BG63974B1 - Карбапенеми, използването им и междинни съединения за тях - Google Patents

Карбапенеми, използването им и междинни съединения за тях Download PDF

Info

Publication number
BG63974B1
BG63974B1 BG103699A BG10369999A BG63974B1 BG 63974 B1 BG63974 B1 BG 63974B1 BG 103699 A BG103699 A BG 103699A BG 10369999 A BG10369999 A BG 10369999A BG 63974 B1 BG63974 B1 BG 63974B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
methyl
dioxolen
hydroxyethyl
carboxylate
pivaloyloxymethyl
Prior art date
Application number
BG103699A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103699A (bg
Inventor
Hiroshi Matsui
Masayasu Kasai
Original Assignee
Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. filed Critical Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd.
Publication of BG103699A publication Critical patent/BG103699A/bg
Publication of BG63974B1 publication Critical patent/BG63974B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Карбапенемите с формула@@в която значението на символите е дефинирано в описанието, и техните фармацевтично приемливи соли се абсорбират от храносмилателния тракт при орално прилагане и са бактерицидно активни спрямо широко разнообразие от бактериални видове. Те са приложими като средства за профилактика и лечение на инфекциозни заболявания, по-специално бактериални, например заболявания със супурация, респираторни инфекциозни заболявания, възпалителни заболявания на жлъчния път, инфекция на пикочните пътища и други при топлокръвни животни и хора.

Description

Изобретението се отнася до нови карбапенеми и фармацевтично приемливи техни соли, които са полезни като средство за профилактика и лечение на бактериални инфекциозни заболявания. По-специално изобретението се отнася до нови карбапенеми и техни фармацевтично приемливи соли, които имат достатъчна бактерицидна активност и които позволяват орална абсорбция; орално бактерицидно средство, съдържащо това съединение като активен компонент и междинни съединения за получаването на карбапенеми и техни соли.
Предшестващо състояние на техниката
Установено е, че много съединения с карбапенемов скелет са средства за лечение на инфекциозни заболявания, от които някои карбапенеми с превъзходна бактерицидна активност са оценени за практическо използване или за изследване за практическо прилагане. Например карбапенеми с формула средство е лесно и удобно да се прилага в сравнение с инжекция и повече използваемо в клинична ситуация. Така че има нужда от развитие на карбапенемите за орално прилагане, които имат силна бактерицидна активност и широк бактерициден спектър и които показват добра абсорбция от храносмилателния тракт.
Техническа същност на изобретението
Задачата на изобретението е да се осигурят нови карбапенеми, които имат превъзходна бактерицидна активност и показват превъзходна абсорбция от храносмилателния тракт.
Друга задача на изобретението е да се осигури използването на тези карбапенеми.
Друга задача на изобретението е да се осигуряват междинни съединения за получаване на тези карбапенеми.
Изобретението се отнася до нови карбапенеми с формула I и техни фармацевтично приемливи соли, които показват превъзходна абсорбция от храносмилателния път, имат достатъчно силна бактерицидна активност и са много полезни като орални бактерицидни средства. Изобретението се отнася освен това и до нови междинни съединения, полезни при получаването на тези съединения. Изобретението се отнася до (1) Карбапенеми с формула
cctH се употребяват в практиката и се използват в клинични ситуации. Тези карбапенеми имат широк бактерициден спектър и силна бактерицидна активност и нямат нестабилност към ренална дехидропептидаза, което се счита като причина за оттегляне от обичайните карбапенеми. Превъзходна характеристика на тези съединения е, че те могат да се прилагат сами без използване на стабилизатор.
Обаче, тези карбапенеми показват слаба абсорбция от храносмилателния тракт, което ограничава пътя на тяхното клинично прилагане само до инжекционен. Орално
в която R1 и R2 могат да бъдат еднакви или различни и всеки от тях е група, представляваща 1-С210 алканоилокси-С( 3 алкил, Ι-Cj 10 алкоксикарбонилокси-С^ 3 алкил или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил; R’ и R4 могат да бъдат еднакви или различни и всеки от тях е линеен или разклонен алкил, притежаващ от 1 до 6 въглеродни атома, или R3 и R4 образуват група като азетидинил, пиролидинил или пиперидинил, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
(2) Карбапенем от (1), където R1 и R2 могат да бъдат еднакви или различни и всеки означава модифицирана група, хидролизуема в тялото; R3 и R4 могат да бъдат еднакви или различни и всеки от тях означава нисш алкил и техни физиологично приемливи соли.
(3) Карбапенеми от (1), където R2 е 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил и R3 и R4 са всеки метил и техни фармацевтично приемливи соли.
(4) Карбапенеми от (1), където R1 е пивалоилоксиметил и R2 е 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил и техни фармацевтично приемливи соли.
(5) Карбапенеми от (1), където R1 и R2 са всеки пивалоилоксиметил и техни фармацевтично приемливи соли.
(6) Карбапенеми от (1) по-горе, избрани от групата пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S)-2{(3S,5S) - [5-N ,Ν-диметиламинокарбонил-1 (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил]пиролидин-3-илтио}-6- [(1 R) -1-хидроксиетил] 1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат, пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S) -2{(38,58)-[5-1Ч,М-диметиламинокарбонил-1пивалоилоксиметил) пиролидин-3-илтио] -6[(1R) -1-хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2ем-3-карбоксилат, пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S)-2{(3S,5S) - [5-N ,1Ч-диметиламинокарбонил-1 (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин -3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил ] 1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат хидрохлорид, пивалоилоксиметилов (lR,5S,6S)-2{(38,58)-[5-!Ч,М-диетиламинокарбонил-1-(5метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пирол идин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 метил карбапен-2-ем-З-карбоксилат, пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S)-2{(3 S,5S) - [5-1Ч,М-метилетиламинокарбонил-1 (5-м етил-1,3-диоксолен -2-он -4-ил) метил ] пи рол идин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] 1 -м етил карбапен -2-ем -3 -карбоксил ат, пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S)-2{(3S,5S) -[5-(1 -пирол идинил карбонил-1 - (5метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [(1 R)-l -хидроксиетил] 1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат, пивалоилоксиметил (1 R,5S,6S)-2{(3S,5S) -(5-(1 -пиперидинилкарбонил-1 - (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат и пивалоилоксиметил (I R,5S,6S)-2{(3S,5S) -(5-(1 -азетидинилкарбонил-1 - (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- ((1R) -1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат.
(7) Бактерицидно средство, съдържащо като активна съставка карбапенем от (1), представен с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.
(8) Бактерицидно средство от (7), което се използва за орално приложение.
(9) Карбапенеми с формула
в която R2 означава 1-С210 алканоилокси-С( 3 алкил, 1-С, |0 алкоксикарбонилокси-С^ алкил или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил; R3 и R4 могат да бъдат еднакви или различни и всеки от тях е линеен или разклонен алкил, притежаващ от 1 до 6 въглеродни атома, или R? и R4 образуват група като азетидинил, пиролидинил или пиперидинил и R5 означава водороден атом или група, избрана между трет.-бутил, трет.-амил, бензил, р-нитробензил, р-метоксибензил, дифенилметил, р-нитрофенил, метоксиметил, етоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, тритил, 2,2,2-трихлороетил, триметилсилил, дифенилметоксибензенсулфонилметил и диметиламиноетил.
(10) Карбапенем от (9), избран от групата:
р-нитробензилов (lR,5S,6S)-2-((3S,5S)[5-М,М-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-
1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин-3илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат, и натриев (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,Nдиметиламинокарбонил-1 -(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}
6- [ (1R)-1-хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2ем-3-карбоксилат, и тяхна сол.
Всеки използван в описанието термин се обяснява по следния начин.
Модифицирана група, хидролизуема в тялото при R1 и R2 е за предпочитане хидролизирана в червата или кръвта и като примери служат в даден случай заместен арил (напр. фенил, толил, ксилил, инданил и подобни), 1-алканоилоксиалкил, 1-алкоксикарбонилоксиалкил, фталидил, 5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-илметил и подобни. По-специално 1-алканоилоксиалкил, 1-алкоксикарбонилоксиалкил и 5-метил-1,3-диоксолен-2он-4-илметил са предпочитани.
В даден случай заместен арил е за предпочитане незаместен или заместен с 1 до 3 заместителя, които могат да бъдат еднакви или различни. Примери за заместители са алкил с 1 до 4 въглеродни атома като метил, етил и подобни.
Броят на въглеродните атоми на алканоиловата част на 1-алканоилоксиалкил е за предпочитане от 2 до 10, повече за предпочитане от 2 до 7 и тази част може да бъде линейна, разклонена или циклична. Броят на въглеродните атоми в алкиловата част е за предпочитане от 1 до 3, повече за предпочитане 1 или 2.
Примери за 1-алканоилоксиалкил са ацетоксиметил, пропионилоксиметил, норм,бутирилоксиметил, изобутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, норм.-валерилоксиметил, 2метилбутирилоксиметил, изовалерилоксиметил, норм.-хексаноилоксиметил, 3-метилвалерилоксиметил, неохексаноилоксиметил, 2метилхексаноилоксиметил, 2,2-диметилвалерилоксиметил, неохептаноилоксиметил, циклохексанкарбонилоксиметил, циклохексилацетоксиметил, 1-ацетоксиетил, 1-пропионилоксиетил, 1-норм.-бутирилоксиетил, 1-изобутирилоксиетил, 1-норм.-валерилоксиетил, 1-пивалоилоксиетил, 1-изовалерилоксиетил, 1норм. -хексаноилоксиети л, 1 -ци кл охексан карбонилоксиетил и подобни.
Броят на въглеродните атоми в алкоксичастта е за предпочитане от 1 до 10, повече за предпочитане от 1 до 7 и тази част може да бъде линейна, разклонена или циклична. Броят на въглеродните атоми в алкиловата част е за предпочитане от 1 до 3, повече за предпочитане 1 или 2.
Примери за 1-алкоксикарбонилоксиалкил са 1-метоксикарбонилоксиетил, 1-етоксикарбонилоксиетил, 1 -норм.-пропоксикарбонилоксиетил, 1-изопропоксикарбонилоксиетил, 1-норм.-бутоксикарбонилоксиетил, 1втор.-бутоксикарбонилоксиетил, 1 -пентоксикарбонилоксиетил, 1 -трет.-бутоксикарбонилоксиетил, 1-пентилоксикарбонилоксиетил.
Нисшият алкил при R5 и R* е с права или разклонена верига алкилов остатък, примери за който са метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.-бутил, трет.бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет.пентил, хексил, изохексил, неохексил и подобни. Особено са предпочитани метил, етил, пропил и бутил.
Цикличен амин, образуван от R3 и R4 заедно с прилежащия им азотен атом е цикличен амин с 4 до 6 въглеродни атома.
Примери за посочения цикличен амин са азетидинил, пиролидинил, пиперидинил и подобни.
Карбоксизащитната група при R5 включва например трет.-бутил, трет.-амил, бензил, р-нитробензил, р-метоксибензил, дифенилметил, р-нитрофенил, метоксиметил, етоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, тритил, 2,2,2-трихлороетил, триметилсилил, дифенилметоксибензенсулфонилметил, диметиламиноетил и подобни. От тях р-нитробензил, р-метоксибензил и дифенилметил са особено предпочитани.
Карбапенемите с формула I и карбапенемите с формула II могат да образуват фармацевтично приемливи соли.
Тъй като карбапенемите с формула I и карбапенемите с формула II имат основна група, те могат да образуват присъединителни с киселини соли. Киселината, използвана за образуване на такава присъединителна с киселина сол, не е обект на ограничение, ако се отнася до фармацевтично приемлива. Примери за киселини са неорганични като солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина и азотна киселина, органични киселини като оксалова киселина, мравчена киселина, малеинова киселина, лимонена киселина, винена киселина и метансулфонова киселина и подобни.
Когато карбапенемът с формула II има карбоксилна група (напр. когато R3 е водороден атом), може да се образува сол при тази карбоксилна група. Примери за соли при карбоксилна група са алкалнометални соли (напр. натриева сол, калиева сол и подобни), алкалоземни метали (напр. калциева сол, магнезиева сол и подобни), органични основни соли (напр. триетиламиносол, дициклохексиламиносол, сол с пиридин и подобни) и подобни.
Предпочитани примери за карбапенеми с формула I и карбапенеми с формула II са следните пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S)-2{(3S,5S)-[5-N,N-flHMeTHnaMHHOKap6oHHn-l(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил]пиролидин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] 1 -метил карбапен -2-ем -3-карбоксилат,
-пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S) -2{(38,55)-[5-К^-диметиламинокарбонил-1(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] 1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
1-ацетоксиетилов (lR,5S,6S)-2-{(3S, 5S) - [5-N, N-диметиламинокарбонил-1 - (5-метил -1,3-диоксол ен -2-он -4-ил)метил] пирол и дин-3-илтио}-6- [(1 R)-l-хидроксиетил] -1 -метил карбапен-2-ем-З-карбоксилат,
1-изопропоксикарбонилоксиетилов (1 R,5S,6S) -2-{ (3 S,5S) - [5-N,N-диметиламинокарбонил-!-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [ (I R) -1 хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат,
-етоксикарбонилоксиетилов (1 R.5S, 6S)-2-{(3S,5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил- 1 - (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат, 1-циклохексилоксикарбонилоксиетилов (1 R,5S,6S) -2-{ (3S,5S) - [5-N,N-диметиламинокарбонил- 1 - (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [(1R)-1хидроксиетил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат, (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метилов (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-flHMeTHламинокарбонил-1 -(5-метил-1,3-диоксолен-2он-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [ (1R) 1-хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-Зкарбоксилат, р-нитробензилов (1 R,5S, 6S) -2-{ (3S,5S) [5-N, N-диметиламинокарбонил- 1-(5-метил-
1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин-3 илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат, дифенилметилов (1 R,5S,6S) -2-{(3S,5S)[5-N, N-диметиламинокарбонил -1-(5-метил-
1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин-3илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат, р-метоксибензилов (1 R,5S,6S)-2{(3S,5S)-[5-N, N-диметиламинокарбонил-! (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [(1 R)-l-хидроксиетил] 1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат, (1 R,5S,6S) -2-{ (3S,5S) - [5-Ν,Ν-ΛΗΜετκламинокарбонил-1 -(5-метил-1,3-диоксолен-2он-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [ (1R) 1-хидроксиетил]-1-метилкарбапен-2-ем-Зкарбоксилна киселина, пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S)-2[ (3S,5S) - [5-N, N-диметиламинокарбонил-! пивалоилоксиметил)пиролидин-3-илтио] -6[(1 R) -1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2ем-3-карбоксилат,
-пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S) -2[(3S,5S) -[5-N, N-диметиламинокарбонил-! пивалоилоксиметил) пиролидин-3-илтио] -6[(1R) -1-хидроксиетил]-1-метилкарбапен-2ем -3-карбоксилат,
1-ацетоксиетилов (lR,5S,6S)-2- [(3S, 5S) - [5-N,N-диметиламинокарбонил-! -пивалоилоксиметил) пиролидин-3-илтио] -6- [ (1R) 1-хидроксиетил]-1-метилкарбапен-2-ем-Зкарбоксилат,
1-изопропоксикарбонилоксиетилов (1R,5S, 6S)-2-[(3S,5S)- [5-N,N-диметиламинокарбонил -1-пивалоилоксиметил)пиролидин-3-илтио] -6-[(1 R)-l-хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат,
-етоксикарбонилоксиетилов (1 R,5S, 6S) -2- [ (3S,5S) - [5-N, N-диметиламинокарбонил-! -пивалоилоксиметил)пиролидин-3-илтио] -6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат,
1-циклохексилоксикарбонилоксиетилов (1 R,5S,6S) -2- [ (3S,5S) - [5-N,N-диметиламинокарбонил- 1-пивалоилоксиметил)пиролидин3-илтио] -6-[(1R) -1-хидроксиетил]-1-метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат, (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метилов (1 R,5S,6S)-2- [ (3S,5S)- [5-N,N-диметиламинокарбонил-1 -пивалоилоксиметил)пирол идин-3-илтио] -6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат, р-нитробензилов (1 R,5S,6S)-2- [(3S,5S)[5-М,М-диметиламинокарбонил-1гПИвалоилоксиметил) пиролидин-3-илтио] -6- [ (1R) -1 хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат, дифенилметилов (1 R,5S, 6S) -2- [ (3S,5S) [5-1Ч,М-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил) пиролидин-3-илтио] -6- [ (1R) -1 хидроксиетил]-1-метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат,
1-метоксибензилов (1 R,5S,6S)-2[ (3S,5S) - [5-М,М-диметиламинокарбонил-1 пивалоилоксиметил)пиролидин-3-илтио] -6[ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2ем-3-карбоксилат, (1 R,5S,6S) -2- [ (3S,5S) - [5-Ν,Ν-ΛΗΜβτΗламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил)пиролидин-3-илтио] -6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилна киселина, пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S)-2{(38,58)-[5-М,М-диметиламинокарбонил-1-(5метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пирол идин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат хидрохлорид, пивалоилоксиметил (1 R,5S,6S) -2-{ (3S, 58)-[5-Н,М-диетиламинокарбонил-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 -ме тилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат, пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S)-2{(38,58)-[5-Ь1,М-метилетиламинокарбонил1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пиролидин-3-илтио}-6-[(1Р)-1 -хидроксиетил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат, пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S) -2{(3S,5S) - [5- (1 -пиролидинилкарбонил) -1 - (5метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пирол идин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат, пивалоилоксиметилов (lR,5S,6S)-2{(3S,5S) - [5- (1 -пиперидинилкарбонил) -1 - (5метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат, и пивалоилоксиметилов (lR,5S,6S)-2{(3S,5S) - [5- (1 -азетидинилкарбонил) -1 - (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин -3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат и подобни.
Карбапенемите с формула I и техни фармацевтично приемливи соли и карбапенемите с формула II и техни фармацевтично приемливи соли могат да се получат по някой от следните методи за получаване от 1 до 4.
Метод за получаване 1.
(Па)
където R1, R2, R3 и R4 са дефинирани по-горе и X е напускаща група като халогенен атом (напр. хлоро, бромо и йодо), алкансулфонилокси (напр. метансулфонилокси, етансулфонилокси, пропансулфонилокси 5 и бутансулфонилокси), арилсулфонилокси (напр. фенилсулфонилокси и толилсулфонилокси) и подобни.
Съединение с формула I може да се получи чрез разтваряне на съединение с фор- 10 мула Па (съединение с формула II, в която RJ е водороден атом), в разтворител, който е инертен спрямо реакцията (напр. диоксан, ацетонитрил, тетрахидрофуран, хлороформ, метиленхлорид, етиленхлорид, бензен, ети- 15 лацетат, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсулфоксид и техни смеси и взаимодействие на съединението с около 1-5 пъти, за предпочитане около 1-2 пъти, моларно количество от съединение III 20 в присъствие на основа.
За основата, която може да се използва, няма ограничение, но за предпочитане е неорганична основа като натриев хидрогенкарбонат, калиев карбонат и подобни, органична основа като триетиламин и диизопропилетиламин и подобни.
За температурата няма ограничение, но взаимодействието за предпочитане се провежда при относително ниска температура за потискане на реакцията, която е главно 30-40°С, за предпочитане -20-0°С. Реакционното време варира в зависимост от реакционната температура, вида на реагентите и подобни и е главно от 30 min до око- ло 12 h.
Когато е необходимо, съединение Па може да се прибави като негово реакционноспособно производно като алкалнометална сол (напр. натриева сол, калиева сол, и подобни), алкалоземнометална сол (напр. калциева сол), триетиламиносол, дициклохексиламиносол, сол с пиридин и подобни за взаимодействие със съединение с формула III.
Метод за получаване 2.
където R1, R2, R3, R4 и X имат горните значения.
Съединение с формула I може да се получи чрез разтваряне на съединение с формула IV в разтворител, който е инертен спря- 5 мо реакцията (напр. диоксан, ацетонитрил, тетрахидрофуран, хлороформ, метиленхлорид, етиленхлорид, бензен, етилацетат, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсулфоксид и техни смеси) и взаимо- 10 действие на съединението с около 1-5 пъти, за предпочитане около 1-2 пъти, моларно количество на съединение с формула V. Съединение с формула IV може да се получи чрез взаимодействие на карбоксилната кисе- 15 лина, описана в Japanese Patent Unexamined Publication № 233076/1985 и подобни и съединение с формула III, по същия начин както в метод за получаване 1.
Тази реакция може да се проведе също в присъствие на основа. Няма ограничение за основата, която може да се използва, но се предпочита неорганична основа като натриев хидрогенкарбонат, калиев карбонат и подобни, или органична основа като триетиламин, диизопропилетиламин и подобни.
За реакционната температура няма особени ограничения, но се предпочита реакцията да се провежда при относително ниска температура, за да се потиска реакцията, която температура е най-общо -30-40°С, за предпочитане -20-0°С. Реакционното време зависи главно от температурата на реакцията, вида на реагентите и подобни и е най-общо от 30 min до около 12 h.
Метод за получаване 3.
НзС
(VI)
(VII) (П)
63914 където R2, R3, R4 и Rs са дефинирани по-горе и R6 е алкансулфонил като метансулфонил, етансулфонил, пропансулфонил, бетансулфонил и подобни, арилсулфонил като фенилсулфонил, толилсулфонил и подоб- 5 ни, диалкилфосфорил като диметилфосфорил, диетилфосфорил, диизопропилфосфорил, дибутилфосфорил и подобни, или диарилфосфорил като дифенилфосфорил, дитолилфосфорил и подобни. 10
Съединение с формула II може да се получи чрез разтваряне на съединение с формула VI, описано в Japanese Patent Unexamined Publication Νθ 12676/1996 и подобни в разтворител, който е инертен спрямо реак- 15 цията (напр. диоксан, ацетонитрил, тетрахидрофуран, хлороформ, метиленхлорид, етиленхлорид, бензен, етилацетат, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсулфоксид и техни смеси) и съединение- 20 то реагира с около 1-5 пъти, за предпочитане 1-3 пъти, моларно количество от меркап тосъединението с формула VII в присъствие на основа.
Няма ограничение за основата, която може да се използва, но се предпочита неорганична основа като натриев хидрогенкарбонат, калиев карбонат и подобни, или органична основа като триетиламин, диизопропилетиламин и подобни.
За реакционната температура няма особени ограничения, но се предпочита реакцията да се провежда при относително ниска температура, за да се потиска реакцията, която температура е най-общо -30-40°С, за предпочитане -20-0°С. Реакционното време зависи главно от температурата на реакцията, вида на реагентите и подобни и е найобщо от 30 min до около 12 h.
Изходните съединения с формула VII за синтез на съединенията с формула II могат да се получат по следния начин.
Метод за получаване на съединение с формула VII.
R2-X (V)
(XI) отстраняване на R'
(VII) където R2, R3, R4 и X имат горните значения, R’ е тиолозащитна група и R8 е аминозащитна група.
Съединение с формула VII може да се получи чрез отстраняване на R8, който е ами- 5 нозащитна група на съединение с формула IX, описано в Japanese Patent Unexamined Publication № 233076/1985 и подобни, по известен метод, като се получава съединение с формула X, взаимодействие на съединение с 10 формула X и съединение с формула V по същия начин както в метод за получаване 2, като се получава съединение с формула XI и отстраняване на R7, който е тиолозащитна група по известен метод. Като тиоло- и аминозащитни групи могат да се използват защитни групи, най-общо известни в тази област.
Метод за получаване 4.
(VDD (П) където R2, R3, R4, R5 и X са дефинирани по-горе.
Съединение с формула II може да се получи чрез взаимодействие на съединение с формула VIII, описано в Japanese Patent Unexamined Publication № 233076/1985 и подобни и съединение с формула V по същия начин, както е описано в метод за получаване 2.
Когато е необходимо, така получените карбапенеми с формула II могат да се превърнат в производни на карбоксилна киселина, където R5 е водороден атом, чрез отстра няване на карбоксизащитната група, по обичайни методи.
Методът за отстраняване на защитна група зависи от нейния вид, и може да се използва най-общоизвестният метод в тази област.
Карбапенемите с формула I и карбапенемите с формула II могат да се пречистят, ако е необходимо, по обичайни методи като прекристализация, препаративна тънкослойна хроматография, колонна хроматография и подобни. Алтернативно, може да се пречисти като тяхна сол, когато е необходимо.
Карбапенемите с формула I и карбапенемите с формула II могат да се превърнат в тяхна фармацевтично приемлива сол по известни методи.
Съединенията с формула II и съединенията с формула III съгласно изобретението имат конфигурация на съединения с формула 1а и на съединения с формула ПЬ подолу.
където R1, R2, R3 и R4 имат горните значения.
където R‘, R2, R3 и R5 имат горните значения.
Карбапенемите с формула I и техни фармацевтично приемливи соли се абсорбират бързо в кръвта при орално прилагане и се метаболизират до карбапенеми с формула I, където R1 и R2 са водороден атом, или тяхна фармацевтично приемлива сол и показват висока концентрация в кръвта.
Освен това, карбапенеми с формула I при превръщане в тяхна фармацевтично приемлива сол показват повишена разтворимост в храносмилателния тракт, който на свой ред след това подобрява абсорбционния ефект и по този начин абсорбционните свойства.
Поради това средство за профилактика и лечение на инфекциозни заболявания, съдържащо карбапенем с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, показва превъзходно действие при орално прилагане, както е отбелязано по-горе и може найобщо да се прилага като орален препарат.
Това средство за профилактика и лечение на инфекциозни заболявания може да се получи чрез разреждане на съединението с фармацевтични ексципиенти по известен метод. Примери за използвани ексципиенти са нишесте, лактоза, захар, калциев карбонат, калциев фосфат и подобни.
Това средство за профилактика и лечение на инфекциозни заболявания за предпочитане съдържа органична киселина, при което карбапенемът с формула I и негова фармацевтично приемлива сол имат по-висока разтворимост в храносмилателния тракт, като по този начин се улеснява неговата абсорбция в кръвта.
Органичната киселина може да бъде която и да е, щом е фармацевтично приемлива и предпочитани примери са органични карбоксилни киселини като малеинова киселина, фумарова киселина, винена киселина, лимонена киселина, янтарна киселина, ябълчна киселина, оксалова киселина, бадемена киселина, малонова киселина, бензоена киселина и подобни. Органичната киселина най-общо се прибавя в количество от 0,0120 mol, за предпочитане 0,02-2 mol за mol карбапенем с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.
Освен това, средството за профилактика и лечение на инфекциозни заболявания може да съдържа други добавки при желание като свързващо средство (напр. нишесте, гума арабика, карбоксиметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, кристална целулоза и др.), смазващи вещества (напр. магнезиев стеарат, талк и подобни), дезинтегратори (напр. калциева карбоксиметилцелулоза, талк и подобни) и подобни. След добавяне на различните компоненти получената смес се приготвя в дозирани форми, подходящи за орално прилагане, като капсули, таблети, фини гранули, гранули, сухи сиропи и подобни, по известни методи, като се получава средство за орално прилагане, което е за профилактика и лечение на инфекциозни заболявания.
Дозата карбапенем с формула 1 и негова фармацевтично приемлива сол зависи от целта на приложение, симптомите и други, когато например съединението се прилага за лечение на болести със супурация при възрастни, дневната доза е около 1-40 mg/kg телесно тегло, която се прилага от 1 до 4 пъти на ден.
Тези карбапенеми с формула I и техни фармацевтично приемливи соли могат да се прилагат в комбинация с други бактерицидни субстанции като бактерицидни лекарствени средства (напр. пеницилини, аминогликозиди, цефалоспорини и подобни) или терапевтично средство за системни симптоми, причинени от бактериални инфекции (напр. антипиретици, аналгетици, противовъзпалителни лекарствени средства и подобни).
Примери за изпълнение на изобретението
Свойствата и методите за получаване на съединенията от изобретението се поясняват с примерите, които не са ограничаващи.
Пример 1.
р-нитробензилов (lR,5S,6S)-2-{(3S,5S)[5-Ь4,Н-диметиламинокарбонил-1-(5-метил1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин-3илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил ] -1 -метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат (28,48)-2-М,Г4-диметиламинокарбонил4-меркапто-1 - (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4ил) метил] пиролидин (867 mg) се разтваря в ацетонитрил (11 ml) и на капки, под азотна атмосфера, при -40 - -30°С, се прибавя разтвор на р-нитробензилов (1Е,58,68)-2-дифенилфосфоро-6- [ (1 R)-l -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (1,5 g) и диизопропилетиламин (1,05 ml) в ацетонитрил (15 ml). Сместа се разбърква при същата температура в продължение на 1 h и се прибавя етилацетат (200 ml). Реакционната смес се промива с наситен разтвор на натриев хлорид (100 ml) и се суши над безводен натриев сулфат. Етилацетатът се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се получава 1,0 g от съединението съгласно заглавието.
Ή-NMR (DMSO-d6)5 ppm: 1,06 (d, J = 7,5 Hz, ЗН), 1,16 (d, J - 6,5 Hz, 3H), 1,30 - 1,80 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 2,50- 4,30 (m, 9H), 2,82 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 5,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H, 5,25, 5,50 (ABq, J = 13,5 Hz, 2H), 7,67, 8,22 (ABq, J - 8,5 Hz, 4H).
Пример 2.
Натриев (1 R,5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,Nдиметиламинокарбонил-l - (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин-3-ил тио}6- [ (1R) -1-хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2ем-3-карбоксилат р-нитробензилов (lR,5S,6S)-2-{(3S, 5S) - [5-Ν, N -диметиламинокарбонил-1 - (5-метил- 1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (730 mg) се разтваря в смесен разтвор от тетрахидрофуран (22 ml) и 0,1 М фосфатен буфер (pH ·= 7,0, 33 ml) и се прибавя 10%-ен паладий върху въглен (550 mg). Сместа се хидрогенира при стайна температура в продължение на 2,5 h. Реакционната смес се филтрира през целит и полученият филтрат се промива с диетилов етер и се концентрира под намалено налягане до около 5 ml. Полученият разтвор се подлага на хроматография върху Dia Ion НР-21 (произведен от Mitsubishi Chemical). След концентриране под намалено налягане остатъкът се лиофилизира, като се получава 300 mg от съединението съгласно заглавието.
IR (нуйол, спт'): 3385, 1815, 1750, 1600.
Ή-NMR (DMSO-d6)6ppm: 1,05 (d, J - 7,5 Hz, ЗН), 1,15 (d, J - 6,5 Hz, 3H), 1,20 -1,70 (m, 1H), 2,03 (s, 3H, 2,50- 4,20 (m, 9H), 2,81 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 4,40-
5,50 (br, 1H).
Пример 3.
Пивалоилоксиметилов (lR,5S,6S)-2{(3S,5S) - [5-N,N-диметиламинокарбонил-! (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пиролидин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат
Натриев (1 R,5S,6S)-2-{ (3S,5S) - [5-Ν,Νдиметиламинокарбонил-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- ] (1R) -1 -хидроксиетил] -1 -метил карбапен-2-ем-З-карбоксилат (500 mg) се разтваря в Ν,Ν-диметилформамид (2,5 ml) и сместа се охлажда до -5°С. Прибавя се пивалоилоксиметилйодид (350 mg) и сместа се разбърква при същата температура в продължение на 1 h. Прибавя се етилацетат (100 ml) и реакционната смес се промива с 5%-ен разтвор на натриев хлорид (100 ml) и се суши над безводен натриев сулфат. Етилацетатът се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се получава 370 mg от съединението съгласно заглавието.
IR (нуйол, cm '): 3400, 1820, 1755, 1640. Ή-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,00 -1,30 (m, 15H), 1,30 - 1,80 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,50- 4,30 (m, 9H), 2,82 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 5,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,70, 5,87 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H).
Пример 4.
Пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S) -2{(3S,5S)- [5-^Н-диметиламинокарбонил-1(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -
1-метйлкарбапен-2-ем-3-карбоксилат (1) Натриев (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-[51Ч,1Ч-диметиламинокарбонилпиролидин-4-илтио] -6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (580 mg) се разтваря в Ν,Ν-диметилформамид (2,9 ml) и сместа се охлажда до -5°С. Прибавя се пивалоилоксиметилйодид (520 mg) и сместа се разбърква при същата температура в продължение на 1 h. Прибавя се етилацетат (150 ml) и реакционната смес се промива с 5%-ен разтвор на натриев хлорид (150 ml) и се суши над безводен натриев сулфат. Етилацетатът се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се получава 350 mg пивалоилоксиметилов (lR,5S,6S)-2[(38,58)-[5-1Ч,М-диметиламинокарбонилпиролидин-4-илтио] -6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -
1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,02 -1,30 (m, 15H), 1,30 -1,80 (m, IH), 2,50 -4,40 (m, 10H), 2,87 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 4,90 - 5,10 (m, 1H), 5,70, 5,85 (ABq, J = 6,0 Hz, 2H).
(2) Съединението (330 mg), получено в пример 4 (1), се разтваря в Ν,Ν-диметилформамид (1,7 ml) и сместа се охлажда до 5°С. Прибавят се (5-метил-1,3-диоксолен-2он-4-ил) метилбромид (190 mg) и триетиламин (0,11 ml) и сместа се разбърква при същата температура в продължение на 1,5 h. Прибавя се етилацетат (150 ml) и сместа се промива с 5%-ен разтвор на натриев хлорид (100 ml) и водният слой се екстрахира двукратно с етилацетат (150 ml). Етилацетатните слоеве се обединяват и се сушат над безводен натриев сулфат. Етилацетатът се изпарява под намалено налягане и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като се получават 230 mg от съединението съгласно заглавието.
IR и Ή-NMR съвпадат с тези от пример 3.
Пример 5.
Пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S) -2[(35,58)-[5^^-диметиламинокарбонил-1пивалоил оксиметил) пиролидин-3-илтио] -6[ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2ем-3-карбоксилат
Пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S)-2[ (3 S ,5S) - [5-N ,Ν-диметиламинокарбонилпиролидин-4-илтио] -6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] 1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (400 mg), получен в пример 4 (1) и пивалоилоксиметилйодид (290 mg) взаимодействат както в пример 4 (2), като се получава 190 mg от съединението съгласно заглавието.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,02 -1,30 (m, 24H), 1,30 -1,80 (m, 1H), 2,50 - 4,40 (m, 10H), 2,87 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 4,40- 5,10 (m, 1H), 5,70, 5,85 (ABq, J = 6,0 Hz, 2H).
Пример 6.
Пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S) -2{(3S,5S) - [5-N ,N -диметиламинокарбонил-1 (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [ (1 R)-l-хидроксиетил] 1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат хидрохлорид
Пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S)-2{(3S,5S) - [5-Н^-диметиламинокарбонил-1 (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -
1-метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (1,49 g), получен в пример 3, се разтваря в етилацетат (30 ml) и сместа се охлажда до 5°С. Добавя се разтвор на (0,35 ml) хлороводород, разтворен в 2-пропанол при 8,68 N и сместа се разбърква при същата температура в продължение на 15 min. Получените кристали се събират чрез филтриране и се промиват с етилацетат и след това с диетилов етер, като се получава 1,2 g от съединението съгласно заглавието.
IR (нуйол, cm '): 3355, 1825, 1770, 1740, 1660.
Ή-NMR (D2O) δ ppm: 1,10 - 1,40 (m, 6H), 1,19 (s, 9H), 1,70 - 2,10 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,80 - 3,20 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 3,30 - 3,70 (m, 2H), 3,80 - 4,10 (m, 2H), 4,10- 4,50 (m, 5H), 4,80 - 5,00 (m, 1H), 5,86, 5,96 (ABq, J = 6,0 Hz, 2H).
Съединенията от примери 7-11 се синтезират по същия начин както примери 1-5 и са определени техните свойства.
Пример 7.
Пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S)-2{(3 S,5S) - [5-1Ч,1Ч-диетиламинокарбонил-1 - (5метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат
Ή-NMR (D2O) δ ppm: 1,10-1,30 (m, 21H), 1,30 - 1,80 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 2,504,30 (m, 13H), 3,56 (s, 2H), 5,10 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,66, 5,85 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H).
Пример 8.
Пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S)-2{(35,58)-[5-М,М-метилетиламинокарбонил-1(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пирол идин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,10 - 1,30 (m, 18H), 1,30 - 1,80 (m, 1H), 2,05 (s, 3H),
2,50 - 4,30 (m, UH), 2,93, 3,03 (s,s 3H), 3,58 (s, 2H), 5,05 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,68, 5,87 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H).
Пример 9.
Пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S)-2{(3S,5S) -(5-(1 -пиролидинилкарбонил) -1-(5метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пирол идин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,00 - 1,30 (m, 15H), 1,30 - 1,80 (m, 1H), 1,80 - 2,10 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 2,50 - 4,30 (m, 13H), 3,58 (s, 2H), 5,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,67, 5,83 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H).
Пример 10.
Пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S)-2{(3S,5S)- [5-(1 -пиперидинилкарбонил)-1-(5метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пирол идин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат
Ή-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,00 -1,30 (m, 15H), 1,30- 1,80 (m, 7H), 2,03 (s, 3H),
2,50 - 4,30 (m, 13H), 3,57 (s, 2H), 5,10 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,66, 5,83 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H).
Пример 11.
Пивалоилоксиметилов (1 R,5S,6S)-2{(3S,5S) - [5- (1 -азетидинилокарбонил) -1 - (5метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пирол идин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат
Ή-NMR (DMSO-d6)6 ppm: 1,00 - 1,30 (m, 15Н), 1,30 - 1,80 (in, 1H), 2,05 (s, 3H),
2,50 - 4,50 (m, 15H), 3,57 (s, 2H), 5,05 (d,
J = 5,0 Hz, 1H), 5,68, 5,85 (ABq, J = 5,5 Hz, 2H).
Следните съединения се получават по метода, описан в някой от примерите от 1 до 5.
(1) 1-пивалоилоксиметилов (1R,5S, 6S)-2-{(3S,5S)- [5^^-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил]-!-метил карбапен-2-ем-З-карбоксилат (2) 1-ацетоксиетилов (lR,5S,6S)-2{(38,58)-[5-^Н-диметиламинокарбонил-1(5-метил -1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пирол идин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил]-!-метил карбапен-2-ем-З-карбоксилат (3) 1-изопропоксикарбонилоксиетилов (1 R,5S,6S) -2-{ (3S,5S) - [5-N ,Ν-диметиламинокарбонил-1 -(5-метил-1,3-диоксолен-2-он4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [(1R) -1хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (4) 1-етоксикарбонилоксиетилов (1R, 5S,6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-MeTHneTHaaMHHOкарбонил-1 - (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [(1R)-1хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (5) 1 -циклохексилоксикарбонилоксиетилов (1 R,5S,6S)-2-{ (3S,5S)-[5-N,N-flMMeTHламинокарбонил-1 - (5-метил-1,3-диоксолен-
2-он-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6[(1R) -1-хидроксиетил]-1-метилкарбапен-2ем-3-карбоксилат (6) (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4ил) метилов (1 R,5S,6S) -2-{ (3S,5S) - [5-N ,Ν-диметиламинокарбонил-1 - (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6[(1R) -1-хидроксиетил]-1-метилкарбапен-2ем-3-карбоксилат (7) дифенилметилов (1 R,5S,6S)-2{(3S,5S) - [б-^И-диметиламинокарбонил-1 (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метил] пиролидин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (8) р-метоксибензилов (lR,5S,6S)-2{(3S.5S) - [5-N ,Ν-диметиламинокарбонил-1 (5-метил-1,З-д иоксолен-2-он-4-ил)метил] пирол идин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбокси14 лат (9) 1-пивалоилоксиметилов (1R,5S,6S)-
2- [(35,58)-[5-]Ч,М“Диметиламинокарбонил-1пивалоилоксиметил)пиролидин-3-илтио] -6[ (1R) -1-хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2ем-3-карбоксилат (10) 1 -ацетоксиетилов (lR,5S,6S)-2[ (3S,5S) - [5-М,М-диметиламинокарбонил-1пивалоилоксиметил)пиролидин-3-илтио] -6[ (1R) -1-хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2ем-3-карбоксилат (11) 1-изопропоксикарбонилоксиетилов (1 R,5S,6S)-2- [ (3S,5S) - [5-М,М-диметиламинокарбонил-1 -пи валоилоксиметил) пиролидин-
3- илтио] -6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (12) 1-етоксикарбонилоксиетилов (1 R,5S,6S) -2- [ (3S,5S) - [5-N, N-диметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил) пиролидин-
3-илтио] -6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (13) 1-циклохексилоксикарбонилоксиетилов (1 R,5S,6S)-2-[(3S,5S)- [5-Ν,Ν-ΛΚΜβτΗламинокарбонил-1 -пивалоилоксиметил) пиролидин-3-илтио] -6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат (14) (5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4ил)метилов (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-[5-N,N-flHметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил) пиролидин-3-илтио] -6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1-метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат (15) р-нитробензилов (lR,5S,6S)-2[(38,58)-[5-М,1Ч-диметиламинокарбонил-1пивалоилоксиметил)пиролидин-3-илтио] -6- [(1R)-1-хидроксиетил]-1-метилкарбапен-2ем-3-карбоксилат (16) дифенилметилов (lR,5S,6S)-2 [(38,58)-[5-М,М-диметиламинокарбонил-1 пивалоилоксиметил)пиролидин-3-илтио]-6 [(1R) -1-хидроксиетил]-1-метилкарбапен-2 ем-3-карбоксилат (17) р-метоксибензилов (lR,5S,6S)-2 [ (3S,5S) - [5-М,М-диметиламинокарбонил-1 пивалоилоксиметил) пиролидин-3-илтио]-6 [(1R) -1-хидроксиетил]-1 -метилкарбапен-2 ем-3-карбоксилат (18) (lR,5S,6S)-2-[(3S,5S)-[5-N,N-flH метиламинокарбонил-1 -пивалоилоксиме тил) пиролидин-3-илтио] -6- [ (1R) -1 -хидрок сиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксил на киселина.
Примери за използване на изобретението
Проведени са следните опити за орална абсорбция, за да се пояснят свойствата на съединенията съгласно изобретението.
Експериментален пример 1 (тест за орална абсорбция).
Съединение съгласно изобретението (съединение 6, 20 mg/kg) се прилага орално на кучета (3 за група) и 0-3, 3-6 и 6-24 h покъсно, по метода с хартиен диск, като се използва тестова бактерия Escherichia coli NIHJ и хранителна агарова среда (Difco) се измерва концентрацията на хидролизиран в урината карбапенем (А). Определя се процентът възстановена урина. Резултатите са посочени в таблица 1.
Таблица 1.
Изпитвано Възстановяване на урината, %
съединение 0-3 h 3-6 h 6-24 h 0-24 h
Пример 6 10,3 2,4 0,3 13,0
Експериментален пример 2 (тест за орална абсорбция).
Съединение съгласно изобретението (съединение 6, 20 mg/kg) се прилага орално на кучета (3 за група) и 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0 и 6,0 h по-късно, по метода с хартиен диск, като се използва тестова бактерия Escherichia coli NIHJ и хранителна агарова среда (Difco) се измерва концентрацията на хидролизиран в плазмата карбапенем (А).
Резултатите са посочени в таблици 2 и 3.
Таблица 2.
Изпитвано Концентрация в плазмата, mg/ml
съединение 0,25 h 0,5 h 1,0 h 1,5 h
Пример 6 5,06 6,56 7,60 7,67
Таблица 3.
Изпитвано съединение Концентрация в плазмата, mg/ml
2,0 h 3,0 h 4,0 h 6,0 h
Пример 6 5,92 3,68 1,92 0,43
Карбапенемите с формула I и техните фармацевтично приемливи соли съгласно изобретението показват превъзходна абсорбция от храносмилателния тракт при орално прилагане и превъзходна бактерицидна ак- βθ тивност спрямо широко разнообразие от бактериални видове. Те са много полезни като средства за профилактика и лечение на инфекциозни заболявания, по-специално бактериални инфекциозни заболявания. Такива 35 средства за профилактика и лечение на инфекциозни заболявания могат да се използват като средства за профилактика и лечение на болести, причинени от бактерии (напр. заболявания със супурация, респираторни инфекциозни заболявания, възпалителни заболявания на жлъчния път, инфекция на пикочните пътища и подобни) в топлокръвни животни (напр. куче, котка, крава, кон, плъх, мишка и подобни) и при човек. 45
Изобретението се основава на заявки №№ 25671/1997 и 248903/1997, подадени в Япония, съдържанието на които е включено за справка.

Claims (16)

  1. Патентни претенции
    1. Карбапенеми с формула в която R' и R2 могат да бъдат еднакви или различни и всеки от тях е група, представляваща 1-С2 алканоилокси-С( 3 алкил, 1-С( 10 алкоксикарбонилокси-Cj 3 алкил или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил; R3 и R4 могат да бъдат еднакви или различни и всеки от тях е линеен или разклонен алкил, притежаващ от 1 до 6 въглеродни атома, или R3 и R4 образуват група като азетидинил, пиролидинил или пиперидинил, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
  2. 2. Карбапенеми съгласно претенция 1, в които R1 означава пивалоилоксиметил и R2 е 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил или тяхна фармацевтично приемлива сол.
  3. 3. Карбапенеми съгласно претенция 1, в които R1 и R2 всеки от тях означават пивалоилоксиметил или тяхна фармацевтич но приемлива сол.
  4. 4. Карбапенеми съгласно претенция 1, избрани от групата:
    пивалоилоксиметил (1 R,5S,6S) -2-{ (3S, 58)-[5-М,М-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил] пиролидин-3-илтио}-6- [(1R) -1 -хидроксиетил] -1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат хидрохлорид;
    пивалоилоксиметил (1 R,5S,6S)-2-{(3S, 5S) - [5-N ,Г4-диетиламинокарбонил-1 - (5-метил-2-okco-I ,3-диоксолен-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат;
    пивалоилоксиметил (1 R,5S,6S)-2-{(3S, 58)-[5-М,1Ч-метилетиламинокарбонил-1-(5метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [(1 R> -1 -хидроксиетил] -
    1- метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат;
    пивалоилоксиметил (lR,5S,6S)-2-{(3S, 5S>- [5-(1 -пиролидинилкарбонил-1 -(5-метил-
    2- оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метил] пиролидин-
    3- илтио}-6- [ (1 R)-l -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат;
    пивалоилоксиметил (1 R,5S,6S) -2-{ (3S, 58)-[5-(1-пиперидинилкарбонил-1-(5-метил-
    2- оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метил] пиролидин-
    3- илтио}-6-[(1 R)-l -хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат и пивалоилоксиметил (1 R,5S,6S) -2-{ (3S, 5S) - [5- (1 -азетидинилкарбонил-1 - (5-метил-2оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метил] пиролидин-3илтио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат или тяхна фармацевтично приемлива сол.
  5. 5. Бактерицидно средство, характеризиращо се с това, че съдържа като активна съставка карбапенем съгласно претенция 1, представен с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.
  6. 6. Бактерицидно средство съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че се използва за орално приложение.
  7. 7. Карбапенеми с формула в която R2 означава 1-С2|0 алканоилокси-С, алкил, 1 -С1 10 алкоксикарбонилокси-С, 3 алкил или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил; R3 и R4 могат да бъдат ед5 накви или различни и всеки от тях е линеен или разклонен алкил, притежаващ от 1 до 6 въглеродни атома, или R3 и R4 образуват група като азетидинил, пиролидинил или пиперидинил и R5 означава водороден атом или 10 група, избрана между трет.-бутил, трет.амил, бензил, р-нитробензил, р-метоксибензил, дифенилметил, р-нитрофенил, метоксиметил, етоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, тритил, 2,2,2-трихлороетил, 15 триметилсилил, дифенилметоксибензенсулфонилметил и диметиламиноетил, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
  8. 8. Карбапенеми с формула в която R1 и R2 могат да бъдат еднакви или различни и всеки от тях е група, представляваща 1-С210 алканоилокси-С| 3 алкил, 1-С, алкоксикарбонилокси-С! 3 алкил или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил, и R3 и R4 могат да бъдат еднакви или различни и всеки от тях е линеен или разклонен алкил, притежаващ от 1 до 6 въглеродни атома, или тяхна фармацевтично приемлива сол.
  9. 9. Карбапенеми съгласно претенция 8, в които R2 означава 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-илметил и R3 и R4 всеки от тях означава метил или тяхна фармацевтично приемлива сол.
  10. 10. Карбапенеми съгласно претенция 8, в които R1 означава пивалоилоксиметил и R2 означава 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4илметил или тяхна фармацевтично прием- лива сол.
  11. 11. Карбапенеми съгласно претенция 8, в които R1 и R2 всеки от тях означава пивалоилоксиметил или тяхна фармацевтично приемлива сол.
  12. 12. Карбапенеми съгласно претенция 8, избрани от групата:
    пивалоилоксиметил (1 R,5S,6S)-2-{ (3S, 58)-[5-!Ч,1Ч-диметиламинокарбонил-1-(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6- [(1R) -1-хидроксиетил] -1 -метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат и пивалои- 5 локсиметил (lR,5S,6S)-2-[(3S, 5S)-[5-N,N-ahметиламинокарбонил-1-пивалоилоксиметил) пиролидин-3-илтио] -6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилат, и техни фармацевтично приемливи соли. 10
  13. 13. Бактерицидно средство, характери- зиращо се с това, че съдържа като активна съставка карбапенем съгласно претенция 8, представено с формула I или негова фармацевтично приемлива сол. 15
  14. 14. Бактерицидно средство съгласно претенция 13, характеризиращо се с това, че се използва за орално приложение.
  15. 15. Карбапенеми с формула в която R2 означава 1-С2 алканоилок си-С[ 3 алкил, 1-С, |0 алкоксикарбонилоксиС13 алкил или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-
    4-ил метил; R’ и R4 могат да бъдат еднакви или различни и всеки от тях е линеен или разклонен алкил, притежаващ от 1 до 6 въглеродни атома, и Rs означава водороден атом или група, избрана между трет.-бутил, трет,амил, бензил, р-нитробензил, р-метоксибензил, дифенилметил, р-нитрофенил, метоксиметил, етоксиметил, бензилоксиметил, метилтиометил, тритил, 2,2,2-трихлороетил, триметилсилил, дифенилметоксибензенсулфонилметил и диметиламиноетил, или тяхна сол.
  16. 16. Карбапенем съгласно претенция 15, избран от групата:
    р-нитробензилов (lR,5S,6S)-2-{(3S, 5S) - [5-Ν, N-диметиламинокарбонил-1 - (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метил] пиролидин -3-ил тио}-6- [ (1R) -1 -хидроксиетил] -1 метилкарбапен-2-ем-З-карбоксилат инатриев (1R,5S, 6S)-2-{(3S,5S)-[5-N,N-flHMen«iaминокарбонил-1 - (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) метил] пиролидин-3-илтио}-6[(1R) -1-хидроксиетил]-1-метилкарбапен-2ем-3-карбоксилат, и негова фармацевтично приемлива сол.
BG103699A 1997-02-07 1999-08-30 Карбапенеми, използването им и междинни съединения за тях BG63974B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2567197 1997-02-07
JP24890397 1997-09-12
PCT/JP1998/000446 WO1998034936A1 (fr) 1997-02-07 1998-02-02 Composes de carbapenem, leur utilisation et composes intermediaires de celui-ci

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103699A BG103699A (bg) 2000-06-30
BG63974B1 true BG63974B1 (bg) 2003-08-29

Family

ID=26363329

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103699A BG63974B1 (bg) 1997-02-07 1999-08-30 Карбапенеми, използването им и междинни съединения за тях

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6342494B1 (bg)
EP (1) EP0987267B1 (bg)
KR (1) KR100530478B1 (bg)
CN (1) CN1107067C (bg)
AT (1) ATE239728T1 (bg)
AU (1) AU740327C (bg)
BG (1) BG63974B1 (bg)
BR (1) BR9807187A (bg)
CA (1) CA2280273A1 (bg)
CZ (1) CZ272099A3 (bg)
DE (1) DE69814381T2 (bg)
ES (1) ES2198689T3 (bg)
HK (1) HK1026896A1 (bg)
HU (1) HUP0000952A3 (bg)
ID (1) ID22543A (bg)
NO (1) NO993774L (bg)
NZ (1) NZ337532A (bg)
PL (1) PL335048A1 (bg)
RU (1) RU2178792C2 (bg)
SK (1) SK108099A3 (bg)
TR (1) TR199901887T2 (bg)
TW (1) TW580499B (bg)
WO (1) WO1998034936A1 (bg)
YU (1) YU37299A (bg)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040176350A1 (en) * 2001-05-21 2004-09-09 Hiroshi Matsui Carbapenem compound
US7205291B2 (en) * 2001-11-05 2007-04-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Carbapenem compounds
US7468364B2 (en) * 2003-04-08 2008-12-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Carbapenem compounds
EP1785426A4 (en) * 2004-09-03 2008-02-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW CARBAPENEM DERIVATIVE
US20090029964A1 (en) * 2005-03-25 2009-01-29 Makoto Sunagawa Novel carbapenem compound
KR100869165B1 (ko) 2007-09-13 2008-11-19 조동옥 메로페넴의 개선된 제조방법
CN101868460A (zh) * 2007-11-23 2010-10-20 国际药品工业株式会社 2-芳基甲基吖丁啶-碳青霉烯-3-羧酸酯衍生物或其盐、其制备方法以及包含上述的药物组合物
CN103504481A (zh) * 2013-10-11 2014-01-15 红塔烟草(集团)有限责任公司 一种带抗菌层烟嘴的电子卷烟

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1283906C (en) * 1983-05-09 1991-05-07 Makoto Sunagawa .beta.-LACTAM COMPOUNDS AND PRODUCTION THEREOF
FI81576C (fi) * 1984-12-25 1990-11-12 Sankyo Co Foerfarande foer framstaellning av derivat av 6-(1-hydroxietyl)-2-(1,2-disubstituerade-4-pyrrolidinyltio)-2- karbapenem-3-karboxylsyra, vilka aer anvaendbara som laekemedel.
IE60588B1 (en) * 1986-07-30 1994-07-27 Sumitomo Pharma Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use
AU644008B2 (en) * 1990-08-10 1993-12-02 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-lactam compounds, and their production and use
US5712267A (en) * 1991-06-04 1998-01-27 Sankyo Company,. Limited Carbapenem derivatives, their preparation and their use as antibiotics
US5360798A (en) * 1991-07-04 1994-11-01 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminooxypyrrolidinylthiocarbapenem compounds
NZ324447A (en) 1995-12-21 1999-08-30 Sankyo Co 1-methyl-carbapenem substituted by a 4-pyrrolidinylthio group and medicaments
JP3671529B2 (ja) 1996-07-29 2005-07-13 ソニー株式会社 熱転写形記録装置及び記録方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000070809A (ko) 2000-11-25
EP0987267A1 (en) 2000-03-22
AU740327C (en) 2002-05-09
HUP0000952A3 (en) 2000-12-28
DE69814381T2 (de) 2003-12-04
ES2198689T3 (es) 2004-02-01
HUP0000952A2 (hu) 2000-10-28
YU37299A (sh) 2002-06-19
ID22543A (id) 1999-11-04
US6342494B1 (en) 2002-01-29
EP0987267A4 (en) 2000-05-31
ATE239728T1 (de) 2003-05-15
AU5680698A (en) 1998-08-26
CZ272099A3 (cs) 1999-11-17
NZ337532A (en) 2001-06-29
KR100530478B1 (ko) 2005-11-23
HK1026896A1 (en) 2000-12-29
TR199901887T2 (xx) 1999-12-21
BR9807187A (pt) 2000-01-25
CA2280273A1 (en) 1998-08-13
NO993774L (no) 1999-09-30
WO1998034936A1 (fr) 1998-08-13
CN1107067C (zh) 2003-04-30
AU740327B2 (en) 2001-11-01
DE69814381D1 (de) 2003-06-12
PL335048A1 (en) 2000-03-27
NO993774D0 (no) 1999-08-04
CN1252072A (zh) 2000-05-03
SK108099A3 (en) 2000-03-13
RU2178792C2 (ru) 2002-01-27
TW580499B (en) 2004-03-21
BG103699A (bg) 2000-06-30
EP0987267B1 (en) 2003-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0745500B2 (ja) １−メチルカルバペネム誘導体及びその製法
US6458780B1 (en) Carbapenem derivatives
KR100589030B1 (ko) 카르바페넴 유도체, 그 사용 방법 및 그 중간체 화합물
BG63974B1 (bg) Карбапенеми, използването им и междинни съединения за тях
AU609488B2 (en) (5r, 6s, 1r)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(methoxymethyl)penem-3- carboxylic acid derivatives
JPWO2002094829A1 (ja) カルバペネム化合物
CZ342098A3 (cs) 1-Methylkarbapenemové deriváty
JPS59196895A (ja) ６−（ヒドロキシアルキル）−２−（ヘテロアリ−ルアルキルチオ）ペネム類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
MXPA99007344A (en) Carbapenem compounds, use thereof, and intermediate compounds of the same
JP3344662B2 (ja) カルバペネム−３−カルボン酸誘導体
EP0411664A2 (en) 2-(2-Vinylpyrrolidinylthio)carbapenem derivatives
JP2000344772A (ja) カルバペネム誘導体、その用途およびその中間体化合物
JP2000344773A (ja) カルバペネム誘導体、およびその用途並びにその中間体化合物
KR100246953B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제
KR100246951B1 (ko) 신규 카바페넴계 항생제 및 그의 제조방법
JPH09249668A (ja) カルバペネム化合物、その製造法および剤
JPH1045758A (ja) カルバペネム化合物、その製造法および剤
MXPA00010753A (en) Carbapenem derivatives, utilization thereof and intermediate compounds of the same
JPH0912577A (ja) カルバペネム化合物、その製造法および剤
JPH1081686A (ja) カルバペネム化合物、その製造法および剤
JPH02247181A (ja) 新規なβ―ラクタム化合物及びその製造法