TWI766836B - 用於主動監測***癌之方法、電腦、系統及電腦可讀儲存媒體 - Google Patents

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Abstract

本發明之態樣係關於主動監測患有非侵襲性***癌之個體的經改良方法及系統。

Description

用於主動監測***癌之方法、電腦、系統及電腦可讀儲存媒體
血液中的總***特異性抗原(prostate-specific antigen；PSA)含量升高與***相關病症(包括***癌)有關。大量證據表明，分開量測PSA之同功異型物的含量，而非將其合併在一起以總PSA形式進行單一量測，可改良與個體中存在***癌有關之預測。亦有證據表明，量測hK2(一種使PSA自其原型轉化成活性形式的分子)可為此類預測提供資訊。此外，已提出基於此類量測之多標記組用於評估個體中的***癌狀態。然而，仍需要評估***癌的經改良方法，特定言之，評價侵入性***組織活檢之需要的經改良方法。
本發明之態樣係關於預測獲自個體之***組織活檢是否含有可偵測之***癌侵襲性形式(例如格里森分數(Gleason score)大於6)的經改良方法。習知而言，如下監測經診斷患有非侵襲性***癌之個體的疾病進程：定期獲得***組織活檢且評價其以確定癌症是否進展為侵襲性形式，在此情況下，指示進行***切除術或放射療法或其他療法。定期獲得***組織活檢為臨床上不理想的監測方式，原因在於每個活檢涉及侵入性程序，該程序成本高且使個體暴露於潛在不必要的手術風險，包括感染、麻醉併發症、出血問題、血塊等。本發明之態樣係關於識別監測已診斷患有非侵襲性疾病之個體之最小 侵入性方式的需要。特定言之，本文提供的方法適用於主動監測已診斷患有非侵襲性***癌之個體。
根據本發明之一些態樣，提供評價先前經診斷患有非侵襲性***癌(低分級癌症，例如格里森分數為6)之個體的方法。在一些實施例中，本文提供的方法包括i)對個體的血液樣品進行一或多種免疫分析，以量測選自以下之一或多種激肽釋放素標記的含量：游離***特異性抗原(fPSA)、完整***特異性抗原(iPSA)、總***特異性抗原(tPSA)及人類激肽釋放素2(hK2)；及在一些實施例中，ii)確定自個體獲得之***組織活檢含有可偵測之侵襲性***癌(高分級癌症，例如格里森分數大於6)的機率，此係藉由將所量測的一或多種激肽釋放素標記含量及至少一種臨床因子加權而得。在一些實施例中，若自個體獲得之***組織活檢含有可偵測之侵襲性***癌的機率高於臨限位準，則自個體獲得隨訪***組織活檢且加以分析以進一步評估侵襲性***癌的存在。在一些實施例中，非侵襲性***癌與格里森分數6相關。在一些實施例中，侵襲性***癌與格里森分數7或大於7相關。
在一些實施例中，血液樣品獲自非侵襲性***癌初始診斷後6個月至12個月、6個月至24個月或6個月至36個月內的個體。
在一些實施例中，本文提供的方法包括重複步驟i)及ii)至少一次、至少兩次、至少三次、至少四次、至少五次、至少六次、至少七次、至少八次、至少九次或至少十次。在一些實施例中，本文提供的方法包括重複步驟i)及ii)一至五次、兩至五次或兩至十次。在一些實施例中，本文提供的方法包括在首次執行步驟i)及ii)後的6個月至12個月、6個月至24個月或6個月至60個月內重複步驟i)及ii)至少一次、至少兩次、至少三次、至少四次、至少五次、至少六次、至少七次、至少八次、至少九次或至少十次。在一些實施例中，本文提供的方法 包括以6個月至1年之間隔時間重複步驟i)及ii)。在一些實施例中，本文提供的方法包括步驟i)及ii)每年重複至少一次，長達五年。
在一些實施例中，至少一種臨床因子為個體年齡。在一些實施例中，至少一種臨床因子為指示針對個體所執行之數位直腸檢查結果的參數。在一些實施例中，至少一種臨床因子係選自：迄今針對個體所執行之***組織活檢的次數；迄今針對個體所執行之先前***組織活檢的結果；自非侵襲性***癌初始診斷以來存在的任何陰性活檢；獲得血液樣品前之一年內存在的任何陰性活檢；自非侵襲性***癌初始診斷以來的活檢總次數；先前活檢時的***體積；先前活檢時的陽性核數目；先前活檢時的陽性核百分比；活檢核切片中的癌症橫截面積；任何活檢核切片中的最大癌症橫截面積；PSA密度；個體種族；***癌家族史；得自任何先前活檢之陽性核的最大百分比；及得自任何先前活檢之陽性核的最大數目。
在一些實施例中，個體患有***癌的機率進一步藉由對基於所量測激肽釋放素標記含量的三次樣條項進行加權來確定。
本發明之其他態樣係關於一種確定***癌相關事件之機率的方法，該事件為非侵襲性***癌升級為侵襲性***癌。在一些實施例中，方法包括經由輸入介面接收指示選自以下之一或多種激肽釋放素標記之含量的資訊：先前經診斷患有非侵襲性***癌之個體之血漿樣品中的tPSA、fPSA、iPSA及hK2；經由輸入介面接收關於個體之至少一種臨床因子的資訊；使用至少一個處理器、至少部分地基於所接收資訊來評價邏輯回歸模型以確定個體中之***癌相關事件的機率，其中評價該邏輯回歸模型包含：至少部分地基於指示tPSA、fPSA、iPSA及hK2中之一或多者之含量的資訊及關於至少一種臨床因子的資訊來確定***癌相關事件的機率；及將***癌相關事件之機率的示數輸出。
本發明之其他態樣係關於一種確定***癌相關事件之機率的電腦，該事件為非侵襲性***癌升級為侵襲性***癌。在一些實施例中，電腦包含輸入介面，其經結構設計可接收指示一或多種激肽釋放素標記含量之資訊，該等標記選自：個體之血漿樣品中的tPSA、fPSA、iPSA及hK2，及關於個體之至少一種臨床因子的資訊；至少一個處理器，其經程式化可至少部分地基於所接收資訊來評價邏輯回歸模型，以確定個體中之***癌相關事件的機率；及輸出介面，其經結構設計可輸出***癌相關事件之機率的示數，其中***癌相關事件為非侵襲性***癌升級為侵襲性***癌。在一些實施例中，評價該邏輯回歸模型包含：至少部分地基於指示tPSA、fPSA、iPSA及hK2中之一或多者之含量的資訊及關於至少一種臨床因子的資訊來確定***癌相關事件的機率。
本發明之其他態樣係關於一種確定***癌相關事件之機率的系統，該***癌相關事件為非侵襲性***癌升級為侵襲性***癌。在一些實施例中，系統包含：a)偵測器，其經結構設計可量測個體血漿樣品中之一或多種激肽釋放素標記的含量，該等標記選自：tPSA、fPSA、iPSA及hK2；及b)與該偵測器通信(例如電子通信或無線通信)的電腦。在一些實施例中，電腦包括輸入介面，其經結構設計可自偵測器接收指示tPSA、fPSA、iPSA及hK2中之一或多者之所量測含量的資訊及接收關於個體之至少一種臨床因子的資訊；至少一個處理器，其經程式化可至少部分地基於所接收資訊來評價邏輯回歸模型，以確定個體中之***癌相關事件的機率；及輸出介面，其經結構設計可輸出***癌相關事件機率的示數。在一些實施例中，評價該邏輯回歸模型包括：至少部分地基於指示tPSA、fPSA、iPSA及hK2中之一或多者之含量的資訊及關於至少一種臨床因子的資訊來確定***癌相關事件的機率。
本發明之另外其他態樣係關於一種編碼有複數個指令的電腦可讀儲存媒體，該等指令當藉由電腦執行時，執行確定***癌相關事件機率的方法，該事件為非侵襲性***癌升級為侵襲性***癌。在一些實施例中，方法包括至少部分地基於指示選自個體血漿樣品中之tPSA、fPSA、iPSA及hK2之一或多種激肽釋放素標記含量的資訊及關於個體之至少一種臨床因子的資訊來評價邏輯回歸模型，以確定個體中之***癌相關事件的機率；及輸出***癌相關事件機率的示數。在一些實施例中，評價該邏輯回歸模型包括：至少部分地基於指示tPSA、fPSA、iPSA及hK2中之一或多者之含量的資訊及關於至少一種臨床因子的資訊來確定***癌相關事件的機率。
100:方法
101:步驟
102:步驟
103:步驟
104:步驟
105:步驟
106:步驟(圖1A)/電腦系統(圖1B)
107:處理器
108:記憶體
109:輸入介面
110:儲存媒體
111:網路化環境
112:分析系統
114:網路
圖1A為非限制性示意圖，其顯示一種確定活檢含有可偵測之***癌(例如可偵測之侵襲性***癌)之機率的方法；圖1B為一種電腦的非限制性示意圖，其經組態可執行確定活檢含有可偵測之***癌(例如可偵測之侵襲性***癌)之機率的方法；圖1C為一種電腦網路的非限制性示意圖，其經組態可執行確定活檢含有可偵測之***癌(例如可偵測之侵襲性***癌)之機率的方法；圖2為侵襲性***癌(高分級癌症)之實際風險相對於預測風險之比較圖的一個非限制性實例；圖3為任何分級癌症之實際風險相對於預測風險之比較圖的一個非限制性實例；圖4為顯示侵襲性***癌(高分級癌症)之決定曲線分析之圖形的一個非限制性實例；圖5為顯示任何分級癌症之決定曲線分析之圖形的一個非限制性 實例；圖6為顯示侵襲性***癌(高分級癌症)之接收者操作曲線(Receiver Operating Curve；ROC)之圖形的一個非限制性實例；圖7為任何分級癌症之接收者操作曲線(ROC)之圖形的一個非限制性實例；圖8A為侵襲性***癌(高分級癌症)之陽性預測值(依據活檢臨限值)之圖形的一個非限制性實例；圖8B為侵襲性***癌(高分級癌症)之陰性預測值(依據活檢臨限值)之圖形的一個非限制性實例；圖9A為任何分級癌症之陽性預測值(依據活檢臨限值)之圖形的一個非限制性實例；圖9B為任何分級癌症之陰性預測值(依據活檢臨限值)之圖形的一個非限制性實例；圖10顯示曲線圖的一個非限制性實例，該圖依據年齡顯示在活檢時患有侵襲性***癌(高分級癌症)之男性的比例；圖11A及圖11B顯示曲線圖的一個非限制性實例，其顯示驗證研究中偵測所有患者之侵襲性***癌(高分級癌症)之預測機率相對於實際機率；圖11C顯示曲線圖的一個非限制性實例，其顯示驗證研究中偵測所有患者之任何癌症分級的預測機率相對於實際機率；圖12A及圖12B顯示曲線圖的一個非限制性實例，其顯示驗證研究中偵測50至75歲患者之侵襲性***癌(高分級癌症)之預測機率相對於實際機率；圖12C顯示曲線圖的一個非限制性實例，其顯示驗證研究中偵測50至75歲所有患者之任何癌症分級的預測機率相對於實際機率；圖13A及圖13B顯示曲線圖的一個非限制性實例，其顯示驗證研 究中偵測小於71歲患者之侵襲性***癌(高分級癌症)之預測機率相對於實際機率；圖13C顯示曲線圖的一個非限制性實例，其顯示驗證研究中偵測小於71歲患者之任何***癌分級的預測機率相對於實際機率；圖14A及圖14B顯示曲線圖的一個非限制性實例，其顯示驗證研究中所有患者之淨益處相對於臨限機率位準；圖15A及圖15B顯示曲線圖的一個非限制性實例，其顯示驗證研究中50至75歲患者之淨益處相對於臨限機率位準；及圖16A及圖16B顯示曲線圖的一個非限制性實例，其顯示驗證研究中小於71歲之所有患者的淨益處相對於臨限機率位準。
本發明之態樣係關於預測自先前經診斷有非侵襲性***癌之個體獲得的***組織活檢是否含有可偵測之***癌(包括高分級***癌(格里森分數為7或大於7)的經改良方法。因此，本文揭示之方法可由健康照護提供者使用，其目的為確定個體的***組織活檢是否值得監測以偵測進展為侵襲性***癌。在一些實施例中，方法包括使用獲自個體的血液樣品進行一或多種免疫分析，以量測***特異性抗原的含量，諸如以下激肽釋放素標記中之一或多者：總***特異性抗原(tPSA)、游離***特異性抗原(fPSA)、完整***特異性抗原(iPSA)及/或人類激肽釋放素2(hK2)。在一些實施例中，提供的預測模型(例如邏輯回歸模型)中並有tPSA、fPSA、iPSA及/或hK2的血漿含量以確定***組織活檢含有可偵測癌症(特定言之，侵襲性***癌)的機率。此外，在一些實施例中，已發現藉由將關於所量測***特異性抗原含量的資訊與一或多種臨床因子(特定言之，關於個體是否已經歷先前活檢以偵測***癌存在的資訊)組合可獲得經改良的預測結果。因此，提供的改良方法適用於確定個體是否應 進行侵入性***組織活檢。
本發明之態樣提供確定獲自個體之***組織活檢含有可偵測之***癌(例如侵襲性***癌)之機率的方法。此類方法可包括對個體血漿樣品進行免疫分析以至少量測血漿樣品中的總***特異性抗原(tPSA)含量。若tPSA含量高於臨限位準，則可藉由對所量測的tPSA含量及指示個體是否已經歷先前***組織活檢的參數進行加權來確定***組織活檢含有可偵測***癌的機率。另一方面，若tPSA含量處於或低於臨限位準，則可藉由對所量測的tPSA、fPSA、iPSA及hK2含量及指示個體是否已經歷先前***組織活檢的參數進行加權來確定***組織活檢含有可偵測***癌的機率。因此，在一些實施例中，本文提供的方法可包括對血漿樣品進行免疫分析以量測血漿樣品中的游離***特異性抗原(fPSA)、完整***特異性抗原(iPSA)及/或人類激肽釋放素2(hK2)含量。在一些實施例中，進一步藉由對指示個體年齡的參數進行加權來確定機率。在一些實施例中，進一步藉由對至少一種臨床因子(諸如指示針對個體所執行之數位直腸檢查結果的一或多個參數)進行加權來確定機率。在一些實施例中，至少一種臨床因子係選自：迄今針對個體所執行之***組織活檢的次數；迄今針對個體所執行之先前***組織活檢的結果；自非侵襲性***癌初始診斷以來存在的任何陰性活檢；獲得血液樣品前之一年內存在的任何陰性活檢；自非侵襲性***癌初始診斷以來的活檢總次數；先前活檢時的***體積；先前活檢時的陽性核數目；先前活檢時的陽性核百分比；活檢核切片中的癌症橫截面積；任何活檢核切片中的最大癌症橫截面積；PSA密度；個體種族；***癌家族史；得自任何先前活檢之陽性核的最大百分比；及得自任何先前活檢之陽性核的最大數目。
在一些實施例中，模型選擇所用之tPSA的臨限位準為指示單獨 使用tPSA或連同某些患者特定資訊(例如先前活檢狀態)一起使用tPSA是否足以用於確定***組織活檢含有可偵測***癌之機率之目的的位準。在一些實施例中，臨限位準為5ng/mL、10ng/mL、15ng/mL、20ng/mL、25ng/mL、30ng/mL、35ng/mL或40ng/mL。由於tPSA含量與某些患者指定資訊(特定言之，先前活檢狀態)的組合可足以產生資訊性預測，因此在一些實施例中，首次測定tPSA含量之前不進行偵測其他抗原的免疫分析可具成本效益。然而，在一些實施例中，tPSA含量可與其他標記含量(例如fPSA、iPSA或hK2)並行或一起測定。
在一些實施例中，多種激肽釋放素標記含量(例如tPSA、fPSA、iPSA及hK2中之兩者或大於兩者的含量)係在相同分析中並行測定。在其他實施例中，此類抗原含量係在各別分析中測定。在一些實施例中，測定自個體抽取之相同原始血液(例如靜脈抽血)中的抗原含量。在一些實施例中，測定不同抽血中的抗原含量。在一些實施例中，使用得自相同或不同抽血的血漿製劑測定抗原含量。在一些實施例中，使用血漿製劑測定一或多種抗原含量且使用不同類型的血液製劑(例如血清)測定一或多種其他抗原。血漿為血液中的淡黃色液體組分。在一些實施例中，血漿可如下製備：將含有抗凝血劑(例如肝素、EDTA等)之血液的管在離心機中旋轉直至血細胞及碎屑移動至管底部，隨後可傾出或抽出血漿。
本文提供確定個體是否為***組織活檢候選者的方法。此類方法可包括醫師或健康照護提供者自個體獲得血液樣品及至少部分地基於使用血液樣品所測定的抗原含量量測值確定***組織活檢含有可偵測***癌(例如侵襲性***癌)的機率。血液樣品可在本地處理(例如在評價個體的同一健康照護機構或企業內部)或可將其傳送至外部或第三方實驗室或機構進行處理及分析。若使用血液樣品量測的 tPSA含量高於臨限位準，則基於tPSA含量的加權來確定機率。否則，若tPSA含量處於或低於臨限位準，則機率係基於使用血液樣品所量測之tPSA、fPSA、iPSA及hK2含量的加權。在任一情況下，機率典型地亦基於至少一種臨床因子(諸如指示個體是否已經歷先前***組織活檢的參數)的加權。醫師或健康照護提供者可基於***組織活檢含有可偵測***癌的機率來確定個體是否為***組織活檢候選者。
在一些實施例中，醫師或健康照護提供者可設定機率截止值(臨限位準)，其中若機率處於或高於截止值，則指示進行活檢。舉例而言，若機率大於5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、10%、12.5%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或大於99%，則醫師或健康照護提供者可確定個體為***組織活檢候選者。在一些實施例中，基於***組織活檢含有可偵測之侵襲性***癌(例如格里森分數為7或大於7)之機率的截止值(臨限位準)為5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、10%、12.5%或15%。在一些實施例中，基於***組織活檢含有任何分級之可偵測***癌之機率的截止值(臨限位準)為10%、12.5%、15%、20%、25%或30%。在一些實施例中，若機率低於截止值，則醫師或健康照護提供者將不指定活檢，但將繼續監測個體，例如機率位準的提高或指示***癌之其他風險因子的變化。
在一些實施例中，若個體確定為***組織活檢候選者，則醫師或健康照護提供者可自個體獲得或指令獲得***組織活檢且基於***組織活檢的分析來確定個體是否患有***癌。***組織活檢可使用任何適當方法加以分析，包括例如細胞學或組織學分析。組織樣品可基於癌症的臨床分期來表徵。樣品可基於格里森等級來表 徵。格里森3+3(6.0)對應於分級較低且預後良好的腫瘤。格里森3+4(7.0)及3+5(8.0)典型地對應於組織轉型主要為低等級、伴有一些高等級轉型的腫瘤。格里森4+3(7.0)及5+3(8.0)典型地對應於組織轉型主要為高等級、伴有一些低等級轉型的腫瘤。格里森4+4(8.0)、4+5(9.0)、(9.0)及5+5(10.0)對應於高分級腫瘤。因此，在一些實施例中，***癌包含高分級癌症(例如格里森
Figure 105113583-A0305-02-0013-38
7.0)。
免疫分析
***特異性抗原(例如激肽釋放素標記：tPSA、iPSA、fPSA及/或hK2)之含量可藉由任何適當方法評估。在一些實施例中，提供適用於免疫分析中的抗體或抗原結合片段。利用此類抗體或抗原結合片段的免疫分析可為直接或間接形式的競爭性及非競爭性免疫分析。此類免疫分析之非限制性實例為酶聯免疫分析(ELISA)、放射免疫分析(RIA)、夾心分析(免疫測定分析)、流式細胞術、西方墨點分析、免疫沈澱分析、免疫組織化學、免疫顯微法、側流免疫層析分析及蛋白質組學陣列。結合至其的抗原或抗體或抗原結合片段可藉由例如結合至固體載體(例如載劑、膜、管柱、蛋白質組學陣列等)固著。固體載體材料之實例包括玻璃、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚偏二氟乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯、聚葡萄糖、耐綸、直鏈澱粉、天然及經修飾的纖維素，諸如硝化纖維、聚丙烯醯胺、瓊脂糖及磁鐵。載體性質可為固定或懸浮於溶液中(例如珠粒)。
在一些實施例中，經標記的抗體或抗原結合片段可作為示蹤劑用於偵測抗原結合的抗體複合物。可用於產生示蹤劑之標記類型之實例包括酶、放射性同位素、膠態金屬、螢光化合物、磁性、化學發光化合物，及生物發光化合物。放射性標記抗體係以已知方式製備，其藉由偶合放射性同位素(諸如153Eu、3H、32P、35S、59Fe或125I)，接著可藉由γ計數器、閃爍計數器或藉由自動射線攝影術偵測。如本文所 論述，抗體及抗原結合片段或者可經酶(諸如酵母酒精去氫酶、辣根過氧化酶、鹼性磷酸酶及其類似物)標記，接著顯色且以分光光度法或以肉眼偵測。適合的螢光標記包括異硫氰酸螢光素、胺螢(fluorescamine)、若丹明(rhodamine)及其類似物。適合的化學發光標記包括魯米諾(luminol)、咪唑、草酸酯、螢光素及其他。
免疫分析可包含使含有抗原的樣品(例如血漿樣品)與抗體或抗原結合片段(例如F(ab)、F(ab)2)在能夠使抗體或抗原結合片段與抗原之間形成結合複合物的條件下接觸。在一些實施例中，若樣品中存在抗原，則使血漿樣品與抗體或抗原結合片段在適於抗體或抗原結合片段結合至靶抗原的條件下接觸。此可在適合反應室中進行，諸如管、培養盤孔、膜浴、細胞培養皿、顯微鏡載片及其他腔室。在一些實施例中，抗體或抗原結合片段固著於固體載體上。結合至樣品中之抗原的抗體或抗原結合片段可稱作捕捉抗體。在一些實施例中，捕捉抗體包含標籤(例如生物素標記)，其藉由牽涉標籤的相互作用促進該抗體固著至固體載體(例如生物素-抗生蛋白鏈菌素相互作用，其中抗生蛋白鏈菌素固著至固體載體)。在一些實施例中，固體載體為反應室表面。在一些實施例中，固體載體為聚合物膜(例如硝化纖維帶、聚偏二氟乙烯(PVDF)膜等)。在其他實施例中，固體載體為生物學結構(例如細菌細胞表面)。其他例示性固體載體揭示於本文中且對於一般技術者而言為顯而易見的。
在一些實施例中，抗體及抗原結合片段在與抗原接觸之前，固著於固體載體上。在其他實施例中，抗體及抗原結合片段的固著係在結合複合物形成之後進行。在其他實施例中，在結合複合物形成之前，抗原固著於固體載體上。在一些實施例中，可向反應室中添加示蹤劑以偵測所固著的結合複合物。在一些實施例中，示蹤劑包含針對抗原的以可偵測方式經標記之二級抗體。在一些實施例中，示蹤劑包 含針對捕捉抗體之以可偵測方式經標記之二級抗體。在一些實施例中，一級抗體或抗原結合片段本身以可偵測方式經標記。
在一個實施例中，本文揭示之免疫分析方法包含使抗體或抗原結合片段固著至固體載體；在允許抗原結合至抗體或抗原結合片段(若存在於樣品中)的條件下將樣品(例如血漿樣品)施加至固體載體上；自固體載體移除過量樣品；在允許示蹤劑結合至抗原結合的固著抗體或抗原結合片段的條件下施加示蹤劑(例如以可偵測方式經標記的抗體或抗原結合片段)；洗滌固體載體及分析示蹤劑的存在。
在一些實施例中，抗體及抗原結合片段在反應室中與抗原接觸之後，固著於固體載體上。在一些實施例中，抗體及抗原結合片段在反應室中與抗原接觸之前，固著於固體載體上。在任一情況下，可向反應室中添加示蹤劑以偵測所固著的結合複合物。在一些實施例中，示蹤劑包含針對抗原的以可偵測方式經標記之二級抗體。在一些實施例中，示蹤劑包含針對一級抗體的以可偵測方式經標記之二級抗體或抗原結合片段。如本文所揭示，可偵測標記可為例如放射性同位素、螢光團、發光分子、酶、生物素部分、抗原決定基標籤或染料分子。適合的可偵測標記描述於本文中。
在一些實施例中，已發現在低pH緩衝液中進行某些免疫分析使得抗原偵測更靈敏。因此，在一些實施例中，使示蹤劑抗體與捕捉抗體在具有6.5至小於7.75範圍內之pH的緩衝液中接觸，使得示蹤劑結合至捕捉抗體-抗原複合物。在一些實施例中，緩衝液pH為約6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5或7.6。
應瞭解，在本文揭示之任一分析中，可將捕捉抗體與示蹤劑抗體交換。
在一些實施例中，量測fPSA含量的免疫分析包括使存在於血漿血液樣品中的fPSA與特異性針對fPSA的捕捉抗體在第一捕捉抗體結 合至fPSA的條件下接觸，藉此產生捕捉抗體-fPSA複合物；及使用示蹤劑偵測該捕捉抗體-fPSA複合物。捕捉抗體可為H117抗體。在一些實施例中，示蹤劑包含5A10抗體或其片段(例如F(ab)片段)。
在一些實施例中，量測iPSA含量的免疫分析包括使存在於血漿血液樣品中的iPSA與特異性針對游離PSA(包括iPSA及缺口PSA)的捕捉抗體在第二捕捉抗體至少結合至iPSA的條件下接觸，藉此產生捕捉抗體-iPSA複合物，及使用第二示蹤劑偵測捕捉抗體-iPSA複合物。在一些實施例中，示蹤劑包含4D4抗體。在一些實施例中，捕捉抗體為5A10抗體或其片段(例如F(ab)片段)。
在一些實施例中，量測tPSA含量的免疫分析包括使存在於血漿血液樣品中的tPSA與特異性針對tPSA的捕捉抗體在第三捕捉抗體結合至tPSA的條件下接觸，藉此產生捕捉抗體-tPSA複合物；及使用第三示蹤劑偵測該捕捉抗體-tPSA複合物。在一些實施例中，，示蹤劑包含H50抗體。在一些實施例中，捕捉抗體為H117抗體。
在一些實施例中，量測hK2含量的免疫分析包括使血漿血液樣品中的PSA與特異性針對PSA的阻斷抗體接觸；使存在於血漿血液樣品中的hK2與特異性針對hK2的第四捕捉抗體在第四捕捉抗體結合至hK2的條件下接觸，藉此產生捕捉抗體-hK2複合物；及使用第四示蹤劑偵測捕捉抗體-hK2複合物。在一些實施例中，示蹤劑包含7G1抗體。在一些實施例中，捕捉抗體為6H10 F(ab)2。在一些實施例中，阻斷抗體包含5H7抗體、5H6抗體及2E9抗體。
下表0列舉本文所揭示之方法中可使用的抗體及抗原結合片段及其相應抗原決定基。
Figure 105113583-A0305-02-0017-1
微流樣品分析儀
應瞭解，本文揭示之任一種免疫分析方法可使用微流裝置(例如卡匣)及/或微流樣品分析儀進行或執行。舉例而言，微流裝置可用於測定激肽釋放素標記的一或多種特徵(例如tPSA、fPSA、iPSA或hK2的含量)。在一些實施例中，系統可包括微流樣品分析儀，其例如可經結構設計以分析卡匣中所提供的樣品，該卡匣具有一或多個含有包含免疫分析組分(例如抗原-抗體複合物、示蹤劑等)之樣品及/或導引該樣品流動的微流通道。在一些實施例中，分析儀包含包括一或多個光源的光學系統及/或一或多個偵測器，其經結構設計以量測存在於一或多個微流通道中之抗原-抗體複合物及/或示蹤劑的含量。此外，在一些實施例中，提供的系統可包括處理器或電腦，其經程式化可評價預測模型(例如邏輯回歸模型)且與微流裝置及/或微流樣品分析儀或其他裝置電子通信以便基於標記含量(例如tPSA、fPSA、iPSA或hK2含量)確定***癌相關事件的機率。
在一個特定實例中，系統包括微流樣品分析儀，該分析儀包含外殼及位於該外殼中之開口，該開口經結構設計可容納具有至少一個微流通道的卡匣，其中該外殼包括經結構設計可與卡匣上之配合組件介接的組件以偵測外殼內的卡匣。系統亦包括定位於外殼內的壓力控制系統，該壓力控制系統經結構設計可對卡匣內的至少一個微流通道加壓以使樣品移動通過至少一個微流通道。系統進一步包括定位於外殼內的光學系統，該光學系統包括至少一個光源及至少一個與該光源隔開的偵測器，其中該光源經結構設計可在卡匣***樣品分析儀中時使光通過卡匣且其中該偵測器定位於該光源的對面以偵測通過該卡匣之光的量。系統可包括與外殼關聯的使用者介面以便輸入至少一個臨床因子(例如人員年齡)。系統可包括與微流樣品分析儀電子通信的處理器，該處理器經程式化可結合指示個體血漿樣品中之一或多種激肽 釋放素標記含量的資訊來評價如本文所述之邏輯回歸模型，該等激肽釋放素標記選自：tPSA、fPSA、iPSA及hK2，該個體先前經診斷患有非侵襲性***癌。
適合微流裝置之非限制性實例揭示於名為「METHODS AND APPARATUSES FOR PREDICTING RISK OF PROSTATE CANCER AND PROSTATE GLAND VOLUME」的美國專利申請公開案第US 2013/0273643號(2013年10月17日公開)及名為「Systems and Devices for Analysis of Samples」的美國專利第8,765,062號(2014年7月1日頒予)中，該等文獻的內容以全文引用的方式併入本文中用於所有目的。然而應瞭解，亦可使用其他類型的裝置(例如讀盤器、用於微孔ELISA型分析的分析儀等)，因為本發明就此而言不受限制。
預測模型及電腦執行方法
本發明之態樣提供確定***癌相關事件(諸如非侵襲性***癌升級為侵襲性***癌)之機率的方法。此類方法可包括經由輸入介面接收指示存在於個體血漿樣品中之tPSA含量的資訊及經由輸入介面接收關於個體是否已經歷先前***組織活檢的資訊。在一些實施例中，方法進一步包括使用至少一個處理器、至少部分地基於所接收資訊來評價適合的預測模型(例如邏輯回歸模型)，以確定個體中之***癌相關事件的機率。預測模型可至少部分地基於所量測的tPSA含量及關於個體是否已經歷先前***組織活檢的資訊來產生***癌相關事件的機率。預測模型可至少部分地基於所量測的tPSA、fPSA、iPSA及hK2含量及關於個體是否已經歷先前***組織活檢的資訊來產生***癌相關事件的機率。
圖1說明根據本發明之一些實施例之方法100的流程圖。在步驟101中，呈現對應於年齡、數位檢查狀態及/或先前活檢狀態之患者資料的一或多個值由至少一個處理器接收以便使用一或多種本文所述技 術進行處理。在步驟102中，呈現tPSA、fPSA、iPSA及/或hK2之標記資料的一或多個值由至少一個處理器接收。該等值可以任何適合方式接收，包括(但不限於)經由本地輸入介面，諸如鍵盤、觸控式螢幕、麥克風或其他輸入器件、經由網路連接介面接收來自位於處理器遠端之裝置的值或直接來自量測血液標記值之一或多個偵測器的值(例如在處理器與包括一或多個偵測器之量測裝置整合的實施例中)。
在步驟103中，在接收tPSA之值之後，該方法繼續進行，使得若tPSA含量高於臨限值(例如25ng/mL)，則選擇第一預測模型且若tPSA含量處於或低於臨限值，則選擇第二預測模型。因此，在步驟104，若tPSA含量高於臨限位準，則選擇基於DRE狀態、先前活檢狀態及tPSA含量的預測模型。或者，在步驟105，若tPSA含量處於或低於臨限位準，則選擇基於DRE狀態、先前活檢狀態及tPSA、fPSA、iPSA及hK2含量的預測模型。步驟104、105之預測模型係用於確定個體患有***癌的機率。預測可針對任何分級的癌症或針對高分級的癌症或針對非侵襲性***癌升級為侵襲性***癌，此視所用模型而定。
確定***癌相關事件(例如非侵襲性***癌升級為侵襲性***癌)之機率之後，方法繼續進行至步驟106，其中將機率輸出至使用者(例如醫師、患者)以導引進一步診斷程序及/或治療決定。機率可以任何適合方式輸出。舉例而言，在一些實施例中，機率可藉由在裝置的顯示螢幕上顯示呈現機率的數值來輸出。在其他實施例中，機率可使用裝置上的一或多個燈光或其他視覺指示器來輸出。在其他實施例中，機率可使用音頻輸出、觸覺輸出或音頻、觸覺及視頻輸出中之一或多者的一些組合來提供。在一些實施例中，輸出機率包含將資訊傳送至網路連接裝置以告知使用者關於所確定機率的資訊。舉例而言，機率可藉由一或多個位於遠端位點的處理器確定，且機率示數可 使用一或多個網路、作為對在遠端位點確定機率的回應而傳送至使用者(例如醫師)的電子裝置。根據本文所述技術向使用者提供輸出的電子裝置可為任何適合裝置，包括(但不限於)膝上型電腦、桌上型電腦或平板電腦、智慧型電話、尋呼機、個人數位助理及電子顯示器。
在一些實施例中，***癌相關事件的機率係根據下文再現的方程式(I)確定：
Figure 105113583-A0305-02-0021-2
其中羅吉特機率(L)係使用複數種邏輯回歸模型中之任一者確定。可根據本文所述技術使用之不同類型的邏輯回歸模型之非限制性實例包括：
1.簡單模型(僅tPSA)
L=β0+β1(年齡)+β2(tPSA)+β 3 (priorbx) (2)
或L=β0｜β1 tpsa｜β2 dre neg ｜β3 dre pos ｜β4 priorbx (3)
2.使用游離/總比率的四分析模型
在此模型中，將游離PSA與總PSA的比率代入游離PSA項。
Figure 105113583-A0305-02-0021-3
3.使用log(tPSA)及游離/總比率的四分析模型
在此模型中，將tPSA的對數代入tPSA項以解釋此預測因子的作用增加。
Figure 105113583-A0305-02-0021-5
4.多項式模型
在此模型中，包括tPSA及fPSA的其他非線性項。在下文提供的實例方程式中，tPSA的平方係用於強調此項與***癌風險之間的直接關係，且游離/總PSA比率項的平方根係用於反映此項與風險的倒數 關係。然而應瞭解，一些實施例中亦可包括多項式高階項(例如三次方)。
Figure 105113583-A0305-02-0022-7
5.所有四種分析中的線性樣條
在此模型中，添加線性樣條，其中單一結點位於中值。樣條可使用以下方程式確定：若x<結點，則sp1(x)=x若x
Figure 105113583-A0305-02-0022-36
結點，則sp1(x)=結點若x<結點，則sp2(x)=0若x
Figure 105113583-A0305-02-0022-37
結點，則sp2(x)=x-結點 (7)
模型表示為：L=β0+β1(年齡)+β2(tPSA)+β3(fPSA)+β4(iPSA)+β5(hK2)+β6(sp1[tPSA])+β7(sp2[tPSA])+β8(sp1[fPSA])+β9(sp2[fPSA])+β10(sp1[iPSA])+β11(sp2[iPSA])++β12(sp1[hK2])+β13(sp2[hK2])+β13(priorbx) (8)
6.針對tPSA及fPSA的線性樣條
在此模型中，僅包括針對tPSA及fPSA的線性樣條以減少變數之數量及簡化模型。
L=β0+β1(年齡)+β2(tPSA)+β3(fPSA)+β4(iPSA)+β5(hK2)+β6(sp1[tPSA])+β7(sp2[tPSA])+β8(sp1[fPSA])+β9(sp2[fPSA])+β10(priorbx) (9)
在上述方程式中，「priorbx」為指示個體是否已經歷偵測***癌之先前活檢的二進位值。值為1指示發生先前活檢且值為0指示未發生先前活檢。
7.所有四種分析中的三次樣條
在此模型中，包括每一項的三次樣條。在下文提供的實例中，描述具有四個結點的三次樣條。然而應瞭解，使用任何適合結點數目 (包括(但不限於)五個結點、六個結點、七個結點及八個結點)的三次樣條均可替代地使用。樣條可使用以下方程式確定：
Figure 105113583-A0305-02-0023-10
Figure 105113583-A0305-02-0023-11
其中結點1及結點4為三次樣條的外部結點，且結點2及結點3為三次樣條的內部結點。外部結點可依群體中之tPSA、fPSA、iPSA或hK2的最小及最大含量設定。內部結點(例如結點2)可依群體中之tPSA、fPSA、iPSA或hK2含量的33.3百分位值設定。另一內部結點(例如結點3)可依群體中之tPSA、fPSA、iPSA或hK2含量的66.6百分位值設定。
在一些實施例中，內部結點指定在以下範圍內：tPSA為約2至約8及約3至約6，fPSA為約0.25至約2及約0.5至約1.5，iPSA為約0.2至約0.5及約0.4至約0.8，且hK2為約0.02至約0.04及約0.04至約0.08。舉例而言，在一個實施例中，tPSA的內部結點使用值3.92及5.61，fPSA的內部結點使用值0.82及1.21，iPSA的內部結點使用值0.3及0.51，且hK2的內部結點使用值0.036及0.056。
在某些實施例中，tPSA的一或多個內部結點可獨立地在以下範圍內：約3至約5、約3至約6、約2.5至約6、約2.5至約6.5、約5至約8、約5.5至約8、約5至約9、約5至約10、約1至約5、約1至約4及約1至約3。其他範圍亦為可能的。
在某些實施例中，fPSA的一或多個內部結點可獨立地在以下範圍內：約0.1至約1.0、約0.1至約1.2、約0.3至約0.8、約0.4至約0.9、約0.5至約1.2、約0.7至約1.4、約0.7至約0.9、約1.1至約1.6、約1.1至 約1.2及約1.1至約2。其他範圍亦為可能的。
在某些實施例中，iPSA的一或多個內部結點可獨立地在以下範圍內：約0.05至約0.5、約0.1至約0.5、約0.2至約0.5、約0.1至約0.8、約0.2至約0.8、約0.4至約0.8、約0.4至約1.0、約0.3至約0.6、約0.5至約1.0，及約0.6至約0.8。其他範圍亦為可能的。
在某些實施例中，hK2的一或多個內部結點可獨立地在以下範圍內：約0.01至約0.03、約0.01至約0.04、約0.01至約0.05、約0.02至約0.05、約0.02至約0.06、約0.03至約0.05、約0.4至約0.07、約0.04至約1.0、約0.5至約1.0及約0.6至約1.0。其他範圍亦為可能的。
如上文所論述，可使用併有任何適合數目個內部結點(例如三、四、五、六個內部結點)的三次樣條，且包括兩個內部結點之三次樣條的實例僅為了說明而提供且無限制性。在包括超過兩個內部結點的實施例中，結點可置於上述一或多個範圍內或一些其他適合範圍內。舉例而言，在一些實施例中，可指定結點，使得每一對相鄰結點之間之樣條區段的長度基本上相等。
模型可表示為：L=β0+β1(年齡)+β2(tPSA)+β3(fPSA)+β4(iPSA)+β5(hK2)+β6(sp1[tPSA])+β7(sp2[tPSA])+β8(sp1[fPSA])+β9(sp2[fPSA])+β10(sp1[iPSA])+β11(sp2[iPSA])+β12(sp1[hK2])+β13(sp2[hK2])+β14(priorbx) (12)
8.tPSA臨限值模型
在一些實施例中，所選模型可視樣品中是否偵測到tPSA之臨限位準而定。在一些實施例中，若tPSA含量高於樣品中的臨限值，則預測模型如下：L=β0+β1(tPSA)+β2(DRE) neg +β3(DRE) pos +β4 priorbx (13)
在一些實施例中，此模型中之加權係數值範圍如下表1中所闡述。適於確定***組織活檢具有任何分級之癌症之機率的係數顯示 於第二欄及第三欄中；而適於確定***組織活檢具有高分級之癌症之機率的係數顯示於第四欄及第五欄中。
Figure 105113583-A0305-02-0025-12
在一些實施例中，若樣品中偵測到之tPSA的含量小於或等於臨限位準，則預測模型如下：L=β0+β1(年齡)+β2(tPSA)+β3 sp1(tPSA)+β4 sp2(tPSA)+β5(fPSA)+β6 sp1(fPSA)+β7 sp2(fPSA)+β8(iPSA)+β9(hK2)+β10(DRE neg )+β11(DRE pos )+β12(priorbx) (14)
在一些實施例中，此模型中之加權係數值範圍如下表2中所闡述。適於確定***組織活檢具有任何分級之癌症之機率的係數顯示於第二欄及第三欄中；而適於確定***組織活檢具有高分級之癌症之機率的係數顯示於第四欄及第五欄中。
Figure 105113583-A0305-02-0025-13
上述模型中之樣條項sp1(tPSA)、sp2(tPSA)、sp1(fPSA)及sp2(fPSA)可根據上文呈現的三次樣條式、根據上述模型#7(方程式(10及 11))確定。在一些實施例中，對於tPSA及fPSA而言，內部結點2及3及外部結點1及4的值處於下表3所述之範圍內。
Figure 105113583-A0305-02-0026-14
電腦實施例
可執行本文所述之技術及/或使用者交互中之一些或全部的電腦系統106之說明性實施例顯示於圖1B中。電腦系統106可包括一或多個處理器107及一或多個電腦可讀非暫時性儲存媒體(例如記憶體108及一或多個非易失性儲存媒體110)。處理器107可以任何適合方式控制資料寫入記憶體108及非易失性儲存裝置110及自記憶體108及非易失性儲存裝置110讀取資料，因此本文所述之本發明態樣就此而言不受限制。
為了執行本文所述之任一種功能，處理器107可執行一或多個電腦可讀儲存媒體(例如記憶體108)中所儲存的一或多個指令，諸如程式模組，其可充當儲存由處理器107執行之指令的非暫時性電腦可讀儲存媒體。一般而言，程式模組包括執行特定任務或實施特定抽象資料類型的常式、程式、目標、組件、資料結構等。亦可在分散式計算環境中實施實施例，其中藉由遠端處理裝置執行任務，該等遠端處理裝置經由通信網路連接。在分散式計算環境中，程式模組可位於本地與遠端電腦儲存媒體中，包括記憶儲存裝置。資料輸入及程式命令可經由輸入介面109、被電腦106接收。輸入介面109可包含鍵盤、觸控式螢幕、USB埠、CD驅動器、DVD驅動器，或其他輸入介面。
電腦106可使用連接至一或多個遠端電腦的邏輯接線、在網路化 環境中操作。一或多個遠端電腦可包括個人電腦、伺服器、路由器、網路PC、同級裝置或其他共用網路節點，且典型地包括上文關於電腦106所述的許多或全部元件。電腦106與一或多個遠端電腦之間的邏輯接線可包括(但不限於)區域網路(LAN)及廣域網路(WAN)，而且可包括其他網路。此類網路可基於任何適合技術且可根據任何適合方案操作且可包括無線網路、有線網路或光纜網路。此類網路連接環境在辦公室中為常見的：企業範圍的電腦網路、內部網路及網際網路。
當在LAN網路連接環境中使用時，電腦106可經由網路介面或轉接器連接至LAN。當在WAN網路連接環境中使用時，電腦106典型地包括調變解調器或在WAN(諸如網際網路)建立通信的其他構件。在網路化環境中，程式模組或其一部分可儲存於遠端記憶儲存裝置中。
本文所述之用於評估***癌風險及/或測定***體積的各種輸入可自儲存輸入相關資料的一或多個遠端電腦或裝置，經由網路(例如LAN、WAN或一些其他網路)，被電腦106接收。在將分析結果以輸入資料形式傳送至電腦300之前，遠端電腦/裝置中的一或多者可對遠端儲存資料執行分析。或者，遠端儲存資料可在其遠端儲存而不進行任何遠端分析時傳送至電腦106。另外，電腦106之使用者可使用多種輸入介面中之任一者(例如輸入介面109)直接接收輸入，該等輸入介面可作為電腦106之組件併入。
本文所述之各種輸出(包括***癌風險機率及/或***體積之輸出)可視覺提供於與電腦106直接連接的輸出裝置(例如顯示器)上，或輸出可提供於經由一或多個有線或無線網路連接至電腦106的遠端定位輸出裝置，因此本發明之實施例就此而言不受限制。本文所述之輸出可另外地或可替代地以除使用視覺呈現之外的方式提供。舉例而言，接收輸出的電腦300或遠端電腦可包括一或多個輸出介面，包括(但不限於)揚聲器，及振動輸出介面，用於提供輸出示數。
應瞭解，雖然電腦106在圖1中以單一裝置示出，但在一些實施例中，電腦106可包含複數個通信耦接的裝置以執行本文所述之一些或全部功能，且電腦106僅為可根據本發明實施例使用之電腦的一個說明性實施例。舉例而言，在一些實施例中，電腦106可整合至系統中及/或與系統電子通信。如上文所述，在一些實施例中，電腦106可包括於網路化環境中，其中將用於確定***癌機率及/或***體積之關於一或多種血液標記的資訊自外部來源傳送至電腦106以便使用本文所述的一或多種技術進行分析。根據本發明之一些實施例的說明性網路化環境111顯示於圖1C中。在網路化環境111中，電腦106係經由網路114連接至分析系統112。如上文所論述，網路114可為任何適合類型的有線或無線網路，且可包括一或多個區域網路(LAN)或廣域網路(WAN)，諸如網際網路。
本文所述之計算方法、步驟、模擬、算法、系統及系統元件可使用電腦系統實施，諸如下述電腦系統之各種實施例。本文所述之方法、步驟、系統及系統元件在其實施中不限於本文所述之任何特定電腦系統，因為可使用許多其他不同的機器。
電腦系統可包括處理器，例如市售處理器，諸如x86系列之一、獲自Intel的Celeron及Pentium處理器、獲自AMD及Cyrix的類似裝置、獲自Motorola的680X0系列微處理器、獲自IBM的PowerPC微處理器，及ARM處理器。可利用許多其他處理器，且電腦系統不限於特定處理器。
處理器典型地執行稱為操作系統的程式，Windows 7、Windows 8、UNIX、Linux、DOS、VMS、MacOS及OSX及iOS為其實例，其控制其他電腦程式之執行且提供排程、除錯、輸入/輸出控制、帳戶處理、編譯、儲存分配、資料管理及記憶體管理、通信控制及相關服務。處理器與操作系統一起界定其中寫入高級程式設計語言之應用程 式的電腦平台。電腦系統不限於特定電腦平台。
電腦系統可包括記憶體系統，其典型地包括電腦可讀及可寫入非易失性記錄媒體，磁碟、光碟、快閃記憶體及磁帶為其實例。此類記錄媒體可為可拆卸式，例如軟碟、讀取/寫入CD或記憶棒，或可為永久式，例如硬盤驅動器。
此類記錄媒體儲存典型地呈二元形式(亦即以一及零之順序解釋的形式)的信號。碟片(例如磁碟或光碟)具有多個軌道，在該等軌道上可儲存典型地呈二元形式(亦即以一及零之順序解釋的形式)的此類信號。此類信號可定義由微處理器執行的軟體程式，例如應用程式，或由應用程式處理的資訊。
電腦系統中的記憶體系統亦可包括積體電路記憶體元件，其典型地為易失性隨機存取記憶體，諸如動態隨機存取記憶體(DRAM)或靜態記憶體(SRAM)。典型地，在操作時，處理器使得自非易失性記錄媒體讀取的程式及資料進入積體電路記憶體元件中，該積體電路記憶體元件典型地使處理器對程式指令及資料的存取快於非易失性記錄媒體。
處理器通常根據程式指令操控積體電路記憶體元件內的資料且接著在處理完成之後，將所操控的資料複製至非易失性記錄媒體中。管理資料在非易失性記錄媒體與積體電路記憶體元件之間移動的多種機制已知，且實施上述方法、步驟、系統及系統元件的電腦系統不限於此。電腦系統不限於特定記憶體系統。
上述此類記憶體系統中的至少一部分可用於儲存一或多個資料結構(例如查尋表)或上述方程式。舉例而言，非易失性記錄媒體中的至少一部分可儲存包括一或多個此類資料結構之資料庫的至少一部分。此類資料庫可為多種類型之資料庫中之任一者，例如其中資料組織成藉由分隔符分離之資料單元的包括一或多個平面檔案資料結構之 檔案系統、其中資料組織成以表儲存之資料單元的關係資料庫、其中資料組織成以對象形式儲存之資料單元的物件導向資料庫、其他類型的資料庫，或其任何組合。
電腦系統可包括視訊及音訊資料I/O子系統。子系統中的音訊部分可包括類比/數位(A/D)轉換器，其接收類比音訊資訊且將其轉換成數位資訊。數位資訊可使用已知壓縮系統壓縮以便儲存於硬碟上供在另一時間使用。I/O子系統中的典型視訊部分可包括視訊影像壓縮器/解壓器，其中多者在此項技術中已知。此類壓縮器/解壓器將類比視訊資訊轉換成經壓縮的數位資訊，且反之亦然。經壓縮的數位資訊可儲存於硬碟上供後來使用。
電腦系統可包括一或多個輸出裝置。輸出裝置實例包括陰極射線管(CRT)顯示器、液晶顯示器(LCD)及其他視訊輸出裝置、列印機、通信裝置(諸如調變解調器或網路介面)、儲存裝置(諸如碟片或磁帶)，及音訊輸出裝置，諸如揚聲器。
電腦系統亦可包括一或多個輸入裝置。輸入裝置實例包括鍵盤、小鍵盤、跟蹤球、滑鼠、筆及平板電腦、通信裝置(諸如上述)，及資料輸入裝置，諸如音訊及視訊擷取裝置及感測器。電腦系統不限於本文所述之特定輸入或輸出裝置。
應瞭解，可使用任何類型之電腦系統中的一或多者實施本文所述之各種實施例。本發明之態樣可以軟體、硬體或韌體或其任何組合實施。電腦系統可包括專門程式化的專用硬體，例如特殊應用積體電路(ASIC)。此類專用硬體可作為上述電腦系統的一部分或作為獨立組件經結構設計以實施上述方法、步驟、模擬、算法、系統及系統元件中的一或多者。
電腦系統及其組件可使用各種各樣的一或多種適合電腦程式設計語言中之任一者程式化。此類語言可包括程序化程式設計語言，例 如C、Pascal、Fortran及BASIC、物件導向語言，例如C++、Java及Eiffel，以及其他語言，諸如劇本式語言或甚至組合語言。
方法、步驟、模擬、算法、系統及系統元件可使用多種適合程式設計語言中之任一者實施，包括程序化程式設計語言、物件導向的程式設計語言、可由此類電腦系統執行的其他語言及其組合。此類方法、步驟、模擬、算法、系統及系統元件可作為電腦程式的各別模組實施，或可作為各別電腦程式個別地實施。此類模組及程式可在各別電腦上執行。
個別或組合的此類方法、步驟、模擬、算法、系統及系統元件可作為電腦可讀媒體(例如非易失性記錄媒體、積體電路記憶體元件或其組合)上之電腦程式產品(有形地體現為電腦可讀信號)實施。對於各種此類方法、步驟、模擬、算法、系統或系統元件而言，此類電腦程式產品可包含定義指令之電腦可讀媒體上以有形方式體現的電腦可讀信號，例如作為一或多個程式的一部分，作為電腦執行的結果，其發指令給電腦以執行方法、步驟、模擬、算法、系統或系統元件。
應瞭解，可形成具有一或多種上述特徵的各種實施例。上述態樣及特徵可以任何適合的組合使用，因此本發明就此而言不受限制。亦應瞭解，圖式說明可併入各種實施例中的各種組件及特徵。為了簡化，一些圖式可說明超過一種可選特徵或組件。然而，本發明不限於圖式中所揭示的特定實施例。應認識到，本發明涵蓋可包括任一圖中所說明之組件之僅一部分的實施例，且/或亦可涵蓋多個不同圖中所說明之組件之組合的實施例。
實例 實例1-分析及預測模型
本文描述基於一組四種激肽釋放素標記的分析，該組標記包括總***特異性抗原(tPSA)、游離PSA(fPSA)、完整PSA(iPSA)及人 類激肽釋放素2(hK2)且經由多變數算法而與患者特定資訊關聯。此算法返回兩種經校準之機率：一者為任何分級之癌症風險及另一者為活檢之前之高分級癌症(格里森7或大於7)之風險。
四種激肽釋放素標記已在***癌偵測應用中個別地及以各種組合加以研究。併有此等四種標記之血漿含量以及患者特有資訊(諸如年齡、數位直腸檢查(DRE)結果及先前陰性***活檢之存在)的邏輯回歸算法證明***癌之陽性預測值高於單獨PSA測試。
存在於人類血漿樣品中之tPSA、fPSA、iPSA及hK2的含量(例如ng/mL)係使用AutoDELFIA自動化免疫分析系統測定。各種標記的平均量係利用針對各種標記的雙重複測試來計算且在預測模型中用於確定所指定人類血漿樣品的風險分數，如實例2中所呈現。亦可使用Elecsys免疫分析分析儀(Roche Diagnostics)測定tPSA及fPSA。
各試驗使用至少一組三個盤：一個盤用於f/tPSA，一個盤用於iPSA且一個盤用於hK2。全容量下的完整試驗包括兩組此等三個盤。完整程序包括起始至獲得測試結果約3至5個小時，此視試驗之盤數量而定。
初始校準研究中包括三百個患者作為已經歷先前陰性活檢的亞群。此包括在各研究點所募集的前5個患者，接著為依序募集的患者。排除未經最佳儲存及/或裝運的樣品，或其中樣品在激肽釋放素標記量測期間產生異常結果。
計算活檢時癌症風險的邏輯回歸算法
經由校準研究來建立預測模型公式用於計算活檢時的癌症風險且呈現於下文。如所述，根據總PSA含量來使用不同公式。此外，根據模型是否正用於確定活檢含有任何分級之可偵測癌症(相對於高分級之可偵測癌症(例如格里森分數為7.0或大於7.0))的機率來使用不同的加權係數。加權係數處於本文中表1及表2中所指定的範圍內。公式 中之變數描述於表4中。
若總PSA>25ng/mL則X β=β0+β1 tpsa+β2 dre neg +β3 dre pos +β4 priorbx (13)
若PSA
Figure 105113583-A0305-02-0033-35
25ng/mL則X β=β0+β1 age+β2 tpsa+β3 sptpsa1+β4 sptpsa2+β5 fpsa+β6 spfpsa1+β7 spfpsa2+β8 ipsa+β9 hK2+β10 dre neg +β11 dre pos +β12 priorbx (14)
Figure 105113583-A0305-02-0033-34
受約束的三次樣條項： 對於模型中的一些變數(總PSA及游離PSA)而言，包括受約束的三次樣條項，此意謂每種模型中針對每個樣條項添加另外兩項。計算兩個樣條項的公式如下。
Figure 105113583-A0305-02-0033-31
Figure 105113583-A0305-02-0033-32
使用上述公式計算總PSA及游離PSA的Sp[var]1及sp[var]2。總PSA的樣條項係使用表3所指定之範圍內的結點值計算。
Figure 105113583-A0305-02-0033-15
校準的結果
研究之校準階段中所募集之患者的特徵顯示於表5中。
Figure 105113583-A0305-02-0034-16
模型校準
基於歐洲人群開發模型。邏輯回歸再校準聯合斜率與截距係數用於針對美國人群之誤校準進行測試。
Figure 105113583-A0305-02-0034-33
若有證據表明β0≠0或β1≠1，則此指示其適用於再校準模型。
預測高分級癌症的模型對於低於0.2(或20%)的預測而言展現接近完美的校準，而對於大於0.2(或20%)的預測而言，對實際風險似乎存在一些低估(圖2)。應注意，臨限值低於0.2(或20%)時，決定提議患者進行活檢，其中模型似乎準確地預測高分級癌症的真實風險。出 於此原因，對高分級模型不執行再校準。預測任何分級之癌症的模型未展現顯著的誤校準，且因此不進行再校準(圖3)。圖2及圖3中的資料點顯示預測機率與實際機率之間的關係且虛線為與資料擬合的直線。所示條柱指示實際機率的變化程度。實線反映完美的校準，其中實際機率等於預測機率。
模型效能
下文為預測模型效能之報導。使用重複的10倍交叉驗證，校正所有統計資料的過度擬合。
Figure 105113583-A0305-02-0035-17
Figure 105113583-A0305-02-0035-18
在不同活檢方案下避免的活檢
確定每1000個患者中經由不同活檢方案所發現及遺漏之高分級癌症(表5)及任何分級癌症(表6)的數量。
Figure 105113583-A0305-02-0035-19
Figure 105113583-A0305-02-0035-20
決策曲線分析
高分級癌症的決策曲線分析顯示於圖4中。任何分級癌症之決策曲線分析顯示於圖5中。
接收者操作曲線(ROC)
高分級癌症之ROC顯示於圖6中。任何分級癌症之ROC顯示於圖7中。
依據活檢臨限值的陰性預測值及陽性預測值
高分級癌症之依據活檢臨限值的陽性預測值及陰性預測值分別顯示於圖8A及圖8B中。任何分級癌症之依據活檢臨限值的陽性預測值及陰性預測值分別顯示於圖9A及圖9B中。
實例2：驗證研究：
實例1中所呈現及如方程式(10、11、13、14)中所闡述之模型(在此實例中稱為「測試模型」)效能的評估係基於研究之驗證階段中所募集的663個患者來執行。整個群組(先前活檢的男性，無先前活檢的男性，及年齡50-75歲的男性)之結果分別呈現。圖10依據年齡顯示活檢時患有高分級疾病之男性的比例。年長男性患有高分級疾病之比率高得多。
較高年齡時所觀測到之風險增加的一種可能性為活檢選擇性較大。換言之，若不得已而為之，則泌尿科醫師可僅對逾70歲(在許多準則中為PSA篩選之上限)男性進行活檢。為了評估高分級癌症在年長男性中之比例增加是否歸因於活檢選擇，吾人使用PCPT風險計算機(參見Thompson IM,Ankerst DP,Chi C,Goodman PJ,Tangen CM,Lucia MS,Feng Z,Parnes HL,Coltman CA Jr.Assessing prostate cancer risk：Results from the Prostate Cancer Prevention Trial,Journal of the National Cancer Institute 98：529-534,2006.)。PCPT風險計算機係針對男性群組構建，其中向所有男性提供活檢，不論年齡。在以高分級疾病作為結果且以PCPT風險及年長年齡作為共變數的邏輯回歸模型 中，若年齡係數為顯著的，則其表明吾人觀測的年齡影響係歸因於選擇，而非生物學風險增加。此等結果指示年長男性的風險高於預期(p=0.072)，表明存在選擇影響。對50-75歲男性進行亞群分析。由於存在20位小於50歲的患者，因此另外進行亞群分析，排除逾70歲的患者。
比較兩個各別模型：「測試模型」及基於總PSA、年齡、先前活檢及DRE的基礎模型。表10為患者特徵在校準階段與驗證階段組之間的差異概述。
Figure 105113583-A0305-02-0037-21
下表11提供驗證階段組中依據癌症狀態所區分的患者特徵。
發現測試模型對高分級疾病的鑑別力高於基礎模型，AUC增加約0.06。此差異相對穩定，不論條件。對於先前活檢的患者而言，其稍微較大(0.09)且處於診斷「灰色區段」(0.07-0.09)中。就陽性活檢之端點而言，基礎模型與測試模型之間的差異較小，明確表明測試模型對於高分級疾病的選擇性。
下文的表14及表15概述經由不同活檢方案在所有患者及70歲以下患者中所發現及遺漏之高分級數量(每1000個患者)。在臨床後果的分析中，發現使用7.5%之切點使活檢數量降低約50%。此的確引起一 些高分級癌症的遺漏，此影響當將分析限於小於71歲的男性時得以減少。在風險<7.5%的較年輕患者中，5.5%的格里森分數為7或8，此意謂為了在此群組中找到一個高分級癌症，需要進行18個活檢。在遺漏的高分級癌症中，53%為3+4，40%為4+3且7%為4+4。
Figure 105113583-A0305-02-0038-22
Figure 105113583-A0305-02-0038-23
Figure 105113583-A0305-02-0039-24
Figure 105113583-A0305-02-0039-25
所有患者
Figure 105113583-A0305-02-0040-26
年齡小於71歲
Figure 105113583-A0305-02-0040-27
圖11A及圖11B顯示在所有患者(n=663)中偵測高分級癌症的預測機率相對於實際機率。圖11C顯示在所有患者(n=663)中偵測任何分級癌症的預測機率相對於實際機率。圖12A及圖12B顯示在50-75歲患者(n=587)中偵測高分級癌症的預測機率相對於實際機率。圖12C顯示在50-75歲的所有患者(n=587)中偵測任何分級癌症的預測機率相對於實際機率。圖13A及圖13B顯示在小於71歲患者(n=535)中偵測高分級癌症的預測機率相對於實際機率。圖13C顯示在小於71歲的所有患者(n=535)中偵測任何分級癌症的預測機率相對於實際機率。前述結果顯示，存在一定程度的風險預測低估，此影響藉由將樣品限於小於71歲的患者來減少。在圖11至圖13中，資料點顯示預測機率與實際機率之間的關係且虛線為與資料擬合的直線。所示條柱指示實際機率的變化程度。實線反映完美的校準，其中實際機率等於預測機率。
圖14A及圖14B顯示對於所有患者(n=663)的淨益處相對於臨限機率位準。圖15A及圖15B顯示對於50-75歲患者(n=587)的淨益處相對於 臨限機率位準。圖16A及圖16B顯示對於小於71歲之所有患者(n=535)的淨益處相對於臨限機率位準。資料指示預測模型的使用與偵測高分級癌症的明確淨益處相關。此影響對於小於71歲的患者而言加強。淨益處如Vickers A.J.等人所述加以評價，淨益處及臨限機率係使用Med Decis Making.2006；26(6)：565-574中所揭示的方法確立，該等文獻之完整內容以引用的方式併入本文中。
100:方法
101:步驟
102:步驟
103:步驟
104:步驟
105:步驟
106:步驟

Claims (29)

  1. 一種評價先前經診斷患有非侵襲性***癌之個體的方法，該方法包含：i)對該個體之血液樣品進行一或多種免疫分析，以量測包含游離***特異性抗原(fPSA)、完整***特異性抗原(iPSA)、總***特異性抗原(tPSA)及人類激肽釋放素2(hK2)之激肽釋放素標記的含量；及ii)藉由對所量測之該激肽釋放素標記含量及至少一個臨床因子進行加權來確定獲自該個體之***組織活檢含有可偵測之侵襲性***癌的機率。
  2. 如請求項1之方法，其中若獲自該個體的該***組織活檢含有可偵測之侵襲性***癌的機率高於臨限位準，則自該個體獲得隨訪***組織活檢且加以分析以進一步評價侵襲性***癌的存在。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該非侵襲性***癌與格里森分數(Gleason score)6相關。
  4. 如請求項1或2之方法，其中該侵襲性***癌與格里森分數7或大於7相關。
  5. 如請求項1或2之方法，其中該血液樣品係自該個體在非侵襲性***癌初始診斷後之6個月至12個月內獲得。
  6. 如請求項1或2之方法，進一步包含重複步驟i)及ii)至少一次。
  7. 如請求項1或2之方法，進一步包含在首次執行步驟i)及ii)後的6個月至12個月內重複步驟i)及ii)至少一次。
  8. 如請求項1或2之方法，進一步包含重複步驟i)及ii)至少兩次，其中各組步驟i)及ii)之間的時間間隔係在6個月至1年範圍內。
  9. 如請求項1或2之方法，進一步包含每年重複步驟i)及ii)至少一次，長達五年。
  10. 如請求項1或2之方法，其中該至少一個臨床因子包含該個體的年齡。
  11. 如請求項1或2之方法，其中該至少一個臨床因子包含指示針對該個體所執行之數位直腸檢查結果的參數。
  12. 如請求項1或2之方法，其中該至少一個臨床因子包含迄今針對該個體所執行之***組織活檢的次數；迄今針對該個體所執行之先前***組織活檢的結果；非侵襲性***癌初始診斷以來，發生任何陰性活檢；獲得該血液樣品前之一年內發生任何陰性活檢；非侵襲性***癌初始診斷以來的活檢總次數；先前活檢時的***體積；先前活檢時之陽性核數目；先前活檢時之陽性核百分比；活檢核切片之癌症橫截面積；任何活檢核切片之癌症最大橫截面積；PSA密度；個體種族；***癌家族史；得自任何先前活檢之陽性核的最大百分比；及得自任何先前活檢之陽性核的最大數目。
  13. 如請求項1或2之方法，其中該機率進一步藉由對基於一或多種所量測之激肽釋放素標記含量的三次樣條項進行加權來確定。
  14. 一種確定***癌相關事件之機率的方法，該方法包含：經由輸入介面接收指示先前經診斷患有非侵襲性***癌之個體之血漿樣品中之激肽釋放素標記之含量的資訊，該等激肽釋放素標記包含tPSA、fPSA、iPSA及hK2；經由輸入介面接收關於該個體之至少一個臨床因子的資訊；使用至少一個處理器、至少部分地基於該所接收資訊來評價邏輯回歸模型，以確定該個體中之***癌相關事件的機率，其中評價該邏輯回歸模型包含： 至少部分地基於指示tPSA、fPSA、iPSA及hK2之含量的資訊及關於該至少一個臨床因子的資訊來確定該***癌相關事件的機率；及輸出該***癌相關事件之機率的示數，其中該***癌相關事件為非侵襲性***癌升級為侵襲性***癌。
  15. 一種確定***癌相關事件之機率的電腦，該電腦包含：輸入介面，其經結構設計可接收指示個體血漿樣品中包含tPSA、fPSA、iPSA及hK2之激肽釋放素標記之含量的資訊及關於該個體之至少一個臨床因子的資訊；至少一個處理器，其經程式化可至少部分地基於該所接收資訊來評價邏輯回歸模型，以確定該個體中之***癌相關事件的機率，其中評價該邏輯回歸模型包含：至少部分地基於指示tPSA、fPSA、iPSA及hK2之含量的該資訊及關於該至少一個臨床因子的該資訊來確定該***癌相關事件的機率；及輸出介面，其經結構設計可輸出該***癌相關事件之機率的示數，其中該***癌相關事件為非侵襲性***癌升級為侵襲性***癌。
  16. 一種確定***癌相關事件之機率的系統，該系統包含：a)偵測器，其經結構設計可量測個體血漿樣品中之包含tPSA、fPSA、iPSA及hK2之激肽釋放素標記的含量；及b)與該偵測器電子通信的電腦，其中該電腦包含：i)輸入介面，其經結構設計可自該偵測器接收指示該個體血漿樣品中所量測tPSA、fPSA、iPSA及hK2之含量的資訊，及接收關於該個體之至少一個臨床因子的資訊；ii)至少一個處理器，其經程式化可至少部分地基於該所接收 資訊來評價邏輯回歸模型，以確定該個體中之***癌相關事件的機率，其中評價該邏輯回歸模型包含：至少部分地基於指示tPSA、fPSA、iPSA及hK2之含量的該資訊及關於該至少一個臨床因子的該資訊來確定該***癌相關事件的機率；及iii)輸出介面，其經結構設計可輸出該***癌相關事件之機率的示數，其中該***癌相關事件為非侵襲性***癌升級為侵襲性***癌。
  17. 一種編碼有複數個指令的電腦可讀儲存媒體，該等指令當藉由電腦執行時，執行確定***癌相關事件之機率的方法，其中該方法包含：至少部分地基於指示個體之血漿樣品中之包含tPSA、fPSA、iPSA及hK2之激肽釋放素標記之含量的資訊及關於該個體之至少一個臨床因子的資訊來評價邏輯回歸模型，以確定該個體中之***癌相關事件的機率，其中評價該邏輯回歸模型包含：至少部分地基於指示tPSA、fPSA、iPSA及hK2之含量的資訊及該至少一個臨床因子來確定該***癌相關事件的機率；及輸出該***癌相關事件之機率的示數，其中該***癌相關事件為非侵襲性***癌升級為侵襲性***癌。
  18. 如請求項14之方法，其中該至少一個臨床因子包含個體年齡。
  19. 如請求項14或18中之方法，其中該至少一個臨床因子包含指示針對該個體所執行之數位直腸檢查結果的參數。
  20. 如請求項14或18之方法，其中該至少一個臨床因子包含迄今針對該個體所執行之***組織活檢的次數；迄今針對該個體所執行之先前***組織活檢的結果；自非侵襲性***癌初始診斷以來發生任何陰性活檢；獲得該血漿樣品前之一年內發生 任何陰性活檢；自非侵襲性***癌初始診斷以來的活檢總次數；先前活檢時的***體積；先前活檢時的陽性核數目；先前活檢時的陽性核百分比；活檢核切片之癌症橫截面積；任何活檢核切片之癌症最大橫截面積；PSA密度；個體種族；***癌家族史；得自任何先前活檢之陽性核的最大百分比；及得自任何先前活檢之陽性核的最大數目。
  21. 如請求項15之電腦，其中該至少一個臨床因子包含個體年齡。
  22. 如請求項15或21中之電腦，其中該至少一個臨床因子包含指示針對該個體所執行之數位直腸檢查結果的參數。
  23. 如請求項15或21之電腦，其中該至少一個臨床因子包含迄今針對該個體所執行之***組織活檢的次數；迄今針對該個體所執行之先前***組織活檢的結果；自非侵襲性***癌初始診斷以來發生任何陰性活檢；獲得該血漿樣品前之一年內發生任何陰性活檢；自非侵襲性***癌初始診斷以來的活檢總次數；先前活檢時的***體積；先前活檢時的陽性核數目；先前活檢時的陽性核百分比；活檢核切片之癌症橫截面積；任何活檢核切片之癌症最大橫截面積；PSA密度；個體種族；***癌家族史；得自任何先前活檢之陽性核的最大百分比；及得自任何先前活檢之陽性核的最大數目。
  24. 如請求項16之系統，其中該至少一個臨床因子包含個體年齡。
  25. 如請求項16或24中之系統，其中該至少一個臨床因子包含指示針對該個體所執行之數位直腸檢查結果的參數。
  26. 如請求項16或24之系統，其中該至少一個臨床因子包含迄今針對該個體所執行之***組織活檢的次數；迄今針對該個體所執行之先前***組織活檢的結果；自非侵襲性***癌初始診斷以來發生任何陰性活檢；獲得該血漿樣品前之一年內發生 任何陰性活檢；自非侵襲性***癌初始診斷以來的活檢總次數；先前活檢時的***體積；先前活檢時的陽性核數目；先前活檢時的陽性核百分比；活檢核切片之癌症橫截面積；任何活檢核切片之癌症最大橫截面積；PSA密度；個體種族；***癌家族史；得自任何先前活檢之陽性核的最大百分比；及得自任何先前活檢之陽性核的最大數目。
  27. 如請求項17之電腦可讀儲存媒體，其中該至少一個臨床因子包含個體年齡。
  28. 如請求項17或27中之電腦可讀儲存媒體，其中該至少一個臨床因子包含指示針對該個體所執行之數位直腸檢查結果的參數。
  29. 如請求項17或27之電腦可讀儲存媒體，其中該至少一個臨床因子包含迄今針對該個體所執行之***組織活檢的次數；迄今針對該個體所執行之先前***組織活檢的結果；自非侵襲性***癌初始診斷以來發生任何陰性活檢；獲得該血漿樣品前之一年內發生任何陰性活檢；自非侵襲性***癌初始診斷以來的活檢總次數；先前活檢時的***體積；先前活檢時的陽性核數目；先前活檢時的陽性核百分比；活檢核切片之癌症橫截面積；任何活檢核切片之癌症最大橫截面積；PSA密度；個體種族；***癌家族史；得自任何先前活檢之陽性核的最大百分比；及得自任何先前活檢之陽性核的最大數目。
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