆっくり注入した。注射後、数分間静置後、すぐに滅菌した骨ワックスで針のピンホールを密封した。骨髄腔から漏出した腫瘍細胞を７５％のエチルアルコールで殺菌処理した。その後、ラットを層ごとに消毒して縫合した。同量の滅菌生理食塩水のみを注入した他は、同様の操作を行い、対照群とした。
４．画像検査（Ｘ線）
手術後７日目、１４日目および２１日目に、ＳＤラットに麻酔した後、腫瘍の骨破壊および過形成の程度を評価するために左下肢をX線撮影した。
５．病理検査（ＨＥ染色）
ラットモデル構築後２１日目に、ラットに麻酔した後に屠殺した。左大腿骨を、４％パラホルムアルデヒドで１週間固定した。その後、蟻酸−塩酸複合体脱灰溶液で１週間脱灰し、従来どおり脱水し、パラフィン切片（Ｌｅｉｃａ）に含ませ、複数部にスライスし、従来のＨＥ染色を行い、顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５３）で骨組織の破壊を観察した。
６．薬物介入
手術後１８日目に手術したＳＤラットを、ランダムに６組を分けた。すなわち、対照グループ、ＮＢ００１非結晶（２０ ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｇ．）グループ、本発明のＮＢ００１結晶（２０ ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｇ．）グループ、Ｍｏｒｐｈｉｎｅ（２ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｐ．）グループ、Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ組（１００ ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｇ．）グループである。ＡＣ１阻害剤としてのＮＢ００１非結晶及び本発明のＮＢ００１結晶は、滅菌生理食塩水で処方した。ＭｏｒｐｈｉｎｅグループとＧａｂａｐｅｎｔｉｎグループは、陽性対照薬として使用した。すべての薬物を、１日２回３日間投与し、最後の投与から４日後の２時間以内に疼痛閾値を決定した。
７．ラット疼痛行動評価
熱刺激に対する疼痛反応（ＰＷＬ）
反応潜時は、ＰＬ−２００熱痛刺激装置（８Ｖ、５０Ｗ、１００％強度）を用いて測定した。ラットの手術側の足底の中央部に光を照射してから、ラットが脚を持ち上げて光が出なくなるまでの時間をTWLとした。組織の損傷を防ぐために、カットオフ時間を８０秒に設定し、各ラットについて５分間隔で３回測定し、平均値を計算した。
７回投与（２１日）の２時間後にＰＷＬを対照グループと比較すると、ＮＢ００１非結晶（２０ ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｇ．）グループ；本発明のＮＢ００１結晶（２０ ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｇ．）グループ、Ｍｏｒｐｈｉｎｅ（２ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｐ．）グループ、Ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ（１００ ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｇ．）グループのいずれにおいても、良好な鎮痛効果を示すことが分かった。図７から明らかなように、本発明のＮＢ００１結晶（２０ ｍｇ／ｋｇ， ｉ．ｇ．）グループでは、非常に有意な鎮痛効果を示した（Ｐ ＜０．０１）。
実施例６ 慢性疼痛および不安の抑制におけるＮＢ００１結晶の効果 慢性内臓痛モデル
マウス結腸内臓痛は、ザイモサン注射によって誘導した。ザイモサンはサッカロミセス・セレビシエ（Ｓｉｇｍａ）由来であり、１つのデキストランは酵母の細胞壁に付着し、タンパク質−炭水化物複合体として同定される。具体的には、１〜３％イソフルランで、マウスを吸入麻酔し、２２号の長さ２４ｍｍのプラスチック供給針で、０．１ｍｌのザイモサン懸濁液（生理食塩水で溶解した３０ ｍｇ／ｍｌの溶液）を、２分以内にマウスの結腸に注入した。対照グループには、０．１ｍｌの生理食塩水を注入した。ザイモサン懸濁液または、生理食塩水を３日間連続で注入した。Ｌａｉｒｄの方法により内臓痛の行動試験を行った。１０分間に腹部を舐める回数を記録した。ここで、カーディング（グルーミング）の動き、身体のストレッチ、床に腹部を押し付ける行動、１−２秒間のアーチ姿勢などの行動は除いた。オープンフィールド試験は、二重盲検試験を用いて、結腸内注射後１日目、７日目および１４日目の午前９時から午後１２時の間に実施した。行動試験の前に、マウスを観察室で３０分間馴化した。わずかな光（＜５０ ｌｕｘ））とファンを備えた新しい空き領域（４３．２×４３．２×３０．５ ｃｍ３）の中心にマウスを置き、複数の光ビームセットを備えた活動モニタリングシステムにより、３０分間の移動距離、垂直カウント、移動カウント、ステレオタイプ行動カウントおよびジャンプカウントを記録した。
行動不安テスト
従来の不安動物モデル−−高架式十字迷路試験（Ｔｈｅ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌｕｓ ｍａｚｅ ｔｅｓｔ ，ＥＰＭ）により不安水準を評価した。行動観察の前に３０分間、マウスを馴化した。ＥＰＭは、互いに対向して配置された２つのオープンアーム（２５０ルクス）と２つのクローズドアーム（３５０ルクス）で構成される。各試験では、個々の動物をテスト位置の中心に置き、自由に動かせる。試験は、５分間実施され、各アームの試験位置に入る回数とそこにいる時間を記録した。
明／暗箱試験
試験は、従来技術を改良した方法に従って実施した。装置は、扉で区切られた同じ大きさの明るい区画と暗い区画に分割された長方形のプレキシガラスボックス（４４ × ８．５ × ２５ ｃｍ３）からなる。点灯状態の６０ワットランプ（４００ルクス）をボックスの３０ｃｍ上に設置し、明るい区画を照射した。各動物は、まず暗い区画に２０秒間置かれ、その後、明るい区画に通じる扉を開けた。１０分間で、暗い区画に各動物がいた時間と明るい部屋に入った時間を記録した。
結果
ザイモサン処理後のマウスに対して、それぞれ、生理食塩水、ＮＢ００１非結晶（３ ｍｇ／ｋｇ）、本発明のＮＢ００１結晶 （３ ｍｇ／ｋｇ）、及び陽性対照としてのＧａｂａｐｅｎｔｉｎ ３０ ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射した（ＩＰ）。ザイモサン処理後の２８日間のマウスの行動を観察した。表６に示すように、ＮＢ００１非結晶（３ ｍｇ／ｋｇ）、本発明のＮＢ００１結晶 （３ ｍｇ／ｋｇ）では、陽性対照に比べて有意な効果があることが分かった。特に、本発明のＮＢ００１結晶 （３ ｍｇ／ｋｇ）では、非常に有意な効果が示された。
表６ 慢性疼痛に対する本発明ＮＢ００１結晶の治療効果
他の２つの試験は、本発明の結晶の慢性疼痛および神経因性疼痛に起因する不安の抑制効果を評価するために行った。
ＥＰＭ試験によりマウスの不安水準の測定を行った。ザイモサン処理後のマウスに対して、生理食塩水、ＮＢ００１非結晶（３ ｍｇ／ｋｇ）、本発明のＮＢ００１結晶 （３ ｍｇ／ｋｇ）、及び陽性対照としてのＧａｂａｐｅｎｔｉｎ ３０ ｍｇ／ｋｇをそれぞれ、腹腔内注射した（ＩＰ）。ザイモサン処理後の２８日間マウスの行動を観察した。表７に示すように、ＮＢ００１非結晶（３ ｍｇ／ｋｇ）、本発明のＮＢ００１結晶 （３ ｍｇ／ｋｇ）では、陽性対照より有意な効果を有することが分かった。特に、本発明のＮＢ００１結晶 （３ ｍｇ／ｋｇ）では、非常に有意な効果が示された。
表７ ＥＰＭ試験の結果
本発明のＮＢ００１結晶体のマウスの不安抑制効果を確認するために、明／暗箱試験を行った。結果は、表８に示す。ザイモサン処理後のマウスに対して、生理食塩水、ＮＢ００１非結晶（３ ｍｇ／ｋｇ）、本発明のＮＢ００１結晶（３ ｍｇ／ｋｇ）、及び陽性対照としてのＧａｂａｐｅｎｔｉｎ ３０ ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射した（ＩＰ）。ザイモサン処理後の２８日間マウスの行動を観察した。表８に示すように、ＮＢ００１非結晶（３ ｍｇ／ｋｇ）、本発明のＮＢ００１結晶 （３ ｍｇ／ｋｇ）では、陽性対照より有意な効果を有することが分かった。特に、本発明のＮＢ００１結晶 （３ ｍｇ／ｋｇ）では、非常に有意な効果が示された。
表８ 明／暗箱試験の結果
表８ 明／暗箱試験の結果

Claims (13)

  1. ＣｕＫα線を使用した粉末Ｘ線回析において、２θが、１３．８ｏ±０．２ｏ、１６．０ｏ±０．２ｏ、１７．１ｏ±０．２ｏ、２１．６ｏ±０．２ｏ、２２．１ｏ±０．２ｏ、２２．５ｏ±０．２ｏ、２３．７ｏ±０．２ｏ、２４．７ｏ±０．２ｏ、および３１．７ｏ±０．２ｏの位置にピークが現れる粉末Ｘ線回析パターンを有する、５−［２−［（６−アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノールの結晶。
  2. ***********
    上記表に示す粉末Ｘ線回析パターンを有する請求項１に記載の結晶。
  3. 式（１）
    **********
    上記式（１）の合成経路により合成された請求項１または２に記載の結晶。
  4. 請求項１または２記載の結晶を含有してなる医薬。
  5. アデニルシクラーゼ１（ＡＣ１）の阻害剤である請求項４に記載の医薬。
  6. 鎮痛剤である請求項５に記載の医薬。
  7. 神経因性疼痛および／または炎症性疼痛を治療するための鎮痛剤である請求項６に記載の医薬。
  8. 神経因性がん疼痛を治療するための鎮痛剤である請求項６に記載の医薬。
  9. 神経因性疼痛の関与、または他の疾患に起因した不安、およびうつ病の治療薬である請求項４に記載の医薬。
  10. 慢性内臓痛の関与に起因した不安、及びうつ病の治療薬である請求項４に記載の医薬。
  11. 神経因性疼痛および／または炎症性疼痛の治療薬を製造するための請求項１または２に記載の結晶の使用。
  12. 神経因性疼痛の関与、または他の疾患に起因した不安、およびうつ病の治療薬を製造するための請求項１または２に記載の結晶の使用。
  13. 慢性内臓痛の関与に起因した不安、及びうつ病の治療薬を製造するための請求項１または２に記載の結晶の使用。
JP2016151029A 2016-08-01 2016-08-01 ５−［２−［（６−アミノ）−９ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノール多結晶体 Active JP6902336B2 (ja)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016151029A JP6902336B2 (ja) 2016-08-01 2016-08-01 ５−［２−［（６−アミノ）−９ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノール多結晶体
CN201710236931.5A CN107674078A (zh) 2016-08-01 2017-04-12 5‑((2‑(6‑氨基‑9h‑嘌呤‑9‑基)乙基)胺基)戊烷‑1‑戊醇的结晶
IL253224A IL253224B (en) 2016-08-01 2017-06-28 Crystal of 5-((2-(6-amino)-9h-purin-9-yl)ethyl)amino)pentan-1-ol
AU2017204462A AU2017204462B2 (en) 2016-08-01 2017-06-29 Crystal of 5-((2-(6-amino)-9H-purin-9-yl)ethyl)amino)pentan-1-ol
CA2973033A CA2973033C (en) 2016-08-01 2017-07-11 Crystal of 5-(((2-(6-amino)-9h-purin-9-yl)ethyl)amino)pentan-1-ol
US15/651,564 US9963457B2 (en) 2016-08-01 2017-07-17 Crystal of 5-((2-(6-amino)-9H-purin-9-yl)ethyl)amino)pentan-1-o1
TW106124917A TWI665202B (zh) 2016-08-01 2017-07-25 ５－（（２－（６－氨基－９ｈ－嘌呤－９－基）乙基）胺基）戊烷－１－醇之結晶
EP17001267.8A EP3279200A1 (en) 2016-08-01 2017-07-25 Crystal of 5-((2-(6-amino)-9h-purin-9-yl)ethyl)amino)pentan-1-ol
KR1020170094678A KR20180014662A (ko) 2016-08-01 2017-07-26 5-((2-(6-아미노)-9h-퓨린-9-일)에틸)아미노)펜탄-1-올의 결정
HK18108282.0A HK1248693A1 (zh) 2016-08-01 2018-06-27 5-((2-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)乙基)胺基)戊烷-1-戊醇的結晶
KR1020190085157A KR102225670B1 (ko) 2016-08-01 2019-07-15 5-((2-(6-아미노)-9h-퓨린-9-일)에틸)아미노)펜탄-1-올의 결정

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016151029A JP6902336B2 (ja) 2016-08-01 2016-08-01 ５−［２−［（６−アミノ）−９ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノール多結晶体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018087143A true JP2018087143A (ja) 2018-06-07
JP6902336B2 JP6902336B2 (ja) 2021-07-14

Family

ID=59409143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016151029A Active JP6902336B2 (ja) 2016-08-01 2016-08-01 ５−［２−［（６−アミノ）−９ｈ−プリン−９−イル］エチルアミノ］−１−ペンタノール多結晶体

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9963457B2 (ja)
EP (1) EP3279200A1 (ja)
JP (1) JP6902336B2 (ja)
KR (2) KR20180014662A (ja)
CN (1) CN107674078A (ja)
AU (1) AU2017204462B2 (ja)
CA (1) CA2973033C (ja)
HK (1) HK1248693A1 (ja)
IL (1) IL253224B (ja)
TW (1) TWI665202B (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7332841B2 (ja) * 2017-05-20 2023-08-24 永展控股有限公司 疼痛を治療するための薬用組成物
CN114931561B (zh) * 2022-05-25 2024-02-02 青岛永展医药科技有限公司 一种治疗慢性痛的胶囊组合物及其制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009511508A (ja) * 2005-10-14 2009-03-19 チュオ ミン 神経および非神経痛を治療する方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
CN102863365B (zh) * 2011-07-07 2014-04-16 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂 一种结晶药物化合物及其制备方法和用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009511508A (ja) * 2005-10-14 2009-03-19 チュオ ミン 神経および非神経痛を治療する方法

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALKSNIS, E. ET AL.: "Synthesis of adenine derivatives containing an amino alcohol fragment", KHIMIYA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENII, vol. no.3(345), JPN6020028630, 1996, pages 386 - 390, ISSN: 0004320697 *
BERGMEIER, STEPHEN C. ET AL.: "Synthesis and Antiviral Activity of Novel Aza-Acyclonucleosides", NUCLEOSIDES & NUCLEOTIDES, vol. 18(2), JPN6020028631, 1999, pages 227 - 238, ISSN: 0004320696 *
BORRMANN, THOMAS ET AL.: "Structure-Activity Relationships of Adenine and Deazaadenine Derivatives as Ligands for Adenine Rece", J. MED. CHEM., vol. 52, JPN6020028629, 2009, pages 5974 - 5989, XP002634348, ISSN: 0004320695, DOI: 10.1021/JM9006356 *
PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6009053755, 2007, pages 20 - 25, ISSN: 0004320693 *
川口洋子ら, 生活工学研究, vol. 4, no. 2, JPN6015027394, 2002, pages 310 - 317, ISSN: 0004320694 *
平山令明編著, 有機化合物結晶作製ハンドブック −原理とノウハウ−, JPN6014035600, 2008, pages 17 - 23, ISSN: 0004320691 *
浅原 照三, 溶剤ハンドブック, JPN6011026738, 1985, pages 47 - 51, ISSN: 0004320692 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW201805288A (zh) 2018-02-16
JP6902336B2 (ja) 2021-07-14
IL253224A0 (en) 2017-09-28
KR20180014662A (ko) 2018-02-09
KR102225670B1 (ko) 2021-03-15
US9963457B2 (en) 2018-05-08
AU2017204462B2 (en) 2018-05-31
CA2973033C (en) 2019-09-17
AU2017204462A1 (en) 2018-02-15
US20180030058A1 (en) 2018-02-01
CN107674078A (zh) 2018-02-09
HK1248693A1 (zh) 2018-10-19
CA2973033A1 (en) 2018-02-01
EP3279200A1 (en) 2018-02-07
IL253224B (en) 2020-03-31
KR20190088445A (ko) 2019-07-26
TWI665202B (zh) 2019-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6343624B2 (ja) マクロライド固体状形態
JP6824408B2 (ja) 六酸化四砒素の結晶多形を含む肝癌予防または治療用薬学組成物
CN106810582B (zh) 吡喃葡萄糖基衍生物的复合物、制备方法和应用
JP2021524499A (ja) ラノステロールプロドラッグ化合物の結晶形及びその使用
KR102225670B1 (ko) 5-((2-(6-아미노)-9h-퓨린-9-일)에틸)아미노)펜탄-1-올의 결정
KR20200081359A (ko) 2-(5-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)피리딘-2-일)-n-벤질아세트아미드의 고체 형태
KR101804749B1 (ko) 히스타민 ｈ3 수용체 길항제의 신규 푸마레이트 염
EP3394070A1 (en) Crystalline forms of quinolone analogs and their salts
EP4007760A1 (en) Solid-state forms of relugolix
BRPI0806461A2 (pt) composto, e, composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento das infecções virais
CN110267661B (zh) 包括trh类似物和丙基辛酸的组合的组合物和丙基辛酸的药学上可接受的盐
ES2926790T3 (es) Solvato de dietilamina del inhibidor del transportador de sodio-glucosa, y método de preparación y aplicación del mismo
CN110857285B (zh) 取代吡唑类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
EA026914B1 (ru) Состав, содержащий соединение бензотиазолона
CN100347163C (zh) 环己烯酮类双环（稠环）化合物及其制备方法与用途
CN106478616B (zh) 一种gpr40激动剂的结晶形式及其制备方法
WO2008154801A1 (fr) Dérivé d'acide trans-cinnamique, son procédé de préparation et son utilisation
JP2022525579A (ja) 医薬化合物、その製造方法、及び薬剤としての使用
RU2723897C2 (ru) 2-Гидрокси-N-(6-метоксибензо[d]тиазол-2-ил)-4-оксо-4-фенилбут-2-енамид, обладающий гастропротекторным и иммуномодулирующим действием
RU2569305C1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 2-ХЛОРО-4-МЕТОКСИ-N-[4-(8-МЕТИЛ-ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИН-2-ИЛ)-ФЕНИЛ]-БЕНЗАМИДА, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО
JP2022531794A (ja) Ｉａｐ阻害剤としてのｓｍａｃ模倣物の結晶及びその製造方法
TW202019926A (zh) 作為ask1抑制劑的晶型及其製備方法和應用
WO2013103004A1 (ja) （２ｅ）－３－（１ｈ－インダゾール－３－イル）－ｎ－（３－メトキシフェニル）－ｎ－［３－（メチルスルホニル）プロピル］ブト－２－エンアミドの結晶形

Legal Events

Date Code Title Description
AA31 Notification that no translation was submitted

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A243631

Effective date: 20171205

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180205

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180206

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190801

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20200630

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20200811

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20201111

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210112

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210212

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20210601

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20210621

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6902336

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R360 Written notification for declining of transfer of rights

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360

R371 Transfer withdrawn

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250