CN113711332B - 质量分析装置及质量分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的一方案的质量分析装置具备离子化部(31)、质量分离部(32)以及检测部(33)，具备：第1测量执行控制部(41)，控制离子化部(31)等，使被规定为装置参数的多个参数的值发生变化同时反复执行对目标试样的第1测量；第2测量执行控制部(42)，控制离子化部(31)等，在第1测量的反复开始前、结束后或者中途之中的两个以上的时间点，将装置参数中各参数的值设定为预先决定的基准值来执行对目标试样的第2测量；修正处理部(53)，使用在两个以上的时间点执行的第2测量的结果，修正第1测量的结果；装置参数关联信息获取部(54，55)，利用修正后的测量结果决定装置参数，或获取用于决定该装置参数的参照信息。

Description

质量分析装置及质量分析方法
技术领域
本发明涉及质量分析装置及质量分析方法，更详细而言，涉及具有基于实测结果将装置参数调整为最优或与之接近的状态的功能的质量分析装置及质量分析方法。
背景技术
通常，为了使用分析装置进行高精度及高灵敏度的测量，需要适当地设定作为该分析装置中的分析条件的装置参数。例如，在液相色谱仪质量分析装置(LC-MS)中将从液相色谱仪部的色谱柱洗脱的试样液中的化合物离子化时，使用基于电喷雾离子化(ESI)法和大气压化学离子化(APCI)法等的离子源，但在这样的离子源中，作为装置参数有各构成要件的温度、施加电压、以及雾化气体等的气体流量等各种各样的参数。
若使这样的参数的值发生变化，则离子源中的离子化效率和通过离子源生成的离子的收集效率等发生变化，从离子检测器输出的信号强度也发生变化。因此，在以往的一般的LC-MS中，对被规定为装置参数的多个参数逐一地依次改变其值的同时，反复测量包含目标化合物的试样来查看信号强度的变化。并且，对于各参数，通过发现信号强度尽可能大的、即检测灵敏度尽可能高的值来进行装置参数的调整(参照专利文献1等)。
通过上述那样的方法，为了调整装置参数以使检测灵敏度真正达到最大，需要尽可能细致地确定各参数的值的变化幅度，并且进行包罗性地变更全部参数的同时反复测量的包罗性测量。然而，由于在这样的包罗性测量中，测量的总次数变得非常多，因此需要花费时间才能使全部的测量结束。特别是，与物理量为电压或气体流量的参数不同，在物理量为温度的参数中，从某个值开始变化并稳定至下一个值为止需要时间。因此，存在测量期间的等待时间变长，总测量时间变长的倾向。例如在LC-MS中，由于在1次测量中就要耗费一定程度的时间，若为了装置参数调整而实施包罗性测量，则有时会进行超过1天那样的长时间的反复测量。若像这样测量次数增加，总测量时间变长，则存在如下问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2018-156879号公报
非专利文献
非专利文献1：田川等5人，《用于LC-MS高灵敏度测量的接口参数优化》，岛津评论，Vol.75，No.3、4，2019年3月
非专利文献2：斯威尔斯基(K.Swersky)等3人，《多任务贝叶斯优化(Multi-TaskBayesian Optimization)》，[在线]，[2019年4月17日检索]，NIPS，2013，互联网<https://papers.nips.cc/paper/5086-multi-task-bayesian-optimization.pdf>
发明内容
发明所要解决的技术问题
在LC-MS的包罗性测量中，使被决定为装置参数的多个参数中的某一个参数的值发生变化的情况下，以该参数以外的参数和装置的状态不发生变化(或者变化小到能够忽略的程度)为前提。然而，若测量长时间持续，则由于例如在液相色谱仪(LC)中使用的流动相的成分发生变化或样品劣化等装置参数以外的因素，信号强度变得容易产生变化。像这样，若存在因想要使之变化的参数以外的因素引起的信号强度的历时变化，则存在基于该实测结果的装置参数的调整的精度降低，恐怕无法以高灵敏度进行测量。
上述问题不仅是在基于包罗性测量的结果决定装置参数的情况下，在将事先测算到的数据作为先验知识利用来将装置参数优化的情况下也同样存在。本申请人提出了如非专利文献1中公开的那样，利用多任务贝叶斯优化(Multi-Task Bayesian Optimization)法的方法作为高效地自动调整装置参数的方法，但在多任务贝叶斯优化法中，需要用于推测模型后验分布的类似模型以作为先验知识。该类似模型是表示多个参数的值与灵敏度的关系的灵敏度模型，但为了生成灵敏度模型，需要在变更参数条件的同时进行许多测算，因此产生测量时间变长引起的问题。
本发明是为了解决上述技术问题而完成的，其目的在于，提供一种质量分析装置及质量分析方法，即使在参数的值的变化所伴随的测量反复而长时间持续，并且无法忽略各种各样的因素引起的信号强度的历时变化那样的情况下，也能够减轻或实质上消除这样的历时变化的影响而实施高精度的参数调整。
用于解决技术问题的方法
本发明的质量分析装置的一方案具备离子化部、质量分离部以及检测部，该质量分析装置具备：
第1测量执行控制部，控制所述离子化部、所述质量分离部以及所述检测部，使被规定为装置参数的多个参数的值发生变化同时反复执行对目标试样的第1测量；
第2测量执行控制部，控制所述离子化部、所述质量分离部以及所述检测部，从而在所述第1测量的反复开始前、结束后或者中途之中的两个以上的时间点，将所述装置参数中的各参数的值设定为预先决定的基准值，执行对所述目标试样的第2测量；
修正处理部，使用在两个以上的时间点执行的所述第2测量的结果，修正所述第1测量的结果；
装置参数关联信息获取部，利用所述修正处理部的修正后的测量结果来决定所述装置参数、或者获取用于决定该装置参数的参照信息。
本发明的质量分析方法的一方案使用了具备离子化部、质量分离部以及检测部的质量分析装置，该质量分析方法具有：
第1测量执行步骤，使被规定为装置参数的多个参数的值发生变化同时反复执行对目标试样的第1测量；
第2测量执行步骤，在所述第1测量的反复的开始前、结束后或中途之中的两个以上的时间点，将所述装置参数中的各参数的值设定为预先决定的基准值，执行对所述目标试样的第2测量；
修正处理步骤，使用在两个以上的时间点执行的所述第2测量的结果，修正所述第1测量的结果；
装置参数关联信息获取步骤，利用所述修正处理步骤的修正后的测量结果决定所述装置参数、或者获取用于决定该装置参数的参照信息。
在此，上述“第1测量的反复开始前、结束后或中途之中的两个以上的时间点”可以设为包括开始前和结束后的两个时间点、开始前和中途的两个时间点、中途和结束后的两个时间点、相互不同的中途的两个时间点之中的任一个。
此外，这里所说的“质量分析”当然也包括MS/MS分析和n为3以上的MSn分析。
发明效果
在本发明的一方案的质量分析装置中，在第2测量执行控制部的控制下，始终将各参数的值设定为基准值来执行对相同目标试样的测量。因此，装置参数中包含的各参数以外的因素的历时变化的影响会出现在测量结果中。于是，修正处理部使用第2测量的结果，进行去除通过第1测量的反复而求出的测量结果中上述历时变化的影响的修正。然后，装置参数关联信息获取部基于该修正后的测量结果，例如决定装置参数，或者求出用于决定装置参数的参照信息。该参照信息例如是在利用上述多任务贝叶斯优化法调整装置参数时利用的灵敏度模型。
根据本发明的一方案的质量分析装置及质量分析方法，即使在第1测量的反复长时间持续且无法忽略各种各样的因素引起的信号强度的历时变化的情况下，也能够减轻或实质上消除这样的历时变化的影响，求出可进行高灵敏度的测量的装置参数。此外，根据本发明的一方案的质量分析装置及质量分析方法，由于能够提高用于决定装置参数的参照信息的精度，因此在通过基于该参照信息的测量的反复来决定装置参数时，能够减少该测量的反复次数。即，能够高效地求出可进行高灵敏度的测量的装置参数。
附图说明
图1是本发明的一实施方式的LC-MS的概略模块构成图。
图2是本实施方式的LC-MS中的离子化部的概略构成图。
图3是本实施方式的LC-MS中的包罗性测量的概略时序图。
图4是本实施方式的LC-MS中的数据修正方法的说明图。
图5是示出不调整基准条件中的温度参数的情况下的测量次数与信号强度的关系的图。
图6是示出适当地调整了基准条件中的温度参数的情况下的测量次数与信号强度的关系的图。
图7是示出作为优化对象的化合物的灵敏度模型的一例的图。
图8是示出有修正及***的情况下的灵敏度模型的一例的图。
图9是示出使用有修正及***的情况下的灵敏度模型来通过多任务贝叶斯法进行装置参数调整时的搜索次数与灵敏度的关系的图。
具体实施方式
参照附图对本发明的质量分析装置的一实施方式的LC-MS进行说明。
[本实施方式的LC-MS的整体构成]
图1是本实施方式的LC-MS的概略模块构成图。
在图1中，测量部1包含液相色谱仪部(LC部)2及质量分析部(MS部)3。质量分析部3包含离子源31、质量分离部32以及检测部33。
虽未图示，但液相色谱仪部2包含送液泵、注射器、色谱柱等，由注射器向通过送液泵输送的流动相中注入规定量的试样，使该试样随着流动相的流动被送入色谱柱。试样中的各种成分(化合物)在通过色谱柱的期间在时间上分离，从色谱柱出口洗脱并被导入质量分析部3。在质量分析部3中离子源31将来自色谱柱的洗脱液中的成分离子化，质量分离部32将生成的各种离子根据其质荷比m/z分离。检测部33根据质荷比检测被分离的离子，产生与离子量对应的检测信号。
控制部4控制测量部1的动作，包含第1测量控制部41、第2测量控制部42、基准值搜索时测量控制部43、装置参数自动调整时测量控制部44、装置参数存储部45、第3测量控制部46等功能模块。数据处理部5接收由测量部1得到的数据来进行各种数据处理，包含数据存储部51、峰检测部52、数据修正处理部53、灵敏度模型生成部54、装置参数决定部55、基准值决定部56等功能模块。
另外，通常，控制部4及数据处理部5的功能模块的大部分能够通过将个人计算机作为硬件资源，并在该计算机上执行安装在该计算机中的专用的控制与处理用的程序来具体实现。
[本实施方式的LC-MS中的离子源的构成及概略动作]
图2是本实施方式的LC-MS中的离子源31的概略构成图。该离子源31是ESI离子源，具备在形成于腔室310的内部的大致大气压气氛的离子化室311中将洗脱液中的成分离子化的ESI探针312。ESI探针312包含：供洗脱液流通的毛细管3121；以包围该毛细管3121的方式配置的雾化气体管3122；以包围该雾化气体管3122的方式配置的加热气体管3123；对ESI探针312的前端部进行加热的接口加热器3124；以及对毛细管3121施加高电压的高电压电源3125。离子化室311与下一级中间真空室(未图示)之间通过脱溶剂管313连通。在脱溶剂管313的周围配置有将干燥气体向离子化室311内喷出的干燥气体管314。此外，脱溶剂管加热器315对脱溶剂管313进行加热，块加热器316对离子化室311内整体进行加热。
对离子源31中的离子生成动作进行简单说明。
若包含试样成分的洗脱液到达毛细管3121的前端附近，则通过由从高电压电源3125对毛细管3121施加的高电压(最大数kV左右)形成的直流电场，对洗脱液赋予偏向的电荷。被赋予了电荷的洗脱液受到从雾化气体管3122喷出的雾化气体的帮助，成为微细的液滴(带电液滴)而被喷雾至离子化室311内。被喷雾的液滴与离子化室311内的气体分子接触***而被微细化。由于离子化室311内成为高温，因此液滴中的溶剂气化。此外，由于从加热气体管3123喷出的加热气体以包围喷雾流的方式流动，因此能够促进来自液滴的溶剂的气化，抑制喷雾流的扩散。在来自液滴的溶剂的气化推进的过程中，该液滴中的成分分子具有电荷而从该液滴飞出并成为气体离子。
由于在脱溶剂管313的两开口端存在压力差，因此形成有将离子化室311内的气体吸入脱溶剂管313中那样的气流。从来自毛细管3121的前端的喷雾流中生成的来自试样成分的离子和溶剂未完全气化的带电液滴随着上述气流而被吸入到脱溶剂管313中。另外，由于干燥气体从脱溶剂管313的入口开口周围的干燥气体管314喷出，因此通过暴露于干燥气体使来自带电液滴的溶剂的气化进一步推进。进一步地，由于脱溶剂管313被加热器315加热至高温，因此在脱溶剂管313中也推进来自带电液滴的溶剂的气化。由此，来自试样成分的离子被高效地生成，并被送往下一级的中间真空室。
离子源31具有以下7个参数作为对离子化效率及离子收集效率造成影响的装置参数。
·接口加热器3124的温度(以下，有时简称为“IFT”)
·块加热器316的温度(以下，有时简称为“HB”)
·脱溶剂管加热器315的温度(以下，有时简称为“DL”)
·向毛细管3121的施加电压(以下，有时简称为“IFV”)
·雾化气体的流量(以下，有时简称为“Neb”)
·加热气体的流量(以下，有时简称为“HeaGas”)
·干燥气体的流量(以下，有时简称为“DryGas”)
若改变上述7个参数的值，则离子化效率和/或离子收集效率发生变化，供质量分析的离子的量发生变化从而检测部33中的检测灵敏度(信号强度)也发生变化。由于检测灵敏度的变化的程度或变化的方向依赖于成分(化合物)，因此为了进行高灵敏度的测量，需要对每种化合物优化参数值。
接着，对本实施方式的LC-MS中的装置参数的调整方法和步骤进行说明。
[本实施方式的LC-MS中的装置参数的调整方法]
本实施方式的LC-MS具有进行包含上述7个参数的装置参数的自动调整的功能。装置参数的自动调整使用非专利文献1中公开的那样的多任务贝叶斯优化法的方法。为了进行基于多任务贝叶斯优化法的装置参数的优化，需要示出参数值与检测灵敏度的关系的灵敏度模型。该灵敏度模型的精度较高，则用于探索最优的装置参数的次数、即参数自动调整时的测量的反复次数较少即可结束。为了生成精度高的灵敏度模型，需要在包罗性地变更上述全部7个参数的同时反复执行对目标化合物的测量来求出信号强度。这样的包罗性的测量需要较长的时间，但在本实施方式的LC-MS中，通过以下所述的特征性的测量动作及处理，解决了伴随总测量时间变长而产生的上述问题。
图3是本实施方式的LC-MS中的用于灵敏度模型生成的数据收集用的包罗性测量的概略时序图。在图3中，“测量”示出在上述7个参数的值的一个组合下执行的对目标化合物的测量(以下，为了将该测量与后述的基准测量进行区别而有时称其为“数据收集用测量”)的期间。N-1次数据收集用测量的反复是在7个参数的值的N-1种不同的组合下的测量，由于执行M次该N-1次测量的反复，因此实施7个参数的值的(N-1)×M种不同的组合下的测量。在包含该(N-1)×M次的数据收集用测量的反复的全部测量的开始前、结束后、以及全部测量的中途的、N-1次测量的反复与下一个N-1次测量的反复之间，分别各执行1次基准测量。
基准测量是将上述7个参数的值分别设定为预先决定的基准值后对目标化合物实施的测量。即，由于多个基准测量是在完全相同的条件下对上述7个参数实施的，因此，如果假设该7个参数以外的条件和装置的状态完全相同，则理想状态下，即除去因装置的精度的限制等引起的误差，测量结果应该变得相同。相反，若多个基准测量中测量结果存在差异，则这可以推测为上述7个参数以外的条件或装置的状态的变动是主要原因。具体而言，被认为是这种主要原因的主要为在液相色谱仪部2中使用的流动相的成分的时间性变化、样品的劣化等。
于是，对于相同的目标化合物的多个基准测量的测量结果，具体而言，通过与该目标化合物对应的质荷比中信号强度的变化(差)，进行使与在数据收集用测量中获取的目标化合物对应的质荷比中信号强度数据所包含的、因上述7个参数以外的条件和装置的状态的变动引起的误差降低的数据修正。图4是该数据修正的方法的说明图。
＜信号强度数据的修正方法＞
在图4中，横轴的测量次数中第0次及第N次分别是执行基准测量的时机。另一方面，在第1次～第N-1次之间的期间，执行N-1次数据收集测量。纵轴是与目标化合物对应的质荷比中的信号强度。在第1次～第N-1次的期间，在各测量时由于7个参数的值发生变化，因此信号强度发生变化。另一方面，在第0次的时间点和第N次的时间点，由于7个参数的值彼此相同，因此本来信号强度应该变得相同，但在第0次的时间点为Y0、在第N-1次的时间点为YN，值存在差。
因7个参数以外的条件和装置的状态的变动引起的误差可视为相对于时间变化单调增加(或减少)。从而，在此，使用如下的(1)式所示的修正式。
Ycorrect＝Yn×(Yref/Yncor)＝Yn×[NYref/{(N-n)Y0+nYN}]…(1)
在此，如图4所示，Yn以及Yncor是在第n次的数据收集测量的时间点中实测的信号强度以及在基准条件下设想的信号强度。另外，Yref是适当确定的修正用的基准值，例如也可以将Y0设为Yref。
即，将在N-1次的数据收集用测量中得到的信号强度分别按照使用了在该N-1次数据收集测量的反复的紧接之前及紧接之后实施的基准测量中得到的信号强度的(1)式的修正式进行修正。通过该修正，能够减少因7个参数以外的条件或装置的状态的变动引起的误差。
＜基准测量时的基准条件的决定方法＞
上述基准测量时的上述7个参数的值、即基准条件可以通过如下的步骤决定。
步骤1：使物理量为温度的参数，具体而言，使接口加热器3124的温度、块加热器316的温度以及脱溶剂管加热器315的温度这3个在可设定的范围内从低到高、或者从高到低地单调变化，在该不同的温度的组合下获取与目标化合物对应的质荷比中的信号强度。物理量为温度的参数以外的参数为预先决定的默认值即可。此外，与上述的温度相关的3个参数不需要以那么细致的步骤变化，将可设定的范围分割为5份程度的较大步骤即可。此外，由于与温度相关的3个参数相互具有正的相关性，因此不需要包罗性地使参数的值发生变化，只要对将3个参数作为1组分割为5份的程度的温度的组合获取信号强度就足够。
步骤2：在步骤1中想要获取的信号强度中，选择与信号强度达到最大的温度相关的3个参数的值，将其决定为这些参数中的基准值。
步骤3：在想要得到更高的检测灵敏度的情况下，使与向毛细管3121施加的电压相关的参数在可设定的范围内从低到高、或者从高到低地单调变化，获取对各电压的信号强度。此时的与温度相关的参数的值为在步骤2中决定的基准值即可。此外，除此以外的参数的值为默认值即可。一般来说，不需要调整与向毛细管3121的施加电压相关的参数。
步骤4：在步骤3中想要获取的信号强度中，选择信号强度达到最大的施加电压的参数的值，将其决定为该参数中的基准值。
步骤5：与气体流量相关的3个参数的值使用默认值，将在步骤2及步骤4中决定的参数值设为基准值。在省略了步骤3、4的情况下，施加电压的参数的值为默认值即可。
采用上述那样的步骤的理由是，对离子化效率有很大贡献的参数为与温度相关的参数和向毛细管3121的施加电压的参数。假如不调整与温度相关的参数，则在即将进行基准测量之前实施的测量中的测量条件的影响显得较大，在基准条件下的测量变得不稳定。
在此，对如上述那样不进行与温度相关的参数的调整来作为基准条件的情况下与进行了该调整的情况下的、反复测量中的信号强度的变化的比较结果进行描述。
(1)不进行与温度相关的参数的调整来作为基准条件的情况
基准测量时的基准条件如下所述设为固定。
DL＝250℃，HB＝400℃，IFT＝300℃，IFV＝3.4kV(为正离子测算的情况，在负离子测算的情况下则为-3.4kV)，Neb＝2.6L/min，HeaGas＝10.0L/min，DryGas＝10.0L/min
另一方面，数据收集用测量时的参数如下。
与温度相关的3个参数是以下的5组。
温度组1：DL＝100℃，HB＝100℃，IFT＝100℃
温度组2：DL＝150℃，HB＝200℃，IFT＝170℃
温度组3：DL＝200℃，HB＝300℃，IFT＝240℃
温度组4：DL＝250℃，HB＝400℃，IFT＝300℃
温度组5：DL＝300℃，HB＝500℃，IFT＝400℃
此外，以IFV为5.0kV，Neb为3.0L/min，HeaGas及DryGas均为10.0L/min等、被固定为装置可设定的范围内的默认值等。
在上述数据收集用测量的各参数下反复进行数据收集测量的中途，实施60次上述基准条件下的基准测量，将在该基准测量中对目标化合物得到的信号强度的变化相对于测量次数作图的结果为图5。由图5可知，伴随着测量次数的增加的信号强度的变化根据紧接之前实施的数据收集用测量的温度组的不同而较大地不同。此外同时可知，在将数据收集用测量的温度组以1→2→…→5的顺序依次变更的情况下，本来应该按照该顺序使基准测量中信号强度的值单调增加或单调减少，相对于此，信号强度值的大小发生反转。这意味着上述修正式(1)的前提不一定成立，无法进行充分的修正。
(2)进行了与温度相关的参数的调整来作为基准条件的情况
图6是示出如上述那样实施了用于基准测量的与温度相关的参数的调整时的测量次数与信号强度的关系的图。由图6可知，在该情况下，几乎看不到基准测量紧接之前的测量条件(温度组)的影响。此外，相对于将数据收集用测量中的温度组以1→2→…→5的顺序依次变更，基准测量中的信号强度值按照与此相同的顺序减少。即，信号强度值相对于时间经过而单调减少，能够进行利用了通过基准测量求出的信号强度的数据收集用测量中信号强度的精度良好的修正。
根据以上的结果，能够理解适当地确定与温度相关的参数作为基准测量的基准条件的重要性。
[本实施方式的LC-MS中的参数调整时的动作]
接着，在本实施方式的LC-MS中，对调整装置参数时的动作进行说明。装置参数的自动调整中使用的灵敏度模型如下那样生成。
首先，测量部1在基准值搜索时测量控制部43的控制下，在上述步骤1(以及步骤3)中所述的那样的条件下，执行对包含目标化合物的试样的测量。在数据处理部5中，峰检测部52在基于得到的数据生成的色谱图上检测与目标化合物对应的峰。然后，计算该峰的高度或面积，将其作为信号强度值。基准值决定部56比较在不同的条件下得到的多个信号强度值，将信号强度达到最大的参数值决定为基准值。
之后，测量部1在第1测量控制部41的控制下，对包含目标化合物的试样反复执行数据收集用测量。此外，测量部1在第2测量控制部42的控制下，在数据收集用测量的反复的前、后或中途的适当的时间点，执行对包含目标化合物的试样的基准测量。装置数据收集测量及基准测量中得到的数据被存储在数据存储部51中。
峰检测部52在基于每次测量得到的数据生成的色谱图上检测与目标化合物对应的峰，计算该峰的高度或面积来求出信号强度值。数据修正处理部53使用通过基准测量得到的信号强度值，对通过数据收集用测量得到的信号强度值执行上述的数据修正，求出修正后的信号强度值。通过该数据修正，减轻装置参数以外的装置的状态的变化的影响。
灵敏度模型生成部54基于在使参数的值进行了各种各样变化的状态下测量出的修正后的信号强度值，生成灵敏度模型。如上所述，在装置参数的自动调整时使用多任务贝叶斯优化法。在多任务贝叶斯优化法中，一般基于参照观测数据和对象观测数据，推测优化对象的***的模型函数的后验分布。该对象观测数据是包含通过优化对象的***得到的观测值的数据，另一方面，虽然参照观测数据与优化对象的***不同，但是其为包含通过与之类似的参照***得到的观测值的数据。灵敏度模型相当于该参照观测数据，之后如具体例所示，为示出各参数的值与信号强度(检测灵敏度)的关系的数据。由灵敏度模型生成部54生成的灵敏度模型被交给控制部4，并被存储在装置参数自动调整时测量控制部44的内部。
另外，在本实施方式的LC-MS中采用的多任务贝叶斯优化法中，在***的模型函数遵循某个随机过程的假设下，推测该模型函数的后验分布。生成灵敏度模型时的随机过程作为高斯过程回归，可设为能够得到抑制观测噪声的影响的次要效果。
在实际执行装置参数的自动调整时，装置参数自动调整时测量控制部44按照使用了上述灵敏度模型的多任务贝叶斯优化法的算法，以自动地变更接下来应当实施的测量中的装置参数的方式控制测量部1并同时反复对包含目标化合物的试样进行测量。关于多任务贝叶斯优化法已由非专利文献2等进行了详细说明，该算法本身并不是本发明的主旨，因此省略说明，通过利用多任务贝叶斯优化法，能够以较少的测量次数来搜索最接近最优的状态的装置参数。此外，如上所述，由于在生成灵敏度模型时使用的数据的精度较高(减轻了装置参数以外的测量条件和装置状态的变化的影响)，因此灵敏度模型自身的精度也较高。因此，基于参照灵敏度模型的多任务贝叶斯优化法的装置参数的搜索时的测量次数也相应地较少即可结束。
装置参数决定部55将满足规定的条件而结束了反复测量时的各参数决定为装置参数。所决定的装置参数被存储在控制部4的装置参数存储部45中，在以后的目标化合物的测量时，通过使用该装置参数，变得可进行高灵敏度的测量。即，第3测量控制部46从装置参数存储部45读取装置参数，按照该参数控制测量部1从而实施测量。
[信号强度数据修正的效果]
为了确认使用在基准测量中得到的信号强度数据对在数据收集用测量中得到的信号强度数据进行修正的效果，调查了对6种化合物进行了3次测量的情况下的信号强度的变动量。6种化合物为利血平(Reserpine)、扑热息痛(Acetaminophen)、萘普生(Naproxen)、华法林(Warfarin)、卡马西平(Carbamazepine)、雌酮(Estrone)，但由于华法林能够在正离子模式、负离子模式这两种模式下离子化，因此将它们作为独立的化合物处理。
在表1中示出有无信号强度数据修正的信号强度值的变动量的计算结果。
[表1]
根据表1能够确认,通过信号强度数据的修正，历时性的信号强度的变化被充分降低。
此外，为了确认在进行装置参数的自动调整的基础上修正信号强度数据的效果，进行了如下那样的比较实验。
具体而言，在对信号强度数据进行了修正的情况下和不进行修正的情况下(以往)分别生成灵敏度模型，并进行了根据以该灵敏度模型作为参照信息的多任务贝叶斯优化法的装置参数的调整。
图7是作为装置参数的优化对象的化合物(酮洛芬)的灵敏度特性。装置参数中的3个参数如下。
IFT:使100～400℃的范围以25℃为一级发生变化。共13级。
IFV:使0.2～5.0kV的范围以0.2kV为一级发生变化。共17级。
Neb:使1.5～3.0L/min的范围以0.3L/min为一级发生变化。共17级。
除此以外的参数设为默认值。
图8的(a)是修正了信号强度数据的情况下的对上述化合物的灵敏度模型。图8的(b)是不修正信号强度数据的情况下的对上述化合物的灵敏度模型。用于生成这些灵敏度模型的数据收集用测量时的装置参数中的3个参数如下。
IFT：100、170、240、300、400℃的5级。
IFV：0.2、1.5、3.0、4.0、5.0kV的5级。
Neb:1.5、2.5、3.0L/min的3级。
若将图8的(a)及图8的(b)的灵敏度模型分别与图7的灵敏度特性进行比较，可知修正了信号强度数据的图8的(a)更加接近原本的灵敏度特性。
在该灵敏度模型上随机决定3点初始点之后，对进行了19点的搜索时得到的最大的信号强度及测量次数进行比较。在图9中示出以试行次数20次进行了搜索时的搜索次数与最大灵敏度的平均值的关系。
根据图9可知，在将使用了修正后的信号强度数据的灵敏度模型作为参照信息的情况下，能够以6次搜索次数找到最大灵敏度的条件(装置参数)。相对于此，在将使用了未修正的信号强度数据的灵敏度模型作为参照信息的情况下，为了找到最大灵敏度的条件(装置参数)需要13次的搜索次数。通过像这样修正信号强度数据，能够减少找到最优的装置参数所必需的测量次数，能够实现测量作业的高效化。
根据上述结果可以确认，使用了通过基准测量得到的信号强度的信号强度数据的修正对于缩短装置参数的自动调整所需要的时间是有效的。此外，减少装置参数的自动调整时的测量次数对于减少样品的注入量、流动相、各种气体等的消耗量也是有益的。
上述实施方式的LC-MS使用ESI离子源作为离子源，但也可以是使用除此以外的离子化法，如大气压化学离子化(APCI)法、大气压光离子化(APPI)法、探针电喷雾离子化(PESI)法、实时直接分析(DART)法中的离子化法等的离子源的质量分析装置。此外，质量分析装置不限于如四极型质量分析装置那样的单一型的质量分析装置，当然也可以将本发明应用于三重四极型质量分析装置、四极-飞行时间型质量分析装置、离子阱飞行时间型质量分析装置等。
再进一步地，上述实施方式和变形例也只是本发明的一例，在本发明的主旨的范围内进行适当变形、修正、追加等当然也包含在本申请权利要求的范围内。
[各种方案]
以上，参照附图对本发明中的实施方式进行了说明，最后对本发明的各种方案进行说明。
本发明的第1方案的质量分析装置具备离子化部、质量分离部以及检测部，该质量分析装置具备：
第1测量执行控制部，控制所述离子化部、所述质量分离部以及所述检测部，使被规定为装置参数的多个参数的值发生变化同时反复执行对目标试样的第1测量；
第2测量执行控制部，控制所述离子化部、所述质量分离部以及所述检测部，从而在所述第1测量的反复开始前、结束后或者中途之中的两个以上的时间点，将所述装置参数中的各参数的值设定为预先决定的基准值，执行对所述目标试样的第2测量；
修正处理部，使用在两个以上的时间点执行的所述第2测量的结果，修正所述第1测量的结果；
装置参数关联信息获取部，利用所述修正处理部进行修正后的测量结果来决定所述装置参数、或者获取用于决定该装置参数的参照信息。
此外，本发明的第1方案的质量分析方法使用了具备离子化部、质量分离部以及检测部的质量分析装置，该质量分析方法具有：
第1测量执行步骤，使被规定为装置参数的多个参数的值发生变化同时反复执行对目标试样的第1测量；
第2测量执行步骤，在所述第1测量的反复的开始前、结束后或中途之中的两个以上的时间点，将所述装置参数中的各参数的值设定为预先决定的基准值，执行对所述目标试样的第2测量；
修正处理步骤，使用在两个以上的时间点执行的所述第2测量的结果，修正所述第1测量的结果；
装置参数关联信息获取步骤，利用所述修正处理步骤的修正后的测量结果决定所述装置参数、或者获取用于决定该装置参数的参照信息。
根据本发明的第1方案的质量分析装置及质量分析方法，即使在第1测量的反复长时间持续且无法忽略各种各样的因素引起的信号强度的历时变化的情况下，也能够减轻或实质上消除这样的历时变化的影响，求出可进行高灵敏度的测量的装置参数。或者，由于能够提高用于决定装置参数的参照信息的精度，因此在通过基于该参照信息的测量的反复来决定装置参数时，能够减少该测量的反复次数。即，能够高效地求出可进行高灵敏度的测量的装置参数。
本发明的第2方案的质量分析装置是在第1方案的质量分析装置中，由所述修正处理部修正的第1测量的结果能够设为是根据色谱图上的峰的高度或面积求出的信号强度。
在此所说的“色谱图”是反映了离子强度的时间性变化的图表，不仅包含从色谱仪向质量分析装置导入试样的情况，还包含通过流动注射分析(FIA)法向质量分析装置导入试样的情况、以及如利用探针电喷雾离子化法的离子源那样将相同试样反复导入质量分析装置的情况下得到的示出离子强度的时间性变化的图表。
本发明的第3方案的质量分析装置是在第1方案的质量分析装置中，
进一步具备：
基准值搜索时测量控制部，控制所述离子化部、所述质量分离部以及所述检测部，使所述装置参数中对所述离子化部的离子化效率造成影响的一个或多个参数的值发生变化同时反复执行对目标试样的测量；
基准值决定部，基于该测量的结果来决定所述基准值。
本发明的第4方案的质量分析装置是在第3方案的质量分析装置中，
对所述离子化部的离子化效率造成影响的一个或多个参数包含物理量为温度的参数。
根据本发明的第3及第4方案的质量分析装置，由于适当地决定基准测量时的装置参数，因此基准测量自身的信号强度的再现性、稳定性提高，基于基准测量的结果的修正处理的准确性提高。其结果为，能够搜索可得到更高检测灵敏度的装置参数，或者，能够高效地搜索可得到高检测灵敏度的装置参数。
本发明的第5方案的质量分析装置是在第1方案的质量分析装置中，
所述装置参数关联信息获取部能够利用由所述修正处理部修正的测量结果，生成示出多个种类的参数的值与检测灵敏度的关系的灵敏度模型作为所述参照信息。
本发明的第6方案的质量分析装置是在第5方案的质量分析装置中，
所述灵敏度模型是使用多任务贝叶斯优化法的算法搜索最优或与之接近的装置参数时所参照的模型。
本发明的第7方案的质量分析装置是在第6方案的质量分析装置中，
所述装置参数关联信息获取部通过基于由所述修正处理部修正的测量结果的高斯过程回归生成所述灵敏度模型。
在本发明的第5至第7方案的质量分析装置中，通过参照了高精度的灵敏度模型的多任务贝叶斯优化法的算法，搜索出最优或接近的装置参数。由此，能够以较少的搜索次数找到最优或接近的装置参数，提高测量效率，并且抑制样品的注入量，进而还关系着流动相、气体等消耗材料的节约。
附图标记说明
1 测量部
2 液相色谱仪部
3 质量分析部
31 离子源
310 腔室
311 离子化室
312 ESI探针
3121 毛细管
3122 雾化气体管
3123 加热气体管
3124 接口加热器
3125 高电压电源
313 脱溶剂管
314 干燥气体管
315 脱溶剂管加热器
316 块加热器
32 质量分离部
33 检测部
4 控制部
41 第1测量控制部
42 第2测量控制部
43 基准值搜索时测量控制部
44 装置参数自动调整时测量控制部
45 装置参数存储部
46 第3测量控制部
5 数据处理部
51 数据存储部
52 峰检测部
53 数据修正处理部
54 灵敏度模型生成部
55 装置参数决定部
56 基准值决定部。

Claims (8)

1.一种质量分析装置，具备离子化部、质量分离部以及检测部，其特征在于，具备：
第1测量执行控制部，控制所述离子化部、所述质量分离部以及所述检测部，使被规定为装置参数的多个参数的值发生变化同时反复执行对目标试样的第1测量；
第2测量执行控制部，控制所述离子化部、所述质量分离部以及所述检测部，从而在所述第1测量的反复开始前、结束后或者中途之中的两个以上的时间点，将所述装置参数中的各参数的值设定为预先决定的基准值，执行对所述目标试样的第2测量；
修正处理部，使用在两个以上的时间点执行的所述第2测量的结果，修正所述第1测量的结果；
装置参数关联信息获取部，利用所述修正处理部进行的修正后的测量结果来决定所述装置参数、或者获取用于决定该装置参数的参照信息。
2.如权利要求1所述的质量分析装置，其特征在于，
由所述修正处理部修正的第1测量的结果是根据色谱图上的峰的高度或面积求出的信号强度。
3.如权利要求1所述的质量分析装置，其特征在于，进一步具备：
基准值搜索时测量控制部，控制所述离子化部、所述质量分离部以及所述检测部，使所述装置参数中对所述离子化部的离子化效率造成影响的一个或多个参数的值发生变化并同时反复执行对目标试样的测量；
基准值决定部，基于该测量的结果来决定所述基准值。
4.如权利要求3所述的质量分析装置，其特征在于，
对所述离子化部的离子化效率造成影响的一个或多个参数包含物理量为温度的参数。
5.如权利要求1所述的质量分析装置，其特征在于，
所述装置参数关联信息获取部利用由所述修正处理部修正的测量结果，生成示出多个种类的参数的值与检测灵敏度的关系的灵敏度模型作为所述参照信息。
6.如权利要求5所述的质量分析装置，其特征在于，
所述灵敏度模型是使用多任务贝叶斯优化法的算法搜索最优或与之接近的装置参数时所参照的模型。
7.如权利要求6所述的质量分析装置，其特征在于，
所述装置参数关联信息获取部通过基于由所述修正处理部修正的测量结果的高斯过程回归生成所述灵敏度模型。
8.一种质量分析方法，使用了具备离子化部、质量分离部以及检测部的质量分析装置，其特征在于，具有：
第1测量执行步骤，使被规定为装置参数的多个参数的值发生变化同时反复执行对目标试样的第1测量；
第2测量执行步骤，在所述第1测量的反复的开始前、结束后或中途之中的两个以上的时间点，将所述装置参数中的各参数的值设定为预先决定的基准值，执行对所述目标试样的第2测量；
修正处理步骤，使用在两个以上的时间点执行的所述第2测量的结果，修正所述第1测量的结果；
装置参数关联信息获取步骤，利用所述修正处理步骤进行的修正后的测量结果决定所述装置参数、或者获取用于决定该装置参数的参照信息。
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