BG65983B1 - 6-position substituted indoline, production and use thereof as a medicament - Google Patents

6-position substituted indoline, production and use thereof as a medicament Download PDF

Info

Publication number
BG65983B1
BG65983B1 BG106587A BG10658702A BG65983B1 BG 65983 B1 BG65983 B1 BG 65983B1 BG 106587 A BG106587 A BG 106587A BG 10658702 A BG10658702 A BG 10658702A BG 65983 B1 BG65983 B1 BG 65983B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
nitrobenzene
amino
alkyl
aniline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
BG106587A
Other languages
Bulgarian (bg)
Other versions
BG106587A (en
Inventor
Armin Heckel
Gerald Roth
Rainer Walter
Meel Jacobus Van
Norbert Redemann
Ulrike Tontsch-Grunt
Walter Spevak
Frank Hilberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26006858&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG65983(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19949208A external-priority patent/DE19949208A1/en
Priority claimed from DE2000142696 external-priority patent/DE10042696A1/en
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Publication of BG106587A publication Critical patent/BG106587A/en
Publication of BG65983B1 publication Critical patent/BG65983B1/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Предмет на настоящото изобретение е съединение 3-z-[1 - (4-(N-((4-метил-пиперазин-1-ил) - метил- карбонил) - N - метил-амино) - анилино) - 1 - фенил-метилен] - 6 - метоксикарбонил-2-индолинон, неговите тавтомери и соли, по-специално физиологично приемливите соли на съединението. Предмет на настоящото изобретение е също и лекарствено средство, съдържащо съединение 3-Z-[1- (4-( N -((4-метил-пиперазин-1-ил) - метил-карбонил)- N - метил-амино)-анилино) - 1 - фенил-метилен] - 6 - метоксикарбонил-2-индолинон или негови соли заедно с евентуално един или няколко инертни носители и/или разредители. Предмет на настоящото изобретение е и използването му за лечение на ексцесивна и анормална клетъчна пролиферация.The subject of the present invention is a compound 3-Z- [1- (4- (N - ((4-methylpiperazin- 1 -yl- methylcarbonyl) -N- methyl- amino- anilino) -methylene] -6-methoxycarbonyl-2-indolinone, its tautomers and salts, in particular the physiologically acceptable salts of the compound. The subject of the present invention is also a medicament comprising the compound 3-Z- [1- (4- (N - ((4-methylpiperazin-1-yl) methylcarbonyl) -N- anilino) -1-phenylmethylene] -6-methoxycarbonyl-2-indolinone or its salts together with optionally one or more inert carriers and / or diluents. An object of the present invention is also its use for the treatment of excessive and abnormal cell proliferation.

Description

Област на техникатаTechnical field

Предмет на настоящото изобретение е съединение 3 -z-[ 1 -(4-(М-((4-метил-пиперазин-1 ил)-метилкарбонил)-М-метил-амино)-анилино)1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2индолинон, неговите тавтомери и неговите соли.The object of the present invention is compound 3 -z- [1- (4- (N - ((4-methyl-piperazin-1-yl) -methylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino) 1-phenyl-methylene] - 6-methoxycarbonyl-2-indolinone, its tautomers and its salts.

Предмет на настоящото изобретение са и физиологично приемливи соли на съединениетоIt is also an object of the present invention to provide physiologically acceptable salts of the compound

3-2-[1-(4-(14-((4-метил-пиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Ь1-метиламино)-анил ино)-1 -фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон.3-2- [1- (4- (14 - ((4-methyl-piperazin-1-yl) methylcarbonyl) -1H-methylamino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -6-methoxycarbonyl-2- indolinone.

Предмет на настоящото изобретение е също и лекарствено средство, съдържащо съединение 3-Z-[ 1 -(4-(Ь1-((4-метил-пиперазин-1 -ил)метилкарбонил)-Ь1-метил-амино)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или негови соли заедно с евентуално един или няколко инертни носители и/или разредители.It is also an object of the present invention to provide a compound comprising compound 3-Z- [1- (4- (B1 - ((4-methyl-piperazin-1-yl) methylcarbonyl) -L1-methyl-amino) -anilino) - 1-Phenyl-methylene] -6-methoxycarbonyl-2-indolinone or its salts together with optionally one or more inert carriers and / or diluents.

Предмет на настоящото изобретение е и съединение 3 -Z-[ 1 -(4-(М-((4-метил-пиперазин-1 ил)-метилкарбонил)-М-метил-амино)-анилино)1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или негови соли за използване като лекарствено средство.It is also an object of the present invention compound 3-Z- [1- (4- (N - ((4-methyl-piperazin-1-yl) -methylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino) 1-phenyl-methylene] -6-methoxycarbonyl-2-indolinone or its salts for use as a medicament.

Предмет на настоящото изобретение е и съединение 3-Z-[ 1 -(4-(Л-((4-метил-пиперазин-1 ил)-метилкарбонил)-К-метил-амино)-анилино)1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или негови соли за използване за лечение на ексцесивна и анормална клетъчна пролиферация.The present invention also provides Compound 3-Z- [1- (4- (N - ((4-methyl-piperazin-1-yl) -methylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino) 1-phenyl-methylene] -6-methoxycarbonyl-2-indolinone or its salts for use in the treatment of excessive and abnormal cell proliferation.

Предмет на настоящото изобретение е също използването на съединение 3-Z-[ 1 -(4-(N-((4метил-пиперазин-1 -ил)-метилкарбонил)-?4-метил-амино)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или на негови соли за получаване на лекарствено средство, което е подходящо за лечение на ексцесивна и анормална клетъчна пролиферация.It is also an object of the present invention to use compound 3-Z- [1- (4- (N - ((4-methyl-piperazin-1-yl) -methylcarbonyl) -4-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl -methylene] -6-methoxycarbonyl-2-indolinone, or salts thereof, for the preparation of a medicament suitable for the treatment of excessive and abnormal cell proliferation.

Предмет на настоящото изобретение е и метод за получаване на лекарствено средство, характеризиращ се с това, че по нехимичен път съединение 3 -z-[ 1 -(4-(Ь1-((4-метил-пиперазин-1 ил)-метил-карбонил)-М-метил-амино)-анилино)-It is also an object of the present invention to provide a medicament wherein the compound 3 -z- [1- (4- (b1 - ((4-methyl-piperazin-1-yl) -methyl) is a non-chemical route) carbonyl) -N-methyl-amino) -anilino) -

1- фенил-метилен]-6-метокси-карбонил-2-индолинон или негови соли се обединява с един или няколко носители и/или разредители.1-Phenyl-methylene] -6-methoxy-carbonyl-2-indolinone or its salts are combined with one or more carriers and / or diluents.

Предшестващо състояние на техникатаBACKGROUND OF THE INVENTION

WO-A-1999/015 500 разкрива заместени индолинони и особено 3-(анилинометилен)-2индолинони, и тяхното използване като инхибитори на протеин тирозин киназа и серин/треонин киназа.WO-A-1999/015 500 discloses substituted indolinones, and in particular 3- (anilinomethylene) -2indolinones, and their use as protein tyrosine kinase and serine / threonine kinase inhibitors.

US-A-5,886,020 разкрива 3-фенилметилен-US-A-5,886,020 discloses 3-phenylmethylene-

2- индолинони и тяхното използване за модулиране, регулиране и/или инхибиране на сигналите на тирозин киназа.2- indolinones and their use for modulating, regulating and / or inhibiting tyrosine kinase signals.

DE-A-19815020 разкрива 3-(анилинометилен)-2-индолинони и тяхното използване като лекарствени средства, които са подходящи за лечение на ексцесивна и анормална клетъчна пролиферация.DE-A-19815020 discloses 3- (anilinomethylene) -2-indolinones and their use as medicaments suitable for the treatment of excessive and abnormal cell proliferation.

Техническа същност на изобретениетоSUMMARY OF THE INVENTION

Настоящото изобретение се отнася до съединението, принадлежащо към групата на заместени в 6-та позиция индолинони с обща формулаThe present invention relates to a compound belonging to the group of 6 substituted indolinones of the general formula

които като такива не принадлежат към настоящото изобретение, до неговите тавтомери, неговите диастереоизомери, неговите енантиомери, техните смеси и техните соли, особено техните физиологично приемливи соли, които притежават ценни свойства.which as such do not belong to the present invention, to its tautomers, its diastereoisomers, its enantiomers, their mixtures and their salts, especially their physiologically acceptable salts, which have valuable properties.

Горните съединения с обща формула I, в която R] представлява водороден атом или пролекарство, притежават ценни фармакологични свойства, преди всичко инхибиращо действие върху различни кинази, преди всичко върху рецепторни тирозинкинази като VEGFR2, РООРРалфа, PDGFR6eTa, FGFR1, FGFR3,The above compounds of general formula I, in which R1 represents a hydrogen atom or a prodrug, have valuable pharmacological properties, primarily inhibitory effects on various kinases, especially receptor tyrosine kinases such as VEGFR2, POORRalpha, PDGFR6eTa, FGFR1, FGFR3

65983 Bl65983 Bl

EGFR, HER2, IGF IR и HGFR, както и върху комплекси CDK (циклинзависими кинази) като CDK.1, CDK.2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK.6, CDK7, CDK8 и CDK9 с техните специфични циклини (А, В1, В2, С, DI, D2, D3, Е, F, Gl, G2, Н, I и К) и върху вирусен циклин (виж L. Mengtao in J. Virology 71(3), 1984-1991 (1997)), както и върху пролиферацията на култивирани човешки клетки, особено наендотелни клетки, напр. при ангиогенеза, но и върху пролиферацията на други клетки, особено на туморни клетки.EGFR, HER2, IGF IR and HGFR, as well as on CDK (cyclin dependent kinase) complexes such as CDK.1, CDK.2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK.6, CDK7, CDK8 and CDK9 with their specific cyclins (A, B1 , B2, C, DI, D2, D3, E, F, Gl, G2, H, I and K) and on viral cyclin (see L. Mengtao and J. Virology 71 (3), 1984-1991 (1997)) as well as on the proliferation of cultured human cells, especially sundial cells, e.g. in angiogenesis but also in the proliferation of other cells, especially tumor cells.

Останалите съединения с горната обща формула I, в която Rj не представлява водород и не е пролекарствен остатък, представляват ценни междинни продукти за получаване на по-горе споменатите съединения.The remaining compounds of the above general formula I, in which R1 is not hydrogen and is not a prodrug, are valuable intermediates for the preparation of the aforementioned compounds.

В горната обща формула IIn the above general formula I

X означава кислороден или серен атом,X stands for oxygen or sulfur atom,

R, означава водороден атом или пролекарствен остатък като Ct алкоксикарбонил или С, .-алканоил,R, represents a hydrogen atom or a prodrug moiety as C t alkoxycarbonyl or C.-Alkanoyl,

R2 означава карбоксигрупа, линейна или разклонена Cj 6-алкокси-карбонилна група, С4 7-циклоалкокси-карбонилна или арилоксикарбонилна група, линейна или разклонена С j 6-алкокси-карбонилна група, която в края на алкиловата част е заместена с фенил-, хетероарил-, карбокси-, Cj 3-алкокси-карбонил, аминокарбонил, С13-алкиламино-карбонил- или ди-(С] 3-алкил)-аминокарбонилна група, линейна или разклонена С2^-алкокси-карбонилна група, която в края на алкиловата част е заместена с хлорен атом или хидрокси-, Cj алкокси-, амино-, С, 3-алкиламино- или ди -(С13-алкил)-аминогрупа, аминокарбонил- или метиламинокарбонилна група, във 2-ра позиция на етиловата група евентуално с хидрокси- или Cj 3-алкоксигрупа, заместена етиламинокарбонилна група или, ако R4 не представлява аминосулфонилфенил или N-(Cj 5-алкил)-С, 3-алкиламинокарбонил-фенил, означава също ди-(С] 2-алкил)-аминокарбонилна група,R 2 represents a carboxy group, a linear or branched C 1-6 alkoxy-carbonyl group, a C 4-7 cycloalkoxy-carbonyl or aryloxycarbonyl group, a linear or branched C 1-6 -alkoxycarbonyl group, which at the end of the alkyl moiety is substituted by a phenyl- , heteroaryl, carboxy, Cj 3-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C1-3-alkylamino-carbonyl or di- (C] 3 alkyl) -aminokarbonilna group, a linear or branched C 2 alkoxy-carbonyl group which at the end of the alkyl moiety is substituted by a chlorine atom or a hydroxy, Cj alkoxy, amino, C 3 -alkylamino or di - (C 13 -alk l) amino group, aminocarbonyl or methylaminocarbonyl group, at the 2-position of the ethyl group optionally having hydroxy or Cj 3 -alkoxy substituted etilaminokarbonilna group or, if R 4 does not represent aminosulfonylphenyl or N- (Cj 5 alkyl) - C 3 -alkylaminocarbonyl-phenyl, means also di- (C] 2 alkyl) -aminokarbonilna group,

R3 означава водороден атом, С^-алкил, С3 7-циклоалкил, трифлуорометил или хетероарил, фенил или нафтил, моно- или дизаместен с флуор, хлор, бром или йод, с трифлуорометил, Cj 3-алкил или С, 3-алкоксигрупа фенил или нафтил, при което в случай на заместване надве групи, заместителите могат да бъдат еднакви или различни и при което по-горе споменатите незаместени, както и моно- и дизаместени фенил и нафтил могат да бъдат допълнително заместени с хидрокси, хидрокси-С13-алкил или С)3алкокси-С 3-алкил, с циано, карбокси, карбокси-С13-алкил, Cj 3-алкоксикарбонил, аминокарбонил, Cj 3-алкиламинокарбонил или ди-(С[ 3-алкил)-аминокарбонил, с нитрогрупа, с амино, Cj 3-алкиламино, ди-(С] 3-алкил)амино или амино-Cj 3-алкил, с Cj 3-алкилкарбониламино, N-(C,^-алкил )-Cj 3-алкилкарбониламино, С j 3-алкилкарбониламино-С j 3-алкил, N-(C j 3-алкил)-С] 3-алкилкарбониламино-С 3-алкил, С 3-алкилсулфониламино, Cj 3-алкилсулфониламино-С] 3-алкил, N(С13-алкил)-С] 3-алкилсулфониламино-С] 3]-алкил или арил-Cj 3-алкилсулфониламиногрупа, с циклоалкил амино, циклоалкиленимино, циклоалкиленимино-карбонил, циклоалкиленимино-Cj 3-алкил, циклоалкиленимино-карбонилCj 3-алкил или циклоалкилен-иминосулфонил -Cj 3-алкилова група със съответно 4 до 7 пръстенни члена, при което всяка метиленова група в позиция 4 в 6- или 7-членна циклоалкилениминогрупа може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, -NHили -N(Cj 3-алкил)-, или с хетероарил- или хетероарил-С13-алкил,R 3 represents a hydrogen atom, lower alkyl, C3 7 cycloalkyl, trifluoromethyl or heteroaryl, phenyl or naphthyl mono- or disubstituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine, by trifluoromethyl, Cj 3 -alkyl or C 3 - an alkoxy group of phenyl or naphthyl, wherein in the case of substituents substituted, the substituents may be the same or different and wherein the aforementioned unsubstituted as well as mono- and disubstituted phenyl and naphthyl may be further substituted by hydroxy, hydroxy-C 13 -alkyl or C) 3 alkoxy-C 3-alkyl, cyano, carboxy, carboxy-C13 alkyl, Cj 3 -alkoksikarb carbonyl, aminocarbonyl, Cj 3 -alkylaminocarbonyl or di- ([3-alkyl) aminocarbonyl, a nitro group, by an amino, Cj 3 -alkylamino, di- (C] 3 alkyl) amino or amino-Cj 3 -alkyl, with Cj 3 -alkylcarbonylamino, N- (C, ^ - alkyl) -Cj 3 -alkylcarbonylamino, C j 3 -alkylcarbonylamino-C j 3 -alkyl, N- (C j 3 -alkyl) -C] 3 -alkylcarbonylamino-C 3- alkyl, C 3 -alkylsulfonylamino, C 1-3 -alkylsulfonylamino-C 1-3 -alkyl, N (C 13 -alkyl) -C 1-3- alkylsulfonylamino-C 1-3 -alkyl or aryl-C 3 -alkylsulfonylamino group, with cycloalkyl amino, tsikloalkilenimino, tsikloalkilenimino-carbonyl, tsikloalkilenimino 3-Cj-alkyl, cycloalkyl imino-karbonilCj 3-alkyl or cycloalkyl-iminosulfonil -Cj 3 alkyl group having 4 to 7 ring members, wherein each methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered tsikloalkileniminogrupa may be replaced by an oxygen or sulfur atom, a sulfinyl, sulfonyl, -NHili -N (Cj 3 -alkyl) -, or heteroaryl or heteroaryl-C13 alkyl,

R4 означава С3 7-циклоалкил, при което метиленовата група в позиция 4 на 6- или 7-членна циклоалкилова група може да бъде заместена с амино-, Cj 3-алкиламиноили ди-(С13-алкил)-аминогрупа или заменена с -NH- или -N(Cj 3-алкил), или заместен с група R6 фенил, който допълнително може да бъде моно- или дизаместен с флуор, хлор, бром или йод, с С15-алкил-, трифлуорометил, хидрокси, С13-алкокси, карбокси, Cj 3-алкоксикарбонил, амино, ацетиламино, Cj алкилсулфонил-амино, аминокарбонил, С, 3-алкил-аминокарбонил, ди-(С] 3-алкил)-аминокарбонил, аминосулфонил, Cj 3-алкил-аминосулфонил, ди-(С13-алкил)-аминосулфонил, нитро- или цианогрупа, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни и при коетоR 4 represents C 3-7 -cycloalkyl, wherein the methylene group at position 4 of the 6- or 7-membered cycloalkyl group may be substituted by an amino, C 1-3 -alkylaminoyl di- (C 13 -alkyl) -amino group or substituted by -NH- or -N (C 1-3 -alkyl), or substituted with a group R 6 phenyl, which may additionally be mono- or disubstituted with fluorine, chlorine, bromine or iodine, with C 15 -alkyl-, trifluoromethyl, hydroxy, C13 alkoxy, carboxy, Cj 3 -alkoxycarbonyl, amino, acetylamino, Cj alkylsulfonylamino, aminocarbonyl, C, 3-alkyl-aminocarbonyl, di- (C] 3 alkyl) aminocarbonyl, aminosulfonyl, Cj 3 -alkyl- amine sulfonyl, di- (C13-alkyl) aminosulfonyl, nitro or cyano group, wherein the substituents may be the same or different, and wherein

R6 означава водород, флуор, хлор, бромR 6 represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine

65983 Bl или йод, циано-, нитро-, амино-група, С15-алкил, С3 7-циклоалкил, трифлуорометил, фенил, тетразолил или хетероарил, групата с формула65983 B1 or iodine, cyano, nitro, amino, C 15 -alkyl, C 3-7 cycloalkyl, trifluoromethyl, phenyl, tetrazolyl or heteroaryl, the group of formula

в която свързаните с азотния атом водородни атоми, независимо един от друг могат да бъдат заменени с С] 3-алкил, С|3-алкокси, С13алкокси-С] 3-алкокси, фенил-С13-алкокси, амино-С2 2-алкокси, С j 3-алкиламино-С2 3-алкокси, ди-(С[ 3-алкил)-амино-С2 3-алкокси, фенил-С13алкиламино-С23-алкокси, М-(С13-алкил)-фенилС ] 3-алкиламино-С2 3-алкокси, С5 7-циклоал киленимино-С2 3-алкокси или С|3-алкилмеркапто, карбокси, С]4-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С, 3-алкиламино-карбонил, N-(Cj 5алкил)-С]3-алкил аминокарбонил, фенил-С]3-алкиламино-карбонил, N-(C] 3-алкил)-фенил-С] 3алкиламино-карбонил, пиперазинокарбонил или N-(C] 3-алкил)-пиперазинокарбонил,in which the hydrogen atoms linked to the nitrogen atom may be independently substituted by C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 13 alkoxy-C 1-3 alkoxy, phenyl-C 13 -alkoxy, amino-C 2 2 -alkoxy, C 1-3 -alkylamino-C 2 3 -alkoxy, di- (C [ 3 -alkyl) -amino-C 2 3 -alkoxy, phenyl-C 13 alkylamino-C 23 -alkoxy, M- (C 13 -alkyl) -fenilS] 3 -alkylamino-C 2 3 -alkoxy, C 5 7 -tsikloal kilenimino -C 2 -alkoxy or C 3 | 3 alkylmercapto, carboxy, C] 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 3 - alkylamino-carbonyl, N- (C 1-5 alkyl) -C 1-3- alkylaminocarbonyl, phenyl-C 1-3- alkylamino-carbonyl, N- (C 1-3- alkyl) -phenyl-C] 3 alkylamino-carbonyl, piperazinocarbonyl or N- (C 1-3- alkyl) -piperazinocarbonyl,

С] 3-алкиламинокарбонил или И-(С15-алкил)-С] 3-алкиламинокарбонил, в които алкиловата част е заместена с карбоксилна група или С] 3-алкоксикарбонил или във 2-ра или 3-та позиция с ди-(С13-алкил)-амино, пиперазино, N(Cj 3-алкил)-пиперазино или с 4- до 7-членна циклоалкилениминогрупа,C 1-3- alkylaminocarbonyl or N- (C 15 -alkyl) -C 1-3- alkylaminocarbonyl in which the alkyl moiety is substituted by a carboxyl group or C 1-3 -alkoxycarbonyl or in the 2 or 3 position by di- ( C13-alkyl) -amino, piperazino, N (Cj 3-alkyl) -piperazino or a 4- to 7-membered tsikloalkileniminogrupa,

С3 7-циклоалкил-карбонилна група, при което метиленовата група в позиция 4 на 6- или 7-членната циклоалкилова част може да бъде заместена с амино-, С] 3-алкиламиноили ди-(С13-алкил)-аминогрупа или заменена с -NH- или -М(С| 3-алкил)-група,A C 3-7 -cycloalkyl-carbonyl group, wherein the methylene group at position 4 of the 6- or 7-membered cycloalkyl moiety may be substituted by an amino, C 1-3 -alkylamino or di- (C 13 -alkyl) -amino group or substituted with a -NH- or -N (C 1-3 -alkyl) -group,

4- до 7-членна циклоалкилениминогрупа, в която една с иминогрупата свързана метиленова група може да бъде заменена с карбонилна или сулфонилна група или циклоалкиленовата част може да бъде кондензирана с фенилов пръстен или един или два водородни атома във всеки случай могат да бъдат заменени с С13-алкилова група или/и метиленовата група в позиция 4 на 6- илиA 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which one of the amino-linked methylene groups may be replaced by a carbonyl or sulfonyl group or the cycloalkylene moiety may be fused to a phenyl ring or one or two hydrogen atoms may in each case be replaced by C A 13- alkyl group or / and a methylene group at the 4- or 6- position

7-членна циклоалкилениминогрупа може да бъ де заместена с карбокси-група, С( 3-алкоксикарбонил, аминокарбонил, Ц 3-алкиламинокарбонил, ди-(С] 3-алкил)-аминокарбонил, фенилС] 3-алкиламино- или N-(C( 3-алкил)-фенил -С13- алкиламиногрупа или заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил-, сулфонил, -NH, -N(Cj 3алкил)-, -Ь1(фенил)-, -N(C] 3-алкил-карбонил)или -М(бензоил)-група, с групата R7 заместена С, 4-алкилова група, при коетоThe 7-membered cycloalkyliminino group may be substituted by a carboxy group, C (3- alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 3 -alkylaminocarbonyl, di- (C 1-3- alkyl) -aminocarbonyl, phenylC] 3- alkylamino- or N- (C (3- alkyl) -phenyl-C 13 -alkylamino or substituted by an oxygen or sulfur atom, with a sulfinyl-, sulfonyl, -NH, -N (C 1-3 alkyl) -, -B1 (phenyl) -, -N (C] 3- alkyl-carbonyl) or -N (benzoyl) -group, with the group R 7 substituted with a C, 4- alkyl group, wherein

R7 означава С37-циклоалкилова група, при което метиленовата група в позиция 4 на 6- или 7-членна циклоалкилова група може да бъде заместена с амино-, С, 3-алкиламино- или ди-(С( 3-алкил)-аминогрупа, или заменена с -NH- или -К(С13-алкил)-група, или в 5- до 7-членна циклоалкилова група, една -(СН2)2-група може да бъде заменена с -CO-NH-група, -(СН2)3-група може да бъде заменена с -NH-CO-NH- или -CO-NH-CO-rpyna, или -(СН2)4-група може да бъде заменена с -NH-CO-NH-CO-група, при което във всеки случай свързан с азотен атом водороден атом може да бъде заменен с С13-алкилова група, арил или хетероарил, хидрокси- или С] 3-алкоксигрупа, амино-, С] 7-алкиламино-, ди-(С17-алкил)амино-, фениламино-, N-фенил-С, 3-алкил-амиHO-, фенил-Cj 3-алкиламино-, Н-(С|3-алкил)-фенил-С] 3-алкиламино- или ди-Сфенил-С! 3алкил)-аминогрупа, омега-хидрокси-С2 3-алкил-амино-, N-(Cj 3-алкил)-омега-хидрокси-С2 3-алкил-амино-, ди-(омега-хидрокси-С2 3-алкил)-амино-, ди(омега)-(С13-алкокси)-С2 3-алкил)-амино- или Н-(диоксолан-2-ил)-С j 3-алкил-аминогру па,R 7 represents a C 37 -cycloalkyl group, wherein the methylene group at position 4 of the 6- or 7-membered cycloalkyl group may be substituted by amino, C, 3- alkylamino- or di- (C (3- alkyl) - amino group, or substituted with -NH- or -K (C 13 -alkyl) -group, or in a 5- to 7-membered cycloalkyl group, one - (CH 2 ) 2 -group may be replaced by -CO-NH- a group, - (CH 2 ) 3 -group may be replaced by -NH-CO-NH- or -CO-NH-CO-pyrene, or - (CH 2 ) 4 -group may be replaced by -NH-CO -NH-CO-group wherein in each case adjacent to a nitrogen atom hydrogen atom may be replaced by C 13 alkyl, aryl Do heteroaryl, hydroxy or C] 3 -alkoxy, amino, C] 7 -alkylamino, di- (C 17 -alkyl) amino, phenylamino, N-phenyl-3-alkyl-amiHO-, phenyl -C 1-3 -alkylamino-, N- (C 1-3 -alkyl) -phenyl-C 1-3- alkylamino- or di-Phenyl-C 1-3 alkyl) -amino, omega-hydroxy-C 2 -alkyl-amino- , N- (Cj 3 -alkyl) omega-hydroxy-C 2 3 -alkyl-amino, di- (omega-hydroxy-C 2 3 -alkyl) -amino, di (omega) - (C13 alkoxy ) -C 2 3 -alkyl) -amino- or N- (dioxolan-2-yl) -C 1-3 -alkyl-amino group,

С13-алкилкарбониламино-С23-алкил-амино- или С13-алкилкарбонил-амино-С2 3-алкил -N-(C ] 3-алкил)-аминогрупа,A C 13 -alkylcarbonylamino-C 23 -alkyl-amino- or C 13 -alkylcarbonyl-amino-C 2 3 -alkyl-N- (C 1-3- alkyl) -amino group,

С] 3-алкилсулфониламино-, N-(C,_3алкил)-С13-алкилсулфониламино-, С] 3-алкилсулфониламино-С2 3-алкил-амино- или С13-алкилсулфонил-амино-С2 3-алкил-М-(С] 3-алкил)аминогрупа, хидроксикарбонил-С j 3-алкиламино- или N-(Ct 1-алкил)-хидроксикарбонил-С13-алкиламиногрупа, гуанидиногрупа, в която един или два водородни във всеки случай могат да бъдат замеC 3 -alkylsulfonylamino-, N- (C 1-3 alkyl) -C 13 -alkylsulfonylamino-, C 3- alkylsulfonylamino-C 2 3 -alkyl-amino- or C 13 -alkylsulfonyl-amino-C 2 3 -alkyl -N- (C] 3 alkyl) amino, hydroxycarbonyl-C j 3 -alkylamino or N- (C t 1 -alkyl) hydroxycarbonyl-C 13 -alkilaminogrupa, guanidino, wherein one or two hydrogen in each case to be replaced

65983 Bl нени c С13-алкилова група, група с формула65 983 Bl tation c C 13 alkyl group, a group of formula

-NCR^CO-CCH^-R, (II), в която-NCR ^ CO-CCH ^ -R, (II) in which

Rg означава водороден атом или С( 3-алкилова група, η означава числото 0,1,2 или 3 иR g represents a hydrogen atom or a C (3- alkyl group, η denotes the number 0,1,2 or 3 and

R9 означава амино-, См- алкил амино-, ди(Cj 4-алкил)-амино-, фениламино-, N-(Cj алкил)-фениламино-, бензиламино-, N-(CMалкил)-бензиламино- или С14-алкоксигрупа, 4до 7-членна циклоалкилениминогрупа, при което всяка метиленова група в позиция 4 на 6или 7-членна циклоалкилениминогрупа можа да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, -NH-, -N(Cj 3-алкил)-, -Ν(φβΗΗπ)-, -N(C] 3-алкил-карбонил)- или -Ь1(бензоил)- или, ако η означава числото 1, 2 или 3, означава и водороден атом, група с група с формулаR 9 is amino, C m - alkyl amino, di (Cj 4 -alkyl) -amino, phenylamino, N- (Cj alkyl) -phenylamino, benzylamino, N- (C M alkyl) -benzylamino or a C 14 -alkoxy group, a 4 to 7 membered cycloalkyleneimino group, wherein each methylene group at position 4 of 6 or a 7 membered cycloalkyleneimino group can be replaced by an oxygen or sulfur atom, with a sulfinyl, sulfonyl, -NH-, -N (Cj 3 -alkyl) -, -Ν (φβΗΗπ) -, -N (C] 3- alkyl-carbonyl) - or -B1 (benzoyl) - or, if η denotes the number 1, 2 or 3, also means a hydrogen atom, a group with a group of formula

-N(R10)-(CH2)m-(CO)o-Rn (III) в която-N (R 10 ) - (CH 2 ) m - (CO) o -R n (III) in which

RI0 означава водороден атом, С13-алкил, Cj 3-алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил-С13алкилкарбонил, С13-алкил сулфонил, арилсулфонил или фенил-С |3-алкилсулфонил, m означава числото 1, 2, 3 или 4, о означава числото 1 или, ако m означава числото 2, 3 или 4, означава и числото 0 иR 10 represents a hydrogen atom, C 13 -alkyl, C 1-3 alkylcarbonyl, arylcarbonyl, phenyl-C 13 alkylcarbonyl, C 13 -alkyl sulfonyl, arylsulfonyl or phenyl-C 3 -alkylsulfonyl, m represents the number 1, 2, 3 or 4 , o stands for the number 1 or, if m stands for the number 2, 3 or 4, means the number 0 and

R, ] означава амино-, См-алкиламино-, ди(С, 4-алкил)-амино-, фениламино-, N-(C14алкил)-фениламино-, бензиламино-, N-(CMалкил)-бензиламино-, См-алкокси- или С|3-алкокси-С13)-алкоксигрупа, в 1-ва позиция евентуално с С] 3-алкил заместена ди-(См-алкил)амино-С, 3-алкиламиногрупа или 4- до 7-членна циклоалкилениминогрупа, при което циклоалкиленовата част може да бъде кондензирана с фенилов пръстен или във всеки случай метиленовата група в позиция 4 на 6- или 7-членна циклоалкилениминогрупа може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, -NH-, -N(Cj 3-алкил)-, -М(фенил), -N(C, 3-алкил-карбонил)- или -М/бензоил)-,R,] denotes an amino, C m -alkylamino, di (C, 4 alkyl) -amino, phenylamino, N- (C 14 alkyl) -phenylamino, benzylamino, N- (C M alkyl) - benzylamino, C m -alkoxy- or C | 3 -alkoxy-C 13) alkoxy group, at the 1-position optionally by a C] 3 alkyl substituted di- (m-alkyl) amino-C 3 -alkilaminogrupa or A 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group, wherein the cycloalkylene moiety may be fused to a phenyl ring, or in each case the methylene group at position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an oxygen or sulfur atom, with sulfinyl, sulfone l, -NH-, -N (Cj 3 -alkyl) -, -N (phenyl), -N (C, 3-alkyl-carbonyl) - or -N / benzoyl) -,

С4 7-циклоалкиламино-, С4 7-циклоалкилCt 3-алкиламино- или С4 7-циклоалкениламиногрупа, в която позиция 1 в пръстена не участва в образуването на двойната връзка и при което споменатите по-горе групи във всеки случай могат да бъдат допълнително заместени при азотния атом на амина с Сс,-циклоалкил, С„ -алкенил или С. .-алкил,A C 1-7 -cycloalkylamino-, C 4-7 -cycloalkylC t 3- alkylamino- or C 4-7 -cycloalkenylamino group in which position 1 in the ring is not involved in the formation of the double bond and in which the above-mentioned groups can in each case are further substituted at the nitrogen atom of the amine by C1-C6 - cycloalkyl, C1-alkenyl or C1-alkyl,

4- до 7-членна циклоалкилениминогрупа, в която циклоалкиленовата част може да бъде кондензирана с фениловата група или с евентуално заместен с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с нитро-група, Cj 3-алкил, С13-алкокси или аминогрупа оксазоло-, имидазоло, тиазоло-, пиридино-, пиразино- или пиримидиногрупа или/и един или два водородни във всеки случай могат да бъдат заменени с С, 3-алкил, С5 7циклоалкил или фенил или/и метиленовата група в позиция 3 на 5-членна циклоалкилениминогрупа може да бъде заместена с хидрокси-група, хидрокси-С13-алкил, С] 3-алкокси или С13-алкокси-С13-алкил, във всеки случай метиленовата група в позиция 3 или 4 на 6- или 7-членна циклоалкилениминогрупа може да бъде заместена с хидрокси-група, хидрокси-Cj 3-алкил, С3 3-алкоксигрупа, С, 3-алкокси-С13-алкил, карбоксигрупа, С\ ^-алкоксикарбонил, амино-карбонил, Cj 3-алкиламинокарбонил, ди-(С] 3-алкил)аминокарбонил, фенил-С j _3-алкиламино-група или N-(Cj 3-алкил)-фенил-С] 3-алкиламиногрупа или може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, -NH-, -М(С13-алкил-), -Мфенил), -И/фенил-С, 3-алкил), -N(Cj 3-алкилкарбонил-), -N(Ct 4-хидроксикарбонил-), -М(С|4-алкокси-карбонил-), -N(6eHзоил-) или -1Ч(фенил-С| 3-алкил-карбонил-), при което свързаната с азотния атом на иминогрупа от циклоалкилениминогрупа метиленова група може да бъде заменена с карбонил или сулфонил, или в 5- до 7-членна моноциклена или кондензирана с фенилова група циклоалкилениминогрупа, двете свързани с азотния атом от иминогрупата метиленови групи във всеки случай могат да бъдат заменени с карбонил, или R6 означава С,^-алкил, който е заместен с карбоксигрупа, Cj 3-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С3 3-алкиламинокарбонил или ди-(С] 3-алкил)-аминокарбонил или с 4- до 7членна циклоалкилениминокарбонил,A 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which the cycloalkylene moiety may be fused to the phenyl group or optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a nitro group, a C 1-3 alkyl, a C 13 -alkoxy or an amino group of oxazolo -, imidazolo, thiazolo, piridino-, pyrazino or pirimidinogrupa and / or one or two hydrogen in each case can be replaced by a C, 3 alkyl, C 5 7 cycloalkyl or phenyl and / or the methylene group in position 3 of The 5-membered cycloalkyleneimino group may be substituted by a hydroxy group, hydroxy-C 13 -alkyl, C 1-3 - alkoxy or C 13 -alkoxy-C 13 -alkyl, in each case the methylene group at position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be substituted by a hydroxy group, hydroxy-C 1-3 -alkyl, C 3-3 - alkoxy, C, 3- alkoxy-C 13 -alkyl, carboxy, C 1-4 -alkoxycarbonyl, amino-carbonyl, C 1-3 -alkylaminocarbonyl, di- (C 3 -alkyl) aminocarbonyl, phenyl-C 1-3 -alkylamino- group or N- (C 1-3 -alkyl) -phenyl-C 1-3- alkylamino group or may be replaced by an oxygen or sulfur atom, with a sulfinyl, sulfonyl, -NH-, -N (C 13 -alkyl-), -Phenyl ) -N / phenyl-C, 3 alkyl), -N (Cj 3 -alkylcarbonylmethyl) , -N (C t 4 -hydroxycarbonyl), -N (C 1-4 -alkoxycarbonyl), -N (6H-iso-) or -N (phenyl-C | 3- alkyl-carbonyl-), wherein the nitrogen-linked amino group of the cycloalkyleneimino group methylene group may be replaced by carbonyl or sulfonyl, or in a 5- to 7-membered monocyclic or fused to phenyl group cycloalkyleneimino group, of imino methylene groups in each case can be replaced by a carbonyl, or R 6 is C ^ - alkyl, which is substituted by carboxy, Cj 3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 3 3 -alkylaminocarbonyl or di- (C] 3 - alkyl) -aminocarbonyl or with 4 to 7 membered cycloalkyl eniminocarbonyl,

N-(C j 3-ал кил)-С |4-алканоиламиногру па,N- (C 3 -alkyl) -C | 4- alkanoylamino group,

65983 Bl която в алкиловата част допълнително е заместена с карбокси-група или С] 3-алкоксикарбонил, с формула65 983 Bl which the alkyl moiety is additionally substituted by a carboxy group or a C] 3 -alkoxycarbonyl, of formula

-N(R12)-CO-(CH2)p-R13 (IV), в която-N (R 12 ) -CO- (CH 2 ) p -R 13 (IV) in which

R12 означава водороден атом, С| 6-алкил или С3 7-циклоалкил или заместен в крайно положение с фенил, хетероарил, трифлуорометил, хидрокси-група, С13-алкокси-група, аминокарбонил, См-алкиламинокарбонил, ди-(См-алкил)аминокарбонил, С13-алкил-карбонил, С|3-алкилсулфонил-амино-група, М-(С13-алкил)·^ 3-алкил-сулфонил-амино-група, С| 3-алкил-аминосулфонил или ди-(С| 3-алкил)-аминосулфонил,_ С|3-алкил и р означава числото 0, 1, 2 или 3 иR 12 represents a hydrogen atom, a C | 6 alkyl or C3 7 cycloalkyl or substituted in the end position by a phenyl, heteroaryl, trifluoromethyl, hydroxy group, C13 alkoxy group, aminocarbonyl, m -alkylaminocarbonyl, di- (m-alkyl) aminocarbonyl, C 13- alkyl-carbonyl, C 1-3- alkylsulfonyl-amino group, N- (C 13 -alkyl) N- 3- alkyl-sulfonyl-amino group, C | 3- alkyl-aminosulfonyl or di- (C 1 -C 4 -alkyl) -aminosulfonyl, C 1 -C 3 -alkyl and p represents the number 0, 1, 2 or 3 and

R]3 приема значенията на по-горе споменатата група R, или, ако р означава числото 1,2 или 3, означава също водороден атом, група с формулаR 1 3 assumes the meanings of the aforementioned group R, or, if p represents the number 1,2 or 3, also means a hydrogen atom, a group of the formula

-^^>(СН2)ч-(СО)г^5 (V), в която- ^^> (CH 2 ) h - (CO) 2 ^ 5 (V) in which

R14 означава водороден атом, См-алкил, С13-алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил-С13алкилкарбонил, хетероарилкарбонил, хетероарил-С j 3-алкилкарбонил, С1 ^-алкилсулфонил, арилсулфонил, фенил-С13-алкилсулфонил, хетероарилсулфонил или хетероарил-С] 3-алкилсулфонил, q означава числото 1, 2, 3 или 4, г означава числото 1 или, ако q означава числото 2,3 или 4, означава също и числото 0 иR 14 represents a hydrogen atom, a C m-alkyl, C1-3-alkylcarbonyl, arylcarbonyl, phenyl-C13 alkylcarbonyl, heteroarylcarbonyl, heteroaryl-C j 3 -alkylcarbonyl, C 1 ^ alkylsulfonyl, arylsulfonyl, phenyl-C13 alkylsulfonyl, heteroarylsulfonyl or heteroaryl-C 1-3- alkylsulfonyl, q denotes the number 1, 2, 3 or 4, r denotes the number 1 or, if q denotes the number 2,3 or 4, also denotes the number 0 and

R15 приема значенията на по-горе споменатата група R,, група с формулаR 15 accepts the meanings of the aforementioned group R 1, a group of formula

-N(R16)-SO2-R17 (VI), в която-N (R 16 ) -SO 2 -R 17 (VI) in which

R|6 означава водороден атом или евентуално заместен в крайно положение с цианогрупа, трифлуорометил-карбонил-амино-група или N-(C, 3-алкил)-трифлуорометил-карбониламиногрупа, См-алкил иR 6 represents a hydrogen atom or optionally substituted by a cyano group, trifluoromethyl-carbonyl-amino group or N- (C 3 -alkyl) -trifluoromethyl-carbonylamino group, C 1 -alkyl and

R17 означава С13-алкил, заместена с ди-(С( 3-алкил)-амино-С] 3-алкил-карбонил или ди-(С13-алкил)-амино-С] 3-алкил-сулфонил и ди-(С] 3-алкил)-аминокарбонилС] 3-алкил, аминогрупа, или означава М-(С13-алкил)-С15-алкилсулфониламино- или N-(Cj 3-алкил)-фенилсулфониламиногрупа, в които алкиловата част допълнително е заместена с циано- или карбоксигрупа, при което всички под R6 споменати остатъци, съдържащи свързани с проста връзка или съкондензирани фенилови групи могат да бъдат моно- или дизаместени с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с С15-алкил, трифлуорометил, хидрокси-група, С13-алкокси-група, карбокси-група, С] 3-алкоксикарбонил, аминокарбонил, См-алкиламино-карбонил, ди(Cj 4-алкил)-аминокарбонил, аминосулфонил, С ] 3-алкиламиносулфонил, ди-(С j 3-алкил)аминосулфонил, С] 3-алкилсулфониламино-, нитро-група или цианогрупи, при което заместителите могат да бъдат еднакви или различни, или два съседни водородни атома на фениловите групи могат да бъдат заменени с метилендиоксигрупа, иR 17 is C 13 -alkyl substituted with di- (C (3- alkyl) -amino-C] 3- alkyl-carbonyl or di- (C 13 -alkyl) -amino-C] 3- alkyl-sulfonyl and di - (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonylC] 3- alkyl, amino group, or represents an N- (C 13 -alkyl) -C 15 -alkylsulfonylamino- or N- (C 1-3 -alkyl) -phenylsulfonylamino group, in which the alkyl moiety is further is substituted by a cyano or carboxy group, wherein all the R 6 mentioned moieties containing a simple bond or co-fused phenyl group may be mono- or di-substituted with a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, with a C 15 -alkyl, triflu oromethyl, hydroxy group, C 13 -alkoxy group, carboxy group, C 1-3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -alkylamino-carbonyl, di (C 1-4 alkyl) -aminocarbonyl, aminosulfonyl, C 1-3- alkylaminosulfonyl, sulfonylaminosulfonyl di- (C 1-3 alkyl) aminosulfonyl, C 1-3 alkylsulfonylamino, nitro or cyano groups, wherein the substituents may be the same or different, or two adjacent hydrogen atoms of the phenyl groups may be replaced by a methylenedioxy group, and

Rs означава водороден атом или Сьзалкил, при което под арилова група трябва да се разбира евентуално с флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, с циано-група, трифлуорометил, нитро-група, карбокси-група, аминокарбонил, С] 3-алкил или С| 3-алкоксигрупа моно- или дизаместен фенил или нафтил и под хетероарилова група трябва да се разбира във въглеродния скелет евентуално с Cj 3алкил заместена моноциклена 5- или 6-членна хетероарилова група, при коетоR s denotes a hydrogen atom or C 3-3 alkyl, whereby an aryl group is optionally understood to mean a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, with a cyano group, trifluoromethyl, nitro group, carboxy group, aminocarbonyl, C] 3 -alkyl or C | 3 -alkoxy mono- or di-substituted phenyl or naphthyl and in the heteroaryl group is to be understood in the carbon skeleton optionally with Cj-C3 alkyl substituted monocyclic 5- or 6-membered heteroaryl group, wherein

6-членната хетероарилова група съдържа един, два или три азотни атома иThe 6-membered heteroaryl group contains one, two or three nitrogen atoms and

5-членната хетероарилова група съдържа евентуално с С13-алкил или фенил-С13-алкил заместена иминогрупа, кислороден или серен атом или евентуално с С13-алкил или фенил-С] 3алкил заместена иминогрупа или кислороден или серен атом и допълнително азотен атом или евентуално с Ct 3-алкил или фенил-С, алкил заместена иминогрупа и два азотни атома, и освен това с по-горе споменатите моноциклени хетероциклени групи чрез два съседни въглеродни атома може да бъде кондензиран фенилов пръстен и връзката се осъществяваThe 5-membered heteroaryl group optionally contains a C 13 -alkyl or phenyl-C 13 -alkyl substituted amino group, an oxygen or sulfur atom, or optionally a C 13 -alkyl or phenyl-C 1-3 alkyl substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen an atom or optionally with a C 3 -alkyl or phenyl-C, alkyl substituted imino group and two nitrogen atoms, and in addition to the aforementioned monocyclic heterocyclic groups through two adjacent carbon atoms a phenyl ring may be fused and the bond may be formed

65983 Bl чрез азотен атом или чрез въглероден атом на хетероцикленатачаст, или на кондензирания фенилов пръстен, водородните атоми в по-горе споменатите алкилни и алкоксигрупи или в по-горе дефинираните групи с формула I съдържащи се алкилни части могат да бъдат частично или напълно заменени с флуорни атоми, под присъстващите в споменатите по-горе групи наситени алкилни и алкокси-части, които съдържат повече от 2 въглеродни атома, ако не е споменато нищо друго се разбират също така и техните разклонени изомери, като например изопропил, трет-бутил, изобутил, и при което допълнително водородният атом на налична карбоксигрупа или свързан с азотен атом водороден атом, например на амино-, алкиламино- или иминогрупа или на наситен Nхетероцикъл като пиперидинил, във всеки случай може да бъде заменен с in vivo отцепващ се остатък.65983 B1 by a nitrogen atom or by a carbon atom of the heterocyclic moiety or the fused phenyl ring, the hydrogen atoms in the aforementioned alkyl and alkoxy groups or in the groups defined above of formula I may be partially or completely replaced by fluorine atoms, the saturated alkyl and alkoxy moieties present in the aforementioned groups having more than 2 carbon atoms, unless otherwise stated, are also understood to be branched isomers such as isopropyl, t-but l, isobutyl, and wherein in addition the hydrogen atom of an available carboxy group or a nitrogen-linked hydrogen atom, for example an amino, alkylamino or imino group or of a saturated Nheterocycle such as piperidinyl, may in each case be replaced by an in vivo leaving moiety .

Под отцепващ се in vivo остатък от имино- или аминогрупа се разбира например хидроксигрупа, ацилна група като бензоил или пиридиноил или С] 16-алканоил като формил, ацетил, пропионил, бутаноил, пентаноил или хексаноил, алилоксикарбонил, С116-алкоксикарбонил като метоксикарбонил, етоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентоксикарбонил, хексилоксикарбонил, октилоксикарбонил, нонилоксикарбонил, децилоксикарбонил, ундецилоксикарбонил, додецилоксикарбонил- или хексадецилоксикарбонил, фенил-Ц (-алкоксикарбонил като бензилоксикарбонил, фенилетоксикарбонил- или фенилпропоксикарбонил, С 3алкилсулфонил-С24-алкоксикарбонил, С 3-алкокси-С24-алкокси-С2-4-алкоксикарбонил или ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-rpyna, в коятоUnder cleavable in vivo from an imino moiety or amino group is meant for example a hydroxy group, an acyl group such as benzoyl or pyridinoyl or C] 16 -alkanoyl such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl, allyloxycarbonyl, C 116 -alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyl or carboxycarbonyloxycarbonyloxycarbonyl yl-N (alkoxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl, feniletoksikarbonil- or fenilpropoksikarbonil, C 3 alkylsulfonyl-C 24 -alkoxycarbonyl, C 3 -alkoxy-C 24 -alkoxy-C 2-4 -alkoxycarbonyl, or R e CO-O- (R f CR g ) -O-CO-rpyna in which

Re означава С18-алкил, С5 7-циклоалкил, фенил или фенил-Сьз-алкил,R e is C 1-8 alkyl, C 5-7 cycloalkyl, phenyl or phenyl-C 3-6 alkyl,

Rf означава водороден атом, С\ 3-алкил, С5 7-циклоалкил или фенил иR f represents a hydrogen atom, C 1-3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl, and

Rg означава водороден атом, С] 3-алкил или ReCO-O-(RfCRg)-O-rpyna, в която Re до Rg са дефинирани както по-горе, при което допълнително за аминогрупата се има предвид и фталимидогрупата, а по-горе споменатите естерни остатъци могат да се изпол зват като in vivo в карбоксигрупа превръщаща се група.R g denotes a hydrogen atom, C 1-3 alkyl or R e is CO-O- (R f CR g ) -O-pyrene, in which R e to R g are defined as above, wherein additionally for the amino group there is in view of the phthalimidogroup, and the aforementioned ester residues can be used as in vivo in the carboxy group converting group.

Според следващия по принцип от литературата познат метод могат да се получат съединения с формула (I), съответно съединението може да се получи съгласно изобретението:According to the following generally known method, compounds of formula (I) can be prepared, respectively, the compound can be prepared according to the invention:

а. Взаимодействие на съединение с обща формулаa. Compound Formula Compound Interaction

в коятоwherein

X и R3 са дефинирани както по-горе, R/ има значенията, дадени за Rj,X and R 3 are as defined above, R / has the meanings given to Rj,

R]8 означава водороден атом или защитна група за азотния атом на лактамовата група, при което един от остатъците R^ и R18 може също да представлява евентуално чрез спайсер образувана връзка с твърда фаза и другият от остатъците Rj' и R18 има по-горе споменатите значения, a Zj означава халогенен атом, хидрокси-, алкокси- или арил-алкоксигрупа, напр. хлорен или бромен атом, метокси-, етокси- или бензилоксигрупа, с амин с обща формула R] 8 represents a hydrogen atom or a protecting group for the nitrogen atom of the lactam group, wherein one of the residues R ^ and R 18 may also represent possible by spayser formed bond to a solid phase and the other of the radicals Rj 'and R 18 has a the meanings mentioned above, and Z1 represents a halogen atom, a hydroxy, alkoxy or aryl alkoxy group, e.g. chlorine or bromine atom, methoxy-, ethoxy- or benzyloxy group, with an amine of the general formula

И - ML (VIII), в коятоAND - ML (VIII) in which

R4 и R5 са дефинирани както по-горе, и при необходимост последващо отцепване на използвана защитна група за азотния атом на лактамовата група или от твърдата фаза.R 4 and R 5 are as defined above and, if necessary, subsequent cleavage of a protecting group used for the nitrogen atom of the lactam group or of the solid phase.

Като защитна група за азотния атом на лактамовата група може да се спомене например ацетил, бензоил, етоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонил, а като твърда фаза може да се спомене смола като 4-(2',4'-диметоксифениламинометил)фенокси, при което връзката целесъобразно е об7For example, acetyl, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl may be mentioned as a protecting group for the nitrogen atom of the lactam group, and a resin such as 4- (2 ', 4'-dimethoxyphenylaminomethyl) phenoxy, phenyloxymethyl) phenoxycarbonyl may be mentioned. which connection is appropriate ob7

65983 Bl разувана през аминогрупата, или смола под формата на р-бензилоксибензилалкохол, при което връзката целесъобразно е образувана през междинен член като 2,5-диметокси-4-хидрокси-бензилово производно. 565983 B1 is formed via the amino group or resin in the form of p-benzyloxybenzyl alcohol, wherein the bond is suitably formed through an intermediate as a 2,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzyl derivative. 5

Взаимодействието се провежда целесъобразно в разтворител като диметилформамид, толуол, ацетонитрил, тетрахидрофуран, диметилсулфоксид, метиленхлорид или техни смеси, евентуално в присъствието на инертна ос- 10 нова като триетиламин, N-етил-диизопропиламин или натриев хидроген карбонат при температури между 20 и 175°С, при което една използвана защитна група може едновременно да се отцепи вследствие на преаминиране. 15The reaction is suitably carried out in a solvent such as dimethylformamide, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, methylene chloride or mixtures thereof, optionally in the presence of an inert axis-10 such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylaminopropylaminopropylamine and hydrochloride. C, wherein one protecting group used can be simultaneously cleaved due to preamination. 15

Ако Z( означава в съединение с обща формула VII халогенен атом, то тогава взаимодействието се провежда за предпочитане в присъствието на инертна основа при температури между 20 и 120°С. 20If Z ( means in a compound of general formula VII a halogen atom, then the reaction is preferably carried out in the presence of an inert base at temperatures between 20 and 120 ° C. 20

Ако Z] означава в съединение с обща формула VII хидрокси-, алкокси- или арилалкоксигрупа, то тогава взаимодействието се провежда за предпочитане при температури между 20 и 200°С. 25If Z 1 is a compound of general formula VII, a hydroxy, alkoxy or arylalkoxy group, then the reaction is preferably carried out at temperatures between 20 and 200 ° C. 25

Евентуално необходимото последващо отцепване на използвана защитна група е целесъобразно да се осъществи или хидролитично във воден или алкохолен разтворител, напр. в метанол/вода, етанол/вода, изопропанол/вода, 30 тетрахидрофуран/вода, диоксан/вода, диметилформамид/вода, метанол или етанол в присъствието на алкална основа, като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид при температури между 0 и 100°С, за предпочитане 35 при температури между 10 и 50°С, или за предпочитане чрез преамидиране с органична основа като амоняк, бутиламин, диметиламин или пиперидин в разтворител като метанол, етанол, диметилформамид и техни сме- 40 си или в излишък на вложения амин, при температури между 0 и 100°С, за предпочитане при температури между 10 и 50°С.If necessary, the subsequent cleavage of a protecting group used is appropriate to be carried out either hydrolytically in an aqueous or alcoholic solvent, e.g. in methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, 30 tetrahydrofuran / water, dioxane / water, dimethylformamide / water, methanol or ethanol in the presence of an alkaline base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably 35 at temperatures between 10 and 50 ° C, or preferably by preamidation with an organic base such as ammonia, butylamine, dimethylamine or piperidine in a solvent such as methanol, ethanol, dimethylformamide and mixtures thereof, or in excess of 40 amine, at temperatures between 0 and 100 ° C, for a prep reading at temperatures between 10 and 50 ° C.

Отцепването от една използвана твърда фаза за предпочитане се осъществява с помощта 45 на трифлуороцетна киселина и вода при температури между 0 и 35°С, за предпочитане при стайна температура.The separation from one solid phase used is preferably carried out using 45 trifluoroacetic acid and water at temperatures between 0 and 35 ° C, preferably at room temperature.

Ь. За получаване на съединение с обща формула I, в която R2 е дефиниран както по-горе 50 с изключение на карбоксигрупа: взаимодействие на съединение с обща формулаB. For the preparation of a compound of general formula I in which R 2 is as defined above 50 except for the carboxy group: reaction of a compound of general formula

в коятоwherein

R] и R3 до R5 са дефинирани както погоре, или негови реакционно способни производни се подлагат на взаимодействие със съединение с обща формулаR 1 and R 3 to R 5 are as defined above, or their reactive derivatives are reacted with a compound of the general formula

H-R19 (X), в коятоHR 19 (X) in which

R19 означава Ц 6-алканол, С4 7-циклоалканол или ароматен алкохол, С| 6-алканол, чиято алкилова част е заместена в края с фенил, хетероарил, карбокси-група, С| 3-алкокси-карбонил, аминокарбонил, С, 3-алкиламино-карбонил или flH-(Cj 3-алкил)-аминокарбонил,R 19 stands for C 6 -alkanol, C 4-7 cycloalkanol or aromatic alcohol, C | 6- alkanol, the alkyl portion of which is substituted at the end by phenyl, heteroaryl, carboxy, C | 3- alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, C, 3- alkylamino-carbonyl or fluoro- (C 1-3 -alkyl) -aminocarbonyl,

С, -алканол, чиято алкилова част е заместена в края с хлорен атом или хидрокси-, С2 алкокси-, амино-, С, 3-алкиламино- или ди -(С] 3-алкил)-аминогрупа, амино- или метиламиногрупа, евентуално заместена във 2-ра позиция на етиловата група с хидрокси- или Cj 3-алкоксигрупа, заместена етиламиногрупа или ди-(С] 2-алкил)аминогрупа.A C 1 -alkanol whose alkyl moiety is substituted at the end by a chlorine atom or a hydroxy-, C 2 alkoxy-, amino-, C 3 -alkylamino- or di- (C 3 -alkyl) -amino group, amino or methylamino group optionally substituted at the 2-position of the ethyl group by a hydroxy or Cj 3 -alkoxy substituted etilaminogrupa or di- (C] 2 alkyl) amino group.

Естерификация или амидиране за предпочитане се провежда в разтворител като метиленхлорид, диетилетер, тетрахидрофуран, толуол, вода, ацетонитрил, диметилсулфоксид или диметилформамид, евентуално в присъствието на неорганична или третична органична основа, за предпочитане при температури между 20°С и температура на кипене на използвания разтворител. При това взаимодействието със съответната киселина се провежда за предпочитане в присъствието на дехидратиращо средство, напр. в присъствието на изобутилов естер на хлормравчена киселина, тетраетилестер на ортовъглената киселина, триметилестер на ортооцетната киселина, 2,2-диметоксипропан, тетраметоксисилан, тионилхлорид, триметилThe esterification or amidation is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluene, water, acetonitrile, dimethylsulfoxide or dimethylformamide, optionally in the presence of an inorganic or tertiary organic base, preferably at temperatures between 20 ° C and at temperatures between 20 ° C. solvent. The reaction with the corresponding acid is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, e.g. in the presence of hydrochloric acid isobutyl ester, ortho-carbon tetraethyl ester, orthoacetic acid trimethyl ester, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethyl

65983 Bl хлорсилан, фосфортрихлорид, фосфортрихлоридпентоксид, Ν,Ν’ -дициклохексилкарбодиимид, НН’-дициклохексилкарбодиимид/К-хидроксисукцинимид, Ν,Ν’-дициклохексилкарбодиимид/! хидрокси-бензотриазол, 2-( 1 Н-бензотриазол-1 ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-тетрафлуороборат,65983 Bl chlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus trichloride pentoxide, Ν, Ν ′ -dicyclohexylcarbodiimide, HN′-dicyclohexylcarbodiimide / K-hydroxysuccinimide, Ν, Ν′-dicyclohexylcarbodiimide hydroxy-benzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborate,

2-( 1 Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-тетрафлуороборат/1-хидроксибензотриазол, Ν,Ν’-карбонил-диимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорметан, и евентуално при добавяне на основа като пиридин, 4диметиламинопиридин, N-метил-морфолин или триетиламин, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, за предпочитане при температури между 0 и 100°С, а ацилирането се провежда със съответното реакционноспособно съединение като с нейния анхидрид, естер, имидазолид или халогенид, евентуално в присъствието на третична органична основа като триетиламин, N-етил-диизопропиламин или Νметил-морфолин, при температури между 0 и 150°С, за предпочитане при температури между 50 и 100°С.2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborate / 1-hydroxybenzotriazole, N, N'-carbonyl-diimidazole or triphenylphosphine / tetrachloromethane, and optionally adding a base such as pyride , 4-dimethylaminopyridine, N-methyl-morpholine or triethylamine, preferably at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C, and the acylation is carried out with the corresponding reactive compound such as its anhydride, ester, imidazolid or halide , optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethyl min, N-ethyl-diisopropylamine or Νmetil-morpholine, at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.

с. За получаване на съединение с обща формула I, в която R4 представлява заместен с група R7 и См-алкил, при което R7 амино-, С17алкиламино-, ди-(С] 7-алкил)-амино-, фениламино-, №фенил-С13-алкил-амино-, фенил-С13-алкиламино-, N-(Cj 3-алкил)-фенил-С 13-алкиламино- или ди-(фенил-С13-алкил)-аминогрупа, омега-хидрокси-С2 3-алкил-амино-, N-(C] 3-алкил)-омега-хидрокси-С2 3-алкил-амино-, ди-(омега-хидрокси-С2 3-алкил)-амино-, ди(омега-(С, 3-алкокси)-С2 3-алкил)-амино- или N(диоксолан-2-ил)-С13-алкил-аминогрупа,c. To obtain a compound of general formula I wherein R 4 is substituted with a group R 7 and C 1 -alkyl, wherein R 7 is amino-, C 17 alkylamino-, di- (C 7 -alkyl) -amino -, phenylamino-, N-phenyl-C 13 -alkyl-amino-, phenyl-C 13 -alkylamino-, N- (C 1-3 -alkyl) -phenyl-C 13 -alkylamino- or di- (phenyl-C 13 -alkyl ) -amino group, omega-hydroxy-C 2 3 -alkyl-amino-, N- (C 3 -alkyl)-omega-hydroxy-C 2 3 -alkyl-amino-, di- (omega-hydroxy-C 2 3 -alkyl) -amino-, di (omega- (C, 3- alkoxy) -C 2 3 -alkyl) -amino- or N (dioxolan-2-yl) -C 13 -alkyl-amino group,

С ] 3-алкилкарбониламино-С23-алкил-амино- или С] 3-алкилкарбониламино-С2 3-алкил-№ (С2 3-алкил)-аминогрупа, С13-алкилсулфониламино-, N-(C] 3-алкил)-С, 3-алкилсулфонил-амино-, Cj 3-алкилсулфониламино-С2 3-алкил-аминоили е, 3-алкилсулфониламино-С2 3-алкил -N-(C j 3-алкил)-аминогрупа, група с формулаA C] 3- alkylcarbonylamino-C 23 -alkyl-amino- or C ] 3- alkylcarbonylamino-C 2 3- alkyl-N (C 2 -alkyl) -amino group, a C 13 -alkylsulfonylamino-, N- (C] 3 - alkyl) -C, 3- alkylsulfonyl-amino-, C 1-3 -alkylsulfonylamino-C 2 3 -alkyl-amino or 3- alkylsulfonylamino-C 2 3- alkyl-N- (C 3 -alkyl) -amino group with formula

-NiRjXCHp^CCOVRjj (III), в която-NiRjXCHp ^ CCOVRjj (III) in which

R10 означава водороден атом, Cj 3-алкил, Cj 3-алкилкарбонил, арилкарбонил, фенил-Cj алкилкарбонил, Cj 3-алкилсулфонил, арилсулфо нил или фенил-С13-алкилсулфонил, m означава числото 1, 2, 3 или 4, о означава числото 1 иR 10 represents a hydrogen atom, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkylcarbonyl, arylcarbonyl, phenyl-C 1-3 alkylcarbonyl, C 1-3 alkylsulfonyl, arylsulfonyl or phenyl-C 13 -alkylsulfonyl, m represents 4, 2, 3 or 4 denotes the number 1 and

Rjj означава амино-, Cj ^-алкиламино-, ди(С, 4-алкил)-амино-, фениламино-, N-(C14алкил)-фениламино-, бензиламино-, N-(C, 4алкил)-бензиламино-, См-алкокси- или С13-алкокси-Cj 3-алкоксигрупа, в 1-ва позиция евентуално с Cj 3-алкил заместена ди-(С14-алкил)амино-Cj 3-алкиламиногрупа или 4- до 7-членна циклоалкилениминогрупа, при което циклоалкиленовата част може да бъде кондензирана с фенилов пръстен или във всеки случай метиленовата група в позиция 4 на 6- или 7-членна циклоалкилениминогрупа може да бъде заменена с кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, -NH-, -N(Cj 3-алкил)-, -Ν(φεΗΗπ)-, -N(Cj 3-алкил-карбонил)- или ^(бензоил)-,Rjj is amino, Cj ^ -alkylamino, di (C, 4 alkyl) -amino, phenylamino, N- (C 14 alkyl) -phenylamino, benzylamino, N- (C, 4 alkyl) -benzylamino -, C 1 -alkoxy or C 13 -alkoxy-C 1-3 -alkoxy group, optionally substituted with C 1-3 -alkyl substituted di- (C 14 -alkyl) amino-C 3 -alkylamino group or 4- to 7- a cycloalkyleneimino group, wherein the cycloalkylene moiety may be fused to a phenyl ring, or in each case the methylene group at position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an oxygen or sulfur atom, with a sulfinyl, sulfonyl, - NH-, -N (C 1-3 alkyl) -, -Ν (φεΗΗπ) -, -N (C 1-3 alkylcarbonyl) - or N (benzoyl) -,

С4 7-циклоалкиламино-, С4 7-циклоалкилCj 3-алкиламино- или С4 7-циклоалкениламиногрупа, в която позиция 1 в пръстена не участва в образуването на двойната връзка и при което споменатите по-горе групи във всеки случай допълнително могат да бъдат заместени при азотния атом на амина с С5 7-циклоалкил, Смалкенил или Cj^-алкил, или 4- до 7-членна циклоалкилениминогрупа, в която циклоалкиленовата част може да бъде кондензирана с фенилова група или с оксазоло, имидазоло-, тиазоло-, пиридино-, пиразино- или пиримидиногрупа, евентуално заместена с флуорен, хлорен, бромен или йоден, с нитро-, Cj 3-алкил-, Cj 3-алкокси- или аминогрупа или/и един или два водородни във всеки случай могат да бъдат заменени с Cj 3-алкил-, С5 7циклоалкил- или фенилова група или/и метиленовата група в позиция 3 на 5-членна циклоалкилениминогрупа може да бъде заместена с хидрокси-, хидрокси-Cj 3-алкил-, С) 3-алкокси-група или С]3-алкокси-С13-алкил, във всеки случай метиленовата група в позиция 3 или 4 на 6- или 7-членна циклоалкилениминогрупа може да бъде заместена с хидрокси-, хидрокси-Cj 3-алкил-, С13-алкокси-група, Cj 3-алкокси-С, 3-алкил, Cj 4-алкоксикарбонил, аминокарбонил, Cj 3-алкиламинокарбонил, ди-(С j 3-алкил)-аминокарбонил, фенил-С j 3-алкиламино- или N-(Cj 3-алкил)-фенил-С] 3алкиламиногрупа, илиA C 1-7 -cycloalkylamino-, C 4-7 -cycloalkylC 1-3 alkylamino- or C 4-7 cycloalkenylamino group in which position 1 in the ring is not involved in the formation of the double bond and in which the aforementioned groups in each case may additionally are substituted at the nitrogen atom of the amine by C 5-7 -cycloalkyl, C 1-4 alkenyl or C 1-6 -alkyl, or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which the cycloalkylene moiety may be fused with a phenyl group or with oxazolo, imidazolo-, a thiazolo-, pyridino-, pyrazino- or pyrimidino-group optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine, with nitro-, C 1-3 -alkyl-, C 1-3 -alkoxy- or amino group or / and one or two hydrogen in each case may be replaced by C 1-3 -alkyl-, C 5-7 cycloalkyl- or phenyl group and / or the methylene group in position 3 of a 5 membered tsikloalkileniminogrupa may be substituted by hydroxy, hydroxy-Cj 3 -alkyl-, C) 3 -alkoxy group or a C] 3-alkoxy-C13-alkyl, in each case a methylene group in the 3 or 4 position of the 6- or 7-membered tsikloalkileniminogrupa may be substituted by hydroxy, hydroxy-Cj 3 -alkyl, C 13 -alkoxy group, Cj 3 -alkoxy-C 3 - alky , Cj 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Cj 3 -alkylaminocarbonyl, di- (C j 3 -alkyl) aminocarbonyl, phenyl-C j 3 -alkylamino or N- (Cj 3 -alkyl) -phenyl-C] 3 alkylamino, or

65983 Bl заменена c кислороден или серен атом, със сулфинил, сулфонил, -NH-, -N(C] 3-алкил-)-, -N (фенил)-, -М(фенил-С13-алкил-)-, -N(C, 3-алкилкарбонил-)-, -N(0,4-алкокси-карбонил-)-, -N (бензоил-)- или -ЬКфенил-Ц 3-алкил-карбонил-)-, при което свързаната с иминовия азотен атом на циклоалкилениминогрупата метиленова група може да бъде заменена с карбонил или сулфонил, или в 5- до 7-членна моноциклена или кондензирана с фенилова група циклоалкилениминогрупа, двете свързани с иминовия азотен атом метиленови групи във всеки случай могат да бъдат заменени с карбонил.65983 B1 replaced by an oxygen or sulfur atom, with a sulfinyl, sulfonyl, -NH-, -N (C 1-3 -alkyl) -, -N (phenyl) -, -N (phenyl-C 13 -alkyl) -, -N (C, 3- alkylcarbonyl) -, -N (O, 4- alkoxy-carbonyl) -, -N (benzoyl-) - or -L-phenyl-C 3 -alkyl-carbonyl -) -, wherein the bound with the imine nitrogen atom of the cycloalkyleneimino group the methylene group may be replaced by carbonyl or sulfonyl, or in a 5- to 7-membered monocyclic or fused with a phenyl group cycloalkyleneimine group, both linked to the imine nitrogen atom by methylene groups in each case can be substituted .

Взаимодействие на съединение с обща формулаCompound Formula Compound Interaction

*4· в която* 4 · in which

R3, R5 и X са дефинирани както по-горе,R 3 , R 5 and X are as defined above,

Rj' има значенията, споменати по-горе за КгRj 'has the meanings mentioned above for Kr

R18 означава водороден атом или защитна група за азотния атом на лактамовата група, при което един от остатъците R2' и R]8 може също да представлява евентуално чрез спайсер образувана връзка с твърда фаза и другият от остатъците R2' и R18 има по-горе споменатите значения, А означава См-алкил, a Z2 отцепваща се група, например алкил- или арилсулфонилоксигрупа като метилсулфонилокси-, етилсулфонилокси-, р-толуолсулфонилокси-, или трифлуорометансулфонилоксигрупа, с амин с обща формулаR 18 represents a hydrogen atom or a protecting group for the nitrogen atom of the lactam group, wherein one of the residues R 2 'and R 18 may also optionally form a solid phase bonded spicer and the other of the residues R 2 ' and R 18 has the aforementioned meanings, A represents C m -alkyl, and a Z 2 leaving group, for example an alkyl- or arylsulfonyloxy group such as methylsulfonyloxy-, ethylsulfonyloxy-, p-toluenesulfonyloxy-, or trifluoromethanesulfonyloxy group, having an amino form

H-R,, (XII), в коятоH-R ,, (XII) in which

R7 има споменатите по-горе за R, значения, и при необходимост последващо отцепване на използваната защитна група за азотния атом на лактамовата група или от твърда фаза.R 7 is as defined above for R, the meanings and, if necessary, subsequent cleavage of the protecting group used for the nitrogen atom of the lactam group or of the solid phase.

Взаимодействието се провежда целесъобразно в разтворител като метиленхлорид, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, толуол, ацетонит рил, диметилсулфоксид, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпиролидон или техни смеси, евентуално при добавяне на вода като съразтворител или/и при добавяне на инертна помощна основа, например натриев хидроген карбонат, пиридин, 2,4,6-триметилпиридин, хинолин, триетиламин, N-етилдиизопропиламин, N-етил-дициклохексиламин, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан или 1,8-диазабицикло[5,4,0]-ундец-7-ен, при температури между -50°С и +100°С, за предпочитане между - 10°С и +50°С, при което използваната защитна група може едновременно да се отцепи в резултат на преамидиране.The reaction is suitably carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene, acetonitrile, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or mixtures thereof, optionally by the addition of water or solvents base, e.g., sodium hydrogen carbonate, pyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, quinoline, triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, N-ethyl-dicyclohexylamine, 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undec-7-ene, at temperatures between -50 ° C and + 100 ° C, for n preferably between -10 ° C and + 50 ° C, wherein the protecting group used can be simultaneously cleaved as a result of reamidation.

Необходимото при определени условия отцепване на използвана защитна група за азотния атом на лактамовата група или отцепване от твърдата фаза се провежда както е описано погоре при метод (а).The cleavage of a used protecting group for the nitrogen atom of the lactam group or cleavage from the solid phase under certain conditions is carried out as described above in method (a).

Ако се получава съединение с обща формула I, което съдържа алкоксикарбонилна група, то това съединение може да се превърне чрез хидролиза в съответното карбокси съединение, или съединение с обща формула I, което съдържа амино- или алкиламиногрупа, то това съединение може да се превърне посредством редуктивно алкилиране в съответно алкиламиноили диалкиламиносъединение, или съединение с обща формула I, което съдържа амино- или алкиламиногрупа, то това съединение може да се превърне посредством ацилиране или сулфониране в едно съответно ацилно или сулфонилно съединение, или съединение с обща формула I, което съдържа карбоксигрупа, то това съединение може да се превърне посредством естерифициране или амидиране в съответно естерно или аминокарбонилно съединение, или съединение с обща формула I, което съдържа циклоалкилен-иминогрупа, в която метиленовата група е заменена със серен атом, то това съединение може да се превърне посредством окисление в съответно сулфинилно или сулфонилно съединение, или съединение с обща формула I, което съдържа нитрогрупа, то това съединение може да се превърне посредством редукция в едно съответно аминосъединение, или съединение с обща формула I, в която R4 If a compound of general formula I containing an alkoxycarbonyl group is obtained, then this compound may be converted by hydrolysis to the corresponding carboxy compound, or a compound of general formula I containing an amino or alkylamino group, this compound may be converted by reductive alkylation in a corresponding alkylamino or dialkylamino compound, or a compound of general formula I containing an amino or alkylamino group, this compound can be converted by acylation or sulfonation to one corresponding acyl but either a sulfonyl compound or a compound of general formula I which contains a carboxy group, this compound can be converted by esterification or amidation into a corresponding ester or aminocarbonyl compound, or a compound of general formula I containing a cycloalkylene imino group in which the methylene a group is replaced by a sulfur atom, this compound can be converted by oxidation to a corresponding sulfinyl or sulfonyl compound, or a compound of general formula I which contains a nitro group, this compound may be a is converted by reduction to a corresponding amino compound, or a compound of general formula I, in which R 4

65983 Bl представлява заместена с амино-, алкиламино-, аминоалкил- или N-алкил-аминогрупа фенилова група, то това съединение може да се превърне впоследствие посредством взаимодействие със съответен цианат, изоцианат или карбамоилхалогенид в съответно уреидно съединение с обща формула I или съединение с обща формула I, в която R4 представлява заместена с амино-, алкиламино-, аминоалкил- или N-алкил-аминогрупа фенилова група, то това съединение впоследствие може да се превърне посредством взаимодействие със съответно амидиногрупа носещо съединение, или посредством взаимодействие със съответен нитрил в съответно гуанидиново съединение с обща формула I.65983 B1 is substituted by an amino, alkylamino, aminoalkyl or N-alkyl amino group of a phenyl group, this compound may subsequently be converted by reaction with the corresponding cyanate, isocyanate or carbamoyl halide into the corresponding ureidic compound of general formula I or a compound of general formula I general formula I, wherein R 4 is substituted with an amino, alkylamino, aminoalkyl or N-alkyl-amino, phenyl group, this compound may then be converted by reaction with the corresponding amidino group bearing compound IE, or by reacting with a corresponding nitrile into a corresponding guanidine compound of the general formula I.

Последващата хидролиза се провежда за предпочитане във воден разтворител, напр. във вода, метанол/вода, етанол/вода, изопропанол/ вода, тетрахидрофуран/вода или вода/вода, в присъствието на киселина като трифлуороцетна киселина, солна киселина или сярна киселина или в присъствието на алкална основа като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид при температури между 0 и 100°С, за предпочитане при температури между 10 и 50°С.Subsequent hydrolysis is preferably carried out in an aqueous solvent, e.g. in water, methanol / water, ethanol / water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or water / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkaline base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.

Последващото редуктивно алкилиране се провежда за предпочитане в подходящ разтворител като метанол, метанол/вода, метанол/вода/ амоняк, етанол, етер, тетрахидрофуран, вода или диметилформамид евентуално при добавяне на киселина като солна киселина в присъствието на каталитично активиран водород, напр. на водород в присъствието на Raney-никел, платина или паладий/въглен, или в присъствието на метален хидрид като натриев борхидрид, литиев борхидрид, натриев цианоборхидрид или литиев алуминиев хидрид при температури между 0 и 100°С, за предпочитане при температури между 20 и 80°С.Subsequent reductive alkylation is preferably carried out in a suitable solvent such as methanol, methanol / water, methanol / water / ammonia, ethanol, ether, tetrahydrofuran, water or dimethylformamide optionally when acid is added as hydrochloric acid in the presence of catalytically activated hydrogen, e.g. hydrogen in the presence of Raney-nickel, platinum or palladium / carbon, or in the presence of metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride or lithium aluminum hydride at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 20 and 100 ° C. 80 ° C.

Последващото ацилиране или сулфонилиране се провежда целесъобразно със съответната свободна киселина или със съответното реакционноспособно съединение като с нейния анхидрид, естер, имидазолид или халогенид за предпочитане в разтворител като метиленхлорид, диетилетер, тетрахидрофуран, толуол, вода, ацетонитрил, диметилсулфоксид или диметилформамид, евентуално в присъствието на неор ганична или третична органична основа при температури между -20 и 200°С, за предпочитане при температури между 20°С и температурата на кипене на използвания разтворител. Взаимодействието със свободната киселина може да се проведе евентуално в присъствието на активиращо киселината средство или обезводняващо средство, напр. в присъствието на изобутилов естер на хлормравчена киселина, тетраетилестер на ортовъглената киселина, триметилестер на ортооцетната киселина, 2,2-диметоксипропан, тетраметоксисилан, тионилхлорид, триметилхлорсилан, фосфортрихлорид, фосфортрихлоридпентоксид, Ν,Ν’-дициклохексил-карбодиимид, Ч^-дициклохексилкарбодиимид/Л-хидроксисукцинимид, Ν,Ν’ -дициклохексилкарбодиимид/ 1 -хидрокси-бензтриазол, 2-( 1 Н-бензотриазол-1 ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-тетрафлуоробораттетрафлуороборат, 2-( 1 Н-бензотриазол-1 -ил)1,1,3,3-тетраметил-уроний-тетрафлуоробораттетрафлуороборат/1 -хидрокси-бензтриазол, Ν,Ν’-карбонилдиимидазол или трифенилфосфин/тетрахлорметан, и евентуално при добавяне на основа като пиридин, 4-диметиламинопиридин, N-метил-морфолин или триетиламин целесъобразно при температури между 0 и 150°С, за предпочитане при температури между 0 и 100°С. Взаимодействието със съответно реакционно способно съединение може да се проведе евентуално в присъствието на третична органична основа като триетиламин, N-етил-диизопропиламин, N-метил-морфолин или пиридин или при използване на анхидрид в присъствието на съответната киселина при температури между 0 и 150°С, за предпочитане при температури между 50 и 100°С.Subsequent acylation or sulphonylation is suitably carried out with the corresponding free acid or with the corresponding reactive compound such as its anhydride, ester, imidazolid or halide, preferably in a solvent such as methylene chloride, diethyl ether, tetrahydrofuran, toluoxetilmethyl water, or toluethomethyl water, on an inorganic or tertiary organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, preferably at temperatures between 20 ° C and the boiling point of the used solvent. The reaction with the free acid may optionally be carried out in the presence of an acid activating agent or a dehydrating agent, e.g. in the presence of hydrochloric acid isobutyl ester, orthoxycarbon tetraethyl ester, orthoacetic acid trimethyl ester, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorous trichloride, phosphoricodium chloride, phosphoric acid -hydroxysuccinimide, Ν, Ν ′ -cyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxy-benztriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroboratetetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazole-1-yl) s) 1,1,3,3-tetramethyl-uronium-tetrafluorobo rattetrafluoroborate / 1-hydroxy-benztriazole, Ν, Ν'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / tetrachloromethane, and optionally when a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methyl-morpholine or triethylamine C is appropriate, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C. The reaction with the corresponding reactive compound may optionally be carried out in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine, N-ethyl-diisopropylamine, N-methyl-morpholine or pyridine, or using anhydride in the presence of the corresponding acid at temperatures between 0 and 150 °. C, preferably at temperatures between 50 and 100 ° C.

Последващото естерифициране или амидиране се провежда целесъобразно посредством взаимодействие на съответно реакционно способно производно на карбоксилна киселина със съответен алкохол или амин както е описано погоре.Subsequent esterification or amidation is conveniently carried out by reacting the corresponding reactive carboxylic acid derivative with the corresponding alcohol or amine as described above.

Последващото окисление на серния атом се провежда за предпочитане в разтворител или смес от разтворители, напр. във вода, вода/ пиридин, ацетон, метиленхлорид, оцетна киселина, оцетна киселина/оцетен анхидрид, разредена сярна киселина или трифлуороцетна киселина, в зависимост от използвания окислител целесъобразно при температури между -80 иSubsequent oxidation of the sulfur atom is preferably carried out in a solvent or solvent mixture, e.g. in water, water / pyridine, acetone, methylene chloride, acetic acid, acetic acid / acetic anhydride, dilute sulfuric acid or trifluoroacetic acid, depending on the oxidant used, suitably at temperatures between -80 and

65983 Bl65983 Bl

100°C. За получаване на съответно сулфинилно съединение с обща формула I окислението се провежда целесъобразно с един еквивалент от използвания окислител, напр. с водороден пероксид в ледена оцетна киселина, трифлуороцетна киселина или мравчена киселина при 0 до 20°С или в ацетон при 0 до 60°С, с перкиселина като пермравчена киселина в ледена оцетна киселина или трифлуороцетна киселина при 0 до 50°С или с m-хлорпербензоена киселина в метиленхлорид, хлороформ или вода при -20 до 80°С, с натриев метаперйодат във воден метанол или етанол при -15 до 25°С, с бром в ледена оцетна киселина или воден разтвор на оцетна киселина, евентуално в присъствието на слаба основа като натриев ацетат, с N-бромсукцинимид в етанол, с трет-бутилхипохлорид в метанол при -80 до -30°С, с йодбензодихлорид във воден пиридин при 0 до 50°С, с азотна киселина в ледена оцетна киселина при 0 до 20°С, с хромова киселина в ледена оцетна киселина или в ацетон при 0 до 20°С и със сулфурилхлорид в метиленхлорид при -70°С, полученият така тиотерхлорен комплекс се хидролизира целесъобразно с воден етанол.100 ° C. For the preparation of the corresponding sulfinyl compound of general formula I, the oxidation is suitably carried out with one equivalent of the oxidant used, e.g. with hydrogen peroxide in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid or formic acid at 0 to 20 ° C or in acetone at 0 to 60 ° C, with peracid as peracetic acid in glacial acetic acid or trifluoroacetic acid at 0 to 50 ° C or with m -chloroperbenzoic acid in methylene chloride, chloroform or water at -20 to 80 ° C, with sodium metaperiodate in aqueous methanol or ethanol at -15 to 25 ° C, with bromine in glacial acetic acid or aqueous acetic acid, optionally in the presence of weak base such as sodium acetate, with N-bromosuccinimide in ethanol, c tert-butyl hypochloride in methanol at -80 to -30 ° C, with iodbenzodichloride in aqueous pyridine at 0 to 50 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C, with chromic acid in glacial acetic acid or in acetone at 0 to 20 ° C and with sulfuryl chloride in methylene chloride at -70 ° C, the resulting thioterchlorine complex is hydrolyzed appropriately with aqueous ethanol.

За получаване на сулфонилно съединение с обща формула I окислението се провежда като се изхожда от съответното сулфинилно съединение целесъобразно с един или няколко еквивалента на използвания окислител или изхождайки от съответно меркаптосъединение целесъобразно с два или няколко еквивалента от използвания окислител, напр. с водороден пероксид в ледена оцетна киселина/оцетен анхидрид, трифлуороцетна киселина или в мравчена киселина при 20 до 100°С или в ацетон при 0 до 60°С, с перкиселина като пермравчена киселина или ш-хлорпербензоена киселина в ледена оцетна киселина, трифлуороцетна киселина, метиленхлорид или хлороформ при температури между 0 и 60°С, с азотна киселина в ледена оцетна киселина при 0 до 20°С, с хромова киселина, натриев перйодат или калиев перманганат в оцетна киселина, вода/сярна киселина или в ацетон при 0 до 20°С.For the preparation of a sulfonyl compound of general formula I, the oxidation is carried out starting from the corresponding sulfinyl compound, suitably with one or more equivalents of the oxidant used, or starting from the corresponding mercapto compound, with two or more equivalents of the oxidant used, e.g. with hydrogen peroxide in glacial acetic acid / acetic anhydride, trifluoroacetic acid or in formic acid at 20 to 100 ° C or in acetone at 0 to 60 ° C, with peracid such as peracetic acid or l-chloroperbenzoic acid in glacial acetic acid, trifluoroacetic acid , methylene chloride or chloroform at temperatures between 0 and 60 ° C, with nitric acid in glacial acetic acid at 0 to 20 ° C, with chromic acid, sodium periodate or potassium permanganate in acetic acid, water / sulfuric acid or in acetone at 0 to 20 ° C.

Последващата редукция с нитрогрупа се провежда за предпочитане с хидрогенолиза, напр. с водород в присъствието на катализатор като паладий/въглен или Raney-никел в разтворител като метанол, етанол, етилацетат, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледена оцетна киселина, евентуално при добавяне на киселина като солна киселина или ледена оцетна киселина при температури между 0 и 50°С, за предпочитане обаче при стайна температура, и при налягане на водорода от 1 до 7 bar, за предпочитане обаче от 3 до 5 bar.Subsequent reduction with a nitro group is preferably carried out by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / charcoal or Raney-nickel in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally when an acid such as hydrochloric acid or glacial acetic acid is added at temperatures between 0 and However, at room temperature and at a hydrogen pressure of from 1 to 7 bar, preferably from 3 to 5 bar.

Последващото получаване на съответно уреидно съединение с обща формула I се провежда целесъобразно с неорганичен цианат или съответен изоцианат или карбамоилхлорид за предпочитане в разтворител като диметилформамид и евенгуално в присъствието на една третична органична основа като триетиламин при температури между 0 и 50°С, за предпочитане при стайна температура.Subsequent preparation of the corresponding ureidic compound of general formula I is suitably carried out with inorganic cyanate or the corresponding isocyanate or carbamoyl chloride, preferably in a solvent such as dimethylformamide and optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably room temperature.

Последващото получаване на съответно гуанидиново съединение с обща формула I се осъществява целесъобразно посредством взаимодействие със съединение с амидинова група като амидин на 3,5-диметилпиразол-1-карбоксилна киселина за предпочитане в разтворител като диметилформамид и евентуално в присъствието на третична органична основа като триетиламин при температури между 0 и 50°С, за предпочитане при стайна температура.Subsequent preparation of the corresponding guanidine compound of the general Formula I is suitably accomplished by reaction with a compound with an amidine group such as 3,5-dimethylpyrazole-1-carboxylic acid amidine, preferably in a solvent such as dimethylformamide and optionally in the presence of a tertiary organic base such as triethylamine temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at room temperature.

При провеждане на по-горе описаните реакции евентуално присъстващи реакционни групи като карбокси-, хидрокси-, амино-, алкиламино- или иминогрупи в процес на реакцията могат да се защитят с конвенционални защитни групи, защитните групи могат да бъдат отново отцепени при завършване на реакцията.When carrying out the reactions described above, the possibly present reaction groups such as carboxy, hydroxy, amino, alkylamino or imino groups during the reaction can be protected with conventional protecting groups, the protecting groups can be cleaved again at the completion of the reaction .

Като защитна група за карбоксигрупата може примерно да се спомене триметилсилилна, метална, етилна, трет-бутилна, бензинова или тетрахидропиранилна група и като защитна група за хидрокси-, амино, алкиламино- или иминогрупа може да се спомене ацетилна, трифлуороацетилна, бензоилна, етоксикарбонилна, трет-бутоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна, бензинова, метоксибензилова или 2,4-диметоксибензилова група, а за аминогрупата допълнително фталилната група.As a protecting group for the carboxy group, for example, the trimethylsilyl, metal, ethyl, tert-butyl, gasoline or tetrahydropyranyl group may be mentioned and acetyl, trifluoroacetyl, benzoic, ethyl, benzyl or benzoyl, benzoic, a tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group, and for the amino group an additional phthalyl group.

Евентуално последващо отцепване на използвана защитна група се осъществява например хидролитично във воден разтворител, напр. във вода, изопропанол/вода, тетрахидрофуран/ вода или вода/вода, в присъствието на киселина като трифлуороцетна киселина, солна киселина или сярна киселина или в присъствието наAny subsequent cleavage of a protecting group used is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, tetrahydrofuran / water or water / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of

65983 Bl алкална основа като литиев хидроксид, натриев хидроксид или калиев хидроксид при температури между 0 и 100°С, за предпочитане при температури между 10 и 50°С.65983 B1 alkaline base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide at temperatures between 0 and 100 ° C, preferably at temperatures between 10 and 50 ° C.

Отцепването обаче на бензилова, метоксибензилова или бензилоксикарбонилна група се осъществява например хидрогенолитично, напр. с водород в присъствието на катализатор, като паладий/въглен в разтворител като метанол, етанол, етилестер на оцетна киселина, диметилформамид, диметилформамид/ацетон или ледена оцетна киселина евентуално при добавяне на киселина като солна киселина или ледена оцетна киселина при температури между 0 и 50°С, за предпочитане обаче при стайна температура, и при налягане на водорода от 1 до 7 bar, за предпочитане обаче от 3 до 5 bar.However, the cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl group is carried out, for example, by hydrogenolytic, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / charcoal in a solvent such as methanol, ethanol, acetic acid ethyl ester, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, optionally when the acid is added as hydrochloric acid or glacial acetic acid at temperatures between 0 and 50 However, preferably at room temperature and under hydrogen pressure from 1 to 7 bar, preferably from 3 to 5 bar.

Отцепването на метоксибензилова група може да се проведе също в присъствието на окислител като цер(1У)амониев нитрат в разтворител като метиленхлорид, ацетонитрил или ацетонитрил/вода при температури между 0 и 50°С, за предпочитане обаче при стайна температура.The cleavage of a methoxybenzyl group may also be carried out in the presence of an oxidizing agent such as cer (IU) ammonium nitrate in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile or acetonitrile / water at temperatures between 0 and 50 ° C, preferably at room temperature, however.

Отцепването на 2,4-диметоксибензилова група се осъществява обаче за предпочитане в трифлуороцетна киселина в присъствието на анизол.However, cleavage of the 2,4-dimethoxybenzyl group is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.

Отцепването на трет-бутил- или трет-бутилоксикарбонилна група се провежда за предпочитане чрез третиране с киселина като трифлуороцетна киселина или солна киселина, евентуално при използване на разтворител като метиленхлорид, вода, естер на оцетната киселина или етер.The cleavage of a tert-butyl or tert-butyloxycarbonyl group is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid, optionally using a solvent such as methylene chloride, water, acetic acid ester or ether.

Отцепването на фталилова група се осъществява за предпочитане в присъствието на хидразин или първичен амин като метиламин, етиламин или n-бутиламин в разтворител като метанол, етанол, изопропанол, толуол/вода или вода при температури между 20 и 50°С.The cleavage of a phthalyl group is preferably carried out in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or water at temperatures between 20 and 50 ° C.

Освен това получени хирални съединения с обща формула I могат да се разделят на техни енантиомери и/или диастереоизомери.In addition, the resulting chiral compounds of general formula I can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.

Така например получените съединения с обща формула I, които се образуват във вид на рацемати, могат да се разделят по известни методи (вижАП^ег N. L. und Eliel Е. L. in “Topics in Stereochemistry”, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) на техните оптични антиподи, а съединенията с обща формула I с най-малко 2 асимет рични въглеродни атоми могат да се разделят въз основа на техните физикохимични разлики по известни методи, напр. хроматографски и/или фракционна кристализация, на техните диастереоизомери, които при образуване в рацемична форма, могат впоследствие да се разделят, както е описано по-горе, на енантиомери.Thus, for example, the compounds of general formula I which are formed as racemates can be separated by known methods (see AP, NL and Eliel EL in Topics in Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) of their optical antipodes, and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms can be separated based on their physicochemical differences by known methods, e.g. chromatographic and / or fractional crystallization of their diastereoisomers, which, when formed in racemic form, may subsequently be separated, as described above, into enantiomers.

Разделянето на енантиомери се осъществява за предпочитане чрез колонно разделяне на хирални фази или чрез прекристализация от оптично активен разтворител или чрез взаимодействие с образуващо с рацемичното съединение соли или производни като напр. образуващо естери или амиди, оптично активно вещество, особено с киселини и техните активирани производни или алкохоли, и разделяне на получените по този начин смеси от диастереоизомерни соли или производни, напр. въз основа на различна разтворимост, при което от чистите диастереоизомерни соли или производни могат да се освободят свободните антиподи посредством въздействие с подходящи средства. Особено често използвани оптично активни киселини са напр. D- и L-формите на винена киселина, дибензоилвинена киселина, ди-о-толилвинена киселина, ябълчна киселина, бадемова киселина, камфорсулфонова киселина, глутаминова киселина, Nацетилглутаминова киселина, аспарагинова киселина, N-ацетиласпарагинова киселина или хининова киселина. Като оптично активен алкохол като пример може да се спомене (+)- или (-)-ментол, а като оптично активен ацилов остатък в амиди може да се спомене например (+)или (-)-ментилоксикарбонилов остатък.Separation of enantiomers is preferably carried out by column separation of chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with salts or derivatives forming with the racemic compound, e.g. forming esters or amides, an optically active substance, especially with acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the mixtures thus obtained from diastereoisomeric salts or derivatives, e.g. based on a different solubility, whereby pure antipodes can be released from the pure diastereoisomeric salts or derivatives by action with suitable agents. Particularly commonly used optically active acids are e.g. D- and L-forms of tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, almond acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, acetylglutamic acid, aspartic acid, N-acetylaspartic acid or quinine acid. As the optically active alcohol, (+) - or (-) - menthol may be mentioned as an example, and for example the (+) or (-) - mentyloxycarbonyl residue may be mentioned as the optically active acyl moiety in amides.

Освен това получените съединения с формула 1 могат да се превърнат в техните соли, особено за фармацевтично приложение в техните фармацевтично приемливи соли с неорганични или органични киселини. Като киселини се имат предвид например солна киселина, бромоводородна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, млечна киселина, лимонена киселина, винена киселина, малеинова киселина или метансулфонова киселина.In addition, the compounds of formula I obtained can be converted into their salts, especially for pharmaceutical use, in their pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acids. For example, acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid or methanesulfonic acid.

Освен това, така получените съединения с формула I, ако съдържат карбоксигрупа, могат по желание да се превърнат впоследствие с неорганични или органични основи в техните соли, особено за фармацевтично приложение вIn addition, the compounds of formula I thus obtained, if they contain a carboxy group, may optionally subsequently be converted by inorganic or organic bases into their salts, especially for pharmaceutical use in

65983 Bl техните физиологично приемливи соли. Като основи могат да се споменат например натриев хидроксид, калиев хидроксид, циклохексиламин, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.65983 Bl their physiologically acceptable salts. Basics may be mentioned, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.

Използваните като изходни продукти съединения с общите формули VII до XII са известни отчасти от литературата или могат да се получат по метод от литературата или могат да се получат по описания по-горе и в примерите метод. Например съединения с обща формула IX, са описани в немската заявка 198 24 922.5. Освен това съединенията с обща формула XI могат да се получат от съединенията с обща формула I, в които R4 представлява в алкиловата част заместена с хидроксигрупа См-алкил-фенилова група, например чрез взаимодействие с алкилили арилсулфонилхлориди.The compounds of general formulas VII to XII used as starting materials are known in the literature or may be prepared by the method of literature or may be prepared by the method described above and in the examples. For example, compounds of general formula IX are described in German Application 198 24 922.5. In addition, compounds of general formula XI can be prepared from compounds of general formula I in which R 4 represents in the alkyl moiety substituted with a hydroxy group a C 1 -alkyl-phenyl group, for example by reaction with alkyllyl arylsulfonyl chlorides.

Както е посочено по-горе, съединенията с обща формула I, в която Rj представлява водороден атом или пролекарство, проявяват ценни фармакологични свойства, преди всичко инхибиращо действие върху различни кинази, главно върху рецепторни тирозинкинази като VEGFR2, PDGFRai^a, PDGFR6eTa, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R и HGFR, както и върху комплексите CDK’s (циклинзависими кинази) като CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 и CDK9 с техните специфични циклини (A, В1, В2, С, DI, D2, D3, Е, F, Gl, G2, Η, I и К) и върху вирусен циклин, върху пролиферацията на култивирани човешки клетки, особено на ендотелните клетки, напр. при ангиогенеза, но също и върху пролиферацията на други клетки, особено на туморни клетки.As indicated above, compounds of general formula I in which R1 represents a hydrogen atom or a prodrug exhibit valuable pharmacological properties, primarily inhibitory effects on various kinases, mainly receptor tyrosine kinases such as VEGFR2, PDGFRa1a, PDGFRF1a, PDGFRF1a, PDGFRFea, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R and HGFR, as well as on CDK's (cyclin-dependent kinase) complexes such as CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9 with their specific cyclins (A, B1, B2, C, DI, D2, D3, E, F, Gl, G2, Η, I and K) and on viral cyclin, on the proliferation of cultured human cells, especially endothelial cells ethics, e.g. in angiogenesis but also on the proliferation of other cells, especially tumor cells.

Биологичните свойства на съединенията с обща формула (I), съответно на съединението съгласно изобретението, се изследват както следва по следния стандартен метод.The biological properties of the compounds of general formula (I), respectively, of the compound of the invention, are examined as follows by the following standard method.

Ендотелни клетки от човешки пъп (HUVEC) се култивират в среда IMDM (Gibco BRL), допълнена с 10 % фетален телешки серум (FBS) (Sigma), 50 microM бета-меркаптоетанол (Fluka), стандартни антибиотици, 15 microg/ml фактор на растежа на ендотелни клетки (ECGS, Collaborative Biomedical Products) и 100 microg/ ml хепарин (Sigma) в покрити c желатина културални чашки (0.2 % желатин, Sigma) при 37°С, 5 % СО2 в наситена с водна пара атмосфера.Human umbilical cord endothelial cells (HUVEC) were cultured in IMDM medium (Gibco BRL) supplemented with 10% fetal calf serum (FBS) (Sigma), 50 microM beta-mercaptoethanol (Fluka), standard antibiotics, 15 microg / ml factor of growth of endothelial cells (ECGS, Collaborative Biomedical Products) and 100 µg / ml heparin (Sigma) in gelatin-coated culture plates (0.2% gelatin, Sigma) at 37 ° C, 5% CO 2 in a water vapor atmosphere.

За изследване на инхибиращата активност на съединенията с обща формула (I), съответно на съединението съгласно изобретението, клетките се държат в продължение на 16 h “на гладно”, т.е. в културална среда без фактори на растежа (ECGS + Heparin). Клетките се отделят с помощта на трипсин/EDTA от културалните чашки и еднократно се промиват в среда, съдържаща серум. След това клетките се посяват в количество 2,5 х 103 клетки на ямка.For the study of the inhibitory activity of the compounds of general formula (I) and the compound of the invention, respectively, the cells were fasted for 16 h, i.e. in a culture medium without growth factors (ECGS + Heparin). The cells were separated by trypsin / EDTA from the culture plates and washed once in serum-containing medium. The cells were then seeded at 2.5 x 10 3 cells per well.

Пролиферацията на клетките се стимулира с помощта на 5 ng/ml VEGF 165 (съдово-ендотелен растежен фактор; Н. Weich, GBF Braunschweig) и 10 microg/ml хепарин. По 6 ямки на плака се използват като контрола и не се стимулират.Cell proliferation was stimulated with 5 ng / ml VEGF 165 (vascular endothelial growth factor; H. Weich, GBF Braunschweig) and 10 µg / ml heparin. 6 wells per plate are used as controls and are not stimulated.

Съединенията се разтварят в 100 % диметилсулфоксид и в различни разреждания в три повторения се добавят към културите, при което максималната концентрация на диметилсулфоксид е 0.3 %.The compounds were dissolved in 100% dimethyl sulfoxide and added to the cultures at various dilutions in three replicates, with a maximum dimethyl sulfoxide concentration of 0.3%.

Клетките се инкубират в продължение на 76 h при 37°С, за определяне синтеза на ДНК в течение на още 16 h се добавя 3Н-тимидин (0.1 micro Ci/ямка, Amersham). След това радиоактивно белязаните клетки се имобилизират върху филтър и с помощта на бета брояч се отчита свързаната радиоактивност. За определяне на инхибиращата активност на съединенията получената средна стойност за нестимулирани клетки се изважда от средната стойност, получена за клетките, стимулирани с фактор (в присъствие или отсъствие на съединенията).The cells were incubated for 76 h at 37 ° C, and 3 H-thymidine (0.1 micro Ci / well, Amersham) was added to determine DNA synthesis for a further 16 h. The radiolabeled cells are then immobilized on a filter and the associated radioactivity is read using a beta counter. To determine the inhibitory activity of the compounds, the resulting mean for unstimulated cells was subtracted from the mean obtained for factor stimulated cells (in the presence or absence of the compounds).

Относителната клетъчна пролиферация се изчислява в процентно отношение спрямо контролата (HUVEC клетки без инхибитор), и се определя концентрацията на активното вещество, при която се инхибира 50 % пролиферацията на клетките (1С50).Relative cell proliferation was calculated as a percentage of control (HUVEC cells without inhibitor), and the concentration of the active substance at which 50% of cell proliferation was inhibited (IC 50 ).

Благодарение на инхибиращото действие върху клетъчната пролиферация, особено на ендотелните клетки и туморните клетки, съединенията с обща формула I, съответно съединението съгласно изобретението, са подходящи за лечение на заболявания, при които пролиферацията на клетките, особено на ендотелните играе определена роля.Due to the inhibitory effect on cell proliferation, especially of endothelial cells and tumor cells, the compounds of general formula I, respectively the compound of the invention, are suitable for treating diseases in which cell proliferation, especially of endothelium, plays a role.

Така например пролиферацията на ендотелните клетки и свързаната с нея неоваскуларизация представляват решаващ фактор при прогресията на тумора (Folkman J. et al., Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. und Folkman J.,For example, endothelial cell proliferation and associated neovascularization are a crucial factor in tumor progression (Folkman J. et al., Nature 339, 58-61, (1989); Hanahan D. und Folkman J.,

65983 Bl65983 Bl

Cell 86, 353-365, (1996)). Освен това пролиферацията на ендотелните клетки има значение и при хемангиоми, при метастазиране, при ревматоиден артрит, при псориазис и при неоваскуларизация в окото (Folkman J., Nature Med. 1, 2731, (1995)). Терапевтичната ефективност на инхибиторите на ендотелно-клетъчната пролиферация е показана на животински модел например от O’Reilly et al. und Parangi et al. (O’Reilly M. S. et al., Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sci USA 93, 2002-2007, (1996)).Cell 86, 353-365 (1996). In addition, endothelial cell proliferation is also important in hemangiomas, in metastasis, in rheumatoid arthritis, in psoriasis, and in neovascularization in the eye (Folkman J., Nature Med. 1, 2731, (1995)). The therapeutic efficacy of endothelial cell proliferation inhibitors has been shown in an animal model, for example by O'Reilly et al. und Parangi et al. (O'Reilly M. S. et al., Cell 88, 277-285, (1997); Parangi S. et al., Proc Natl Acad Sci USA 93, 2002-2007, (1996)).

C това съединенията c обща формула I, съответно съединението съгласно изобретението, техните тавтомери, техните стереоизомери или техните физиологично поносими соли са подходящи, например за лечение на тумори (напр. плоскоклетъчен рак, астроцитом, сарком на Kaposi, глиобластом, рак на белите дробове, рак на пикочния мехур, рак на гърлото и на врата, меланом, рак на яйчника, рак на простатата, рак на млечната жлеза, дребноклетъчен рак на белия дроб, глиом, рак на дебелото черво, урогенитален рак и рак на стомашно-чревния тракт както и ракови заболявания на кръвта, като множествен миелом), псориазис, артрит (напр. ревматоиден артрит), хемангиом, ангиофибром, очни заболявания (напр. диабетна ретинопатия), неоваскуларна глаукома, заболяване на бъбреците (напр. гломерулонефрит), диабетна нефропатия, злокачествена нефросклероза, синдром натромботична микроангиопатия, отхвърляне на трансплантант и гломерулопатия, фиброзни заболявания (напр. цироза на черния дроб), заболявания обусловени от мезангиално-клетъчна пролиферация, атеросклероза, поражение на нервните тъкани и за инхибиране на реоклузията на съдове след лечение с използване на балонен катетър, при протезиране на съдове или след въвеждане на механични приспособления за поддържане проходимостта на съдовете (напр. стентове), или други заболявания, при които определена роля играят клетъчната пролиферация или ангиогенезата.Accordingly, the compounds of general formula I, respectively the compound of the invention, their tautomers, their stereoisomers or their physiologically tolerated salts are suitable, for example, for the treatment of tumors (eg, squamous cell carcinoma, astrocytoma, Kaposi's sarcoma, glioblastoma, lung cancer, bladder cancer, throat and neck cancer, melanoma, ovarian cancer, prostate cancer, breast cancer, small cell lung cancer, glioma, colon cancer, urogenital cancer and gastrointestinal cancer as well and cancer blood, such as multiple myeloma), psoriasis, arthritis (eg rheumatoid arthritis), hemangioma, angiofibromas, eye diseases (eg diabetic retinopathy), neovascular glaucoma, kidney disease (eg gleco-glomerulitis, glomeraphelofen, syndromes of thrombotic microangiopathy, transplant rejection and glomerulopathy, fibrotic diseases (eg cirrhosis of the liver), diseases caused by mesangial-cell proliferation, atherosclerosis, nerve damage, and inhibition of rheumatoid arthritis the vessel lobe after balloon catheter treatment, vessel prosthetics, or after the introduction of mechanical devices to maintain the patency of the vessels (e.g. stents) or other diseases in which cell proliferation or angiogenesis play a role.

Благодарение на биологичните си свойства съединенията, съответно съединението съгласно изобретението, могат да се прилагат самостоятелно или в комбинация с други фармакологично активни съединения, например при туморна терапия при монотерапия или в комбинация с други противотуморни терапевтици, нап ример в комбинация с инхибитори на топоизомераза(напр. етопозид), митотични инхибитори (напр. винбластин, таксол), с нуклеинови киселини взаимодействащи съединения (напр. cisплатина, циклофосфамид, адриамицин), антагонисти на хормони (напр. тамоксифен), инхибитори на метаболитни процеси (напр. 5-FU и т.н.), цитокини (напр. интерферони), киназни инхибитори, антитела, или също в комбинация с лъчева терапия и т.н. Тези комбинации могат да се въвеждат или едновременно или последователно.Due to their biological properties, the compounds or compounds according to the invention, respectively, can be administered alone or in combination with other pharmacologically active compounds, for example in tumor therapy with monotherapy or in combination with other antitumor therapies, for example in combination with topoisomerase inhibitors (e.g. etoposide), mitotic inhibitors (eg vinblastine, taxol), nucleic acid-interacting compounds (eg cisplatin, cyclophosphamide, adriamycin), hormone antagonists (e.g. Xiphias), inhibitors of metabolic processes (e. 5-FU etc.), cytokines (eg. Interferons), kinase inhibitors, antibodies, or in combination with radiation therapy, etc. These combinations can be administered either simultaneously or sequentially.

При фармацевтичното приложение съединенията се използват по правило при топлокръвни гръбначни животни, преди всичко при хора, в дози от 0,01 -100 mg/kg телесно тегло, за предпочитане при 0,1-20 mg/kg. За въвеждане такива съединения се преработват с един или няколко обичайни инертни носители и/или разредители, напр. с царевично нишесте, лактоза, тръстикова захар, микрокристална целулоза, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/етанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиетиленгликол, пропиленгликол, стеарилов алкохол, карбоксиметилцелулоза или мастни вещества като твърда мазнина или техни подходящи смеси в обичайни галенови форми като таблетки, дражета, капсули, прахове, инжекционни разтвори, ампули, суспензии, разтвори, спрейове или свещички.For pharmaceutical administration, the compounds are generally used in warm-blooded vertebrates, especially humans, at doses of 0.01-100 mg / kg body weight, preferably at 0.1-20 mg / kg. For administration, such compounds are treated with one or more conventional inert carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearyl alcohol, carloyl alcohol as solid fat or mixtures thereof in conventional galenic forms such as tablets, dragees, capsules, powders, injectable solutions, ampoules, suspensions, solutions, sprays or suppositories.

Следващите примери илюстрират по-подробно изобретението.The following examples illustrate the invention in more detail.

Използвани съкращенияAbbreviations used

FMOC = 9-флуоренилметоксикарбонил HOBt = 1 -хидрокси-1 Н-бензотриазол TBTU = О-бензотриазол-1 -ил-Ν,Ν,Ν’,Ν’тетраметилуроний-тетрафлуороборатFMOC = 9-fluorenylmethoxycarbonyl HOBt = 1-hydroxy-1H-benzotriazole TBTU = O-benzotriazol-1-yl-Ν, Ν, Ν ', те'-tetramethyluronium-tetrafluoroborate

DBU=1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен Получаване на изходните съединения Пример I - твърда фазаDBU = 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene Preparation of starting compounds Example I - solid phase

2.0 g смола на Rink (MBHA-Harz, Firma Novabiochem) се оставя да набъбне в 30 ml диметилформамид. След това се прибавя 40 ml 30 % пиперидин в диметилформамид и се разклаща 7 min, за да се отцепи FMOC - защитната група. След това смолата се промива многократно с диметилформамид. Прибавя се 0.4 g 2индолинон-6-карбонова киселина (получаване аналогично на Langenbeck et al., Justus Liebigs2.0 g of Rink resin (MBHA-Harz, Firm Novabiochem) were allowed to swell in 30 ml of dimethylformamide. Then 40 ml of 30% piperidine in dimethylformamide was added and shaken for 7 min to cleave the FMOC protecting group. The resin was then washed repeatedly with dimethylformamide. 0.4 g of 2-indolinone-6-carboxylic acid was added (prepared analogously to Langenbeck et al., Justus Liebigs

65983 Bl65983 Bl

Ann. Chem. 499,201 - 208 (1932)), 297 mg HOBt, 706 mg TBTU и 0.9 ml N-етил-диизопропиламин в 30 ml диметилформамид и се разклаща 1 h. След това разтворът се филтрува и смолата се промива пет пъти с 30 ml диметилформамид и три пъти с 30 ml метиленхлорид. За изсушаването й през смолата се пропуска азот.Ann. Chem. 499,201 - 208 (1932)), 297 mg of HOBt, 706 mg of TBTU and 0.9 ml of N-ethyl-diisopropylamine in 30 ml of dimethylformamide and shaken for 1 h. The solution was then filtered and the resin washed five times with 30 ml of dimethylformamide and three times with 30 ml of methylene chloride. Nitrogen is passed through the resin for drying.

Добив: 1.9 g заредена смола.Yield: 1.9 g of resin loaded.

Пример II - твърда фазаExample II - solid phase

Получената съгласно пример I 1.9 смола се бърка с 6 ml оцетен анхидрид и 6 ml триетилов естер на ортобензоена киселина 3 h при 110°С. След това се остава да се охлади и смолата се промива с диметилформамид и след това с метиленхлорид.The resin obtained in Example I 1.9 was stirred with 6 ml of acetic anhydride and 6 ml of orthobenzoic acid triethyl ester at 110 ° C for 3 h. It is then allowed to cool and the resin is washed with dimethylformamide and then with methylene chloride.

Добив: 1.9 g влажна смолаYield: 1.9 g wet resin

Аналогично на пример II се получават следните заредени смоли:Similarly to Example II, the following resins were obtained:

(1) с 3-Z-( 1 -етокси-метилен)-6-карбамоил-(1) with 3-Z- (1-ethoxy-methylene) -6-carbamoyl-

2-индолинон заредена смола2-indolinone loaded resin

Получена чрез превръщане на добитата съгласно пример I смола с триетилов естер на ортомравчената киселина (2) с 3-Ζ-(1-метокси-1-метил-метилен)-6карбамоил-2-индолинон заредена смолаObtained by converting the orthoformic acid triethyl ester (2) obtained with Example I with 3-N- (1-methoxy-1-methyl-methylene) -6carbamoyl-2-indolinone-loaded resin

Получена чрез превръщане на добитата съгласно пример I смола с триметилов естер на ортооцетната киселина (3) с 3-Z-(l-метокси-1-етил-метилен)-6карбамоил-2-индолинон заредена смолаObtained by converting the orthoacetic acid trimethyl ester (3) obtained according to Example I with 3-Z- (1-methoxy-1-ethyl-methylene) -6carbamoyl-2-indolinone charged resin

Получена чрез превръщане на добитата съгласно пример I смола с триметилов естер на ортопропионовата киселина (4) с 3-Ζ-(1-метокси-1-пропил-метилен)6-карбамоил-2-индолинон заредена смолаObtained by converting the orthopropionic acid trimethyl ester (4) obtained in Example I with 3-N- (1-methoxy-1-propyl-methylene) 6-carbamoyl-2-indolinone charged resin

Получена чрез превръщане на добитата съгласно пример I смола с триметилов естер на ортомаслената киселинаObtained by conversion of the orthobutyric acid trimethyl ester obtained according to Example I

Пример IIIExample III

М-(4-нитрофенил)-М-метил-метансулфонамидN- (4-nitrophenyl) -N-methyl-methanesulfonamide

3.0 g ТЧ-метил-4-нитроанилин се разтварят в 20 ml пиридин и при стайна температура се накапват 2,4 g хлорид на метансулфоновата киселина. Сместа се бърка 12 h при стайна температура. След това сместа се излива във вода, получената утайка се отфилтрува и се суши при 50°С под вакуум.3.0 g of N-methyl-4-nitroaniline are dissolved in 20 ml of pyridine and 2.4 g of methanesulfonic acid chloride are added dropwise at room temperature. The mixture was stirred for 12 h at room temperature. The mixture was then poured into water, the resulting precipitate filtered off and dried at 50 ° C in vacuo.

Добив: 4.0 g (87 % от теоретичния)Yield: 4.0 g (87% of theory)

Rf- стойност: 0.5 (силикагел, етилацетат/ толуен = 7:3)R f - value: 0.5 (silica gel, ethyl acetate / toluene = 7: 3)

Пример IV №(2-диметиламино-етил)-№метилсулфонил-4-нитроанилинExample IV No. (2-Dimethylamino-ethyl) -Nomethylsulfonyl-4-nitroaniline

38.9 g Н-метилсулфонил-4-нитроанилин се разтварят в 2.01 ацетон, прибавят се 51.9 g 1 хлоро-2-диметиламино-етан, 77.4 g калиев карбонат и 5.0 g натриев йодид и сместа се бърка общо 4 дни при 50°С, при което след 12 h се прибавят нови 25.9 g 1-хлоро-2-диметиламиноетан, 49.8 g калиев карбонат и 5.0 g натриев йодид в 500 ml ацетон и след 36 h отново 26.0 g 1хлоро-2-диметиламино-етан, 50.0 g калиев карбонат и 5.0 g натриев йодид в 100 ml ацетон. След това време утайката се отфилтрува и филтратът се концентрира. Остатъкът се разбърква с етер, филтрува се и се суши при 40°С.38.9 g of N-methylsulfonyl-4-nitroaniline were dissolved in 2.01 acetone, 51.9 g of chloro-2-dimethylamino-ethane, 77.4 g of potassium carbonate and 5.0 g of sodium iodide were added and the mixture was stirred for a total of 4 days at 50 ° C. which was added after 12 hours new 25.9 g of 1-chloro-2-dimethylaminoethane, 49.8 g of potassium carbonate and 5.0 g of sodium iodide in 500 ml of acetone and after 36 hours again 26.0 g of chloro-2-dimethylamino-ethane, 50.0 g of potassium carbonate and 5.0 g of sodium iodide in 100 ml of acetone. After this time, the precipitate was filtered off and the filtrate was concentrated. The residue was stirred with ether, filtered and dried at 40 ° C.

Добив: 25.3 g (49 % от теоретичния)Yield: 25.3 g (49% of theory)

Rf - стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк=9:1:0.1)R f - value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1)

CnH17N3O4SC n H 17 N 3 O 4 S

ESI-масспектьр: m/z = 288 [М+Н+]ESI mass spectrum: m / z = 288 [M + H + ]

Аналогично на пример IV се получават следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example IV:

(1) 4- [N-(3-диметиламино-пропил)-М-метилсулфонил-амино]-нитробензол (2) №карбоксиметил-М-метилсулфонил-(1) 4- [N- (3-dimethylamino-propyl) -N-methylsulfonyl-amino] -nitrobenzene (2) N -carboxymethyl-N-methylsulfonyl-

4-нитроанилин (3) N-цианометил-М-метилсулфонил-рфенилендиамин (4) 4- [Т4-(2-(Ь1-бензил-Ь1-метил-амино)етил)-М-метилсулфонил-амино]-нитробензол (5) 4-[Ь1-(3-фталимидо-2-ил-пропил)-Мметилсулфониламино]-нитробензол (6) 4-[Ь1-(3-(М-бензил-М-метил-амино)пропил)-М-метилсулфонил-амино]-нитробензол4-Nitroaniline (3) N-cyanomethyl-N-methylsulfonyl-phenylenediamine (4) 4- [T4- (2- (L-benzyl-L-methyl-amino) ethyl) -N-methylsulfonyl-amino] -nitrobenzene (5) ) 4- [L1- (3-Phthalimido-2-yl-propyl) -Methylsulfonylamino] -nitrobenzene (6) 4- [L1- (3- (N-benzyl-N-methyl-amino) propyl) -N-methylsulfonyl -amino] -nitrobenzene

Пример V №(диметиламинокарбонил-метил)-№метилсулфонил-4-нитро-анилинExample V No. (dimethylaminocarbonyl-methyl) -Nomethylsulfonyl-4-nitro-aniline

7.0 g М-карбоксиметил-М-метилсулфонил-4-нитроанилин, 2.5 g диметиламинхидрохлорид, 8.1 g TBTU и 3.9 g НОВТ се разтварят в 125 ml диметилформамид и при 0°С се прибавя 17.6 ml N-етил-диизопропиламин. Сместа се бърка 4 h при стайна температура, разрежда се с 1 1 вода и получената утайка се отфилтрува. След като се промие с вода, етанол и етер остатъкът се суши под вакуум при 70°С.7.0 g of N-carboxymethyl-N-methylsulfonyl-4-nitroaniline, 2.5 g of dimethylamine hydrochloride, 8.1 g of TBTU and 3.9 g of HOBT were dissolved in 125 ml of dimethylformamide and 17.6 ml of N-ethyl-diisopropylamine was added at 0 ° C. The mixture was stirred for 4 h at room temperature, diluted with 1 L of water and the resulting precipitate filtered off. After washing with water, ethanol and ether, the residue is dried in vacuo at 70 ° C.

Добив: 5.3 g (69 % от теоретичния)Yield: 5.3 g (69% of theory)

Rf стойност: 0.40 (силикагел, метиленх16R f value: 0.40 (silica gel, methylenex16

65983 Bl лорид/метанол = 9:1) c„h15n3o5s65983 Bl chloride / methanol = 9: 1) c 15 h 3 o 5 s

ESI-масспектър: m/z = 300 [M-H]ESI mass spectrum: m / z = 300 [M-H]

Аналогично на пример V се получават следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example V:

(1) 4-[(1Ч-диметиламинокарбонилметил)амино]-нитробензол(1) 4 - [(N-dimethylaminocarbonylmethyl) amino] -nitrobenzene

Получен от 4-(Ь1-карбоксиметил-амино)нитробензол и диметиламинхидрохлорид (2) 4-(Ъ1-метиламинокарбонилметил-Ь1-метилсулфонил-амино)-нитробензолObtained from 4- (L-carboxymethyl-amino) nitrobenzene and dimethylaminhydrochloride (2) 4- (L-methylaminocarbonylmethyl-L-methylsulfonyl-amino) -nitrobenzene

Получен от4-(Ь1-карбоксиметил-М-метилсулфонил-4-нитроанилин и метил аминхидрохлорид (3) 4-[(М-метилкарбамоил-метил)-Ь1-метил-амино)-метил]-нитробензолObtained from 4- (L-carboxymethyl-N-methylsulfonyl-4-nitroaniline and methyl aminohydrochloride (3) 4 - [(N-methylcarbamoyl-methyl) -L-methyl-amino) -methyl] -nitrobenzene

Получен от 4-[(Ь1-карбоксиметил-М-метил-амино)-метил]-нитробензол и метиламинхидрохлорид (4) 4-[(М-диметилкарбамоил-метил)-Н-метил-амино)-метил]-нитробензолObtained from 4 - [(L-carboxymethyl-N-methyl-amino) -methyl] -nitrobenzene and methylamine hydrochloride (4) 4 - [(N-dimethylcarbamoyl-methyl) -N-methyl-amino) -methyl] -nitrobenzene

Получен от 4-[(N-Kap6oKCHMe™n-Nметил)-М-метил-амино)-метил]-нитробензол и диметиламинхидрохлоридObtained from 4 - [(N-KapoCHMe ™ n-Nmethyl) -N-methyl-amino) -methyl] -nitrobenzene and dimethylamine hydrochloride

Пример VIExample VI

4-[Н-(2-диметиламино-етил)-Ь1-ацетиламино]-нитробензол4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -L1-acetylamino] -nitrobenzene

3.6 g 4-2-диметиламино-етиламино)-нитробензол (съгласно Gabbay et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5136 (1969)) се разтварят в 50 ml метиленхлорид и се прибавят 5.0 ml триетиламин. Към тази смес бавно, при стайна температура, се накапва 1.3 ml ацетилхлорид и сместа се бърка 2 h при стайна температура. След това време още веднаж се прибавят 5.0 ml триетиламин и 1.3 ml ацетилхлорид и нови 2 h се кипи на обратен хладник. Разтворителят се отстранява, остатъкът се разтваря с етилацетат и органичната фаза се промива два пъти с вода. След сушене над магнезиев сулфат, разтворителят се отстранява и остатъкът се суши под вакуум.3.6 g of 4-2-dimethylamino-ethylamino) -nitrobenzene (according to Gabbay et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5136 (1969)) were dissolved in 50 ml of methylene chloride and 5.0 ml of triethylamine were added. 1.3 ml of acetyl chloride was added slowly to this mixture at room temperature and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. After this time, 5.0 ml of triethylamine and 1.3 ml of acetyl chloride were added once more and refluxed for a further 2 h. The solvent was removed, the residue was dissolved with ethyl acetate and the organic phase was washed twice with water. After drying over magnesium sulfate, the solvent was removed and the residue was dried in vacuo.

Добив: 2.0 g (45 % от теоретичния)Yield: 2.0 g (45% of theory)

Rf стойност: 0.55 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 9:1:0.1) с 12н>ЖR f value: 0.55 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia = 9: 1: 0.1) with 12 n> F

ESI-масспектър: m/z = 252 [М+Н+]ESI mass spectrum: m / z = 252 [M + H + ]

Аналогично на пример VI се получават следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example VI:

(1)4-рЧ-(3-диметиламино-пропил)-Я-ацетил-амино]-нитробензол(1) 4-N- (3-dimethylamino-propyl) -N-acetyl-amino] -nitrobenzene

Получава се от 4-(3-диметиламино-пропиламино)-нитробензол (съгласно Gabbay et al.,It is obtained from 4- (3-dimethylamino-propylamino) -nitrobenzene (according to Gabbay et al.,

J. Am. Chem. Soc. 91, 5136 (1969) и ацетилхлорид (2) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-М-пропионил-амино]-нитробензолJ. Am. Chem. Soc. 91, 5136 (1969) and acetyl chloride (2) 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-propionyl-amino] -nitrobenzene

Получава се от 4-(2-диметиламиноетиламино)-нитробензол и пропионилхлорид (3) 4-[М-ацетил-М-(диметиламинокарбонилметил)-амино]-нитробензолObtained from 4- (2-dimethylaminoethylamino) -nitrobenzene and propionyl chloride (3) 4- [N-acetyl-N- (dimethylaminocarbonylmethyl) -amino] -nitrobenzene

Получава се от 4-[Ь1-(диметиламинокарбонилметил)-амино]-нитробензол и ацетилхлорид (4) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-Ь1-бутирил-амино]-нитробензолObtained from 4- [L- (dimethylaminocarbonylmethyl) -amino] -nitrobenzene and acetyl chloride (4) 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -L-butyryl-amino] -nitrobenzene

Получава се от 4-(2-диметиламино-етиламино)-нитробензол и бутирилхлорид (5) 4-[Ъ1-(2-диметиламино-етил)-Ь1-изобутирил-амино]-нитробензолObtained from 4- (2-dimethylamino-ethylamino) -nitrobenzene and butyryl chloride (5) 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -L-isobutyryl-amino] -nitrobenzene

Получава се от 4-(2-диметиламино-етиламино)-нитробензол и изобутирилхлорид (6) 4-[Т4-(2-диметиламино-етил)-К-бензоил-амино]-нитробензолObtained from 4- (2-dimethylamino-ethylamino) -nitrobenzene and isobutyryl chloride (6) 4- [T4- (2-dimethylamino-ethyl) -N-benzoyl-amino] -nitrobenzene

Получава се от 4-(2-диметиламиноетиламино)-нитробензол и бензоилхлорид (7) 4-[Щ2-диметиламино-етил)-Ь4-ацетиламино]-динитробензолObtained from 4- (2-dimethylaminoethylamino) -nitrobenzene and benzoyl chloride (7) 4- [N, 2-dimethylamino-ethyl) -L4-acetylamino]-dinitrobenzene

Получава се от 4-(2-диметиламино-етиламино)-1,3-динитробензол и ацетилхлорид (8) 4-[Ь4-(2-диметиламиноетил)-Ь1-(фуран-Obtained from 4- (2-dimethylamino-ethylamino) -1,3-dinitrobenzene and acetyl chloride (8) 4- [L4- (2-dimethylaminoethyl) -L1- (furan-

2-карбонил)-амино]-нитробензол2-carbonyl) -amino] -nitrobenzene

Получава се от 4-(2-диметиламиноетиламино)-нитробензол и фуран-2-карбонилхлорид (9) 4-[Н-(2-диметиламино-етил)-Ь1-(2-метокси-бензоил)-амино]-нитробензолObtained from 4- (2-dimethylaminoethylamino) -nitrobenzene and furan-2-carbonyl chloride (9) 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -L- (2-methoxy-benzoyl) -amino] -nitrobenzene

Получава се от 4-(2-диметиламиноетиламино)-нитробензол и 2-метокси-бензоилхлорид (10) 4- рЧ-(2-диметиламино-етил)-Н-(пиридин-3-карбонил)-амино]-нитробензолObtained from 4- (2-dimethylaminoethylamino) -nitrobenzene and 2-methoxy-benzoyl chloride (10) 4- N- (2-dimethylamino-ethyl) -N- (pyridine-3-carbonyl) -amino] -nitrobenzene

Получава се от 4-(2-диметиламино-етиламино)-нитробензол и хлорид на никотиновата киселина (11) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-М-(фенил-ацетил)-амино]-нитробензолObtained from 4- (2-dimethylamino-ethylamino) -nitrobenzene and nicotinic acid chloride (11) 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -N- (phenyl-acetyl) -amino] -nitrobenzene

Получава се от 4-(2-диметиламиноетиламино)-нитробензол и 2-фенилацетил-хлорид (12) 4-р4-(2-диметиламино-етил)-Н-ацеObtained from 4- (2-dimethylaminoethylamino) -nitrobenzene and 2-phenylacetyl chloride (12) 4-p4- (2-dimethylamino-ethyl) -H-acet

65983 Bl тил-амино]-3-бромо-нитробензол65983 B1ylamino] -3-bromo-nitrobenzene

Получава се от 4-[Ь1-(2-диметиламиноетил)-амино]-3-бромо-нитробензол и ацетилхлорид (13) Н-акрилоил-Ь1-метил-4-нитро-анилин Получава се от 4-метиламино-нитробензол и хлорид на акриловата киселина (14) М-акрилоил-Ь1-изопропил-4-нитроанилинObtained from 4- [L1- (2-dimethylaminoethyl) amino] -3-bromo-nitrobenzene and acetyl chloride (13) N-acryloyl-L1-methyl-4-nitro-aniline Obtained from 4-methylamino-nitrobenzene and chloride of acrylic acid (14) N-acryloyl-L1-isopropyl-4-nitroaniline

Получава се от 4-изопропиламино-нитробензол и хлорид на акриловата киселина (15) №акрилоил-Т4-бензил-4-нитро-анилин Получава се от 4-бензиламино-нитробен- зол и хлорид на акриловата киселина (16) М-бромоацетил-14-метил-4-нитро-анилинObtained from 4-isopropylamino-nitrobenzene and acrylic acid chloride (15) N-acryloyl-T4-benzyl-4-nitro-aniline Obtained from 4-benzylamino-nitrobenzene and acrylic acid chloride (16) N-bromoacetyl- 14-methyl-4-nitro-aniline

Получава се от 4-метиламино-нитробензол и бромацетилхлорид (17) Ь1-бромоацетил-Ь1-изопропил-4-нитроанилинObtained from 4-methylamino-nitrobenzene and bromoacetyl chloride (17) L1-bromoacetyl-L1-isopropyl-4-nitroaniline

Получава се от 4-изопропиламино-нитробензол и бромацетилхлорид (18) М-бромоацетил-М-бензил-4-нитроанилинObtained from 4-isopropylamino-nitrobenzene and bromoacetyl chloride (18) N-bromoacetyl-N-benzyl-4-nitroaniline

Получава се от 4-бензиламино-нитробензол и бромацетилхлоридObtained from 4-benzylamino-nitrobenzene and bromoacetyl chloride

Пример VIIExample VII

Ь!-(диметиламинометилкарбонил)-М-метил-4-нитро-анилинN - (dimethylaminomethylcarbonyl) -N-methyl-4-nitro-aniline

1.8 g диметиламин хидрохлорид и 5.5 g калиев карбонат се поставят в 80 ml ацетон и към сместа на три части се прибавят 4.2 g N-бромоацетил-М-метил-4-нитроанилин при стайна температура. Сместа се бърка 12 h при стайна температура. След това сместа се филтрува и филтратът се концентрира. Остатъкът се разтваря в етилацетат, промива се два пъти с вода, суши се над натриев сулфат и накрая се суши ротационно.1.8 g of dimethylamine hydrochloride and 5.5 g of potassium carbonate were placed in 80 ml of acetone and 4.2 g of N-bromoacetyl-N-methyl-4-nitroaniline were added to the three-part mixture at room temperature. The mixture was stirred for 12 h at room temperature. The mixture was then filtered and the filtrate concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed twice with water, dried over sodium sulfate and finally dried rotationally.

Добив: 2.8 g (79 % от теоретичния)Yield: 2.8 g (79% of theory)

Rf стойност: 0.5 (силикагел, етилацетат/ метанол = 7:3)R f value: 0.5 (silica gel, ethyl acetate / methanol = 7: 3)

Т.т. 121-122°СM.P. 121-122 ° C

Аналогично на пример VII се получават следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example VII:

(1) 1Ч-(пиперидин-1 -ил-метилKap6omui)-Nметил-4-нитроанилин (2) М-(морфолин-4-ил-метилкарбонил)-14метил-4-нитроанилин (3) N- [(4-бензил-пиперазин-1 -ил)-метил карбонил]-М-метил-4-нитроанилин (4) Ь1-(пиролидин-1 -ил-метилкарбонил)М-метил-4-нитроанилин (5) 1\[-[(М-аминокарбонилметил-М-метиламино)-метилкарбонил]-Ь1-метил-4-нитроанилин (6) М-[(Ь1-бензил-М-метил-амино)-метилкарбонил]-М-метил-4-нитроанилин (7) М-[ди-(2-метоксиетил)-амино-метилкарбонил]-Ь1-метил-4-нитроанилин (8) М-(диметиламинометилкарбонил)-14изопропил-4-нитроанилин (9) М-(пиперидин-1 -ил-метилкарбонил)М-изопропил-4-нитроанилин (10) 14-[(4-трет.-бутоксикарбонил-пиперазин-1 -ил)-метоксикарбонил]-М-изопропил-4нитроанилин (11) Н-[(Ъ1-бензил-Н-метил-амино)-метилкарбонил]-Ь[-бензил-4-нитроанилин (12) №(диметиламинометилкарбонил)-Мбензил-4-нитроанилин (13) ИДлиперидин-1 -ил-метилкарбонил)М-бензил-4-нитро-анилин (14) М-[ди-(2-хидроксиетил)-амино-метилкарбонил]-М-метил-4-нитроанилин (15) Ь1-[(М-(2-метоксиетил)-М-метиламино)-метилкарбонил]-1Ч-метил-4-нитроанилин (16) Ь1-[(М-(2-диметиламино-етил)-Мметил-амино)-метилкарбонил]-Ь1-метил-4-нитроанилин (17) -М-[(4-метилпиперазин-1 -ил)-метилкарбонил]-Ь1-метил-4-нитроанилин (18) 14-[(имидазол-1 -ил)-метилкарбонил]М-метил-4-нитроанилин (19) Ь1-[(фталимидо-2-ил)-метилкарбонил]-М-метил-4-нитроанилин(1) N- (piperidin-1-yl-methylcarbonyl) -Nmethyl-4-nitroaniline (2) N- (morpholin-4-yl-methylcarbonyl) -14methyl-4-nitroaniline (3) N - [(4-benzyl) -piperazin-1-yl) -methyl carbonyl] -N-methyl-4-nitroaniline (4) b1- (pyrrolidin-1-yl-methylcarbonyl) N-methyl-4-nitroaniline (5) 1 \ [- [(M -aminocarbonylmethyl-N-methylamino) -methylcarbonyl] -L-methyl-4-nitroaniline (6) N - [(L-benzyl-N-methyl-amino) -methylcarbonyl] -N-methyl-4-nitroaniline (7) M - [di- (2-methoxyethyl) -amino-methylcarbonyl] -L1-methyl-4-nitroaniline (8) N- (dimethylaminomethylcarbonyl) -14-isopropyl-4-nitroaniline (9) N- (piperidin-1-yl-methylcarbonyl) M-isopropyl-4-nitroane orin (10) 14 - [(4-tert-butoxycarbonyl-piperazin-1-yl) -methoxycarbonyl] -N-isopropyl-4-nitroaniline (11) N - [(L-benzyl-N-methyl-amino) -methylcarbonyl] -B [-benzyl-4-nitroaniline (12) N (dimethylaminomethylcarbonyl) -Mbenzyl-4-nitroaniline (13) Idiperidin-1-yl-methylcarbonyl) N-benzyl-4-nitro-aniline (14) N- [di- (2-hydroxyethyl) -amino-methylcarbonyl] -N-methyl-4-nitroaniline (15) b1 - [(N- (2-methoxyethyl) -N-methylamino) -methylcarbonyl] -1H-methyl-4-nitroaniline (16 ) B1 - [(N- (2-dimethylamino-ethyl) -Methyl-amino) -methylcarbonyl] -L1-methyl-4-nitroaniline (17) -N - [(4-methylpiperazin-1-yl) -methylcarbonyl] - B1-methyl-4-nit oanilin (18) 14 - [(imidazol-1-yl) -methylcarbonyl] -N-methyl-4-nitroaniline (19) b1 - [(phthalimido-2-yl) -methylcarbonyl] -N-methyl-4-nitroaniline

Пример VIIIExample VIII

М-[(2-диметиламино-етил)-карбонил]-14бензил-4-нитроанилинN - [(2-dimethylamino-ethyl) -carbonyl] -14-benzyl-4-nitroaniline

0.5 g диметиламинхидрохлорид, 1.1 ml триетиламин и 1.2 g Ь1-акрилоил-Т4-бензил-4нитроанилин се разтварят в 50 ml метанол и се бъркат 24 h при стайна температура. След това сместа се концентрира. Остатъкът се пречиства върху алуминиева колона (активност 2-3) с метиленхлорид/етанол 50:1 като елуент.0.5 g of dimethylamine hydrochloride, 1.1 ml of triethylamine and 1.2 g of L1-acryloyl-T4-benzyl-4-nitroaniline were dissolved in 50 ml of methanol and stirred at room temperature for 24 h. The mixture was then concentrated. The residue was purified on an aluminum column (activity 2-3) with methylene chloride / ethanol 50: 1 as eluent.

Добив: 1.4 g (98 % от теоретичния)Yield: 1.4 g (98% of theory)

Rf стойност: 0.8 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етанол = 20:1)R f value: 0.8 (aluminum oxide, methylene chloride / ethanol = 20: 1)

Т.т. 73°СM.P. 73 ° C

Аналогично на пример VIII се получаватAnalogous to Example VIII were prepared

65983 Bl следните съединения:65983 Bl the following compounds:

(1) М-[(2-диметиламино-етил)-карбонил]Ь1-изопропил-4-нитроанилин(1) N - [(2-dimethylamino-ethyl) -carbonyl] L1-isopropyl-4-nitroaniline

Получава се от М-акрилоил-М-изопропил4-нитро-анилин и диметиламинхидрохлорид (2) Н-[(2-диметиламино-етил)-карбонил]М-метил-4-нитроанилинObtained from N-acryloyl-N-isopropyl4-nitro-aniline and dimethylamine hydrochloride (2) N - [(2-dimethylamino-ethyl) -carbonyl] N-methyl-4-nitroaniline

Получава се от Ь1-акрилоил-М-метил-4нитроанилин и диметиламинхидрохлорид (3) М-[(2,4-трет.-бутоксикарбонил-пиперазин-1 -ил)-етил)-карбонил]-М-метил-4-нитроанилинObtained from L1-acryloyl-N-methyl-4nitroaniline and dimethylamine hydrochloride (3) N - [(2,4-tert-butoxycarbonyl-piperazin-1-yl) -ethyl) -carbonyl] -N-methyl-4-nitroaniline

Получава се от М-акрилоил-Ь1-метил-4нитро-анилин и N-трет.-бутоксикарбонил-пиперазин (4) М-[(2-(пиперидин- 1-ил)-етил)-карбонил]-М-метил-4-нитро-анилинObtained from N-acryloyl-L-methyl-4-nitro-aniline and N-tert-butoxycarbonyl-piperazine (4) N - [(2- (piperidin-1-yl) -ethyl) -carbonyl] -N-methyl- 4-nitro-aniline

Получава се от Ь1-акрилоил-М-метил-4нитро-анилин и пиперидин (5) 1Ч-[(2-(Ь1-бензил-М-метил-амино)етил)-карбонил]-Ь1-метил-4-нитро-анилинObtained from L-acryloyl-N-methyl-4-nitro-aniline and piperidine (S) -N - [(2- (L-benzyl-N-methyl-amino) ethyl) -carbonyl] -L-methyl-4-nitro- aniline

Получава се от М-акрилоил-М-метил-4нитро-анилин и 14-бензил-Ь1-метиламинObtained from N-acryloyl-N-methyl-4nitro-aniline and 14-benzyl-L1-methylamine

Пример IXExample IX

4-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-нитробензол4- (4-methyl-piperazin-1-yl) -nitrobenzene

31.5 g 4-хлоро-1-нитробензол и 44.4 ml 1-метилпиперазин се смесват и се бъркат 18 h при 90°С. След това разтворът се излива върху ледена вода и получената утайка се отфилтрува, промива се с вода и се прекристализира от етанол/вода 1:1. Остатъкът се суши под вакуум при 75°С.31.5 g of 4-chloro-1-nitrobenzene and 44.4 ml of 1-methylpiperazine are combined and stirred for 18 hours at 90 ° C. The solution was then poured onto ice water and the resulting precipitate was filtered off, washed with water and recrystallized from ethanol / water 1: 1. The residue was dried in vacuo at 75 ° C.

Добив: 44.0 g (99% от теоретичния).Yield: 44.0 g (99% of theory).

Rf стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол= 10:1)R f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / methanol = 10: 1)

Т.т. 108-112°СM.P. 108-112 ° C

Аналогично на пример IX се получават следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example IX:

(1) Ь1-(2-диметиламиноетил)-М-метил-4нитроанилин(1) b1- (2-dimethylaminoethyl) -N-methyl-4nitroaniline

Получава се от 1-флуоро-4-нитробензол и 1-диметиламино-2-метиламино-етан (2) М-(3-диметиламинопропил)-М-метил4-нитроанилинObtained from 1-fluoro-4-nitrobenzene and 1-dimethylamino-2-methylamino-ethane (2) N- (3-dimethylaminopropyl) -N-methyl4-nitroaniline

Получава се от 1-флуоро-4-нитробензол и 1-диметиламино-3 -метил аминопропан (3) 4-(1Ч-карбоксиметил-амино)-нитробензолObtained from 1-fluoro-4-nitrobenzene and 1-dimethylamino-3-methyl aminopropane (3) 4- (N-carboxymethyl-amino) -nitrobenzene

Получава се от 1-флуоро-4-нитробензол и глицин (4) N-циклохексил-р-фенилендиаминObtained from 1-fluoro-4-nitrobenzene and glycine (4) N-cyclohexyl-p-phenylenediamine

Получава се от 1-флуоро-4-нитробензол и циклохексиламин (5) 6-ПЧ-(2-ДИметиламино-етил)-Ь1-метилсулфонил-амино]-3-фталимидо-2-ил-нитробензенObtained from 1-fluoro-4-nitrobenzene and cyclohexylamine (5) 6-N- (2-Dimethylamino-ethyl) -L-methylsulfonyl-amino] -3-phthalimido-2-yl-nitrobenzene

Получава се от 2-нитро-4-фталимидо-2-илфлуоробензен,М-(2-диметиламино-етил)-метансулфонамид и натриев хидрид като база (6) 6-[Ь1-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино]-1,3-динитробензенObtained from 2-nitro-4-phthalimido-2-ylfluorobenzene, N- (2-dimethylamino-ethyl) -methanesulfonamide and sodium hydride as the base (6) 6- [L- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl -amino] -1,3-dinitrobenzene

Получава се от 2,4-динитро-хлоробензен, Ь1-(2-диметиламино-етил)-метансулфонамид и натриев хидрид като база (7) 4-[Ь1-(2-диметиламино-етил)-Ь1-метилсулфонил-амино]-3-хлоро-нитробензенObtained from 2,4-dinitro-chlorobenzene, L1- (2-dimethylamino-ethyl) -methanesulfonamide and sodium hydride as the base of (7) 4- [L- (2-dimethylamino-ethyl) -L-methylsulfonyl-amino] - 3-chloro-nitrobenzene

Получава се от 2-флуоро-5-нитрохлоробензен, М-(2-диметиламино-етил)-метансулфонамид и натриев хидрид като база (8) 4-(2-диметиламино-етил-амино)-1,3динитробензенObtained from 2-fluoro-5-nitrochlorobenzene, N- (2-dimethylamino-ethyl) -methanesulfonamide and sodium hydride as base (8) 4- (2-dimethylamino-ethyl-amino) -1,3-dinitrobenzene

Получава се от 1-хлоро-2,4-динитробензен и Ν,Ν-диметилетилендиамин (9) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-М(етилсулфонил)-амино]-нитробензенObtained from 1-chloro-2,4-dinitrobenzene and N, N-dimethylethylenediamine (9) 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -N (ethylsulfonyl) -amino] -nitrobenzene

Получава се от 2-флуоро-4-нитро-бензен, Я-(2-диметиламино-етил)-метансулфонамид и натриев хидрид като база (10) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-14-(пропилсулфонил)-амино]-нитробензенObtained from 2-fluoro-4-nitro-benzene, N- (2-dimethylamino-ethyl) -methanesulfonamide and sodium hydride as base (10) 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -14- (propylsulfonyl) -amino] -nitrobenzene

Получава се от 1-флуоро-4-нитро-бензен, М-(2-диметиламино-етил)-пропансулфонамиди натриев хидрид като база (11) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-М(бутилсулфонил)-амино]-нитробензенObtained from 1-fluoro-4-nitro-benzene, N- (2-dimethylamino-ethyl) -propanesulfonamide sodium hydride as a base (11) 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -N (butylsulfonyl) -amino ] -nitrobenzene

Получава се от 1-флуоро-4-нитро-бензен, М-(2-диметиламино-етил)-бутансулфонамид и натриев хидрид като база (12) 4-[Ь1-(2-диметиламино-етил)-М(бензилсулфонил)-амино]-нитробензенObtained from 1-fluoro-4-nitro-benzene, N- (2-dimethylamino-ethyl) -butanesulfonamide and sodium hydride as base (12) 4- [L- (2-dimethylamino-ethyl) -N (benzylsulfonyl) - amino] -nitrobenzene

Получава се от 1-флуоро-4-нитро-бензен, Т4-(2-диметиламино-етил)-С-фенилметансулфонамид и натриев хидрид като база (13) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-Ь1(фенилсулфонил)-амино]-нитробензенObtained from 1-fluoro-4-nitro-benzene, T4- (2-dimethylamino-ethyl) -C-phenylmethanesulfonamide and sodium hydride as base (13) 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -L (phenylsulfonyl) ) -amino] -nitrobenzene

Получава се от 1-флуоро-4-нитро-бензен, М-(2-диметиламино-етил)-бензолсулфонамид и натриев хидрид като база (14) 4-[Н-(2-диметиламино-етил)-Ь1-(изопропилсулфонил)-амино]-нитробензенObtained from 1-fluoro-4-nitro-benzene, N- (2-dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonamide and sodium hydride as base (14) 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -L- (isopropylsulfonyl) -amino] -nitrobenzene

65983 Bl65983 Bl

Получава се от 1-флуоро-4-нитро-бензен, К-(2-диметиламино-етил)-изопропилсулфонамид и натриев хидрид като база (15) 4-[Ъ1-(2-диметиламино-етил)-амино]-Obtained from 1-fluoro-4-nitro-benzene, N- (2-dimethylamino-ethyl) -isopropylsulfonamide and sodium hydride as base (15) 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -amino] -

-бромо-нитробензен-bromo-nitrobenzene

Получава се от 2-бромо-4-нитро-бензен и Ν,Ν-диметил-етилендиамин (16) 4-изопропиламино-нитробензенObtained from 2-bromo-4-nitro-benzene and N, N-dimethyl-ethylenediamine (16) 4-isopropylamino-nitrobenzene

Получава се от 1 -флуоро-4-нитробензен и изопропиламин (17) 4-бензиламино-нитробензенObtained from 1-fluoro-4-nitrobenzene and isopropylamine (17) 4-benzylamino-nitrobenzene

Получава се от 1 -флуоро-4-нитробензен и бензиламинObtained from 1-fluoro-4-nitrobenzene and benzylamine

Пример XExample X

4-(имидазол-4-ил)-нитробензен4- (imidazol-4-yl) -nitrobenzene

9.5 g 2-фенилимидазол се разтварят внимателно в 50 ml концентрирана сярна киселина и към този разтвор при 0°С се прибавя 5.8 g амониев нитрат. След нови 60 min бъркане при 0°С сместа се излива върху ледена вода, алкализира се с амонячна вода и получената утайка се отфилтрува и се прекристализира от етанол.9.5 g of 2-phenylimidazole were carefully dissolved in 50 ml of concentrated sulfuric acid and 5.8 g of ammonium nitrate was added to this solution at 0 ° C. After a further 60 minutes of stirring at 0 ° C, the mixture was poured onto ice water, basified with ammonia water and the resulting precipitate was filtered off and recrystallized from ethanol.

Добив: 8.0 g (64 % от теоретичния)Yield: 8.0 g (64% of theory)

Rf стойност: 0.6 (силикагел, етилацетат/ етанол = 10:1)R f value: 0.6 (silica gel, ethyl acetate / ethanol = 10: 1)

ОДЖ масспектьр: m/z = 189 [М+]OJ Mass Spectrum: m / z = 189 [M + ]

Аналогично на пример X се получават следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example X:

(1) 4-имидазол-2-ил)-нитробензол(1) 4-Imidazol-2-yl) -nitrobenzene

Получава се от 4-(имидазол-2-ил)-бензол (2) 4-(5-метил-имидазол-4-ил)-нитробензолObtained from 4- (imidazol-2-yl) -benzene (2) 4- (5-methyl-imidazol-4-yl) -nitrobenzene

Получава се от 4-метил-5-фенил-имидазол (J. Hetercycl. Chem. 1983, 20, 1277-1281)Obtained from 4-methyl-5-phenyl-imidazole (J. Hetercycl. Chem. 1983, 20, 1277-1281)

Пример XIExample XI

4-(2-(имидазол-4-ил)-етилен)-нитробензол4- (2- (imidazol-4-yl) -ethylene) -nitrobenzene

1.5 g 4-нитробензалдехид и 7.45 g (N-тритил-имидазол-4-ил-метил)-трифенилфосфониев хлорид се разтварят в 75 ml тетрахидрофуран и към този разтвор при стайна температура се накапват 3.0 DBU. След нови 120 min бъркане при стайна температура сместа се излива върху вода и получената утайка се отфилтрува. Продуктът се поема в 25 ml 1N хлороводородна киселина и h се кипи на обратен хладник. След това се неутрализира с амонячна вода, екстрахира се с етилацетат, и органичната фаза се промива с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се пречиства върху колона със сили кагел с елуент метиленхлорид/метанол 10:1.1.5 g of 4-nitrobenzaldehyde and 7.45 g of (N-trityl-imidazol-4-yl-methyl) -triphenylphosphonium chloride were dissolved in 75 ml of tetrahydrofuran and 3.0 DBU was added dropwise to this solution at room temperature. After another 120 minutes of stirring at room temperature, the mixture was poured onto water and the resulting precipitate was filtered off. The product was taken up in 25 ml of 1N hydrochloric acid and refluxed for h. It was then neutralized with ammonia water, extracted with ethyl acetate, and the organic phase was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified on a 10: 1 column of silica gel eluent methylene chloride / methanol.

Добив: 1.0 g (47 % от теоретичния)Yield: 1.0 g (47% of theory)

Rf стойност: 0.6 (силикагел, етилацетат/ етанол = 10:1)R f value: 0.6 (silica gel, ethyl acetate / ethanol = 10: 1)

Т.т. 185-188°СM.P. 185-188 ° C

Пример XIIExample XII

4-(пиперидин-1 -ил-метил)-нитробензен4- (piperidin-1-yl-methyl) -nitrobenzene

40.0 g 4-нитробензилбромид се разтварят в 500 ml метиленхлорид, прибавят се 51.5 ml триетиламин и внимателно се накапва 18.3 ml пиперидин. След приключване на екзотермичната реакция се нагрява нови 30 min при кипене. След охлаждане се промива с вода и органичната фаза се суши над натриев сулфат. След това органичната фаза се концентрира.40.0 g of 4-nitrobenzyl bromide are dissolved in 500 ml of methylene chloride, 51.5 ml of triethylamine are added and 18.3 ml of piperidine are carefully added. After the exothermic reaction is complete, a further 30 min is boiled. After cooling, it is washed with water and the organic phase is dried over sodium sulfate. The organic phase was then concentrated.

Добив: 36.3 g (89 % от теоретичния)Yield: 36.3 g (89% of theory)

Rf стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1) c12h16n2o2 масспектьр: m/z = 221 [М+]R f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) c 12 h 16 n 2 o 2 mass spectrum: m / z = 221 [M + ]

Аналогично на пример XII се получават следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example XII:

(1) 4-[(2,6-диметил-пиперидин-1 -ил)-метил]-нитробензен (2) 3-(М,М-диметил-аминометил)-нитробензен (3) 4-(Ь!,Ь1-диметил-аминометил)-нитробензен (4) 4-(2-диметиламино-етил)-нитробензен (5) 4-(2-диетиламино-етил)-нитробензен (6) 4-(диетиламино-метил)-нитробензен (7) 4(Я-бензил-М-метил-аминометил)-нитробензен (8) 4-(1Ч-етил-М-метил-аминометил)-нитробензен (9) 4-[М-(н-хексил)-М-метил-аминометил]-нитробензен (10) 4-(тиоморфолин-4-ил-метил)-нитробензен (11) 4-[(4-метил-пиперазин-1 -ил)-метил]нитробензен (12) 4-(имидазол-1 -ил)-нитробензен (13) 4- [2-(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)етил-амино]-нитробензен (14) 4-[(3-хидрокси-пиролидин-1 -ил)-метилфнитробензен (15) 4-( 1,2,4-триазол-1 -ил-метил)-нитробензен (16) 4-(1,2,3-триазол-2-ил-метил)-нитробензен(1) 4 - [(2,6-dimethyl-piperidin-1-yl) -methyl] -nitrobenzene (2) 3- (N, N-dimethyl-aminomethyl) -nitrobenzene (3) 4- (b, b) -dimethyl-aminomethyl) -nitrobenzene (4) 4- (2-dimethylamino-ethyl) -nitrobenzene (5) 4- (2-diethylamino-ethyl) -nitrobenzene (6) 4- (diethylamino-methyl) -nitrobenzene (7) 4 (N-benzyl-N-methyl-aminomethyl) -nitrobenzene (8) 4- (N-ethyl-N-methyl-aminomethyl) -nitrobenzene (9) 4- [N- (n-hexyl) -N-methyl- aminomethyl] -nitrobenzene (10) 4- (thiomorpholin-4-yl-methyl) -nitrobenzene (11) 4 - [(4-methyl-piperazin-1-yl) -methyl] nitrobenzene (12) 4- (imidazol-1 4- [2- (4-hydroxy-piperidin-1-yl) ethyl-amino] -nitrobenzene (1-yl) -nitrobenzene (1) 4) 4 - [(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) -methylphenitrobenzene (15) 4- (1,2,4-triazol-1-yl-methyl) -nitrobenzene (16) 4- (1,2, 3-triazol-2-yl-methyl) -nitrobenzene

65983 Bl (17) 4-( 1,2,3-триазол-1 -ил-метил)-нитробензен (18) 4-[(Н-етоксикарбонилметил-Т4-метиламино)-метил]-нитробензен (19) 4-[(М-аминокарбонилметил-14-метиламино)-метил]-нитробензен (20) 4-(азетидин-1 -ил-метил )-нитробензен (21) 4-[(ди-(2-метокси-етил)-амино)-метил]-нитробензен (22) 4-[(1Ч-(Ь1-трет.-бутоксикарбонил-3амино-пропил)-Ь]-метил-аминометил]-нитробензен (23) 4-[(14-пропил-М-метил-амино)-метил]-нитробензен (24) 4-[(Л-(2-диметиламино-етил)-№метил-амино)-метил]-нитробензен (25) 4-[(Ь4-(3-диметиламино-пропил)-Мметил-амино)-метил]-нитробензен (26) 4-[(М-(2-метокси-етил)-М-метиламино)-метил]-нитробензен (27) 4-[(Ь1-(2-хидрокси-етил)-М-метиламино)-метил]-нитробензен (28) 4- [(М-(диоксолан-2-ил-метил)-М-метил-амино)-метил]-нитробензен (29) 4-(3-оксо-пиперазин-1 -ил-метил)нитробензен65983 B1 (17) 4- (1,2,3-triazol-1-yl-methyl) -nitrobenzene (18) 4 - [(N-ethoxycarbonylmethyl-T4-methylamino) -methyl] -nitrobenzene (19) 4- [ (N-Aminocarbonylmethyl-14-methylamino) -methyl] -nitrobenzene (20) 4- (azetidin-1-yl-methyl) -nitrobenzene (21) 4 - [(di- (2-methoxy-ethyl) -amino) - methyl] -nitrobenzene (22) 4 - [(1 H- (L-tert-butoxycarbonyl-3amino-propyl) -L] -methyl-aminomethyl] -nitrobenzene (23) 4 - [(14-propyl-N-methyl- amino) -methyl] -nitrobenzene (24) 4 - [(N- (2-dimethylamino-ethyl) -methyl-amino) -methyl] -nitrobenzene (25) 4 - [(b4- (3-dimethylamino-propyl) -Mmethyl-amino) -methyl] -nitrobenzene (26) 4 - [(N- (2-methoxy-ethyl) -N-methylamino) -methyl] -ni Robenzene (27) 4 - [(b1- (2-hydroxy-ethyl) -N-methylamino) -methyl] -nitrobenzene (2S) 4- [(N- (dioxolan-2-yl-methyl) -N-methyl- (amino) -methyl] -nitrobenzene (29) 4- (3-oxo-piperazin-1-yl-methyl) nitrobenzene

Пример XIIIExample XIII

4- [(N-карбоксиметил-М-метил-амино)метил]-нитробензен4- [(N-carboxymethyl-N-methyl-amino) methyl] -nitrobenzene

7.33 g 4-[(Н-етоксикарбонилметил-И-метил-амино)-метил]-нитробензен се разтварят в 140 ml етанол, прибавят се 34.0 ml IN натриев хидроксид и сместа се бърка половин час при стайна температура. След това се неутрализира с 34.0 ml IN хлороводородна киселина, разтворителя се изпарява, остатъкът се поема в метиленхлорид и се екстрахира с вода. Водната фаза се концентрира и остатъкът се прекристализира от метиленхлорид.7.33 g of 4 - [(N-ethoxycarbonylmethyl-1-methyl-amino) -methyl] -nitrobenzene were dissolved in 140 ml of ethanol, 34.0 ml of 1N sodium hydroxide was added and the mixture was stirred for half an hour at room temperature. It was then neutralized with 34.0 ml of 1N hydrochloric acid, the solvent was evaporated, the residue was taken up in methylene chloride and extracted with water. The aqueous phase was concentrated and the residue was recrystallized from methylene chloride.

Добив: 5.43 g (84 % от теоретичния)Yield: 5.43 g (84% of theory)

Rf стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 2:1) СДЖ масспектър: m/z = 223 [М+]R f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / methanol = 2: 1) With JF mass spectrum: m / z = 223 [M + ]

Пример XIVExample XIV

4-(Ъ1-етил-аминометил)-нитробензен4- (L-ethyl-aminomethyl) -nitrobenzene

6.0 g 4-нитробензилбромид се разтварят в 25 ml етанол, прибавя се 25 ml 10 %-ен етанолов разтвор на етиламин и се кипи 2 h на обратен хладник. Разтворителят се изпарява ротационно, остатъкът се поема в метиленхлорид и се промива с разредена натриева основа. Накрая органичната фаза се концентрира.6.0 g of 4-nitrobenzyl bromide were dissolved in 25 ml of ethanol, 25 ml of 10% ethanol solution of ethylamine was added and refluxed for 2 hours. The solvent was rotary evaporated, the residue taken up in methylene chloride and washed with dilute sodium hydroxide. Finally, the organic phase was concentrated.

Добив: 2.3 g (46 % от теоретичния)Yield: 2.3 g (46% of theory)

Rf стойност: 0.2 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1)R f value: 0.2 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1)

ESI-масспектър: m/z = 179 [М-Н] Аналогично на пример XIV се получават следните съединения:ESI mass spectrum: m / z = 179 [MH] Similarly to Example XIV the following compounds were obtained:

(1) 4- [Н-(4-хлоробензил)-аминометил]нитробензен (2) 4-(Л-циклохексил-аминометил)-нитробензен (3) 4-(Л-изопропил-аминометил)-нитробензен (4) 4-(№пропил-аминометил)-нитробензен (5) 4-(Н-метил-аминометил)-нитробензен (6) 4-(14-бутил-аминометил)-нитробензен (7) 4-(П-метоксикарбонилметиламинометил)-нитробензен (8) 4-(Л-бензил-аминометил)-нитробензен (9) 4-(аминометил)-нитробензен (10) 4-(пиролидин-1 -ил-метил)-нитробензен (11) 4-(морфолин-1-ил-метил)-нитробензен (12) 4-(хексаметилениминометил)-нитробензен (13) 4-(4-хидрокси-пиперидин-1-илметил)-нитробензен (14) 4-(4-метокси-пиперидин-1 -ил-метил)нитробензен (15) 4-(4-метил-пиперидин-1 -ил-метил)нитробензен (16) 4-(4-етил-пиперидин-1 -ил-метил)нитробензен (17) 4-(4-изопропил-пиперидин-1 -илметил)-нитробензен (18) 4-(4-фенил-пиперидин-1 -ил-метил)нитробензен (19) 4-(4-бензил-пиперидин-1 -ил-метил)нитробензен (20) 4-(4-етоксикарбонил-пиперидин-1 ил-метил)-нитробензен (21) 4-(Л,П-дипропил-аминометил)-нитробензен (22) 4-(4-трет.-бутоксикарбонил-пиперазин-1 -ил-метил)-нитробензен (23) 4-(2-морфолин-4-ил-етил)-нитробен(1) 4- [N- (4-chlorobenzyl) -aminomethyl] nitrobenzene (2) 4- (L-cyclohexyl-aminomethyl) -nitrobenzene (3) 4- (L-isopropyl-aminomethyl) -nitrobenzene (4) 4- (N-propyl-aminomethyl) -nitrobenzene (5) 4- (N-methyl-aminomethyl) -nitrobenzene (6) 4- (14-butyl-aminomethyl) -nitrobenzene (7) 4- (N-methoxycarbonylmethylaminomethyl) -nitrobenzene (8 ) 4- (L-benzyl-aminomethyl) -nitrobenzene (9) 4- (aminomethyl) -nitrobenzene (10) 4- (pyrrolidin-1-yl-methyl) -nitrobenzene (11) 4- (morpholin-1-yl-) methyl) -nitrobenzene (12) 4- (hexamethyleneiminomethyl) -nitrobenzene (13) 4- (4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -nitrobenzene (14) 4- (4-methoxy-piperidin-1-yl) -methyl) nitrobenzene (15) 4- (4-methyl-piperidin-1-yl-methyl) nitrobenzene (16) 4- (4-ethyl-piperidin-1-yl-methyl) nitrobenzene (17) 4- (4- Isopropyl-piperidin-1-ylmethyl) -nitrobenzene (18) 4- (4-phenyl-piperidin-1-yl-methyl) nitrobenzene (19) 4- (4-benzyl-piperidin-1-yl-methyl) nitrobenzene (20 ) 4- (4-Ethoxycarbonyl-piperidin-1-yl-methyl) -nitrobenzene (21) 4- (N, N-dipropyl-aminomethyl) -nitrobenzene (22) 4- (4-tert-butoxycarbonyl-piperazine-1 - yl-methyl) -nitrobenzene (23) 4- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -nitrobic

65983 Bl зен (24) 4-(2-пиролидин-1 -ил-етил)-нитробен- зен (25) 4-(2-пиперидин-1 -ил-етил)-нитробензен (26) 4-(М-етил-К-бензил-аминометил)-нитробензен (27) 4-(Н-пропил-Т4-бензил-аминометил)нитробензен (28) 4-[Ь1-метил-Ь1-(4-хлоробензил)-аминометил]-нитробензен (29) 4-[Н-метил-Ь1-(4-бромобензил)-аминометил]-нитробензен (30) 4-[М-метил-]\1-(4-флуоробензил)-аминометил]-нитробензен (31) 4-[Ъ1-метил-К-(4-метилбензил)-аминометилфнитробензен (32) 4-[Н-метил-Ь1-(3-хлоробензил)-аминометилфнитробензен (33) 4-[К-метил-К-(3,4-диметоксибензил)аминометил]-нитробензен (34) 4-[К-метил-К-(4-метоксибензил)- аминометил]-нитробензен (35) 4-(1Ч-2,2,2-трифлуороетил-Ь1-бензиламинометил)-нитробензен (36) 4-[М-2,2,2-трифлуороетил-М-(4хлоробензил)-аминометил]-нитробензен (3 7) 4-(тиоморфолин-4-ил-метил)-нитробензен (38) 4-(азетидион-1 -ил-метил)-нитробензен (39) 4-(3,4-дихидропиролидин-1-илметил)-нитробензен (40) 4-(3,4-дихидропиперидин-1 -илметил)-нитробензен (41) 4-(2-метоксикарбонил-пиролидин-1 ил-метил)-нитробензен (42) 4-(3,5-диметил-пиперидин-1-илметил)-нитробензен (43) 4-(4-фенил-пиперазин-1 -ил-метил)нитробензен (44) 4-(4-фенил-4-хидрокси-пиперидин-1 ил-метил)-нитробензен (45) 4-[ЩЗД5-триметоксибензил)-Т4-метил-аминометил]-нитробензен (46) 4-[Ъ1-(3,4-диметоксибензил)^-етиламинометил]-нитробензен (47) 4-[№(2,6-дихлоробензил)-И-метиламинометил]-нитробензен (48) 4-[Ь1-(4-трифлуорометилбензил)-Кметил-аминометил]-нитробензен (49) 4-(Ь[-бензил-М-изопро11иламинометил)-нитробензен (50) 4-(N-6eH3Hn-N-TpeT.6yTHflаминометил)-нитробензен (51) 4-(НК-диизопропил-аминометил)нитробензен (52) 4-(Н,Н-диизобутил-аминометил)-нитробензен (53) 4-(2,3,4,5-тетрахидро (d) азепин-3ил-метил)-нитробензен (54) 4-(2,3-дихидро-изоиндол-2-илметил)-ни1робензен (55) 4-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил-метил)-нитробензен (56) 4-(1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2ил-метил)-нитробензен (57) 4-[К-(2-хидроксиетил)-Ь1’бензиламинометил]-нитробензен (58) 4-[N-( 1 -етил-пентил)-1\1-(пиридин-2ил-метил)-аминометил]-нитробензен (59) 4-(пиперин-1 -ил-метил)-1,3 -динитробензен (60) 4-(Н-фенетил-К-метил-аминометил)нитробензен (61) 4-[Ь1-(3,4-дихидрокси-фенетил)-Т\[метил-аминометил]-нитробензен (62) 4-[Н-(3,4,5-триметокси-фенетил)-Ь1метил-аминометил]-нитробензен (63) 4-Р4-(3,4-диметокси-фенетил)-Т4-метил-аминометил]-нитробензен (64) 4- [N-(3,4-диметокси-бензил)-Т4-метил-аминометил]-нитробензен (65) 4-[№(4-хлоро-бензил)-14-метил-аминометил]-нитробензен (66) 4-[М-(4-бромо-бензил)-Ь}-метил-аминометил]-нитробензен (67) 4-[ЬЕ(4-флуоро-бензил)-1\1-метиламинометил]-нитробензен (68) 4-[Н-(4-метал-бензил)-1Ч-метил-аминометил]-нитробензен (69) 4-[К-(4-нитро-фенетил)-1Ч-метиламинометил]-нитробензен (70) 4-(М-фенетил-М-бензил- аминометил)-нитробензен (71) 4-(Т4-фенетил-М-циклохексиламинометил)-нитробензен (72) 4-[Н-(2-(пиридин-2-ил)-етил)-19-метил-аминометил]-нитробензен (73) 4- [№(2-(пиридин-4-ил )-етил)->1-ме- тил-аминометил]-нитробензен65983 Benz (24) 4- (2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl) -nitrobenzene (25) 4- (2-piperidin-1-yl-ethyl) -nitrobenzene (26) 4- (N-ethyl) -N-benzyl-aminomethyl) -nitrobenzene (27) 4- (N-propyl-T4-benzyl-aminomethyl) nitrobenzene (28) 4- [L1-methyl-L1- (4-chlorobenzyl) -aminomethyl] -nitrobenzene (29) ) 4- [N-methyl-L1- (4-bromobenzyl) -aminomethyl] -nitrobenzene (30) 4- [N-methyl-] \ 1- (4-fluorobenzyl) -aminomethyl] -nitrobenzene (31) 4- [ N-methyl-N- (4-methylbenzyl) -aminomethylphenylbenzene (32) 4- [N-methyl-L1- (3-chlorobenzyl) -aminomethylphenylbenzene (33) 4- [N-methyl-N- (3,4-dimethoxybenzyl) ) Aminomethyl] -nitrobenzene (34) 4- [N-methyl-N- (4-methoxybenzyl) -aminomethyl ] -Nitrobenzene (35) 4- (N-2,2,2-trifluoroethyl-L1-benzylaminomethyl) -nitrobenzene (36) 4- [N-2,2,2-trifluoroethyl-N- (4-chlorobenzyl) -aminomethyl] - nitrobenzene (3-7) 4- (thiomorpholin-4-yl-methyl) -nitrobenzene (38) 4- (azetidion-1-yl-methyl) -nitrobenzene (39) 4- (3,4-dihydropyrrolidin-1-ylmethyl) -nitrobenzene (40) 4- (3,4-dihydropiperidin-1-ylmethyl) -nitrobenzene (41) 4- (2-methoxycarbonyl-pyrrolidin-1-ylmethyl) -nitrobenzene (42) 4- (3,5-dimethyl) -piperidin-1-ylmethyl) -nitrobenzene (43) 4- (4-phenyl-piperazin-1-yl-methyl) nitrobenzene (44) 4- (4-phenyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl-methyl) - nitrobenzene (45) 4- [N, N-5-trimethoxybenzyl) -T4-methyl l-Aminomethyl] -nitrobenzene (46) 4- [N- (3,4-dimethoxybenzyl) N-ethylaminomethyl] -nitrobenzene (47) 4- [N (2,6-dichlorobenzyl) -N-methylaminomethyl] -nitrobenzene (48) ) 4- [L- (4-Trifluoromethylbenzyl) -Kmethyl-aminomethyl] -nitrobenzene (49) 4- (L [-benzyl-N-isopropylaminomethyl) -nitrobenzene (50) 4- (N-6eH3Hn-N-TetT.6yTHflaminomethyl) ) -nitrobenzene (51) 4- (NK-diisopropyl-aminomethyl) nitrobenzene (52) 4- (N, N-diisobutyl-aminomethyl) -nitrobenzene (53) 4- (2,3,4,5-tetrahydro (d) azepin-3-yl-methyl) -nitrobenzene (54) 4- (2,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl) -ni-benzene (55) 4- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline- 2-yl-methyl) -nitrobenzene (56) 4- (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl) -nitrobenzene (57) 4- [N- (2-hydroxyethyl) -L'-benzylaminomethyl] -nitrobenzene (58) 4- [N- ( 1-ethyl-pentyl) -1 \ 1- (pyridin-2-yl-methyl) -aminomethyl] -nitrobenzene (59) 4- (piperin-1-yl-methyl) -1,3-dinitrobenzene (60) 4- (H -phenethyl-N-methyl-aminomethyl) nitrobenzene (61) 4- [L- (3,4-dihydroxy-phenethyl) -N '[methyl-aminomethyl] -nitrobenzene (62) 4- [N- (3,4, 5-trimethoxy-phenethyl) -L-methyl-aminomethyl] -nitrobenzene (63) 4-P4- (3,4-dimethoxy-phenethyl) -T4-methyl-aminomethyl] -nitrobenzene (64) 4- [N- (3,4) -Dimethoxy-benzyl) -T4-methyl-aminomethyl] -nitrobenzene (65) 4- [N (4-chloro-benzyl) -14-methyl-aminomethyl] - nitrobenzene (66) 4- [N- (4-bromo-benzyl) -L} -methyl-aminomethyl] -nitrobenzene (67) 4- [LIE (4-fluoro-benzyl) -1 \ 1-methylaminomethyl] -nitrobenzene ( 68) 4- [N- (4-metal-benzyl) -1H-methyl-aminomethyl] -nitrobenzene (69) 4- [N- (4-nitro-phenethyl) -1H-methylaminomethyl] -nitrobenzene (70) 4- (N-phenethyl-N-benzyl-aminomethyl) -nitrobenzene (71) 4- (T4-phenethyl-N-cyclohexylaminomethyl) -nitrobenzene (72) 4- [N- (2- (pyridin-2-yl) -ethyl) -19-methyl-aminomethyl] -nitrobenzene (73) 4- [N (2- (pyridin-4-yl) -ethyl) -> 1-methyl-aminomethyl] -nitrobenzene

65983 Bl (74) 4-рЧ-(пиридин-4-ил-метил)-Ь1-метиламинометил]-нитробензен (75) 4-(Ъ1,Н-дибензил-аминометил)-нитробензен (76) 4-[Ь1-(4-нитро-фенетил)-№-пропиламинометил]-нитробензен (77) 4-(М-бензил-К-(3-циано-пропил)аминометил)-нитробензен (78) 4-(Т4-бензил-К-алил-аминометил)нитробензил (79) 4-[N-6eH3Hn-N-(2,2,2трифлуороетил)-аминометил]-нитробензен (80) 4-[N-(2-6eH3O (1,3) диоксол-5-илметил)-К-метил-аминометил]-нитробензен (81) 4-(7-хлоро-2,3,4,5-тетрахидро-бензо (d) азепин-3-ил-метил)-нитробензол (82) 4-(7,8-дихлоро-2,3,4,5-тетрахидробензо (d) азепин-3-ил-метил)-нитробензол (83) 4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-бензо (d) азепин-3-ил-метил)-нитробензол (84) 4-(7-метил-2,3,4,5-тетрахидро-бензо (d) азепин-3-ил-метил)-нитробензол (85) 4-(7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрахидробензо (d) азепин-3-ил-метил)-нитробензол (86) 4-(6,7-дихлоро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил-метил)-нитробензол (87) 4-(6,7-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил-метил)-нитробензол (88) 4-(6-хлоро-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)-нитробензол (89) 4-(7-хлоро-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)-нитробензол (90) 4-(6-метокси-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)-нитробензол (91) 4-(7-метокси-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)-нитробензол (92) 4-[(2,3,4,5-тетрахидро-азепино (4,5Ь) пиразин-3-ил)-метил]-нитробензен (93) 4-[(7-амино-2,3,4,5-тетрахидро-азепино (4,5-Ь) пиразин-3-ил)-метил]-нитробензен (94) 4-[(2-амино-5,6,7,8-тетрахидро-азепино (4,5-d) тиазол-6-ил-метил]-нитробензен (95) 4-[(5,6,7,8-тетрахидро-азепино (4,5-65983 B1 (74) 4-N- (pyridin-4-yl-methyl) -L-methylaminomethyl] -nitrobenzene (75) 4- (L, N-dibenzyl-aminomethyl) -nitrobenzene (76) 4- [L1- ( 4-Nitro-phenethyl) -N-propylaminomethyl] -nitrobenzene (77) 4- (N-benzyl-N- (3-cyano-propyl) aminomethyl) -nitrobenzene (78) 4- (T4-benzyl-N-allyl- aminomethyl) nitrobenzyl (79) 4- [N-6eH3Hn-N- (2,2,2trifluoroethyl) -aminomethyl] -nitrobenzene (80) 4- [N- (2-6eH3O (1,3) dioxol-5-ylmethyl) -N-methyl-aminomethyl] -nitrobenzene (81) 4- (7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) -nitrobenzene (82) 4- (7 , 8-Dichloro-2,3,4,5-tetrahydrobenzo (d) azepin-3-yl-methyl) -nitrobenzene (83) 4- (7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) -nitrobenzene (84) 4- (7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) -nitrobenzene (85) 4- (7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo (d) azepin-3-yl-methyl) -nitrobenzene (86) 4- (6,7-dichloro-1,2,3,4 -tetrahydroisoquinolin-2-yl-methyl) -nitrobenzene (87) 4- (6,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl-methyl) -nitrobenzene (88) 4- (6-chloro -1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl) -nitrobenzene (89) 4- (7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl) - nitrobenzene (90) 4- (6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl) -nitrobenzene (91) 4- (7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro -isoquinolin-2-yl-methyl) -nitrobenz l (92) 4 - [(2,3,4,5-tetrahydro-azepino (4,5b) pyrazin-3-yl) -methyl] -nitrobenzene (93) 4 - [(7-amino-2,3, 4,5-tetrahydro-azepino (4,5-b) pyrazin-3-yl) -methyl] -nitrobenzene (94) 4 - [(2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-azepino (4, 5-d) thiazol-6-yl-methyl] -nitrobenzene (95) 4 - [(5,6,7,8-tetrahydro-azepino (4,5-

d) тиазол-6-ил-метил]-ни!робензенd) thiazol-6-yl-methyl] -nibrobenzene

Пример XVExample XV

4-(1,1 -диоксо-тиоморфолин-4-ил-метил)нитробензол4- (1,1-dioxo-thiomorpholin-4-yl-methyl) nitrobenzene

6.0 g 4-(тиоморфолин-4-ил-метил-нитробензен се разтварят в 100 ml метиленхлорид и бавно се прибавят 10.3 g мета-хлоропербензе нова киселина. След 3 h бъркане при стайна температура получената утайка се отфилтрува.6.0 g of 4- (thiomorpholin-4-yl-methyl-nitrobenzene was dissolved in 100 ml of methylene chloride and 10.3 g of meta-chloroperbenzene acid was slowly added. After stirring at room temperature for 3 hours, the resulting precipitate was filtered off.

Добив: 6.2 g (91 % от теоретичния)Yield: 6.2 g (91% of theory)

Rf стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 1:1)R f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / methanol = 1: 1)

ChH14N2O4SC h H 14 N 2 O 4 S

ESI-масспектьр: m/z = 270 [М+]ESI mass spectrum: m / z = 270 [M + ]

Аналогично на пример XV се получава съединението:Analogously to Example XV, the compound was obtained:

(1) 4-( 1 -оксо-тиоморфолин-4-ил-метил)нитробензен(1) 4- (1-Oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl) nitrobenzene

Пример XVIExample XVI

4-[ТЦЗ-амино-пропил)-М-метилсулфонил-амино]-нитробензен4- [TC3-amino-propyl) -N-methylsulfonyl-amino] -nitrobenzene

9.5 g 4-рЧ-(3-фталимидо-2-ил-пропил)-Мметилсулфонил-амино]-нитробензен се разтварят в 200 ml етанол, прибавя се 11.5 ml хидразинхидрат и сместа се бърка при 50°С 1.5 h. След охлаждане се концентрира, прибавя се вода и разтворът се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се суши, концентрира се и се пречиства върху колона със силикагел с елуент метиленхлорид/метанол/амоняк 9:1:0.1.9.5 g of 4-N- (3-phthalimido-2-yl-propyl) -Methylsulfonyl-amino] -nitrobenzene were dissolved in 200 ml of ethanol, 11.5 ml of hydrazine hydrate was added and the mixture was stirred at 50 ° C for 1.5 h. After cooling, it was concentrated, water was added and the solution was extracted with methylene chloride. The organic phase was dried, concentrated and purified on a silica gel column with eluent methylene chloride / methanol / ammonia 9: 1: 0.1.

Добив: 2.5 g (39 % от теоретичния)Yield: 2.5 g (39% of theory)

Rf стойност: 0.2 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1) c10hI5n3o4sR f value: 0.2 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) c 10 h I5 n 3 o 4 s

ESI-масспектьр: m/z - 272 [M-H ]ESI Mass Spectrum: m / z - 272 [M-H]

Аналогично на пример XVI се получава следното съединение (1) 6-[14-(2-диметиламино-етил)-К-метилсулфонил-амино]-3-амино-нитробензенThe following compound (1) of 6- [14- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino] -3-amino-nitrobenzene was prepared analogously to Example XVI

Получава се от 6-[1Ч-(2-диметиламиноетил)-Ь1-метилсулфонил-амино]-3-фталимид-2ил-нитробензен.Obtained from 6- [N- (2-dimethylaminoethyl) -L-methylsulfonyl-amino] -3-phthalimid-2-yl-nitrobenzene.

Пример XVIIExample XVII

4-( 1 -метил-имидазол-2-ил)-нитробензен4- (1-Methyl-imidazol-2-yl) -nitrobenzene

7.5 g (4-(имидазолл-2-ил)-нитробензен се разтварят в 50 ml диметилсулфоксид и при 0°С се прибавя 5.0 g калиев-трет.-бутилат. След 1 h бъркане при стайна температура се накапват 2.6 ml метиленхлорид и сместа се бърка 1 h при стайна температура. След това сместа се излива върху ледена вода и получената утайка се отфилтрува, промива се с това и се суши.7.5 g of (4- (imidazol-2-yl) -nitrobenzene are dissolved in 50 ml of dimethyl sulfoxide and 5.0 g of potassium tert-butylate are added at 0 ° C. After 1 h stirring at room temperature, 2.6 ml of methylene chloride are added dropwise. After stirring for 1 h at room temperature, the mixture was then poured onto ice water and the resulting precipitate was filtered off, washed with it and dried.

Добив: 6.1 g (76 % от теоретичния)Yield: 6.1 g (76% of theory)

Rf стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол= 10:1)R f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / methanol = 10: 1)

Т.Т. 186-187°СT.T. 186-187 ° C

Аналогично на пример XVII се получаватAnalogously to Example XVII were prepared

65983 Bl следните съединения:65983 Bl the following compounds:

(1) 1М-[(2-диметиламино-етил)-карбонил]М-изопропил-4-нитроанилин(1) N - [(2-dimethylamino-ethyl) -carbonyl] N-isopropyl-4-nitroaniline

Получава се от N-акрилоил-М-изопропил4-нитро-анилин и диметиламинхидрохлорид (2) Ь4-[(2-диметиламино-етил)-карбонил]М-метил-4-нитроанилинObtained from N-acryloyl-N-isopropyl4-nitro-aniline and dimethylamine hydrochloride (2) b4 - [(2-dimethylamino-ethyl) -carbonyl] N-methyl-4-nitroaniline

Получава се от Ь[-акрилоил-М-метил-4нитроанилин и диметиламинхидрохлорид (3) Ь1-[(2,4-трет.-бутоксикарбонил-пиперазин-1 -ил)-етил)-карбонил]-М-метил-4-нитроанилинObtained from L [-acryloyl-N-methyl-4-nitroaniline and dimethylamine hydrochloride (3) B1 - [(2,4-tert-butoxycarbonyl-piperazin-1-yl) -ethyl) -carbonyl] -N-methyl-4- nitroaniline

Получава се от М-акрилоил-М-метил-4нитро-анилин и N-трет.-бутоксикарбонил-пиперазин (4) М-[(2-(пиперидин-1 -ил)-етил)-карбонил]-№метил-4-нитро-анилинObtained from N-acryloyl-N-methyl-4nitro-aniline and N-tert-butoxycarbonyl-piperazine (4) N - [(2- (piperidin-1-yl) -ethyl) -carbonyl] -methyl-4 -nitro-aniline

Получава се от Н-акрилоил-М-метил-4нитро-анилин и пиперидин (5) М-[(2-(Т4-бензил-М-метил-амино)етил)-карбонил]-Т4-метил-4-нитро-анилинObtained from N-acryloyl-N-methyl-4nitro-aniline and piperidine (S) N - [(2- (T4-benzyl-N-methyl-amino) ethyl) -carbonyl] -T4-methyl-4-nitro- aniline

Получава се от 14-акрилоил-Ь[-метил-4нитро-анилин и И-бензил-М- метиламинObtained from 14-acryloyl-L [-methyl-4nitro-aniline and N-benzyl-N-methylamine

Пример IXExample IX

4-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-нитробензол4- (4-methyl-piperazin-1-yl) -nitrobenzene

31.5 g 4-хлоро-1-нитробензол и 44.4 ml 1-метилпиперазин се смесват и се бъркат 18 h при 90°С. След това разтворът се излива върху ледена вода и получената утайка се отфилтрува, промива се с вода и се прекристализира от етанол/вода 1:1. Остатъкът се суши под вакуум при 75°С.31.5 g of 4-chloro-1-nitrobenzene and 44.4 ml of 1-methylpiperazine are combined and stirred for 18 hours at 90 ° C. The solution was then poured onto ice water and the resulting precipitate was filtered off, washed with water and recrystallized from ethanol / water 1: 1. The residue was dried in vacuo at 75 ° C.

Добив: 44.0 g (99% от теоретичния).Yield: 44.0 g (99% of theory).

Rf стойност: 0.5 (силикагел, метиленхлорид/метанол= 10:1)R f value: 0.5 (silica gel, methylene chloride / methanol = 10: 1)

Т.т. 108-112°СM.P. 108-112 ° C

Аналогично на пример IX се получават следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example IX:

(1) М-(2-диметиламиноетил)-М-метил-4нитроанилин(1) N- (2-dimethylaminoethyl) -N-methyl-4nitroaniline

Получава се от 1-флуоро-4-нитробензол и 1-диметиламино-2-метиламино-етан (2) М-(3-диметиламинопропил)-М-метил4-нитроанилинObtained from 1-fluoro-4-nitrobenzene and 1-dimethylamino-2-methylamino-ethane (2) N- (3-dimethylaminopropyl) -N-methyl4-nitroaniline

Получава се от 1-флуоро-4-нитробензол и 1-диметиламино-З-метиламинопропан (3) 4-(М-карбоксиметил-амино)-нитробензолObtained from 1-fluoro-4-nitrobenzene and 1-dimethylamino-3-methylaminopropane (3) 4- (N-carboxymethyl-amino) -nitrobenzene

Получава се от 1-флуоро-4-нитробензол и глицин (4) N-циклохексил-р-фенилендиаминObtained from 1-fluoro-4-nitrobenzene and glycine (4) N-cyclohexyl-p-phenylenediamine

Получава се от 1-флуоро-4-нитробензол и циклохексиламин (5) 6-[М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино]-3-фталимидо-2-ил-нитробензенObtained from 1-fluoro-4-nitrobenzene and cyclohexylamine (5) 6- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl-amino] -3-phthalimido-2-yl-nitrobenzene

Получава се от 2-нитро-4-фталимидо-2-илфлуоробензен,М-(2-диметиламино-етил)-метансулфонамид и натриев хидрид като база (6) 6-[М-(2-диметиламино-етил)-М-метилсулфонил-амино]-1,3-динитробензенObtained from 2-nitro-4-phthalimido-2-ylfluorobenzene, N- (2-dimethylamino-ethyl) -methanesulfonamide and sodium hydride as base (6) 6- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methylsulfonyl] -amino] -1,3-dinitrobenzene

Получава се от 2,4-динитро-хлоробензен, М-(2-диметиламино-етил)-метансулфонамид и натриев хидрид като база (7) 4-[Ь[-(2-диметиламино-етил)-Ь1-метилсулфонил-амино]-3-хлоро-нитробензенObtained from 2,4-dinitro-chlorobenzene, N- (2-dimethylamino-ethyl) -methanesulfonamide and sodium hydride as the base (7) 4- [L [- (2-dimethylamino-ethyl) -L-methylsulfonyl-amino] -3-chloro-nitrobenzene

Получава се от 2-флуоро-5-нитрохлоробензен, М-(2-диметиламино-етил)-метансулфонамид и натриев хидрид като база (8) 4-(2-диметиламино-етил-амино)-1,3динитробензенObtained from 2-fluoro-5-nitrochlorobenzene, N- (2-dimethylamino-ethyl) -methanesulfonamide and sodium hydride as base (8) 4- (2-dimethylamino-ethyl-amino) -1,3-dinitrobenzene

Получава се от 1-хлоро-2,4-динитробензен ΗΝ,Ν-диметилетилендиамин (9) 4-[14-(2-диметиламино-етил)-Ь1(етилсулфонил)-амино] -нитробензенObtained from 1-chloro-2,4-dinitrobenzene N, N-dimethylethylenediamine (9) 4- [14- (2-dimethylamino-ethyl) -L (ethylsulfonyl) -amino] -nitrobenzene

Получава се от 2-флуоро-4-нитро-бензен, М-(2-диметиламино-етил)-метансулфонамид и натриев хидрид като база (10) 4- [N-(2-диметиламино-етил)-Ь[-(пропилсулфонил)-амино]-нитробензенObtained from 2-fluoro-4-nitro-benzene, N- (2-dimethylamino-ethyl) -methanesulfonamide and sodium hydride as base (10) 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -B [- (propylsulfonyl) ) -amino] -nitrobenzene

Получава се от 1-флуоро-4-нитро-бензен, М-(2-диметиламино-етил)-пропансулфонамиди натриев хидрид като база (11) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-М(бутилсулфонил)-аминофнитробензенObtained from 1-fluoro-4-nitro-benzene, N- (2-dimethylamino-ethyl) -propanesulfonamide sodium hydride as base (11) 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -N (butylsulfonyl) -aminophenitrobenzene

Получава се от 1-флуоро-4-нитро-бензен, М-(2-диметиламино-етил)-бутансулфонамид и натриев хидрид като база (12) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-Ь1(бензилсулфонил)-амино]-нитробензенObtained from 1-fluoro-4-nitro-benzene, N- (2-dimethylamino-ethyl) -butanesulfonamide and sodium hydride as base (12) 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -L (benzylsulfonyl) - amino] -nitrobenzene

Получава се от 1-флуоро-4-нитро-бензен, М-(2-диметиламино-етил)-С-фенилметансулфонамид и натриев хидрид като база (13) 4-[Ь[-(2-диметиламино-етил)-М(фенилсулфонил)-амино]-нитробензенObtained from 1-fluoro-4-nitro-benzene, N- (2-dimethylamino-ethyl) -C-phenylmethanesulfonamide and sodium hydride as base (13) 4- [L [- (2-dimethylamino-ethyl) -N ( phenylsulfonyl) -amino] -nitrobenzene

Получава се от 1-флуоро-4-нитро-бензен, М-(2-диметиламино-етил)-бензолсулфонамид и натриев хидрид като база (14) 4-[Ь1-(2-диметиламино-етил)-М-(изопропилсулфонил)-амино]-нитробензенObtained from 1-fluoro-4-nitro-benzene, N- (2-dimethylamino-ethyl) -benzenesulfonamide and sodium hydride as base (14) 4- [L- (2-dimethylamino-ethyl) -N- (isopropylsulfonyl) -amino] -nitrobenzene

65983 Bl (12) 4-(М-трет.-бутоксикарбониламинометил)-анилин (13) 4-(М-етил-1Ч-трет.-бутоксикарбониламинометил)-анилин (14) 4-[№(4-хлорофенил-метил)-Ь1-трет.бутоксикарбонил-аминометил]-анилин (15) 4-(№циклохексил-Ь1-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)-анилин (16) 4-(Ъ1-изопропил-Н-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)-анилин (17) 4-(К-пропил->1-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)-анилин (18) 4-(М-метил-К-трет.-бутоксикарбониламинометил)-анилин (19) 4-(К-бутил-Н-трет.-бутоксикарбониламинометил)-анилин (20) 4-(Н-метоксикарбонил-метил-Ктрет.-бутоксикарбонил-аминометил)-анилин (21) 4-^-бензил-М-трет.-бутоксикарбонил-аминометил)-анилин (22) 4-(пиролидин-1 -ил-метил)-анилин (23) 4-(морфолин-4-ил-метил)-анилин (24) 4-(хексаметилениминометил)-анилин (25) 4-(4-хидрокси-пиперидин-1 -илметил)-анилин (26) 4-(4-метокси-пиперидин-1 -ил-метил)анилин (27) 4-(4-метил-пиперидин-1 -ил-метил)- анилин (28) 4-(4-етил-пиперидин-1 -ил-метил)анилин (29) 4-(4-изопропил-пиперидин-1 -илметил)-анилин (30) 4-(4-фенил-пиперидин-1 -ил-метил)анилин (31) 4-(4-бензил-пиперидин-1 -ил-метил)анилин (32) 4-(4-етоксикарбонил-пиперидин-1 ил-метил)-анилин (33) 4-(Ν,Ν-ΛΗπροπ ил-аминометил)-анилин (34) 4-(4-трет.-бутоксикарбонил-пиперазин-1 -ил-метил)-анилин (35) 4-(2-морфолин-4-ил-етил)-анилин (36) 4-(2-пиролидин-1 -ил-етил)-анилин (37) 4-(2-пиперидин-1 -ил-етил)-анилин (38) 4-(Н-пропил-К-бензил-аминометил)анилин (39) 4-[Щн-хексил)-Т4-метил-аминометил]-анилин (40) 4-[1Ч-метил-М-(4-хлоробензил)-аминометил]-анилин (41) 4-[14-метил-1Ч-(4-бромохлоробензил)-аминометил]-анилин (42) 4-[К-метил-1Ч-(4-метилбензил)-аминометил]-анилин (43) 4-[Л-метил-Н-(4-флуоробензил)-аминометил]-анилин (44) 4-[К-метил-1Ч-(4-хлоробензил)-аминометил]-анилин (45) 4-[К-метил-Ь1-(3,4-диметоксибензил)-аминометил]-анилин (46) 4-[Н-метил-]\1-(4-метоксибензил)аминометил]-анилин (47) 4-(М-2,2,2-1рифлуороетил-К-бензиламинометил)-анилин (48) 4-[1Ч-2,2,2-трифлуороетил-М-(4хлоробензил)-аминометил]-анилин (49) 4-(тиоморфолин-4-ил-метил)-анилин (50) 4-( 1 -оксо-тиоморфолин-4-ил-метил)анилин (51) 4-(1,1 -диоксо-тиоморфолин-4-илметил)-анилин (52) 4-(азетидион-1-ил-метил)-анилин (53) 4-(3,4-дихидропиролидин-1 -илметил)-анилин (54) 4-(3,4-дихидропиперидин-1 -илметил)-анилин (55) 4-(2-метоксикарбонил-пиролидин-1 ил-метил)-анилин (56) 4-(3,5-диметил-пиперидин-1 -илметил)-анилин (57) 4-(4-фенил-пиперазин-1 -ил-метил)анилин (58) 4-(4-фенил-4-хидрокси-пиперидин-1 ил-метил)-анилин (59) 4-[К-(3,4,5-триметокси-бензил)-14метил-аминометил]-анилин (60) 4-[N-(3,4-диметокси-бензил)-И-етиламинометил]-анилин (61) 4-(Н-бензил-Т4-етил-аминометил]анилин (62) 4-[1Ч-(2,6-дихлоробензил)-К-метиламинометил]-анилин (63) 4- [Ь1-(4-трифлуоромети лбензил)-1Чметил-аминометил]-анилин (64) 4-(М-бензил-М-изопропиламинометил)-анилин (65) 4-(Н-бензил-1Ч-трет.-бутил-аминометил)-анилин65983 B1 (12) 4- (N-tert-butoxycarbonylaminomethyl) -aniline (13) 4- (N-ethyl-N-tert-butoxycarbonylaminomethyl) -aniline (14) 4- [N (4-chlorophenyl-methyl) -L1-tert-butoxycarbonyl-aminomethyl] -aniline (15) 4- (N-cyclohexyl-L1-tert-butoxycarbonyl-aminomethyl) -aniline (16) 4- (L1-isopropyl-N-tert-butoxycarbonyl-aminomethyl) -Aniline (17) 4- (N-Propyl-> 1-tert-butoxycarbonyl-aminomethyl) -aniline (18) 4- (N-methyl-N-tert-butoxycarbonylaminomethyl) -aniline (19) 4- (K -Butyl-N-tert-butoxycarbonylaminomethyl) -aniline (20) 4- (N-methoxycarbonyl-methyl-Creto-butoxycarbonyl-aminomethyl) -aniline (21) 4 - {- benzyl- N-tert-butoxycarbonyl-aminomethyl) -aniline (22) 4- (pyrrolidin-1-yl-methyl) -aniline (23) 4- (morpholin-4-yl-methyl) -aniline (24) 4- (hexamethyleneiminomethyl) ) -aniline (25) 4- (4-hydroxy-piperidin-1-ylmethyl) -aniline (26) 4- (4-methoxy-piperidin-1-yl-methyl) aniline (27) 4- (4-methyl- piperidin-1-yl-methyl) -aniline (28) 4- (4-ethyl-piperidin-1-yl-methyl) aniline (29) 4- (4-isopropyl-piperidin-1-ylmethyl) -aniline (30) 4- (4-phenyl-piperidin-1-yl-methyl) aniline (31) 4- (4-benzyl-piperidin-1-yl-methyl) aniline (32) 4- (4-ethoxycarbonyl-piperidin-1-yl) methyl) -aniline (33) 4- (Ν, ΛΗ-ΛΗπροπ-yl-aminomethyl) -aniline (34) 4- (4-tert-butoxycarbonyl-py erasin-1-yl-methyl) -aniline (35) 4- (2-morpholin-4-yl-ethyl) -aniline (36) 4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethyl) -aniline (37) 4 - (2-piperidin-1-yl-ethyl) -aniline (38) 4- (N-propyl-N-benzyl-aminomethyl) aniline (39) 4- [N-hexyl) -T4-methyl-aminomethyl] -aniline (40) 4- [N-methyl-N- (4-chlorobenzyl) -aminomethyl] -aniline (41) 4- [14-methyl-N- (4-bromochlorobenzyl) -aminomethyl] -aniline (42) 4- [ N-methyl-N- (4-methylbenzyl) -aminomethyl] -aniline (43) 4- [N-methyl-N- (4-fluorobenzyl) -aminomethyl] -aniline (44) 4- [N-methyl-N- (4-Chlorobenzyl) -aminomethyl] -aniline (45) 4- [N-methyl-L- (3,4-dimethoxybenzyl) -aminomethyl] -aniline (46) 4- [N-methyl -] - 1- (4 methoxybenzyl) aminomethyl ] -aniline (47) 4- (N-2,2,2-trifluoroethyl-N-benzylaminomethyl) -aniline (48) 4- [N-2,2,2-trifluoroethyl-N- (4-chlorobenzyl) -aminomethyl] - aniline (49) 4- (thiomorpholin-4-yl-methyl) -aniline (50) 4- (1-oxo-thiomorpholin-4-yl-methyl) aniline (51) 4- (1,1-dioxothiomorpholine- 4-ylmethyl) -aniline (52) 4- (azetidion-1-yl-methyl) -aniline (53) 4- (3,4-dihydropyrrolidin-1-ylmethyl) -aniline (54) 4- (3,4- dihydropiperidin-1-ylmethyl) -aniline (55) 4- (2-methoxycarbonyl-pyrrolidin-1-yl-methyl) -aniline (56) 4- (3,5-dimethyl-piperidin-1-ylmethyl) -aniline (57) 4- (4-Phenyl-piperazin-1-yl-methyl) aniline (58) 4- (4-phenyl-4-hydroxy-piperidin-1-yl-methyl) -aniline (59) 4- 4,5- rimethoxy-benzyl) -14methyl-aminomethyl] -aniline (60) 4- [N- (3,4-dimethoxy-benzyl) -N-ethylaminomethyl] -aniline (61) 4- (N-benzyl-T4-ethyl-aminomethyl) ] aniline (62) 4- [N- (2,6-dichlorobenzyl) -N-methylaminomethyl] -aniline (63) 4- [L- (4-trifluoromethylbenzyl) -1H-methylaminomethyl] -aniline (64) 4- (N-benzyl-N-isopropylaminomethyl) -aniline (65) 4- (N-benzyl-N-tert-butyl-aminomethyl) -aniline

65983 Bl (66) 4-(диетиламино-метил)-анилин (67) 4-(диетиламино-етил)-анилин (68) 4-(К,Ь1-диизопропил-аминометил)анилин (69) 4-(1Ч,К-диизобутил-аминометил)-анилин (70) 4-(2,3,4,5-тетрахидро-бензо (d) азепин-3-ил-метил)-анилин (71) 4-(2,3-дихидроизоиндол-2-ил-метил)анилин (72) 4-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил-метил)-анилин (73) 4-(1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2ил-метил)-анилин (74) 4-[Я-(2-хидрокси-етил)-Ь1-бензиламинометил]-анилин (75) 4-[N-( 1 -етил-пентил)-Я-(пиридин-2ил-метил)-аминометил]-анилин (76) 4-(пиперидин-1 -ил-метил)-3-нитроанилин (77) 4-(пиперидин-1 -ил-метил)-3-амино- анилин (78) 4-(1Ч-бензил-Ь1-метил-аминометил)анилин (79) 4-(К-етил-№метил-аминометил)-анилин (80) 4-(№фенетил-К-метил-аминометил)анилин (81) 4-[К-(3,4-дихидрокси-фенетил)-Т4-метил-аминометил]-анилин (82) 4-[>4-(3,4,5-триметокси-фенетил)-Ь1метил-аминометил]-анилин (83) 4-[М-(3,4-диметокси-фенетил)-М-метил-аминометил]-анилин (84) 4- [N-(3,4-диметокси-бензил)-Ь1-метил-аминометил]-анилин (85) 4-[Ь1-(4-хлоро-бензил)-М-метил-аминометил]-анилин (86) 4-|ТЧ-(4-бромо-бензил)-Ь1-метил-аминометил]-анилин (87) 4-[К-(4-флуоро-бензил)-Ь1-метиламинометил]-анилин (88) 4-рЧ-(4-метил-бензил)-Н-метил-аминометил]-анилин (89) 4-|Ъ1-(4-нитро-фенетил)-Н-метил-аминометил]-анилин (90) 4-(М-фенетил-М-бензил-аминометил)анилин (91) 4-(Н-фенетил-К-циклохексил-аминометил)-анилин (92) 4-[]\1-(2-(пиридин-2-ил)-етил))-Ь1-метил-аминометил]-анилин (93) 4-[К-(2-(пиридин-4-ил)-етил))-Ь1-ме- тил-аминометил]-анилин (94) 4- [1Ч-(пиридин-4-ил)-метил)-Ь1-метил-аминометил]-анилин (95) 4-(М,Н-дибензиламинометил)-анилин (96) 4-[14-(4-нитро-бензил)-Ь[-пропиламинометил]-анилин (97) 4-[М-бензил-1Ч-(3-циано-пропил)аминометил]-анилин (98) 4-[К-бензил-Ь1-алил-аминометил]анилин (99) 4-[Ь1-бензил-М-(2,2,2-трифлуороетил)-аминометил]-анилин (100) 4-[(бензо( 1,3)диоксо-5-ил-метил)метил-аминометил]-анилин (101) 4-(7-хлоро-2,3,4,5-тетрахидро-бен- зо (d) азепин-3-ил-метил)-анилин (102) 4-(7,8-дихлоро-2,3,4,5-тетрахидробензо (d) азепин-3-ил-метил)-анилин (103) 4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрахидробензо (d) азепин-3-ил-метил)-анилин (104) 4-(7-метил-2,3,4,5-тетрахидро-бензо (d) азепин-3-ил-метил)-анилин (105) 4-(7,8-диметокси-2,3,4,5-тетрахидро-бензо (d) азепин-3-ил-метил)-анилин (106) 4-(6,7-дихлоро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил-метил)-анилин (107) 4-(6,7-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил-метил)-анилин (108) 4-(6-хлоро-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)-анилин (109) 4-(7-хлоро-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолин-2-ил-метил)-анилин (110) 4-(6-метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил-метил)-анилин (111) 4-(7-метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил-метил)-анилин (112) 4-(2,3,4,5-тетрахидро-азепино (4,5-65983 B1 (66) 4- (diethylamino-methyl) -aniline (67) 4- (diethylamino-ethyl) -aniline (68) 4- (N, L-diisopropyl-aminomethyl) aniline (69) 4- (1H, K -diisobutyl-aminomethyl) -aniline (70) 4- (2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) -aniline (71) 4- (2,3-dihydroisoindole-2 -yl-methyl) aniline (72) 4- (6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl-methyl) -aniline (73) 4- (1,2,3,4- tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl) -aniline (74) 4- [N- (2-hydroxy-ethyl) -L-benzylaminomethyl] -aniline (75) 4- [N- (1-ethyl-pentyl) -N- (pyridin-2-yl-methyl) -aminomethyl] -aniline (76) 4- (piperidin-1-yl-methyl) -3-nitroaniline (77) 4- (piperidin-1-yl-methyl) -3-amino-aniline (78) 4- (1H-benz zyl-L-methyl-aminomethyl) aniline (79) 4- (N-ethyl-methyl-aminomethyl) -aniline (80) 4- (N-phenethyl-N-methyl-aminomethyl) aniline (81) 4- [K- (3,4-Dihydroxy-phenethyl) -T4-methyl-aminomethyl] -aniline (82) 4 - [> 4- (3,4,5-trimethoxy-phenethyl) -L-methyl-aminomethyl] -aniline (83) 4- [N- (3,4-dimethoxy-phenethyl) -N-methyl-aminomethyl] -aniline (84) 4- [N- (3,4-dimethoxy-benzyl) -L-methyl-aminomethyl] -aniline (85) 4- [L1- (4-chloro-benzyl) -N-methyl-aminomethyl] -aniline (86) 4- | N- (4-bromo-benzyl) -L1-methyl-aminomethyl] -aniline (87) 4- [N- (4-fluoro-benzyl) -L-methylaminomethyl] -aniline (88) 4-N- (4-methyl-benzyl) -N-methyl-aminomethyl] -aniline (89) 4- | -nitro-fenet yl) -H-methyl-aminomethyl] -aniline (90) 4- (N-phenethyl-N-benzyl-aminomethyl) aniline (91) 4- (N-phenethyl-N-cyclohexyl-aminomethyl) -aniline (92) 4 - [] \ 1- (2- (pyridin-2-yl) -ethyl) -L-methyl-aminomethyl] -aniline (93) 4- [N- (2- (pyridin-4-yl) -ethyl) ) -L1-methyl-aminomethyl] -aniline (94) 4- [N- (pyridin-4-yl) -methyl) -L-methyl-aminomethyl] -aniline (95) 4- (N, N-dibenzylaminomethyl) ) -aniline (96) 4- [14- (4-nitro-benzyl) -L [-propylaminomethyl] -aniline (97) 4- [N-benzyl-N- (3-cyano-propyl) aminomethyl] -aniline ( 98) 4- [N-benzyl-L-allyl-aminomethyl] aniline (99) 4- [L-benzyl-N- (2,2,2-trifluoroethyl) -aminomethyl] -aniline (100) 4 - [(benzo) (1,3) dioxo-5-yl-methyl) methyl- aminomethyl] -aniline (101) 4- (7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) -aniline (102) 4- (7,8- dichloro-2,3,4,5-tetrahydrobenzo (d) azepin-3-yl-methyl) -aniline (103) 4- (7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo (d) azepin-3- yl-methyl) -aniline (104) 4- (7-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) -aniline (105) 4- (7,8- dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-benzo (d) azepin-3-yl-methyl) -aniline (106) 4- (6,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2- yl-methyl) -aniline (107) 4- (6,7-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl-methyl) -aniline (108) 4- (6-chloro-1,2, 3,4-tetrahydro-isoquinolin-2-yl-methyl) -aniline (109) 4- (7-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinol n-2-yl-methyl) -aniline (110) 4- (6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl-methyl) -aniline (111) 4- (7-methoxy-1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl-methyl) -aniline (112) 4- (2,3,4,5-tetrahydro-azepino (4,5-

Ь) пиразин-3-ил-метил)-анилин (113) 4-(7-амино-2,3,4,5-тетрахидро-азепино (4,5-Ь) пиразин-3-ил-метил)-анилин (114) 4-(2-амино-5,6,7,8-тетрахидро-азепино (4,5-d) тиазол-6-ил-метил)-анилин (115) 4-(5,6,7,8-тетрахидро-азепино (4,5-B) Pyrazin-3-yl-methyl) -aniline (113) 4- (7-amino-2,3,4,5-tetrahydro-azepino (4,5-b) pyrazin-3-yl-methyl) -aniline (114) 4- (2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-azepino (4,5-d) thiazol-6-yl-methyl) -aniline (115) 4- (5,6,7, 8-tetrahydro-azepino (4,5-

d) тиазол-6-ил-метил)-анилин (116) 4-(4-метил-пиперазин-1 -ил)-анилин (117) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-М-метил-амино]-анилинd) Thiazol-6-yl-methyl) -aniline (116) 4- (4-methyl-piperazin-1-yl) -aniline (117) 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methyl- amino] -aniline

65983 Bl (118) 4-[ЩЗ-диметиламино-пропил)-Ь1метил-амино]-анилин (119) Н-(3-диметиламино-пропил)-1\[-метилсулфонил-р-фенилендиамин (120) 4-[(М-диметиламинокарбонилметилК-метилсулфонил)-амино]-анилин (121) К-(4-аминофенил)-14-метил-метансулфонамид (122) 4-(имидазол-4-ил)-анилин (123) 4-(тетразол-5-ил)-анилин (124) 4-[(Ъ1-2-диметиламино-етил)^-пропионил-амино]-анилин (125) Щдиметиламинометилкарбонил)N-метил-р-фенилендиамин (126) М-[(2-диметиламино-етил)карбонил]-Ь1-метил-р-фенилендиамин (127) 4-(Н-ацетил-К-диметиламинокарбонилметил)-амино-анилин (128) №метиламинокарбонилметил-Ь1-метилсулфонил-р-фенилендиамин (129) N-аминокарбонилметил-М-метилсулфонил-р-фенилендиамин (130) 4-(имидазолидин-2,4-дион-5-илиден-метил)-анилин (131) 4-(имидазолидин-2,4-дион-5-илметил)-анилин (132) 4-(2-оксо-пиролидин-1 -ил-метил)анилин (133) М-цианометил-14-метилсулфонил-рфенилендиамин (134) 4-[2-(имидазол-4-ил)-етил]-анилин (135) 4-[4-метил-пиперазин-1 -ил)-метил]анилин (136) 4-р4-(2-(1Ч-бензил-№метил-амино)етил)-Ь1-метилсулфонил-амино]-анилин (137) 4-рЧ-(3-(Ъ1-бензил-К-метил-амино)пропил)-Ь1-метилсулфонил-амино]-анилин( (138) N-циклохексил-р-фенилендиамин (139) 4-(пиридин-4-ил-метил)-анилин (140) 4-(имидазол-1 -ил-метил)-анилин (141) 4-бензил-анилин (142) ЩЗ-трифлуороацетиламино-пропил)-М-метилсулфонил-р-фенилендиамин (143) трет.-бутилов естер на 4-амино-фенилоцетна киселина (144) 4-(имидазол-2-ил)-анилин (145) 4-(1 -метил-имидазол-2-ил)-анилин (146) 4-( 1 -етил-имидазол-2-ил)-анилин (147) 4-( 1 -бензил-имидазол-2-ил)-анилин (148) 4-[Ь1-(2-диметиламино-етил)-14-ме тилсулфонил-амино]-3-амино-анилин (149) 4-[14-(2-диметиламино-етил)-Т4-метилсулфонил-амино]-3-хлоро-анилин (150) 4-[Н-(2-диметиламино-етил)-Ь1-ацетил-амино]-3-амино-анилин (151) 4- [1Ч-(2-диметиламино-етил)-Ь1-ацетил-амино]-3-бромо-анилин (152) 4-[2-(4-хидрокси-пиперидин-1 -ил)етил-амино]- анилин (153) 14-(2-диметиламино-етил)-М-етилсулфонил-р-фенилендиамин (154) К-(2-диметиламино-етил)-М-пропилсулфонил-р-фенилендиамин (155) Щ2-диметиламино-етил)-1М-изопропилсулфонил-р-фенилендиамин (156) М-(2-диметиламино-етил)-Ь1-бутилсулфонил-р-фенилендиамин (157) Н-(2-диметиламино-етил)-Ь1-бензилсулфонил-р-фенилендиамин (158) Щ2-диметиламино-етил)-Ь1-фенилсулфонил-р-фенилендиамин (159) 4-((3-хидрокси-пиролидин-1 -ил)метил)-анилин (160) 4-[]Ч-(2-диметиламино-етил)-Ь1-(фуран-2-карбонил)-амино]-анилин (161) 4-[М-(2-диметиламино-етил)-И-(2метокси-бензоил)-амино]-анилин (162) 4-[№(2-диметиламино-етил)-Ь1-(пиридин-3-карбонил)-амино]-анилин (163) 4-[1Ч-(2-диметиламино-етил)-Т4-(фенил-ацетил)-амино]-анилин (164) Щпиперидин-1 -ил-метилкарбонил)-65983 B1 (118) 4- [N, N-Dimethylamino-propyl) -L-methyl-amino] -aniline (119) N- (3-dimethylamino-propyl) -1 '[- methylsulfonyl-p-phenylenediamine (120) 4 - [( N-dimethylaminocarbonylmethyl N-methylsulfonyl) -amino] -aniline (121) N- (4-aminophenyl) -14-methyl-methanesulfonamide (122) 4- (imidazol-4-yl) -aniline (123) 4- (tetrazol-5) -yl) -aniline (124) 4 - [(b1-2-dimethylamino-ethyl) N-propionyl-amino] -aniline (125) dimethylaminomethylcarbonyl) N-methyl-p-phenylenediamine (126) N - [(2-dimethylamino) -ethyl) carbonyl] -L-methyl-p-phenylenediamine (127) 4- (N-acetyl-N-dimethylaminocarbonylmethyl) -amino-aniline (128) -methylaminocarbonylmethyl-L-methylsulfone l-p-phenylenediamine (129) N-aminocarbonylmethyl-N-methylsulfonyl-p-phenylenediamine (130) 4- (imidazolidin-2,4-dione-5-ylidene-methyl) -aniline (131) 4- (imidazolidin-2 , 4-Dion-5-ylmethyl) -aniline (132) 4- (2-oxo-pyrrolidin-1-yl-methyl) aniline (133) N-cyanomethyl-14-methylsulfonyl-phenylenediamine (134) 4- [2- (imidazol-4-yl) -ethyl] -aniline (135) 4- [4-methyl-piperazin-1-yl) -methyl] aniline (136) 4-p4- (2- (1H-benzyl-methyl) amino) ethyl) -L1-methylsulfonyl-amino] -aniline (137) 4-N- (3- (L-benzyl-N-methyl-amino) propyl) -L-methylsulfonyl-amino] -aniline ((138) N -cyclohexyl-p-phenylenediamine (139) 4- (pyridin-4-yl-methyl) -aniline (140) 4- (imidazol-1-yl) 1-methyl-aniline (141) 4-benzyl-aniline (142) N, 3-trifluoroacetylamino-propyl) -N-methylsulfonyl-p-phenylenediamine (143) 4-amino-phenylacetic acid tert-butyl ester (144) 4 - (imidazol-2-yl) -aniline (145) 4- (1-methyl-imidazol-2-yl) -aniline (146) 4- (1-ethyl-imidazol-2-yl) -aniline (147) 4 - (1-Benzyl-imidazol-2-yl) -aniline (148) 4- [L- (2-dimethylamino-ethyl) -14-methylsulfonyl-amino] -3-amino-aniline (149) 4- [14 - (2-dimethylamino-ethyl) -T4-methylsulfonyl-amino] -3-chloro-aniline (150) 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -L-acetyl-amino] -3-amino-aniline ( 151) 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -L-acetyl-amino] -3-bromo-aniline (152) 4- [2- (4-hydroxyl) -piperidin-1-yl) ethyl-amino] -aniline (153) 14- (2-dimethylamino-ethyl) -N-ethylsulfonyl-p-phenylenediamine (154) N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-propylsulfonyl- p-phenylenediamine (155) N2-dimethylamino-ethyl) -1M-isopropylsulfonyl-p-phenylenediamine (156) N- (2-dimethylamino-ethyl) -L-butylsulfonyl-p-phenylenediamine (157) N- (2-dimethylamino- ethyl) -L-benzylsulfonyl-p-phenylenediamine (158) N2-dimethylamino-ethyl) -L-phenylsulfonyl-p-phenylenediamine (159) 4 - ((3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl) methyl) -aniline (160 ) 4 - [] N- (2-dimethylamino-ethyl) -L- (furan-2-carbonyl) -amino] -aniline (161) 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -N- (2-methoxy- benzoyl) -am but] -aniline (162) 4- [N (2-dimethylamino-ethyl) -L- (pyridine-3-carbonyl) -amino] -aniline (163) 4- [N- (2-dimethylamino-ethyl) -T4 - (phenyl-acetyl) -amino] -aniline (164) piperidin-1-yl-methylcarbonyl) -

N-метил-р-фенилендиамин (165) М-морфолин-4-ил-метил карбонил)N-метил-р-фенилендиамин (166) М-[(4-бензил-пиперазин-1 -ил)-метилкарбонил]-№метил-р-фенилендиамин (167) ЬЦпиролидин-1 -ил-метилкарбонил)-1Ч-метил-р-фенилендиамин (168) 4-(5-метил-имидазол-4-ил)-анилин (169) М-[(2-диметиламино-етил)-карбонил]-М-изопропил-р-фенилендиамин (170) М-[(2-диметиламино-етил)-карбонил]-М-бензил-р-фенилендиамин (171) Н-(1Ч-аминокарбонилметил-Ь1-метил-амино)-метилкарбонил)-Ь1-метил-р-фенилендиамин (172) 1Ч-[(Ь1-бензил-Ь1-метил-амино)-метилкарбонил]-Ь1-метил-р-фенилендиамин (173) М-[ди(2-метоксиетил)-амино-метилN-methyl-p-phenylenediamine (165) N-morpholin-4-yl-methyl carbonyl) N-methyl-p-phenylenediamine (166) N - [(4-benzyl-piperazin-1-yl) -methylcarbonyl] -No methyl-p-phenylenediamine (167) N-pyrrolidin-1-yl-methylcarbonyl) -1H-methyl-p-phenylenediamine (168) 4- (5-methyl-imidazol-4-yl) -aniline (169) N - [(2 -Dimethylamino-ethyl) -carbonyl] -N-isopropyl-p-phenylenediamine (170) N - [(2-dimethylamino-ethyl) -carbonyl] -N-benzyl-p-phenylenediamine (171) N- (1H-aminocarbonylmethyl- L1-methyl-amino) -methylcarbonyl) -L1-methyl-p-phenylenediamine (172) N - [(L1-benzyl-L1-methyl-amino) -methylcarbonyl] -L1-methyl-p-phenylenediamine (173) N- [di (2-methoxyethyl) -am but-methyl

65983 Bl карбонил]->4-метил-р-фенилендиамин (174) КГ-[(2-(4-трет.-бутоксикарбонил-пиперазин-1 -ил)-етил)-карбонил]-Ь[-метил-р-фенилендиамин (175) Ь1-[(2-(пиперидин-1 -ил)-етил)-карбонил]-Ь1-метил-р-фенилендиамин (176) Н-[(2-(Ь1-бензил-1\1-метил-амино)етил)-карбонил]-Ь1-метил-р-фенилендиамин (177) Н-(диметиламинометилкарбонил)-Ь1изопропил-р-фенилендиамин (178) ЬЦпиперидин-1 -ил-метилкарбонил)N-изопропил-р-фенилендиамин (179) Н-[(4-трет.бутоксикарбонил-пиперазин-1 -ил)-метилкарбонил]-М-изопропил-р-фенилендиамин (180) N-[(N-6eH3M-N-MeTHn-aMHHo)-Meтилкарбонил]-Ь1-бензил-р-фенилендиамин (181) Щдиметиламинометилкарбонил)-!^бензил-р-фенилендиамин (182) Щпиперидин-1 -ил-метилкарбонил)N-бензил-р-фенилендиамин (183) 4-( 1,2,4-триазол-1 -ил-метил)-анилин (184) 4-( 1,2,3-триазол-2-ил-метил)-анилин (185) 4-(1,2,3-триазол-2-ил-метил)-анилин (186) 4-[(№етоксикарбонилметил-Ь1-метил-амино)-метил]-анилин (187) 4-[(К-аминокарбонилметил-Т4-метил-амино)-метил]-анилин (188) 4-(азетидин-1 -ил-метил)-анилин (189) 4-[(ди-(2-метокси-етил)-амино)-метил]-анилин (190) 4-[(Ь1-(2-(2-метокси-етокси)-етил)№метил-амино)-метил]-анилин (191) 4-[N-(N-TpeT.-6yroKCHKap6oHwi-3амино-пропил)-М-метил-аминометил]-анилин (192) 4-[(Ь1-(метилкарбамоил-метил)-Ь1метил-амино)-метил]-анилин (193) 4-[(К-(диметилкарбамоил-метил)-Т4метил-амино)-метил]-анилин (194) 4-[(М-пропил-М-метил-амино)-метил]-анилин (195) 4-[(1Ч-(2-диметиламино-етил)-Ь1-метил-амино]-анилин (196) 4-[(№(3-диметиламино-пропил)-Ь1метил-амино)-метил]-анилин (197) 4-[(М-(2-метокси-етил)-1Ч-метиламино)-метил]-анилин (198) 4-[(Ь1-(2-хидрокси-етил)-М-метиламино)-метил]-анилин (199) 4-[(>4-(диоксолан-2-ил-метил)-Ь1-ме тил-амино)-метил]-анилин (200) 4-(3-оксо-пиперазин-1 -ил-метиланилин (201) Щди-(2-хидроксиетил)-амино-метилкарбонил]-Т4-метил-р-фенилендиамин (202) Н-[(Н-(2-метоксиетил)-Н-метиламино)-метилкарбонил]-М-метил-р-фенилендиамин (203) Н-[(М-(2-димегиламино-етил)-К-метил-амино)-метилкарбонил]-1Ч-метил-р-фенилендиамин (204) №[(4-метилпиперазин-1 -ил)-метилкарбонилфИ-метил-р-фенилендиамин (205) N-Кимидазол-1 -ил)-метилкарбонил] -N-метил-р-фенилендиамин (206) Ь1-[(фталимидо-2-ил)-метилкарбонил]-М-метил-р-фенилендиамин65983 B1 carbonyl] -> 4-methyl-p-phenylenediamine (174) N - [(2- (4-tert-butoxycarbonyl-piperazin-1-yl) -ethyl) -carbonyl] -B [-methyl-p- phenylenediamine (175) b1 - [(2- (piperidin-1-yl) -ethyl) -carbonyl] -L1-methyl-p-phenylenediamine (176) N - [(2- (b1-benzyl-1 \ 1-methyl) (amino) ethyl) carbonyl] -1H-methyl-p-phenylenediamine (177) N- (dimethylaminomethylcarbonyl) -L1isopropyl-p-phenylenediamine (178) N-piperidin-1-yl-methylcarbonyl) N-isopropyl-p-179-phenylenediamine ) N - [(4-tert-butoxycarbonyl-piperazin-1-yl) -methylcarbonyl] -N-isopropyl-p-phenylenediamine (180) N - [(N-6eH3M-N-MeTHn-aMHHo) -methylcarbonyl] -B1 -benzyl-p-phenylenediamine (181) Dimethylmethyl Nomethylcarbonyl) -N-benzyl-p-phenylenediamine (182) piperidin-1-yl-methylcarbonyl) N-benzyl-p-phenylenediamine (183) 4- (1,2,4-triazol-1-yl-methyl) -aniline (184) 4- (1,2,3-triazol-2-yl-methyl) -aniline (185) 4- (1,2,3-triazol-2-yl-methyl) -aniline (186) 4- [ (Noethoxycarbonylmethyl-L-methyl-amino) -methyl] -aniline (187) 4 - [(N-aminocarbonylmethyl-T4-methyl-amino) -methyl] -aniline (188) 4- (azetidin-1-yl-methyl) ) -aniline (189) 4 - [(di- (2-methoxy-ethyl) -amino) -methyl] -aniline (190) 4 - [(b1- (2- (2-methoxy-ethoxy) -ethyl)) methyl-amino) -methyl] -aniline (191) 4- [N- (N-Tetyl-6-hydroxycarbonyl-3-amino-propyl) -N-methyl-aminomethyl] -aniline (192) 4 - [(b1- (methylcarbamoyl- methyl) -L1m ethyl-amino) -methyl] -aniline (193) 4 - [(N- (dimethylcarbamoyl-methyl) -T4methyl-amino) -methyl] -aniline (194) 4 - [(N-propyl-N-methyl-amino) -methyl] -aniline (195) 4 - [(N- (2-dimethylamino-ethyl) -L-methyl-amino] -aniline (196) 4 - [(N (3-dimethylamino-propyl) -L-methyl-amino) -methyl] -aniline (197) 4 - [(N- (2-methoxy-ethyl) -1H-methylamino) -methyl] -aniline (198) 4 - [(b1- (2-hydroxy-ethyl) -N- methylamino) -methyl] -aniline (199) 4 - [(> 4- (dioxolan-2-yl-methyl) -L-methyl-amino) -methyl] -aniline (200) 4- (3-oxo-piperazine -1-yl-methylaniline (201) N- (2-hydroxyethyl) -amino-methylcarbonyl] -T4-methyl-p-phenylenediamine (202) N - [(N- (2-methoxyethyl) -H-methylamino) -methyl Bonyl] -N-methyl-p-phenylenediamine (203) N - [(N- (2-dimethylamino-ethyl) -N-methyl-amino) -methylcarbonyl] -1H-methyl-p-phenylenediamine (204) No [( 4-methylpiperazin-1-yl) methylcarbonyl-N-methyl-p-phenylenediamine (205) N-Kimidazol-1-yl) -methylcarbonyl] -N-methyl-p-phenylenediamine (206) b1 - [(phthalimido-2-yl) ) -methylcarbonyl] -N-methyl-p-phenylenediamine

Пример XXIExample XXI

4-(4-хидроксиметил-пиперидин-1 -ил-метил-амино)-анилин4- (4-hydroxymethyl-piperidin-1-yl-methyl-amino) -aniline

1.1 g 4-(4-етоксикарбонил-пиперидин-1 ил-метил-амино)-анилин се суспендират в 15 ml тетрахидрофуран. Към суспензията, при стайна температура, се прибавят 175 mg литиев борохидрид и се бърка 24 h, отново се прибавят 175 mg литиев борохидрид и след нови 7.5 h се прибавят 15 ml вода и се бърка 10 min. Три пъти се екстрахира с по 15 ml етилацетат. Събраните органични фази се промиват с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват ротационно. Остатъкът се пречиства върху колона със силикагел с метиленхлорид/метанол/амоняк 4:1:0.01 за елуент.1.1 g of 4- (4-ethoxycarbonyl-piperidin-1-yl-methyl-amino) -aniline were suspended in 15 ml of THF. 175 mg of lithium borohydride was added to the slurry at room temperature and stirred for 24 h, 175 mg of lithium borohydride was added again, and after a further 7.5 h, 15 ml of water was added and stirred for 10 min. It was extracted three times with 15 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated rotary. The residue was purified on a silica gel column with methylene chloride / methanol / ammonia 4: 1: 0.01 as eluent.

Добив: 200 mg (27 % от теоретичния)Yield: 200 mg (27% of theory)

Rf стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 4:1:0.1)R f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia = 4: 1: 0.1)

Т.т. 157°СM.P. 157 ° C

Пример XXIIExample XXII

Метилов естер на4-метоксикарбонилметил-3-нитро-бензоена киселина4-Methoxycarbonylmethyl-3-nitro-benzoic acid methyl ester

54.3 g метилов естер на 3-нитро-бензоена киселина и 29.0 g метилов естер на хлороцетната киселина се разтварят в 100 ml диметилформамид и този разтвор при -10°С се прибавя на капки към разтвор на 78.5 g калиев трет.-бутилат в 500 ml диметилформамид. Бърка се 10 min при стайна температура и след това разтворът се излива върху 350 ml концентрирана хлороводородна киселина в 21 ледена вода. Разтворът се бърка 0.5 h. Получената утайка се отфилтру54.3 g of 3-nitro-benzoic acid methyl ester and 29.0 g of chloroacetic acid methyl ester were dissolved in 100 ml of dimethylformamide and this solution was added dropwise to a solution of 78.5 g of potassium tert-butylate in 500 ml at -10 ° C. dimethylformamide. It was stirred for 10 min at room temperature and then the solution was poured onto 350 ml of concentrated hydrochloric acid in 21 ice water. The solution was stirred for 0.5 h. The resulting precipitate was filtered off

65983 Bl ва и се промива с вода. Продуктът се прекристализира от 150 ml метанол и се суши под вакуум при 40°С.65983 Bl and wash with water. The product was recrystallized from 150 ml of methanol and dried in vacuo at 40 ° C.

Добив: 48.3 g (51% от теоретичния), съдържа около 20 % метилов естер на 6-метоксикарбонилметил-3-нитро-бензоена киселинаYield: 48.3 g (51% of theory), contains about 20% of 6-methoxycarbonylmethyl-3-nitro-benzoic acid methyl ester

Rf стойност: 0.7 (силикагел, петролеев етер/ети лацетат =1:1)R f value: 0.7 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)

Т.т. 65-73°СM.P. 65-73 ° C

Аналогично на пример XXII се получава следното съединение:The following compound was prepared analogously to Example XXII:

(1) етилов естер на 4-метоксикарбонилметил-3 -нитро-бензоена киселина(1) 4-Methoxycarbonylmethyl-3-nitro-benzoic acid ethyl ester

Получава се от етилов естер на 4-етоксикарбонилметил-3-нитро-бензоена киселина.Prepared from 4-ethoxycarbonylmethyl-3-nitro-benzoic acid ethyl ester.

Пример XXIIIExample XXIII

Метилов естер на 2-индолинон-6-карбонова киселина2-Indolinone-6-carboxylic acid methyl ester

48.3 g метилов естер на 4-метоксикарбонилметил-3-нитро-бензоена киселина се разтварят в 800 ml концентрирана оцетна киселина, прибавя се 5.0 g паладий върху въглен (10 %-ен) и разтворът се хидрира 2.5 h при стайна температура и налягане 50 фунта/инч2. Катализаторът се отфилтрува и филтратът се концентрира. Остатъкът се поема в 150 ml трет.бутилметилов етер, отново се филтрува и се суши под вакуум при 100°С.48.3 g of 4-methoxycarbonylmethyl-3-nitro-benzoic acid methyl ester was dissolved in 800 ml of concentrated acetic acid, 5.0 g of palladium on carbon (10%) was added and the solution was hydrogenated for 2.5 h at room temperature and at 50 lbs. / inch 2 . The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated. The residue was taken up in 150 ml of tert-butyl methyl ether, filtered again and dried in vacuo at 100 ° C.

Добив: 28.6 g (98 % от теоретичния)Yield: 28.6 g (98% of theory)

Rf стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол= 10:1)R f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / methanol = 10: 1)

Т.т. 208-211 °CM.P. Mp 208-211 ° C

Аналогично на пример XXIII се получава следното съединение:The following compound was prepared analogously to Example XXIII:

(1) етилов естер на 2-индолинон-6-карбонова киселина(1) 2-indolinone-6-carboxylic acid ethyl ester

Получава се от етилов естер на 4-метоксикарбонилметил-3-нитро-бензоена киселина.Prepared from 4-methoxycarbonylmethyl-3-nitro-benzoic acid ethyl ester.

Пример XXIVExample XXIV

-ацетил-3-( 1 -етокси-1 -фенилметилен)-6етоксикарбонил-2-индолинон-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylene) -6ethoxycarbonyl-2-indolinone

15.0 g етилов естер на 2-индолинон-6-карбонова киселина, 49.6 ml триетилов естер на ортобензоената киселина и 150 ml оцетен анхидрид се бъркат 4 h при 110°С. След това разтворителят се изпарява, остатъкът се прекристализира от петролеев етер и се суши във вакуум при 50°С.15.0 g of 2-indolinone-6-carboxylic acid ethyl ester, 49.6 ml of orthobenzoic acid triethyl ester and 150 ml of acetic anhydride were stirred for 4 h at 110 ° C. The solvent was then evaporated, the residue was recrystallized from petroleum ether and dried in vacuo at 50 ° C.

Добив: 16.9 g (61 % от теоретичния)Yield: 16.9 g (61% of theory)

Rf стойност: 0.5 (силикагел, петролеев ете р/метиленхлорид/етилацетат=5:4:1))R f value: 0.5 (silica gel, petroleum ether p / methylene chloride / ethyl acetate = 5: 4: 1))

Т.т. 98-100°С c22h21no5 M.P. 98-100 ° C c 22 h 21 no 5

Аналогично на пример XXIV се получават следните съединения:The following compounds were prepared analogously to Example XXIV:

(1) 1 -ацетил-3 -(1 -етокси-1 -фенилметилен)-6-метоксикарбонил-2-индолинон(1) 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylene) -6-methoxycarbonyl-2-indolinone

Получава се от метилов естер на 2-индолинон-6-карбонова киселина, триетилов естер на ортобензоена киселина и оцетен анхидрид.It is obtained from 2-indolinone-6-carboxylic acid methyl ester, orthobenzoic acid triethyl ester and acetic anhydride.

(2) 1 -ацетил-3-( 1 -етокси-1 -етил-метилен)6-етоксикарбонил-2-индолинон(2) 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-ethyl-methylene) 6-ethoxycarbonyl-2-indolinone

Получава се от етилов естер на 2-индолинон-6-карбонова киселина, триетилов естер на ортопропионова киселина и оцетен анхидрид.It is obtained from 2-indolinone-6-carboxylic acid ethyl ester, orthopropionic acid triethyl ester and acetic anhydride.

Получаване на крайните съединения Пример 1Preparation of the final compounds Example 1

3-Z-[ 1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат3-Z- [1- (4- (piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -6-carbamoyl-2-indolinone-trifluoroacetate

300 mg от получената в пример II смола се суспендират в диметилформамид и се разклащат с 0.2 g 4-(пиперидин-1-ил-метил)-анилин 22 h при 70°С. След това се филтрува и смолата се промива многократно с метиленхлорид, метанол и диметилформамид. След това за 2 h се прибавя 1 ml метанолен разтвор на амоняк, за да се отстрани ацетиловата група. След това след ново миене се прибавя 4 ml 10 %-на трифлуороцетна киселина в метиленхлорид в продължение на 60 min, смолата се отделя и разтворът се концентрира.300 mg of the resin obtained in Example II were suspended in dimethylformamide and shaken with 0.2 g of 4- (piperidin-1-yl-methyl) -aniline for 22 h at 70 ° C. It is then filtered and the resin is repeatedly washed with methylene chloride, methanol and dimethylformamide. Then, for 2 hours, 1 ml of methanol ammonia solution was added to remove the acetyl group. Then, after a fresh wash, 4 ml of 10% trifluoroacetic acid in methylene chloride are added over 60 minutes, the resin is separated and the solution is concentrated.

Добив: 69 mgYield: 69 mg

Rf стойност: 0.1 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 9:1) c28h28n4o2 масспектър: m/z = 452 [М+] Пример 2R f value: 0.1 (silica gel, methylene chloride / methanol = 9: 1) c 28 h 28 n 4 o 2 mass spectrum: m / z = 452 [M + ] Example 2

3-г-[1-(3-пиперидин-1-ил-метил)анилино)-1 -фенил-метилен]-6-карбамоил-2-индолинон-трифлуороацетат3- [1- (3-Piperidin-1-yl-methyl) anilino) -1-phenyl-methylene] -6-carbamoyl-2-indolinone-trifluoroacetate

2.0 g от получената съгласно пример II смола, аналогично на пример 1, взаимодейства с 2.0 g 3-аминобензилалкохол в 20 ml диметилформамид 22 h при 70°С. След това разтворителят се изпарява и смолата се промива с диметилформамид и метиленхлорид многократно. След това 200 mg от влажната заредена смола се суспендират в 2 ml метиленхлорид и се оставя да престои с 0.2 ml киселинен хлорид на ме2.0 g of the resin obtained according to example II, analogously to example 1, was reacted with 2.0 g of 3-aminobenzyl alcohol in 20 ml of dimethylformamide for 22 h at 70 ° C. The solvent was then evaporated and the resin was washed with dimethylformamide and methylene chloride repeatedly. The 200 mg of wet charged resin is then suspended in 2 ml of methylene chloride and allowed to stand with 0.2 ml of acid chloride per methane.

65983 Bl тансулфоновата киселина и 0.1 ml триетиламин 2 h при стайна температура. След това смолата се промива многократно с метиленхлорид, суспендира се в 2 ml метиленхлорид и се прибавя 0.2 ml пиперидин. След 1 h смолата се промива с метиленхлорид и диметилформамид и се третира аналогично на пример 1 с трифлуороцетна киселина.65983 B1 Tansulfonic acid and 0.1 ml of triethylamine for 2 h at room temperature. The resin was then repeatedly washed with methylene chloride, suspended in 2 ml of methylene chloride and 0.2 ml of piperidine added. After 1 h, the resin was washed with methylene chloride and dimethylformamide and treated analogously to Example 1 with trifluoroacetic acid.

Добив: 15 mgYield: 15 mg

Rf стойност: 0.30 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 4:1) адж масспектьр: m/z = 452 [М+]R f value: 0.30 (silica gel, methylene chloride / methanol = 4: 1) aj mass spectrum: m / z = 452 [M + ]

Пример 3Example 3

3-Z-[ 1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон3-Z- [1- (4- (piperidin-1-yl-methyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -6-ethoxycarbonyl-2-indolinone

1.5 g 1-ацетил-3-(1-етокси-1-фенилметилен)-6-етоксикарбонил-2-индолинон и 1.1 g 4(пиперидин-1 -ил-метил)-анилин се разтварят в 15 ml диметилформамид и се бъркат 45 min при 100°С. След охлаждане се прибавят 5.0 g пиперидин и се бърка нови 3 h при стайна температура. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства върху алуминиево-оксидна колона (активност: 2-3) с елуент метиленхлорид/етанол (100:3).1.5 g of 1-acetyl-3- (1-ethoxy-1-phenylmethylene) -6-ethoxycarbonyl-2-indolinone and 1.1 g of 4 (piperidin-1-yl-methyl) -aniline were dissolved in 15 ml of dimethylformamide and stirred 45 min at 100 ° C. After cooling, 5.0 g of piperidine was added and stirred for another 3 h at room temperature. The solvent was evaporated and the residue was purified on an alumina column (activity: 2-3) with methylene chloride / ethanol eluent (100: 3).

Добив: 1.1 g (58 % от теоретичния)Yield: 1.1 g (58% of theory)

Rf стойност: 0.5 (алуминиев оксид, метиленхлорид/етанол = 100:3) масспектьр; m/z = 481 [М+]R f value: 0.5 (aluminum oxide, methylene chloride / ethanol = 100: 3) mass spectrum; m / z = 481 [M + ]

Пример 4Example 4

-Z-[ 1 -(4-карбокси-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон-Z- [1- (4-carboxy-anilino) -1-phenyl-methylene] -6-ethoxycarbonyl-2-indolinone

485 mg 3-г-[1-(4-трет.-бутоксикарбониланилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2индолинон се разтварят в 15 ml метиленхлорид и се прибавя 6.0 ml трифлуороцетна киселина. Сместа се бърка 2 h при стайна температура. След това разтворителят се изпарява и остатъкът се прекристализира от етер.485 mg of 3- [1- (4-tert-butoxycarbonylanilino) -1-phenyl-methylene] -6-ethoxycarbonyl-2-indolinone were dissolved in 15 ml of methylene chloride and 6.0 ml of trifluoroacetic acid was added. The mixture was stirred for 2 h at room temperature. The solvent was then evaporated and the residue was recrystallized from ether.

Добив: 375 mg (87 % от теоретичния)Yield: 375 mg (87% of theory)

Rf стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 40:1) c25h20n2o5 R f value: 0.3 (silica gel, methylene chloride / methanol = 40: 1) c 25 h 20 n 2 o 5

ESI-масспектър: m/z = 428 [М+]ESI mass spectrum: m / z = 428 [M + ]

Пример 5Example 5

-Z- [ 1 -(4-метиламинометил-анилино)-1 фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-2-индолинон-Z- [1- (4-methylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -6-ethoxycarbonyl-2-indolinone

100 mg 3-Z-[l-(4-(N-6eH3Hn-N-MeTHn аминометил)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6етоксикарбонил-2-индолинон се разтварят в 20 mlетанол, прибавя се 0.2 ml IN хлороводородна киселина и сместа се хидрира 70 min при стайна температура при 50 фунта/инч2 водородно налягане. Реакционният разтвор се филтрува и филтратът се изпарява ротационно. Остатъкът се суши под вакуум при 100°С.100 mg of 3-Z- [1- (4- (N-6eH3Hn-N-Methylaminomethyl) -anilino) -1-phenyl-methylene] -6ethoxycarbonyl-2-indolinone was dissolved in 20 ml of ethanol, 0.2 ml of 1N hydrochloric acid was added. acid and the mixture was hydrogenated for 70 min at room temperature under 50 lbs / inch 2 of hydrogen pressure. The reaction solution was filtered and the filtrate evaporated rotationally. The residue was dried in vacuo at 100 ° C.

Добив: 50 mg (53 % от теоретичния)Yield: 50 mg (53% of theory)

Rf стойност: 0.3 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 5:1:0.01)R f value: 0.3 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia = 5: 1: 0.01)

C26H25N3O3 C 26 H 25 N 3 O 3

ESI-масспектьр: m/z = 426 [М-Н] Пример 6ESI mass spectrum: m / z = 426 [MH] Example 6

-Z-[ 1 -(4-уреидометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-метокси-карбонил-2-индолинон-Z- [1- (4-ureidomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -6-methoxy-carbonyl-2-indolinone

300 mg 3-г-[1-(4-аминометил-анилино)-300 mg of 3- [1- (4-aminomethyl-anilino) -

1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон се разтварят в 15 ml метанол и се прибавя 200 ml триетиламин. След това се добавят 400 mg калиев цианат в 5 ml вода. След като се бърка два дни при стайна температура реакционният разтвор се изпарява ротационно, остатъкът се поема в метиленхлорид и се промива по веднаж с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се суши във вакуум при 100°С.1-Phenyl-methylene] -6-methoxycarbonyl-2-indolinone was dissolved in 15 ml of methanol and 200 ml of triethylamine was added. Then 400 mg of potassium cyanate in 5 ml of water are added. After stirring for two days at room temperature, the reaction solution was evaporated rotationally, the residue was taken up in methylene chloride and washed once with water and saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was dried in vacuo at 100 ° C.

Добив: 100 mg (21 % от теоретичния)Yield: 100 mg (21% of theory)

Rf стойност: 0.7 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:1) с25адо4 R f value: 0.7 (silica gel, methylene chloride / methanol = 5: 1) with 25 to 4

ESI-масспектър: m/z = 441 [М-Н ] Пример 7ESI mass spectrum: m / z = 441 [M-H] Example 7

3-Z-[ 1 -(4-гуанидинометил-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон3-Z- [1- (4-guanidinomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -6-methoxycarbonyl-2-indolinone

300 mg 3-2-[1-(4-аминометил-анилино)-300 mg 3-2- [1- (4-Aminomethyl-anilino) -

1-фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон се разтварят в 5 ml диметилформамид и се прибавят 300 ml триетиламин. След това се добавят 700 mg амидин на 3,5-диметилпиразол1-карбоксилна киселина в 5 ml диметилформамид. След като се бърка един ден при стайна температура реакционният разтвор се концентрира ротационно. Остатъкът се суши под вакуум при 100°С.1-Phenyl-methylene] -6-methoxycarbonyl-2-indolinone was dissolved in 5 ml of dimethylformamide and 300 ml of triethylamine were added. Then, 700 mg of 3,5-dimethylpyrazole-1-carboxylic acid amidine in 5 ml of dimethylformamide are added. After stirring for one day at room temperature, the reaction solution was concentrated rotationally. The residue was dried in vacuo at 100 ° C.

Добив: 200 mg (87 % от теоретичния)Yield: 200 mg (87% of theory)

Rf стойност: 0.1 (обратна фаза RP 8, метанол/5 % разтвор на натриев хлорид = 6:4) c25h23n5o3 R f value: 0.1 (reverse phase RP 8, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4) c 25 h 23 n 5 o 3

65983 Bl65983 Bl

ESI-масспектьр: m/z = 441 [M+]ESI mass spectrum: m / z = 441 [M + ]

Пример 8Example 8

3-Z-[l -(4-ацетиламинометил-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон3-Z- [1- (4-acetylaminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -6-methoxycarbonyl-2-indolinone

300 mg 3-Z-[ 1 -(4-аминометил-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон се разтварят в 5 ml етилацетат и се прибавя 0.1 ml анхидрид на оцетна киселина. Сместа се бърка 10 min при стайна температура. След това реакционният разтвор се излива върху наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира четири пъти с метиленхлорид. Събраните органични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат и се изпаряват ротационно. Остатъкът се суши под вакуум при 100°С.300 mg of 3-Z- [1- (4-aminomethyl-anilino) -1-phenyl-methylene] -6-methoxycarbonyl-2-indolinone was dissolved in 5 ml of ethyl acetate and 0.1 ml of acetic anhydride was added. The mixture was stirred at room temperature for 10 min. The reaction solution was then poured onto saturated sodium bicarbonate solution and extracted four times with methylene chloride. The combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated rotationally. The residue was dried in vacuo at 100 ° C.

Добив: 20 mg (23 % от теоретичния)Yield: 20 mg (23% of theory)

Rf стойност: 0.4 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 10:1) c26h23n3o4 R f value: 0.4 (silica gel, methylene chloride / methanol = 10: 1) c 26 h 23 n 3 o 4

ESI-масспектьр: m/z = 440 [М-Н ] Пример 9ESI mass spectrum: m / z = 440 [MH] Example 9

3-Ζ-[1 -(4-(пиперидин-1 -ил-метил)анилино)-1 -фенил-метилен]-6-карбокси-2-индолинон3-N- [1- (4- (piperidin-1-yl-methyl) anilino) -1-phenyl-methylene] -6-carboxy-2-indolinone

0.8 g 3^-[1-(4-(пиперидин-1-ил-метил)анилино)-1 -фенил-метилен]-6-етоксикарбонил-0.8 g of N - [1- (4- (piperidin-1-yl-methyl) anilino) -1-phenyl-methylene] -6-ethoxycarbonyl-

2-индолинон се разтварят в 30 ml етанол, прибавя се 8.3 ml IN NaOH и сместа се бърка 1 h при 80°С. След охлаждането се неутрализира с 8.3 ml IN хлороводородна киселина. Получената утайка се отфилтрува, промива се с вода, етанол и етер и се суши под вакуум при 100°С.The 2-indolinone was dissolved in 30 ml of ethanol, 8.3 ml of 1N NaOH was added and the mixture was stirred for 1 hour at 80 ° C. After cooling, neutralize with 8.3 ml of 1N hydrochloric acid. The resulting precipitate was filtered off, washed with water, ethanol and ether and dried in vacuo at 100 ° C.

Добив: 0.7 g (89 % от теоретичния)Yield: 0.7 g (89% of theory)

Rf стойност: 0.2 (силикагел, метиленхлорид/метанол = 5:2) c28h27n3o3 R f value: 0.2 (silica gel, methylene chloride / methanol = 5: 2) c 28 h 27 n 3 o 3

ESI-масспектьр: m/z = 453 [М+] Пример 10ESI mass spectrum: m / z = 453 [M + ] Example 10

3-г-[1-(4-(пиперидин-1-ил-метил)анилино)-1 -фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-3- [1- (4- (piperidin-1-yl-methyl) anilino) -1-phenyl-methylene] -6-methoxycarbonyl-

2-индолинон2-indolinone

0.9 g 3-г-[1-(4-(пиперидин-1-ил-метил)анилино)-1 -фенил-метилен]-6-карбокси-2-индолинон се суспендират в 35 ml диметилформамид и се прибавя 0.4 g карбонилдиимидазол. Сместа се бърка 14 h при 80°С. След това се прибавят 20 ml метанол и още 3 h се бърка при 50°С. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства върху колона със силикагел с елуент метиленхлорид/метанол (3:1).0.9 g of 3- [1- (4- (piperidin-1-yl-methyl) anilino) -1-phenyl-methylene] -6-carboxy-2-indolinone were suspended in 35 ml of dimethylformamide and 0.4 g of carbonyldiimidazole was added . The mixture was stirred for 14 h at 80 ° C. 20 ml of methanol were then added and stirred at 50 ° C for 3 hours. The solvent was evaporated and the residue was purified on a silica gel column with eluent methylene chloride / methanol (3: 1).

Добив: 0.75 g (49 % от теоретичния)Yield: 0.75 g (49% of theory)

Rf стойност: 0.5 (алуминиев оксид, метиленхлорид/метанол = 30:1) c29h29n3o3 R f value: 0.5 (aluminum oxide, methylene chloride / methanol = 30: 1) c 29 h 29 n 3 o 3

ESI-масспектьр: m/z = 468 [М+Н+]ESI mass spectrum: m / z = 468 [M + H + ]

Пример 11Example 11

3-г-[1-(4-(пиперидин-1-ил-метил)анилино)-1 -фенил-метилен]-6-карбамоил-2-индолинон3- [1- (4- (piperidin-1-yl-methyl) anilino) -1-phenyl-methylene] -6-carbamoyl-2-indolinone

0.9 g 3-г-[1-(4-(пиперидин-1-ил-метил)анилино)-1 -фенил-метилен]-6-карбокси-2индолинон, 0.8 g TBTU и 0.4 g НОВТ се суспендират в 25 ml диметилформамид и се прибавя 1.0 ml триетиламин. Сместа се бърка 15 min при стайна температура. След това при 10-15°С в продължение на 15 min се въвежда амонячен газ и0.9 g of 3- [1- (4- (piperidin-1-yl-methyl) anilino) -1-phenyl-methylene] -6-carboxy-2-indolinone, 0.8 g of TBTU and 0.4 g of HOBT are suspended in 25 ml of dimethylformamide and 1.0 ml of triethylamine are added. The mixture was stirred for 15 min at room temperature. Ammonia gas is then introduced at 10-15 ° C for 15 min

1.5 h се бърка при стайна температура. Получената утайка се отфилтрува, промива се с вода, етанол и етер и се суши при 100°С под вакуум.1.5 h was stirred at room temperature. The resulting precipitate was filtered off, washed with water, ethanol and ether and dried at 100 ° C in vacuo.

Добив: 0.6 g (64 % от теоретичния)Yield: 0.6 g (64% of theory)

Rf стойност: 0.4 (обратна фаза RP 8, метанол/5 % разтвор на натриев хлорид = 6:4)R f value: 0.4 (reverse phase RP 8, methanol / 5% sodium chloride solution = 6: 4)

ESI-масспектьр: m/z = 453 [М+Н+]ESI mass spectrum: m / z = 453 [M + H + ]

Пример 12Example 12

-Z- [ 1 -(4-(N-диметиламинометилкарбонил)-№метил-амино)-анил ино)-1 -фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон х лимонена киселина-Z- [1- (4- (N-dimethylaminomethylcarbonyl) -Nomethyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -6-methoxycarbonyl-2-indolinone x citric acid

3.25 g монохидрат на лимонена киселина се поставят в 50 ml метанол и при стайна температура се прибавя 3-г-[1-(4-(№диметиламинометилкарбонил)-№метил-амино)-анилино)-1 -фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон. Полученият разтвор се концентрира, остатъкът се промива с етер и се прекристализира от етилацетаг.3.25 g of citric acid monohydrate are placed in 50 ml of methanol and 3-g- [1- (4- (N-dimethylaminomethylcarbonyl) -Nomethyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -6 is added at room temperature. -methoxycarbonyl-2-indolinone. The resulting solution was concentrated, the residue was washed with ether and recrystallized from ethyl acetate.

Добив: 6.3 g (90 % от теоретичния)Yield: 6.3 g (90% of theory)

Rf стойност: 0.6 (силикагел, метиленхлорид/метанол/амоняк = 5:1:0.01)R f value: 0.6 (silica gel, methylene chloride / methanol / ammonia = 5: 1: 0.01)

Т.т. 198°С C28H28N4O2XC6H 8°7M.P. 198 ° C C 28 H 28 N 4 O 2 XC 6 H 8 ° 7

ESI-масспектьр: m/z = 483 [М-Н] Елементарен анализ: изчислено: С 60.34 Н5.37 N8.28 намерено:59.98 5.25 8.13ESI mass spectrum: m / z = 483 [MH] Elemental analysis: calculated: C 60.34 H5.37 N8.28 found: 59.98 5.25 8.13

Аналогично на пример 12 се получава следното съединение:Analogously to Example 12, the following compound was obtained:

65983 Bl (473) 3-Z-[ 1 -(4-(Ь1-((4-метил-пиперазин-1 ил)-метилкарбонил)-К-метил-амино)-анилино)-1 фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон65983 B1 (473) 3-Z- [1- (4- (b1 - ((4-methyl-piperazin-1-yl) -methylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -6 -methoxycarbonyl-2-indolinone

Пример 13Example 13

Суха ампула, съдържаща 75 mg активно вещество в 10 mlDry ampoule containing 75 mg of active substance in 10 ml

Състав:Composition:

активно вещество 75.0 mg манитол 50.0 mg вода за инжекционни цели до 10.0 mlactive substance 75.0 mg mannitol 50.0 mg water for injection up to 10.0 ml

ПолучаванеReceiving

Активното вещество и манитола се разтварят във вода. След пълнене се суши чрез замразяване. За да се получи готов за приложение разтвор се разтваря във вода за инжекционни цели.The active substance and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-dried. To obtain a ready-to-use solution, it is dissolved in water for injection.

Пример 14Example 14

Суха ампула, съдържаща 35 mg активно вещество в 2 ml активно вещество: 35.0 mg манитол 100.0 mg вода за инжекционни цели до 2.0 mlDry ampoule containing 35 mg of active substance in 2 ml of active substance: 35.0 mg of mannitol 100.0 mg of water for injection up to 2.0 ml

ПолучаванеReceiving

Активното вещество и манитола се разтварят във вода. След запълване се суши чрез замразяване. За да се получи готов за приложение разтвор се разтваря във вода за инжекционни цели.The active substance and mannitol are dissolved in water. After filling, freeze-dried. To obtain a ready-to-use solution, it is dissolved in water for injection.

Пример 15Example 15

Таблетка с 50 mg активно вещество50 mg tablet of the active substance

Състав:Composition:

(1) активно вещество 50.0mg (2) млечна захар 98.0mg (3) царевично нишесте 50.0mg (4) поливинилпиролидон 15.0mg (5) магнезиев стеарат 2.0 mg общо 215.0 mg(1) active substance 50.0mg (2) milk sugar 98.0mg (3) corn starch 50.0mg (4) polyvinylpyrrolidone 15.0mg (5) magnesium stearate 2.0 mg total 215.0 mg

Получаване (1), (2) и (3) се смесват и се гранулират с воден разтвор на (4). Към сухия гранулат се прибавя (5) и се смесва. От тази смес се пресоват таблетки, бипланарни с двустранна фасета и едностранна резка за делене. Диаметър на таблетката: 9 mm.Preparations (1), (2) and (3) are combined and granulated with an aqueous solution of (4). To the dry granulate was added (5) and mixed. From this mixture are compressed tablets biplanar with double-sided veneers and single-sided divider. Tablet diameter: 9 mm.

Пример 16Example 16

Таблетка с 350 mg активно вещество350 mg tablet of the active substance

Състав:Composition:

(1) активно вещество 350.0 mg (2) млечна захар 136.0 mg (3) царевично нишесте 80.0 mg (4) поливинилпиролидон 30.0 mg (5) магнезиев стеарат 4.0 mg общо 600.0 mg(1) active substance 350.0 mg (2) milk sugar 136.0 mg (3) corn starch 80.0 mg (4) polyvinylpyrrolidone 30.0 mg (5) magnesium stearate 4.0 mg total 600.0 mg

Получаване (1), (2) и (3) се смесват и се гранулират с воден разтвор на (4). Към сухия гранулат се прибавя (5) и се смесва. От тази смес се пресоват таблетки, бипланарни с двустранна фасета и едностранна резка за делене. Диаметър на таблетката: 12 mm.Preparations (1), (2) and (3) are combined and granulated with an aqueous solution of (4). To the dry granulate was added (5) and mixed. From this mixture are compressed tablets biplanar with double-sided veneers and single-sided divider. Tablet diameter: 12 mm.

Пример 17Example 17

Капсули с 50 mg активно вещество50 mg capsules of active substance

Състав:Composition:

(1) активно вещество 50.0 mg (2) сухо царевично нишесте 58.0 mg (3) пулверизирана млечна захар 50.0 mg (4) магнезиев стеарат 2.0 mg общо 160.0 mg(1) active substance 50.0 mg (2) dried corn starch 58.0 mg (3) pulverized milk sugar 50.0 mg (4) magnesium stearate 2.0 mg total 160.0 mg

Получаване (1) се стрива с (3). Тази смес се прибавя към сместа от (2) и (4) при интензивно размесване. Получената праховидна смес се поставя в машина за пълнене на твърди желатинови капсулни обвивки с големина 3.Preparation (1) is crushed by (3). This mixture is added to the mixture of (2) and (4) with vigorous stirring. The resulting powder mixture was placed in a machine for filling hard gelatin capsule shells of size 3.

Пример 18Example 18

Капсули с 350 mg активно веществоCapsules with 350 mg of active substance

Състав:Composition:

(1) активно вещество 350.0 mg (2) сухо царевично нишесте 46.0 mg (3) пулверизирана млечна захар 30.0 mg (4) магнезиев стеарат 4.0 mg общо 430.0 mg(1) active substance 350.0 mg (2) dried corn starch 46.0 mg (3) pulverized milk sugar 30.0 mg (4) magnesium stearate 4.0 mg total 430.0 mg

Получаване (1) се стрива с (3). Тази смес се прибавя към сместа от (2) и (4) при интензивно размесване. Получената праховидна смес се поставя в машина за пълнене на твърди желатинови капсулни обвивки с големина 0.Preparation (1) is crushed by (3). This mixture is added to the mixture of (2) and (4) with vigorous stirring. The resulting powder mixture was placed in a machine for filling hard gelatin capsule shells of size 0.

Пример 19Example 19

Супозитории със 100 mg активно веществоSuppositories with 100 mg of active substance

Една супозитория съдържа:One suppository contains:

активно вещество 100.0 mgactive substance 100.0 mg

65983 Bl полиетиленгликол (MT 1500) 600.0 mg полиетиленгликол (MT 6000) 460.0 mg полиетиленсорбитанмоностеарат 840.0 mg общо 2000.0 mg65983 Bl polyethylene glycol (MT 1500) 600.0 mg polyethylene glycol (MT 6000) 460.0 mg polyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg total 2000.0 mg

ПолучаванеReceiving

Полиетиленгликолът заедно с полиетиленсорбитанмоностеарата се стопяват. При 40°С активното вещество, което предварително е смляно, се прибавя към стопилката и се диспергира до хомогенност. Охлажда се до 38°С и се излива в предварително леко охладените формички за супозитории.The polyethylene glycol together with the polyethylene sorbitan monostearate are melted. At 40 ° C, the pre-milled active substance is added to the melt and dispersed to homogeneity. Cool to 38 ° C and pour into pre-cooled suppository molds.

Claims (6)

Патентни претенцииClaims 1.3-7-[1-(4-(М-((4-метил-пиперазин-1-ил) - метилкарбонил)-М-метиламино)-1 -фенил-метилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, негови тавтомери и соли.1.3-7- [1- (4- (N - ((4-methyl-piperazin-1-yl) -methylcarbonyl) -N-methylamino) -1-phenyl-methylene] -6-methoxycarbonyl-2-indolinone, its tautomers and salts. 2. Физиологично приемливи соли на съединението съгласно претенция 1.2. The physiologically acceptable salts of the compound of claim 1. 3. Лекарство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 или сол съгласно претенция 2, по избор, заедно с един или повече инертни носители и/или разредители.A medicament comprising a compound according to claim 1 or a salt according to claim 2, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents. 4. Съединение съгласно претенция 1 или сол съгласно претенция 2 за използване като медикамент.A compound of claim 1 or a salt of claim 2 for use as a medicament. 5. Съединение съгласно претенция 1 или сол съгласно претенция 2 за използване за лечението на прекадена или анормална клетъчна пролиферация.A compound according to claim 1 or a salt according to claim 2 for use in the treatment of smoked or abnormal cell proliferation. 6. Метод за получаване на лекарство съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че съединение съгласно претенция 1 или сол съгласно претенция 2 се въвежда в един или повече инертни носители и/или разредители посредством нехимични методи.A method for the preparation of a medicament according to claim 3, characterized in that the compound according to claim 1 or the salt according to claim 2 is introduced into one or more inert carriers and / or diluents by non-chemical methods.
BG106587A 1999-10-13 2002-04-05 6-position substituted indoline, production and use thereof as a medicament Active BG65983B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19949208A DE19949208A1 (en) 1999-10-13 1999-10-13 New 3-(amino-methylene)-2-indolinone derivatives are kinase inhibitors and cell proliferation inhibitors useful e.g. for treating tumors, metastasis, rheumatoid arthritis or psoriasis
DE2000142696 DE10042696A1 (en) 2000-08-31 2000-08-31 New 3-(amino-methylene)-2-indolinone derivatives are kinase inhibitors and cell proliferation inhibitors useful e.g. for treating tumors, metastasis, rheumatoid arthritis or psoriasis
PCT/EP2000/009867 WO2001027081A1 (en) 1999-10-13 2000-10-09 6-position substituted indoline, production and use thereof as a medicament

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG106587A BG106587A (en) 2003-01-31
BG65983B1 true BG65983B1 (en) 2010-08-31

Family

ID=26006858

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106587A Active BG65983B1 (en) 1999-10-13 2002-04-05 6-position substituted indoline, production and use thereof as a medicament

Country Status (42)

Country Link
EP (2) EP2157081A1 (en)
JP (2) JP4021664B2 (en)
KR (2) KR100857734B1 (en)
CN (1) CN100455568C (en)
AR (1) AR026036A1 (en)
AT (1) ATE439342T1 (en)
AU (1) AU781939B2 (en)
BE (1) BE2015C018I2 (en)
BG (1) BG65983B1 (en)
BR (1) BRPI0014735B8 (en)
CA (1) CA2387013C (en)
CO (1) CO5261488A1 (en)
CY (2) CY1110067T1 (en)
CZ (1) CZ301073B6 (en)
DE (1) DE50015711D1 (en)
DK (1) DK1224170T5 (en)
EA (1) EA006080B1 (en)
EE (1) EE05427B1 (en)
EG (1) EG25931A (en)
ES (1) ES2331459T3 (en)
FR (1) FR15C0024I2 (en)
HK (1) HK1052505B (en)
HR (1) HRP20020306B1 (en)
HU (2) HU230416B1 (en)
IL (2) IL148756A0 (en)
LU (1) LU92681I2 (en)
ME (1) MEP45408A (en)
MX (1) MXPA02002799A (en)
MY (1) MY127956A (en)
NL (1) NL300725I2 (en)
NO (3) NO322746B1 (en)
NZ (1) NZ518489A (en)
PE (1) PE20010671A1 (en)
PL (1) PL207445B1 (en)
PT (1) PT1224170E (en)
RS (1) RS51013B (en)
SA (1) SA01210704B1 (en)
SI (1) SI1224170T1 (en)
SK (1) SK287312B6 (en)
TW (1) TWI268922B (en)
UA (1) UA75054C2 (en)
WO (1) WO2001027081A1 (en)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19816624A1 (en) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Novel substituted indolinones, their preparation and their use as pharmaceuticals
KR100589032B1 (en) 2000-10-20 2006-06-14 에자이 가부시키가이샤 Nitrogenous aromatic ring compounds
US6638965B2 (en) 2000-11-01 2003-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituted indolinones, preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10117204A1 (en) 2001-04-06 2002-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma Indolinones substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
DE60216281T2 (en) 2001-06-29 2007-07-05 Ab Science THE USE OF TYROSINE KINASE INHIBITOR FOR THE TREATMENT OF ALLERGIC DISEASES
US7727731B2 (en) 2001-06-29 2010-06-01 Ab Science Potent, selective and non toxic c-kit inhibitors
ATE343415T1 (en) 2001-06-29 2006-11-15 Ab Science THE USE OF C-KIT INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASE
US20050176687A1 (en) * 2001-06-29 2005-08-11 Alain Moussy Use of tyrosine kinase inhibitors for treating autoimmune diseases
US20030091974A1 (en) * 2001-06-29 2003-05-15 Alain Moussy Method for screening compounds capable of depleting mast cells
ATE330608T1 (en) 2001-06-29 2006-07-15 Ab Science THE USE OF N-PHENYL-2-PYRIMIDINE-AMINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES
JP2005508336A (en) * 2001-09-27 2005-03-31 アラーガン、インコーポレイテッド 3- (Arylamino) methylene-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
US6797825B2 (en) 2001-12-13 2004-09-28 Abbott Laboratories Protein kinase inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
RU2316554C2 (en) 2001-12-27 2008-02-10 Тереванс, Инк. Derivatives of indoline used as protein kinase inhibitors
SE0302546D0 (en) 2003-09-24 2003-09-24 Astrazeneca Ab New compounds
ITBO20020198A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-13 Univ Bologna DERIVATIVES 2, 5 BIS DIAMMINO 1, 4 BENZOCHENIONIC USEFUL FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE, METHOD FOR THEIR PREPARATION AND
US7514468B2 (en) 2002-07-23 2009-04-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6 position, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7169936B2 (en) 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
DE10233500A1 (en) 2002-07-24 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-Z- [1- (4- (N - ((4-methyl-piperazin-1-yl) -methylcarbonyl) -N-methyl-amino) -anilino) -1-phenyl-methylene] -6-methoxycarbonyl- 2-indolinone monoethanesulfonate and its use as a medicament
DE10237423A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Treating immunological (or related) diseases, e.g. inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis or psoriasis, comprises administration of 3-methylene-2-indolinone derivative or quinazoline compound
US20040204458A1 (en) 2002-08-16 2004-10-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of Lck inhibitors for treatment of immunologic diseases
US7148249B2 (en) * 2002-09-12 2006-12-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinones substituted by heterocycles, the preparation thereof and their use as medicaments
JP4879492B2 (en) * 2002-11-27 2012-02-22 アラーガン、インコーポレイテッド Kinase inhibitors for the treatment of diseases
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
WO2005044788A1 (en) 2003-11-11 2005-05-19 Eisai Co., Ltd. Urea derivative and process for producing the same
SE0401790D0 (en) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
EP2364699A1 (en) 2004-09-13 2011-09-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor
ES2322175T3 (en) 2004-09-17 2009-06-17 EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD. MEDICINAL COMPOSITION WITH IMPROVED STABILITY AND REDUCED GELIFICATION.
PE20060777A1 (en) * 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int INDOLINONE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF FIBROTIC DISEASES
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd Method for assay on the effect of vascularization inhibitor
WO2007057397A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
CN104706637A (en) 2006-05-18 2015-06-17 卫材R&D管理有限公司 Antitumor agent for thyroid cancer
EP1870400A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-26 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative
CN101511793B (en) 2006-08-28 2011-08-03 卫材R&D管理有限公司 Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
US8962655B2 (en) 2007-01-29 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated gastric cancer
US20100184747A1 (en) * 2007-06-12 2010-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indoline derivatives and their use in treating disease-states such as cancer
ES2435454T3 (en) 2007-06-21 2013-12-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Indolin-2-one and aza-indolin-2-one
AU2008325608B2 (en) 2007-11-09 2013-03-14 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
WO2009071523A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of an indolinone derivative
PE20091445A1 (en) * 2007-12-03 2009-10-19 Boehringer Ingelheim Int INDOLINONE DERIVATIVES AND PROCEDURE FOR ITS MANUFACTURE
HUE025821T2 (en) 2008-06-06 2016-04-28 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical combination
US8853420B2 (en) 2008-07-29 2014-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
WO2010081817A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating colorectal cancer
US8802384B2 (en) 2009-03-12 2014-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method or system using biomarkers for the monitoring of a treatment
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
EP2429520A1 (en) 2009-05-14 2012-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
US20120107304A1 (en) 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
ES2573515T3 (en) 2010-06-25 2016-06-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent that uses compounds with combined kinase inhibitory effect
WO2012068441A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Ratiopharm Gmbh Intedanib salts and solid state forms thereof
US8962650B2 (en) 2011-04-18 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
US9945862B2 (en) 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
ES2748873T3 (en) 2012-01-26 2020-03-18 Angion Biomedica Corp Antifibrotic compounds and uses thereof
EP4223770A3 (en) 2012-11-05 2023-10-18 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
AU2013337277B2 (en) 2012-11-05 2018-03-08 Foundation Medicine, Inc. Novel NTRK1 fusion molecules and uses thereof
JP6207625B2 (en) * 2012-12-06 2017-10-04 山東亨利醫藥科技有限責任公司 Indolinone derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JPWO2014098176A1 (en) 2012-12-21 2017-01-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 Amorphous quinoline derivative and method for producing the same
WO2014113729A2 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Foundation Mecicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
US20140350022A1 (en) 2013-05-10 2014-11-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Efficacious treatment of NSCLC and predictive clinical marker of the responsiveness of a tumour to a treatment
EP2997377B1 (en) 2013-05-14 2018-07-18 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of endometrial cancer subjects to lenvatinib compounds
CN104003925B (en) * 2013-06-05 2016-03-30 四川大学 Oxindole compounds or derivatives thereof and uses thereof
WO2015009889A1 (en) * 2013-07-18 2015-01-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders
MX2017001980A (en) 2014-08-28 2017-05-04 Eisai R&D Man Co Ltd High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same.
CN104262232B (en) * 2014-09-09 2016-05-04 苏州明锐医药科技有限公司 The preparation method of Ni Taidani
SG11201706630UA (en) 2015-02-25 2017-09-28 Eisai R&D Man Co Ltd Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
WO2016178064A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Suven Life Sciences Limited Polymorph of nintedanib ethanesulphonate, processes and intermediates thereof
CN104844499B (en) * 2015-06-05 2017-03-08 北京康立生医药技术开发有限公司 One kettle way prepares the synthetic method of Nintedanib
KR102643821B1 (en) 2015-06-06 2024-03-07 클라우드브레이크 테라퓨틱스, 엘엘씨 Compositions and methods for treating pterygium
MX2017015896A (en) 2015-06-16 2018-08-09 Eisai R&D Man Co Ltd Anticancer agent.
CN105126909B (en) * 2015-07-13 2018-01-23 淮海工学院 Application of the immobilized palladium catalyst in the synthesis of the nitrobenzene methyl of 4 phenylacetylene base 3
CZ308695B6 (en) 2015-07-29 2021-03-03 Zentiva, K.S. Process for preparing methyl (Z) -3 - [[4- [methyl [2- (4-methyl-1-piperazinyl) acetyl] amino] phenyl] amino] phenylmethylene) -oxindole-6-carboxylate (intedanib, nintedanib)
CN106467500A (en) * 2015-08-14 2017-03-01 廊坊百瑞化工有限公司 A kind of one pot synthesis synthesize the new method of Nintedanib key intermediate
SG11201805423TA (en) 2015-12-24 2018-07-30 Respivert Ltd Indolinones compounds and their use in the treatment of fibrotic diseases
CZ2016104A3 (en) 2016-02-24 2017-09-06 Zentiva, K.S. Crystalline modifications of methyl (3Z)-3- {[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1yl)acetyl]amino}phenyl)amino](phenyl)methylidene}-2oxo-2,3-dihydro-1H-indole-6-carboxylate and the methods of their preparation
EA038773B1 (en) 2016-03-08 2021-10-18 Респиверт Лимитед Indole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
JP2019511547A (en) 2016-04-13 2019-04-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Pharmaceutical combination of nintedanib, trifluridine and tipiracil for treating colorectal cancer
EP3246029A1 (en) 2016-05-19 2017-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combination of nintedanib and capecitabine for the treatment of colorectal cancer
EP3464240A1 (en) 2016-05-27 2019-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
EP3463353A1 (en) 2016-06-01 2019-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of ecm biomarkers for the determining the treatment onset with nintedanib and pirfenidone
JP7082115B2 (en) 2016-06-02 2022-06-07 エイディーエス セラピューティクス リミテッド ライアビリティ カンパニー Compositions and Methods Using Nintedanib to Treat Eye Diseases Associated with Abnormal Neovascularization
EP3490553A4 (en) 2016-07-29 2020-03-25 Oncternal Therapeutics, Inc. Uses of indolinone compounds
CN106748960A (en) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 The potential impurity compound of Nintedanib, preparation method, using and its detection method
CN106748961A (en) * 2016-11-30 2017-05-31 瑞阳制药有限公司 The impurity compound of Nintedanib, preparation method, using and its detection method
WO2018108669A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nintedanib for use in methods for the treatment of interstitial lung diseases by coadministration with olodaterol
JP2020512364A (en) 2017-03-28 2020-04-23 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Nintedanib for use in a method of treating muscular dystrophy
EA202090977A1 (en) 2017-10-23 2020-09-04 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх NEW COMBINATION OF ACTIVE AGENTS FOR THE TREATMENT OF PROGRESSIVE FIBROSING INTERSTITIAL LUNG DISEASES (PF-ILD)
WO2019097112A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Fermion Oy Synthesis of a 2-indolinone derivative known as intermediate for preparing nintedanib
JP7061310B2 (en) * 2018-04-05 2022-04-28 国立大学法人 大分大学 Pharmaceuticals for the prevention and treatment of chronic fatty diseases
CN108358827A (en) * 2018-05-07 2018-08-03 日照市普达医药科技有限公司 It is a kind of to treat psoriasic 2- oxo-indoles analog derivative and preparation method thereof
CA3115000A1 (en) * 2018-10-05 2020-04-09 Ichnos Sciences S.A. Indolinone compounds for use as map4k1 inhibitors
WO2021198253A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of biomarkers in the treatment of fibrotic conditions
CN111848490B (en) * 2020-08-24 2021-09-24 江西国药有限责任公司 Preparation method of high-purity ethanesulfonic acid nintedanib
CN112574094B (en) * 2020-12-14 2022-07-01 成都大学 Indolone derivatives and pharmaceutical use thereof
KR20220107973A (en) 2021-01-25 2022-08-02 주식회사 나이벡 Peptides for prevention and treatment of fibrosis
EP4098246A1 (en) 2021-05-31 2022-12-07 Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. Formulation of nintedanib
CN115703758B (en) * 2021-08-12 2024-03-26 中国医学科学院药物研究所 Compounds used as kinase inhibitors, preparation method and application thereof
WO2024037982A1 (en) 2022-08-16 2024-02-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical formulations of nintedanib for intraocular use

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5886020A (en) * 1995-06-07 1999-03-23 Sugen, Inc. 3-(4'-dimethylaminobenzylidenyl)-2-indolinone and analogues thereof for the treatment of disease
WO1999015500A1 (en) * 1997-09-05 1999-04-01 Glaxo Group Limited Substituted oxindole derivatives as protein tyrosine kinase and as protein serine/threonine kinase inhibitors
DE19815020A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma New substituted indolinones, their production and their use as medicines

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL96047C (en) * 1956-06-08
CA2166722A1 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Manoj L. Maniar Use of vitamin e tocopheryl derivatives in ophthalmic compositions
DE69722858T2 (en) * 1996-01-17 2004-05-13 Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. INTIMATE THICKENING INHIBITORS
DE19816624A1 (en) * 1998-04-15 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Novel substituted indolinones, their preparation and their use as pharmaceuticals
DE19824922A1 (en) * 1998-06-04 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Novel substituted indolinones, their preparation and their use as pharmaceuticals
GB9904933D0 (en) * 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5886020A (en) * 1995-06-07 1999-03-23 Sugen, Inc. 3-(4'-dimethylaminobenzylidenyl)-2-indolinone and analogues thereof for the treatment of disease
WO1999015500A1 (en) * 1997-09-05 1999-04-01 Glaxo Group Limited Substituted oxindole derivatives as protein tyrosine kinase and as protein serine/threonine kinase inhibitors
DE19815020A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma New substituted indolinones, their production and their use as medicines

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007302697A (en) 2007-11-22
ATE439342T1 (en) 2009-08-15
BE2015C018I2 (en) 2019-10-23
MY127956A (en) 2007-01-31
NO2023033I1 (en) 2023-09-05
EG25931A (en) 2012-10-24
CZ301073B6 (en) 2009-10-29
PT1224170E (en) 2009-10-01
NL300725I2 (en) 2017-07-13
KR20020038949A (en) 2002-05-24
RS51013B (en) 2010-10-31
AU781939B2 (en) 2005-06-23
CY1110067T1 (en) 2015-01-14
DK1224170T3 (en) 2009-12-07
YU26602A (en) 2004-11-25
NZ518489A (en) 2005-05-27
IL148756A (en) 2007-10-31
CY2015009I1 (en) 2016-12-14
EE200200197A (en) 2003-06-16
SI1224170T1 (en) 2009-12-31
MXPA02002799A (en) 2003-02-27
CN1391557A (en) 2003-01-15
CA2387013C (en) 2009-12-29
PL355433A1 (en) 2004-04-19
SA01210704B1 (en) 2006-12-05
EP2157081A1 (en) 2010-02-24
DK1224170T5 (en) 2018-01-22
TWI268922B (en) 2006-12-21
NO2015009I2 (en) 2015-03-18
CO5261488A1 (en) 2003-03-31
KR20070095996A (en) 2007-10-01
BRPI0014735B8 (en) 2021-07-06
NO20021719D0 (en) 2002-04-11
JP2003511441A (en) 2003-03-25
EA006080B1 (en) 2005-08-25
HUP0204587A3 (en) 2004-07-28
FR15C0024I2 (en) 2016-08-26
FR15C0024I1 (en) 2015-04-17
ES2331459T3 (en) 2010-01-05
AU1023301A (en) 2001-04-23
IL148756A0 (en) 2002-09-12
PL207445B1 (en) 2010-12-31
BRPI0014735A (en) 2002-07-16
EP1224170B9 (en) 2017-11-22
NO322746B1 (en) 2006-12-04
JP4021664B2 (en) 2007-12-12
CZ20021410A3 (en) 2002-07-17
HRP20020306B1 (en) 2010-09-30
CA2387013A1 (en) 2001-04-19
EP1224170A1 (en) 2002-07-24
HK1052505A1 (en) 2003-09-19
UA75054C2 (en) 2006-03-15
EP1224170B1 (en) 2009-08-12
NO2015009I1 (en) 2015-03-30
EE05427B1 (en) 2011-06-15
CN100455568C (en) 2009-01-28
NO20021719L (en) 2002-04-11
BRPI0014735B1 (en) 2012-07-10
KR100835546B1 (en) 2008-06-09
SK6462002A3 (en) 2002-08-06
KR100857734B1 (en) 2008-09-10
LU92681I2 (en) 2015-05-18
MEP45408A (en) 2011-02-10
AR026036A1 (en) 2002-12-26
DE50015711D1 (en) 2009-09-24
HRP20020306A2 (en) 2003-10-31
EA200200380A1 (en) 2002-10-31
HK1052505B (en) 2009-06-26
PE20010671A1 (en) 2001-06-28
LU92681I9 (en) 2019-01-03
HUP0204587A2 (en) 2003-05-28
BG106587A (en) 2003-01-31
HU230416B1 (en) 2016-05-30
WO2001027081A1 (en) 2001-04-19
HUS1600022I1 (en) 2017-02-28
SK287312B6 (en) 2010-06-07
CY2015009I2 (en) 2016-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG65983B1 (en) 6-position substituted indoline, production and use thereof as a medicament
US6762180B1 (en) Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases
EP1212318B1 (en) Substituted indolinones as tyrosine kinase inhibitors
AU764782B2 (en) Substituted indolinones, the production thereof and their use as medicaments
US20030092756A1 (en) Substituted indolinones
US6319918B1 (en) Substituted indolinones with kinase inhibitory activity
JP2005537276A (en) 6-substituted indolinone derivatives, their preparation and use as pharmaceutical compositions
DE10042696A1 (en) New 3-(amino-methylene)-2-indolinone derivatives are kinase inhibitors and cell proliferation inhibitors useful e.g. for treating tumors, metastasis, rheumatoid arthritis or psoriasis
DE19949208A1 (en) New 3-(amino-methylene)-2-indolinone derivatives are kinase inhibitors and cell proliferation inhibitors useful e.g. for treating tumors, metastasis, rheumatoid arthritis or psoriasis