BR112012026406B1 - método de conduzir controle de qualidade para determinar anormalidades na operação de um sistema microfluídico - Google Patents

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Abstract

controle de feedback em sistemas microfluídicos. a presente invenção refere-se a sistemas e métodos para controlar fluidos em sistemas microfluídicos. em algumas modalidades, o controle dos fluidos envolve o uso do feedback de um ou mais processos ou eventos que ocorrem no sistema microfluídico. por exemplo, um detector pode detectar um ou mais fluidos em uma zona de medição de um sistema microfluídico e um ou mais sinais, ou um padrão de sinais, que correspondem ao fluido podem ser gerados. em alguns casos, o sinal ou o padrão de sinais podem corresponder a uma intensidade, a uma duração, a uma posição no tempo em relação a uma segunda posição no tempo ou em relação a um outro processo, e/ou a um período de tempo médio entre eventos. usando estes dados, um sistema de controle pode determinar se deve ser modulado o fluxo de fluido subsequente no sistema microfluídico. em algumas modalidades, esses e outros métodos podem ser usados para efetuar o controle de qualidade para determinar anormalidades na operação do sistema microfluídico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para MÉTODO DE CONDUZIR CONTROLE DE QUALIDADE PARA DETERMINAR ANORMALIDADES NA OPERAÇÃO DE UM SISTEMA MICROFLUÍDICO.
CAMPO
[001] Sistemas e os métodos para controlar fluidos em sistemas microfluídico são descritos de maneira geral. Em algumas modalidades, o controle dos fluidos envolve o uso do feedback de um ou mais processos ou eventos que ocorrem no sistema microfluídico. ANTECEDENTES
[002] A manipulação de fluidos desempenha um papel importante nos campos tais como a química, a microbiologia e a bioquímica. Esses fluidos podem incluir líquidos ou gases e podem prover reagentes, solventes, agentes reagentes, ou enxagues aos processos químicos ou biológicos. Embora vários métodos microfluídicos e dispositivos, tais como ensaios microfluídicos, possam prover plataformas analíticas econômicas, sensíveis e precisas, as manipulações de fluidos — tais como a mistura de múltiplos fluidos, a introdução de amostras, a introdução de reagentes, a armazenagem de reagentes,, a separação de fluidos, a coleta de resíduos, a extração de fluidos para a análise fora de chip, e/ou a transferência de fluidos de um chip ao próximo — podem adicionar um nível de custo e sofisticação. Por conseguinte, os avanços no campo que poderiam reduzir custos, simplificar o uso, prover o controle de qualidade da análise que está sendo executada, e/ou melhorar as manipulações de fluidos em sistemas microfluídicos devem ser benéficos.
SUMÁRIO
[003] Sistemas e métodos para controlar fluidos em sistemas microfluídicos são descritos de maneira geral. Em algumas modalidades, o controle dos fluidos envolve o uso de feedback de um ou mais pro
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2/101 cessos ou eventos que ocorrem no sistema microfluídico. O objetivo da presente invenção envolve, em alguns casos, produtos relacionados, soluções alternativas para um problema particular, e/ou uma pluralidade de diferentes usos de um ou mais sistemas e/ou artigos.
[004] Em um conjunto de modalidades, é provida uma série de métodos. Em uma modalidade, um método compreende a iniciação da detecção dos fluidos em uma primeira zona de medição de um sistema microfluídico. O método envolve a detecção de um primeiro fluido e um segundo fluido na primeira zona de medição e a formação de um primeiro sinal que corresponde ao primeiro fluido e um segundo sinal que corresponde ao segundo fluido. Um primeiro padrão de sinais é transmitido a um sistema de controle, em que o primeiro padrão de sinais compreende pelo menos dois de: a) uma intensidade do primeiro sinal;
b) uma duração do primeiro sinal; c) uma posição do primeiro sinal no tempo em relação a uma segunda posição no tempo; e d) um período de tempo médio entre o primeiro e o segundo sinais. O método também envolve a determinação se deve ser modulado o fluxo de fluido no sistema microfluídico com base pelo menos em parte no primeiro padrão de sinais.
[005] Em uma outra modalidade, um método compreende a detecção de um primeiro fluido e um segundo fluido em uma primeira zona de medição de um sistema microfluídico, em que a etapa de detecção compreende a detecção de pelo menos dois a) de uma opacidade do primeiro fluido; b) um volume do primeiro fluido; c) uma vazão do primeiro fluido; d) uma posição de detecção do primeiro fluido no tempo em relação a uma segunda posição no tempo; e e) um período de tempo médio entre a detecção do primeiro e segundo fluidos. O método envolve a determinação se deve ser modulado o fluxo de fluido no sistema microfluídico com base pelo menos em parte na etapa de detecção.
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[006] Em uma outra modalidade, um método de realização do controle de qualidade para determinar anormalidades na operação de um sistema microfluídico compreende a detecção de um primeiro fluido em uma primeira zona de medição do sistema microfluídico e a formação de um primeiro sinal que corresponde ao primeiro fluido. O método também envolve a transmissão do primeiro sinal a um sistema de controle, a comparação do primeiro sinal a um sinal de referência, desse modo determinando a presença de anormalidades na operação do sistema microfluídico, e a determinação deve ser interrompida uma análise que está sendo feita no sistema microfluídico com base pelo menos em parte em resultados da etapa de comparação.
[007] Outras vantagens e novas características da presente invenção tornar-se-ão aparentes a partir da descrição detalhada a seguir de várias modalidades não limitadoras da invenção quando consideradas em conjunto com as figuras em anexo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[008] As modalidades não limitadoras da presente invenção serão descritas a título de exemplo com referência às figuras em anexo, que são esquemáticas e não devem ser desenhadas em escala. Nas figuras, cada componente idêntico ou quase idêntico ilustrado é representado tipicamente por um único numeral. Para finalidades de clareza, nem todo componente é etiquetado em cada figura, nem cada componente de cada modalidade da invenção é mostrado onde a ilustração não é necessária para permitir que os elementos versados no estado da técnica compreendam a invenção. Nas figuras:
[009] A figura 1 é um diagrama de blocos que mostra um sistema microfluídico e uma variedade de componentes que podem fazer parte de um analisador de amostras de acordo com uma modalidade;
[0010] A figura 2 é um gráfico que mostra a medição da densidade ótica como uma função do tempo de acordo com uma modalidade;
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[0011] A figura 3 é uma vista em perspectiva de um cassete que inclui um conector fluídico de acordo com uma modalidade;
[0012] A figura 4 é uma vista em montagem explodida de um cassete de acordo com uma modalidade;
[0013] A figura 5 é uma vista esquemática de um cassete de acordo com uma modalidade;
[0014] A figura 6 é um diagrama que mostra um sistema microfluídico de um cassete que inclui um conector fluídico de acordo com uma modalidade;
[0015] A figura 7 é uma vista esquemática de uma parte de um analisador de amostras de acordo com uma modalidade;
[0016] A figura 8 é um diagrama de blocos que mostra um sistema de controle de um analisador de amostras associado com uma variedade de componentes diferentes de acordo com uma modalidade;
[0017] A figura 9 é um diagrama esquemático que mostra um sistema microfluídico de um cassete de acordo com uma modalidade; e [0018] A figura 10 é um gráfico que mostra a medição da densidade ótica como uma função do tempo de acordo com uma modalidade. DESCRIÇÃO DETALHADA
[0019] Os sistemas e os métodos para controlar fluidos em sistemas microfluídico são descritos de maneira geral. Em algumas modalidades, o controle dos fluidos envolve o uso do feedback de um ou mais processos ou eventos que ocorrem no sistema microfluídico. Por exemplo, um detector pode detectar um ou mais fluido que passam através de uma zona de medição de um sistema microfluídico e um ou mais sinais, ou um padrão de sinais, que correspondem ao fluido podem ser gerados. Em alguns casos, o sinal ou o padrão de sinais podem corresponder a uma intensidade (por exemplo, uma indicação do tipo de passagem de fluido através do detector), uma duração (por exemplo, uma indicação do volume e/ou da vazão do fluido), uma po
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5/101 sição a tempo em relação a uma outra posição no tempo ou em relação a um outro processo que ocorreu no sistema microfluídico (por exemplo, quando um determinado fluido passou através do detector depois que uma válvula foi ativada), e/ou um período de tempo médio entre eventos (por exemplo, entre dois sinais consecutivos). Usando estes dados, um sistema de controle pode determinar se deve ser modulado o fluxo de fluido subsequente no sistema microfluídico. Em algumas modalidades, estes e outros métodos podem ser usados para realizar o controle de qualidade para determinar anormalidades na operação do sistema microfluídico.
[0020] Tal como descrito em mais detalhes a seguir, em algumas modalidades uma análise feita em um dispositivo pode ser gravada para produzir essencialmente uma impressão digital da análise, e toda ou partes da impressão digital podem ser usadas para prover feedback ao sistema microfluídico. Por exemplo, uma impressão digital de uma análise pode incluir sinais de cada fluido (por exemplo, passando transversalmente, através, acima, abaixo, etc.) em um detector ou múltiplos detectores, que podem ser estaticamente posicionados em uma zona de medição ou em múltiplas zonas de medição de um dispositivo. Os sinais podem ser uma medição, por exemplo, da transmissão da luz que passa através dos fluidos. Uma vez que os fluidos diferentes usados na análise podem ter diferentes volumes, vazões, composições, e outras características, os fluidos podem produzir sinais que têm intensidades e durações diferentes, que são refletidas na impressão digital. Dessa maneira, a impressão digital pode ser usada para identificar, por exemplo, os fluidos usados na análise, o sincronismo dos fluidos (por exemplo, quando fluidos particulares foram introduzidos em determinadas regiões do dispositivo), e a interação entre os fluidos (por exemplo, a misturação). Esses dados podem ser usados para prover feedback para modular o fluxo de fluido subse
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6/101 quente no sistema microfluídico, e em alguns casos, para realizar o controle de qualidade para determinar se toda ou partes da análise foram executadas corretamente.
[0021] Os sistemas e os métodos aqui descritos podem encontrar aplicação em uma variedade de campos. Em alguns casos, os sistemas e os métodos podem ser usados para realizar o controle de qualidade para determinar, por exemplo, uma sequência correta de eventos que ocorrem no sistema microfluídico. Se uma sequência de eventos incorreta for determinada, o controle de feedback pode, por exemplo, cancelar o teste que está sendo realizado no sistema microfluídico e/ou alertar o usuário quanto à anormalidade. Adicional e/ou alternativamente, os sistemas e os métodos aqui descritos podem ser usados para modular o fluxo de fluido, tais como a misturação, a introdução ou a remoção dos fluidos em determinados canais ou reservatórios no sistema microfluídico, a ativação de um ou mais componentes tais como uma válvula, bomba, vácuo, ou aquecedor, e outros processos. Estes e outros processos podem ser aplicados a uma variedade de sistemas microfluídicos tais como, por exemplo, plataformas microfluídicas de diagnósticos de ponto de cuidado, sistemas microfluídicos de análise química de laboratório, sistemas de detecção de alto rendimento, sistemas de controle fluídico em culturas de células ou biorreatores, entre outros. Os artigos, os sistemas, e os métodos aqui descritos podem ser particularmente úteis, em alguns casos, onde um dispositivo microfluídico barato, robusto e descartável é desejado.
[0022] Além disso, o controle do feedback aqui descrito pode ser usado para executar qualquer processo apropriado em um sistema microfluídico, tal como uma reação química e/ou biológica. Como um exemplo específico, o controle do feedback pode ser usado para controlar o transporte de reagente nos ensaios de anticorpos que empregam precursores de reação instáveis, tais como o ensaio de solução
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7/101 de prata descrito na seção dos exemplos. Outras vantagens são descritas em mais detalhes a seguir.
[0023] Uma série de sistemas e métodos exemplificadores é descrita agora.
[0024] A figura 1 mostra um diagrama de blocos 10 de um sistema microfluídico e vários componentes que podem prover o controle de feedback de acordo com um conjunto de modalidades. O sistema microfluídico pode incluir, por exemplo, um dispositivo 20 associado de modo operativo com um ou mais componentes tais como uma fonte de fluxo de fluido 40 tal como uma bomba (por exemplo, para introduzir um ou mais fluidos no dispositivo e/ou para controlar as vazões de fluido), opcionalmente uma fonte de fluxo de fluido 40 tal como uma bomba ou vácuo que pode ser configurada para aplicar qualquer um de ambos uma pressão ou vácuo positivo (por exemplo, para mover/remover um ou mais fluidos de dentro/do cassete e/ou para controlar as vazões de fluido), um sistema de válvulas 28 (por exemplo, para acionar uma ou mais válvulas), um sistema de detecção 34 (por exemplo para detectar um ou mais fluidos e/ou processos), e/ou um sistema regulador de temperatura 41 (por exemplo, para aquecer e/ou resfriar uma ou mais regiões do dispositivo). Os componentes podem ser externos ou internos ao dispositivo microfluídico, e podem incluir opcionalmente um ou mais processadores para controlar o componente ou o sistema de componentes. Em determinadas modalidades, um ou mais de tais componentes e/ou processadores são associados com um analisador de amostras 47 configurado para processar e/ou analisar uma amostra contida no sistema microfluídico.
[0025] De modo geral, tal como aqui usado, um componente que é associado de maneira operativa com um ou mais outros componentes indica que tais componentes estão conectados diretamente entre si, em contato físico direto uns com os outros sem serem conectados
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8/101 ou fixados uns aos outros, ou não são conectados diretamente entre si ou em contato uns com os outros, mas são interconectados mecanicamente, eletricamente (inclusive através de sinais eletromagnéticos transmitidos através do espaço), ou interconectados de maneira fluida (por exemplo, através de canais tais como tubulações) de modo a fazer com que ou permitir que os componentes associados desse modo executem a sua funcionalidade pretendida.
[0026] Os componentes mostrados de maneira ilustrativa na figura
1, assim como outros componentes opcionais, podem ser associados de maneira operativa com um sistema de controle 50. Em algumas modalidades, o sistema de controle pode ser usado para controlar líquidos e/ou regular o controle de qualidade pelo uso do feedback de um ou mais eventos que ocorrem no sistema microfluídico. Por exemplo, o sistema de controle pode ser configurado para receber sinais de entrada de um ou mais componentes, calcular e/ou controlar vários parâmetros, comparar um ou mais sinais ou um padrão de sinais com os sinais ou valores pré-programados no sistema de controle, e/ou enviar sinais a um ou mais componentes para modular o fluxo de fluido/a operação de controle do sistema microfluídico. Exemplos específicos do controle de feedback são providos a seguir.
[0027] O sistema de controle também pode ser opcionalmente associado com outros componentes tais como uma interface 54, um sistema de identificação 56, uma unidade de comunicação externa 58 (por exemplo, um USB), e/ou outros componentes do usuário, tal como descrito em mais detalhes a seguir.
[0028] O dispositivo microfluídico, por exemplo, 20, pode ter qualquer configuração apropriada de canais e/ou componentes para executar uma análise desejada. Em um conjunto de modalidades, o dispositivo microfluídico 20 contém reagentes armazenados que podem ser usados para executar uma reação química e/ou biológica (por
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9/101 exemplo, um imunoensaio). O dispositivo microfluídico pode incluir, por exemplo, uma entrada de reagente opcional 62 em comunicação fluida com uma área de armazenagem de reagente opcional 64. A área de armazenagem pode incluir, por exemplo, um ou mais canais e/ou reservatórios que podem, em algumas modalidades, ser parcial ou completamente cheios com fluidos (por exemplo, líquidos e gases, incluindo reagentes imiscíveis tais como soluções de reagentes e soluções de lavagem, separadas opcionalmente por líquidos imiscíveis, tal como descrito em mais detalhes a seguir). O dispositivo microfluídico também pode incluir uma área de carregamento de amostra ou reagente opcional 66, tal como um conector fluídico que possa ser usado para conectar a área de armazenagem de reagente 64 a uma zona de medição opcional 68 (por exemplo, uma área de reação). A zona de medição, que pode incluir uma ou mais zonas (por exemplo, regiões de detecção) para detectar um componente em uma amostra, pode estar em comunicação fluida com uma área de descarte opcional 70 e acoplada à saída 72. Em um conjunto de modalidades, o fluido pode fluir na direção das setas mostradas na figura. Uma descrição e exemplos adicionais desses e de outros componentes são fornecidas em mais detalhes a seguir.
[0029] Em algumas modalidades, as seções 71 e 77 do dispositivo microfluídico não ficam em comunicação fluida uma com a outra antes da introdução de uma amostra no dispositivo microfluídico. Em alguns casos, as seções 71 e 77 não ficam em comunicação fluida uma com a outra antes do primeiro uso do dispositivo microfluídico, em que, no primeiro uso, as seções são colocadas em comunicação fluida uma com a outra. Em outras modalidades, no entanto, as seções 71 e 77 ficam em comunicação fluida uma com a outra antes do primeiro uso e/ou antes da introdução de uma amostra no dispositivo microfluídico. Outras configurações de dispositivos microfluídicos também são posPetição 870200007448, de 16/01/2020, pág. 16/124
10/101 síveis.
[0030] Tal como mostrado na modalidade exemplificadora ilustrada na figura 1, uma ou mais fontes de fluxo de fluido 40, tais como uma bomba e/ou um vácuo ou um outro sistema de controle de pressão, sistema de válvulas 28, sistema de detecção 34, sistema regulador de temperatura 41, e/ou outros componentes podem ser associados de maneira operativa com uma ou mais dentre a entrada de reagente 62, a área de armazenagem de reagent2 64, a área de carregamento de amostra ou reagente 66, a zona de medição 68, a área de descarte 70, a saída 72, e/ou outras regiões do dispositivo microfluídico 20. A detecção dos processos ou dos eventos em uma ou mais regiões do dispositivo microfluídico pode produzir um sinal ou um padrão de sinais que podem ser transmitidos ao sistema de controle 50. Com base pelo menos em parte no(s) signal(is) recebido(s) pelo sistema de controle, esse feedback pode ser usado para manipular fluidos dentro de e/ou entre cada uma dessas regiões do dispositivo microfluídico, tal como controlar uma ou mais de uma bomba, um vácuo, um sistema de válvulas, um sistema de detecção, um sistema regulador de temperatura, e/ou outros componentes. Em alguns casos o feedback pode determinar anormalidades que ocorreram no sistema microfluídico, e o sistema de controle pode enviar um sinal a um ou mais componentes para fazer com que todo ou partes do sistema sejam paralisados. Consequentemente, a qualidade dos processos que estão sendo executados no sistema microfluídico pode ser controlada ao usar os sistemas e os métodos aqui descritos.
[0031] Em algumas modalidades, o controle de feedback envolve a detecção de um ou mais eventos ou processos que ocorrem em um sistema microfluídico. Uma variedade de métodos de detecção pode ser usada, tal como descrito em mais detalhes a seguir. A detecção pode envolver, por exemplo, a determinação de pelo menos uma ca
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11/101 racterística de um fluido, um componente dentro de um fluido, a interação entre componentes dentro das regiões do dispositivo microfluídico, ou uma condição dentro de uma região do dispositivo microfluídico (por exemplo, a temperatura, a pressão, a umidade). Por exemplo, a detecção pode envolver a detecção de uma opacidade de um ou mais fluidos, uma concentração de um ou mais componentes em um fluido, um volume de um ou mais fluidos, uma vazão de um ou mais fluidos, uma posição de detecção de um primeiro fluido no tempo em relação a uma segunda posição no tempo, e um período de tempo médio entre a detecção de um primeiro fluido e um segundo fluido. A detecção de uma ou mais características, condições, ou eventos pode, em algumas modalidades, resultar na geração de um ou mais sinais, que podem opcionalmente ser ainda processados e transmitidos ao sistema de controle. Tal como aqui descrito em mais detalhes, um ou mais sinais podem ser comparados com um ou mais sinais, valores ou limites préprogramados no sistema de controle, e podem ser usados para prover feedback ao sistema microfluídico.
[0032] Uma variedade de sinais ou padrões de sinais pode ser gerada e/ou determinada (por exemplo, medida) ao usar os sistemas e os métodos aqui descritos. Em um conjunto de modalidades, um sinal inclui um componente de intensidade. A intensidade pode indicar ou ser usada para indicar, por exemplo, um ou mais de: a concentração de um componente em um fluido, uma indicação do tipo de fluido que está sendo detectado (por exemplo, um tipo da amostra tal como o sangue versus a urina, ou uma característica física do fluido tal como um líquido versus um gás), a quantidade de um componente em um fluido, e o volume de um fluido. Em alguns casos, a intensidade é determinada por uma opacidade de um fluido ou um componente. Em outras modalidades, a intensidade é determinada pelo uso de um marcador ou uma etiqueta tal como um marcador ou etiqueta fluorescente.
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[0033] Em algumas modalidades, uma frequência dos sinais pode ser gerada e/ou determinada. Por exemplo, uma série de sinais em que cada um tem uma intensidade (por exemplo, acima ou abaixo de uma intensidade limite) pode ser medida por um detector. Esse número pode ser comparado com um número de sinais ou valores (com a intensidade acima ou abaixo da intensidade limite) pré-programados em um sistema de controle ou outra unidade. Com base pelo menos em parte nessa comparação, o sistema de controle pode iniciar, interromper, ou mudar uma condição tal como a modulação do fluxo de fluido no sistema microfluídico.
[0034] Em algumas modalidades, uma duração de um sinal é gerada e/ou determinada. A duração de um sinal pode indicar ou ser usada para indicar, por exemplo, um ou mais de: o volume de um fluido, a vazão de um fluido, uma característica de um componente dentro de um fluido (por exemplo, por quanto tempo um componente tem alguma atividade, tal como quimioluminescência, fluorescência, e outros ainda), e por quanto tempo um fluido particular foi posicionado em uma região específica do dispositivo microfluídico.
[0035] Em algumas modalidades, uma posição de um sinal no tempo em relação a uma segunda posição no tempo ou em relação a um outro processo ou evento (por exemplo, que ocorre no sistema microfluídico) é gerada e/ou determinada. Por exemplo, um detector pode detectar quando determinado fluido passa através do detector (por exemplo, uma primeira posição no tempo), e o sincronismo desse sinal podem ser relacionados a uma segunda posição no tempo (por exemplo, quando a detecção foi iniciada; uma determinada quantidade de tempo depois que um processo ocorreu, etc.). Em um outro exemplo, um detector pode detectar quando determinado fluido passou através do detector depois (ou antes) de um componente do sistema microfluídico (por exemplo, uma válvula) ser ativado. Em uma modalidade, a
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13/101 abertura de uma válvula pode indicar que a misturação dos reagentes está a ponto de ocorrer, e desse modo a posição do sinal no tempo pode dar alguma indicação de quando determinado fluido passa através do detector depois (ou antes) da misturação dos reagentes. Se a posição do sinal do fluido ocorrer dentro de alguma faixa de tempo depois (ou antes) da misturação dos reagentes, por exemplo, isto pode indicar que a análise está funcionando corretamente. Em um outro exemplo, um detector pode detectar quando um segundo fluido passa através do detector após um primeiro fluido ter passado através do detector. Em outras modalidades, uma posição de um sinal no tempo é determinada em relação a um determinado evento ou processo que está ocorrendo ou ocorreu no sistema microfluídico (por exemplo, o começo da análise, a iniciação do fluxo de fluido, a iniciação da detecção no sistema microfluídico, quando um usuário insere o dispositivo microfluídico em um analisador, etc.).
[0036] Em um outro conjunto de modalidade, um tempo médio entre sinais ou eventos é gerado e/ou determinado. Por exemplo, o período de tempo médio entre dois sinais pode ser medido, onde cada um dos sinais pode corresponder independentemente a uma ou mais características ou condições aqui descritas. Em outras modalidades, o tempo médio entre o primeiro e o último de uma série de sinais similares é determinado (por exemplo, o tempo médio entre uma série de fluidos da lavagem que passam através de um detector).
[0037] Em determinadas modalidades, um padrão de sinais é gerado e/ou determinado. O padrão de sinais pode incluir, por exemplo, pelo menos dois (ou, em outras modalidades, pelo menos três, ou pelo menos quatro) de uma intensidade de um sinal, uma frequência dos sinais, uma duração de um sinal, uma posição de um sinal no tempo em relação a uma segunda posição no tempo ou em relação a um outro processo ou evento que ocorre (ou ocorreu) no sistema microfluídi
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14/101 co, e um período de tempo médio entre dois ou mais sinais ou eventos. Em outras modalidades, o padrão de sinais compreende pelo menos dois (ou, em outras modalidades, pelo menos três, ou pelo menos quatro) de uma intensidade de um primeiro sinal, uma duração do primeiro sinal, uma posição do primeiro sinal no tempo em relação a uma segunda posição no tempo; uma intensidade de um segundo sinal, uma duração do segundo sinal, uma posição do segundo sinal no tempo em relação a uma segunda posição no tempo, e um período de tempo médio entre o primeiro e o segundo sinais. O padrão de sinais pode indicar, em algumas modalidades, se um evento ou um processo particular está ocorrendo corretamente dentro do sistema microfluídico. Em outras modalidades, o padrão de sinais indica se um processo ou um evento particular ocorreu no sistema microfluídico. Em ainda outras modalidades, um padrão de sinais pode indicar uma sequência de eventos particular.
[0038] Uma variedade de sinais ou padrões de sinais, tais como aqueles aqui descritos acima pode ser gerada e/ou determinada e pode ser usada sozinha ou em combinação para prover o feedback para controlar um ou mais processos, tal como a modulação do fluxo de fluido em um sistema microfluídico. Isto é, o sistema de controle ou qualquer outra unidade apropriada podem determinar, em algumas modalidades, se deve ser modulado o fluxo de fluido no sistema microfluídico com base pelo menos em parte no padrão de sinais. Por exemplo, a determinação se deve ser modulado o fluxo de fluido com base pelo menos em parte em um padrão de sinais que inclui uma intensidade de um primeiro sinal e uma posição no tempo do primeiro sinal em relação a uma segunda posição no tempo pode envolver o uso de ambas estas partes de informação para tomar uma decisão se deve ou não ser modulado o fluxo de fluido. Por exemplo, esses sinais podem ser comparados a um ou mais sinais de referência (por exemplo, uma
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15/101 intensidade limite ou uma faixa de intensidade, e uma posição limite no tempo ou faixa de posições no tempo, em relação a uma segunda posição no tempo) que podem ser pré-programados ou pré-ajustados no sistema de controle. Se cada um dos sinais medidos cair dentro dos valores ou das respectivas faixas limite, uma decisão se deve ser modulado o fluxo de fluido pode ser tomada. Somente um dos parâmetros a ser considerados (por exemplo, somente uma intensidade do primeiro sinal ou somente uma posição no tempo do primeiro sinal) que satisfaz um valor ou faixa limite pode não ser informação suficiente para tomar uma decisão se deve ou não ser modulado o fluxo de fluido, porque pode não fornecer informação suficiente sobre o fluido ou os componentes que acarretaram o(s) sinal(is) para as finalidades aqui descritas. Por exemplo, em alguns casos o fluido ou o componente detectado não pode ser suficientemente identificado para as finalidades aqui descritas a menos que um padrão de sinais seja levado em consideração.
[0039] Em determinadas modalidades, um ou mais sinais medidos são processados ou manipulados (por exemplo, antes ou depois da transmissão, e/ou antes de serem comparados a um sinal ou valor de referência). Deve ser apreciado, portanto, que quando um sinal é transmitido (por exemplo, a um sistema de controle), comparado (por exemplo, com um sinal ou um valor de referência), ou então usado em um processo de feedback, que o sinal bruto pode ser usado ou pode ser usado um sinal processado/manipulado com base (pelo menos em parte) no sinal bruto. Por exemplo, em alguns casos, um ou mais sinais derivados de um sinal medido pode ser calculado (por exemplo, usando um diferenciador, ou algum outro método apropriado) e ser usado para prover o feedback. Em outros casos, os sinais são normalizados (por exemplo, ao subtrair um sinal medido de um sinal de fundo). Em um conjunto de modalidade, um sinal compreende uma incli
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16/101 nação ou inclinação média, por exemplo, uma inclinação média da intensidade como uma função do tempo.
[0040] Em alguns casos, o sinal medido pode ser convertido em um sinal digital com o uso de um conversor analógico em digital de modo que qualquer outro processamento de sinal adicional possa ser executado por um computador digital ou processador de sinais digitais. Embora em uma modalidade todo processamento de sinal seja executado digitalmente, a presente invenção não é assim limitada, uma vez que técnicas de processamento análogas podem ser alternativamente usadas. Por exemplo, um conversor digital em analógico pode ser usado para produzir um sinal de saída. Os sinais podem ser processados em um domínio de tempo (sinais unidimensionais), no domínio espacial (sinais multidimensionais), no domínio da frequência, no domínio da autocorrelação, ou em qualquer outro domínio apropriado. Em alguns casos, os sinais são filtrados, por exemplo, usando um filtro linear (uma transformação linear de um sinal medido), um filtro não linear, um filtro causal, um filtro não causal, um filtro invariante com o tempo, um filtro variante com o tempo, ou outros filtros apropriados. Deve-se compreender que os sinais, os padrões, e o seu uso no feedback aqui descritos são exemplificadores e que a invenção não é limitada a este respeito.
[0041] Uma vez que um sinal ou um padrão de sinais é determinado, o(s) sinal(is) pode(m) ser opcionalmente transmitido(s) a um sistema de controle. Em alguns casos, o sistema de controle compara o sinal ou o padrão de sinais com um segundo jogo de sinais. O segundo sinal ou padrão de sinais pode ser, por exemplo, o(s) sinal(is) determinado(s) previamente no sistema microfluídico, ou sinal(is) ou valor(es) de referência que podem ser pré-programados no sistema de controle ou uma outra unidade do sistema microfluídico. Em alguns casos, um sinal de referência ou um padrão de sinais incluem um ou
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17/101 mais valores limite ou uma faixa de valores limite. O sistema de controle pode comparar um primeiro sinal ou padrão de sinais com um segundo sinal ou padrão de sinais (por exemplo, sinais de referência), e determina se deve iniciar, cessar, ou modular um ou mais eventos ou série de eventos no sistema microfluídico. Isto é, o sinal ou o padrão de sinais medidos podem ser usados pelo sistema de controle para gerar um sinal de ativação e prover o controle do feedback ao sistema microfluídico. Por exemplo, o sistema de controle pode determinar se deve modular o fluxo de fluido (por exemplo, vazão, misturação, a interrupção de um fluxo de um ou mais fluidos) em uma ou mais regiões do sistema microfluídico. Outras condições tais como a modulação da temperatura, da pressão, da umidade, ou outras condições também podem ser controladas. Essa modulação pode ser executada, em determinadas modalidades, pelo sistema de controle que envia um ou mais sinais de ativação a um componente apropriado do sistema microfluídico (por exemplo, uma válvula, bomba, vácuo, aquecedor, ou outro componente) para ativar esse ou outro componente. Qualquer circuito eletrônico de ativação de válvula apropriado pode ser usado para receber um sinal de ativação e converter o sinal de ativação em uma voltagem, uma corrente, ou um outro sinal capaz de ativar o componente. Em determinadas modalidades, o sistema de controle pode determinar se deve ou não cessar uma operação de um ou mais componentes do sistema microfluídico. Em alguns casos, o sistema de controle pode determinar se deve ou não parar uma análise ou uma parte de uma análise que está sendo feita no sistema microfluídico.
[0042] Em algumas modalidades, um método de realizar o controle do feedback pode envolver a iniciação da detecção dos fluidos em uma primeira zona de medição de um sistema microfluídico. Um primeiro fluido e um segundo fluido podem ser detectados na primeira zona de medição e um primeiro sinal que corresponde ao primeiro flui
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18/101 do e um segundo sinal que corresponde ao segundo fluido podem ser formados. Um primeiro padrão de sinais pode ser transmitido a um sistema de controle, em que o primeiro padrão de sinais compreende pelo menos dois dentre uma intensidade do primeiro sinal, uma duração do primeiro sinal, uma posição do primeiro sinal no tempo em relação a uma segunda posição no tempo, e um período de tempo médio entre o primeiro e o segundo sinais. Uma decisão se deve ser modulado o fluxo de fluido no sistema microfluídico pode ser tomada com base pelo menos em parte no primeiro padrão de sinais.
[0043] Deve ser compreendido que embora muito desta descrição descreve o uso de sinais ou padrões de sinais, a invenção não é assim limitada e que os aspectos do controle de feedback ou outros processos que envolvem a determinação das características, condições ou eventos que envolvem fluidos ou componentes podem não requerer a geração, a determinação (por exemplo, medição) ou a análise dos sinais ou padrões de sinais em algumas modalidades.
[0044] Em algumas modalidades, um método de realizar o feedback envolve a detecção de um primeiro fluido e um segundo fluido em uma primeira zona de medição de um sistema microfluídico, em que a etapa de detecção compreende a detecção de pelo menos dois (ou pelo menos três) dentre uma opacidade do primeiro fluido, um volume do primeiro fluido, uma vazão do primeiro fluido, uma posição de detecção do primeiro fluido no tempo em relação a uma segunda posição no tempo, e um período de tempo médio entre a detecção do primeiro e segundo fluidos. Uma decisão se deve ser modulado o fluxo de fluido no sistema microfluídico pode ser tomada com base pelo menos em parte na etapa de detecção.
[0045] Em algumas modalidades, o controle do feedback pode ser usado para modular a mesma condição, evento, ou tipo de condição ou de evento que foram detectados primeiramente. Por exemplo, a
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19/101 concentração de um componente em um fluido pode ser determinada, e um sinal pode ser gerado e transmitido a um sistema de controle, que determina se a concentração do mesmo componente deve ou não ser aumentada ou diminuída na região do dispositivo microfluídico. Em um outro exemplo, a vazão de um fluido em um canal é medida, e com base pelo menos em parte no sinal gerado da medição, a fonte de fluxo de fluido (por exemplo, um vácuo ou uma bomba) ou uma válvula é usada para modular a vazão nesse mesmo canal. Em tais e outras modalidades, o sinal gerado pode ser comparado a um sinal predeterminado ou aos valores que indicam um valor ou uma faixa desejada de condições (por exemplo, concentração, vazão). O controle do feedback pode envolver um circuito de feedback (um circuito de feedback, por exemplo, positivo ou negativo) em alguns casos. Em outros casos, o controle do feedback não envolve um circuito de feedback.
[0046] Em outras modalidades, no entanto, (incluindo muitos dos exemplos aqui descritos) o controle do feedback é baseado pelo menos em parte na determinação de uma ou mais primeiras condições ou eventos que ocorrem no sistema microfluídico, e os sinais de uma ou mais condições ou eventos são usados para controlar um segundo conjunto diferente de condições ou eventos que ocorrem (ou os eventos que ocorrerão) no sistema microfluídico. Em determinadas modalidades, o segundo conjunto diferente de condições ou eventos não afeta substancialmente o primeiro conjunto de condições ou eventos (por exemplo, em contraposição aos exemplos acima envolvendo a modulação da concentração de um componente ou da vazão em um canal). Em alguns casos, a detecção ocorre em uma zona de medição, e o feedback da zona de medição é usado para modular o fluxo de fluido em uma região diferente do sistema microfluídico. Por exemplo, a detecção de algum fluido passando através de um sistema da detecção pode provocar o controle se uma válvula particular é ou não ativada
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20/101 para permitir um fluxo de um ou mais fluidos diferentes em uma região diferente do sistema microfluídico. Em uma modalidade particular, a detecção de um primeiro fluido (por exemplo, que passa transversalmente) em uma área de reação pode provocar a misturação do segundo e do terceiro fluidos em uma região de misturação do sistema microfluídico. O segundo e terceiro fluidos podem ser inicialmente posicionados em uma região diferente (por exemplo, uma região de armazenagem) do sistema microfluídico onde a detecção e a produção do sinal usado para prover o feedback ocorrem. Em um outro exemplo, a medição da densidade ótica de uma amostra que flui através de uma zona de medição (por exemplo, uma primeira condição) dá uma indicação se a amostra foi introduzida no tempo certo e/ou na presença do tipo ou volume correto da amostra. Um ou mais sinais dessa medição podem ser comparados a um ou mais valores pré-ajustados, e com base (pelo menos em parte) nesse feedback e na comparação, um sistema de controle pode interromper o fluxo de fluido no sistema microfluídico (por exemplo, uma segunda condição diferente) se os sinais medidos caírem fora da faixa com os valores pré-ajustados. Em algumas dessas e outras modalidades, a primeira condição ou evento já passou após a etapa de detecção, de maneira tal que o controle do feedback não modula substancialmente essa mesma condição, evento, ou tipo de condição ou de evento que produziu o sinal usado para o feedback.
[0047] Em uma modalidade, um ou mais métodos de controle do feedback tais como o controle proporcional, o controle integral, o controle proporcional-integral, o controle derivado, o controle proporcionalderivado, o controle integral-derivado, e o controle proporcionalintegral-derivado, podem ser usados por um sistema de controle para modular o fluxo de fluido. O controle do feedback pode envolver um circuito de feedback em algumas modalidades. Em alguns casos que
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21/101 envolvem um ou mais dos métodos de controle de feedback acima mencionados, um sinal de ativação (que pode ser usado para modular o fluxo de fluido, por exemplo, ao ativar um componente do sistema microfluídico) pode ser gerado com base pelo menos em parte em um sinal que é a diferença entre um sinal ou valor pré-programado limite (que pode ser indicativo de uma ação futura a ser executada) e um sinal de realimentação que é medido por um detector.
[0048] A detecção de uma condição ou de um evento que ocorrem em um sistema microfluídico pode ter uma variedade de formas. Em alguns casos, a detecção ocorre continuamente. Em outras modalidades, a detecção ocorre periodicamente; no entanto, em outras modalidades a detecção ocorre esporadicamente. Em alguns casos, a detecção ocorre sobre um evento ou uma condição específica.
[0049] Tal como aqui descrito, a detecção pode ocorrer em qualquer posição apropriada com respeito a um dispositivo microfluídico. Em alguns casos, um ou mais detectores são estacionários com respeito a um dispositivo microfluídico durante o uso e/ou durante a detecção. Por exemplo, um detector estacionário pode ser posicionado adjacente a uma determinada região do dispositivo microfluídico, tal como uma região de detecção ou a zona de medição, onde um ou mais eventos (por exemplo, uma reação química ou biológica) ocorrem. O detector pode detectar, por exemplo, a passagem de fluidos através da zona de medição. Adicional ou alternativamente, o detector pode detectar a ligação ou a associação de outros componentes nessa região (por exemplo, a ligação de um componente à superfície da zona de medição). Em algumas modalidades, um detector estacionário pode monitorar múltiplas zonas de medição simultaneamente. Por exemplo, um detector tal como uma câmera pode ser usado para compor a imagem de um dispositivo microfluídico inteiro, ou uma grande parte do dispositivo, e somente determinadas áreas do dispositivo escrutiniza
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22/101 do. Componentes tais como fibras óticas podem ser usados para transmitir a luz de múltiplas zonas de medição a um único detector.
[0050] Em outras modalidades, um detector é posicionado de maneira removível com respeito ao dispositivo microfluídico durante o uso e/ou durante a detecção. Por exemplo, um detector pode ser fisicamente movido através de regiões diferentes do dispositivo microfluídico para detectar o movimento dos fluidos através do dispositivo. Por exemplo, um detector pode seguir o movimento de determinados fluidos e/ou componentes nos canais do dispositivo microfluídico. Alternativamente, o dispositivo fluídico pode se mover em relação a um detector estacionário. Outras configurações e usos dos detectores também são possíveis.
[0051] Os exemplos de sinais ou padrões de sinais que podem ser usados no controle do feedback são mostrados na modalidade exemplificadora ilustrada na figura 2. A figura 2 é um gráfico que mostra a detecção de vários fluidos enquanto eles fluem em uma região de um dispositivo (por exemplo, um canal) e passam através de um detector. O gráfico 100 mostra a medição da densidade ótica em unidades arbitrárias (eixo y) como uma função do tempo (eixo x). Em determinadas modalidades, a transmissão e/ou absorbância de um fluido, por exemplo, podem ser detectadas enquanto ele passa através de uma região de um sistema microfluídico. Uma densidade ótica igual a zero pode indicar que a transmissão máxima da luz (por exemplo, baixa absorbância) e uma densidade ótica maior pode indicar baixa transmissão (por exemplo, maior absorbância). Uma vez que fluidos diferentes que fluem através do detector podem ter suscetibilidades diferentes à transmissão ou à absorbância da luz, a detecção de fluidos específicos, incluindo seus volumes, vazões, e tipos de fluidos, pode ser determinada.
[0052] Por exemplo, tal como mostrado de maneira ilustrativa na
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23/101 figura 2, um primeiro fluido que produz sinal 110 pode passar através do detector em torno do tempo = 0,1 segundo até cerca de 700 segundos. (Tempo = 0 segundo pode indicar, por exemplo, a iniciação da detecção). O primeiro fluido 110 tem uma intensidade particular 112 (por exemplo, uma densidade ótica de cerca de 0,23). Se um tipo particular de fluido que tem uma intensidade ou uma escala específica das intensidades tiver que fluir através do detector em um ponto particular no tempo (por exemplo, em um momento a cerca de 400 segundos após a iniciação da detecção) ou entre um determinado período de tempo (por exemplo, algum tempo entre 0 e 800 segundos), a confirmação que esse processo ocorreu pode ser detectada. Por exemplo, o primeiro fluido 110 pode, em algumas modalidades, ser um tipo particular de amostra que deve ser introduzida no dispositivo microfluídico para executar uma análise particular. Se o tipo de amostra for associado com uma intensidade particular (por exemplo, o sangue integral dará uma densidade ótica de cerca de 0,23), o tipo de amostra pode ser verificado ao determinar se essa amostra tem ou não uma intensidade dentro de uma faixa permitida.
[0053] Além disso, a introdução apropriada da amostra no dispositivo em um momento correto (por exemplo, no começo da análise) pode ser verificada ao determinar onde o sinal da amostra ocorre como uma função do tempo (ao longo do eixo x). Por exemplo, o tempo quando a amostra alcança a zona de medição (observada a um OD que tem alguma faixa ou intensidade) pode ser monitorado. Se a amostra levar muito tempo para entrar na zona de medição, isto poderia indicar, por exemplo, um vazamento ou uma obstrução no sistema. Se a amostra levar muito tempo para alcançar a primeira zona de medição ou ocorrer tempo demais entre a amostra ou partes da amostra que atingem múltiplas zonas de medição (que podem ser posicionadas em paralela ou em série), o teste pode ser cancelado.
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[0054] Adicionalmente, o volume do primeiro fluido que produz sinal 110 pode ser determinado e verificado ao medir o período de tempo 114 do sinal. Se o processo particular a ser executado no dispositivo microfluídico requerer uma amostra que tenha um volume particular, isto pode ser verificado. Por exemplo, uma amostra que tem um volume particular (por exemplo, 10 pl) pode ser esperada, correspondendo a uma faixa prevista do tempo do fluxo (por exemplo, um sinal que tem alguma duração) a uma certa intensidade (por exemplo, OD da amostra). O teste pode assegurar que o usuário carregue corretamente a amostra no conector fluídico ou em outro dispositivo apropriado de introdução da amostra. Se a duração do sinal da amostra for demasiadamente curta (que pode indicar que não foi introduzida amostra suficiente) ou demasiadamente longa (que pode indicar que amostra em demasia foi introduzida) o teste pode ser cancelado e/ou os resultados serem desprezados.
[0055] Se, por exemplo, a intensidade, o período de tempo, ou o posicionamento do sinal 110 que resulta do primeiro fluido estiverem incorretos, o sistema de controle pode ativar um processo secundário que pode, por exemplo, modular o fluxo de fluido no sistema microfluídico. Por exemplo, em um conjunto de modalidades, o sistema de controle pode determinar que uma vez que um tipo ou volume de amostra incorreto foi introduzido no dispositivo, ou introduzido no dispositivo em um momento incorreto, a análise a ser feita pelo dispositivo microfluídico deve ser cancelada. Em outras modalidades, o cancelamento pode ocorrer devido a um problema com o dispositivo (por exemplo, uma obstrução nos canais que não permite que o fluido flua a uma vazão particular), ou um problema com um analisador usado para analisar o dispositivo (por exemplo, o mau funcionamento de um ou mais componentes tais como uma válvula, uma bomba, ou um vácuo).
[0056] A análise pode ser cancelada, por exemplo, ao modular o
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25/101 fluxo de fluido no sistema microfluídico (por exemplo, ao enviar um sinal a uma bomba ou um vácuo para interromper o fluxo dos fluidos), cortando a energia para determinados componentes do sistema, ejetando o dispositivo microfluídico/cassete do sistema de análise (por exemplo, automaticamente ou informando um usuário para fazer desse modo), ou por outros processos.
[0057] Em outras modalidades, uma anormalidade que ocorre no sistema provoca a ocorrência de um evento secundário, mas não cancela a análise. Em alguns casos, um usuário pode ser alertado que uma anormalidade ocorreu no sistema. O usuário pode ser informado que os resultados do teste não devem ser confiáveis, que a análise precisa ser executada outra vez, que a análise pode levar muito tempo para ser feita, ou que o usuário deve executar alguma ação. Em alguns casos, o usuário pode ser notificado e então induzido a para verificar se um ou mais processos do sistema microfluídico, ou análise que está sendo executada, devem ou não ser continuados. Outros métodos do controle de qualidade também são possíveis.
[0058] Em um conjunto de modalidades, um método de realizar o controle de qualidade para determinar anormalidades na operação de um sistema microfluídico inclui a detecção de um primeiro fluido (por exemplo, que passa transversalmente) em uma primeira zona de medição do sistema microfluídico e forma um primeiro sinal que corresponde ao primeiro fluido, e a transmissão do primeiro sinal a um sistema de controle. O primeiro sinal pode ser comparado a um sinal de referência, determinando desse modo a presença de anormalidades na operação do sistema microfluídico. O método pode incluir a determinação se a operação do sistema microfluídico deve ser interrompida com base pelo menos em parte nos resultados da etapa de comparação. Em alguns casos, o sistema de controle pode determinar se deve ou não interromper uma análise ou uma parte de uma análise que está
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26/101 sendo feita no sistema microfluídico.
[0059] Tal como mostrado de modo ilustrativo na figura 2, o tipo de fluido que através de um detector pode ser determinado pelo menos em parte pela intensidade do sinal gerado pelo fluido. Por exemplo, enquanto o sinal 110 de um primeiro fluido tem uma intensidade elevada (por exemplo, uma baixa transmissão de luz), uma segunda série de fluidos de produção de sinais 120, 122 e 124 tem uma intensidade relativamente baixa (por exemplo, uma alta transmissão de luz). O gráfico também indica a separação relativa entre o primeiro fluido de produção de sinal 110 e os segundos fluidos de produção de sinais 120, 122 e 124. Por exemplo, a diferença entre o período de tempo 125 e o período de tempo 114 pode dar uma indicação de como o segundo conjunto de fluidos está fluído rapidamente através do detector depois que o primeiro fluido terminou a passagem através do detector. Em algumas modalidades, essa diferença no tempo pode ser comparada com um ou mais sinais ou valores de referência (por exemplo, uma quantidade predeterminada de tempo de separação ou faixa de tempo que devem supostamente ocorrer entre o primeiro fluido e os segundos fluidos). Uma diferença no tempo que não combina o com sinal ou valor de referência, ou cai dentro de uma faixa permissível, pode indicar que uma anormalidade ocorreu no sistema microfluídico. Por exemplo, se a diferença de tempo entre os períodos de tempo 125 e 114 for demasiadamente longo, isto pode indicar que o fluxo de fluido foi obstruído (por exemplo, devido a uma obstrução em um canal por uma bolha de ar ou outros meios), mas desobstruído posteriormente no dispositivo microfluídico. Em algumas modalidades, isto pode influenciar o teste que está sendo realizado, e dessa maneira o sistema de controle pode determinar se um ou mais processos devem ou não ser interrompidos ou modificados no sistema microfluídico.
[0060] Tal como mostrado de modo ilustrativo na figura 2, os se
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27/101 gundos fluidos de produção de sinais 120, 122 e 124 são separados pelos picos 126, 128 e 130. Estes picos representam os fluidos que são fluídos entre os segundos fluidos. Tal como aqui descrito em mais detalhes, em alguns casos esses fluidos de separação podem ser os fluidos que são imiscíveis com os fluidos que eles estão separando. Por exemplo, em um conjunto de modalidades, os segundos fluidos de produção de sinais 120, 122 e 124 são soluções de lavagem que passam através da zona de medição. Estes fluidos de lavagem podem ser separados por fluidos imiscíveis (de separação) (por exemplo, tampões de ar) que produzem os sinais 126, 128 e 130. As soluções de lavagem podem ter uma transmissão relativamente elevada e, portanto, uma densidade ótica relativamente baixa, ao passo que os tampões de ar podem ter uma transmissão de luz relativamente mais baixa (por exemplo, uma densidade ótica relativamente mais elevada) devido à dispersão da luz enquanto esses fluidos passam através do detector. Por causa da suscetibilidade diferente desses fluidos à transmissão da luz, os fluidos diferentes (incluindo o tipo, a fase, o volume, a vazão do fluido) podem ser distintos. Além disso, a sequência dos segundos fluidos que passam através do detector pode ter um período de tempo 134, que pode opcionalmente ser comparado a um período de tempo ou faixa do período de tempo ideal e pode ser opcionalmente usado no controle do feedback.
[0061] Em determinadas modalidades, o número de lavagens (picos e vales) é contado e um sistema de controle cancela a análise se o número previsto não for observado. Poucas lavagens podem significar que os reagentes evaporaram durante a armazenagem do dispositivo (o que indica um vazamento) ou um problema na conexão do conector fluídico. Muitas poucas lavagens também podem indicar que o número correto não foi carregado no dispositivo durante a manufatura do dispositivo. Demasiadas lavagens devem indicar que os tampões
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28/101 da lavagem quebraram durante a armazenagem.
[0062] A figura 2 também mostra um terceiro fluido de produção de sinal 135 que passa através da zona de medição após fluir dos segundos fluidos. Uma vez que o terceiro fluido tem uma densidade ótica similar àquela do segundo conjunto de fluidos, o terceiro fluido pode ser identificado ou distinguido de outros líquidos pelo menos em parte por seu período de tempo 136, que pode dar uma indicação do volume de fluido. A posição do período de tempo 136 ao longo da linha do tempo (ou em relação a uma ou mais outros sinais presentes) também pode dar uma indicação do fluido que está sendo fluído através da zona de medição. Por exemplo, a análise pode ser projetada de maneira tal que um fluido que propicia uma certa densidade ótica (por exemplo, ~0,01) e duração (por exemplo, ~ 200 segundos a uma vazão particular a ser usada ou à pressão ser aplicada) ocorrerá entre 900 segundos e 1.200 segundos após a iniciação da análise. Esses parâmetros podem ser pré-programado no sistema de controle, e comparados com o sinal 135 medido pelo detector.
[0063] O terceiro fluido de produção de sinal 135 pode ser qualquer fluido apropriado, e em alguns casos é o reagente a ser usado em uma reação química e/ou biológica a ser executada no dispositivo microfluídico. Por exemplo, tal como descrito em mais detalhes a seguir, o terceiro fluido pode ser um anticorpo de detecção que pode se ligar com um ou mais componentes da amostra. Em outras modalidades, no entanto, um anticorpo de detecção é ligado com um componente da amostra antes que a amostra flua através do detector. Outras configurações de ligação de um anticorpo de detecção também são possíveis, e em algumas modalidades nenhum anticorpo de detecção é usado absolutamente.
[0064] Depois que o terceiro fluido é fluído através da zona de medição, uma série de quartos fluidos de produção de sinais 140, 142,
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144, 146, 148 e 150 pode fluir através da zona de medição. Cada um dos quartos fluidos pode ser separado por um fluido imiscível (por exemplo, tampões de ar) produzindo os sinais 154. Em determinadas modalidades, a frequência dos sinais que têm um determinado limite (por exemplo, tampões de ar de produção de sinais 154 que têm um limite acima de uma densidade ótica de 0,05 e/ou uma série de quartos fluidos que têm uma densidade ótica abaixo de 0,01) pode ser usada para ativar um ou mais eventos no sistema microfluídico.
[0065] Em alguns casos, a intensidade e a frequência de uma série de fluidos podem ser combinadas com um período de tempo total entre o primeiro e o último de tais fluidos (por exemplo, o período de tempo 158 que abrange a série de quartos fluidos). Por exemplo, o feedback ou a ativação de um evento podem ser baseados pelo menos em parte na frequência dos sinais (por exemplo, picos) observados em combinação com um ou mais períodos de tempo entre sinais adjacentes, e/ou em combinação com a intensidade dos sinais, e/ou em combinação com o período de tempo entre o primeiro e o último sinal desse tipo ou intensidade. Opcionalmente, um ou mais dos sinais podem ser usados em combinação com a posição média dos sinais em relação à faixa de tempo dos eventos ao longo da linha do tempo (por exemplo, o tempo médio 158 entre os sinais 140 e 150 em relação a um ou mais outros sinais ou pontos de referência (por exemplo, tempo = zero)).
[0066] Em algumas modalidades, o evento que é ativado por um padrão de sinais é a modulação do fluxo de fluido dentro do sistema microfluídico. Por exemplo, um ou mais de uma bomba, vácuo, sistema de válvulas, ou outro componente podem ser acionados com base pelo menos em parte na presença ou ausência de um padrão particular de sinais. Como um exemplo, um padrão de sinais pode provocar a ativação de uma válvula que permite que um ou mais fluidos fluam pa
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30/101 ra um canal particular do dispositivo microfluídico. Por exemplo, a ativação da válvula pode permitir que dois fluidos que são mantidos separados durante a armazenagem dos líquidos no dispositivo se misturem em um canal comum. Em uma modalidade particular, um fluido misturado inclui um reagente de amplificação que permite a amplificação de um sinal em uma zona de medição do dispositivo. Os exemplos específicos são fornecidos em mais detalhes a seguir.
[0067] Tal como aqui descrito, um detecto pode não só detectar a passagem dos fluidos através de uma região de um dispositivo microfluídico, mas também pode detectar a presença ou a ausência de um evento ou de uma condição que ocorre em uma região do dispositivo microfluídico. Por exemplo, em alguns casos um evento de ligação é detectado. Em outras modalidades, a acumulação e/ou a deposição de um componente em uma região particular do dispositivo microfluídico são detectadas. E ainda em outras modalidades a amplificação de um sinal é detectada. Tais processos podem ocorrer em qualquer posição apropriada dentro de uma região de um dispositivo. Por exemplo, o evento ou a condição podem ocorrer dentro de um fluido posicionado na região do dispositivo, em uma superfície de um canal ou uma câmara do dispositivo, ou em um componente posicionado dentro da região do dispositivo (por exemplo, em uma superfície de um grânulo, em um gel, em uma membrana).
[0068] Em alguns casos, a progressão do evento ou da condição pode ser determinada, e, opcionalmente, ser comparada a um ou mais sinais ou valores de referência (que podem ser pré-programado no sistema de controle). Por exemplo, tal como mostrado de modo ilustrativo na figura 2, um pico 160 pode se formar devido à configuração de um sinal (por exemplo, uma camada opaca) em uma zona de medição. Essa inclinação do pico pode ser medida e comparada com um ou mais valores de controle para determinar se um processo correto está
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31/101 ou não ocorrendo ou ocorreu na zona de medição. Por exemplo, se a inclinação do pico 160 estiver dentro de uma faixa particular de valores aceitáveis, isto pode indicar que não havia nenhuma anormalidade na armazenagem dos reagentes que foram usados em parte para produzir o sinal.
[0069] Em um conjunto de modalidades, o pico 160 indica um reagente de amplificação entrando na zona de medição. A análise pode ser projetada e configurada de maneira tal que o reagente de amplificação entra na zona de medição dentro de um determinado período de tempo depois que um determinado evento tiver ocorrido (por exemplo, com a ativação de uma válvula). Em alguns casos, o reagente de amplificação deve ter alguma densidade ótica associada com ele (por exemplo, uma densidade ótica baixa se o reagente for um líquido transparente). Se o reagente demorar para chegar na zona de medição e/ou se a densidade ótica inicial for demasiadamente elevada, o teste pode ser cancelado. Se o reagente tiver uma densidade ótica elevada (por exemplo, escuro ou opaco), isto poderia indicar que o reagente estragou (por exemplo, durante a armazenagem do reagente no dispositivo).
[0070] Em algumas modalidades, um dispositivo pode incluir múltiplas zonas de medição (por exemplo, em paralela ou em série). Uma zona de medição pode ser usada como um controle negativo. Por exemplo, a ligação mínima ou a deposição de uma substância (por exemplo, uma camada opaca) e, portanto, de uma densidade ótica baixa em algumas modalidades, podem ser esperadas na zona de medição de controle negativo. Se um detector medir uma densidade ótica elevada na zona de medição de controle negativo, isto pode indicar, por exemplo, uma ligação não específica. Em alguns casos, o sinal dessa zona de medição pode ser considerado de fundo e ser subtraído dos sinais nas outras zonas da medição para superar a liga
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32/101 ção não específica que pode ocorrer por todo o sistema. Se o fundo for demasiadamente alto, o teste pode ser cancelado. Isto pode, por exemplo, indicar um problema com os reagentes de amplificação ou outros reagentes usados na análise.
[0071] Em algumas modalidades, um dispositivo pode incluir uma zona de medição usada como um controle positivo. O controle positivo pode, em algumas modalidades, incluir uma quantidade conhecida de análito ligado à zona de medição (por exemplo, às paredes do canal), e o nível dos sinais da densidade ótica em algum ponto no tempo, a inclinação desses sinais, ou a mudança na inclinação desses sinais na zona pode cair dentro de uma faixa prevista. Essas faixas podem ser determinadas durante a calibração de um lote especificado dos dispositivos. Em alguns casos, tal como aqui descrito mais detalhes, essa informação pode ser incluída na informação específica de lote transferida a um analisador pelo uso de uma etiqueta específica de lote, tal como um código de barras, uma barra de memória, ou uma etiqueta de identificação de rádio frequência (RFID). Se os níveis de referência para essas zonas de medição caírem fora da faixa, o teste pode ser cancelado. Similarmente ao acima exposto, esses sinais também podem ser usados para ajustar o sinal do teste (por exemplo, aumentando o sinal do teste ligeiramente se estes sinais forem elevados, diminuindo o sinal do teste se estes sinais forem baixos).
[0072] A presença de obstruções tais como bolhas ou outros componentes durante um ou mais eventos (por exemplo, amplificação, misturação) e/ou em uma ou mais posições inesperadas no tempo pode indicar problemas na análise, tal como um vazamento em uma válvula. Essas bolhas ou outros componentes podem ser detectados como picos que têm alguma intensidade no padrão da densidade ótica (que pode ser similar aos picos de tampões de ar usados durante a lavagem). Se estes forem observados em lugares inesperados, o teste
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33/101 pode ser cancelado.
[0073] Deve ser compreendido que quando a densidade ótica (por exemplo, transmissão ou absorbância) foi determinada na figura 2, em outras modalidades outros tipos de sinais podem ser medidos ao usar um detector apropriado. Os sinais podem ser produzidos na ausência de uma etiqueta (tal como na medição da densidade ótica), ou produzidos ao usar uma etiqueta. Uma variedade de etiquetas diferentes pode ser usada, tais como marcadores fluorescentes, tinturas, pontos de quantum, partículas magnéticas, e outras etiquetas conhecidas no estado da técnica.
[0074] Tal como mostrado de modo ilustrativo na figura 2, em algumas modalidades uma análise feita em um dispositivo pode ser gravada para produzir essencialmente uma impressão digital da análise. Todas as partes da impressão digital podem ser usadas para prover o feedback ao sistema microfluídico. Em alguns casos, a impressão digital inclui sinais da passagem de substancialmente todos os fluidos usados em uma análise através de uma região do dispositivo. Uma vez que os fluidos diferentes usados na análise podem ter diferentes volumes, vazões, composições, e outras características, essas propriedades podem ser refletidas na impressão digital. Dessa maneira, a impressão digital pode ser usada para identificar, por exemplo, os fluidos usados na análise, o sincronismo dos fluidos (por exemplo, quando fluidos particulares foram introduzidos em determinadas regiões do dispositivo), a interação dos fluidos (por exemplo, a misturação). Em algumas modalidades, a impressão digital pode ser usada para identificar o tipo de análise feita no dispositivo e/ou no formato de teste (por exemplo, um ensaio de sanduíche versus um ensaio competitivo) da análise.
[0075] Em um conjunto de modalidades, a impressão digital como um todo (por exemplo, a forma geral, a duração, e o sincronismo de
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34/101 todos os sinais) é usada para realizar o controle de qualidade no final da análise. Por exemplo, a impressão digital pode ser comparada com uma impressão digital do controle para determinar se a análise foi feita corretamente depois que todos os fluidos foram fluídos. O sistema de controle pode, em alguns casos, notificar o usuário se a análise foi feita corretamente (por exemplo, através de uma interface do usuário).
[0076] Em outras modalidades, um detector pode ser posicionado dentro de determinadas regiões de um sistema microfluídico e pode apenas determinar a presença ou a passagem de certos, mas não todos, fluidos através do detector. Por exemplo, um detector pode ser posicionado em uma região de misturação para determinar a misturação apropriada dos fluidos. Se os fluidos forem misturados corretamente (por exemplo, um fluido misturado que tem uma determinada propriedade tal como uma certa concentração ou volume é produzido) ou misturados em um ponto apropriado no tempo em relação a um ou mais outros eventos que ocorrem na análise, o controle do feedback pode permitir que o fluido misturado flua em uma outra região do dispositivo. Se o fluido misturado não tiver uma ou mais características desejadas ou predeterminadas, o controle do feedback pode impedir que o fluido misturado possa fluir para a região e, em algumas modalidades, pode iniciar um segundo conjunto de fluidos a serem misturados e transportados para a região.
[0077] Em determinadas modalidades, o controle do feedback compreende o uso de dois ou mais detectores. Um primeiro detector pode determinar um primeiro conjunto de sinais, e um segundo detector pode determinar um segundo conjunto de sinais. O primeiro e o segundo conjuntos de sinais podem ser comparados um com o outro, e/ou cada um pode ser comparado com um conjunto de sinais ou valores de referência que podem ser pré-programado em um sistema de controle. Por exemplo, um dispositivo pode incluir uma pluralidade de
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35/101 zonas de medição, em que cada zona de medição é associada com um detector que mede os sinais nessa região. Em alguns casos, o sistema é projetado e configurado de maneira tal que um primeiro detector determina uma impressão digital da análise que combina substancialmente com a impressão digital da análise de um segundo detector. Se as impressões digitais não combinarem, no entanto, isto pode indicar que uma anormalidade ocorreu dentro do sistema. Em alguns casos, o primeiro e/ou o segundo detectores podem detectar a passagem de todos os fluidos usados na análise através de uma região do dispositivo, ou somente determinados (mas não todos) fluidos que passam através de uma região do dispositivo, tal como descrito acima. Em outras modalidades, o controle do feedback, ou a determinação de um valor em geral, podem envolver o uso dos sinais detectados de múltiplas zonas de medição. Por exemplo, a vazão pode ser determinada ao medir quanto tempo uma bolha ou uma borda principal de um fluido leva para se deslocar entre duas zonas de medição.
[0078] O controle do feedback e outros processos e métodos aqui descritos podem ser realizados ao usar qualquer sistema microfluídico apropriado, tais como aqueles descritos em mais detalhes a seguir. Em alguns casos, o sistema microfluídico inclui um dispositivo ou um cassete que pode ser configurado para ser introduzido em um analisador de amostras microfluídicas. As figuras 3-6 ilustram várias modalidades exemplificadoras do cassete 20 para o uso com um analisador. Tal como mostrado de maneira ilustrativa nessas figuras, o cassete 20 pode ser substancialmente na forma de cartão (isto é, similar a uma chave de cartão) com uma estrutura do tipo chapa substancialmente rígida.
[0079] O cassete 20 pode ser configurado para incluir um conector fluídico 220, que, tal como mostrado na modalidade exemplicadora ilustrada na figura 3, possa encaixar em uma extremidade do cassete
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20. Em determinadas modalidades, o conector fluídico pode ser usado para introduzir um ou mais fluidos (por exemplo, uma amostra ou um reagente) no cassete.
[0080] Em um conjunto de modalidades, o conector fluídico é usado para conectar de maneira fluida dois (ou mais) canais do cassete durante o primeiro uso, em que os canais não são conectados antes do primeiro uso. Por exemplo, o cassete pode incluir dois canais que não ficam em comunicação fluida antes do primeiro uso do cassete. Canais não conectados podem ser vantajosos em determinados casos tal, como para armazenar reagentes diferentes em cada um dos canais. Por exemplo, um primeiro canal pode ser usado para armazenar reagentes secos e um segundo canal pode ser usado para armazenar reagentes úmidos. Quando os canais são separados fisicamente um do outro é possível realçar a estabilidade a longo prazo dos reagentes armazenados em cada um dos canais, por exemplo, mantendo o(s) reagente(s) armazenado(s) na forma seca protegidos contra umidade que pode ser produzida pelo(s) reagente(s) armazenado(s) na forma úmida. No primeiro uso, os canais podem ser conectados através do conector fluídico para permitir uma comunicação fluida entre os canais do cassete. Por exemplo, o conector fluídico pode puncionar vedações que cobrem entradas e/ou saídas do cassete para permitir a inserção do conector fluídico no cassete.
[0081] Tal como aqui usado, antes do primeiro uso do cassete significa um momento ou momentos antes que o cassete seja usado pela primeira vez por um usuário pretendido após a venda comercial. O primeiro uso pode incluir qualquer(quaisquer) etapa(s) que requeira(m) a manipulação do dispositivo por um usuário. Por exemplo, o primeiro uso pode envolver uma ou mais etapas tais como a perfuração de uma entrada vedada para introduzir um reagente no cassete, a conexão de dois ou mais canais para causar uma comunicação fluida
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37/101 entre os canais, a preparação do dispositivo (por exemplo, carregamento dos reagentes no dispositivo) antes da análise de uma amostra, o carregamento de uma amostra no dispositivo, a preparação de uma amostra em uma região do dispositivo, a execução de uma reação com uma amostra, a detecção de uma amostra, etc. O primeiro uso, neste contexto, não inclui a manufatura ou as outras etapas preparatórias ou de controle da qualidade executadas pelo fabricante do cassete. Os elementos versados na técnica bem cientes do significado do primeiro uso neste contexto, e poderão determinar facilmente se um cassete da invenção experimentou ou não o primeiro uso. Em um conjunto de modalidades, o cassete da invenção é descartável depois do primeiro uso (por exemplo, após a conclusão de um ensaio), e é particularmente evidente quando tais dispositivos são usados pela primeira vez, porque é tipicamente pouco prático usar os dispositivos em absoluto (por exemplo, para executar um segundo ensaio) depois do primeiro uso.
[0082] Um cassete pode ser acoplado a um conector fluídico ao usar uma variedade de mecanismos. Por exemplo, o conector fluídico pode incluir pelo menos uma característica não fluídica complementar a uma característica da forma do cassete uma conexão não fluídica entre o conector fluídico e o cassete com a fixação. A característica complementar não fluídica pode ser, por exemplo, uma característica protuberante do conector fluídico e cavidades complementares correspondentes do cassete, o que pode ajudar ao usuário a alinhar o conector fluídico com o cassete. Em alguns casos, a característica cria uma resistência substancial ao movimento do conector fluídico em relação ao cassete e/ou elemento de alinhamento quando o elemento de alinhamento recebe o componente fluídico (por exemplo, com a inserção do componente fluídico no elemento de alinhamento) e/ou durante o uso pretendido do dispositivo. O conector fluídico e/ou cassete podem
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38/101 incluir opcionalmente uma ou mais características tais como características de encaixe (por exemplo, recortes), sulcos, aberturas para introduzir grampos, mecanismos de fecho cruzado, encaixes de pressão, encaixes de fricção, conectores roscados tais como encaixes de parafusos, encaixes de pressão, encaixes aderentes, conectores magnéticos, ou outros mecanismos de acoplamento apropriados. A conexão do conector fluídico ao cassete pode envolver a formação de uma vedação impermeável a líquidos e/ou impermeável a ar entre os componentes. A fixação de um conector fluídico a um cassete pode ser reversível ou irreversível.
[0083] Tal como mostrado, o cassete 20 pode ser configurado para incluir um conector fluídico 220. Em particular, o cassete 20 pode incluir um elemento de alinhamento de conector fluídico 202 que é configurado para receber e se acoplar com o conector 220. Por exemplo, o elemento de alinhamento pode ser construído e arranjado para acoplar o conector fluídico e para posicionar desse modo o conector em uma configuração estipulada predeterminada em relação ao cassete. Tal como mostrado nas modalidades ilustrativas da figura 3, o cassete pode incluir um elemento de alinhamento que se estenda mais ou menos perpendicular ao cassete. Em outras modalidades, o elemento de alinhamento pode se estender mais ou menos paralelo ao cassete.
[0084] Em algumas modalidades, a configuração do elemento de alinhamento e do conector fluídico pode ser adaptada para permitir a inserção do conector fluídico no elemento de alinhamento por um movimento deslizante. Por exemplo, o conector fluídico pode deslizar de encontro a uma ou mais superfícies do elemento de alinhamento quando o conector fluídico é introduzido no elemento de alinhamento.
[0085] O conector fluídico 220 pode incluir um canal substancialmente em forma de U que pode conter um fluido e/ou reagente (por exemplo, uma amostra de fluido) antes de ser conectado ao cassete.
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O canal pode ser abrigado entre dois componentes de proteção que formam o conector. Em algumas modalidades, o conector fluídico pode ser usado para coletar uma amostra do paciente antes de o conector fluídico ser conectado ao cassete. Por exemplo, com uma amostra do sangue o conector fluídico pode ser configurado para perfurar o dedo de um paciente para coletar a amostra no canal. Em outras modalidades, o conector fluídico não contém uma amostra (ou reagente) antes da conexão ao cassete, mas permite simplesmente uma comunicação fluida entre dois ou mais canais do cassete com a conexão. Em uma modalidade, o canal em forma de U é formado com um tubo capilar. O conector fluídico também pode incluir outras configurações do canal, e em algumas modalidades, pode incluir mais de um canal, os quais podem ser conectados de maneira fluida ou não conectados uns aos outros.
[0086] Tal como mostrado de maneira ilustrativa na vista em montagem explodida da figura 4, o cassete 20 pode incluir um corpo 204 do cassete que inclui pelo menos um canal 206 configurado para receber uma amostra ou um reagente. O corpo 204 do cassete também pode incluir os engates 208 posicionados em uma extremidade que acoplam com o elemento de alinhamento de conector fluídico 202 para um encaixe de pressão.
[0087] O cassete 20 também pode incluir as coberturas superior e inferior 210 e 212, que podem, por exemplo, ser feitas de um material transparente. Em algumas modalidades, uma cobertura pode estar na forma de um adesivo biocompatível e pode ser feita de um polímero (por exemplo, PE, COC, PVC) ou de um material inorgânico, por exemplo. Em alguns casos, uma ou mais coberturas estão na forma de uma película aderente (por exemplo, uma fita). Para algumas aplicações, o material e as dimensões de uma cobertura são escolhidos de maneira tal que a cobertura é substancialmente impermeável ao vapor
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40/101 d'água. Em outras modalidades, a cobertura pode ser não aderente, mas pode se ligar termicamente ao substrato microfluídico pela aplicação direta de calor, energia laser, ou energia ultrassônica. Qualquer(Quaisquer) entrada(s) e/ou saída(s) de um canal do cassete podem ser vedadas (por exemplo, ao colocar um adesivo sobre a(s) entrada(s) e/ou a(s) saída(s) ao usar um ou mais coberturas. Em alguns casos, a cobertura veda substancialmente um ou mais reagentes armazenados no cassete.
[0088] Tal como ilustrado, o corpo 204 do cassete pode incluir uma ou mais portas 214 acopladas ao canal 206 no corpo 204 do cassete. Essas portas 214 podem ser configuradas para alinhar com o canal substancialmente em forma de U 222 no conector fluídico 220 quando o conector fluídico 220 é acoplado ao cassete 20 para conectar de maneira fluida o canal 206 no corpo 204 do cassete com o canal 222 no conector fluídico 220. Tal como mostrado, uma cobertura 216 pode ser provida sobre as portas 214 e a cobertura 216 pode ser configurada para ser remendada ou então aberta (por exemplo, pelo conector 220 ou outros meios) para conectar de maneira fluida os dois canais 206 e 222. Adicionalmente, uma cobertura 218 pode ser provida na porta 219 da cobertura (por exemplo, uma porta de vácuo) no corpo 204 do cassete. Tal como indicado em mais detalhes a seguir, a porta 219 pode ser configurada para conectar de maneira fluida uma fonte de fluxo de fluido 40 com o canal 206 para mover uma amostra através do cassete. A cobertura 218 sobre a porta 219 pode ser configurada para ser perfurada ou então aberta para conectar de maneira fluida o canal 206 com a fonte de fluxo de fluido 40.
[0089] O corpo 204 do cassete pode incluir opcionalmente uma região de contenção de líquido, tal como uma área de descarte, incluindo um material absorvente 217 (por exemplo, uma almofada de descarte). Em algumas modalidades, a região de contenção de líquido inPetição 870200007448, de 16/01/2020, pág. 47/124
41/101 clui regiões que capturam um ou mais líquidos que fluem no cassete, enquanto permite que gases ou outros fluidos no cassete passem através da região. Isto pode ser conseguido, em algumas modalidades, ao posicionar um ou mais materiais absorventes na região de contenção de líquido para absorver os líquidos. Essa configuração pode ser útil para remover as bolhas de ar de uma corrente de fluido e/ou para separar líquidos hidrofóbicos de líquidos hidrofílicos. Em determinadas modalidades, a região de contenção de líquido impede que os líquidos passem através da região. Em alguns de tais casos, a região de contenção de líquido pode agir como uma área de descarte ao capturar substancialmente todo o líquido no cassete, desse modo impedindo que os líquidos saiam do cassete (por exemplo, ao permitir que os gases escapem de uma saída do cassete). Por exemplo, a área de descarte pode ser usada para armazenar a amostra e/ou os reagentes no cassete depois que eles passaram através do canal 206 durante a análise da amostra. Estes e outros arranjos podem ser úteis quando o cassete é usado como uma ferramenta de diagnóstico, porque a região de contenção de líquido pode impedir que um usuário fique exposto aos fluidos potencialmente nocivos no cassete.
[0090] A figura 5 mostra um cassete que tem uma certa configuração de canais e inclui vários componentes de um sistema microfluídico para a manipulação de fluidos. A figura 6 mostra outro exemplo de uma configuração de canais que podem fazer parte de um cassete. Tal como mostrado de modo ilustrativo nas figuras 5 e 6, em algumas modalidades um cassete pode incluir um primeiro canal 206 e um segundo canal 207 espaçado do primeiro canal. Em uma modalidade, os canais 206, 207 variam na dimensão em seção transversal maior de cerca de 50 micrômetros a cerca de 500 micrômetros, embora outros tamanhos e configurações do canal possam ser usados, tal como descrito em mais detalhes a seguir.
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[0091] O primeiro canal 206 pode incluir uma ou mais zonas de medição usadas para analisar a amostra. Por exemplo, em uma modalidade ilustrativa, o canal 206 inclui quatro zonas de medição 209 que são utilizadas durante a análise da amostra (vide a figura 6).
[0092] Em determinadas modalidades, uma ou mais zonas de medição estão na forma de regiões sinuosas (por exemplo, regiões que envolvem canais sinuosos). Uma região sinuosa pode, por exemplo, ser definida por uma área de pelo menos 0,25 mm2, pelo menos 0,5 mm2, pelo menos 0,75 mm2, ou pelo menos 1,0 mm2, em que pelo menos 25%, 50% ou 75% da área da região sinuosa compreendem uma passagem de detecção ótica. Um detector que permite a medição de um único sinal através maior do que um dos segmentos adjacentes da região sinuosa pode ser posicionado adjacente à região sinuosa.
[0093] Tal como aqui descrito, o primeiro canal 206 e/ou o segundo canal 207 podem ser usados para armazenar um ou mais reagentes usados para processar e analisar a amostra antes do primeiro uso do cassete. Em algumas modalidades, os reagentes secos são armazenados em um canal ou seção de um cassete e os reagentes úmidos são armazenados em um segundo canal ou seção do cassete. Alternativamente, duas seções ou canais separados de um cassete podem ambos conter reagentes secos e/ou reagentes úmidos. Os reagentes podem ser armazenados e/ou dispostos, por exemplo, como um líquido, um gás, um gel, uma pluralidade de partículas, ou uma película. Os reagentes podem ser posicionados em qualquer parte apropriada de um cassete, incluindo, mas sem ficar a eles limitados, em um canal, reservatório, em uma superfície, e ou em uma membrana, que pode opcionalmente fazer parte de uma área de armazenagem de reagente. Um reagente pode ser associado com um cassete (ou os componentes de um cassete) de qualquer maneira apropriada. Por exemplo, os reagentes podem ser reticulados (por exemplo, covalente ou ionica
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43/101 mente), absorvidos, ou adsorvidos (fisissorvidos) em uma superfície dentro do cassete. Em uma modalidade particular, todo ou uma parte do canal (tal como uma passagem de fluido de um conector de fluido ou um canal do cassete) é revestido com um anticoagulante (por exemplo, heparina). Em alguns casos, um líquido é contido dentro de um canal ou de um reservatório de um cassete antes do primeiro uso e/ou antes da introdução de uma amostra no cassete.
[0094] Em algumas modalidades, os reagentes armazenados podem incluir tampões de fluidos posicionados em ordem linear de modo que, durante o uso, à medida que os fluidos fluem para um local de reação, eles são distribuídos em uma sequência predeterminada. Um cassete destinado a executar um ensaio, por exemplo, pode incluir, em série, um fluido de enxague, um fluido etiquetado com anticorpo, um fluido de enxague, e um fluido de amplificação, todos armazenados no mesmo. Enquanto os fluidos são armazenados, eles podem ser mantidos separados por fluidos de separação substancialmente imiscíveis (por exemplo, um gás tal como o ar) de modo que os reagentes fluidos que devem reagir normalmente entre si quando em contato podem ser armazenados em um canal comum.
[0095] Os reagentes podem ser armazenados em um cassete por vários períodos de tempo. Por exemplo, um reagente pode ser armazenado por mais de 1 hora, por mais de 6 horas, por mais de 12 horas, por mais de 1 dia, por mais de 1 semana, por mais de 1 mês, por mais de 3 meses, por mais de 6 meses, por mais de 1 ano, ou por mais de 2 anos. Opcionalmente, o cassete pode ser tratado de uma maneira apropriada a fim de prolongar a armazenagem. Por exemplo, os cassetes que armazenam os reagentes contidos nos mesmos podem ser vedados a vácuo, armazenados em um ambiente escuro, e/ou armazenados a baixas temperaturas (por exemplo, a menos de 0 grau Celsius). A duração da armazenagem depende de um ou mais fatores,
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44/101 tais como os reagentes particulares usados, a forma dos reagentes armazenados (por exemplo, úmidos ou secos), as dimensões e os materiais usados para formar a(s) camada(s) do substrato e da cobertura, o método de aderência do substrato e da(s) camada(s) da cobertura, e como o cassete é tratado ou armazenado como um todo.
[0096] Tal como ilustrado na modalidade exemplificadora mostrada nas figuras 5 e 6, os canais 206 e 207 não podem estar em comunicação fluida um com o outro até que o conector fluídico 220 seja acoplado ao cassete 20. Em outras palavras, os dois canais, em algumas modalidades, não ficam em comunicação fluida um com o outro antes do primeiro uso e/ou antes da introdução de uma amostra no cassete. Em particular, tal como ilustrado, o canal substancialmente em forma de U 222 do conector 220 pode conectar maneira fluida o primeiro e o segundo canais 206, 207 de maneira tal que os reagentes no segundo canal 207 podem passar através do canal em forma de U 22 e se mover seletivamente para as zonas de medição 209 no primeiro canal 206. Em outras modalidades, os dois canais 206 e 207 ficam em comunicação fluida um com o outro antes do primeiro uso, e/ou antes da introdução de uma amostra no cassete, mas o conector fluídico também conecta os dois canais (por exemplo, para formar um sistema de circuito fechado) com o primeiro uso.
[0097] Em algumas modalidades, um cassete aqui descrito pode incluir um ou mais canais microfluídicos, embora tais cassetes não sejam limitados aos sistemas microfluídicos e possam se relacionar a outros tipos de sistemas fluídicos. Microfluídico, tal como aqui usado, refere-se a um cassete, dispositivo, aparelho ou sistema que inclui pelo menos um canal de fluido que tem uma dimensão em seção transversal máxima menor do que 1 mm, e uma relação entre o comprimento e a maior dimensão em seção transversal de pelo menos 3:1. Um canal microfluídico, tal como aqui usado, é um canal que satisfaz esPetição 870200007448, de 16/01/2020, pág. 51/124
45/101 ses critérios.
[0098] A dimensão em seção transversal (por exemplo, um diâmetro) do canal é medida perpendicular à direção do fluxo de fluido. A maior parte dos canais de fluido nos componentes dos cassetes aqui descritos tem dimensões em seção transversal máximas menor do que 2 mm, e em alguns casos menor do que 1 mm. Em um conjunto de modalidades, todos os canais de fluido de um cassete são microfluídicos ou têm uma maior dimensão em seção transversal de não mais do que 2 mm ou 1 mm. Em um outro conjunto de modalidades, a dimensão em seção transversal máxima do(s) canal(is) é menor do que 500 micra, menos de 200 micra, menos de 100 micra, menos de 50 micra, ou menos de 25 micra. Em alguns casos as dimensões do canal podem ser escolhidas de maneira tal que o fluido pode fluir livremente através do artigo ou do substrato. As dimensões do canal também podem ser escolhidas, por exemplo, para permitir uma determinada vazão volumétrica ou linear de fluido no canal. Naturalmente que o número de canais e o formato dos canais podem ser variados por qualquer método apropriado conhecido dos elementos versados na técnica. Em alguns casos, mais de um canal ou capilar podem ser usados.
[0099] Um canal pode incluir uma característica sobre ou dentro de um artigo (por exemplo, um cassete) que dirija pelo menos parcialmente o fluxo de um fluido. O canal pode ter qualquer formato em seção transversal apropriado (circular, oval, triangular, irregular, quadrado ou retangular, ou um outro) e pode ser coberto ou descoberto. Nas modalidades onde ele é coberto completamente, pelo menos uma parte do canal pode ter uma seção transversal que seja completamente inclusa, ou todo o canal pode ser completamente incluso ao longo de todo o seu comprimento com exceção de sua(s) entrada(s) e saída (s). Um canal também pode ter uma relação de aspecto (comprimento à dimensão em seção transversal média) de pelo menos 2:1, mais tipiPetição 870200007448, de 16/01/2020, pág. 52/124
46/101 camente de pelo menos 3:1,5:1, ou 10:1 ou mais.
[00100] Os cassetes aqui descritos podem incluir canais ou segmentos de canal posicionados em um ou dois lados do cassete. Em alguns casos, os canais são formados em uma superfície do cassete. Os segmentos de canal podem ser conectados por um canal intermediário que passa através do cassete. Em algumas modalidades, os segmentos de canal são usados para armazenar reagentes no dispositivo antes do primeiro uso por um usuário final. A geometria específica dos segmentos de canal e as posições dos segmentos do canal dentro dos cassetes podem permitir que os reagentes fluidos sejam armazenados por períodos de tempo prolongados sem misturar, até mesmo durante a manipulação rotineira dos cassetes, tal como durante o transporte dos cassetes, e quando os cassetes forem sujeitados a choques ou à vibração física.
[00101] Em determinadas modalidades, um cassete inclui elementos óticos que são fabricados em um lado de um cassete oposto a uma série de canais fluídicos. Um elemento ótico é usado para se referir a uma característica formada ou posicionada ou em um artigo ou em um cassete que é provido para e usada para mudar a direção (por exemplo, através de refração ou reflexão), o foco, a polarização, e/ou uma outra propriedade de radiação eletromagnética incidente em relação à luz incidente sobre o artigo ou o cassete na ausência do elemento. Por exemplo, um elemento ótico pode compreender uma lente (por exemplo, côncava ou convexa), um espelho, uma grade, um sulco, ou uma outra característica formada ou posicionada ou em um cassete. Um próprio cassete sem uma característica singular, no entanto, não deve constituir um elemento ótico, mesmo que uma ou mais propriedades da luz incidente possam mudar com a interação com o cassete. Os elementos óticos podem guiar a luz incidente que passa através do cassete de maneira tal que a maior parte da luz é dispersa se afastan
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47/101 do das áreas específicas do cassete, tais como partes intermediárias entre os canais fluídicos. Com a diminuição da quantidade de luz incidente sobre essas partes intermediárias, a quantidade de ruído em um sinal de detecção pode ser diminuída ao usar determinados sistemas de detecção ótica. Em algumas modalidades, os elementos óticos compreendem sulcos triangulares formados sobre ou dentro de uma superfície do cassete. O ângulo de traçado dos sulcos triangulares pode ser escolhido de maneira tal que a luz incidente normal à superfície do cassete é redirecionada a um ângulo dependente dos índices de refração do meio externo (por exemplo, ar) e do material do cassete. Em uma modalidade, um ou mais elementos óticos são posicionados entre segmentos adjacentes de uma região sinuosa de uma zona de medição.
[00102] Um cassete pode ser fabricado de qualquer material apropriado para formar um canal. Os exemplos não limitadores dos materiais incluem polímeros (por exemplo, polietileno, poliestireno, metacrilato de polimetila, policarbonato, poli(dimetilsiloxano), PTFE, PET, e um copolímero de ciclo-olefina), vidro, quartzo, e silício. O material que forma o cassete e quaisquer componentes associados (por exemplo, uma cobertura) pode ser duro ou flexível. Os elementos versados na técnica podem selecionar de imediato o(s) material(is) apropriado(s) com base, por exemplo, em sua rigidez, sua inatividade (por exemplo, liberdade de degradação por) um fluido a ser passado através do(s) mesmo(s), sua robustez a uma temperatura em que um dispositivo particular deve ser usado, sua transparência/opacidade à luz (por exemplo, nas regiões ultravioleta e visíveis), e/ou o método usado para prover características no material. Por exemplo, para os artigos moldados a injeção ou outros extrudados, o material usado pode incluir um termoplástico (por exemplo, polipropileno, policarbonato, acrilonitrilbutadieno-estireno, náilon 6), um elastômero (por exemplo, poliisopre
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48/101 no, isobuteno-isopreno, nitrila, neopreno, etileno-propileno, hipalon, silicone), um termorrígido (por exemplo, epóxi, poliésteres insaturados, fenólicos), ou as combinações destes.
[00103] Em algumas modalidades, o material e as dimensões (por exemplo, a espessura) de um cassete e/ou de uma cobertura são escolhidos de maneira tal que sejam substancialmente impermeáveis ao vapor d'água. Por exemplo, um cassete destinado a armazenar um ou mais fluidos no mesmo antes do primeiro uso pode incluir uma cobertura que compreende um material que é conhecido por prover uma barreira elevada ao vapor, tal como uma folha de metal, determinados polímeros, determinadas cerâmicas e as combinações destes. Em outros casos, o material é escolhido com base pelo menos em parte no formato e/ou na configuração do cassete. Por exemplo, determinados materiais podem ser usados para formar dispositivos planares, ao passo que outros materiais são mais apropriados para formar dispositivos que são curvados ou de formatos irregulares.
[00104] Em alguns exemplos, um cassete compreende uma combinação de dois ou mais materiais, tais como esses listados acima. Por exemplo, os canais do cassete podem ser formados em poliestireno ou outros polímeros (por exemplo, por meio de moldagem a injeção) e uma fita biocompatível pode ser usada para vedar os canais. A fita biocompatível ou o material flexível podem incluir um material que é conhecido por melhorar as propriedades de barreira ao vapor (por exemplo, uma folha de metal, polímeros ou outros materiais que são conhecidos como dotados e barreiras elevadas ao vapor), e podem permitir opcionalmente o acesso às entradas e às saídas ao perfurar ou arrancar a fita. Uma variedade de métodos pode ser usada para vedar um canal microfluídico ou partes de um canal, ou para unir múltiplas camadas de um dispositivo, incluindo, mas sem ficar a eles limitado, o uso de adesivos, o uso de fitas adesivas, colagem, a aglutinação, a
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49/101 laminação de materiais, ou por métodos mecânicos (por exemplo, grampeamento, mecanismos de encaixe, etc.).
[00105] Em alguns exemplos, um cassete compreende uma combinação de duas ou mais camadas (ou cassetes) separadas montadas umas nas outras. Redes de canais independentes (tais como as seções 71 e 77 da figura 1A), que podem incluir opcionalmente reagentes nelas armazenados antes do primeiro uso, podem ser incluídas sobre camadas (ou cassetes) separadas. As camadas separadas podem ser montadas umas nas outras por qualquer meio apropriado, tal como pelos métodos aqui descritos, para formar um único cassete. Em algumas modalidades, duas ou mais redes de canais são conectadas de maneira fluida no primeiro uso, por exemplo, pelo uso de um conector fluídico. Em outras modalidades, as duas ou mais redes de canais são conectadas de maneira fluida antes do primeiro uso.
[00106] Um cassete aqui descrito pode ter qualquer volume apropriado para executar uma análise tal como uma reação química e/ou biológica ou um outro processo. O volume inteiro de um cassete inclui, por exemplo, todas as áreas de armazenagem de reagente, zonas de medição, regiões de contenção de líquido, áreas de descarte, assim como quaisquer conectores de fluidos, e os canais fluídicos associados com os mesmos. Em algumas modalidades, pequenas quantidades de reagentes e amostras são usadas e o volume inteiro do dispositivo fluídico é, por exemplo, menor do que 10 ml, 5 ml, 1 ml, 500 pl, 250 pl, 100 pl, 50 pl, 25 pl, 10 pl, 5 pl, ou 1 pl. Um cassete aqui descrito pode ser portátil e, em algumas modalidades, carregado à mão. O comprimento e/ou a largura do cassete podem ser, por exemplo, menores do que ou igual a 20 cm, 15 cm, 10 cm, 8 cm, 6 cm, ou 5 cm. A espessura do cassete pode ser, por exemplo, menor do que ou igual a 5 cm, 3 cm, 2 cm, 1 cm, 8 mm, 5 mm, 3 mm, 2 mm, ou 1 mm. Vantajosamente, os dispositivos portáteis podem ser apropriados para o uso
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50/101 em configurações de ponto de cuidado.
[00107] Deve ser compreendido que os cassetes e seus respectivos componentes aqui descritos são exemplificadores e que outras configurações e/ou tipos de cassetes e de componentes podem ser usados com os sistemas e os métodos aqui descritos.
[00108] Os métodos e os sistemas aqui descritos podem envolver uma variedade de tipos diferentes de análises, e podem ser usados para determinar uma variedade de amostras diferentes. Em alguns casos, uma análise envolve uma reação química e/ou biológica. Em algumas modalidades, uma reação química e/ou biológica envolve a ligação. Tipos diferentes de ligação podem ocorrer nos cassetes aqui descritos. A ligação pode envolver a interação entre um par correspondente de moléculas que exibem a afinidade mútua ou capacidade de ligação, tipicamente a ligação específica ou não específica ou a interação, incluindo interações bioquímicas, fisiológicas, e/ou farmacêuticas. A ligação biológica define um tipo de interação que ocorre entre pares de moléculas que incluem proteínas, ácidos nucleicos, glicoproteínas, carboidratos, hormônios, e outros ainda. Os exemplos específicos incluem anticorpo/antígeno, anticorpo/hapteno, enzima/substrato, enzima/inibidor, enzima/cofator, proteína de ligação/substrato, proteína carreadora/substrato, lecitina/carboidrato, receptor/hormônio, receptor/efetor, filamentos complementares de ácido nucleico, proteína/repressor de ácido nucleico/indutor, ligante/receptor de superfície de célula, vírus/ligante, etc. A ligação também pode ocorrer entre proteínas ou outros componentes e células. Além disso, os dispositivos aqui descritos podem ser usados para outras análises de fluidos (que podem ou não envolver ligação e/ou reações) tal como a supressão dos componentes, a concentração, etc.
[00109] Em alguns casos, uma reação heterogênea (ou ensaio) pode ocorrer em um cassete; por exemplo, um parceiro de ligação pode
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51/101 ser associado com uma superfície de um canal, e o parceiro de ligação complementar pode estar presente na fase fluida. Outros ensaios de fase sólida que envolvem a reação de afinidade entre proteínas ou outras biomoléculas (por exemplo, DNA, RNA, carboidratos), ou moléculas de ocorrência não natural, também podem ser realizados. Os exemplos não limitadores das reações típicas que podem ser executadas em um cassete incluem reações químicas, reações enzimáticas, reações imunobaseadas (por exemplo, antígeno-anticorpo), e as reações baseadas em células.
[00110] Os exemplos não limitadores dos análitos que podem ser determinados (por exemplo, detectados) ao usar os cassetes aqui descritos incluem proteínas específicas, vírus, hormônios, drogas, ácidos nucleicos e polissacarídeos; especificamente anticorpos, por exemplo, as imunoglobulinas IgD, IgG, IgM ou IgA para HTLV-I, HIV, hepatite A, a B e não A/não B, rubéola, sarampo, Parvovirus humano B19, caxumba, malária, catapora ou leucemia; hormônios humanos e animais, por exemplo, hormônio estimulante da tiroide (TSH), tiroxina (T4), hormônio de luteinização (LH), hormônios estimuladores de folículos (FSH), testosterona, progesterona, gonadotropina coriônica humana, estradiol; outros proteínas ou peptídeos, por exemplo troponina I, proteína c-reativa, mioglobina, proteína natriurética do cérebro, antígeno específico da próstata (PSA), PSA livre, PSA complexado, proPSA, EPCA-2, PCADM-1, ABCA5, hK2, beta-MSP (PSP94), AZGP1, Anexina A3, PSCA, PSMA, JM27, PAP; drogas, por exemplo, paracetamol ou teofillina; ácidos nucleicos marcadores, por exemplo, PCA3, TMPRS-ERG, polissacarídeos tais como antígenos da superfície da célula para a tipificação do tecido de HLA e material bacteriano da parede da célula. Os produtos químicos que podem ser detectados incluem explosivos tais como TNT, agentes dos nervos, e compostos ambientalmente nocivos tais como os bifenilas policoradas (PCBs), dioxi
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52/101 nas, hidrocarbonetos e MTBE. Os líquidos de amostras típicos incluem líquidos fisiológicos tais como o sangue integral humano ou animal, o soro do sangue, o plasma do sangue, sêmen, lágrimas, urina, suor, saliva, fluido cérebro-espinal, secreções vaginais; líquidos in-vitro usados na pesquisa ou líquidos ambientais tais como os líquidos aquosos suspeitados de serem contaminado pelo análito.
[00111] Em algumas modalidades, um ou mais reagentes que podem ser usados para determinar um análito de uma amostra (por exemplo, um parceiro de ligação do análito a ser determinado) são armazenados em um canal ou em uma câmara de um cassete antes do primeiro uso a fim de realizar um teste ou um ensaio específico. Nos casos em que um antígeno está sendo analisado, um anticorpo ou um aptâmero correspondente pode ser o parceiro de ligação associado com uma superfície de um canal microfluídico. Se um anticorpo for o análito, então um antígeno ou um aptâmero apropriado pode ser o parceiro de ligação associado com a superfície. Quando uma condição de doença está sendo determinada, pode ser preferível colocar o antígeno sobre a superfície e testar o mesmo quanto a um anticorpo que é produzido no indivíduo. Tais anticorpos podem incluir, por exemplo, anticorpos para HIV.
[00112] Em algumas modalidades, um cassete é adaptado e arranjado para executar uma análise que envolve a acumulação de um material opaco em uma região de um canal microfluídico, a exposição da região à luz, e a determinação da transmissão da luz através do material opaco. Um material opaco pode incluir uma substância que interfira na transmitância da luz em um ou mais comprimentos de onda. Um material opaco não meramente reflete a luz, mas reduz a quantidade de transmissão através do material, por exemplo, ao absorver ou refletir a luz. Materiais opacos diferentes ou quantidades diferentes de um material opaco podem permitir a transmitância de menos de, por
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53/101 exemplo, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 ou 1 por cento da luz que ilumina o material opaco. Os exemplos de materiais opacos incluem camadas moleculares de metal (por exemplo, metal elemental), camadas de cerâmica, camadas poliméricas, e camadas de uma substância opaca (por exemplo, uma tintura). O material opaco pode, em alguns casos, ser um metal que possa ser depositado não eletroliticamente. Esses metais podem incluir, por exemplo, a prata, o cobre, o níquel, o cobalto, o paládio, e a platina.
[00113] Um material opaco que forma em um canal pode incluir uma série de partículas independentes descontínuas que formam conjuntamente uma camada opaca, mas, em uma modalidade, é um material contínuo que assume uma forma geralmente planar. O material opaco pode ter uma dimensão (por exemplo, uma extensão do comprimento), por exemplo, maior do que ou igual a 1 mícron, maior do que ou igual a 5 micra, maior do que 10 micra, maior do que ou igual a 25 micra, ou maior do que ou a igual a 50 micra. Em alguns casos, o material opaco estende-se através da largura do canal (por exemplo, uma zona de medição) que contém o material opaco. A camada opaca pode ter uma espessura, por exemplo, menor do que ou igual a 10 micra, menor do que ou igual a 5 micra, menor do que ou a igual a 1 mícron, menor do que ou igual a 100 nanômetros ou menor do que ou igual a 10 nanômetros. Mesmo a essas espessuras pequenas, uma mudança detectável na transmitância pode ser obtida. A camada opaca pode prover um aumento na sensibilidade do ensaio quando comparada às técnicas que não formam uma camada opaca.
[00114] Em um conjunto de modalidades, um cassete aqui descrito é usada para executar um imunoensaio (por exemplo, para IgG ou PSA humano) e, opcionalmente, usa o realce de prata para a amplificação de sinal. Em tal imunoensaio, após a aplicação de uma amostra contendo IgG humano a um local de reação ou um local de análise, a
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54/101 ligação entre IgG humano e IgG anti-humano pode ocorrer. Um ou mais reagentes, que podem ser opcionalmente armazenados em um canal do dispositivo antes do uso, podem então fluir sobre esse complexo de par de ligação. Um dos reagentes armazenados pode incluir uma solução de coloide de metal (por exemplo, um anticorpo conjugado com ouro) que se liga especificamente ao antígeno a ser detectado (por exemplo, IgG humano). Esse coloide de metal pode prover uma superfície catalítica para a deposição de um material opaco, tal como uma camada de metal (por exemplo, prata), em uma superfície da região de análise. A camada de metal pode ser formada ao usar um sistema de dois componentes: um precursor de metal (por exemplo, uma solução de sais de prata) e um agente redutor (por exemplo, hidroquinona, cloro-hidroquinona, pirogalol, metol, 4-aminofenol e fenidona), que pode ser opcionalmente armazenado em canais diferentes antes do uso.
[00115] Uma vez que um diferencial de pressão positiva ou negativa é aplicado ao sistema, as soluções de sal de prata e de redução podem se fundir em uma interseção de canal, onde se misturam (por exemplo, devido à difusão) em um canal, e fluem então sobre a região da análise. Portanto, se a ligação anticorpo-antígeno ocorrer na região de análise, o fluxo da solução de precursor de metal através da região pode resultar na formação de uma camada opaca, tal como uma camada de prata, devido à presença do coloide de metal catalítico associado com o complexo anticorpo-antígeno. A camada opaca pode incluir uma substância que interfere na transmitância da luz em um ou mais comprimentos de onda. Uma camada opaca que é formada no canal pode ser detectada oticamente, por exemplo, ao medir uma redução na transmitância da luz através de uma parte da região de análise (por exemplo, uma região de canal sinuoso) em comparação a uma parte de uma área que não inclui o anticorpo ou o antígeno. Al
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55/101 ternativamente, um sinal pode ser obtido ao medir a variação da transmitância da luz como uma função do tempo, uma vez que a película está sendo formada em uma região de análise. A camada opaca pode prover um aumento na sensibilidade do ensaio quando comparada às técnicas que não formam uma camada opaca. Além disso, várias químicas de amplificação que produzem sinais óticos (por exemplo, absorbância, fluorescência, quimioluminescência de fulgor ou flash, eletroquimiluminescência), sinais elétricos (por exemplo, a resistência ou a condutividade elétrica das estruturas de metal criadas por um processo não eletrolítico) ou sinais magnéticos (por exemplo, grânulos magnéticos) podem ser usados para permitir a detecção de um sinal por um detector.
[00116] Vários tipos de fluidos podem ser usados com os cassetes aqui descritos. Tal como aqui descrito, os fluidos podem ser introduzidos no cassete no primeiro uso, e/ou ser armazenados dentro do cassete antes do primeiro uso. Os fluidos incluem líquidos tais como solventes, soluções e suspensões. Os fluidos também incluem gases e misturas de gases. Quando múltiplos fluidos são contidos em um cassete, os fluidos podem ser separados por um outro fluido que seja preferivelmente substancialmente imiscível em cada um dos primeiros dois fluidos. Por exemplo, se um canal contiver duas soluções aquosas diferentes, um tampão de separação de um terceiro fluido pode ser substancialmente imiscível em ambas as soluções aquosas. Quando as soluções aquosas devem ser mantidas separadas, os fluidos substancialmente imiscíveis que podem ser usados como separadores podem incluir gases tais como o ar ou o nitrogênio, ou líquidos hidrofóbicos que sejam substancialmente imiscíveis com os fluidos aquosos. Os fluidos também podem ser escolhidos com base na reatividade do fluido com fluidos adjacentes. Por exemplo, um gás inerte tal como o nitrogênio pode ser usado em algumas modalidades e pode
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56/101 ajudar a preservar e/ou estabilizar todos os fluidos adjacentes. Um exemplo de um fluido substancialmente imiscível para separar soluções aquosas é a perfluorodecalina. A escolha de um separador de fluidos também pode ser feita com base em outros fatores, incluindo qualquer efeito que o separador de fluidos puder ter na tensão superficial dos tampões fluidos adjacentes. Pode ser preferível maximizar a tensão superficial dentro de qualquer tampão de fluido para promover a retenção do tampão de fluido como uma única unidade contínua sob variadas condições ambientais tais como variações de vibração, choque e temperatura. Os fluidos do separador também podem ser inertes a um local de reação (por exemplo, a zona de medição) à qual os líquidos serão providos. Por exemplo, se um local de reação incluir um parceiro de ligação biológico, um separador de fluidos como o ar ou o nitrogênio pode ter quase nenhum efeito no parceiro de ligação. O uso de um gás (por exemplo, o ar) como um separador de fluidos também pode prover espaço para a expansão dentro de um canal de um dispositivo fluídico caso os líquidos contidos no dispositivo se expandam ou contraiam devido a mudanças tais como variações de temperatura (inclusive de congelamento) ou de pressão.
[00117] Tal como aqui descrito, um cassete pode configurado para operar com um analisador em algumas modalidades. Por exemplo, o cassete mostrado de modo ilustrativo na figura 5 pode ter uma superfície de came ao longo de uma parte lateral do cassete. Nesta modalidade particular, a superfície de came inclui um entalhe 230 formado em uma extremidade do cassete. A outra extremidade do cassete inclui uma superfície curvada 232. Essa superfície de came do cassete pode ser configurada para interagir com um analisador de amostras de maneira tal que o analisador pode detectar a presença do cassete dentro do invólucro do analisador e/ou posicionar o cassete dentro do analisador.
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[00118] A figura 7 mostra um exemplo de um analisador 301 que possa configurado para receber um cassete. O analisador pode incluir uma fonte de fluxo de fluido 40 (por exemplo, um sistema de controle de pressão) que possa ser conectado de maneira fluida aos canais 206, 207, 222 (por exemplo, da figura 6) para pressurizar os canais de modo a mover a amostra e/ou outros reagentes através dos canais. Em particular, a fonte de fluxo de fluido 40 pode ser configurada para mover inicialmente uma amostra e/ou um reagente do canal substancialmente em forma de U 222 para o primeiro canal 206. A fonte de fluxo de fluido 40 também pode ser usada para mover os reagentes no segundo canal 207 através do canal substancialmente em forma de U 222 e para o primeiro canal 206. Depois que a amostra e os reagentes passam através das zonas de medição 209 e são analisados, a fonte de fluxo de fluido 40 pode ser configurada para mover os fluidos para o material absorvente 217 do cassete 200. Em uma modalidade, a fonte de fluxo de fluido é um sistema a vácuo. Deve ser compreendido, no entanto, que outras fontes de fluxo de fluido tais como válvulas, bombas, e/ou outros componentes podem ser usadas. O analisador 301 pode ser usado em uma variedade de maneiras para processar e analisar uma amostra colocada dentro do analisador. Em uma modalidade particular, uma vez que um componente mecânico configurado para formar uma interface com o cassete indica que o cassete 20 está carregado corretamente no analisador 301, o leitor de identificação lê e identifica a informação associada com o cassete 20. O analisador 301 pode ser configurado para comparar a informação com os dados armazenados em um sistema de controle para assegurar que tenha a informação de calibração para esta amostra particular (tal como uma curva de calibração ou valores previstos para quaisquer medições feitas durante um ensaio). Caso o analisador não tenha a informação de calibração apropriada, o analisador pode enviar um pedido ao usuário
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58/101 para carregar a informação específica necessária. Essa informação pode ser carregada ao usar, por exemplo, o mesmo leitor de identificação que lê a informação do cassete. Ela também poderia ser carregada ao usar um leitor de identificação separado ou por algum outro método. O analisador também pode ser configurado para rever a informação da data de validade associada com o cassete e para cancelar a análise se a data de validade tiver expirado.
[00119] Em uma modalidade, uma vez que o analisador tenha determinado que o cassete pode ser analisado, uma fonte de fluxo de fluido tal como um distribuidor de vácuo pode ser configurado para entrar em contato com o cassete para assegurar uma vedação impermeável a fluidos em torno de uma porta de vácuo e portas de exaustão do cassete. Em uma modalidade, um sistema ótico pode fazer as medições iniciais para obter leituras de referência. Tais leituras de referência podem ser feitas tanto com fontes de luz (por exemplo, 82, 86 da figura 7) ativadas e desativadas.
[00120] Para iniciar o movimento da amostra, a fonte de fluxo de fluido 40 (por exemplo, um sistema de vácuo) pode ser ativada, o que pode mudar rapidamente a pressão dentro do canal 206, 207 (por exemplo, reduzida para cerca de -30kPa). Essa redução da pressão dentro do canal pode dirigir a amostra para o canal 206 e através de cada uma das zonas de medição 209A-209D (vide a figura 6). Depois que a amostra alcança a zona de medição final 209D, a amostra pode continuar a fluir para a região de contenção de líquido 217.
[00121] Em uma modalidade particular, o analisador microfluídico 301 da amostra é usado para medir o nível de um antígeno específico da próstata (PSA) em uma amostra de sangue. Nesta modalidade, quatro zonas de medição 209A-209D podem ser utilizadas para analisar a amostra. Por exemplo, em uma primeira zona de medição, as paredes do canal podem ser bloqueadas com uma proteína de blo
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59/101 queio (tal como a albumina do soro bovino) de maneira tal que pouca ou proteína na amostra de sangue se liga às paredes da zona de medição 209 (com exceção talvez de alguma ligação não específica que pode ser eliminada). Essa primeira zona de medição pode agir como um controle negativo.
[00122] Em uma segunda zona de medição 209, as paredes do canal 206 podem ser revestidas com uma grande quantidade predeterminada de um antígeno específico da próstata (PSA) para agir como um controle elevado ou positivo. Devido ao fato que a amostra de sangue passa através da segunda zona de medição 209, pouca ou nenhuma proteína de PSA no sangue pode se ligar às paredes do canal. Os anticorpos de sinais conjugados com ouro na amostra podem ser dissolvidos dentro do tubo de conector fluídico 222 ou podem ser fluídos de qualquer outra localização apropriada. Esses anticorpos não podem ainda ser limitados ao PSA na amostra, e desse modo podem se ligar ao PSA nas paredes do canal para agir como um controle elevado ou positivo.
[00123] Em uma terceira zona de medição 209, as paredes do canal 206 podem ser revestidas com uma pequena quantidade predeterminada de PSA para agir como um controle baixo. Enquanto a amostra de sangue flui através dessa zona de medição 209, nenhuma proteína de PSA na amostra se liga à parede do canal. Os anticorpos de sinais conjugados com ouro na amostra podem ser dissolvidos dentro do tubo de conector fluídico 222 (que ainda não são ligados ao PSA na amostra) ou podem ser fluídos de qualquer outra localização apropriada, e podem se ligar ao PSA nas paredes do canal para agir como um controle baixo.
[00124] Em uma quarta zona de medição 209, as paredes do canal 206 podem ser revestidas com o anticorpo de captura, um anticorpo anti-PSA, que se liga a um epítopo diferente na proteína de PSA do
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60/101 que o anticorpo de sinal conjugado com ouro. Enquanto a amostra de sangue flui através da quarta zona de medição, as proteínas de PSA na amostra de sangue podem se ligar ao anticorpo anti-PSA de uma maneira que seja proporcional à concentração dessas proteínas no sangue. Desse modo, em uma modalidade, as primeiras três zonas de medição 209 podem agir como controles e a quarta zona de medição 209 pode realmente testar a amostra. Em outras modalidades, números diferentes de zonas de medição podem providos, e uma análise pode incluir opcionalmente incluir mais de uma zona de medição que testam realmente a amostra.
[00125] Em alguns casos, as medições de uma região que analisa a amostra (por exemplo, a quarta zona de medição descrita acima) podem ser usadas para determinar não somente também a concentração de um análito em uma amostra, mas também como um controle. Por exemplo, uma medição do limite pode ser estabelecida em uma fase inicial de amplificação. As medições acima deste valor (ou abaixo desse valor) podem indicar que a concentração do análito está fora da faixa desejada para o ensaio. Essa técnica pode ser usada para identificar, por exemplo, se um efeito de Hook de dose elevada está ocorrendo durante a análise, isto é, quando uma concentração muito elevada de análito propicia uma leitura artificial baixa.
[00126] Em outras modalidades, números diferentes de zonas de medição podem ser providos, e uma análise pode incluir opcionalmente mais de uma zona de medição que testam realmente a amostra. Zonas adicionais de medição podem ser usadas para medir análitos adicionais de modo que o sistema possa executar múltiplos ensaios simultaneamente com uma única amostra.
[00127] Em uma modalidade particular, uma amostra de sangue de 10 microlitros leva cerca de oito minutos para fluir através das quatro zonas de medição 209. O começo dessa análise pode ser calculado
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61/101 quando a pressão dentro do canal 206 é de cerca de -30kPa. Durante esse tempo, o sistema ótico 80 está medindo a transmissão de luz para cada zona de medição, e em uma modalidade esses dados podem ser transmitidos a um sistema de controle acerca de cada 0,1 segundo. Ao usar valores de referência, essas medições podem ser convertidas ao usar as seguintes fórmulas:
[00128] Transmissão = (l-ld) / (lr-ld) (1)
[00129] Onde:
[00130] l = a intensidade da luz transmitida através de uma zona de medição em um determinado ponto no tempo
[00131] ld = a intensidade da luz transmitida através de uma zona de medição com a fonte de luz desativada
[00132] lr = uma intensidade de referência (isto é, a intensidade da luz transmitida em uma zona de medição com a fonte de luz ativada, ou antes do começo de uma análise quando somente o ar está no canal e
[00133] Densidade ótica = - log(Transmissão) (2)
[00134] Desse modo, ao usar essas fórmulas, a densidade ótica em uma zona de medição 209 pode ser calculada.
[00135] Tal como aqui descrito, uma variedade de métodos pode ser usada para controlar o fluxo de fluido em um cassete, incluindo o uso de bombas, vácuos, válvulas, e outros componentes associados com um analisador. Em alguns casos, o controle do fluido também pode ser executado pelo menos em parte por um ou mais componentes dentro do cassete, tal como ao usar uma válvula posicionada dentro do cassete, ou ao usar fluidos específicos e configurações do canal com o cassete. Em um conjunto de modalidades, o controle do fluxo de fluido pode ser conseguido com base pelo menos em parte na influência da geometria do canal e na viscosidade de um ou mais fluidos (que podem ser armazenados) dentro do cassete.
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[00136] Um método inclui o fluir de um tampão de uma baixa viscosidade de fluido e de um tampão de alta viscosidade de fluido em um canal que inclui uma região de constrição de fluxo e uma região de não constrição. Em uma modalidade, o fluido de baixa viscosidade flui a uma primeira vazão no canal e a vazão não é substancialmente afetada pelo fluido que flui na região de constrição de fluxo. Quando o fluido de alta viscosidade flui da região de não constrição à região de constrição de fluxo, as vazões dos fluidos diminuem substancialmente, uma vez que as vazões, em alguns sistemas, são influenciadas pelo fluido de maios viscosidade que flui na menor área em seção transversal do sistema (por exemplo, a região de constrição de fluxo). Isto faz com que o fluido de baixa viscosidade flua a uma segunda vazão mais lenta do que a sua vazão original, por exemplo, à mesma vazão na qual o fluido de alta viscosidade flui na região de constrição de fluxo.
[00137] Por exemplo, um método de controle do fluxo fluido pode envolver o fluir de um primeiro fluido de uma primeira parte do canal para uma segunda parte do canal em um sistema microfluídico, em que uma passagem de fluido definida pela primeira parte do canal tem uma área em seção transversal maior do que uma área em seção transversal de uma passagem de fluido definida pela segunda parte do canal, e o fluir de um segundo fluido em uma terceira parte do canal no sistema microfluídico em comunicação fluida com as primeira e segunda partes do canal, em que a viscosidade do primeiro fluido é diferente da viscosidade do segundo fluido, e em que o primeiro e o segundo fluidos são substancialmente incompressíveis. Sem parar o primeiro ou o segundo fluidos, uma vazão volumétrica do primeiro e do segundo fluidos pode ser diminuída por um fator de pelo menos 3, pelo menos 10, pelo menos 20, pelo menos 30, pelo menos 40, ou pelo menos 50 no sistema microfluídico em consequência do fluir do primeiro fluido da primeira parte do canal para a segunda parte do canal, em compara
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63/101 ção à ausência do fluir do primeiro fluido da primeira parte do canal para a segunda parte do canal. Uma interação química e/ou biológica que envolve um componente do primeiro ou do segundo fluidos podem ocorrer em uma primeira zona de medição em comunicação fluida com as partes do canal quando o primeiro e o segundo líquidos estiverem fluindo à vazão diminuída.
[00138] Por conseguinte, ao projetar sistemas microfluídicos com as regiões de constrição de fluxo posicionadas em localizações particulares e ao escolher viscosidades apropriadas dos fluidos, um fluido pode ser levado a acelerar ou desacelerar em localizações diferentes dentro do sistema sem o uso de válvulas e/ou sem controle externo. Além disso, o comprimento das partes do canal pode ser escolhido de modo a permitir que um fluido permaneça em uma área particular do sistema por um determinado período de tempo. Tais sistemas são particularmente úteis para a realização de ensaios químicos e/ou biológicos, assim como outras aplicações em que o sincronismo dos reagentes é importante.
[00139] Qualquer fonte de fluxo de fluido apropriada do fluxo pode ser usada para promover ou manter o fluxo de fluido em um sistema microfluídico ou um cassete aqui descrito. Em alguns casos, a fonte de fluxo de fluido faz parte de um analisador de amostras microfluídicas. Uma de fluxo de fluido pode ser configurada para pressurizar um canal em um cassete para mover uma amostra através do canal. Em uma modalidade ilustrativa, a fonte de fluxo de fluido é um sistema a vácuo e inclui uma fonte ou bomba de vácuo, dois reservatórios de vácuo que podem ser separados por um regulador de vácuo, e um distribuidor para prover uma conexão fluida entre os reservatórios de vácuo e o cassete. O distribuidor 48 também pode incluir uma ou mais conexões fluidas a uma ou mais portas no cassete. Por exemplo, o distribuidor pode prover uma conexão fluídica entre uma porta e uma válvu
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64/101 la (tal como uma válvula de solenoide). A abertura e o fechamento dessa válvula podem controlar onde o ar pode entrar no cassete, desse modo servindo como uma válvula de respiração em determinadas modalidades.
[00140] Tal como acima mencionado, em uma modalidade, a fonte de vácuo é uma bomba, tal como uma bomba de diafragma operada por solenoide. Em outras modalidades, o fluxo de fluido pode ser dirigido/controlado através do uso de outros tipos de bombas ou fontes de fluxo de fluido. Por exemplo, em uma modalidade, uma bomba de seringa pode ser usada para criar um vácuo ao puxar o êmbolo da seringa em uma direção para fora. Em outras modalidades, uma pressão positiva é aplicada a uma ou mais entradas do cassete para prover uma fonte de fluxo de fluido.
[00141] Em algumas modalidades, o fluxo de fluido ocorre ao aplicar uma queda de pressão diferente de zero substancialmente constante (isto é, AP) através de uma entrada e uma saída de um cassete. Em um conjunto de modalidades, uma análise inteira é executada ao aplicar substancialmente uma queda de pressão diferente de zero substancialmente constante (isto é, AP) através de uma entrada e uma saída de um cassete. Uma queda de pressão diferente de zero substancialmente constante pode ser obtida, por exemplo, ao aplicar uma pressão positiva na entrada ou uma pressão reduzida (por exemplo, um vácuo) na saída. Em alguns casos, uma queda de pressão diferente de zero substancialmente constante é obtida quando o fluxo de fluido não ocorrer predominantemente pelas forças capilares e/ou sem o uso de válvulas ativadoras (por exemplo, sem mudar uma área em seção transversal de um canal de uma passagem de fluido do cassete). Em algumas modalidades, durante essencialmente a análise inteira feita no cassete, uma queda de pressão diferente de zero substancialmente constante pode estar presente, por exemplo, através de uma
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65/101 entrada para uma zona de medição (que pode ser conectada a um conector fluídico) e uma saída a jusante da zona de medição (por exemplo, uma saída a jusante de uma região de contenção de líquido), respectivamente.
[00142] Em uma modalidade, uma fonte de vácuo é configurada para pressurizar um canal até cerca de -60kPa (cerca de 2/3 atmosfera). Em uma outra modalidade, a fonte de vácuo é configurada para pressurizar um canal até cerca de -30kPa. Em determinadas modalidades, as fontes de vácuo são configuradas para pressurizar um canal, por exemplo, entre -100kPa e -70kPa, entre -70kPa e -50kPa, entre -50kPa e -20kPa, ou entre -20kPa e -1 kPa.
[00143] Tal como acima mencionado, em uma modalidade, dois reservatórios de vácuo podem ser providos. A bomba pode ser ativada de maneira tal que o primeiro reservatório pode ser pressurizado até cerca de -60kPa. Um regulador posicionado entre os reservatórios pode assegurar que o segundo reservatório só possa ser pressurizado até uma pressão diferente, por exemplo, de cerca de -30kPa. Esse regulador pode manter a pressão do reservatório ea-30kPa (ou em uma outra pressão apropriada) contanto que o reservatório permaneça em uma certa faixa da pressão, por exemplo, entre -60kPa e -30kPa. Sensores de pressão podem monitorar a pressão dentro de cada reservatório. Se a pressão no primeiro reservatório alcançar um ponto estipulado (por exemplo, cerca de -40kPa), a bomba pode ser ativada para diminuir a pressão no primeiro reservatório. O segundo reservatório pode ser configurado para detectar quaisquer vazamentos no sistema de vácuo total. Opcionalmente, o sistema de vácuo 40 pode incluir um filtro acoplado aos reservatórios. Uma válvula de solenoide pode servir como uma válvula de respiração conectada através do distribuidor à porta.
[00144] Em determinadas modalidades, o cassete é posicionado
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66/101 dentro de um analisador, uma fonte de fluxo de fluido que faz parte do analisador pode ser acoplada ao cassete para assegurar uma conexão impermeável a fluidos. Por exemplo, o cassete 20 pode incluir uma porta configurada para acoplar o um canal do cassete com a fonte de fluido. Em uma modalidade, vedações, ou anéis em O são posicionados em torno da porta e um solenoide linear pode ser posicionado acima dos anéis em O para imprensar e vedar os anéis em O de encontro ao corpo do cassete. Um adaptador de distribuidor pode ser posicionado entre o solenoide linear e o distribuidor, e molas do retorno passivas podem ser providas em torno do distribuidor para afastar o distribuidor do corpo do cassete quando o solenoide não é carregado. Em uma modalidade, múltiplas portas no cassete podem formar uma interface com o distribuidor. Por exemplo, além de uma porta para a inserção e/ou remoção dos reagentes, o cassete pode incluir uma ou mais portas de exaustão e/ou uma porta de misturação. A interface entre cada porta e o distribuidor pode ser independente (por exemplo, pode não haver nenhuma conexão fluídica dentro do distribuidor).
[00145] Em uma modalidade, quando a fonte de fluxo de fluido é ativada, um ou mais canais no cassete podem ser pressurizados (por exemplo, até cerca de -30kPa) o que irá dirigir os fluidos dentro do canal (por exemplo, ambas as amostras de fluido assim como os reagentes) para a saída. Em uma modalidade que inclui uma porta de exaustão e uma porta de misturação, uma válvula de respiração conectada à porta de exaustão através de um distribuidor pode estar inicialmente aberta, o que pode permitir que todos os reagentes a jusante de uma porta de misturação se movam para a saída, mas não vai fazer com que os reagentes a montante da porta de misturação se movam. Uma vez que a válvula de respiração é fechada, os reagentes a montante da porta de misturação podem se mover para uma porta de misturação e então para a saída. Por exemplo, os fluidos podem ser armazenados
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67/101 em série em um canal a montante da porta de misturação, e após ter sido fechada uma válvula de respiração posicionada ao longo do canal, os fluidos podem fluir sequencialmente para a saída do canal. Em alguns casos, os fluidos podem ser armazenados em canais que se interceptam separados e, após ter sido fechada uma válvula de respiração, os fluidos irão fluir em conjunto para um ponto de interseção. Esse conjunto de modalidades pode ser usado, por exemplo, para misturar de maneira controlável os fluidos enquanto eles fluem em conjunto. O sincronismo da distribuição e do volume de fluido distribuído pode ser controlado, por exemplo, pelo sincronismo de ativação da válvula de respiração.
[00146] Vantajosamente, as válvulas de respiração podem ser operadas sem constringir a seção transversal do canal microfluídico em que se operam, tal como deve ocorrer com determinadas válvulas na técnica anterior. Tal modo de operação pode ser eficaz na prevenção de vazamentos através da válvula. Além disso, devido ao fato que válvulas de respiração podem ser usadas, alguns sistemas e métodos aqui descritos não requerem o uso de determinadas válvulas internas, o que pode ser problemático devido, por exemplo, ao seu custo elevado, complexidade na fabricação, fragilidade, compatibilidade limitada com sistemas mistos de gases e líquidos, e/ou não confiabilidade em sistemas microfluídicos.
[00147] Deve ser compreendido que, embora válvulas de respiração sejam descritas, outros tipos de mecanismos de válvulas podem ser usados com os sistemas e os métodos aqui descritos. Os exemplos não limitadores de um mecanismo de válvulas que pode ser associado de maneira operativa com uma válvula incluem uma válvula de diafragma, uma válvula de esfera, uma válvula de porta, uma válvula de borboleta, uma válvula do globo, uma válvula de agulha, uma válvula de aperto, uma válvula de gatilho, ou uma válvula de aperto. O
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68/101 mecanismo de válvulas pode ser acionado por quaisquer meios apropriados, incluindo um solenoide, um motor, à mão, por ativação eletrônica, ou pela pressão hidráulica/pneumática.
[00148] Tal como mencionado previamente, todos os líquidos no cassete (por exemplo, amostra e reagentes) podem se mover para a área de contenção de líquido que pode incluir um material absorvente. Em uma modalidade, o material absorvente absorve somente líquidos, de maneira tal que os gases podem fluir para fora do cassete através da saída.
[00149] Uma variedade de técnicas de determinação (por exemplo, medição, quantificação, detecção e qualificação) pode ser usada, por exemplo, para analisar um componente da amostra ou um outro componente ou condição associada com um sistema microfluídico ou um cassete aqui descrito. As técnicas de determinação podem incluir técnicas oticamente baseadas tais como a transmissão da luz, a absorbância da luz, a dispersão da luz, a reflexão da luz e técnicas visuais. As técnicas de determinação também podem incluir técnicas de luminescência tais como a fotoluminescência (por exemplo, fluorescência, a quimioluminescência, a bioluminescência, e/ou a eletroquimioluminescência. Em outras modalidades, as técnicas de determinação podem medir a condutividade ou a resistência. Dessa maneira, um analisador pode ser configurado para incluir tais sistemas de detecção apropriados e outros ainda.
[00150] As técnicas de detecção óticas diferentes propiciam um número de opções para determinar resultados da reação (por exemplo, ensaio). Em algumas modalidades, a medição da transmissão ou da absorbância significa que a luz pode ser detectada no mesmo comprimento de onda em que é emitida de uma fonte de luz. Embora a fonte de luz possa ser uma fonte de faixa estreita que emite a um único comprimento de onda que também pode ser uma fonte de amplo
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69/101 espectro, emitindo em uma faixa de comprimentos de onda, uma vez que muitos materiais opacos podem bloquear eficazmente ampla faixa de comprimentos de onda. Em algumas modalidades, um sistema pode ser operado com um mínimo de dispositivos óticos (por exemplo, um detector ótico simplificado). Por exemplo, o dispositivo de determinação pode estar livre de um fotomultiplicador, pode estar livre de um seletor de comprimento de onda tal como uma grade, um prisma ou um filtro, pode estar livre de um dispositivo para dirigir ou colimar a luz tal como um colimador, ou pode estar livre de um sistema ótico de ampliação (por exemplo, lentes). A eliminação ou a redução dessas características podem resultar em um dispositivo menos caro e mais robusto.
[00151] Em um conjunto de modalidades, um sistema ótico exemplificador é posicionado no invólucro de um analisador. Tal como mostrado de maneira ilustrativa na figura 7, o sistema ótico inclui pelo menos uma primeira fonte de luz 80 e um detector 84 espaçado da primeira fonte de luz. A primeira fonte de luz 82 pode ser configurada para passar a luz através de uma primeira zona de medição do cassete 20 quando o cassete é inserido no analisador 301. O primeiro detector 84 pode ser posicionado oposto à primeira fonte de luz 82 para detectar a quantidade de luz que passa através da primeira zona de medição do cassete. Em uma modalidade particular, o sistema ótico inclui dez fontes de luz e dez detectores. Deve ser apreciado que, em outras modalidades, o número de fontes de luz e de detectores pode variar, uma vez que a invenção não é assim limitada. Tal como aqui descrito, o cassete pode incluir uma pluralidade de zonas de medição e o cassete 20 pode ser posicionado dentro do analisador de maneira tal que cada zona de medição alinhe com uma fonte de luz e um detector correspondente. Em algumas modalidades, a fonte de luz inclui uma abertura ótica que pode ajudar a dirigir a luz da fonte de luz a uma região
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70/101 particular dentro de uma zona de medição do cassete.
[00152] Em uma modalidade, as fontes de luz são diodos emissores de luz (LEDs) ou os diodos laser. Por exemplo, um diodo laser semicondutor vermelho de InGaAlP que emite a 654 nm pode ser usado. Outras fontes de luz também podem ser usadas. A fonte de luz pode ser posicionada dentro de um ninho ou invólucro. O ninho ou invólucro pode incluir uma abertura estreita ou um tubo fino que pode ajudar a colimar a luz. As fontes de luz podem ser posicionadas acima onde o cassete é inserido no analisador de maneira tal que a fonte de luz brilha para baixo sobre a superfície superior do cassete. Outras configurações apropriadas da fonte de luz com respeito ao cassete também são possíveis.
[00153] Deve ser apreciado que o comprimento de onda das fontes de luz pode variar, uma vez que a invenção não é assim limitada. Por exemplo, em uma modalidade, o comprimento de onda da fonte de luz é de cerca de 670 nm, e em uma outra modalidade o comprimento de onda da fonte de luz é de cerca de 650 nm. Deve ser apreciado que, em uma modalidade, o comprimento de onda de cada fonte de luz pode ser diferente de maneira tal que cada zona de medição do cassete receba um comprimento de onda de luz diferente. Em uma modalidade particular quando de medição de hematócrito ou de hemoglobina, uma faixa de comprimento de onda isobéstica entre cerca de 590 nm e cerca de 805 nm pode ser usada para pelo menos uma das zonas de medição.
[00154] Tal como mencionado, um detector 84 pode ser espaçado e posicionado abaixo de uma fonte de luz para detectar a quantidade de luz que passa através do cassete. Em uma modalidade, um ou mais dos detectores são fotodetectores (por exemplo, fotodiodos). Em determinadas modalidades, o fotodetector pode ser qualquer dispositivo apropriado com a capacidade de detectar a transmissão da luz que é
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71/101 emitida pela fonte de luz. Um tipo de fotodetector é um circuito integrado ótico (IC) que inclui um fotodiodo que tem uma sensibilidade de pico a 700 nm, um amplificador e um regulador de voltagem. O detector pode ser posicionado dentro de um ninho ou invólucro que pode incluir uma abertura estreita ou um tubo fino para assegurar que somente a luz do centro da zona de medição seja medida no detector. Tal como descrito em mais detalhes a seguir, se a fonte de luz for modulada por pulsos, o fotodetector pode incluir um filtro para remover o efeito da luz que não se encontra na frequência selecionada. Quando múltiplos sinais e vizinhos são detectados ao mesmo tempo, a fonte de luz usada para cada zona de medição (por exemplo, a região de detecção) pode ser modulada em uma frequência suficientemente diferente daquela de sua fonte de luz vizinha. Nesta configuração, cada detector pode ser configurado (por exemplo, ao usar um software) para selecionar a sua fonte de luz atribuída, desse modo evitando a interferência da luz de pares óticos vizinhos.
[00155] Tal como aqui descrito, um cassete pode incluir uma zona de medição que inclui um canal sinuoso configurado e arranjado para alinhar com um detector de maneira tal que, com o alinhamento, o detector pode medir um único sinal através de mais de um segmento adjacente do canal sinuoso. Em algumas modalidades, o detector pode detectar pelo menos um sinal dentro de uma parte da área do canal sinuoso e através de mais de um segmento do canal sinuoso de maneira tal que uma primeira parte do sinal, medida a partir de um primeiro segmento do canal sinuoso, seja similar a uma segunda parte do sinal, medida de um segundo segmento do canal sinuoso. Em tais modalidades, devido ao fato que o sinal está presente como uma parte de mais de um segmento do canal sinuoso, não há nenhuma necessidade de um alinhamento preciso entre um detector e uma zona de medição.
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[00156] O posicionamento do detector sobre a zona de medição (por exemplo, uma região sinuosa) sem a necessidade de precisão é uma vantagem, uma vez que um equipamento externo (e possivelmente, caro), tais como microscópios, lentes e os estágios de alinhamento, não são requeridos (embora possam ser usados em determinadas modalidades). Ao invés disto, o alinhamento pode ser executado por métodos de baixo custo que não requerem necessariamente uma etapa ativa ou separada do alinhamento pelo usuário. Por exemplo, em uma modalidade, um cassete que compreende uma região sinuosa pode ser colocado em um entalhe de um analisador aqui descrito (por exemplo, em uma cavidade que tem um formato idêntico ou similar ao do cassete), e a zona de medição pode ser localizada automaticamente em um feixe de luz do detector. As possíveis causas do desalinhamento causado, por exemplo, por variações de cassete a cassete, a posição exata do cassete no entalhe, e o uso normal do cassete, podem ser insignificantes em comparação às dimensões da zona de medição. Em consequência disto, a região sinuosa pode permanecer dentro do feixe de luz e a detecção não é interrompida devido a essas variações.
[00157] O detector pode detectar um sinal dentro de toda, ou uma parte, de uma zona de medição (por exemplo, que inclui uma região sinuosa). Em outras palavras, quantidades diferentes da região sinuosa podem ser usadas como uma passagem da detecção ótica. Por exemplo, o detector pode detectar um sinal dentro de pelo menos 15% da zona de medição, pelo menos 20% da zona de medição, pelo menos 25% da zona de medição, dentro de pelo menos 50% da zona de medição, ou dentro de pelo menos 75% da zona de medição (mas menos de 100% da zona de medição). A área em que a zona de medição é usada como uma passagem de detecção ótica também pode depender, por exemplo, da opacidade do material em que o canal é
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73/101 fabricado (por exemplo, se todo, ou uma parte, do canal for transparente), da quantidade de um material não transparente que pode cobrir uma parte do canal (por exemplo, através do uso de uma cobertura de proteção), e/ou do tamanho do detector e da zona de medição.
[00158] Em uma modalidade, um sinal produzido por uma reação executada no cassete é homogêneo por toda a zona de medição (por exemplo, por toda uma região do canal sinuoso). Isto é, a zona de medição (por exemplo, a região do canal sinuoso) pode permitir a produção e/ou a detecção de um único sinal homogêneo na dita região com a execução de uma reação química e/ou biológica (por exemplo, e com a detecção por um detector). Antes de executar uma reação na região do canal sinuoso, o canal sinuoso pode incluir, por exemplo, uma única espécie (e concentração da espécie) a ser detectada/determinada. A espécie pode ser adsorvida em uma superfície do canal sinuosa. Em uma outra modalidade, o sinal pode ser homogêneo apenas em partes da região sinuosa, e um ou mais detectores podem detectar sinais diferentes dentro de cada uma das partes. Em determinados exemplos, mais de uma zona de medição pode ser conectada em série e cada zona de medição pode ser usada para detectar/determinar uma espécie diferente. Deve ser compreendido que, embora regiões sinuosas sejam descritas, zonas de medição que não incluem regiões sinuosas também podem ser usadas.
[00159] O requerente reconheceu que a quantidade de luz transmitida através uma zona de medição do cassete pode ser usada para determinar a informação sobre não somente a amostra, mas também a informação sobre os processos específicos que ocorrem no sistema fluídico do cassete (por exemplo, a misturação dos reagentes, a vazão, etc.). Em alguns casos, a medição da luz através de uma região pode ser usada como feedback para controlar o fluxo de fluido no sistema, tal como aqui descrito.
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[00160] Em alguns casos, é determinada a densidade ótica de um fluido.
[00161] Deve ser reconhecido que um líquido transparente (tal como a água) pode permitir que uma quantidade grande de luz seja transmitida da fonte de luz, através de uma zona de medição e rumo a um detector. O ar dentro da zona de medição pode levar a menos luz transmitiu através da zona de medição porque mais luz pode se dispersar dentro do canal em comparação a quando um líquido transparente está presente. Quando uma amostra de sangue se encontra em uma zona de medição, significativamente menos quantidade de luz pode passar através do mesmo rumo ao detector devido à dispersão da luz para fora de célula de sangue e também devido à absorbância. Em uma modalidade, a prata se associa com um componente da amostra ligado a uma superfície dentro da zona de medição e à medida que a prata acumula dentro da zona cada vez menos luz é transmitida através da zona de medição.
[00162] Deve ser reconhecido que a medição da quantidade de luz que é detectada em cada detector permite que um usuário determine quais reagentes estão em uma zona de medição particular em um ponto particular no tempo. Também deve ser reconhecido que, com a medição da quantidade de luz que é detectada com cada detector, é possível medir a quantidade de prata depositada em cada zona de medição. Essa quantidade pode corresponder à quantidade de análito capturada durante uma reação, o que pode desse modo prover uma medida da concentração do análito na amostra.
[00163] Tal como aqui descrito, o requerente reconheceu que um sistema ótico pode ser usado por uma variedade de razões do controle de qualidade. Em primeiro lugar, o tempo que uma amostra leva para alcançar uma zona de medição onde o sistema ótico detecta a luz que passa através da zona de medição pode ser usado para determinar se
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75/101 há um vazamento ou uma obstrução no sistema. Além disso, quando se espera que a amostra esteja a algum volume, por exemplo, de cerca de 10 microlitros, há um tempo de fluxo previsto com o qual deve ser associado para que a amostra passe através dos canais e das zonas de medição. Se a amostra cai fora desse tempo de fluxo previsto, isso pode ser uma indicação que não há amostra suficiente para realizar a análise e/ou que o tipo errado de amostra foi carregado no analisador. Além disso, uma faixa prevista dos resultados pode ser determinada com base no tipo de amostra (por exemplo, soro, sangue, urina, etc.), e se a amostra estiver fora da faixa prevista pode ser uma indicação de um erro.
[00164] Em uma modalidade, um sistema ótico inclui uma pluralidade de fontes de luz 82 e uma pluralidade de detectores correspondentes. Em uma modalidade, uma primeira fonte de luz fica adjacente a uma segunda fonte de luz, onde a primeira fonte de luz é configurada para passar a luz através de uma primeira zona de medição de um cassete e a segunda fonte de luz é configurada para passar a luz através de uma segunda zona de medição do cassete. Em uma modalidade, as fontes de luz são configuradas de maneira tal que a segunda fonte de luz não é ativada a menos que a primeira fonte de luz esteja desativada. O requerente reconheceu que alguma luz de uma fonte de luz pode se espalhar rumo a um detector adjacente e pode afetar a quantidade de luz detectada no detector adjacente. Em um conjunto de modalidades, se a fonte de luz adjacente for ativada ao mesmo tempo que a primeira fonte de luz, então ambos os detectores também estão medindo a quantidade de luz que passa através das primeira e segunda zonas de medição do cassete ao mesmo tempo, o que pode conduzir a medições imprecisas.
[00165] Desse modo, em um conjunto de modalidades, a pluralidade de fontes de luz é configurada para ativar sequencialmente com
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76/101 somente uma fonte de luz ativada de cada vez. O detector correspondente para a fonte de luz ativada está detectando desse modo somente a quantidade de luz que passa através da zona de medição correspondente. Em uma modalidade particular, cada uma das fontes de luz é configurada para ativar por um período de tempo curto (por exemplo, pelo menos cerca de 500, 250, 100 ou 50 microssegundos, ou, em algumas modalidades, menos de ou igual a cerca de 500, 250, 100 ou 50 microssegundos), e então uma fonte de luz adjacente é configurada para ativar para um quadro de tempo similar. A ativação por 100 microssegundos corresponde a uma taxa de 10 kHz. Em uma modalidade, um conversor analógico em digital multiplexado é usado para pulsar a luz e medir a quantidade de luz detectada em cada detector correspondente a cada 500, 250, 100 ou 50 microssegundos. A pulsação da luz desta maneira pode ajudar a impedir que a luz dispersa que passa através de uma zona de medição altere a quantidade de luz detectada que passa através de uma zona de medição adjacente.
[00166] Embora possa haver alguns benefícios associados com a pulsação das fontes de luz na maneira descrita acima, deve ser reconhecido que a invenção não é assim limitada e que outros arranjos podem ser possíveis, tal como onde múltiplas fontes de luz podem ser ativadas ao mesmo tempo. Por exemplo, em uma modalidade, as fontes de luz que não são diretamente adjacentes umas às outras podem ser ativadas de maneira substancialmente simultânea.
[00167] Em uma modalidade, um analisador inclui um sistema regulador de temperatura posicionado dentro do invólucro que pode ser configurado para regular a temperatura dentro do analisador. Para determinada análise da amostra, a amostra pode ter que ser mantida dentro de alguma faixa de temperatura. Por exemplo, em uma modalidade, é desejável manter a temperatura dentro do analisador a cerca de 37°C. Por conseguinte, em uma modalidade, o sistema regulador
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77/101 de temperatura inclui um aquecedor configurado para aquecer o cassete. Em uma modalidade, o aquecedor é um aquecedor resistivo que pode ser posicionado no lado de baixo de onde o cassete é colocado no analisador. Em uma modalidade, o sistema regulador de temperatura também inclui um termistor para medir a temperatura do cassete e um circuito controlador pode ser provido para controlar a temperatura. [00168] Em uma modalidade, o fluxo passivo de ar dentro do analisador pode agir de modo a resfriar o ar dentro do analisador caso necessário. Um ventilador (não mostrado) pode ser opcionalmente provido no analisador para abaixar a temperatura dentro do analisador. Em algumas modalidades, o sistema regulador de temperatura pode incluir aquecedores e/ou resfriadores termoelétricos de Peltier dentro do analisador.
[00169] Em determinadas modalidades, um sistema de identificação que inclui um ou mais identificadores é usado e associado com um ou mais componentes ou materiais associados com um cassete e/ou um analisador. Os identificadores, tal como descrito em mais detalhes a seguir, podem eles mesmos ser codificados com informações (isto é, portar ou conter informações, tal como pelo uso de um dispositivo portador, armazenador, gerador ou condutor de informações tal como uma etiqueta ou código de barras de identificação de rádio frequência (RFID)) sobre o componente que incluem o identificador, ou podem eles mesmos não ser codificados com informações sobre o componente, mas, ao invés disto, podem ser associados apenas com a informação que pode ser contida, por exemplo, em um banco de dados em um computador ou em um meio que pode ser lido por computador (por exemplo, informações sobre um usuário e/ou a amostra a ser analisada). Neste último caso, a detecção de tal identificador pode ativar a recuperação e o uso da informação associada do banco de dados.
[00170] Os identificadores codificados com informações sobre um
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78/101 componente não precisam ser necessariamente codificados com um conjunto completo de informações sobre o componente. Por exemplo, em determinadas modalidades, um identificador pode ser codificado com a informação meramente suficiente para permitir uma identificação singular do cassete (por exemplo, em relação a um número de série, ao número de uma peça, etc.), ao passo que informações adicionais que estão relacionadas ao cassete (por exemplo, tipo, uso (por exemplo, tipo de ensaio), propriedade, localização, posição, conectividade, conteúdo, etc.) podem ser armazenadas remotamente e ser associadas apenas com o identificador.
[00171] A informação sobre ou a informação associada com um cassete, um material ou um componente, etc., é a informação a respeito da identidade, posicionamento, ou posição do cassete, do material ou do componente ou da identidade, posicionamento, ou posição do conteúdo de um cassete, de um material ou de um componente e podem incluir adicionalmente informações a respeito da natureza, do estado ou da composição do cassete, do material, do componente ou do conteúdo. A informação sobre ou a informação associada com um cassete, material ou componente ou seus conteúdos podem incluir informações que identificam o cassete, o material ou o componente ou seu conteúdo e distinguem o cassete, o material, o componente ou seus conteúdos de outros. Por exemplo, a informação sobre ou a informação associada com um cassete, material ou componente ou seus conteúdos podem se referir às informações que indicam o tipo ou o que o cassete, o material ou o componente ou seus conteúdos são, onde está ou deve ser encontrado, como é ou deve ser posicionado, a função ou finalidade do cassete, do material ou do componente ou seus conteúdos, como o cassete, o material ou o componente ou seus conteúdos devem ser conectados com outros componentes do sistema, o número do lote, a origem, a informação da calibração, a data de
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79/101 validade, o destino, o fabricante ou a propriedade do cassete, do material ou do componente ou seus conteúdos, o tipo de análise/ensaio a ser executado no cassete, a informação se o cassete foi usado/analisado, etc.
[00172] Em um conjunto de modalidades, um identificador é associado com um cassete e/ou um analisador aqui descrito. De modo geral, tal como aqui usado, o termo identificador refere-se a um item com a capacidade de fornecer informações sobre o cassete e/ou o analisador (por exemplo, informações que incluem uma ou mais dentre a identidade, a localização, ou a posição/o posicionamento do cassete e/ou do analisador ou de um componente dos mesmos) com os quais o identificador é associado ou no qual é instalado, ou que pode ser identificado ou detectado e o evento de identificação ou de detecção é associado com as informações sobre o cassete e/ou o analisador com o qual o identificador é associado. Os exemplos não limitadores dos identificadores que podem ser usados no contexto da invenção incluem etiquetas de identificação de rádio frequência (RFID), códigos de barras, números de série, etiquetas coloridas, etiquetas fluorescentes ou óticas (por exemplo, ao usar pontos de quantum), compostos químicos, etiquetas de rádio, etiquetas magnéticas, entre outros.
[00173] Em uma modalidade, um analisador pode incluir um leitor de identificação 60 posicionado dentro do invólucro configurado para ler as informações sobre o cassete. Qualquer leitor de identificação apropriado que pode ser usado para ler a informação de um identificador. Os exemplos não limitadores de leitores de identificação incluem leitores de RFID, scanners de códigos de barra, detectores químicos, câmeras, detectores de radiação, detectores de campos magnéticos ou elétricos, entre outros. O método de detecção/leitura e o tipo apropriado de detector de identificação dependem do identificador particular utilizado e podem incluir, por exemplo, a formação de imagem ótica,
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80/101 a excitação e detecção de fluorescência, a espectrometria de massa, a ressonância magnética nuclear, o arranjo em sequência, a hibridização, a eletroforese, a espectroscopia, a microscopia, etc. Em algumas modalidades, os leitores de identificação podem ser montados ou previamente embutidos em locais específicos (por exemplo, sobre ou dentro de um cassete e/ou um analisador).
[00174] Em uma modalidade, o leitor de identificação é um leitor de RFID configurado para ler um identificador de RFID associado com o cassete. Por exemplo, em uma modalidade, o analisador inclui um módulo de RFID e uma antena que são configurados para ler a informação do cassete inserido no analisador. Em uma outra modalidade, o leitor de identificação é um leitor de código de barras configurado para ler um código de barras associado com o cassete. Uma vez que o cassete é inserido no analisador, o leitor de identificação pode ler a informação do cassete. O identificador no cassete pode incluir um ou mais tipos de informações tais como o tipo do cassete, o tipo de análise/ensaio a ser executado, o número do lote, a informação se o cassete foi usado/analisado, e outras informações aqui descritas. O leitor também pode ser configurado para ler as informações providas com um grupo de cassetes, tal como em uma caixa de cassetes, tais como, mas sem ficar a elas limitadas, a informação sobre a calibração, a data de validade, e qualquer informação adicional específica para esse lote. A informação identificada pode ser opcionalmente exibida para um usuário, por exemplo, para confirmar que um cassete e/ou um tipo de ensaio corretos estão sendo executados.
[00175] Em alguns casos, o leitor de identificação pode ser integrado com um sistema de controle através de vias de comunicação. Uma comunicação entre os leitores de identificação e o sistema de controle pode ocorrer ao longo de uma rede fiada ou pode ser transmitida sem fio. Em uma modalidade, o sistema de controle pode ser programado
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81/101 para reconhecer um identificador específico (por exemplo, de um cassete associada com a informação que é relacionada a um tipo de cassete, a um fabricante, a um ensaio a ser executado, etc.) tal como indicando que o cassete está apropriadamente conectado ou inserido dentro de um tipo particular de analisador.
[00176] Em uma modalidade, o identificador de um cassete é associado com a informação predeterminada ou programada contida em um banco de dados a respeito do uso do sistema ou do cassete para uma finalidade, um usuário ou um produto particular, ou com as condições de reação particulares, os tipos de amostra, os reagentes, os usuários, e outros ainda. Se uma combinação incorreta for detectada ou um identificador for desativado, o processo pode ser interrompido ou o sistema pode se tornar inoperável até que o usuário seja notificado, ou com o reconhecimento por um usuário.
[00177] A informação de ou associada com um identificador pode, em algumas modalidades, ser armazenada, por exemplo, em uma memória de computador ou em um meio que pode ser lido computador, para as finalidades de referência futura e manutenção de registro. Por exemplo, determinados sistemas de controle podem empregar a informação de ou associada com identificadores para identificar que componentes (por exemplo, cassetes) ou o tipo de cassetes que foi usado em uma análise particular, a data, a hora e a duração do uso, as condições do uso, etc. Tal informação pode ser usada, por exemplo, para determinar se um ou mais componentes do analisador devem ser eliminados ou substituídos. Opcionalmente, um sistema de controle ou qualquer outro sistema apropriado pode gerar um relatório a partir da informação colhida, incluindo a informação codificada por ou associada com os identificadores, que podem ser usado na provisão de provas da conformidade com os padrões reguladores ou a verificação do controle de qualidade.
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[00178] A informação codificada em ou associada com um identificador também pode ser usada, por exemplo, para determinar se o componente associado com o identificador (por exemplo, um cassete) é autêntico ou falso. Em algumas modalidades, a determinação da presença de um componente falso causa o encerramento do sistema. Em um exemplo, o identificador pode conter um código de identidade singular. Neste exemplo, o software ou o analisador do controle do processo não devem permitir a partida do sistema (por exemplo, o sistema pode ser desabilitado) se um código de identidade estranho ou não compatível (ou nenhum código da identidade) for detectado.
[00179] Em determinadas modalidades, a informação obtida de ou associada com um identificador pode ser usada para verificar a identidade de um cliente a quem o cassete e/ou o analisador são vendidos ou para quem um processo biológico, químico ou farmacêutico deve ser executado. Em alguns casos, a informação obtida de ou associada com um identificador é usada como parte de um processo de coleta de dados para detectar defeitos em um sistema. O identificador também pode conter ou ser associado com informações tais como históricos de grupo, processo de montagem e diagramas de instrumentação (P e IDs), históricos de detecção de defeitos, entre outros. A detecção de defeitos em um sistema pode ser realizada, em alguns casos, através de acesso remoto ou incluir o uso de um software de diagnóstico.
[00180] Em uma modalidade, um analisador inclui uma interface do usuário, que pode ser posicionada dentro do invólucro e configurada para que um usuário insira a informação no analisador de amostras. Em uma modalidade, a interface do usuário inclui uma tela de toque. A tela de toque pode guiar um usuário através da operação do analisador, fornecendo instruções em texto e/ou gráficas para o uso do analisador. A interface do usuário pode guiar o usuário a inserir o nome do paciente ou outra fonte/número de identificação do paciente no anali
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83/101 sador. Qualquer informação do paciente apropriada, tal como o nome, a data de nascimento, e/ou o número da ID do paciente pode ser inserida na interface do usuário da tela de toque para identificar o paciente. A interface do usuário pode indicar a quantidade de tempo restante para completar a análise da amostra.
[00181] Em uma outra modalidade, a interface do usuário pode ser configurada de modo diferente, tal como com um visor de LCD e um menu de rolagem de uma só tecla. Em uma outra modalidade, a interface do usuário pode simplesmente incluir uma tecla Iniciar Cópias para ativar o analisador. Em outras modalidades, a interface do usuário de dispositivos independentes separados (tais como um telefone inteligente ou um computador móvel) pode ser usada para formar uma interface com o analisador.
[00182] A figura 8 é um diagrama de blocos 300 que ilustra como um sistema de controle 305 (vide a figura 7) pode ser associado de maneira operativa com uma variedade de componentes diferentes de acordo com uma modalidade. Os sistemas de controle aqui descritos podem ser executados de numerosas maneiras, tal como com hardware ou firmware dedicado, ao usar um processador que é programado ao usar um microcódigo ou software para executar as funções recitadas acima ou qualquer combinação apropriada dos elementos acima. Um sistema de controle pode controlar um ou mais operações de uma única análise (por exemplo, para uma reação biológica, bioquímica ou química), ou de múltiplas análises (separadas ou interconectadas). Tal como mostrado de maneira ilustrativa na figura 7, o sistema de controle 305 pode ser posicionado dentro do invólucro 101 do analisador e pode ser configurado para se comunicar com o leitor de identificação 60, a interface do usuário 200, a fonte de fluxo de fluido 40, o sistema ótico 80 e/ou o sistema regulador de temperatura para analisar uma amostra no cassete.
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[00183] Em uma modalidade, o sistema de controle inclui pelo menos dois processadores, incluindo um processador em tempo real que controla e monitora todos os subsistemas que formam diretamente uma interface com o cassete. Em uma modalidade, em um intervalo de tempo particular (por exemplo, a cada 0,1 segundo), esse processador se comunica com um segundo processador de um nível mais elevado que se comunica com o usuário através da interface do usuário e/ou do subsistema de comunicação (discutido a seguir) e dirige a operação do analisador (por exemplo, determina quando deve começar a analisar uma amostra e interpreta os resultados). Em uma modalidade, uma comunicação entre esses dois processadores ocorre através de um barramento de comunicação em série. Deve ser apreciado que em uma outra modalidade o analisador só pode incluir um processador, ou mais de dois processadores, uma vez que a invenção não é assim limitada.
[00184] Em uma modalidade, o analisador pode fazer a conexão com dispositivos externos e pode, por exemplo, incluir portas para a conexão com uma ou mais unidades de comunicação externa. Uma comunicação externa pode ser realizada, por exemplo, através de uma comunicação USB. Por exemplo, tal como mostrado de modo ilustrativo na figura 8, o analisador pode enviar os resultados de uma análise da amostra a uma impressora USB 400, ou a um computador 402. Além disso, a corrente de dados produzida pelo processador em tempo real pode ser enviada a um computador ou a uma barra de memória USB 404. Em algumas modalidades, um computador também pode ser capaz de controlar diretamente o analisador através de uma conexão USB. Além disso, outros tipos de opções de comunicação estão disponíveis, uma vez que a presente invenção não é limitada a este respeito. Por exemplo, a comunicação Ethernet, Bluetooth e/ou WI-FI 406 com o analisador pode ser estabelecida através do processador.
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[00185] Os métodos do cálculo, as etapas, as simulações, os algoritmos, os sistemas e os elementos do sistema aqui descritos podem ser implementados ao usar um sistema de controle implementado em computador, tais como as várias modalidades dos sistemas implementados por computador descritos a seguir. Os métodos, as etapas, os sistemas e os elementos do sistema aqui descritos não são limitados em sua implementação a nenhum sistema computadorizado específico aqui descrito, uma vez que muitas outras máquinas diferentes podem ser usadas.
[00186] O sistema de controle implementado por computador pode fazer parte de ou ser acoplado em associação operativa com um analisador de amostras, e, em algumas modalidades, configurado e/ou programado para controlar e ajustar parâmetros operacionais do analisador de amostras, assim como analisar e calcular valores, tal como descrito acima. Em algumas modalidades, o sistema de controle implementado por computador pode enviar e receber sinais de referência para ajustar e/ou controlar parâmetros operacionais do analisador de amostras e, opcionalmente, de outro aparelho do sistema. Em outras modalidades, o sistema implementado por computador pode ser separado de e/ou localizado remotamente com respeito ao analisador de amostras e pode ser configurado para receber dados de um ou mais aparelhos do analisador de amostras remoto através de um meio indireto e/ou portátil, tal como através de dispositivos eletrônicos portáteis de armazenamento de dados, tais como discos magnéticos, ou através da comunicação por uma rede de computadores, tal como a Internet ou uma Intranet local.
[00187] Um sistema de controle implementado por computador pode incluir vários componentes conhecidos e circuitos, incluindo uma unidade de processamento (isto é, processador), um sistema de memória, dispositivos de entrada e saída e interfaces (por exemplo, um
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86/101 mecanismo de interconexão), assim como outros componentes, tais como circuitos de transporte (por exemplo, um ou mais barramentos), um subsistema de entrada/saída (I/O) de dados de vídeo e áudio, hardware para finalidades especiais, assim como outros componentes e circuitos, tal como descrito a seguir em mais detalhes. Além disso, o sistema computadorizado pode ser um sistema computadorizado de múltiplos processadores ou pode incluir múltiplos computadores conectados em uma rede de computadores.
[00188] O sistema de controle implementado por computador pode incluir um processador, por exemplo, um processador comercialmente disponível tal como um da série x86, os processadores Celeron e Pentium, disponíveis junto à Intel, dispositivos AMD e Cirix similares, os microprocessadores da série 680X0 disponíveis junto à Motorola, e o microprocessador PowerPC da IBM. Muitos outros processadores são disponíveis, e o sistema computadorizado não é limitado a um processador particular.
[00189] Um processador executa tipicamente um programa denominado sistema operacional, exemplos do qual são: WindowsNT, Windows 95 ou 98, UNIX, Linux, DOS, VMS, MacOS e OS8, o qual controla a execução de outros programas de computador e provê a programação, a eliminação de erros, o controle de entrada/saída, a contagem, a compilação, a atribuição de armazenamento, o gerenciamento dos dados e o gerenciamento da memória, o controle da comunicação e serviços relacionados. O processador e o sistema operacional definem em conjunto uma plataforma do computador para a qual são gravados os programas de aplicação em línguas de programação de alto nível. O sistema de controle implementado por computador não é limitado a uma plataforma de computador particular.
[00190] O sistema de controle implementado por computador pode incluir um sistema de memória, que inclui tipicamente um meio de gra
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87/101 vação não volátil que pode ser lido e gravado por computador, cujos exemplos são um disco magnético, um disco ótico, uma memória flash e uma fita. Tal meio de gravação pode ser removível, por exemplo, um disco flexível, CD de leitura/gravação ou barra de memória, ou pode ser permanente, por exemplo, um disco rígido.
[00191] Tal meio de gravação armazena sinais, tipicamente na forma binária (isto é, uma forma interpretada como uma sequência de uns e zeros). Um disco (por exemplo, magnético ou ótico) tem um número de trilhas, nas quais tais sinais podem ser armazenados, tipicamente na forma binária, isto é, uma forma interpretada como uma sequência de uns e zeros. Tais sinais podem definir um programa de software, por exemplo, um programa aplicativo, para ser executado pelo microprocessador, ou informação a ser processada pelo programa aplicativo.
[00192] O sistema de memória do sistema de controle implementado por computador também pode incluir um elemento de memória de circuito integrado, que é tipicamente uma memória volátil de acesso aleatório tal como uma memória de acesso aleatório dinâmica (DRAM) ou uma memória estática (SRAM). Tipicamente, na operação, o processador faz com que os programas e os dados sejam lidos do meio de gravação não volátil no elemento de memória de circuito integrado, o que permite tipicamente um acesso mais rápido às instruções e aos dados de programa pelo processador do que no caso do meio de gravação não volátil.
[00193] O processador em geral manipula os dados dentro do elemento de memória de circuito integrado de acordo com as instruções de programa e copia então os dados manipulados no meio da gravação não volátil depois de terminado o processamento. Uma variedade de mecanismos é conhecida para gerenciar o movimento dos dados entre o meio de gravação não volátil e o elemento de memória de cir
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88/101 cuito integrado, e o sistema de controle implementado por computador que executa os métodos, as etapas, os sistemas e os elementos do sistema descritos acima com relação à figura 8 não é limitado a isto. O sistema de controle implementado por computador não é limitado a um sistema de memória particular.
[00194] Pelo menos uma parte de tal sistema de memória descrito acima pode ser usada para armazenar uma ou mais estruturas de dados (por exemplo, tabelas de consulta) ou equações descritas acima. Por exemplo, pelo menos uma parte do meio de gravação não volátil pode armazenar pelo menos uma parte de um banco de dados que inclua uma ou mais de tais estruturas de dados. Tal banco de dados pode ser qualquer um de uma variedade de tipos de bancos de dados, por exemplo, um sistema de arquivos que inclui uma ou mais estruturas de dados de arquivos chatos onde os dados são organizados nas unidades de dados separadas por delimitadores, um banco de dados relacional onde os dados são organizados em unidades de dados armazenadas em tabelas, um banco de dados orientado para objetos onde os dados são organizados nas unidades de dados armazenadas como objetos, um outro tipo de banco de dados, ou qualquer combinação destes.
[00195] O sistema de controle implementado por computador pode incluir um subsistema de entrada/saída (I/O) de dados de vídeo e áudio. Uma parte de áudio do subsistema pode incluir um conversor analógico em digital (A/D), que recebe a informação de áudio analógica e a converte em informação digital. A informação digital pode ser comprimida ao usar sistemas de compressão conhecidos para armazenamento em disco rígido para uso em uma outra ocasião. Uma parte de vídeo típica do subsistema de I/O pode incluir um compressor/descompressor de imagem de vídeo, muitos exemplos do qual são conhecidos no estado da técnica. Tais compresso
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89/101 res/descompressores convertem a informação de vídeo analógica em informação digital comprimida, e vice-versa. A informação digital comprimida pode ser armazenada no disco rígido para o uso em uma ocasião posterior.
[00196] O sistema de controle implementado por computador pode incluir um ou mais dispositivos de saída. Os dispositivos de saída exemplificadores incluem um visor de tubo de raios catódicos (CRT), um visor de cristal líquido (LCD) e outros dispositivos de saída de vídeo, impressoras, dispositivos de comunicação tais como um modem e uma interface de rede, dispositivos de armazenamento tais como disco ou fita, e dispositivos de saída de áudio tais como um alto-falante.
[00197] O sistema de controle implementado por computador também pode incluir um ou mais dispositivos de entrada. Os dispositivos de entrada exemplificadores incluem um teclado, um keypad, um trackball, um mouse, caneta e tablete, dispositivos de uma comunicação tal como descrito acima, e dispositivos de entrada de dados tais como dispositivos de captura de áudio e vídeo e sensores. O sistema de controle implementado por computador não é limitado aos dispositivos de entrada ou de saída particulares aqui descritos.
[00198] Deve ser apreciado que um ou mais de qualquer tipo de sistema de controle implementado por computador podem ser usados para implementar as várias modalidades aqui descritas. Os aspectos da invenção podem ser implementados em software, hardware ou firmware, ou qualquer combinação destes. O sistema de controle implementado por computador pode incluir um hardware especialmente programado, um hardware para finalidades especiais, por exemplo, um circuito integrado específico de aplicação (ASIC). Tal hardware para finalidades especiais pode ser configurado para executar um ou mais dos métodos, das etapas, das simulações, dos algoritmos, dos sistemas, e dos elementos de sistema descritos acima como parte do sis
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90/101 tema de controle implementado por computador descrito acima ou como um componente independente.
[00199] O sistema de controle implementado por computador e os seus componentes podem ser programáveis ao usar qualquer uma de uma variedade uma ou mais linguagens de programação de computador apropriadas. Tais linguagens podem incluir linguagens de programação processuais, por exemplo, C, Pascal, Fortran e BASIC, linguagens orientadas para objetos, por exemplo, C++, Java e Eiffel e outras linguagens, tais como uma linguagem de criptografia ou até mesmo linguagem de montagem.
[00200] Os métodos, as etapas, as simulações, os algoritmos, os sistemas, e os elementos de sistema podem ser implementados ao usar qualquer uma de uma variedade de linguagens de programação apropriadas, incluindo linguagens de programação processuais, linguagens de programação orientadas para objetos, outras linguagens e combinações destas, que podem ser implementadas por tal sistema computadorizado. Tais métodos, etapas, simulações, algoritmos, sistemas, e elementos de sistema podem ser implementados como módulos separados de um programa de computador, ou podem ser implementados individualmente como programas de computador separados. Tais módulos e programas podem ser executados em computadores separados.
[00201] Tais métodos, etapas, simulações, algoritmos, sistemas, e elementos de sistema, individualmente ou em combinação, podem ser implementados como um produto de programa de computador incorporado de maneira tangível como sinais que podem ser lidos por computador em um meio que pode ser lido por computador, por exemplo, em um meio de gravação não volátil, um elemento de memória de circuito integrado, ou uma combinação destes. Para cada um de tal método, etapa, simulação, algoritmo, sistema, ou elemento de sistema, tal
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91/101 produto de programa de computador pode compreender sinais que podem ser lidos por computador incorporados de maneira tangível no meio que pode ser lido por computador que definem instruções, por exemplo, como parte de um ou mais programas, que, em consequência do fato de ser executado por um computador, instrui o computador para executar o método, a etapa, a simulação, o algoritmo, o sistema, ou o elemento de sistema.
[00202] Deve ser apreciado que várias modalidades podem ser formadas com uma ou mais das características descritas acima. Os aspectos e as características acima podem ser empregados em qualquer combinação apropriada uma vez que a presente invenção não é limitada a este respeito. Também deve ser apreciado que os desenhos ilustram os vários componentes e características que podem ser incorporados em várias modalidades. Para fins de simplificação, alguns dos desenhos podem ilustrar mais de uma característica ou componentes opcionais. No entanto, a invenção não é limitada às modalidades específicas apresentadas nos desenhos. Deve ser reconhecido que a invenção abrange as modalidades que podem incluir somente uma parte dos componentes ilustrados em qualquer figura do desenho, e/ou também pode abranger as modalidades que combinam os componentes ilustrados em múltiplas figuras diferentes do desenho. EXEMPLOS
[00203] O exemplo a seguir presta-se a ilustrar determinadas modalidades da presente invenção, mas não exemplifica o âmbito completo da invenção.
Exemplo 1
[00204] Este exemplo descreve o uso de um cassete e de um analisador para executar um ensaio para detectar o PSA em uma amostra ao depositar não eletroliticamente prata sobre partícula de ouro que são associadas com a amostra. A figura 9 inclui uma ilustração es
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92/101 quemática de um sistema microfluídico 500 de um cassete usado neste exemplo. O cassete tinha um formato similar ao cassete 20 mostrado na figura 3. O sistema microfluídico usado neste exemplo é descrito de maneira gera na publicação de patente internacional n°. WO2005/066613 (pedido de patente internacional n°. de série PCT/US2004/043585), depositado em 20 de dezembro de 2004 e intitulado Dispositivo e Método de Ensaio, que é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade para todas as finalidades.
[00205] O sistema microfluídico incluiu as zonas de medição 510A510D, a região de contenção de resíduos 512, e uma saída 514. As zonas de medição incluíam um canal microfluídico com 50 micra de profundidade e 120 micra de largura, com um comprimento total de 175 mm. O sistema microfluídico também incluía o canal microfluídico 516 e as ramificações 518 e 520 do canal (com as entradas 519 e 521, respectivamente). As ramificações 518 e 520 do canal tinham 350 micra de profundidade e 500 micra de largura. O canal 516 foi formado a partir dos subcanais 515, que tinham 350 micra de profundidade e 500 micra de largura localizados em lados alternados do cassete, conectados pelos furos passantes 517 que têm um diâmetro de cerca de 500 micra. Embora a figura 9 mostre que os reagentes foram armazenados em um único lado do cassete, em outras modalidades os reagentes foram armazenados em ambos os lados do cassete. O canal 516 tinha um comprimento total de 390 mm, e cada uma das ramificações 518 e 520 tinha cada 360 mm de comprimento. Antes de vedar os canais, os anticorpos anti-PSA foram unidos a uma superfície do sistema microfluídico em um segmento da zona de medição 510.
[00206] Antes do primeiro uso, o sistema microfluídico foi carregado com reagentes líquidos que foram armazenados no cassete. Uma série de 7 tampões de lavagem 523-529 (tanto água quanto tampão, cerca de 2 microlitros cada) foi carregada ao usar uma pipeta nos subca
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93/101 nais 515 do canal 516 ao usar os furos passantes. Cada um dos tampões de lavagem foi separado por tampões de ar. O fluido 528, contendo uma solução de sal de prata, foi carregado no canal de ramificação através da porta 519 ao usar uma pipeta. O fluido 530, contendo uma solução redutora, foi carregado no canal de ramificação 520 através da porta 521. Cada um dos líquidos mostrados na figura 9 foi separado dos outros líquidos por tampões de ar. As portas 514, 519, 521, 536, 539 e 540 foram vedadas com uma fita adesiva que podia ser facilmente removida ou perfurada. Dessa maneira, os líquidos foram armazenados no sistema microfluídico antes do primeiro uso.
[00207] No primeiro uso, as portas 514, 519, 521, 536, 539 e 540 foram deslacradas por um usuário ao arrancar uma fita adesiva que cobria a abertura das portas. Um tubo 544 que contem anticorpos antiPSA liofilizados etiquetados com ouro coloidal e ao qual 10 microlitros de sangue da amostra (522) foram adicionados, foi conectado às portas 539 e 540. O tubo era parte de um conector de fluido que tem um formato e uma configuração mostrados na figura 3. Isto criou uma conexão fluídica entre a zona de medição 510 e canal 516, que estavam não conectados e não em comunicação fluida um com o outro antes do primeiro uso.
[00208] O cassete que inclui o sistema microfluídico 500 foi inserido em uma abertura de um analisador (por exemplo, tal como mostrado na figura 7). O invólucro do analisador incluía um braço posicionado dentro do invólucro que era configurado para acoplar a superfície de came no cassete. O braço se estendia pelo menos parcialmente na abertura no invólucro de maneira tal que, quando o cassete era inserido na abertura, o braço era empurrado se afastando da abertura para uma segunda posição permitindo que o cassete entrasse na abertura. Uma vez que o braço acoplasse na superfície de came internamente do cassete, o cassete era posicionado e retido dentro do invólucro do
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94/101 analisador, e a impulsão da mola impedia que o cassete deslizasse para fora do analisador. O analisador detecta a inserção do cassete por meio de um sensor de posição.
[00209] Um leitor de identificação (leitor de RFID) posicionado dentro do invólucro do analisador foi usado para ler uma etiqueta de RFID no cassete que inclui a informação da identificação do lote. O analisador usou esse identificador para combinar a informação do lote (por exemplo, informação sobre a calibração, a data de validade do cassete, a verificação que o cassete é novo, e o tipo de análise/ensaio a ser executado no cassete) armazenado no analisador. O usuário foi alertado para inserir a informação sobre o paciente (do qual a amostra foi adquirida) no analisador ao usar a tela de toque. Depois que a informação sobre o cassete foi verificada pelo usuário, o sistema de controle iniciou a análise.
[00210] O sistema de controle incluía instruções programadas para executar a análise. Para iniciar a análise, um sinal foi enviado ao sistema eletrônico que controla um sistema de vácuo, que era uma parte do analisador e usada para prover o fluxo de fluido. Um distribuidor com anéis em O foi pressionado de encontro à superfície do cassete por um solenoide. Uma porta no distribuidor foi lacrada (por um anel em O) à porta 536 do sistema microfluídico do cassete. Essa porta no distribuidor foi conectada por um tubo a uma válvula de solenoide simples (SMC V124A-6Q-M5, não mostrado) que foi aberta para a atmosfera. Uma porta de vácuo separada no distribuidor foi lacrada (por um anel em O) à porta 514 do sistema microfluídico do cassete. Um vácuo de cerca de -30 kPa foi aplicado à porto 514. Durante toda a análise, o canal que inclui a zona de medição 510 posicionada entre as portas 540 e 514 teve uma queda de pressão diferente de zero substancialmente constante de cerca de -30 kPa. A amostra 522 foi fluída na direção da seta 538 em cada uma das zonas de medição 510A-510D.
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Quando o fluido passou através das zonas de medição, as proteínas de PSA na amostra 522 foram capturadas pelos anticorpos anti-PSA imobilizados nas paredes da zona de medição, tal como descrito em mais detalhes a seguir. A amostra levou cerca de 7 a 8 minutos para passar através da zona de medição, depois do que foi capturada na região de contenção de resíduos 512.
[00211] A iniciação da análise também envolvia a emissão de um sinal do sistema de controle aos detectores óticos, que eram posicionados adjacentes a cada uma das zonas de medição 510, para iniciar a detecção. Cada um dos detectores associados com as zonas de medição gravou a transmissão da luz através dos canais das zonas de medição, tal como mostrado em um gráfico 600 ilustrado na figura 10. Quando a amostra passou por cada uma das zonas de medição, os picos 610A-610D foram produzidos. Os picos (e os vales) medidos pelos detectores são sinais (ou são convertidos em sinais) que são enviados ao sistema de controle que comparou os sinais medidos aos sinais de referência ou valores pré-programados no sistema de controle. O sistema de controle incluiu um conjunto pré-programado de instruções para prover o feedback ao sistema microfluídico com base pelo menos em parte na comparação de sinais/valores.
[00212] Em uma primeira zona de medição 510-A do dispositivo 500 da figura 9, as paredes do canal dessa zona de medição foram bloqueadas com uma proteína de bloqueio (albumina do soro bovinos) antes do primeiro uso (por exemplo, antes de vedar o dispositivo). Pouca ou nenhuma proteína na amostra de sangue ficou ligada às paredes da zona de medição 510-A (com exceção talvez de alguma ligação não específica que pode ser eliminada). Essa primeira zona de medição agiu como um controle negativo.
[00213] Em uma segunda zona de medição 510-B, as paredes do canal dessa zona de medição foram revestidas com uma grande quan
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96/101 tidade predeterminada de um antígeno específico da próstata (PSA) antes do primeiro uso (por exemplo, antes de vedar o dispositivo) para agir como um controle elevado ou positivo. Devido ao fato que a amostra de sangue passou através da segunda zona de medição 510-B, pouca ou nenhuma proteína de PSA no sangue foi ligada às paredes do canal. Os anticorpos de sinais conjugados com ouro na amostra podem não estar ainda ligados ao PSA na amostra, e desse modo podem se ligar ao PSA nas paredes do canal para agir como um controle elevado ou positivo.
[00214] Em uma terceira zona de medição 510-C, as paredes do canal dessa zona de medição foram revestidas com uma pequena quantidade predeterminada de PSA antes do primeiro uso (por exemplo, antes de vedar o dispositivo) para agir como um controle baixo. Devido ao fato que a amostra de sangue fluiu através dessa zona de medição, pouca ou nenhuma proteína de PSA na amostra foi ligada à parede do canal. Os anticorpos de sinais conjugados com ouro na amostra podem se ligar ao PSA nas paredes do canal para agir como um controle baixo.
[00215] Em uma quarta zona de medição 510-D, as paredes do canal dessa zona de medição foram revestidas com o anticorpo de captura, um anticorpo anti-PSA, que de liga a um epítopo diferente na proteína de PSA do anticorpo de sinais conjugado com ouro. As paredes foram revestidas antes do primeiro uso (por exemplo, antes de vedar o dispositivo). Devido ao fato que a amostra de sangue fluiu através da quarta zona de medição durante o uso, as proteínas de PSA na amostra de sangue se ligaram ao anticorpo anti-PSA de uma maneira que é proporcional à concentração dessas proteínas no sangue. Uma vez que a amostra, que incluía PSA, também incluía anticorpos anti-PSA etiquetados com ouro acoplados ao PSA, o PSA capturado nas paredes da zona de medição formou um imunocomplexo de sanduíche.
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[00216] Os fluidos de lavagem 523-529 seguiram a amostra através das zonas de medição 510 rumo à região de contenção de resíduos 512 na direção da seta 538. Quando os fluidos de lavagem foram passados através das zonas de medição, eles removeram os componentes de amostra não ligados restantes. Cada tampão de lavagem limpou os canais das zonas de medição, propiciando uma limpeza progressivamente mais completa. O último fluido de lavagem 529 (água) removeu os sais que poderiam reagir com os sais de prata (por exemplo, cloreto, fosfato, azida).
[00217] Tal como mostrado no gráfico ilustrado na figura 10, quando os fluidos de lavagem estavam fluindo através das zonas de medição, cada um dos detectores associados com as zonas de medição mediu um padrão 620 de picos e vales. Os vales correspondiam aos tampões de lavagem (que são líquidos transparentes e propiciam desse modo a transmissão máxima da luz). Os picos entre cada tampão representam o ar entre cada tampão de líquido transparente. Uma vez que o ensaio incluía 7 tampões de lavagem, 7 vales e 7 picos estão presentes no gráfico 600. O primeiro vale 622 não é geralmente tão profundo quanto os outros vales 624, uma vez que o primeiro tampão de lavagem frequentemente captura as células do sangue que ficam no canal e desse modo não fica completamente transparente.
[00218] O pico de ar final 628 é muito mais longo do que os picos precedentes porque não havia nenhum tampão de lavagem para seguir. Devido ao fato que um detector detecta o comprimento desse pico de ar, um ou mais sinais são enviados ao sistema de controle que compara a extensão de tempo desse pico a um sinal de referência previamente ajustado ou valor de entrada que tem um comprimento particular. Se a extensão de tempo do pico medido for suficientemente longa em comparação ao sinal da referência, o sistema de controle envia um sinal ao sistema eletrônico que controla a válvula de respira
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98/101 ção 536 para ativar a válvula e iniciar a misturação dos fluidos 528 e 530. (Deve ser observado que o sinal do pico de ar 628 pode ser combinado com um sinal que indica qualquer um de: 1) a intensidade do pico; 2) onde esse pico é posicionado como uma função de tempo, e/ou 3) um ou mais sinais que indicam que uma série de picos 620 de intensidade particular já passaram. Dessa maneira, o sistema de controle distingue o pico de ar 628 de outros picos de duração longa tal como o pico 610 da amostra, por exemplo, ao usar um padrão de sinais).
[00219] Para iniciar a misturação, o solenoide conectado pelo distribuidor à porta de exaustão 536 é fechado. Uma vez que o vácuo permanece ativado e nenhum ar pode entrar através da válvula de respiração 536, o ar entra no dispositivo através das portas 519 e 521 (que estão abertas). Isso força os dois fluidos 528 e 530 nos canais de armazenamento a montante da válvula de respiração 536 a se mover de maneira substancialmente simultânea para a saída 514. Esses reagentes se misturam na interseção dos canais de modo a formar um reagente de amplificação (uma solução de prata reativa) que tem uma viscosidade de cerca de 1x10-3 Pa-s. A relação dos volumes dos fluidos 528 e 530 era de cerca de 1:1. O reagente de amplificação continuou através do canal de armazenamento a jusante, através do tubo 544, através das zonas de medição 510, e então para a região de contenção de resíduos 512. Depois de uma quantidade estipulada de tempo (12 segundos), o analisador reabriu a válvula de respiração 536 de maneira tal que o ar fluiu através da válvula de respiração 536 (em vez das portas de exaustão). Isso deixou um pouco de reagente para trás no canal de armazenamento a montante 518 e 520 no dispositivo. Isso também resulta em um único tampão de reagente de amplificação misturado. Os 12 segundos do fechamento da válvula de exaustão resultam em um tampão de amplificação de cerca de 50 pl. (Em vez do
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99/101 sincronismo simples, uma outra maneira de ativar a reabertura da válvula de respiração deve ser a detecção do reagente de amplificação quando ele entra primeiramente nas zonas de medição).
[00220] Devido ao fato que o reagente de amplificação misturado é estável só por alguns minutos (geralmente menos de 10 minutos), a misturação foi executada menos de um minuto antes do uso na zona de medição 510. O reagente de amplificação é um líquido transparente, de modo que, quando ele entra nas zonas de medição, a densidade ótica está no seu nível mais baixo. Quando o reagente de amplificação tiver passado através das zonas de medição, a prata foi depositada nas partículas de ouro capturadas para aumentar o tamanho dos coloides de modo a amplificar o sinal (tal como observado acima, as partículas de ouro estavam presentes nas zonas de medição de alto e Baixo controle positivo e, até ao ponto em que o PSA estava presente na amostra, na zona de medição de teste). A prata pode então ser depositada em cima da prata já depositada, reatando cada vez mais prata depositada nas zonas de medição. Eventualmente, a prata depositada reduz a transmissão da luz através das zonas de medição. A redução na luz transmitida é proporcional à quantidade de prata depositada e pode ser relacionada à quantidade de coloides de ouro capturados nas paredes do canal. Em uma zona de medição onde nenhuma prata foi depositada (o controle negativo, por exemplo, ou a área de teste quando a amostra não contém nenhuma proteína alvo, tal como PSA), não haverá nenhum aumento (ou mínimo) na densidade ótica. Em uma zona de medição com uma deposição de prata significativa, a inclinação e o nível final do padrão de aumento da densidade ótica serão elevados. O analisador monitora o padrão dessa densidade ótica durante a amplificação na área de teste para determinar a concentração de análito na amostra. Em uma versão do teste, o padrão é monitorado dentro dos primeiros três minutos da amplificação. A densidade
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100/101 ótica em cada uma das zonas de medição como uma função do tempo foi gravada e é mostrada como curvas 640, 644, 642 e 646 na figura
10. Essas curvas correspondiam aos sinais que foram produzidos nas zonas de medição 510-A, 510-B, 510-C e 510-D, respectivamente.
[00221] Depois de três minutos de amplificação, o analisador interrompe o teste. Nenhuma medição ótica mais é gravada e o distribuidor é desacoplado do dispositivo. O resultado de teste é indicado na tela do analisador e comunicado a uma impressora, computador, ou qualquer que seja a saída que o usuário selecionou. O usuário pode remover o dispositivo do analisador e descartar o mesmo. A amostra e todos os reagentes usados no ensaio continuam no dispositivo. O analisador está pronto para um outro teste.
[00222] Deve ser observado que o controle das vazões dos fluidos dentro do canal 516 e da zona de medição 510 foi importante quando os fluidos estavam fluindo através do sistema. Devido à área secional transversal relativamente pequena da zona de medição, ela serviu como um gargalo, controlando a vazão total no sistema. Quando a zona de medição continha líquidos, as vazões lineares dos líquidos no canal 516 eram de cerca de 0,5 mm s-1. Os fluidos que fluem dos canais de ramificação 518 e 520 para o canal principal 516 podem não ter se misturado de maneira reproduzível a essa taxa, uma vez que um fluido pode fluir mais rapidamente do que o outro, fazendo com que partes desiguais dos fluidos 528 e 530 fossem misturadas. Por outro lado, quando a zona de medição continha o ar, as vazões lineares dos fluidos no canal 516 e nos canais de ramificação 518 e 520 eram de cerca de 15 mms s-1. A essa vazão mais elevada, a vazão nos canais de ramificação 518 e 520 era igual e reproduzível (quando a válvula de respiração 536 foi fechada), produzindo uma misturação reproduzível. Por esta razão, a válvula conectada à porta 536 não foi fechado até que o fluido 542 tivesse passado através da zona de medição para a
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101/101 região de contenção de resíduos. Tal como observado acima, a determinação de quando o fluido 542 tinha saído da zona de medição 510 foi feita ao usar um detector ótico de modo a medir a transmissão da luz através de uma parte da zona de medição 510 em combinação com um sistema de feedback.
[00223] O sistema microfluídico mostrado na figura 9 foi projetado de maneira tal que o volume do canal entre a válvula de respiração 536 e a zona de medição 510 fosse maior do que o volume previsto da solução de prata ativada misturada (isto é, a parte combinada dos fluidos 528 e 530 que se deslocou para no canal 516 quando a válvula de respiração 536 foi fechada). Isto assegurou que substancialmente toda a misturação ocorresse a uma vazão linear relativamente elevada (uma vez que nenhum líquido, e somente o ar, estava presente na zona de medição 510 nesse momento), e antes de a solução ativada alcançar a zona de medição. Essa configuração ajudou a promover uma misturação reproduzível e idêntica. Para o ensaio descrito neste exemplo, era importante sustentar um fluxo da mistura de prata ativada dentro da zona de medição por alguns minutos (por exemplo, de 2 a 10 minutos).
[00224] Este exemplo mostra que a análise de uma amostra em um sistema microfluídico de um cassete pode ser executada ao usar um analisador que controle o fluxo de fluido no cassete, e ao usar o feedback de um ou mais sinais medidos para modular o fluxo de fluido.
[00225] Embora várias modalidades da presente invenção tenham sido aqui descritas e ilustradas, os elementos versados na técnica irão prever de imediato uma variedade de outros meios e/ou estruturas para executar as funções e/ou obter os resultados e/ou uma ou mais das vantagens aqui descritas, e cada uma de tais variações e/ou modificações é considerada como estando dentro do âmbito da presente invenção.

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método de conduzir controle de qualidade para determinar anormalidades na operação de um sistema microfluídico caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
    detectar um primeiro fluido e um segundo fluido em uma primeira zona de medição do sistema microfluídico e formar um primeiro sinal que corresponde ao primeiro fluido e um segundo sinal correspondendo ao segundo fluido;
    transmitir pelo menos um sinal dentre o primeiro sinal e o segundo sinal a um sistema de controle;
    comparar pelo menos um sinal dentre o primeiro sinal e o segundo sinal a um sinal de referência, determinando desse modo a presença de anormalidades na operação do sistema microfluídico; e determinar se para modular o fluxo de fluido no sistema microfluídico e/ou alertar um usuário de uma anormalidade em uma análise sendo conduzida no sistema microfluídico com base pelo menos em parte em resultados da etapa de comparar, em que determinar se modular o fluxo de fluido no sistema microfluídico compreende determinar se para uma análise sendo conduzida no sistema microfluídico.
  2. 2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que detectar o primeiro fluido e o segundo fluido na primeira zona de medição do sistema microfluídico compreende detectar pelo menos dois de:
    a) uma opacidade do primeiro fluido;
    b) um volume do primeiro fluido;
    c) uma vazão do primeiro fluido;
    d) uma posição da detecção do primeiro fluido no tempo em relação a uma segunda posição no tempo; e
    e) um período de tempo médio entre a detecção do primeiro e segundo líquidos.
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  3. 3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que compreende:
    transmitir um primeiro padrão de sinais a um sistema de controle, o primeiro padrão de sinais compreendendo pelo menos dois de:
    a) uma intensidade do primeiro sinal;
    b) uma duração do primeiro sinal;
    c) uma posição do primeiro sinal no tempo em relação a uma segunda posição no tempo; e
    d) um período de tempo médio entre os primeiro e segundo sinais; e determinar se para modular o fluxo de fluido no sistema microfluídico e/ou alertar um usuário de uma anormalidade em uma análise sendo conduzida no sistema microfluídico com base pelo menos em parte no primeiro padrão de sinais, em que determinar se modular o fluxo de fluido no sistema microfluídico compreende determinar se para uma análise sendo conduzida no sistema microfluídico.
  4. 4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 3, caracterizado pelo fato de que:
    a) ainda compreende contar uma série de sinais cada um tendo uma intensidade acima ou abaixo de uma intensidade limite, e determinar se modular o fluxo de fluido no sistema microfluídico e/ou alertar um usuário de uma anormalidade em uma análise sendo conduzida no sistema microfluídico com base pelo menos em parte no número de sinais que têm a intensidade acima ou abaixo da intensidade limite; ou
    b) ainda compreende contar uma série de sinais, em que a série de sinais é gerada pela passagem de uma série de fluidos de lavagem ao longo da primeira zona de medição.
  5. 5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
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    1 a 4, caracterizado pelo fato de que:
    a) o primeiro e/ou o segundo fluido é um fluido de lavagem; ou
    b) o primeiro e o segundo fluidos são imiscíveis entre si; ou
    c) o primeiro fluido é um líquido e o segundo fluidos é um gás; ou
    d) o primeiro e o segundo fluidos são miscíveis entre si; ou
    e) o primeiro e o segundo fluidos são separados por um terceiro fluido imiscível; ou
    f) o primeiro e o segundo fluidos são separados por ar; ou
    g) o primeiro fluido é uma amostra; ou
    h) o primeiro fluido compreende sangue integral; ou
    i) o primeiro fluido é um reagente de amplificação; ou
    j) o primeiro fluido é o ar; ou
    k) o primeiro e o segundo fluidos não contêm um componente de uma reação química e/ou biológica; ou
    l) o primeiro e/ou o segundo fluido é aquoso; ou
    m) o primeiro fluido é soro ou plasma.
  6. 6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 5, caracterizado pelo fato de que:
    a) compreende a detecção contínua ou periódica da passagem de quaisquer fluidos através da primeira zona de medição;
    b) compreende ainda a detecção contínua ou periódica da passagem de fluidos através de uma segunda zona de medição do sistema microfluídico; ou
    c) compreendendo a detecção de um terceiro fluido na primeira zona de medição; ou
    d) compreendendo a detecção de um terceiro fluido, quarto fluido e um quinto fluido na primeira zona de medição;
    e) compreendendo ainda a detecção de um segundo fluido
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    4/11 na primeira zona de medição do sistema microfluídico e a formação de um segundo sinal correspondendo ao segundo fluido; ou
    f) compreendendo passar uma amostra através da primeira zona de medição; ou
    g) compreendendo depositar um componente de amostra a partir da amostra na primeira zona de medição; ou
    h) compreendendo ainda a detecção de um sinal indicativo de um metal depositado em uma superfície da primeira zona de medição; ou
    i) em que o primeiro fluido de lavagem e o segundo fluido de lavagem são líquidos, o método ainda compreendendo passar um tampão gasoso ao longo da primeira zona de medição depois da passagem do segundo fluido de lavagem; ou
    j) em que a primeira e a segunda zonas de medição são posicionadas em série uma em relação a outra; ou
    k) em que o sistema microfluídico compreende um primeiro detector estaticamente posicionado adjacente à primeira zona de medição durante a etapa de detecção.
  7. 7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 6, caracterizado pelo fato de que:
    a) ainda compreende a transmissão de um sinal elétrico a partir do sistema de controle a um componente do sistema microfluídico que pode modular o fluxo de fluido como um resultado da etapa de transmissão; ou
    b) ainda compreende a transmissão de um sinal elétrico a partir do sistema de controle a um componente do sistema microfluídico, em que o componente do sistema microfluídico é uma bomba, uma válvula ou um vácuo; ou
    c) ainda compreende a transmissão do primeiro padrão de sinais a um sistema de controle, a comparação de pelo menos o pri
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    5/11 meiro padrão de sinais a um padrão pré-programado de controle dos sinais ou valores, e a determinação se a aplicação da fonte do fluxo de fluido ao sistema microfluídico deve ser interrompida com base pelo menos em parte nos resultados da etapa de comparação; ou
    d) compreende a transmissão do primeiro padrão de sinais a um sistema de controle, o primeiro padrão de sinais compreendendo pelo menos três de:
    i) uma intensidade do primeiro sinal;
    ii) uma duração do primeiro sinal;
    iii) uma posição do primeiro sinal no tempo em relação a uma segunda posição no tempo; e iv) um período de tempo médio entre o primeiro e o segundo sinais; ou
    e) compreende a transmissão o primeiro padrão de sinais a um sistema de controle, o primeiro padrão de sinais compreendendo pelo menos dois de:
    i) uma intensidade do primeiro sinal;
    ii) uma duração do primeiro sinal;
    iii) uma posição do primeiro sinal no tempo em relação a uma segunda posição no tempo;
    iv) um período de tempo médio entre o primeiro e o segundo sinais;
    v) uma intensidade do segundo sinal;
    vi) uma duração do segundo sinal; e vii) uma posição do segundo sinal no tempo em relação a uma segunda posição no tempo.
  8. 8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 7, caracterizado pelo fato de que:
    a) compreende ainda a comparação do primeiro padrão de sinais a um padrão de controle dos sinais ou valores pré-programados
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    6/11 no sistema de controle; ou
    b) em que o primeiro padrão de sinais compreende uma intensidade do primeiro sinal e uma duração do primeiro sinal; ou
    c) em que o primeiro padrão de sinais compreende uma intensidade do primeiro sinal e uma posição do primeiro sinal no tempo em relação a um tempo da etapa de iniciação;
    d) em que o primeiro padrão de sinais é produzido ausente de um rótulo; ou
    e) o primeiro padrão de sinais compreende uma intensidade do primeiro sinal; ou
    f) em que o primeiro padrão de sinais compreende uma intensidade do primeiro sinal e um período de tempo médio entre o primeiro e o segundo sinais.
  9. 9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 8, caracterizado pelo fato de que:
    a) em que a intensidade do primeiro sinal compreende uma intensidade média ou máxima; ou
    b) em que o primeiro sinal é indicativo da passagem do primeiro fluido através da primeira zona de medição; ou
    c) em que o primeiro sinal é indicativo de um componente depositado do primeiro fluido na primeira zona de medição; ou
    d) em que o primeiro sinal é indicativo de um metal depositado do primeiro fluido na primeira zona de medição; ou
    e) em que o primeiro sinal compreende uma intensidade como uma função do tempo; ou
    f) em que a intensidade do primeiro sinal é indicativa de um tipo de fluido do primeiro fluido e a duração do primeiro sinal é indicativa de uma vazão de fluxo do primeiro fluido; ou
    g) em que o primeiro sinal é indicativo do primeiro fluido que passa através da primeira zona de medição e o segundo sinal é
    Petição 870200007448, de 16/01/2020, pág. 114/124
    7/11 indicativo do segundo fluido que passa através da primeira zona de medição, em que os primeiro e segundo sinais são separados por um período de tempo.
  10. 10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que:
    a) compreende a formação de sinais correspondentes à passagem de cada passagem de fluido através da primeira zona de medição; ou
    b) em que a intensidade de cada um dos sinais é indicativa da concentração de um componente em um fluido e/ou a quantidade de um componente em um fluido que passa através da primeira zona de medição; ou
    c) em que a intensidade de cada sinal é indicativa do tipo de fluido que passa através da primeira zona de medição; ou
    d) em que a intensidade é determinada por uma opacidade de um fluido ou de um componente do fluido;
    e) compreende a determinação da opacidade do componente de amostra ou um material associado com o componente de amostra na primeira zona de medição como uma função do tempo; ou
    f) comparando uma intensidade de um sinal com uma intensidade de limiar programada dentro de um sistema de controle.
  11. 11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que:
    a) compreende a aplicação de uma fonte de fluxo de fluido a um sistema microfluídico, em que a etapa de determinação compreende a determinação se a aplicação da fonte do fluxo de fluido ao sistema microfluídico deve ser interrompida com base pelo menos em parte nos resultados da etapa de comparação; ou
    b) compreende ainda a passagem de um segundo fluido através da primeira zona de medição do sistema microfluídico, a de
    Petição 870200007448, de 16/01/2020, pág. 115/124
    8/11 tecção da passagem do segundo fluido através da primeira zona de medição, e a formação de um primeiro padrão de sinais como um resultado da etapa de detecção, em que o primeiro padrão de sinais inclui um primeiro sinal indicativo da passagem do primeiro fluido através da primeira zona de medição e um segundo sinal indicativo da passagem do segundo fluido através da primeira zona de medição, em que o primeiro e o segundo sinais são separados por um período de tempo; ou
    c) compreende a passagem através da primeira zona de medição de primeiro e segundo fluidos em sequência, em que o primeiro e o segundo fluidos são imiscíveis entre si, a detecção de uma propriedade do primeiro fluido e a formação de um primeiro sinal indicativo da propriedade do primeiro fluido, a transmissão do primeiro sinal a um sistema de controle, a transmissão de um sinal a partir do sistema de controle a um componente do sistema microfluídico que pode modular o fluxo de fluido, a ativação do componente do sistema microfluídico que pode modular o fluxo de fluido, e a modulação do fluxo de fluido a montante da primeira zona de medição; ou
    d) compreende a aplicação de um vácuo substancialmente constante em uma saída em comunicação fluida com a primeira zona de medição enquanto o primeiro e segundo fluidos fluem para dentro da zona de medição.
  12. 12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que:
    a) em que a etapa de detecção é realizada medindo a transmissão da luz ou luz de absorção através dos primeiro e segundo fluidos; ou
    b) em que a detecção compreende a medição da transmissão de luz através da zona de medição; ou
    c) em que a transmissão de luz ou absorção de luz através
    Petição 870200007448, de 16/01/2020, pág. 116/124
    9/11 dos primeiro e segundo fluidos é medida como uma função do tempo; ou
    d) compreendendo a medição de transmissão de luz ou absorção de luz através de um fluido de amostra na primeira zona de medição; ou
    e) medir a transmissão de luz ou absorção de luz através de uma série de fluidos de lavagem na primeira zona de medição.
  13. 13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que compreende:
    a) a detecção de cada um fluido que passa através da primeira zona de medição durante a análise, a formação de um sinal para cada fluido para produzir um padrão de sinal de análise, e a determinação das informações sobre a análise com base pelo menos em parte sobre o padrão de sinal de análise; ou
    b) o fornecimento ao usuário de informações sobre a análise com base na detecção de uma anormalidade durante a análise; ou
    c) o fornecimento ao usuário com informações, em que fornecer ao usuário informações compreende alertar o usuário através de uma interface de usuário; ou
    d) o alerta ao usuário através de uma interface de usuário, em que a interface do usuário compreende uma tela que faz parte de um analisador de amostra, e em que o analisador de amostra compreende o sistema de controle e pelo menos um detector para detectar os primeiro e segundo fluidos na primeira zona de medição; ou
    e) o fornecimento ao usuário de informações, em que as informações fornecidas ao usuário compreendem informações de que os resultados da análise não devem ser confiados, que a análise deve ser realizada mais uma vez, que a análise pode demorar mais tempo para ser executada, ou que o usuário deve tomar alguma ação; ou
    f) o fornecimento ao usuário de informações, em que as in
    Petição 870200007448, de 16/01/2020, pág. 117/124
    10/11 formações fornecidas ao usuário compreendem informações de que a análise é cancelada e/ou os resultados devem ser desconsideradas; ou
    g) o fornecimento ao usuário de informações e a busca adicional de entrada a partir do usuário depois de fornecer ao usuário a informação ou usando as informações sobre a análise para fornecer feedback para o sistema microfluídico e/ou controle de qualidade de conduta; ou
    h) o fornecimento de feedback para o sistema microfluídico e/ou controle de qualidade de conduta, com as informações sobre a análise.
  14. 14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que:
    a) compreende determinar se modular o fluxo do fluido no sistema microfluídico e/ou alertar um usuário de uma anomalia em uma análise sendo conduzida no sistema microfluídico com base pelo menos em parte nas informações derivadas a partir da intensidade e/ou da duração de um sinal obtido a partir da passagem do tampão gasoso através da primeira zona de medição; ou
    b) compreende determinar se modular o fluxo do fluido no sistema microfluídico e/ou alertar um usuário de uma anomalia em uma análise sendo conduzida no sistema microfluídico com base pelo menos em parte nas informações derivadas a partir da intensidade e/ou da duração de um sinal obtido a partir da passagem do primeiro fluido de lavagem e do segundo fluido de lavagem através da primeira zona de medição; ou
    c) compreende determinar se modular o fluxo do fluido no sistema microfluídico e/ou alertar um usuário de uma anomalia em uma análise sendo conduzida no sistema microfluídico com base pelo menos em parte no número de líquidos de lavagem que passa através
    Petição 870200007448, de 16/01/2020, pág. 118/124
    11/11 da primeira zona de medição; ou
    d) compreende determinar se modular o fluxo do fluido no sistema microfluídico e/ou alertar um usuário de uma anomalia em uma análise sendo conduzida no sistema microfluídico com base pelo menos em parte na informação derivada a partir da intensidade e/ou duração de um sinal obtido a partir da passagem da amostra através da primeira zona de medição.
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Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1648286B1 (en) 2003-07-12 2017-12-20 Accelerate Diagnostics, Inc. Sensitive and rapid biodetection
US20120077206A1 (en) 2003-07-12 2012-03-29 Accelr8 Technology Corporation Rapid Microbial Detection and Antimicrobial Susceptibility Testing
JP4698613B2 (ja) 2004-01-26 2011-06-08 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 流体送達のシステムおよび方法
CN101754812B (zh) 2007-05-04 2013-06-26 克拉洛诊断仪器公司 流体连接器和微流体***
US8600932B2 (en) 2007-05-07 2013-12-03 Trimble Navigation Limited Telematic asset microfluidic analysis
US8448499B2 (en) 2008-12-23 2013-05-28 C A Casyso Ag Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
WO2010087999A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Claros Diagnostics, Inc. Structures for controlling light interaction with microfluidic devices
JP5792181B2 (ja) 2009-11-23 2015-10-07 ブリマン、ミカイル 炭素系電極の制御された電気化学的活性化
ES2859481T3 (es) 2009-11-24 2021-10-04 Opko Diagnostics Llc Mezcla y suministro de fluidos en sistemas microfluídicos
MX363916B (es) 2010-04-16 2019-04-05 Opko Diagnostics Llc Sistemas y dispositivos para analisis de muestras.
JP5830230B2 (ja) * 2010-07-20 2015-12-09 アークレイ株式会社 分析装置および分析方法
EP2661614A2 (en) * 2011-01-03 2013-11-13 Cytonome/ST, LLC Method and apparatus for monitoring and optimizing particle sorting
EP2683831B1 (en) 2011-03-07 2015-09-23 Accelerate Diagnostics, Inc. Rapid cell purification systems
US10254204B2 (en) 2011-03-07 2019-04-09 Accelerate Diagnostics, Inc. Membrane-assisted purification
US9739763B2 (en) * 2011-05-16 2017-08-22 Trimble Inc. Telematic locomotive microfluidic analysis
US9760685B2 (en) * 2011-05-16 2017-09-12 Trimble Inc. Telematic microfluidic analysis using handheld device
WO2013015822A1 (en) 2011-07-25 2013-01-31 Mikhail Briman Cartridge for diagnostic testing
US20130053994A1 (en) * 2011-08-31 2013-02-28 General Electric Company Method and apparatus for monitoring radiopharmaceutical processing
CN104303212B (zh) 2011-11-20 2016-08-24 Fio公司 用于生物/环境快速诊断测试设备的质量控制传感器方法、***及设备
EP2795339B1 (en) 2011-12-23 2018-12-12 Abbott Point of Care Inc. Optical assay device with pneumatic sample actuation
US8984957B2 (en) * 2012-01-30 2015-03-24 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy System and method for testing of micro-sized materials
JP6197263B2 (ja) * 2012-02-06 2017-09-20 ソニー株式会社 マイクロチップ
CN104364788B (zh) * 2012-03-05 2018-02-06 阿克蒂克合伙公司 预测***癌风险及***腺体体积的装置
DK2823427T3 (da) * 2012-03-05 2021-03-22 Oy Arctic Partners Ab Fremgangsmåde og apparater til at forudsige risiko for prostatakræft og volumen af en prostatakirtel
US9658629B2 (en) 2012-03-22 2017-05-23 Seagate Technology Llc Method and apparatus for controlling the temperature of components
CN103424550B (zh) * 2012-05-18 2016-04-20 北京勤邦生物技术有限公司 一种检测氯霉素的试剂盒及方法
US9222874B2 (en) * 2012-06-27 2015-12-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Systems and methods for individually trapping particles from air and measuring the optical spectra or other properties of individual trapped particles
RU2015107730A (ru) * 2012-08-08 2016-09-27 Конинклейке Филипс Н.В. Центробежное микрофлюидное устройство и способы применения
US20140098252A1 (en) * 2012-09-05 2014-04-10 Cepheid Universal Docking Bay and Data Door in a Fluidic Analysis System
EP2895852A4 (en) * 2012-09-11 2016-05-25 Univ Cornell APPARATUS AND METHOD FOR MEASURING ON THE COLLECTION POINT OF A BIOMOLECULAR REACTION
US9983197B2 (en) * 2012-09-14 2018-05-29 University Of Manitoba Low-cost portable microfluidic system for cell migration
BR102013029443A2 (pt) * 2012-11-15 2014-10-29 Ortho Clinical Diagnostics Inc Controle de qualidade/processo de um dispositivo de ensaio de fluxo lateral com base no monitoramento de fluxo
WO2014113785A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Biomeme Incorporated Analytic device
JP2016504604A (ja) * 2013-01-30 2016-02-12 バンティックス ホールディングス リミテッド 電気化学検出システムのためのマルチ機能センサ
KR102094496B1 (ko) * 2013-03-11 2020-03-30 큐 헬스 인코퍼레이티드 분석물의 검출 및 정량을 위한 시스템 및 방법
US9588027B2 (en) 2013-03-13 2017-03-07 UPKO Diagnostics, LLC Mixing of fluids in fluidic systems
US9677109B2 (en) 2013-03-15 2017-06-13 Accelerate Diagnostics, Inc. Rapid determination of microbial growth and antimicrobial susceptibility
KR102180837B1 (ko) * 2013-03-27 2020-11-19 주식회사 케이씨씨 방오도료용 공중합체 바인더, 그 제조방법 및 이를 포함한 방오도료 조성물
JP6292226B2 (ja) * 2013-04-16 2018-03-14 コニカミノルタ株式会社 測定異常の検出方法および表面プラズモン励起増強蛍光測定装置
KR102205650B1 (ko) * 2013-06-05 2021-01-21 넥서스 디엑스, 아이엔씨. 미세유동장치, 검사장치, 이들을 포함하는 검사 시스템 및 검사장치의 제어방법
US10191071B2 (en) * 2013-11-18 2019-01-29 IntegenX, Inc. Cartridges and instruments for sample analysis
US20150268668A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Apparatus for controlling microfluidic components
MY192513A (en) 2014-03-28 2022-08-24 Opko Diagnostics Llc Compositions and methods related to diagnosis of prostate cancer
CN110702640B (zh) 2014-03-31 2022-11-18 红移生物分析有限责任公司 测量流体的性质的方法和调节流体分析器以操作的方法
US9377400B2 (en) 2014-03-31 2016-06-28 Redshift Systems Corporation Motion modulation fluidic analyzer system
WO2015192855A1 (en) * 2014-06-18 2015-12-23 Scandinavian Micro Biodevices Aps A microfluidic detection system and a microfluidic cartridge
US10690627B2 (en) * 2014-10-22 2020-06-23 IntegenX, Inc. Systems and methods for sample preparation, processing and analysis
JP6929773B2 (ja) 2014-12-12 2021-09-01 オプコ・ダイアグノスティクス・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＯｐｋｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｌｌｃ 成形によって形成される流体システムを含む培養チャネルを備える流体システム
US20170197216A1 (en) * 2015-01-28 2017-07-13 Kabushiki Kaisha Dnaform Analysis device, analysis chip, analysis kit, and analysis method using same
MX2017012320A (es) 2015-03-27 2018-01-18 Opko Diagnostics Llc Estandares de antigeno prostatico y sus usos.
US10253355B2 (en) 2015-03-30 2019-04-09 Accelerate Diagnostics, Inc. Instrument and system for rapid microorganism identification and antimicrobial agent susceptibility testing
US10023895B2 (en) 2015-03-30 2018-07-17 Accelerate Diagnostics, Inc. Instrument and system for rapid microogranism identification and antimicrobial agent susceptibility testing
JP6475069B2 (ja) * 2015-04-23 2019-02-27 アズビル株式会社 粒子検出装置及び粒子の検出方法
TWI766836B (zh) 2015-04-29 2022-06-11 美商Ｏｐｋｏ診斷法有限責任公司 用於主動監測***癌之方法、電腦、系統及電腦可讀儲存媒體
GB2539192A (en) * 2015-06-05 2016-12-14 Stratec Biomedical Ag Device, system and method for cooling a reagent compartment
KR20180091805A (ko) * 2015-06-19 2018-08-16 앤드류 알리안스 에스. 에이. 액체의 부피 측정 장치 및 방법
RU2592687C1 (ru) * 2015-06-30 2016-07-27 Евгений Александрович Тоневицкий Устройство пневматического управления клапанами микрофлюидной системы
JP6608043B2 (ja) * 2015-08-26 2019-11-20 エミュレイト， インコーポレイテッド 灌流マニホールドアセンブリ
WO2017058121A1 (en) * 2015-09-30 2017-04-06 Koc Universitesi A sensing device using fiber based cantilevers embedded in a cartridge
WO2017066405A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Opko Diagnostics, Llc Articles and methods for preparing a surface for obtaining a patient sample
CA3005084A1 (en) 2015-12-11 2017-06-15 Opko Diagnostics, Llc Fluidic systems involving incubation of samples and/or reagents
US10344592B2 (en) * 2015-12-21 2019-07-09 Schlumberger Technology Corporation Flushing microfluidic sensor systems
CN108430639B (zh) 2015-12-29 2021-03-23 欧普科诊断有限责任公司 流体收集装置及相关方法
USD810084S1 (en) * 2016-03-23 2018-02-13 Formfox, Inc. Mobile scanner
WO2017185067A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Click Diagnostics, Inc. Printed circuit board heater for an amplification module
WO2017197040A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Click Diagnostics, Inc. Devices and methods for nucleic acid extraction
US10269548B1 (en) * 2016-05-16 2019-04-23 Elemental Scientific, Inc. Automatic control of flow rate for sample introduction system responsive to sample intensity
CN109195706B (zh) 2016-05-23 2021-12-10 西门子医疗***荷兰有限公司 用于流体样品分析的设备
US10345244B2 (en) 2016-06-03 2019-07-09 International Business Machines Corporation Diagnostic test device with patterned material spots
US10352578B2 (en) * 2016-06-09 2019-07-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Adaptive optimization for dynamic room pressurization control
GB201611502D0 (en) * 2016-06-30 2016-08-17 Ciga Healthcare Ltd A reader for an assay device
JP2019528174A (ja) * 2016-07-06 2019-10-10 プレシジョン ナノシステムズ インコーポレーテッドＰｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｎａｎｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ スマートマイクロ流体混合機器及びカートリッジ
USD800335S1 (en) * 2016-07-13 2017-10-17 Precision Nanosystems Inc. Microfluidic chip
JP2019520560A (ja) 2016-07-26 2019-07-18 ヒューレット−パッカード デベロップメント カンパニー エル．ピー．Ｈｅｗｌｅｔｔ‐Ｐａｃｋａｒｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｌ．Ｐ． マイクロ流体装置
EP3495824A4 (en) * 2016-08-03 2020-03-11 Kabushiki Kaisha DNAFORM ANALYSIS CELL, ANALYSIS DEVICE, ANALYSIS EQUIPMENT AND ANALYSIS SYSTEM
US10976329B2 (en) * 2016-10-07 2021-04-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Method and system for testing a sample
BR112019006879A2 (pt) 2016-10-07 2019-06-25 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh sistema de análise e método para testagem de uma amostra
US20190266384A1 (en) * 2016-10-28 2019-08-29 Manigene Co., Ltd. Image processing system for ovulation prediction analysis
WO2018079916A1 (ko) * 2016-10-28 2018-05-03 주식회사 바이탈스미스 배란일 측정을 위한 영상처리 및 분석 시스템, 이의 제어 방법
CN114047111A (zh) * 2016-11-07 2022-02-15 芯易诊有限公司 样品分析方法
WO2018136819A1 (en) * 2017-01-20 2018-07-26 The General Hospital Corporation Portable wide field fluorimeter systems
JP7113486B2 (ja) 2017-02-08 2022-08-05 アヴラン インダストリアル，インコーポレーテッド 動物用噴霧装置および方法
CN115453112A (zh) * 2017-03-28 2022-12-09 电化株式会社 膜载体和使用其的液体试样检测试剂盒
USD849265S1 (en) * 2017-04-21 2019-05-21 Precision Nanosystems Inc Microfluidic chip
EP3619291A1 (en) * 2017-05-04 2020-03-11 Universität Zürich Cell culture device
US11154855B2 (en) * 2017-05-08 2021-10-26 Custom Sensors And Technology Automated liquid handling and testing systems and methods
USD854188S1 (en) * 2017-05-25 2019-07-16 Koninklijke Philips N.V. Apparatus for clinical analysis
CN110892357A (zh) * 2017-07-31 2020-03-17 株式会社富士金 流体控制***以及流量测定方法
WO2019027051A1 (ja) * 2017-08-03 2019-02-07 ソニー株式会社 コンタクトレンズおよび検出方法
DE202017006951U1 (de) 2017-08-14 2019-02-07 Opko Diagnostics, Llc Multiplex-Assays zur Beurteilung des Prostatakrebsstatus
WO2019045673A1 (en) * 2017-08-28 2019-03-07 Hewlett-Packard Development Company, L.P. DEFORMABLE COATINGS ON SENSORS AND TANKS
WO2019055875A2 (en) * 2017-09-15 2019-03-21 Biomeme, Inc. METHODS AND SYSTEMS FOR AUTOMATIC SAMPLE PROCESSING
CN109765218B (zh) * 2017-11-09 2022-04-12 深圳市新产业生物医学工程股份有限公司 耗材盒存储装置的控制方法、***及耗材盒存储装置
RU177970U1 (ru) * 2017-11-10 2018-03-16 Общество с ограниченной ответственностью "Видящие машины" Устройство для оптического распознавания графических элементов с функцией сканера штрих-кодов и детектора валют
US20210101143A1 (en) * 2017-11-13 2021-04-08 Indian Institute Of Science Clinical sample storage cassettes
EP3724636A4 (en) * 2017-12-15 2021-08-18 Evanostics, LLC OPTICAL READER FOR ANALYTE TEST
CN111373262A (zh) * 2017-12-30 2020-07-03 深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司 样本分析仪及其试剂供应方法
USD878622S1 (en) * 2018-04-07 2020-03-17 Precision Nanosystems Inc. Microfluidic chip
EP3569716A1 (en) * 2018-05-14 2019-11-20 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (CSIC) A method for controlling timing of events in a microfluidic device and a timer microfluidic device
WO2020018592A1 (en) 2018-07-17 2020-01-23 Methodical Mind, Llc. Graphical user interface system
WO2020037117A1 (en) * 2018-08-15 2020-02-20 Georgia Tech Research Corporation Analysis system and methods of use thereof
JP7257506B2 (ja) * 2018-09-28 2023-04-13 シーメンス・ヘルスケア・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド 診断アッセイの実行中のまたはそれに起因する、目的とするアナライトと関連するフック効果を検出する方法
US11314375B2 (en) * 2018-10-01 2022-04-26 Precigenome, LLC Multichannel pressure control system with user friendly interface
TWI666403B (zh) * 2018-11-14 2019-07-21 宇辰系統科技股份有限公司 流體填充與抽取系統與方法
CN109374908B (zh) * 2018-11-23 2024-01-26 中国科学院上海高等研究院 一种适用于溶液高通量筛选的真空自动样品装置及真空样品室
US11548000B2 (en) * 2018-11-28 2023-01-10 International Business Machines Corporation Structures for automated, multi-stage processing of nanofluidic chips
SG11202012801QA (en) 2018-11-30 2021-01-28 Illumina Inc Systems and methods for active warming of a cartridge
USD927727S1 (en) * 2018-12-20 2021-08-10 Alveo Technologies, Inc. Reader device for a diagnostic system
CA3129524A1 (en) * 2019-02-28 2020-09-03 Miroculus Inc. Digital microfluidics devices and methods of using them
US20220080413A1 (en) * 2019-03-08 2022-03-17 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Disposable microfluidic cassettes
EP3942281A4 (en) 2019-03-21 2022-11-16 Biomeme, Inc. MULTIFUNCTIONAL ANALYTICAL DEVICES
WO2020205204A1 (en) 2019-04-03 2020-10-08 Opko Diagnostics, Llc Methods for the detection of prostate cancer
CN114206499A (zh) * 2019-04-08 2022-03-18 米罗库鲁斯公司 多盒式数字微流控装置和使用方法
WO2020226623A1 (en) * 2019-05-07 2020-11-12 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Fluid analysis with channels formed in lids
USD908911S1 (en) * 2019-05-22 2021-01-26 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Analyzing instrument and display monitor in combination
CN113711332B (zh) * 2019-06-06 2024-03-08 株式会社岛津制作所 质量分析装置及质量分析方法
US11484881B2 (en) * 2019-06-27 2022-11-01 Axbio Inc. Biomolecule diagnostic systems
EP3999816A1 (en) * 2019-07-18 2022-05-25 Board of Regents, The University of Texas System Nano flow sensors
CN110376130B (zh) * 2019-07-31 2022-03-15 中国计量大学 基于负反馈调节的荧光光谱检测***
MX2022005183A (es) * 2019-10-29 2022-08-08 Quantum Si Inc Bombeo peristáltico de fluidos y métodos, sistemas y dispositivos asociados.
KR20220143649A (ko) 2019-12-27 2022-10-25 메쏘디컬 마인드, 엘엘씨. 그래픽 사용자 인터페이스 시스템
EP4085149A4 (en) 2020-01-03 2024-03-06 Visby Medical, Inc. ANTIBIOTIC SUSCEPTIBILITY TESTING DEVICES AND METHODS
US20230051263A1 (en) * 2020-01-09 2023-02-16 The Regents Of The University Of Michigan Device for rapid and quantitative detection of drugs of abuse in sweat
IL294963A (en) * 2020-01-22 2022-09-01 Methodical Mind Llc Graphical user interface system
DE102020107645A1 (de) * 2020-03-19 2021-09-23 Bruker Daltonics GmbH & Co. KG Betrieb einer Mikrofluidik-Vorrichtung bei der Analyse von Probesubstanzen
US10953404B1 (en) * 2020-04-24 2021-03-23 Pattern Bioscience, Inc. Apparatuses for contactless loading and imaging of microfluidic chips and related methods
FR3111428A1 (fr) * 2020-06-12 2021-12-17 Aryballe Technologies Dispositif électronique d’analyse d’un analyte présent dans un fluide et capteur consommable et interchangeable, procédé de fabrication de ce dispositif et de ce capteur consommable et interchangeable
US20220008922A1 (en) * 2020-07-08 2022-01-13 Lumacyte, LLC Sampling device and systems
WO2022044034A1 (en) * 2020-08-24 2022-03-03 Resolve Diagnostics Pvt. Ltd. Apparatus, device and method for photodetection of pathogens
CN116457099A (zh) 2020-09-18 2023-07-18 生米公司 用于分析样品的便携式装置和方法
EP4232554A1 (en) * 2020-11-18 2023-08-30 Cellfe, Inc. Methods and systems for mechanoporation-based payload delivery into biological cells
WO2022182767A1 (en) * 2021-02-23 2022-09-01 Nature's Toolbox, Inc. Lipid nanoparticle (lnp) encapsulation of mrna products
FR3122921A1 (fr) * 2021-05-11 2022-11-18 Aryballe Dispositif électronique d’analyse d’un analyte présent dans un fluide comportant un capteur et procédé de remplacement du capteur
KR102497632B1 (ko) * 2021-05-31 2023-02-08 호산테크 주식회사 나노버블 소멸장치
CA3230168A1 (en) * 2021-08-27 2023-03-02 Simon Beyer Microfluidic-based fiber formation methods and systems
CN114200151A (zh) * 2022-02-17 2022-03-18 宁波海壹生物科技有限公司 一种全自动化学发光免疫分析仪管理***

Family Cites Families (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3735640A (en) 1972-03-10 1973-05-29 L Chizhov Apparatus for injecting a sample into a gas chromatograph
US4318994A (en) 1979-08-30 1982-03-09 Mcdonnell Douglas Corporation Enterobacteriaceae species biochemical test card
US4517302A (en) 1982-11-15 1985-05-14 Technicon Instruments Corporation Continuous flow metering apparatus
CA1211157A (en) 1982-11-22 1986-09-09 Richard L. Columbus Capillary transport device having means for increasing the viscosity of the transported liquid
US4534465A (en) 1983-10-13 1985-08-13 Coulter Electronics, Inc. Cassette for supporting test tubes of different diameters and/or lengths
US4963498A (en) 1985-08-05 1990-10-16 Biotrack Capillary flow device
EP0282601B1 (en) 1986-09-16 1993-02-10 Mitsubishi Corporation Automatic analyzer
US5051237A (en) 1988-06-23 1991-09-24 P B Diagnostic Systems, Inc. Liquid transport system
JPH02176466A (ja) 1988-12-27 1990-07-09 Mochida Pharmaceut Co Ltd 液性試料中の特定物質の測定方法および測定器具
US5286454A (en) 1989-04-26 1994-02-15 Nilsson Sven Erik Cuvette
GB8915512D0 (en) 1989-07-06 1989-08-23 Sec Dep For Health Silver enhanced gold-labelled immuno assay method
US6176962B1 (en) 1990-02-28 2001-01-23 Aclara Biosciences, Inc. Methods for fabricating enclosed microchannel structures
SE470347B (sv) 1990-05-10 1994-01-31 Pharmacia Lkb Biotech Mikrostruktur för vätskeflödessystem och förfarande för tillverkning av ett sådant system
CA2062027C (en) 1991-03-04 1998-05-19 William Aldrich Liquid control system for diagnostic cartridges used in analytical instruments
US5268147A (en) 1992-02-26 1993-12-07 Miles, Inc. Reversible direction capsule chemistry sample liquid analysis system and method
US5304487A (en) 1992-05-01 1994-04-19 Trustees Of The University Of Pennsylvania Fluid handling in mesoscale analytical devices
US5486335A (en) 1992-05-01 1996-01-23 Trustees Of The University Of Pennsylvania Analysis based on flow restriction
US5726026A (en) 1992-05-01 1998-03-10 Trustees Of The University Of Pennsylvania Mesoscale sample preparation device and systems for determination and processing of analytes
US5637469A (en) 1992-05-01 1997-06-10 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and apparatus for the detection of an analyte utilizing mesoscale flow systems
US5885527A (en) 1992-05-21 1999-03-23 Biosite Diagnostics, Inc. Diagnostic devices and apparatus for the controlled movement of reagents without membrances
US5540081A (en) * 1993-08-31 1996-07-30 Abbott Laboratories Pipetting apparatus with clot detection
CA2105515A1 (en) 1993-09-03 1995-03-04 Carlos A. Santizo Lescaille Visual immunoassay method for the detection of ligands, based on the use of opaque plastic supports
WO1995011621A1 (en) 1993-10-28 1995-05-04 I-Stat Corporation Fluid sample collection and introduction device
US6638482B1 (en) 1993-11-01 2003-10-28 Nanogen, Inc. Reconfigurable detection and analysis apparatus and method
US20040077074A1 (en) 1993-11-01 2004-04-22 Nanogen, Inc. Multi-chambered analysis device
US5478751A (en) 1993-12-29 1995-12-26 Abbott Laboratories Self-venting immunodiagnositic devices and methods of performing assays
US5580523A (en) 1994-04-01 1996-12-03 Bard; Allen J. Integrated chemical synthesizers
US5571410A (en) 1994-10-19 1996-11-05 Hewlett Packard Company Fully integrated miniaturized planar liquid sample handling and analysis device
US5585069A (en) 1994-11-10 1996-12-17 David Sarnoff Research Center, Inc. Partitioned microelectronic and fluidic device array for clinical diagnostics and chemical synthesis
US5603351A (en) 1995-06-07 1997-02-18 David Sarnoff Research Center, Inc. Method and system for inhibiting cross-contamination in fluids of combinatorial chemistry device
CN1110369C (zh) * 1994-11-14 2003-06-04 宾夕法尼亚州大学信托人 用于测定和加工分析物的中尺度样品制备设备和***
US5731212A (en) 1994-12-20 1998-03-24 International Technidyne Corporation Test apparatus and method for testing cuvette accommodated samples
GB9502112D0 (en) 1995-02-03 1995-03-22 British Biocell Int Assay device and method
US6673533B1 (en) 1995-03-10 2004-01-06 Meso Scale Technologies, Llc. Multi-array multi-specific electrochemiluminescence testing
US6207369B1 (en) 1995-03-10 2001-03-27 Meso Scale Technologies, Llc Multi-array, multi-specific electrochemiluminescence testing
US6168948B1 (en) 1995-06-29 2001-01-02 Affymetrix, Inc. Miniaturized genetic analysis systems and methods
US5856174A (en) 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
JPH11510601A (ja) 1995-08-03 1999-09-14 アクゾ・ノベル・エヌ・ベー 診断装置
US20020068357A1 (en) * 1995-09-28 2002-06-06 Mathies Richard A. Miniaturized integrated nucleic acid processing and analysis device and method
US6709869B2 (en) 1995-12-18 2004-03-23 Tecan Trading Ag Devices and methods for using centripetal acceleration to drive fluid movement in a microfluidics system
US6114122A (en) 1996-03-26 2000-09-05 Affymetrix, Inc. Fluidics station with a mounting system and method of using
US5942443A (en) 1996-06-28 1999-08-24 Caliper Technologies Corporation High throughput screening assay systems in microscale fluidic devices
US6399023B1 (en) 1996-04-16 2002-06-04 Caliper Technologies Corp. Analytical system and method
US5885470A (en) 1997-04-14 1999-03-23 Caliper Technologies Corporation Controlled fluid transport in microfabricated polymeric substrates
US6586193B2 (en) 1996-04-25 2003-07-01 Genicon Sciences Corporation Analyte assay using particulate labels
ATE357663T1 (de) 1996-04-25 2007-04-15 Genicon Sciences Corp Teilchenförmiges markierungsmittel verwendendes analytassay
WO1998000231A1 (en) 1996-06-28 1998-01-08 Caliper Technologies Corporation High-throughput screening assay systems in microscale fluidic devices
CN1329729C (zh) 1996-06-28 2007-08-01 卡钳生命科学股份有限公司 微流体***
US5916524A (en) 1997-07-23 1999-06-29 Bio-Dot, Inc. Dispensing apparatus having improved dynamic range
US6074827A (en) 1996-07-30 2000-06-13 Aclara Biosciences, Inc. Microfluidic method for nucleic acid purification and processing
WO1998028623A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Gamera Bioscience Corporation An affinity binding-based system for detecting particulates in a fluid
US6632619B1 (en) 1997-05-16 2003-10-14 The Governors Of The University Of Alberta Microfluidic system and methods of use
CA2291854A1 (en) 1997-06-09 1998-12-17 Steven A. Sundberg Apparatus and methods for correcting for variable velocity in microfluidic systems
US6001231A (en) * 1997-07-15 1999-12-14 Caliper Technologies Corp. Methods and systems for monitoring and controlling fluid flow rates in microfluidic systems
US6073482A (en) 1997-07-21 2000-06-13 Ysi Incorporated Fluid flow module
US5932799A (en) 1997-07-21 1999-08-03 Ysi Incorporated Microfluidic analyzer module
US6293012B1 (en) 1997-07-21 2001-09-25 Ysi Incorporated Method of making a fluid flow module
US6375871B1 (en) 1998-06-18 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Methods of manufacturing microfluidic articles
US5876675A (en) 1997-08-05 1999-03-02 Caliper Technologies Corp. Microfluidic devices and systems
US6190616B1 (en) 1997-09-11 2001-02-20 Molecular Dynamics, Inc. Capillary valve, connector, and router
US20020092767A1 (en) 1997-09-19 2002-07-18 Aclara Biosciences, Inc. Multiple array microfluidic device units
US6136272A (en) 1997-09-26 2000-10-24 University Of Washington Device for rapidly joining and splitting fluid layers
US5842787A (en) 1997-10-09 1998-12-01 Caliper Technologies Corporation Microfluidic systems incorporating varied channel dimensions
EP1032840A1 (de) 1997-11-19 2000-09-06 ABION Beteiligungs- und Verwaltungsgesellschaft mbH Mehrkanalsystem zur durchführung chemischer, biologischer und/oder biochemischer analyseverfahren
US6251343B1 (en) 1998-02-24 2001-06-26 Caliper Technologies Corp. Microfluidic devices and systems incorporating cover layers
WO1999060397A1 (en) 1998-05-18 1999-11-25 University Of Washington Liquid analysis cartridge
US7087148B1 (en) 1998-06-23 2006-08-08 Clinical Micro Sensors, Inc. Binding acceleration techniques for the detection of analytes
US6375901B1 (en) 1998-06-29 2002-04-23 Agilent Technologies, Inc. Chemico-mechanical microvalve and devices comprising the same
US6794197B1 (en) 1998-07-14 2004-09-21 Zyomyx, Inc. Microdevice and method for detecting a characteristic of a fluid
US6333200B1 (en) 1998-07-27 2001-12-25 University Of Delaware Miniaturized immunosensor assembled from colloidal particles between micropatterned electrodes
US6103199A (en) 1998-09-15 2000-08-15 Aclara Biosciences, Inc. Capillary electroflow apparatus and method
US6296020B1 (en) 1998-10-13 2001-10-02 Biomicro Systems, Inc. Fluid circuit components based upon passive fluid dynamics
US6146489A (en) 1998-11-19 2000-11-14 General Electric Company Method and apparatus for depositing scintillator material on radiation imager
US6416642B1 (en) 1999-01-21 2002-07-09 Caliper Technologies Corp. Method and apparatus for continuous liquid flow in microscale channels using pressure injection, wicking, and electrokinetic injection
US20020019059A1 (en) 1999-01-28 2002-02-14 Calvin Y.H. Chow Devices, systems and methods for time domain multiplexing of reagents
US6297020B1 (en) 1999-03-01 2001-10-02 Bayer Corporation Device for carrying out lateral-flow assays involving more than one analyte
JP2000323241A (ja) 1999-05-12 2000-11-24 Honda Tsushin Kogyo Co Ltd コネクタ
EP1054259A1 (en) 1999-05-19 2000-11-22 Remacle, José Method for the identification of a target compound
EP1181098B2 (en) 1999-05-28 2011-07-06 Cepheid Cartridge for conducting a chemical reaction
DE19928412C2 (de) 1999-06-22 2002-03-21 Agilent Technologies Inc Versorgungselement für einen Labor-Mikrochip
US6353475B1 (en) 1999-07-12 2002-03-05 Caliper Technologies Corp. Light source power modulation for use with chemical and biochemical analysis
KR100677860B1 (ko) 1999-07-23 2007-02-05 보드 오브 트러스티스 오브 유니버스티 오브 일리노이즈 미세하게 제조되는 장치 및 그의 제조방법
US6495104B1 (en) 1999-08-19 2002-12-17 Caliper Technologies Corp. Indicator components for microfluidic systems
US6858185B1 (en) 1999-08-25 2005-02-22 Caliper Life Sciences, Inc. Dilutions in high throughput systems with a single vacuum source
US6906797B1 (en) 1999-09-13 2005-06-14 Aclara Biosciences, Inc. Side light activated microfluid channels
US6361958B1 (en) 1999-11-12 2002-03-26 Motorola, Inc. Biochannel assay for hybridization with biomaterial
ATE340025T1 (de) 2000-01-06 2006-10-15 Caliper Life Sciences Inc Vorrichtungen und verfahren für hochdurchsatz- probenentnahme und analyse
US7037416B2 (en) * 2000-01-14 2006-05-02 Caliper Life Sciences, Inc. Method for monitoring flow rate using fluorescent markers
CA2399199A1 (en) * 2000-02-23 2001-08-30 Ring-Ling Chien Multi-reservoir pressure control system
EP1898210A3 (en) 2000-02-23 2008-06-25 Caliper Life Sciences, Inc. Multi-reservoir pressure control system
EP1263533B1 (en) 2000-03-14 2010-03-03 Micronics, Inc. Microfluidic analysis cartridge
US20050118073A1 (en) 2003-11-26 2005-06-02 Fluidigm Corporation Devices and methods for holding microfluidic devices
US6561208B1 (en) 2000-04-14 2003-05-13 Nanostream, Inc. Fluidic impedances in microfluidic system
US6716620B2 (en) 2000-04-17 2004-04-06 Purdue Research Foundation Biosensor and related method
AU2001261541B2 (en) 2000-05-11 2004-10-14 Caliper Life Sciences, Inc. Microfluidic devices and methods to regulate hydrodynamic and electrical resistance utilizing bulk viscosity enhancers
US20010048637A1 (en) 2000-05-24 2001-12-06 Weigl Bernhard H. Microfluidic system and method
US8383043B2 (en) * 2004-05-14 2013-02-26 Honeywell International Inc. Analyzer system
US8329118B2 (en) * 2004-09-02 2012-12-11 Honeywell International Inc. Method and apparatus for determining one or more operating parameters for a microfluidic circuit
US8518328B2 (en) 2005-12-27 2013-08-27 Honeywell International Inc. Fluid sensing and control in a fluidic analyzer
US20060263888A1 (en) * 2000-06-02 2006-11-23 Honeywell International Inc. Differential white blood count on a disposable card
US6549275B1 (en) * 2000-08-02 2003-04-15 Honeywell International Inc. Optical detection system for flow cytometry
US20030118486A1 (en) 2000-07-03 2003-06-26 Xeotron Corporation Fluidic methods and devices for parallel chemical reactions
US7277166B2 (en) * 2000-08-02 2007-10-02 Honeywell International Inc. Cytometer analysis cartridge optical configuration
US7061595B2 (en) * 2000-08-02 2006-06-13 Honeywell International Inc. Miniaturized flow controller with closed loop regulation
US20020142618A1 (en) 2000-08-04 2002-10-03 Caliper Technologies Corp. Control of operation conditions within fluidic systems
US6610499B1 (en) 2000-08-31 2003-08-26 The Regents Of The University Of California Capillary array and related methods
GB2366529A (en) 2000-09-11 2002-03-13 Univ Sheffield Fluidic control valve for an assembly containing a plurality of microreactors
AU1342302A (en) 2000-09-18 2002-03-26 Harvard College Method and apparatus for gradient generation
US6780584B1 (en) 2000-09-27 2004-08-24 Nanogen, Inc. Electronic systems and component devices for macroscopic and microscopic molecular biological reactions, analyses and diagnostics
US6934836B2 (en) 2000-10-06 2005-08-23 Protasis Corporation Fluid separation conduit cartridge with encryption capability
US6827095B2 (en) 2000-10-12 2004-12-07 Nanostream, Inc. Modular microfluidic systems
JP2002236131A (ja) 2000-12-08 2002-08-23 Minolta Co Ltd マイクロチップ
US6878755B2 (en) 2001-01-22 2005-04-12 Microgen Systems, Inc. Automated microfabrication-based biodetector
US20020168780A1 (en) 2001-02-09 2002-11-14 Shaorong Liu Method and apparatus for sample injection in microfabricated devices
US6949377B2 (en) 2001-03-05 2005-09-27 Ho Winston Z Chemiluminescence-based microfluidic biochip
DE10111457B4 (de) 2001-03-09 2006-12-14 Siemens Ag Diagnoseeinrichtung
US7010391B2 (en) 2001-03-28 2006-03-07 Handylab, Inc. Methods and systems for control of microfluidic devices
DE10115474A1 (de) 2001-03-29 2002-10-10 Infineon Technologies Ag Mikrofluidkanalstruktur und Verfahren zur Herstellung einer derartigen Mikrofluidkanalstruktur
US6742661B1 (en) 2001-04-03 2004-06-01 Micronics, Inc. Well-plate microfluidics
KR100425536B1 (ko) 2001-07-16 2004-03-30 학교법인 포항공과대학교 유체 마이크로칩용 브레드보드
FR2828281B1 (fr) 2001-08-02 2004-12-31 Biocytex Dispositif pour l'analyse d'un echantillon notamment par cytometrie de flux
US7094379B2 (en) 2001-10-24 2006-08-22 Commissariat A L'energie Atomique Device for parallel and synchronous injection for sequential injection of different reagents
US20030138969A1 (en) 2002-01-24 2003-07-24 Jakobsen Mogens Havsteen Closed substrate platforms suitable for analysis of biomolecules
JP2005514224A (ja) 2001-10-26 2005-05-19 アクララ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド ミクロ流体基材の射出成形ミクロ複製のためのシステムおよび方法
EP1461606A4 (en) 2001-12-05 2005-06-29 Univ Washington MICROFLUIDIC DEVICE AND SURFACE DECORATION METHOD FOR SOLID PHASE AFFINITY BINDING ASSAYS
AU2002365278A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Radius Biosciences Centrifugal array processing device
US6982787B1 (en) 2002-01-02 2006-01-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Modification of the degree of liquid contact with a solid by control of surface and micro-channel capillary geometry
US7611616B2 (en) 2002-05-07 2009-11-03 Microfabrica Inc. Mesoscale and microscale device fabrication methods using split structures and alignment elements
JP4057967B2 (ja) * 2002-07-31 2008-03-05 株式会社東芝 塩基配列自動解析装置
US7244961B2 (en) 2002-08-02 2007-07-17 Silicon Valley Scientific Integrated system with modular microfluidic components
AU2003304163A1 (en) 2002-08-21 2005-01-21 Shell Oil Company Method for measuring fluid chemistry in drilling and production operations
US6867114B2 (en) 2002-08-29 2005-03-15 Micron Technology Inc. Methods to form a memory cell with metal-rich metal chalcogenide
WO2004022233A1 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Epigem Limited Modular microfluidic system
US7094345B2 (en) 2002-09-09 2006-08-22 Cytonome, Inc. Implementation of microfluidic components, including molecular fractionation devices, in a microfluidic system
US6878271B2 (en) 2002-09-09 2005-04-12 Cytonome, Inc. Implementation of microfluidic components in a microfluidic system
SE524730C2 (sv) 2002-11-20 2004-09-21 Boule Medical Ab Blodprovsapparat
US20060076482A1 (en) 2002-12-13 2006-04-13 Hobbs Steven E High throughput systems and methods for parallel sample analysis
US6987263B2 (en) 2002-12-13 2006-01-17 Nanostream, Inc. High throughput systems and methods for parallel sample analysis
WO2004061418A2 (en) 2002-12-26 2004-07-22 Meso Scale Technologies, Llc. Assay cartridges and methods of using the same
US20050221281A1 (en) 2003-01-08 2005-10-06 Ho Winston Z Self-contained microfluidic biochip and apparatus
DE10315074A1 (de) 2003-04-02 2004-10-14 Clondiag Chip Technologies Gmbh Vorrichtung zur Vervielfältigung und zum Nachweis von Nukleinsäuren
GB0307999D0 (en) 2003-04-07 2003-05-14 Glaxo Group Ltd A system
US7011793B2 (en) 2003-05-15 2006-03-14 Kionix, Inc. Reconfigurable modular microfluidic system and method of fabrication
US7435381B2 (en) 2003-05-29 2008-10-14 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Packaging of microfluidic devices
US7357898B2 (en) 2003-07-31 2008-04-15 Agency For Science, Technology And Research Microfluidics packages and methods of using same
JP2005106669A (ja) 2003-09-30 2005-04-21 Olympus Corp 生体関連物質の反応・測定システム
EP1535667A1 (en) 2003-11-28 2005-06-01 Sysmex Corporation Analyzer, assay cartridge and analyzing method
US20080107565A1 (en) * 2003-12-10 2008-05-08 The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Modular Biochip Assembly
WO2005066613A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 President And Fellows Of Harvard College Assay device and method
JP4698613B2 (ja) 2004-01-26 2011-06-08 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ 流体送達のシステムおよび方法
US8030057B2 (en) 2004-01-26 2011-10-04 President And Fellows Of Harvard College Fluid delivery system and method
US8101431B2 (en) 2004-02-27 2012-01-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Integration of fluids and reagents into self-contained cartridges containing sensor elements and reagent delivery systems
US20060257941A1 (en) 2004-02-27 2006-11-16 Mcdevitt John T Integration of fluids and reagents into self-contained cartridges containing particle and membrane sensor elements
US7655470B2 (en) 2004-10-29 2010-02-02 University Of Chicago Method for manipulating a plurality of plugs and performing reactions therein in microfluidic systems
EP1611954A1 (en) * 2004-07-03 2006-01-04 Roche Diagnostics GmbH Liquid reservoir connector
JP4370214B2 (ja) 2004-07-29 2009-11-25 アルプス電気株式会社 検査用プレートと、前記検査用プレートを用いた検査方法
WO2006018044A1 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Agilent Technologies, Inc. Microfluidic assembly with coupled microfluidic devices
US8134707B2 (en) 2004-10-22 2012-03-13 Vanderbilt University On-chip polarimetry for high-throughput screening of nanoliter and smaller sample volumes
GB0426082D0 (en) 2004-11-26 2004-12-29 Norchip As A device for carrying out biological assays
US20060172425A1 (en) * 2005-02-01 2006-08-03 Bayer Healthcare, Llc Colored buffer solution for automated clinical analyzer
KR100647317B1 (ko) 2005-02-03 2006-11-23 삼성전자주식회사 다채널 형광 측정용 광학계 및 이를 채용한 다채널 형광시료 분석 장치
WO2006094388A1 (en) 2005-03-07 2006-09-14 Novx Systems Inc. Automated analyzer
US7275682B2 (en) * 2005-03-24 2007-10-02 Varian, Inc. Sample identification utilizing RFID tags
ATE535799T1 (de) 2005-04-01 2011-12-15 Alere Switzerland Gmbh Andockstation für eine sensorkartusche
US20060257290A1 (en) * 2005-04-13 2006-11-16 Fuji Photo Film Co., Ltd. Fluid dispenser, fluid dispensing method and assay apparatus for assay in utilizing attenuated total reflection
JP2008537146A (ja) 2005-04-19 2008-09-11 プレジデント・アンド・フエローズ・オブ・ハーバード・カレツジ 蛇行する幅の広いチャネルを備える流体構造
JP2006308428A (ja) 2005-04-28 2006-11-09 Hitachi High-Technologies Corp 核酸分析方法、核酸分析装置および核酸分析用カートリッジ
US20060275852A1 (en) 2005-06-06 2006-12-07 Montagu Jean I Assays based on liquid flow over arrays
EP1896180B1 (en) * 2005-06-23 2011-11-23 Biocartis SA Cartridge, system and method for automated medical diagnostics
WO2007005907A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Honeywell International, Inc. A molded cartridge with 3-d hydrodynamic focusing
WO2007005974A2 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Honeywell International, Inc. A flow metered analyzer
JP2009500612A (ja) 2005-07-01 2009-01-08 ハネウェル・インターナショナル・インコーポレーテッド 流量測定分析器
JP2007017354A (ja) 2005-07-08 2007-01-25 Sumitomo Bakelite Co Ltd 化学反応検出システム
DE102005034642B3 (de) * 2005-07-25 2006-08-03 Siemens Ag Mikrofluidiksystem
US20070048189A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Applera Corporation Fluid processing device, system, kit, and method
DE102005048236A1 (de) 2005-10-07 2007-04-12 Ministerium für Wissenschaft, Forschung und Kunst Baden-Württemberg Vorrichtung und Verfahren zur Bestimmung der Volumenanteile der Phasen in einer Suspension
US8133456B2 (en) 2005-11-07 2012-03-13 Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. Microreactor and method of liquid feeding making use of the same
JP2007147456A (ja) 2005-11-28 2007-06-14 Seiko Epson Corp マイクロ流体システム、試料分析装置、及び標的物質の検出または測定方法
CN101379386B (zh) * 2005-12-22 2013-09-25 霍尼韦尔国际公司 便携式样品分析仪***
EP1963819A2 (en) 2005-12-22 2008-09-03 Honeywell International, Inc. Portable sample analyzer system
CN101004423B (zh) 2006-01-19 2011-12-28 博奥生物有限公司 流体样品分析用卡盒***
WO2007097257A1 (ja) * 2006-02-23 2007-08-30 Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. マイクロチップを用いる検査装置
WO2008005248A2 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Canon U.S. Life Sciences, Inc. Real-time pcr in micro-channels
US7629124B2 (en) * 2006-06-30 2009-12-08 Canon U.S. Life Sciences, Inc. Real-time PCR in micro-channels
WO2008028124A1 (en) 2006-09-01 2008-03-06 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Methods and systems for detection of contaminants
US20080085219A1 (en) 2006-10-05 2008-04-10 Beebe David J Microfluidic platform and method
CN101541962A (zh) 2007-03-23 2009-09-23 株式会社东芝 核酸检测盒以及核酸检测装置
WO2008118098A1 (en) 2007-03-26 2008-10-02 Agency For Science, Technology And Research Fluid cartridge, pump and fluid valve arrangement
CN101754812B (zh) 2007-05-04 2013-06-26 克拉洛诊断仪器公司 流体连接器和微流体***
US9458451B2 (en) * 2007-06-21 2016-10-04 Gen-Probe Incorporated Multi-channel optical measurement instrument
KR101307859B1 (ko) 2007-07-19 2013-09-12 삼성전자주식회사 생화학 분석기 및 그 내부 온도 제어 방법
WO2009038628A2 (en) * 2007-09-19 2009-03-26 Claros Diagnostics, Inc. Liquid containment for integrated assays
JP2009115729A (ja) 2007-11-09 2009-05-28 Konica Minolta Medical & Graphic Inc マイクロチップ検査装置
CA2705355C (en) 2007-11-13 2013-02-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Modular sensor cassette
JP2009229263A (ja) * 2008-03-24 2009-10-08 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 検査システム
JP2009257988A (ja) * 2008-04-18 2009-11-05 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 検査装置
EP2285491A1 (en) 2008-04-25 2011-02-23 Claros Diagnostics, Inc. Flow control in microfluidic systems
KR101099495B1 (ko) * 2008-10-14 2011-12-28 삼성전자주식회사 원심력 기반의 미세유동장치, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 시료분석방법
DK2376226T3 (en) 2008-12-18 2018-10-15 Opko Diagnostics Llc IMPROVED REAGENT STORAGE IN MICROFLUIDIC SYSTEMS AND RELATED ARTICLES AND PROCEDURES
WO2010087999A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Claros Diagnostics, Inc. Structures for controlling light interaction with microfluidic devices
ES2859481T3 (es) 2009-11-24 2021-10-04 Opko Diagnostics Llc Mezcla y suministro de fluidos en sistemas microfluídicos
MX363916B (es) 2010-04-16 2019-04-05 Opko Diagnostics Llc Sistemas y dispositivos para analisis de muestras.

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