JPH09249668A - カルバペネム化合物、その製造法および剤 - Google Patents
カルバペネム化合物、その製造法および剤Info
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- JPH09249668A JPH09249668A JP9002592A JP259297A JPH09249668A JP H09249668 A JPH09249668 A JP H09249668A JP 9002592 A JP9002592 A JP 9002592A JP 259297 A JP259297 A JP 259297A JP H09249668 A JPH09249668 A JP H09249668A
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- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
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Abstract
(57)【要約】
【課題】新規カルバペネム化合物の提供。
【解決手段】式：
【化１】
［式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3および
Ｒ5はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい低級ア
ルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ4は水素原子ま
たは置換されていてもよい低級アルキル基を、Ａはそれ
ぞれ置換基を有する鎖状アルキルカルボニルまたは鎖状
アルキルスルホニル基を示す。］で表されるカルバペネ
ム化合物もしくはそのエステルまたはその塩。 【効果】優れた抗菌作用、安定性を有する。
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3および
Ｒ5はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい低級ア
ルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ4は水素原子ま
たは置換されていてもよい低級アルキル基を、Ａはそれ
ぞれ置換基を有する鎖状アルキルカルボニルまたは鎖状
アルキルスルホニル基を示す。］で表されるカルバペネ
ム化合物もしくはそのエステルまたはその塩。 【効果】優れた抗菌作用、安定性を有する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗菌作用を
有する新規カルバペネム化合物、その製造法および抗菌
剤に関する。
有する新規カルバペネム化合物、その製造法および抗菌
剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、チエナマイシンに代表される
カルバペネム系抗生物質については多数の報告がある。
チエナマイシンは優れた抗菌活性を持つものの、生体内
に存在する分解酵素であるデヒドロペプチダーゼ−Ｉ
（ＤＨＰ−Ｉ）に対して不安定であるなどの問題がある
ため、臨床で適用されることがなかった。チエナマイシ
ンの類縁体であるイミペネムはＤＨＰ−Ｉの阻害剤であ
るシラスタチンと併用することによって臨床効果を現わ
すことが知られている。その後、数多くの研究がなさ
れ、カルバペネムの１β位にメチル基を、２位に３−ピ
ロリジニルチオ基を導入すると抗菌活性やＤＨＰ−Ｉ安
定性の改善されたカルバペネム化合物が得られることが
明らかにされている（特開昭６０−２３３０７６、特開
平５−４９８８など）。一方、カルバペネム骨格の２位
に［５−（アシル置換アミノメチル）ピロリジン−３−
イル］チオ基を持つカルバペネム化合物が、特開昭６２
−１５５２７９、特開平５−２３００６１、ＷＯ９２／
１７４８０、J．Antibiotics ４７巻、１３５４頁、１
９９４年などに開示されている。しかし、かかるアシル
基として、特開昭６２−１５５２７９には、無置換のア
ルキルカルボニル基が、また、特開平５−２３００６
１、ＷＯ９２／１７４８０、J．Antibiotics ４７巻、
１３５４頁、１９９４年には、芳香族アシル基が、さら
に、特開平５−２９４９７０にはアシル基として置換さ
れていてもよいスルファモイル基を採用した化合物が開
示されているが、置換基を有するアルキルカルボニルや
アルキルスルホニル基を有するカルバペネム化合物につ
いては全く開示されていない。また、特開平５−１４０
１６４には、カルバペネム骨格の２位に［５−（保護さ
れたアミノエチル）ピロリジン−３−イル］チオ基また
は［５−（保護されたアミノプロピル）ピロリジン−３
−イル］チオ基を持つカルバペネム化合物が開示されて
おり、かかるアミノ基の保護基として低級アルカノイ
ル、ハロ置換低級アルカノイル等が開示されている。
カルバペネム系抗生物質については多数の報告がある。
チエナマイシンは優れた抗菌活性を持つものの、生体内
に存在する分解酵素であるデヒドロペプチダーゼ−Ｉ
（ＤＨＰ−Ｉ）に対して不安定であるなどの問題がある
ため、臨床で適用されることがなかった。チエナマイシ
ンの類縁体であるイミペネムはＤＨＰ−Ｉの阻害剤であ
るシラスタチンと併用することによって臨床効果を現わ
すことが知られている。その後、数多くの研究がなさ
れ、カルバペネムの１β位にメチル基を、２位に３−ピ
ロリジニルチオ基を導入すると抗菌活性やＤＨＰ−Ｉ安
定性の改善されたカルバペネム化合物が得られることが
明らかにされている（特開昭６０−２３３０７６、特開
平５−４９８８など）。一方、カルバペネム骨格の２位
に［５−（アシル置換アミノメチル）ピロリジン−３−
イル］チオ基を持つカルバペネム化合物が、特開昭６２
−１５５２７９、特開平５−２３００６１、ＷＯ９２／
１７４８０、J．Antibiotics ４７巻、１３５４頁、１
９９４年などに開示されている。しかし、かかるアシル
基として、特開昭６２−１５５２７９には、無置換のア
ルキルカルボニル基が、また、特開平５−２３００６
１、ＷＯ９２／１７４８０、J．Antibiotics ４７巻、
１３５４頁、１９９４年には、芳香族アシル基が、さら
に、特開平５−２９４９７０にはアシル基として置換さ
れていてもよいスルファモイル基を採用した化合物が開
示されているが、置換基を有するアルキルカルボニルや
アルキルスルホニル基を有するカルバペネム化合物につ
いては全く開示されていない。また、特開平５−１４０
１６４には、カルバペネム骨格の２位に［５−（保護さ
れたアミノエチル）ピロリジン−３−イル］チオ基また
は［５−（保護されたアミノプロピル）ピロリジン−３
−イル］チオ基を持つカルバペネム化合物が開示されて
おり、かかるアミノ基の保護基として低級アルカノイ
ル、ハロ置換低級アルカノイル等が開示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来のカルバペネム化
合物は、一般にグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し
優れた抗菌活性を示すが、いわゆる耐性菌に対する抗菌
活性が十分でなかったり、物理化学的性質や体内での安
定性、特に腎デヒドロペプチダーゼ−1（ＤＨＰ−1）等
に対する安定性等に問題があったりする。そのためより
優れた抗菌活性を持つとともに生体内で安定で優れた体
内動態を示す臨床上有用なカルバペネム化合物の出現が
強く望まれていた。
合物は、一般にグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対し
優れた抗菌活性を示すが、いわゆる耐性菌に対する抗菌
活性が十分でなかったり、物理化学的性質や体内での安
定性、特に腎デヒドロペプチダーゼ−1（ＤＨＰ−1）等
に対する安定性等に問題があったりする。そのためより
優れた抗菌活性を持つとともに生体内で安定で優れた体
内動態を示す臨床上有用なカルバペネム化合物の出現が
強く望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意種々
検討を加えた結果、［５−（置換アミノメチル）ピロリ
ジン−３−イル］チオ基を２位に持つカルバペネムで、
該アミノ基の置換基が置換基を有する鎖状アルキルアル
キルカルボニル基または置換基を有する鎖状アルキルス
ルホニル基で置換されていることに特徴を持つ新規化合
物を初めて合成し、この新規カルバペネム化合物がその
特異な化学構造に基づいて予想外にもグラム陽性菌から
緑膿菌を含むグラム陰性菌に至る幅広い病原菌に対し優
れた抗菌作用を示すとともに、化学的安定性及び生体内
安定性、特にＤＨＰ−Ｉに対する優れた安定性を示すな
ど臨床上有用な性質を有することを見いだし、これらに
基づいて本発明を完成した。
検討を加えた結果、［５−（置換アミノメチル）ピロリ
ジン−３−イル］チオ基を２位に持つカルバペネムで、
該アミノ基の置換基が置換基を有する鎖状アルキルアル
キルカルボニル基または置換基を有する鎖状アルキルス
ルホニル基で置換されていることに特徴を持つ新規化合
物を初めて合成し、この新規カルバペネム化合物がその
特異な化学構造に基づいて予想外にもグラム陽性菌から
緑膿菌を含むグラム陰性菌に至る幅広い病原菌に対し優
れた抗菌作用を示すとともに、化学的安定性及び生体内
安定性、特にＤＨＰ−Ｉに対する優れた安定性を示すな
ど臨床上有用な性質を有することを見いだし、これらに
基づいて本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は（１）式（Ｉ）：
【化５】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3および
Ｒ5はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい低級ア
ルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ4は水素原子ま
たは置換されていてもよい低級アルキル基を、Ａはそれ
ぞれ置換基を有する鎖状アルキルカルボニルまたは鎖状
アルキルスルホニル基を示す。］で表されるカルバペネ
ム化合物もしくはそのエステルまたはその塩［以下、化
合物（Ｉ）と略称することもある。］、（２）式（I
I）：
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3および
Ｒ5はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい低級ア
ルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ4は水素原子ま
たは置換されていてもよい低級アルキル基を、Ａはそれ
ぞれ置換基を有する鎖状アルキルカルボニルまたは鎖状
アルキルスルホニル基を示す。］で表されるカルバペネ
ム化合物もしくはそのエステルまたはその塩［以下、化
合物（Ｉ）と略称することもある。］、（２）式（I
I）：
【化６】 ［式中、Ｌは脱離可能な基を、その他の記号は前記と同
意義を示す。］で表される化合物もしくはそのエステル
またはその塩と、式（III）：
意義を示す。］で表される化合物もしくはそのエステル
またはその塩と、式（III）：
【化７】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物もしくはその塩とを反応させること、あるいは式（I
V）：
物もしくはその塩とを反応させること、あるいは式（I
V）：
【化８】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表される化合
物もしくはそのエステルまたはその塩と、式Ａ−Ｌ’
［Ｌ’は脱離可能な基を、Ａは前記と同意義を示す。］
で表される化合物とを反応させることを特徴とする前記
（１）記載の化合物の製造法、（３）前記（１）記載の
化合物を含有する医薬等に関する。
物もしくはそのエステルまたはその塩と、式Ａ−Ｌ’
［Ｌ’は脱離可能な基を、Ａは前記と同意義を示す。］
で表される化合物とを反応させることを特徴とする前記
（１）記載の化合物の製造法、（３）前記（１）記載の
化合物を含有する医薬等に関する。
【０００６】本発明の化合物（Ｉ）はグラム陽性菌から
グラム陰性菌に至る幅広い病原菌に対し優れた抗菌作用
を示し、しかも優れた化学的および対ＤＨＰ−Ｉ安定性
などを持ち、たとえば皮下注射または経口的投与により
抗細菌活性を示す。上記式中、Ｒ1で示される置換され
ていてもよい低級アルキル基の低級アルキル基として
は、Ｃ1-4アルキル基等が用いられ、その置換基として
は、たとえばシアノ基、アミノ基、モノまたはジＣ1-4
アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルキルオ
キシ基、カルバモイルオキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ
基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、ハロゲン、スルファ
モイル基、Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニル基、スル
ホオキシ基などをあげることができる。このような置換
基の数は好ましくは１ないし３個であって、複数の置換
基の場合はそれらは同一であっても異なっていてもよ
い。アルキル基がアミノ基、ヒドロキシル基で置換され
ている場合、これらは容易に除去可能な保護基で保護さ
れていてもよい。そのような保護基としてはトリメチル
シリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル
などのシリル基、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルなどが好ましい。
グラム陰性菌に至る幅広い病原菌に対し優れた抗菌作用
を示し、しかも優れた化学的および対ＤＨＰ−Ｉ安定性
などを持ち、たとえば皮下注射または経口的投与により
抗細菌活性を示す。上記式中、Ｒ1で示される置換され
ていてもよい低級アルキル基の低級アルキル基として
は、Ｃ1-4アルキル基等が用いられ、その置換基として
は、たとえばシアノ基、アミノ基、モノまたはジＣ1-4
アルキルアミノ基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4アルキルオ
キシ基、カルバモイルオキシ基、Ｃ1-4アルキルチオ
基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、ハロゲン、スルファ
モイル基、Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニル基、スル
ホオキシ基などをあげることができる。このような置換
基の数は好ましくは１ないし３個であって、複数の置換
基の場合はそれらは同一であっても異なっていてもよ
い。アルキル基がアミノ基、ヒドロキシル基で置換され
ている場合、これらは容易に除去可能な保護基で保護さ
れていてもよい。そのような保護基としてはトリメチル
シリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル
などのシリル基、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルなどが好ましい。
【０００７】Ｒ1としてさらに好ましくは式
【化９】 〔式中、Ｒ6は水素原子、ハロゲンまたはそれぞれ置換
されていてもよいヒドロキシル基もしくはアミノ基を示
す〕で表わされる基である。Ｒ6で示されるヒドロキシ
ル基またはアミノ基の置換基としては、上記したそれら
の基の除去可能な保護基などが用いられる。Ｒ6として
さらに好ましくはヒドロキシル基などである。Ｒ1とし
て特に好ましいのは（１Ｒ）−ヒドロキシエチル基など
である。
されていてもよいヒドロキシル基もしくはアミノ基を示
す〕で表わされる基である。Ｒ6で示されるヒドロキシ
ル基またはアミノ基の置換基としては、上記したそれら
の基の除去可能な保護基などが用いられる。Ｒ6として
さらに好ましくはヒドロキシル基などである。Ｒ1とし
て特に好ましいのは（１Ｒ）−ヒドロキシエチル基など
である。
【０００８】上記式のＲ2としては水素原子または低級
アルキル基が用いられる。低級アルキル基としては、好
ましくはＣ1-4アルキル基などが用いられる。Ｒ2として
は特にメチル基が好ましい。上記式のＲ3およびＲ5とし
ては、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基
またはアミノ基の保護基が用いられる。置換されていて
もよい低級アルキル基のアルキル基としては、好ましく
はＣ1-4アルキル基などが用いられる。置換されていて
もよい低級アルキル基の置換基としてはたとえば、イミ
ノ基などがあげられる。アミノ基の保護基としては、ペ
プチドやβ−ラクタム系抗生物質の合成において通常用
いられる保護基などが用いられる（詳しくは後述）。Ｒ
3およびＲ5としてはともに水素原子が好ましい。上記式
のＲ4としては、水素原子、置換されていてもよい低級
アルキル基が用いられる。置換されていてもよい低級ア
ルキル基の低級アルキル基としては、好ましくはＣ1-4
アルキル基などが用いられる。置換されていてもよい低
級アルキル基の置換基としてはたとえば、シアノ基、ア
ミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基、ヒドロ
キシル基、Ｃ1-4アルキルオキシ基、カルバモイルオキ
シ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、Ｃ1-4アルキルスルホニル
基、ハロゲンなどがあげられる。Ｒ4としては水素原子
が好ましい。
アルキル基が用いられる。低級アルキル基としては、好
ましくはＣ1-4アルキル基などが用いられる。Ｒ2として
は特にメチル基が好ましい。上記式のＲ3およびＲ5とし
ては、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基
またはアミノ基の保護基が用いられる。置換されていて
もよい低級アルキル基のアルキル基としては、好ましく
はＣ1-4アルキル基などが用いられる。置換されていて
もよい低級アルキル基の置換基としてはたとえば、イミ
ノ基などがあげられる。アミノ基の保護基としては、ペ
プチドやβ−ラクタム系抗生物質の合成において通常用
いられる保護基などが用いられる（詳しくは後述）。Ｒ
3およびＲ5としてはともに水素原子が好ましい。上記式
のＲ4としては、水素原子、置換されていてもよい低級
アルキル基が用いられる。置換されていてもよい低級ア
ルキル基の低級アルキル基としては、好ましくはＣ1-4
アルキル基などが用いられる。置換されていてもよい低
級アルキル基の置換基としてはたとえば、シアノ基、ア
ミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基、ヒドロ
キシル基、Ｃ1-4アルキルオキシ基、カルバモイルオキ
シ基、Ｃ1-4アルキルチオ基、Ｃ1-4アルキルスルホニル
基、ハロゲンなどがあげられる。Ｒ4としては水素原子
が好ましい。
【０００９】上記式のＡはそれぞれ置換基を有する鎖状
アルキルカルボニルもしくは鎖状アルキルスルホニル基
を示す。鎖状アルキルカルボニルあるいは鎖状アルキル
スルホニルを構成する鎖状アルキルとしてはＣ1-10の直
鎖または分枝状のアルキル基を用いることができる。こ
の鎖状アルキルは置換基を有しており、例えばＯ、Ｎ、
Ｓおよび／またはカルボニルを介する置換基またはシア
ノ基等を有しているのが好ましい。置換基の数は目的が
達成される限り特に限定されないが、たとえば１ないし
１０個、好ましくは１ないし３個であり、その種類は同
一であっても異なっていてもよい。このようなＯ、Ｎ、
Ｓおよび／またはカルボニルを介する置換基としては、
たとえばパタイズ １９９２ ガイド ツゥー ザ ケ
ミストリー オブ ファンクショナル グループス（Pa
tai's 1992 guide to the chemistry of functional gr
oups）、John Wely & Sons Inc.、 Chichester (１９９
２年)の目次などに記載されている極性官能基を用いる
ことができる。具体的には、たとえばヒドロキシル基、
Ｃ1-6アルキルオキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオ
キシ基、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ
基、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ6-10アリ
ール−カルボニルアミノ基、イミノ基、Ｃ1-4アルキル
イミノ基、グアニジノ基、ニトロ基、ニトロソ基、カル
ボキシル基、Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル基、カ
ルバモイル基、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-4ア
ルキル−カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、アミ
ジノ基、シアノ基、オキソ基、メルカプト基、スルホ
基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、スルファモイル基、
スルホオキシ基、Ｃ1-4アルカンスルホニルオキシ基、
Ｎを介して結合する複素環基（例、１−ピリジニオ等の
４ないし６員含窒素複素環基等。かかる複素環基は１な
いし３個のヒドロキシル基、Ｃ1-6アルキルオキシ基、
アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基、Ｃ1-4
アルキル基、ハロゲン、オキソ等で置換されていてもよ
い）などをあげることができる。このようなＯ、Ｎ、Ｓ
および／またはカルボニルを介する置換基またはシアノ
基で置換された鎖状アルキル基はさらに、窒素原子、酸
素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし４個含む
４ないし６員の複素環基またはＣ6-10アリール基で置換
されていてもよい。このような複素環基としては、例え
ばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキ
サジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、
1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-
チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾ
リル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式
複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニ
ル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソインドリ
ル、1Ｈ-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオ
キサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1Ｈ-ベンゾトリア
ゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナ
ゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジ
ニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カ
ルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、
イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、
イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミ
ジニル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル、1,2,4-ト
リアゾロ[4,3-b]ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環
基、あるいはこれらの芳香族複素環基の構造上可能な範
囲で部分的にまたは完全に水素化された複素環基などを
あげることができる。このような複素環基やＣ6-10アリ
ール基は、鎖状アルキル基上および／または上記のＯ、
Ｎ、Ｓおよび／またはカルボニルを介する置換基上に１
または２個置換していてもよい。またさらにこのような
複素環基やＣ6-10アリール基は上記のＯ、Ｎ、Ｓおよび
／またはカルボニルを介する置換基、シアノ基、ハロゲ
ン、Ｃ1-4アルキル基などの１ないし４個で置換されて
いてもよい。
アルキルカルボニルもしくは鎖状アルキルスルホニル基
を示す。鎖状アルキルカルボニルあるいは鎖状アルキル
スルホニルを構成する鎖状アルキルとしてはＣ1-10の直
鎖または分枝状のアルキル基を用いることができる。こ
の鎖状アルキルは置換基を有しており、例えばＯ、Ｎ、
Ｓおよび／またはカルボニルを介する置換基またはシア
ノ基等を有しているのが好ましい。置換基の数は目的が
達成される限り特に限定されないが、たとえば１ないし
１０個、好ましくは１ないし３個であり、その種類は同
一であっても異なっていてもよい。このようなＯ、Ｎ、
Ｓおよび／またはカルボニルを介する置換基としては、
たとえばパタイズ １９９２ ガイド ツゥー ザ ケ
ミストリー オブ ファンクショナル グループス（Pa
tai's 1992 guide to the chemistry of functional gr
oups）、John Wely & Sons Inc.、 Chichester (１９９
２年)の目次などに記載されている極性官能基を用いる
ことができる。具体的には、たとえばヒドロキシル基、
Ｃ1-6アルキルオキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオ
キシ基、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ
基、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ6-10アリ
ール−カルボニルアミノ基、イミノ基、Ｃ1-4アルキル
イミノ基、グアニジノ基、ニトロ基、ニトロソ基、カル
ボキシル基、Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル基、カ
ルバモイル基、Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-4ア
ルキル−カルバモイル基、カルバモイルオキシ基、アミ
ジノ基、シアノ基、オキソ基、メルカプト基、スルホ
基、Ｃ1-4アルキルスルホニル基、スルファモイル基、
スルホオキシ基、Ｃ1-4アルカンスルホニルオキシ基、
Ｎを介して結合する複素環基（例、１−ピリジニオ等の
４ないし６員含窒素複素環基等。かかる複素環基は１な
いし３個のヒドロキシル基、Ｃ1-6アルキルオキシ基、
アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基、Ｃ1-4
アルキル基、ハロゲン、オキソ等で置換されていてもよ
い）などをあげることができる。このようなＯ、Ｎ、Ｓ
および／またはカルボニルを介する置換基またはシアノ
基で置換された鎖状アルキル基はさらに、窒素原子、酸
素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１ないし４個含む
４ないし６員の複素環基またはＣ6-10アリール基で置換
されていてもよい。このような複素環基としては、例え
ばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリ
ル、ピラゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキ
サジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、フラザニル、
1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-
チアジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾ
リル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの芳香族単環式
複素環基；例えばベンゾフラニル、イソベンゾフラニ
ル、ベンゾ[b]チエニル、インドリル、イソインドリ
ル、1Ｈ-インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオ
キサゾリル、1,2-ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、1,2-ベンゾイソチアゾリル、1Ｈ-ベンゾトリア
ゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナ
ゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジ
ニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α-カ
ルボリニル、β-カルボリニル、γ-カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ[1,2-b]ピリダジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、
イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,5-a]ピリジル、
イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリミ
ジニル、1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジル、1,2,4-ト
リアゾロ[4,3-b]ピリダジニルなどの芳香族縮合複素環
基、あるいはこれらの芳香族複素環基の構造上可能な範
囲で部分的にまたは完全に水素化された複素環基などを
あげることができる。このような複素環基やＣ6-10アリ
ール基は、鎖状アルキル基上および／または上記のＯ、
Ｎ、Ｓおよび／またはカルボニルを介する置換基上に１
または２個置換していてもよい。またさらにこのような
複素環基やＣ6-10アリール基は上記のＯ、Ｎ、Ｓおよび
／またはカルボニルを介する置換基、シアノ基、ハロゲ
ン、Ｃ1-4アルキル基などの１ないし４個で置換されて
いてもよい。
【００１０】上記式中、ＣＯＯＨで示されるカルバペネ
ム３位のカルボキシル基または他の置換基中にカルボキ
シル基が存在するときは、それらはエステル化されてい
てもよい。このようなエステル化には、通常有機合成化
学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基、あるい
はセファロスポリンなどのβ−ラクタム系抗生物質の分
野において、例えばセファロスポリン４位の生体内で脱
離容易なエステル（いわゆるプロドラックとなり得るエ
ステル）を形成する基または医薬分野でカルボン酸のエ
ステル化で慣用される基などが用いられる。通常有機合
成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基とし
て具体的には、たとえば、それぞれ置換されていてもよ
いＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリー
ル基またはＣ7-20アラルキル基などが用いられる。その
ようなＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10ア
リール基またはＣ7-20アラルキル基の置換基としては、
たとえばヒドロキシル基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ1-6
アルキルオキシ基、Ｃ1-10アルキル−カルボニルオキシ
基、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ
6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ1-10アルキルオ
キシ−カルボニルオキシ基、Ｃ3-10シクロアルキルオキ
シ−カルボニルオキシ基、Ｃ6-10アリール−カルボニル
オキシ基、トリ（Ｃ1-6アルキル）シリル基、Ｃ1-6アル
キルチオ基などをあげることができる。このような置換
基の数は好ましくは１ないし３個であって、複数の置換
基の場合はそれらは同一であっても異なっていてもよ
い。また生体内で脱離容易なエステルとして具体的に
は、たとえばアセトキシメチル基、１−アセトキシエチ
ル基、１−アセトキシプロピル基、ピバロイルオキシメ
チル基、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル
基、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル
基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エ
トキシカルボニルオキシ）エチル基、フタリジル基、
(２−オキソ−５−メチル−１,３−ジオキソール−４−
イル)メチル基などとのエステルが挙げられる。
ム３位のカルボキシル基または他の置換基中にカルボキ
シル基が存在するときは、それらはエステル化されてい
てもよい。このようなエステル化には、通常有機合成化
学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基、あるい
はセファロスポリンなどのβ−ラクタム系抗生物質の分
野において、例えばセファロスポリン４位の生体内で脱
離容易なエステル（いわゆるプロドラックとなり得るエ
ステル）を形成する基または医薬分野でカルボン酸のエ
ステル化で慣用される基などが用いられる。通常有機合
成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基とし
て具体的には、たとえば、それぞれ置換されていてもよ
いＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10アリー
ル基またはＣ7-20アラルキル基などが用いられる。その
ようなＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ6-10ア
リール基またはＣ7-20アラルキル基の置換基としては、
たとえばヒドロキシル基、ニトロ基、ハロゲン、Ｃ1-6
アルキルオキシ基、Ｃ1-10アルキル−カルボニルオキシ
基、Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ
6-10アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ1-10アルキルオ
キシ−カルボニルオキシ基、Ｃ3-10シクロアルキルオキ
シ−カルボニルオキシ基、Ｃ6-10アリール−カルボニル
オキシ基、トリ（Ｃ1-6アルキル）シリル基、Ｃ1-6アル
キルチオ基などをあげることができる。このような置換
基の数は好ましくは１ないし３個であって、複数の置換
基の場合はそれらは同一であっても異なっていてもよ
い。また生体内で脱離容易なエステルとして具体的に
は、たとえばアセトキシメチル基、１−アセトキシエチ
ル基、１−アセトキシプロピル基、ピバロイルオキシメ
チル基、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル
基、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル
基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル基、エトキシカルボニルオキシメチル基、１−（エ
トキシカルボニルオキシ）エチル基、フタリジル基、
(２−オキソ−５−メチル−１,３−ジオキソール−４−
イル)メチル基などとのエステルが挙げられる。
【００１１】上記式（Ｉ）で表される化合物の塩として
は好ましくは薬理学的あるいは合成化学的に受容される
塩が用いられる。そのような塩としては、無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。これ
らの塩類を生成させうる無機塩基としてはアルカリ金属
（例、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属
（例、カルシウム、マグネシウムなど）などが、有機塩
基としては例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレ
ンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、
トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン、ジシクロヘ
キシルアミンなどが、無機酸としては 例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有機酸としては
例えばギ酸、 酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒
石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p
−トルエンスルホン酸などが、塩基性または酸性アミノ
酸としては例えばアルギニン、リジン、オルニチン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸などが用いられる。これら
の塩のうち塩基との塩（すなわち無機塩基との塩、有機
塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩）は式（Ｉ）のＣＯ
ＯＨで表されるカルボキシル基または式（Ｉ）で表され
る化合物もしくはそのエステルにカルボキシル基などの
酸性基が存在する場合に形成しうる塩を意味し、酸との
塩（すなわち無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ
酸との塩）は式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのエ
ステルにアミノ基などの塩基性基が存在する場合に形成
しうる塩を意味する。
は好ましくは薬理学的あるいは合成化学的に受容される
塩が用いられる。そのような塩としては、無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。これ
らの塩類を生成させうる無機塩基としてはアルカリ金属
（例、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属
（例、カルシウム、マグネシウムなど）などが、有機塩
基としては例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、Ｎ,Ｎ′−ジベンジルエチレ
ンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、
トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン、ジシクロヘ
キシルアミンなどが、無機酸としては 例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有機酸としては
例えばギ酸、 酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒
石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ト
リフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p
−トルエンスルホン酸などが、塩基性または酸性アミノ
酸としては例えばアルギニン、リジン、オルニチン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸などが用いられる。これら
の塩のうち塩基との塩（すなわち無機塩基との塩、有機
塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩）は式（Ｉ）のＣＯ
ＯＨで表されるカルボキシル基または式（Ｉ）で表され
る化合物もしくはそのエステルにカルボキシル基などの
酸性基が存在する場合に形成しうる塩を意味し、酸との
塩（すなわち無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ
酸との塩）は式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのエ
ステルにアミノ基などの塩基性基が存在する場合に形成
しうる塩を意味する。
【００１２】本願明細書において特に明記されていない
場合の各置換基の具体例は次の通りである。 ハロゲン：フルオロ、クロロ、ブロモなど； Ｃ1-4アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなど； Ｃ1-6アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
２，２−ジメチルプロピル、ヘキシルなど； Ｃ1-10の直鎖または分枝状のアルキル基：メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、２,２−ジメチルプロピル、ヘキ
シル、ヘプチル、デシルなど； Ｃ2-6アルケニル基：ビニル、アリル、クロチルなど； Ｃ6-10アリール基：フェニル、ナフチルなど； Ｃ7-20アラルキル基：ベンジル、フェネチル、ベンズヒ
ドリル、トリチルなど； Ｃ1-4アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシなど； Ｃ1-6アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオ
キシ、２,２−ジメチルプロピルオキシ、ヘキシルオキ
シなど； Ｃ1-10アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオ
キシ、２,２−ジメチルプロピルオキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシ、デシルオキシなど； Ｃ1-4アルキルチオ基：メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オなど； Ｃ1-6アルキルチオ基：メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オ、ペンチルチオ、２,２−ジメチルプロピルチオ、ヘ
キシルチオなど； Ｃ1-4アルキルスルホニル基：メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスル
ホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ
−ブチルスルホニルなど； モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基：メチルアミノ、
ジメチルアミノなど； Ｃ1-4アルキルイミノ基：メチルイミノ、エチルイミ
ノ、プロピルイミノなど； Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基：アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなど； Ｃ1-10アルキル−カルボニルオキシ基：アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオ
キシ、ピバロイルオキシなど； Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基：ベンゾイルオキ
シ、ナフトイルオキシなど； Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニル基：メチルオキシカ
ルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカ
ルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキ
シカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルなど； Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル基：メチルオキシカ
ルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカ
ルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキ
シカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニルオキ
シ、２,２−ジメチルプロピルオキシカルボニルオキ
シ、ヘキシルオキシカルボニルオキシなど； Ｃ1-10アルキルオキシ−カルボニルオキシ基：メチルオ
キシカルボニルオキシ、エチルオキシカルボニルオキ
シ、プロピルオキシカルボニルオキシ、イソプロピルオ
キシカルボニルオキシ、ブチルオキシカルボニルオキ
シ、イソブチルオキシカルボニルオキシ、ｔ−ブチルオ
キシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキ
シ、２,２−ジメチルプロピルオキシカルボニルオキ
シ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ、ヘプチルオキシ
カルボニルオキシ、デシルオキシカルボニルオキシな
ど； Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルオキシ基：シクロプ
ロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキ
シ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシル
カルボニルオキシ、シクロヘプチルカルボニルオキシ、
シクロオクチルカルボニルオキシ、シクロデシルカルボ
ニルオキシなど； Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基：シ
クロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロブチルオ
キシカルボニルオキシ、シクロペンチルオキシカルボニ
ルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ、シ
クロヘプチルオキシカルボニルオキシ、シクロオクチル
オキシカルボニルオキシ、シクロデシルオキシカルボニ
ルオキシなど； Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基：フェノキシカル
ボニルオキシ、ナフチルオキシカルボニルオキシなど； Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基：アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなど； Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基：フェノキシカル
ボニルアミノ、ナフチルオキシカルボニルアミノなど； Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキル−カルバ
モイル基：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルなど； Ｃ1-4アルカンスルホニルオキシ基：メタンスルホニル
オキシなど； トリ（Ｃ1-6アルキル）シリル基：トリメチルシリルな
ど
場合の各置換基の具体例は次の通りである。 ハロゲン：フルオロ、クロロ、ブロモなど； Ｃ1-4アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなど； Ｃ1-6アルキル基：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、
２，２−ジメチルプロピル、ヘキシルなど； Ｃ1-10の直鎖または分枝状のアルキル基：メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、２,２−ジメチルプロピル、ヘキ
シル、ヘプチル、デシルなど； Ｃ2-6アルケニル基：ビニル、アリル、クロチルなど； Ｃ6-10アリール基：フェニル、ナフチルなど； Ｃ7-20アラルキル基：ベンジル、フェネチル、ベンズヒ
ドリル、トリチルなど； Ｃ1-4アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシなど； Ｃ1-6アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオ
キシ、２,２−ジメチルプロピルオキシ、ヘキシルオキ
シなど； Ｃ1-10アルキルオキシ基：メチルオキシ、エチルオキ
シ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキ
シ、イソブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオ
キシ、２,２−ジメチルプロピルオキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシ、デシルオキシなど； Ｃ1-4アルキルチオ基：メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オなど； Ｃ1-6アルキルチオ基：メチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オ、ペンチルチオ、２,２−ジメチルプロピルチオ、ヘ
キシルチオなど； Ｃ1-4アルキルスルホニル基：メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスル
ホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ
−ブチルスルホニルなど； モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基：メチルアミノ、
ジメチルアミノなど； Ｃ1-4アルキルイミノ基：メチルイミノ、エチルイミ
ノ、プロピルイミノなど； Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基：アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシなど； Ｃ1-10アルキル−カルボニルオキシ基：アセチルオキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオ
キシ、ピバロイルオキシなど； Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基：ベンゾイルオキ
シ、ナフトイルオキシなど； Ｃ1-4アルキルオキシ−カルボニル基：メチルオキシカ
ルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカ
ルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキ
シカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルなど； Ｃ1-6アルキルオキシ−カルボニル基：メチルオキシカ
ルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカ
ルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキ
シカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニルオキ
シ、２,２−ジメチルプロピルオキシカルボニルオキ
シ、ヘキシルオキシカルボニルオキシなど； Ｃ1-10アルキルオキシ−カルボニルオキシ基：メチルオ
キシカルボニルオキシ、エチルオキシカルボニルオキ
シ、プロピルオキシカルボニルオキシ、イソプロピルオ
キシカルボニルオキシ、ブチルオキシカルボニルオキ
シ、イソブチルオキシカルボニルオキシ、ｔ−ブチルオ
キシカルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキ
シ、２,２−ジメチルプロピルオキシカルボニルオキ
シ、ヘキシルオキシカルボニルオキシ、ヘプチルオキシ
カルボニルオキシ、デシルオキシカルボニルオキシな
ど； Ｃ3-10シクロアルキル−カルボニルオキシ基：シクロプ
ロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキ
シ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシル
カルボニルオキシ、シクロヘプチルカルボニルオキシ、
シクロオクチルカルボニルオキシ、シクロデシルカルボ
ニルオキシなど； Ｃ3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ基：シ
クロプロピルオキシカルボニルオキシ、シクロブチルオ
キシカルボニルオキシ、シクロペンチルオキシカルボニ
ルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ、シ
クロヘプチルオキシカルボニルオキシ、シクロオクチル
オキシカルボニルオキシ、シクロデシルオキシカルボニ
ルオキシなど； Ｃ6-10アリール−カルボニルオキシ基：フェノキシカル
ボニルオキシ、ナフチルオキシカルボニルオキシなど； Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基：アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノなど； Ｃ6-10アリール−カルボニルアミノ基：フェノキシカル
ボニルアミノ、ナフチルオキシカルボニルアミノなど； Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ1-4アルキル−カルバ
モイル基：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルなど； Ｃ1-4アルカンスルホニルオキシ基：メタンスルホニル
オキシなど； トリ（Ｃ1-6アルキル）シリル基：トリメチルシリルな
ど
【００１３】製造法１−１ 本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば、式（II）：
【化１０】 ［式中、Ｌは脱離可能な基を、その他の記号は前記と同
意義を示す。］で表される化合物もしくはそのエステル
またはその塩と、式（III）：
意義を示す。］で表される化合物もしくはそのエステル
またはその塩と、式（III）：
【化１１】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表わされる化
合物またはその塩とを反応させることによって製造する
ことができる。
合物またはその塩とを反応させることによって製造する
ことができる。
【００１４】化合物（II）においてＬで表わされる脱離
可能な基は、有機合成化学の分野において通常用いられ
る脱離基を採用することができる［たとえば、コンペン
ディウム オブ オルガニック シンセティック メソ
ッヅ（Compendium of Organic Synthetic Methods）、
第１巻〜第７巻、John Wely & Sons Inc.、 New York
(１９７１〜１９９２年)、およびＲ．Ｃ．ラロック（La
rock）、コンプレヘンシブ・オルガニック・トランスフ
ォーメイション（Comprehensive Organic Transformati
on）、VCH、New York（１９８９年）などに記載の脱離
基］。具体的なＬとしては、たとえば１ないし３個のハ
ロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルカンスルホニ
ルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシなど）、Ｃ1-4アルキル基で
置換されていてもよいＣ6-10アレーンスルホニルオキシ
基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニ
ルオキシなど）、ジＣ1-6アルキルホスホノオキシ基
（例、ジメチルホスホノオキシなど）、ジＣ6-10アリー
ルホスホノオキシ基（例、ジフェニルホスホノオキシな
ど）、ハロゲン（例、クロロ、ブロモなど）、Ｃ1-6ア
ルカンスルフィニル基（例、メタンスルフィニルな
ど）、Ｃ6-10アレーンスルフィニル基（例、ベンゼンス
ルフィニルなど）などをあげることができる。より好ま
しいＬはジフェニルホスホノオキシ基などである。式
（II）で表される化合物のエステルまたは塩としては例
えば式（Ｉ）で表される化合物のエステルまたは塩と同
様のものを用いることができる。式（III）で表される
化合物の塩としては、たとえばアルカリ金属（例、ナト
リウム、カリウムなど）塩、アルカリ土類金属（例、カ
ルシウム、マグネシウムなど）塩、アンモニウム塩など
が用いられる。
可能な基は、有機合成化学の分野において通常用いられ
る脱離基を採用することができる［たとえば、コンペン
ディウム オブ オルガニック シンセティック メソ
ッヅ（Compendium of Organic Synthetic Methods）、
第１巻〜第７巻、John Wely & Sons Inc.、 New York
(１９７１〜１９９２年)、およびＲ．Ｃ．ラロック（La
rock）、コンプレヘンシブ・オルガニック・トランスフ
ォーメイション（Comprehensive Organic Transformati
on）、VCH、New York（１９８９年）などに記載の脱離
基］。具体的なＬとしては、たとえば１ないし３個のハ
ロゲンで置換されていてもよいＣ1-6アルカンスルホニ
ルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシなど）、Ｃ1-4アルキル基で
置換されていてもよいＣ6-10アレーンスルホニルオキシ
基（例、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニ
ルオキシなど）、ジＣ1-6アルキルホスホノオキシ基
（例、ジメチルホスホノオキシなど）、ジＣ6-10アリー
ルホスホノオキシ基（例、ジフェニルホスホノオキシな
ど）、ハロゲン（例、クロロ、ブロモなど）、Ｃ1-6ア
ルカンスルフィニル基（例、メタンスルフィニルな
ど）、Ｃ6-10アレーンスルフィニル基（例、ベンゼンス
ルフィニルなど）などをあげることができる。より好ま
しいＬはジフェニルホスホノオキシ基などである。式
（II）で表される化合物のエステルまたは塩としては例
えば式（Ｉ）で表される化合物のエステルまたは塩と同
様のものを用いることができる。式（III）で表される
化合物の塩としては、たとえばアルカリ金属（例、ナト
リウム、カリウムなど）塩、アルカリ土類金属（例、カ
ルシウム、マグネシウムなど）塩、アンモニウム塩など
が用いられる。
【００１５】化合物（II）と化合物（III）との間の反
応は、通常、塩基の存在下で有利に進行する。そのよう
な塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミンなどの有機アミン類、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウムなどの塩基性無機塩などをあげ
ることができる。同反応はまた、通常不活性溶媒中撹拌
することによって行なわれる。反応に用いられる不活性
溶媒としては、反応に差し障りのない限り特に限定され
ないが、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、たとえばジオキサン、ジエトキシエ
タン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、たとえば
ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリ
ル類、ニトロメタン、ニトロエタンなどのニトロアルカ
ン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドな
どのアミド類が好ましい。反応温度は原料化合物、添加
した塩基の種類、溶媒の種類などにより異なるが、通常
は−４０℃ないし１００℃、好ましくは−３０℃ないし
５０℃である。反応時間は通常１分ないし４８時間、好
ましくは１５分ないし２４時間程度である。化合物（I
I）の製造法はカルバペネムの分野において公知である
（例、特開昭５７−１２３１８、特開昭６４−２５７８
０など）。
応は、通常、塩基の存在下で有利に進行する。そのよう
な塩基としては、たとえば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミンなどの有機アミン類、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウムなどの塩基性無機塩などをあげ
ることができる。同反応はまた、通常不活性溶媒中撹拌
することによって行なわれる。反応に用いられる不活性
溶媒としては、反応に差し障りのない限り特に限定され
ないが、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、たとえばジオキサン、ジエトキシエ
タン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、たとえば
ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水
素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリ
ル類、ニトロメタン、ニトロエタンなどのニトロアルカ
ン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドな
どのアミド類が好ましい。反応温度は原料化合物、添加
した塩基の種類、溶媒の種類などにより異なるが、通常
は−４０℃ないし１００℃、好ましくは−３０℃ないし
５０℃である。反応時間は通常１分ないし４８時間、好
ましくは１５分ないし２４時間程度である。化合物（I
I）の製造法はカルバペネムの分野において公知である
（例、特開昭５７−１２３１８、特開昭６４−２５７８
０など）。
【００１６】化合物（III）は、そのほとんどが新規物
質であるが、その製造は文献記載の類似の化合物の製造
方法に準じて行なうことができる。そのような文献とし
てたとえば、特開昭６０−２３３０７６などのカルバペ
ネムの製造に関する特許、コンペンディウム オブ オ
ルガニック シンセティック メソッヅ（Compendiumof
Organic Synthetic Methods）、第１巻〜第７巻、John
Wely & Sons Inc.、New York (１９７１〜１９９２
年)、コンプレヘンシブ ヘテロサイクリックケミスト
リー（Comprehensive Heterocyclic Chemistry）、第１
−８巻、Pergamon Press、Oxford（１９８４年）、コン
プレヘンシブ オルガニック シンセシス（Comprehens
ive Organic Synthesis）、第１−９巻、Pergamon Pres
s、Oxford（１９９１年）およびＲ．Ｃ．ラロック（Lar
ock）、コンプレヘンシブ・オルガニック・トランスフ
ォーメイション（Comprehensive Organic Transformati
on）、VCH、New York（１９８９年）などをあげること
ができる。
質であるが、その製造は文献記載の類似の化合物の製造
方法に準じて行なうことができる。そのような文献とし
てたとえば、特開昭６０−２３３０７６などのカルバペ
ネムの製造に関する特許、コンペンディウム オブ オ
ルガニック シンセティック メソッヅ（Compendiumof
Organic Synthetic Methods）、第１巻〜第７巻、John
Wely & Sons Inc.、New York (１９７１〜１９９２
年)、コンプレヘンシブ ヘテロサイクリックケミスト
リー（Comprehensive Heterocyclic Chemistry）、第１
−８巻、Pergamon Press、Oxford（１９８４年）、コン
プレヘンシブ オルガニック シンセシス（Comprehens
ive Organic Synthesis）、第１−９巻、Pergamon Pres
s、Oxford（１９９１年）およびＲ．Ｃ．ラロック（Lar
ock）、コンプレヘンシブ・オルガニック・トランスフ
ォーメイション（Comprehensive Organic Transformati
on）、VCH、New York（１９８９年）などをあげること
ができる。
【００１７】製造法１−２ また本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば式（IV）：
【化１２】 ［式中、Ｒ4はカルボキシル基の保護基を、その他の記
号は前記と同意義を示す。］で表される化合物と式Ａ−
Ｌ’［Ｌ’は脱離可能な基を、Ａは前記と同意義を示
す。］で表される化合物とを反応させた後、必要に応じ
て保護基を除去することにより製造することもできる。
号は前記と同意義を示す。］で表される化合物と式Ａ−
Ｌ’［Ｌ’は脱離可能な基を、Ａは前記と同意義を示
す。］で表される化合物とを反応させた後、必要に応じ
て保護基を除去することにより製造することもできる。
【００１８】Ａが置換基を有する鎖状アルキルカルボニ
ル基の時には、上記の式Ａ−Ｌ’で表される化合物の脱
離可能な基Ｌ’としては、ＯＨ基あるいは通常のペプチ
ド合成に用いられるカルボキシル基の反応性誘導体が採
用される。そのような反応性誘導体としてはたとえば、
酸無水物、活性エステル、酸アジド、酸ハライドなどを
あげることができる（文献例、ペプチド合成の基礎と実
験、泉屋・加藤・青柳・脇、丸善（東京）、１９８５
年）。本反応は通常のペプチド合成に用いられる反応条
件を採用できる（文献例、同上）。すなわち、化合物
（IV）と化合物Ａ−ＯＨ（Ｌ’＝ＯＨ）の反応には、通
常のペプチド合成に用いられる脱水縮合剤が採用され
る。そのような脱水縮合剤としてはたとえば、Ｎ，Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＤＣＣ
と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｄ
ＣＣとＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、カ
ルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド
あるいはシアノリン酸ジエチルなどをあげることができ
る。同反応はまた、通常不活性溶媒中撹拌することによ
って行なわれる。反応に用いられる不活性溶媒として
は、反応に差し障りのない限り特に限定されないが、た
とえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、たとえばジオキサン、ジエトキシエタン、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類、たとえばジクロロメ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセ
トニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ニト
ロメタン、ニトロエタンなどのニトロアルカン類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド
類が好ましい。また用いる原料化合物、脱水縮合剤の種
類によっては水を反応溶媒に用いることもできる。反応
温度は原料化合物（IV）またはその反応性誘導体、化合
物（V）、脱水縮合剤の種類、溶媒の種類などにより異
なるが、通常は−８０℃ないし１００℃、好ましくは−
４０℃ないし５０℃である。反応時間は通常１分ないし
７２時間好ましくは１５分ないし４８時間程度である。
Ｌ’がＯＨではなく、その反応性誘導体の時は化合物
（IV）と化合物Ａ−Ｌ’の反応は、通常不活性溶媒中撹
拌することによって行なわれる。この反応は適当な塩基
存在下で有利に進行する。そのような塩基としては、た
とえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン、2,6-ルチジンなどの脂肪族もしくは芳香
族アミン類、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウムなどの塩基性塩類などをあげることができ
る。反応溶媒、反応温度、反応時間などは上記のＬ’＝
ＯＨの場合と同様な条件を採用することができる。
ル基の時には、上記の式Ａ−Ｌ’で表される化合物の脱
離可能な基Ｌ’としては、ＯＨ基あるいは通常のペプチ
ド合成に用いられるカルボキシル基の反応性誘導体が採
用される。そのような反応性誘導体としてはたとえば、
酸無水物、活性エステル、酸アジド、酸ハライドなどを
あげることができる（文献例、ペプチド合成の基礎と実
験、泉屋・加藤・青柳・脇、丸善（東京）、１９８５
年）。本反応は通常のペプチド合成に用いられる反応条
件を採用できる（文献例、同上）。すなわち、化合物
（IV）と化合物Ａ−ＯＨ（Ｌ’＝ＯＨ）の反応には、通
常のペプチド合成に用いられる脱水縮合剤が採用され
る。そのような脱水縮合剤としてはたとえば、Ｎ，Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＤＣＣ
と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｄ
ＣＣとＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、カ
ルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド
あるいはシアノリン酸ジエチルなどをあげることができ
る。同反応はまた、通常不活性溶媒中撹拌することによ
って行なわれる。反応に用いられる不活性溶媒として
は、反応に差し障りのない限り特に限定されないが、た
とえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化
水素類、たとえばジオキサン、ジエトキシエタン、テト
ラヒドロフランなどのエーテル類、たとえばジクロロメ
タン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、アセ
トニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ニト
ロメタン、ニトロエタンなどのニトロアルカン類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド
類が好ましい。また用いる原料化合物、脱水縮合剤の種
類によっては水を反応溶媒に用いることもできる。反応
温度は原料化合物（IV）またはその反応性誘導体、化合
物（V）、脱水縮合剤の種類、溶媒の種類などにより異
なるが、通常は−８０℃ないし１００℃、好ましくは−
４０℃ないし５０℃である。反応時間は通常１分ないし
７２時間好ましくは１５分ないし４８時間程度である。
Ｌ’がＯＨではなく、その反応性誘導体の時は化合物
（IV）と化合物Ａ−Ｌ’の反応は、通常不活性溶媒中撹
拌することによって行なわれる。この反応は適当な塩基
存在下で有利に進行する。そのような塩基としては、た
とえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン、2,6-ルチジンなどの脂肪族もしくは芳香
族アミン類、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウムなどの塩基性塩類などをあげることができ
る。反応溶媒、反応温度、反応時間などは上記のＬ’＝
ＯＨの場合と同様な条件を採用することができる。
【００１９】Ａが置換基を有する鎖状アルキルスルホニ
ル基の時には、上記の式Ａ−Ｌ’で表される化合物の脱
離可能な基Ｌ’としては、たとえばハロゲン（例、クロ
ロ、フルオロなど）、１ないし３個のハロゲンで置換さ
れていてもよいＣ1-6アルカンスルホニルオキシ基
（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシなど）、Ｃ1-4アルキル基で置換されて
いてもよいＣ6-10アレーンスルホニルオキシ基（例、ベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シなど）などがあげられる。この反応も適当な塩基存在
下で有利に進行する。そのような塩基としては、たとえ
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、２,６−ルチジンなどの脂肪族もしくは芳香
族アミン類、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウムなどの塩基性塩類などをあげることができ
る。反応溶媒、反応温度、反応時間などは上記のＡが置
換基を有する鎖状アルキルカルボニル基の時と同様な条
件を採用することができる。
ル基の時には、上記の式Ａ−Ｌ’で表される化合物の脱
離可能な基Ｌ’としては、たとえばハロゲン（例、クロ
ロ、フルオロなど）、１ないし３個のハロゲンで置換さ
れていてもよいＣ1-6アルカンスルホニルオキシ基
（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシなど）、Ｃ1-4アルキル基で置換されて
いてもよいＣ6-10アレーンスルホニルオキシ基（例、ベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シなど）などがあげられる。この反応も適当な塩基存在
下で有利に進行する。そのような塩基としては、たとえ
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、２,６−ルチジンなどの脂肪族もしくは芳香
族アミン類、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウムなどの塩基性塩類などをあげることができ
る。反応溶媒、反応温度、反応時間などは上記のＡが置
換基を有する鎖状アルキルカルボニル基の時と同様な条
件を採用することができる。
【００２０】製造法２ また本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば、式（V）：
【化１３】 ［式中、Ｍ、Ｑは互いに反応して二重結合を形成する
基、言い換えればＭとＱとが反応、脱離して二重結合を
形成する基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物もしくはそのエステルまたはその塩を
閉環反応に付すことによっても製造することができる。
具体的なＭ、Ｑとしては、たとえば、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｓ
e などのほか、特開平４−１７８３８９号に記載されて
いるものなどが用いられる。閉環反応には自体公知の手
段〔たとえば、アニュアル レポーツ イン オーガニ
ック シンセシス（Annual Reports in Organic Sythes
is）１９７５−１９９３, Academic Press, Inc、San D
iego 〕、アドバンスド オーガニック ケミストリー
第２版（Advanced Organic Chemistry Second Editio
n） Plenum Press New York and London（１９８３）な
ど〕を採用することができる。具体的には、ウィテッヒ
型反応（ウィテッヒ、ホーナー、エモンズ 反応）、ピ
ーターソン型反応、脱水をともなうアルドール型反応、
低電子価金属 を用いるマクマリー型反応などを用いる
ことができる。より望ましくは、たとえば
基、言い換えればＭとＱとが反応、脱離して二重結合を
形成する基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物もしくはそのエステルまたはその塩を
閉環反応に付すことによっても製造することができる。
具体的なＭ、Ｑとしては、たとえば、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｓ
e などのほか、特開平４−１７８３８９号に記載されて
いるものなどが用いられる。閉環反応には自体公知の手
段〔たとえば、アニュアル レポーツ イン オーガニ
ック シンセシス（Annual Reports in Organic Sythes
is）１９７５−１９９３, Academic Press, Inc、San D
iego 〕、アドバンスド オーガニック ケミストリー
第２版（Advanced Organic Chemistry Second Editio
n） Plenum Press New York and London（１９８３）な
ど〕を採用することができる。具体的には、ウィテッヒ
型反応（ウィテッヒ、ホーナー、エモンズ 反応）、ピ
ーターソン型反応、脱水をともなうアルドール型反応、
低電子価金属 を用いるマクマリー型反応などを用いる
ことができる。より望ましくは、たとえば
【化１４】 〔式中、Ｒ7およびＲ7′はＣ1-6アルキルオキシ基、Ｃ
1-6アルキル基またはＣ6-10アリール基を示す。〕で表
される化合物などを、またＱとして、Ｏ，Ｓ，Ｓeなど
を持つ化合物（V）を用いるウィテッヒ型反応があげら
れる。より具体的方法としては例えば特開平４−１７８
３８９号に記載されているような製造法をあげることが
できる。
1-6アルキル基またはＣ6-10アリール基を示す。〕で表
される化合物などを、またＱとして、Ｏ，Ｓ，Ｓeなど
を持つ化合物（V）を用いるウィテッヒ型反応があげら
れる。より具体的方法としては例えば特開平４−１７８
３８９号に記載されているような製造法をあげることが
できる。
【００２１】製造法２において用いられる原料、すなわ
ち式（V）で表わされる化合物は、式（III）で表わされ
る化合物などを用い、公知の方法［たとえば、特開昭５
９−５１２８６、特開昭６０−１９７６４、あるいはコ
ンプレヘンシブ オルガニック シンセシス（Comprehe
nsive Organic Synthesis）、第１巻〜第９巻、Pergamo
n Press、Oxford（１９９１年）など］またはこれと類
似か同様の方法で製造することができる。式（V）で表
される化合物のエステルまたは塩としては、例えば式
（Ｉ）で表される化合物のエステルまたは塩と同様のも
のを用いることができる。化合物（II）、（III）、（I
V）および（V）において、直接目的の反応に関係する反
応性基以外に、アミノ基、ヒドロキシル基又はカルボキ
シル基などの反応性基が含まれる場合には、これらの基
は常法にしたがって下記する保護基によって保護されて
いてもよい。反応後常法にしたがってこれらの保護基を
除去することができる。
ち式（V）で表わされる化合物は、式（III）で表わされ
る化合物などを用い、公知の方法［たとえば、特開昭５
９−５１２８６、特開昭６０−１９７６４、あるいはコ
ンプレヘンシブ オルガニック シンセシス（Comprehe
nsive Organic Synthesis）、第１巻〜第９巻、Pergamo
n Press、Oxford（１９９１年）など］またはこれと類
似か同様の方法で製造することができる。式（V）で表
される化合物のエステルまたは塩としては、例えば式
（Ｉ）で表される化合物のエステルまたは塩と同様のも
のを用いることができる。化合物（II）、（III）、（I
V）および（V）において、直接目的の反応に関係する反
応性基以外に、アミノ基、ヒドロキシル基又はカルボキ
シル基などの反応性基が含まれる場合には、これらの基
は常法にしたがって下記する保護基によって保護されて
いてもよい。反応後常法にしたがってこれらの保護基を
除去することができる。
【００２２】たとえばその構造中にアミノ基が存在する
場合、このアミノ基は保護基で保護されていてもよく
このようなアミノ基の保護基としては例えばβ−ラクタ
ム系抗菌剤およびペプチドの分野で使用されるものが適
宜に採用されうるが、なかでも１ないし３個のハロゲ
ン，Ｃ6-10アリール，Ｃ6-10アリールオキシ等で置換さ
れていてもよいＣ1-6アルカノイル基、それぞれ１ない
し３個のハロゲン，Ｃ1-4アルキルオキシ，置換シリル
（例、トリメチルシリル等），ニトロ等で置換されてい
てもよいＣ1-6アルキルオキシ−カルボニルもしくはＣ
6-10アリールオキシ−カルボニル基、トリチル、Ｃ2-6
アルケニルオキシ−カルボニル等が用いられる。具体的
にはたとえばホルミル、クロロアセチル、フェニルアセ
チル、フェノキシアセチル、t−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、
２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２,２,２−
トリクロロエトキシカルボニル、トリチル、アリルオキ
シカルボニルなどが好ましい。また、同様の化合物の構
造中にヒドロキシル基の存在する場合、このヒドロキシ
ル基は保護されていてもよく、このようなヒドロキシル
基の保護基としては、例えばβ−ラクタム系抗菌剤およ
びペプチドの分野で使用されるものが適宜に採用されう
るが、なかでもたとえばクロロアセチル、ベンジル、p
−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、メチルチオメ
チル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチ
ルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、２−
テトラヒドロピラニル、４−メトキシ−４−テトラヒド
ロピラニル ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニルなどが用いられ、さらに同様の化合物の構造中に
カルボキシル基が存在する場合、このカルボキシル基は
保護されていることが好ましくこのカルボキシル基の保
護基としては、例えばβ−ラクタム系抗菌剤およびペプ
チドの分野で使用されるものが適宜に採用されうるが、
なかでもたとえばベンジル、ベンツヒドリル、トリチ
ル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、ｏ−ニ
トロベンジル、フェネチル、２−トリメチルシリルエチ
ル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル、ｔ−ブチ
ル、アリルなどが用いられる。
場合、このアミノ基は保護基で保護されていてもよく
このようなアミノ基の保護基としては例えばβ−ラクタ
ム系抗菌剤およびペプチドの分野で使用されるものが適
宜に採用されうるが、なかでも１ないし３個のハロゲ
ン，Ｃ6-10アリール，Ｃ6-10アリールオキシ等で置換さ
れていてもよいＣ1-6アルカノイル基、それぞれ１ない
し３個のハロゲン，Ｃ1-4アルキルオキシ，置換シリル
（例、トリメチルシリル等），ニトロ等で置換されてい
てもよいＣ1-6アルキルオキシ−カルボニルもしくはＣ
6-10アリールオキシ−カルボニル基、トリチル、Ｃ2-6
アルケニルオキシ−カルボニル等が用いられる。具体的
にはたとえばホルミル、クロロアセチル、フェニルアセ
チル、フェノキシアセチル、t−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、
２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２,２,２−
トリクロロエトキシカルボニル、トリチル、アリルオキ
シカルボニルなどが好ましい。また、同様の化合物の構
造中にヒドロキシル基の存在する場合、このヒドロキシ
ル基は保護されていてもよく、このようなヒドロキシル
基の保護基としては、例えばβ−ラクタム系抗菌剤およ
びペプチドの分野で使用されるものが適宜に採用されう
るが、なかでもたとえばクロロアセチル、ベンジル、p
−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、メチルチオメ
チル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチ
ルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、２−
テトラヒドロピラニル、４−メトキシ−４−テトラヒド
ロピラニル ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニルなどが用いられ、さらに同様の化合物の構造中に
カルボキシル基が存在する場合、このカルボキシル基は
保護されていることが好ましくこのカルボキシル基の保
護基としては、例えばβ−ラクタム系抗菌剤およびペプ
チドの分野で使用されるものが適宜に採用されうるが、
なかでもたとえばベンジル、ベンツヒドリル、トリチ
ル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、ｏ−ニ
トロベンジル、フェネチル、２−トリメチルシリルエチ
ル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル、ｔ−ブチ
ル、アリルなどが用いられる。
【００２３】上記式（Ｉ）中、ＣＯＯＨで示されるカル
バペネム３位のカルボキシル基は前述したようにエステ
ル化されていてもよい。エステル化されたカルボキシル
基のエステル残基は、一般式（Ｉ）で表される化合物を
製造するに至る段階で、または一般式（Ｉ）で表される
化合物の段階で、必要に応じて異なる残基に変換しても
よい。この変換には、β−ラクタム系抗菌剤の分野で同
様の目的で通常採用される反応を用いることができる。
バペネム３位のカルボキシル基は前述したようにエステ
ル化されていてもよい。エステル化されたカルボキシル
基のエステル残基は、一般式（Ｉ）で表される化合物を
製造するに至る段階で、または一般式（Ｉ）で表される
化合物の段階で、必要に応じて異なる残基に変換しても
よい。この変換には、β−ラクタム系抗菌剤の分野で同
様の目的で通常採用される反応を用いることができる。
【００２４】このようにして得られる目的化合物（Ｉ）
は公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩
析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単
離精製することができる。また反応生成物中に保護基が
含まれている場合には、必要ならばその保護基を通常の
方法により除去することによって化合物（Ｉ）が得られ
る。従来よりβ−ラクタム、ペプチド合成の分野ではア
ミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルの保護基は十分
研究され、保護の方法及び脱保護の方法は確立されてお
り、これらの方法を本発明の目的物およびその合成中間
体の製造法で利用することができる。たとえば該保護基
を除去する方法としては、酸による方法、塩基による方
法、０価パラジウムを用いる方法、塩化アルミニウムに
よる方法、ヒドラジンによる方法、還元による方法、Ｎ
−メチルジチオカルバミン酸ナトリウムによる方法など
の公知の手段を適宜選択して用いることができる。
は公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩
析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単
離精製することができる。また反応生成物中に保護基が
含まれている場合には、必要ならばその保護基を通常の
方法により除去することによって化合物（Ｉ）が得られ
る。従来よりβ−ラクタム、ペプチド合成の分野ではア
ミノ、ヒドロキシルまたはカルボキシルの保護基は十分
研究され、保護の方法及び脱保護の方法は確立されてお
り、これらの方法を本発明の目的物およびその合成中間
体の製造法で利用することができる。たとえば該保護基
を除去する方法としては、酸による方法、塩基による方
法、０価パラジウムを用いる方法、塩化アルミニウムに
よる方法、ヒドラジンによる方法、還元による方法、Ｎ
−メチルジチオカルバミン酸ナトリウムによる方法など
の公知の手段を適宜選択して用いることができる。
【００２５】化合物（Ｉ）は、臨床分離株菌を含むグラ
ム陽性及びグラム陰性細菌に対して優れた抗菌活性を示
しかつ極めて低毒性で、経口吸収性もよく、物理化学的
および生化学的に安定（特にＤＨＰ−Ｉに対して安定）
な価値ある抗生物質であるので、人及び家畜の医薬とし
て利用され、種々の細菌によって引きおこされる感染症
を治療及び予防する抗菌剤として安全に使用できる。さ
らに本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば飼料を防腐する
ために殺菌剤として動物用飼料に添加することもでき
る。また医科及び歯科装置上の有害な細菌を除去するた
めの殺菌剤として用いることができる。本発明の化合物
（Ｉ）は、単独でまたは他の活性成分（他の抗菌剤、抗
炎症剤、解熱剤、鎮痛剤など）と組合せて、必要により
医薬として許容される担体のほか、たとえば安定化剤,
分散剤などの補助剤を適宜加えて、常法により例えば注
射剤、カプセル剤、錠剤、液剤（たとえば懸濁液、乳濁
液など）などの製剤として使用することができる。これ
らは、非経口的に（例えば静脈または筋肉内に注射）ま
たは経口的に投与することができる。注射用製剤は、ア
ンプルまたは防腐剤を添加した容器の使用形態で提供し
得る。該製剤は、油性または水性溶媒中の懸濁液、溶液
または乳濁液であってもよく、公知の懸濁剤、安定化剤
及び（または）散剤などの補助剤を適宜含有していても
よい。また、化合物（Ｉ）は、粉末剤、散剤として使用
直前に適当 な溶媒、たとえば殺菌した発熱性物質を含
有していない水で溶解したのち使用に供することもでき
る。
ム陽性及びグラム陰性細菌に対して優れた抗菌活性を示
しかつ極めて低毒性で、経口吸収性もよく、物理化学的
および生化学的に安定（特にＤＨＰ−Ｉに対して安定）
な価値ある抗生物質であるので、人及び家畜の医薬とし
て利用され、種々の細菌によって引きおこされる感染症
を治療及び予防する抗菌剤として安全に使用できる。さ
らに本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば飼料を防腐する
ために殺菌剤として動物用飼料に添加することもでき
る。また医科及び歯科装置上の有害な細菌を除去するた
めの殺菌剤として用いることができる。本発明の化合物
（Ｉ）は、単独でまたは他の活性成分（他の抗菌剤、抗
炎症剤、解熱剤、鎮痛剤など）と組合せて、必要により
医薬として許容される担体のほか、たとえば安定化剤,
分散剤などの補助剤を適宜加えて、常法により例えば注
射剤、カプセル剤、錠剤、液剤（たとえば懸濁液、乳濁
液など）などの製剤として使用することができる。これ
らは、非経口的に（例えば静脈または筋肉内に注射）ま
たは経口的に投与することができる。注射用製剤は、ア
ンプルまたは防腐剤を添加した容器の使用形態で提供し
得る。該製剤は、油性または水性溶媒中の懸濁液、溶液
または乳濁液であってもよく、公知の懸濁剤、安定化剤
及び（または）散剤などの補助剤を適宜含有していても
よい。また、化合物（Ｉ）は、粉末剤、散剤として使用
直前に適当 な溶媒、たとえば殺菌した発熱性物質を含
有していない水で溶解したのち使用に供することもでき
る。
【００２６】化合物（Ｉ）は結合剤（たとえばシロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガン
トゴム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースな
ど）、充填剤（たとえばラクトース、糖類、とうもろこ
し澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、グリシンな
ど）、 かったく剤（たとえばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカなど）、
崩かい剤（たとえば馬鈴著澱粉など）または湿潤剤（た
とえばナトリウムラウリルサルフェートなど）と適宜混
合したのち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、散剤、粉
末とすることができる。錠剤、散剤などは自体公知の方
法によってフィルムコーティングすることもできる。経
口用製剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シ
ロップ、エリキシルなどの液状製剤として用いてもよ
い。また、これらの製剤に、例えば公知の酸化防止剤、
防腐剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、粘稠剤または風味剤
などの成分を混合してもよい。さらに、製剤に他の活性
成分（例えば他のβ−ラクタム系抗生物質）を混合して
より広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とすることも
できる。
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガン
トゴム、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースな
ど）、充填剤（たとえばラクトース、糖類、とうもろこ
し澱粉、燐酸カルシウム、ソルビトール、グリシンな
ど）、 かったく剤（たとえばステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカなど）、
崩かい剤（たとえば馬鈴著澱粉など）または湿潤剤（た
とえばナトリウムラウリルサルフェートなど）と適宜混
合したのち、経口投与用の錠剤、カプセル剤、散剤、粉
末とすることができる。錠剤、散剤などは自体公知の方
法によってフィルムコーティングすることもできる。経
口用製剤は、水性または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シ
ロップ、エリキシルなどの液状製剤として用いてもよ
い。また、これらの製剤に、例えば公知の酸化防止剤、
防腐剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、粘稠剤または風味剤
などの成分を混合してもよい。さらに、製剤に他の活性
成分（例えば他のβ−ラクタム系抗生物質）を混合して
より広いスペクトルの抗菌活性を示す製剤とすることも
できる。
【００２７】化合物（Ｉ）を含む医薬組成物全体に対す
る化合物（Ｉ）の配合割合は、その形態によっても異な
るが、抗菌剤一般に用いられている割合でよく、たとえ
ばカプセル剤、錠剤、顆粒剤などの固形製剤においては
約３０ないし９５重量％である。化合物（Ｉ）は、細菌
感染症治療剤として、例えば人や他の哺乳動物（たとえ
ばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタな
ど）におけるたとえば呼吸器感染症、***症、化膿
性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科感染症、耳
鼻科感染症、外科感染症などの治療及び予防に用いるこ
とができる。化合物（Ｉ）の１日投与量は、患者の状態
や体重、投与の方法などにより異なるが、たとえば呼吸
器感染症の治療の場合、非経口投与では、成人体重１kg
当り活性成分(すなわち化合物（Ｉ）)として約０.５な
いし８０mg、好ましくは約２ないし４０mgであり、毎日
１ないし４回に分けて静脈または筋肉内注射により投与
するのが適当である。また経口投与量は、１日当り１な
いし３回に分けて成人の体重１kg当り活性成分として約
１ないし５００mg、好ましくは約５ないし１００mgが適
当である。
る化合物（Ｉ）の配合割合は、その形態によっても異な
るが、抗菌剤一般に用いられている割合でよく、たとえ
ばカプセル剤、錠剤、顆粒剤などの固形製剤においては
約３０ないし９５重量％である。化合物（Ｉ）は、細菌
感染症治療剤として、例えば人や他の哺乳動物（たとえ
ばマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタな
ど）におけるたとえば呼吸器感染症、***症、化膿
性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科感染症、耳
鼻科感染症、外科感染症などの治療及び予防に用いるこ
とができる。化合物（Ｉ）の１日投与量は、患者の状態
や体重、投与の方法などにより異なるが、たとえば呼吸
器感染症の治療の場合、非経口投与では、成人体重１kg
当り活性成分(すなわち化合物（Ｉ）)として約０.５な
いし８０mg、好ましくは約２ないし４０mgであり、毎日
１ないし４回に分けて静脈または筋肉内注射により投与
するのが適当である。また経口投与量は、１日当り１な
いし３回に分けて成人の体重１kg当り活性成分として約
１ないし５００mg、好ましくは約５ないし１００mgが適
当である。
【００２８】
【発明の実施の形態】以下に参考例,実施例で本発明を
さらに詳しく説明する。しかしこれらは単なる例であっ
て本発明を何ら限定するものではない。以下の参考例、
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬ
Ｃ（薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれ
た。ＴＬＣ観察においては、Ｔ ＬＣプレートとしてメ
ルク（Merck）社製の６０Ｆ254を、展開溶媒としてはカ
ラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶
媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シ
リカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０
〜２３０または２３０〜４００メッシュ）を用いた。Ｃ
ＨＰ−２０Ｐ樹脂は三菱化学製である。溶媒は必要に応
じ、精製、乾燥して用いた。ＩＲスペクトルは日本分光
社製のＩＲ−８１０または堀場製作所製のＦＴ−２００
を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは内部または外部
基準としてテトラメチルシランまたは３−（トリメチル
シリル）プロピオン酸ナトリウムを用いてバリアン（Va
rian）社製ＧＥＭＩＮＩ２００（２００ＭＨz）スペク
トロメーターで測定し、全δ値をppmで示した。混合溶
媒において（ ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比
である。混合溶媒における％は容量パーセントを示す。
参考例、実施例中の記号は次のような意味を有する。
さらに詳しく説明する。しかしこれらは単なる例であっ
て本発明を何ら限定するものではない。以下の参考例、
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬ
Ｃ（薄層クロマトグラフィー）による観察下に行なわれ
た。ＴＬＣ観察においては、Ｔ ＬＣプレートとしてメ
ルク（Merck）社製の６０Ｆ254を、展開溶媒としてはカ
ラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶
媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シ
リカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０（７０
〜２３０または２３０〜４００メッシュ）を用いた。Ｃ
ＨＰ−２０Ｐ樹脂は三菱化学製である。溶媒は必要に応
じ、精製、乾燥して用いた。ＩＲスペクトルは日本分光
社製のＩＲ−８１０または堀場製作所製のＦＴ−２００
を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは内部または外部
基準としてテトラメチルシランまたは３−（トリメチル
シリル）プロピオン酸ナトリウムを用いてバリアン（Va
rian）社製ＧＥＭＩＮＩ２００（２００ＭＨz）スペク
トロメーターで測定し、全δ値をppmで示した。混合溶
媒において（ ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比
である。混合溶媒における％は容量パーセントを示す。
参考例、実施例中の記号は次のような意味を有する。
【００２９】 s :シングレット d :ダブレット t :トリプレット dd :ダブル ダブレット m :マルチプレット br :幅広い Ｊ :カップリング定数 また参考例、実施例中の略号は次の意味を表わす。 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＰＮＢ：４−ニトロベンジル ＰＮＺ：４−ニトロベンジルオキシカルボニル ＴＢＳ：tert−ブチルジメチルシリル Ａloc：アリルオキシカルボニル
【００３０】参考例１ (2S,4R)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン
酸 tert-ブチルクロロジメチルシラン (60 g) の乾燥 DMF
(400 ml) 溶液に、トリエチルアミン (80 ml, 0.56 mo
l) と (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸 (37.2 g) を加
え、室温で 5時間撹拌した。反応液に 3％ 炭酸水素ナ
トリウム水溶液 (1.2 l) を加えて 30分間撹拌後、ヘキ
サンで洗浄した。得られた水溶液に 1N 塩酸を加えて p
H を 3に調整し、エーテルで抽出した。抽出液を 0.01N
塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下減圧下溶媒留去して得られた残さを
真空乾燥し、表題化合物 (49.9 g) を黄色固形物として
得た。 IR (KBr): 2950, 2930, 2850, 1730, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.8
7 (9H, s), 2.1-2.4 (2H, m), 3.4-3.7 (2H, m), 4.4-
4.6 (2H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.70 (1H, brs),7.4-
7.6 (2H, m), 8.1-8.3 (2H, m).
トロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン
酸 tert-ブチルクロロジメチルシラン (60 g) の乾燥 DMF
(400 ml) 溶液に、トリエチルアミン (80 ml, 0.56 mo
l) と (2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸 (37.2 g) を加
え、室温で 5時間撹拌した。反応液に 3％ 炭酸水素ナ
トリウム水溶液 (1.2 l) を加えて 30分間撹拌後、ヘキ
サンで洗浄した。得られた水溶液に 1N 塩酸を加えて p
H を 3に調整し、エーテルで抽出した。抽出液を 0.01N
塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下減圧下溶媒留去して得られた残さを
真空乾燥し、表題化合物 (49.9 g) を黄色固形物として
得た。 IR (KBr): 2950, 2930, 2850, 1730, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.8
7 (9H, s), 2.1-2.4 (2H, m), 3.4-3.7 (2H, m), 4.4-
4.6 (2H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 5.70 (1H, brs),7.4-
7.6 (2H, m), 8.1-8.3 (2H, m).
【００３１】参考例２ (2S,4R)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-ヒドロ
キシメチル-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン 参考例１で得られた化合物 (49.9 g) の乾燥 THF (300
ml) 溶液にトリエチルアミン (21 ml, 0.15 mol) を加
え、-10〜-15 ℃でクロロぎ酸エチル (13.8 ml,0.144 m
ol) を添加して同温で 15 分間撹拌した。反応液を濾過
して得られた溶液を水素化ホウ素ナトリウム (9.1 g)
水溶液 (100 ml) に 0 ℃で加えた。同温で 30 分間撹
拌後、減圧下 THF を留去した。得られた残さに酢酸エ
チルを加え、水、0.1 N 塩酸、水、炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さをカラ
ムクロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 800 g, 展
開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン, 1 : 1) で精製し、表題
化合物 (38.6 g) を黄色固形物として得た。 IR (KBr): 2930, 2850, 1700, 1670 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.8
6 (9H, s), 1.6-2.1 (2H, m), 3.4-3.9 (4H, m), 4.1-
4.4 (3H, m), 5.26 (2H, ABq, J = 13.6 Hz), 7.51 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz).
キシメチル-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピ
ロリジン 参考例１で得られた化合物 (49.9 g) の乾燥 THF (300
ml) 溶液にトリエチルアミン (21 ml, 0.15 mol) を加
え、-10〜-15 ℃でクロロぎ酸エチル (13.8 ml,0.144 m
ol) を添加して同温で 15 分間撹拌した。反応液を濾過
して得られた溶液を水素化ホウ素ナトリウム (9.1 g)
水溶液 (100 ml) に 0 ℃で加えた。同温で 30 分間撹
拌後、減圧下 THF を留去した。得られた残さに酢酸エ
チルを加え、水、0.1 N 塩酸、水、炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さをカラ
ムクロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 800 g, 展
開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン, 1 : 1) で精製し、表題
化合物 (38.6 g) を黄色固形物として得た。 IR (KBr): 2930, 2850, 1700, 1670 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.05 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.8
6 (9H, s), 1.6-2.1 (2H, m), 3.4-3.9 (4H, m), 4.1-
4.4 (3H, m), 5.26 (2H, ABq, J = 13.6 Hz), 7.51 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz).
【００３２】参考例３ (2S,4R)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-メタン
スルホニルオキシメチル-1-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン 参考例２で得られた化合物 (38.6 g) の乾燥 THF (230
ml) 溶液に氷冷下トリエチルアミン (15.7 ml) と塩化
メタンンスルホニル (8.0 ml) を加え、同温で30 分間
撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液 (300 m
l) を加えて 30分間撹拌後、エーテルで抽出した。抽出
液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを真空
乾燥し、表題化合物 (42.1 g) を黄色油状物として得
た。 IR (neat): 2950, 2920, 2850, 1710 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.8
6 (9H, s), 2.0-2.1 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.4-3.6
(2H, m), 4.2-4.7 (4H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 7.51 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz).
スルホニルオキシメチル-1-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)ピロリジン 参考例２で得られた化合物 (38.6 g) の乾燥 THF (230
ml) 溶液に氷冷下トリエチルアミン (15.7 ml) と塩化
メタンンスルホニル (8.0 ml) を加え、同温で30 分間
撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液 (300 m
l) を加えて 30分間撹拌後、エーテルで抽出した。抽出
液を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残さを真空
乾燥し、表題化合物 (42.1 g) を黄色油状物として得
た。 IR (neat): 2950, 2920, 2850, 1710 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.8
6 (9H, s), 2.0-2.1 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.4-3.6
(2H, m), 4.2-4.7 (4H, m), 5.1-5.4 (2H, m), 7.51 (2
H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz).
【００３３】参考例４ (2S,4R)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-1-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-2-(フタルイミドメチ
ル)ピロリジン 参考例３で得られた化合物 (37.2 g) の乾燥 DMF (300
ml) 溶液にフタルイミドカリウム (42.3 g) とヨウ化ナ
トリウム (13.7 g) を加え、90 ℃で 4.5 時間撹拌し
た。室温まで冷却後、反応液にエーテル (1 l) を加
え、水、10％ チオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残
さをカラムクロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 80
0 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン,1 : 5 → 1 : 2)
で精製し、表題化合物 (28.6 g) を黄色アモルファス
状物として得た。 IR (KBr): 2950, 2930, 2850, 1770, 1710 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.03 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.9
-2.1 (2H, m), 3.4-3.6(2H, m), 3.7-4.0 (2H, m), 4.3
-4.5 (2H, m), 5.0-5.3 (2H, m), 7.4-7.6 (2H,m), 7.7
-7.9 (4H, m), 8.18 (2H, d, J = 8.4 Hz).
トロベンジルオキシカルボニル)-2-(フタルイミドメチ
ル)ピロリジン 参考例３で得られた化合物 (37.2 g) の乾燥 DMF (300
ml) 溶液にフタルイミドカリウム (42.3 g) とヨウ化ナ
トリウム (13.7 g) を加え、90 ℃で 4.5 時間撹拌し
た。室温まで冷却後、反応液にエーテル (1 l) を加
え、水、10％ チオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残
さをカラムクロマトグラフィー (担体: シリカゲル, 80
0 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサン,1 : 5 → 1 : 2)
で精製し、表題化合物 (28.6 g) を黄色アモルファス
状物として得た。 IR (KBr): 2950, 2930, 2850, 1770, 1710 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.03 (6H, s), 0.83 (9H, s), 1.9
-2.1 (2H, m), 3.4-3.6(2H, m), 3.7-4.0 (2H, m), 4.3
-4.5 (2H, m), 5.0-5.3 (2H, m), 7.4-7.6 (2H,m), 7.7
-7.9 (4H, m), 8.18 (2H, d, J = 8.4 Hz).
【００３４】参考例５ (2S,4R)-2-アリルオキシカルボニルアミノメチル-4-ter
t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-(4-ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン 参考例４で得られた化合物 (30.0 g) のエタノール (56
0 ml) 溶液にヒドラジン 1 水和物 (6.0 ml, 0.11 mol)
を加え、5.5 時間加熱還流した。室温まで冷却後、不
溶物を濾去し、エタノールで洗浄した。濾液と洗液を合
わせ、減圧下に濃縮した。得られた残さにエーテル (50
0 ml) を加え、不溶物を濾去後、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留
去して得られた残さを、乾燥 THF (200 ml) に溶解し、
氷冷下トリエチルアミン (11.6 ml) と クロロぎ酸アリ
ル (7.1 ml) を加えて同温で 30 分間撹拌した。反応液
に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出し
た。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去して得られた残さをカラムクロマトグラフィー
(担体: シリカゲル, 800 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘ
キサン, 1 : 3 → 1 : 2) で精製し、表題化合物 (23.2
g) を黄色油状物として得た。 IR (neat): 2950, 2920, 2850, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.8
5 (9H, s), 1.8-2.1 (2H, m), 3.2-3.7 (4H, m), 4.1-
4.2 (1H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 4.56 (2H, d, J= 5.4
Hz), 5.1-5.4 (4H, m), 5.78 (1H, brs), 5.8-6.1 (1H,
m), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.
8 Hz).
t-ブチルジメチルシリルオキシ-1-(4-ニトロベンジルオ
キシカルボニル)ピロリジン 参考例４で得られた化合物 (30.0 g) のエタノール (56
0 ml) 溶液にヒドラジン 1 水和物 (6.0 ml, 0.11 mol)
を加え、5.5 時間加熱還流した。室温まで冷却後、不
溶物を濾去し、エタノールで洗浄した。濾液と洗液を合
わせ、減圧下に濃縮した。得られた残さにエーテル (50
0 ml) を加え、不溶物を濾去後、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒留
去して得られた残さを、乾燥 THF (200 ml) に溶解し、
氷冷下トリエチルアミン (11.6 ml) と クロロぎ酸アリ
ル (7.1 ml) を加えて同温で 30 分間撹拌した。反応液
に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エーテルで抽出し
た。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去して得られた残さをカラムクロマトグラフィー
(担体: シリカゲル, 800 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘ
キサン, 1 : 3 → 1 : 2) で精製し、表題化合物 (23.2
g) を黄色油状物として得た。 IR (neat): 2950, 2920, 2850, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.8
5 (9H, s), 1.8-2.1 (2H, m), 3.2-3.7 (4H, m), 4.1-
4.2 (1H, m), 4.3-4.4 (1H, m), 4.56 (2H, d, J= 5.4
Hz), 5.1-5.4 (4H, m), 5.78 (1H, brs), 5.8-6.1 (1H,
m), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.
8 Hz).
【００３５】参考例６ (2S,4R)-2-アリルオキシカルボニルアミノメチル-4-ヒ
ドロキシ-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン 参考例５で得られた化合物 (24.5 g) のメタノール (25
0 ml) 溶液に 6N 塩酸(30 ml) を加え、室温で 30 分間
撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去して得られた残さをカラムクロマトグラフィー (担
体: シリカゲル, 500 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサ
ン, 2: 1 → 酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (17.4
g) を黄色油状物として得た。 IR (neat): 3350, 2940, 1690 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.72 (1H, d, J = 3.6 Hz), 1.9-
2.2 (2H, m), 3.2-3.8 (4H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.4
-4.5 (1H, m), 4.55 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.1-5.4 (2
H, m), 5.24 (2H, s), 5.74 (1H, brs), 5.8-6.0 (1H,
m), 7.53 (2H, d,J = 8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.8
Hz).
ドロキシ-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン 参考例５で得られた化合物 (24.5 g) のメタノール (25
0 ml) 溶液に 6N 塩酸(30 ml) を加え、室温で 30 分間
撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去して得られた残さをカラムクロマトグラフィー (担
体: シリカゲル, 500 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘキサ
ン, 2: 1 → 酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (17.4
g) を黄色油状物として得た。 IR (neat): 3350, 2940, 1690 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.72 (1H, d, J = 3.6 Hz), 1.9-
2.2 (2H, m), 3.2-3.8 (4H, m), 4.1-4.2 (1H, m), 4.4
-4.5 (1H, m), 4.55 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.1-5.4 (2
H, m), 5.24 (2H, s), 5.74 (1H, brs), 5.8-6.0 (1H,
m), 7.53 (2H, d,J = 8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.8
Hz).
【００３６】参考例７ (2S,4S)-2-アリルオキシカルボニルアミノメチル-4-ベ
ンゾイルチオ-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン トリフェニルホスフィン (18.1 g) の乾燥 THF (110 m
l) 溶液に、-20 ℃ でアゾカルボン酸ジイソプロピル
(13.6 ml) を加え、次いで参考例６で得られた化合物
(17.4 g) とチオ安息香酸 (7.8 ml) の乾燥 THF (200 m
l) 溶液を滴下して、室温で 1.5 時間撹拌した。反応液
に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去して得られた残さをカラムクロマトグ
ラフィー (担体: シリカゲル, 800 g, 展開溶媒: 酢酸
エチル-ヘキサン, 1 : 2 → 2 : 3) で精製し、表題化
合物(23.2 g) を黄色固形物として得た。 IR (KBr): 2920, 1720, 1675 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.8-2.0 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.3-3.6 (3H, m), 4.0-4.3 (3H, m), 4.57 (2H, d,
J = 5.6 Hz), 5.1-5.4 (2H, m), 5.25 (2H, s),5.75
(1H, brs), 5.8-6.0 (1H, m), 7.4-7.7 (5H, m), 7.93
(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ンゾイルチオ-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)
ピロリジン トリフェニルホスフィン (18.1 g) の乾燥 THF (110 m
l) 溶液に、-20 ℃ でアゾカルボン酸ジイソプロピル
(13.6 ml) を加え、次いで参考例６で得られた化合物
(17.4 g) とチオ安息香酸 (7.8 ml) の乾燥 THF (200 m
l) 溶液を滴下して、室温で 1.5 時間撹拌した。反応液
に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下溶媒を留去して得られた残さをカラムクロマトグ
ラフィー (担体: シリカゲル, 800 g, 展開溶媒: 酢酸
エチル-ヘキサン, 1 : 2 → 2 : 3) で精製し、表題化
合物(23.2 g) を黄色固形物として得た。 IR (KBr): 2920, 1720, 1675 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.8-2.0 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.3-3.6 (3H, m), 4.0-4.3 (3H, m), 4.57 (2H, d,
J = 5.6 Hz), 5.1-5.4 (2H, m), 5.25 (2H, s),5.75
(1H, brs), 5.8-6.0 (1H, m), 7.4-7.7 (5H, m), 7.93
(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz).
【００３７】参考例８ (2S,4S)-2-アリルオキシカルボニルアミノメチル-4-メ
ルカプト-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン 参考例７で得られた化合物 (22.9 g) のメタノール - T
HF (1 : 1, 830 ml)溶液に、氷冷下で 28％ ナトリウム
メトキシドメタノール溶液 (11.2 ml) を加え、同温で
1 時間撹拌した。反応液に 1N 塩酸 (72 ml) を加え、
減圧濃縮して得られた残さに炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去して得られた残さをカラムクロマトグラフィー
(担体: シリカゲル, 600 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘ
キサン, 1 : 2 → 1 : 1) で精製し、表題化合物 (12.6
g) を淡橙色固形物として得た。 IR (KBr): 3340, 2950, 2920, 2860, 1690 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.6-1.8 (2H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.1-3.7 (4H, m), 3.9-4.2 (2H, m), 4.56 (2H, d,
J = 5.6 Hz), 5.2-5.4 (2H, m), 5.23 (2H, s),5.76
(1H, brs), 5.8-6.0 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.8 H
z), 8.24 (2H, d,J = 8.8 Hz).
ルカプト-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン 参考例７で得られた化合物 (22.9 g) のメタノール - T
HF (1 : 1, 830 ml)溶液に、氷冷下で 28％ ナトリウム
メトキシドメタノール溶液 (11.2 ml) を加え、同温で
1 時間撹拌した。反応液に 1N 塩酸 (72 ml) を加え、
減圧濃縮して得られた残さに炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒
を留去して得られた残さをカラムクロマトグラフィー
(担体: シリカゲル, 600 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘ
キサン, 1 : 2 → 1 : 1) で精製し、表題化合物 (12.6
g) を淡橙色固形物として得た。 IR (KBr): 3340, 2950, 2920, 2860, 1690 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.6-1.8 (2H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.1-3.7 (4H, m), 3.9-4.2 (2H, m), 4.56 (2H, d,
J = 5.6 Hz), 5.2-5.4 (2H, m), 5.23 (2H, s),5.76
(1H, brs), 5.8-6.0 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.8 H
z), 8.24 (2H, d,J = 8.8 Hz).
【００３８】参考例９ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-アリルオキシカルボニルアミ
ノメチル-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例８で得られた化合物 (12.6 g) の乾燥アセトニト
リル (800 ml) 溶液に、氷冷下でジイソプロピルエチル
アミン (6.7 ml) と (4R,5S,6S)-3-[(ジフェニルホスホ
ノ)オキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル (22.8 g) を加えて室温で 4.5 時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残さに酢酸
エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去して得られた残さをカラムクロマトグラフィー
(担体: シリカゲル, 500 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘ
キサン, 2 : 1 → 酢酸エチル) で精製し、表題化合物
(21.1 g) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3450, 2970, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.36
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.5-2.0 (2H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.28 (1H, dd, J = 2.6 and 7.0 Hz), 3.3-3.7 (5
H, m), 3.9-4.3 (3H, m), 4.26 (1H, dd, J = 2.6 and
9.4 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.24 (2H, s),
5.2-5.4 (2H, m), 5.37 (2H, ABq, J = 13.6 Hz), 5.60
(1H, brs), 5.8-6.0 (1H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.65
(2H, d, J= 8.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.2
4 (2H, d, J = 8.8 Hz).
ノメチル-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロ
リジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例８で得られた化合物 (12.6 g) の乾燥アセトニト
リル (800 ml) 溶液に、氷冷下でジイソプロピルエチル
アミン (6.7 ml) と (4R,5S,6S)-3-[(ジフェニルホスホ
ノ)オキシ-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オ
キソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル (22.8 g) を加えて室温で 4.5 時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残さに酢酸
エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去して得られた残さをカラムクロマトグラフィー
(担体: シリカゲル, 500 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘ
キサン, 2 : 1 → 酢酸エチル) で精製し、表題化合物
(21.1 g) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3450, 2970, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.36
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.5-2.0 (2H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.28 (1H, dd, J = 2.6 and 7.0 Hz), 3.3-3.7 (5
H, m), 3.9-4.3 (3H, m), 4.26 (1H, dd, J = 2.6 and
9.4 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.24 (2H, s),
5.2-5.4 (2H, m), 5.37 (2H, ABq, J = 13.6 Hz), 5.60
(1H, brs), 5.8-6.0 (1H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.65
(2H, d, J= 8.8 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.2
4 (2H, d, J = 8.8 Hz).
【００３９】実施例１−ａ (4R,5S,6S)-4-メチル-3-[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)-5-[[N-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)グリシル]アミノメチル]ピロリジン-3-イルチ
オ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)エチ
ル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物 (400 mg) の乾燥ジク
ロロメタン (8 ml) 溶液に、氷冷下ジメチルアミノトリ
メチルシラン (0.26 ml) を加え、同温で 1 時間撹拌し
た。反応液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(0) (42mg) を加えて氷冷下に 30 分間撹拌し、D
MF を加えて減圧下にジクロロメタンと過剰のジメチル
アミノトリメチルシランを留去した。得られた DMF 溶
液に氷冷下トリエチルアミン (0.18 ml)、N-(4-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)グリシン (280 mg)、及びシ
アノリン酸ジエチル (0.20 ml) を順次加え、同温で 30
分間撹拌した。反応液に酢酸エチル (30 ml) を加え、
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
て得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー
(担体: シリカゲル, 15 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘ
キサン, 2 : 1 → 酢酸エチル) で精製し、表題化合物
(376 mg) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2960, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.2-1.3 (6H, m),
1.6-1.9 (1H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.2-4.3 (12H,
m), 5.23 (4H, s), 5.34 (2H, ABq, J = 14.2 Hz),5.62
(1H, brs), 5.90 (1H, brs), 7.4-7.7 (6H, m), 8.1-
8.3 (6H, m). 実施例１−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)グリシル]ア
ミノメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロ
ベンジル 実施例１−ａの方法で得られた化合物(369 mg) の乾燥
THF (4 ml) 溶液に p-トルエンスルホン酸ピリジニウム
(1.5 mg) 水溶液 (2 ml) を加え、室温で 1時間撹拌し
た。 反応液に酢酸エチル (30 ml) を加え、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去して得られた残さをフラッシュカラムクロマト
グラフィー (担体: シリカゲル, 15 g, 展開溶媒: 酢酸
エチル-エタノール, 4 : 1) で精製し、表題化合物 (32
3 mg) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1765, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (2H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.2-4.3 (12H, m), 5.23 (4H, s), 5.35 (2H, AB
q, J = 13.8 Hz), 7.5-7.7 (6H, m), 8.1-8.3 (6H, m). 実施例１−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-(グリシルアミノメチル)ピロ
リジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸 実施例１−ｂの方法で得られた化合物 (317 mg) の THF
(11 ml) 溶液に、pH7MOPS 緩衝液 (0.1 M, 11 ml) と
10％ パラジウム-炭素 (461 mg) を加えて、水素雰囲気
下、室温で 2 時間撹拌した。パラジウム-炭素を濾去
し、水洗後、濾液と洗液を合わせて減圧下約 30 ml ま
で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで洗浄し、減圧
濃縮して得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラ
フィー (担体: CHP-20P, 40 ml, 展開溶媒: 水 → 10％
エタノール → 20％ エタノール→ 30％ エタノール)
で精製した。溶出液を減圧濃縮し 0.1 N 塩酸を加えてp
Hを 6.0に調整後、濃縮、凍結乾燥し、表題化合物の塩
酸塩 (38 mg) を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2970, 1750, 1680 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.29 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.6-2.9 (1H,
m), 3.3-3.7 (5H, m), 3.8-4.1 (3H, m), 3.92 (2H,
s), 4.2-4.3 (2H, m).
オキシカルボニル)-5-[[N-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)グリシル]アミノメチル]ピロリジン-3-イルチ
オ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)エチ
ル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物 (400 mg) の乾燥ジク
ロロメタン (8 ml) 溶液に、氷冷下ジメチルアミノトリ
メチルシラン (0.26 ml) を加え、同温で 1 時間撹拌し
た。反応液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(0) (42mg) を加えて氷冷下に 30 分間撹拌し、D
MF を加えて減圧下にジクロロメタンと過剰のジメチル
アミノトリメチルシランを留去した。得られた DMF 溶
液に氷冷下トリエチルアミン (0.18 ml)、N-(4-ニトロ
ベンジルオキシカルボニル)グリシン (280 mg)、及びシ
アノリン酸ジエチル (0.20 ml) を順次加え、同温で 30
分間撹拌した。反応液に酢酸エチル (30 ml) を加え、
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し
て得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラフィー
(担体: シリカゲル, 15 g, 展開溶媒: 酢酸エチル-ヘ
キサン, 2 : 1 → 酢酸エチル) で精製し、表題化合物
(376 mg) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2960, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.2-1.3 (6H, m),
1.6-1.9 (1H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.2-4.3 (12H,
m), 5.23 (4H, s), 5.34 (2H, ABq, J = 14.2 Hz),5.62
(1H, brs), 5.90 (1H, brs), 7.4-7.7 (6H, m), 8.1-
8.3 (6H, m). 実施例１−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)グリシル]ア
ミノメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロ
ベンジル 実施例１−ａの方法で得られた化合物(369 mg) の乾燥
THF (4 ml) 溶液に p-トルエンスルホン酸ピリジニウム
(1.5 mg) 水溶液 (2 ml) を加え、室温で 1時間撹拌し
た。 反応液に酢酸エチル (30 ml) を加え、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒を留去して得られた残さをフラッシュカラムクロマト
グラフィー (担体: シリカゲル, 15 g, 展開溶媒: 酢酸
エチル-エタノール, 4 : 1) で精製し、表題化合物 (32
3 mg) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1765, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (2H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.2-4.3 (12H, m), 5.23 (4H, s), 5.35 (2H, AB
q, J = 13.8 Hz), 7.5-7.7 (6H, m), 8.1-8.3 (6H, m). 実施例１−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-(グリシルアミノメチル)ピロ
リジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メ
チル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2
-カルボン酸 実施例１−ｂの方法で得られた化合物 (317 mg) の THF
(11 ml) 溶液に、pH7MOPS 緩衝液 (0.1 M, 11 ml) と
10％ パラジウム-炭素 (461 mg) を加えて、水素雰囲気
下、室温で 2 時間撹拌した。パラジウム-炭素を濾去
し、水洗後、濾液と洗液を合わせて減圧下約 30 ml ま
で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで洗浄し、減圧
濃縮して得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラ
フィー (担体: CHP-20P, 40 ml, 展開溶媒: 水 → 10％
エタノール → 20％ エタノール→ 30％ エタノール)
で精製した。溶出液を減圧濃縮し 0.1 N 塩酸を加えてp
Hを 6.0に調整後、濃縮、凍結乾燥し、表題化合物の塩
酸塩 (38 mg) を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2970, 1750, 1680 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.29 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.6-2.9 (1H,
m), 3.3-3.7 (5H, m), 3.8-4.1 (3H, m), 3.92 (2H,
s), 4.2-4.3 (2H, m).
【００４０】実施例２−ａ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-L-セリル]ア
ミノメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロ
ベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(800 mg) と N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-L-セリンを、実施例１
−ａ続いて１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (134
mg) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3400, 2920, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.9 (2H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.2-3.7 (5H, m), 4.0-4.3 (8H, m), 5.22(4H,
s), 5.36 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 5.92 (1H, brs),
7.4-7.7 (6H, m), 8.1-8.3 (6H, m). 実施例２−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[(3S,5S)-5-(L-セリルアミノメチル)ピロリジ
ン-3-イルチオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-
2-カルボン酸 実施例２−ａの方法で得られた化合物(133 mg) を、実
施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩 (40
mg) を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1750, 1670 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.3-3.7 (5H, m), 3.8-4.1 (6H, m), 4.2-4.3(2H,
m).
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-L-セリル]ア
ミノメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロ
ベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(800 mg) と N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-L-セリンを、実施例１
−ａ続いて１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (134
mg) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3400, 2920, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.9 (2H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.2-3.7 (5H, m), 4.0-4.3 (8H, m), 5.22(4H,
s), 5.36 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 5.92 (1H, brs),
7.4-7.7 (6H, m), 8.1-8.3 (6H, m). 実施例２−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[(3S,5S)-5-(L-セリルアミノメチル)ピロリジ
ン-3-イルチオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-
2-カルボン酸 実施例２−ａの方法で得られた化合物(133 mg) を、実
施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩 (40
mg) を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1750, 1670 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.3-3.7 (5H, m), 3.8-4.1 (6H, m), 4.2-4.3(2H,
m).
【００４１】実施例３−ａ (4R, 5S, 6S)-4-メチル-3-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)-5-[[N-(4-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)β-アラニル]アミノメチル]ピロリジン-3
-イル]チオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオ
キシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物 (366 mg) と N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-β-アラニンを実施例
１−ａと同様に反応させ、表題化合物 (323.8 mg) を淡
黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2958, 1774, 1707, 1524, 1348 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.23-1.27 (6 H,
m), 2.42-2.64 (4 H, m), 3.20-4.28 (12 H, m), 5.18-
5.50 (6 H, m), 5.62 (1 H, brs), 7.47-7.67 (7H, m),
8.17-8.26 (6 H, m). 実施例３−ｂ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3
-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-β-アラニ
ル]アミノメチル]ピロリジン-3-イル]チオ]-7-オキソ-1
-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-
ニトロベンジル 実施例３−ａの方法で得られた化合物 (317 mg) を実施
例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (228 mg) を淡
黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3355, 1770, 1701, 1520, 1346 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.36
(3 H, d, J = 6.2 Hz),2.05 (1 H, brs), 2.15-2.63
(4 H, m), 3.26-4.28 (12 H, m), 5.18-5.53 (6H, m),
5.70 (1 H, brs), 6.95 (1 H, brs), 7.47-7.67 (6 H,
m), 8.17-8.25 (6 H, m). 実施例３−ｃ (4R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(β-アラニルアミノメチ
ル)ピロリジン-3-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸 実施例３−ｂの方法で得られた化合物 (228 mg) を実施
例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (53.7 mg) を
無色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3417, 1751, 1653, 1579, 1389 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.67-1.81 (1 H, m), 2.65-2.84
(3 H, m), 3.27-4.29 (12 H, m).
ジルオキシカルボニル)-5-[[N-(4-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)β-アラニル]アミノメチル]ピロリジン-3
-イル]チオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオ
キシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物 (366 mg) と N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-β-アラニンを実施例
１−ａと同様に反応させ、表題化合物 (323.8 mg) を淡
黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2958, 1774, 1707, 1524, 1348 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.23-1.27 (6 H,
m), 2.42-2.64 (4 H, m), 3.20-4.28 (12 H, m), 5.18-
5.50 (6 H, m), 5.62 (1 H, brs), 7.47-7.67 (7H, m),
8.17-8.26 (6 H, m). 実施例３−ｂ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3
-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-β-アラニ
ル]アミノメチル]ピロリジン-3-イル]チオ]-7-オキソ-1
-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-
ニトロベンジル 実施例３−ａの方法で得られた化合物 (317 mg) を実施
例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (228 mg) を淡
黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3355, 1770, 1701, 1520, 1346 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.36
(3 H, d, J = 6.2 Hz),2.05 (1 H, brs), 2.15-2.63
(4 H, m), 3.26-4.28 (12 H, m), 5.18-5.53 (6H, m),
5.70 (1 H, brs), 6.95 (1 H, brs), 7.47-7.67 (6 H,
m), 8.17-8.25 (6 H, m). 実施例３−ｃ (4R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(β-アラニルアミノメチ
ル)ピロリジン-3-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸 実施例３−ｂの方法で得られた化合物 (228 mg) を実施
例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (53.7 mg) を
無色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3417, 1751, 1653, 1579, 1389 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.67-1.81 (1 H, m), 2.65-2.84
(3 H, m), 3.27-4.29 (12 H, m).
【００４２】実施例４−ａ (4R, 5S, 6S)-4-メチル-3-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)-5-[[N-(4-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-L-グルタミニル]アミノメチル]ピロリジ
ン-3-イル]チオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリ
ルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エ
ン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物 (400 mg) と N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-L-グルタミンを実施例
１−ａと同様に反応させ、表題化合物 (247.8mg) を淡
黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2955, 1772, 1709, 1670, 1522, 1346 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.22-1.30 (6 H,
m), 1.69-2.63 (6 H, m), 3.26-4.28 (12 H, m), 5.19-
5.49 (6 H, m), 5.91 (1 H, brs), 6.25 (1 H, brs),
7.48-7.67 (7 H, m), 8.17-8.24 (6 H, m). 実施例４−ｂ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3
-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-L-ク゛ルタミニル]ア
ミノメチル]ピロリジン-3-イル]チオ]-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロ
ベンジル 実施例４−ａの方法で得られた化合物 (248 mg) を実施
例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (190.7 mg) を
淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3355, 1703, 1674, 1520, 1346, 1346 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.28
(3 H, d, J = 6.2 Hz),1.82-2.60 (7 H, m), 3.23-4.2
9 (11 H, m), 5.19-5.53 (6 H, m), 5.63 (1 H,brs),
6.41 (1 H, brs), 6.56 (1 H, brs), 7.50-7.69 (7 H,
m), 8.20-8.26 (6 H, m). 実施例４−ｃ (4R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(L-グルタミニルアミノメ
チル)ピロリジン-3-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
ト-2-エン-2-カルボン酸 実施例４−ｂの方法で得られた化合物 (190.7 mg) を実
施例１−ｃ と同様に反応させ、表題化合物 (27.7 mg)
を無色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3442, 1755, 1670, 1589, 1394 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.68-1.82 (1 H, m), 2.12-2.25
(2 H, m), 2.47 (2 H, d, J = 5.4 Hz), 2.67-2.83 (1
H, m), 3.33-4.29 (11 H, m).
ジルオキシカルボニル)-5-[[N-(4-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-L-グルタミニル]アミノメチル]ピロリジ
ン-3-イル]チオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリ
ルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エ
ン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物 (400 mg) と N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-L-グルタミンを実施例
１−ａと同様に反応させ、表題化合物 (247.8mg) を淡
黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2955, 1772, 1709, 1670, 1522, 1346 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.22-1.30 (6 H,
m), 1.69-2.63 (6 H, m), 3.26-4.28 (12 H, m), 5.19-
5.49 (6 H, m), 5.91 (1 H, brs), 6.25 (1 H, brs),
7.48-7.67 (7 H, m), 8.17-8.24 (6 H, m). 実施例４−ｂ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3
-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-L-ク゛ルタミニル]ア
ミノメチル]ピロリジン-3-イル]チオ]-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロ
ベンジル 実施例４−ａの方法で得られた化合物 (248 mg) を実施
例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (190.7 mg) を
淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3355, 1703, 1674, 1520, 1346, 1346 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.28
(3 H, d, J = 6.2 Hz),1.82-2.60 (7 H, m), 3.23-4.2
9 (11 H, m), 5.19-5.53 (6 H, m), 5.63 (1 H,brs),
6.41 (1 H, brs), 6.56 (1 H, brs), 7.50-7.69 (7 H,
m), 8.20-8.26 (6 H, m). 実施例４−ｃ (4R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(L-グルタミニルアミノメ
チル)ピロリジン-3-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエ
チル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
ト-2-エン-2-カルボン酸 実施例４−ｂの方法で得られた化合物 (190.7 mg) を実
施例１−ｃ と同様に反応させ、表題化合物 (27.7 mg)
を無色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3442, 1755, 1670, 1589, 1394 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.68-1.82 (1 H, m), 2.12-2.25
(2 H, m), 2.47 (2 H, d, J = 5.4 Hz), 2.67-2.83 (1
H, m), 3.33-4.29 (11 H, m).
【００４３】実施例５−ａ (4R, 5S, 6S)-4-メチル-3-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)-5-[[N-(4-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)サルコシル]アミノメチル]ピロリジン-3-
イル]チオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキ
シ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カ
ルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物 (400 mg) と N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)サルコシンを実施例１
−ａと同様に反応させ、表題化合物 (446 mg)を淡黄色
アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2970, 1772, 1709, 1686, 1527, 1348 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.26 (6 H, d, J
= 6.6 Hz), 1.71-1.90 (1 H, m), 2.45-2.70 (1 H, m),
2.98-3.06 (4 H, m), 3.25-3.42 (4 H, m), 3.54-4.26
(7 H, m), 5.09-5.49 (6 H, m), 7.51-7.66 (7 H, m),
8.20-8.24 (6 H,m). 実施例５−ｂ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3
-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)サルコシル]
アミノメチル]ピロリジン-3-イル]チオ]-7-オキソ-1-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニト
ロベンジル 実施例５−ａの方法で得られた化合物(446 mg) を実施
例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (381 mg) を淡
黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3266, 1770, 1716, 1705, 1522, 1348 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.38
(3 H, d, J = 6.8 Hz),1.69-1.94 (2 H, m), 2.50-2.6
9 (1 H, m), 2.98-3.06 (4 H, m), 3.25-4.33 (11 H,
m), 5.08-5.53 (6 H, m), 7.41-7.67 (7 H, m), 8.21-
8.25 (6 H, m). 実施例５−ｃ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7
-オキソ-3-[[(3S,5S)-5-(サルコシルアミノメチル)ピロ
リジン-3-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-
エン-2-カルボン酸 実施例５−ｂの方法で得られた化合物 (381 mg) を実施
例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (91.5 mg) を
無色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3390, 1751, 1684, 1576, 1394 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.29 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.68-1.82 (1 H, m), 2.67-2.75
(1 H, m), 2.80 (3 H, s), 3.33-4.29 (12 H, m).
ジルオキシカルボニル)-5-[[N-(4-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)サルコシル]アミノメチル]ピロリジン-3-
イル]チオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキ
シ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カ
ルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物 (400 mg) と N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)サルコシンを実施例１
−ａと同様に反応させ、表題化合物 (446 mg)を淡黄色
アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2970, 1772, 1709, 1686, 1527, 1348 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.26 (6 H, d, J
= 6.6 Hz), 1.71-1.90 (1 H, m), 2.45-2.70 (1 H, m),
2.98-3.06 (4 H, m), 3.25-3.42 (4 H, m), 3.54-4.26
(7 H, m), 5.09-5.49 (6 H, m), 7.51-7.66 (7 H, m),
8.20-8.24 (6 H,m). 実施例５−ｂ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3
-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)サルコシル]
アミノメチル]ピロリジン-3-イル]チオ]-7-オキソ-1-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニト
ロベンジル 実施例５−ａの方法で得られた化合物(446 mg) を実施
例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (381 mg) を淡
黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3266, 1770, 1716, 1705, 1522, 1348 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.38
(3 H, d, J = 6.8 Hz),1.69-1.94 (2 H, m), 2.50-2.6
9 (1 H, m), 2.98-3.06 (4 H, m), 3.25-4.33 (11 H,
m), 5.08-5.53 (6 H, m), 7.41-7.67 (7 H, m), 8.21-
8.25 (6 H, m). 実施例５−ｃ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7
-オキソ-3-[[(3S,5S)-5-(サルコシルアミノメチル)ピロ
リジン-3-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-
エン-2-カルボン酸 実施例５−ｂの方法で得られた化合物 (381 mg) を実施
例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (91.5 mg) を
無色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3390, 1751, 1684, 1576, 1394 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.29 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.68-1.82 (1 H, m), 2.67-2.75
(1 H, m), 2.80 (3 H, s), 3.33-4.29 (12 H, m).
【００４４】実施例６−ａ (4R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[N,τ-ビス(4-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)-L-ヒスチジル]アミノメチル]
-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-
イル]チオ]-4-メチル-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチル
シリルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エ
ン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル参考例９の方法で得
られた化合物 (400 mg) と N,τ-ビス(4-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)-L-ヒスチジンを実施例１−ａと同
様に反応させ、表題化合物(371 mg) を淡黄色アモルフ
ァス状物として得た。 IR (KBr): 2969, 1770, 1710, 1527, 1349 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.26 (6 H, d, J
= 6.0 Hz), 1.62-1.89 (1 H, m), 2.31-2.60 (1 H, m),
2.87-4.51 (13 H, m), 5.21-5.48 (9 H, m), 6.41-6.6
2 (1 H, brs), 7.46-7.67 (9 H, m), 8.07 (1 H, s),
8.18-8.30 (8 H, m). 実施例６−ｂ (4R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[N,τ-ビス(4-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)-L-ヒスチジル]アミノメチル]
-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-
イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸 4-ニトロベンジル 実施例６−ａの方法で得られた化合物(371 mg) を実施
例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (241 mg) を淡
黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3371, 2970, 1770, 1706, 1524, 1346 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.0 Hz),1.64 (1 H, s), 1.84-1.95 (1
H, m), 2.35-2.60 (1 H, m), 2.84-4.52 (13 H,m), 5.1
2-5.52 (9 H, m), 6.45-6.60 (1 H, brs), 7.48-7.67
(9 H, m), 8.07(1 H, s), 8.18-8.31 (8 H, m). 実施例６−ｃ (4R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(L-ヒスチジルアミノメチ
ル)ピロリジン-3-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸 実施例６−ｂの方法で得られた化合物 (241 mg) を実施
例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (49.9 mg) を
無色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3370, 1753, 1578, 1394 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.29 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.60-1.78 (1 H, m), 2.65-2.77
(1 H, m), 3.22-4.28 (13 H, m), 7.18 (1 H, s),7.98
(1 H, s).
ンジルオキシカルボニル)-L-ヒスチジル]アミノメチル]
-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-
イル]チオ]-4-メチル-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチル
シリルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エ
ン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル参考例９の方法で得
られた化合物 (400 mg) と N,τ-ビス(4-ニトロベンジ
ルオキシカルボニル)-L-ヒスチジンを実施例１−ａと同
様に反応させ、表題化合物(371 mg) を淡黄色アモルフ
ァス状物として得た。 IR (KBr): 2969, 1770, 1710, 1527, 1349 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.26 (6 H, d, J
= 6.0 Hz), 1.62-1.89 (1 H, m), 2.31-2.60 (1 H, m),
2.87-4.51 (13 H, m), 5.21-5.48 (9 H, m), 6.41-6.6
2 (1 H, brs), 7.46-7.67 (9 H, m), 8.07 (1 H, s),
8.18-8.30 (8 H, m). 実施例６−ｂ (4R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-[[N,τ-ビス(4-ニトロベ
ンジルオキシカルボニル)-L-ヒスチジル]アミノメチル]
-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-
イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボ
ン酸 4-ニトロベンジル 実施例６−ａの方法で得られた化合物(371 mg) を実施
例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (241 mg) を淡
黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3371, 2970, 1770, 1706, 1524, 1346 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.0 Hz),1.64 (1 H, s), 1.84-1.95 (1
H, m), 2.35-2.60 (1 H, m), 2.84-4.52 (13 H,m), 5.1
2-5.52 (9 H, m), 6.45-6.60 (1 H, brs), 7.48-7.67
(9 H, m), 8.07(1 H, s), 8.18-8.31 (8 H, m). 実施例６−ｃ (4R, 5S, 6S)-3-[[(3S,5S)-5-(L-ヒスチジルアミノメチ
ル)ピロリジン-3-イル]チオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸 実施例６−ｂの方法で得られた化合物 (241 mg) を実施
例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (49.9 mg) を
無色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3370, 1753, 1578, 1394 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.4 Hz), 1.29 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.60-1.78 (1 H, m), 2.65-2.77
(1 H, m), 3.22-4.28 (13 H, m), 7.18 (1 H, s),7.98
(1 H, s).
【００４５】実施例７−ａ (4R, 5S, 6S)-4-メチル-3-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)-5-[[N-(4-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-L-チロシル]アミノメチル]ピロリジン-3
-イル]チオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオ
キシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物 (400 mg) と N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-L-チロシンを実施例１
−ａと同様に反応させ、表題化合物 (346 mg)を淡黄色
アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2966, 1772-1668, 1520, 1333 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.26 (6 H, d, J
= 6.2 Hz), 1.58-1.80 (1 H, m), 2.21-2.48 (1 H, m),
2.73-4.28 (14 H, m), 5.19-5.60 (6 H, m), 5.79 (1
H, brs), 6.47 (1 H, brs), 6.74-6.80 (2 H, m), 7.00
-7.03 (2 H, m),7.48-7.68 (6 H, m), 8.18-8.24 (6 H,
m). 実施例７−ｂ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3
-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-L-チロシル]
アミノメチル]ピロリジン-3-イル]チオ]-7-オキソ-1-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニト
ロベンジル 実施例７−ａの方法で得られた化合物(346 mg) を 実施
例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (189 mg) を淡
黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3340, 1772, 1700, 1520, 1348 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.4 Hz),1.61 (1 H, s), 1.90-1.95 (1
H, m), 2.20-2.42 (1 H, m), 2.89-4.26 (13 H,m), 5.1
8-5.56 (6 H, m), 6.08-6.12 (1 H, brs), 6.45-6.50
(1 H, brs), 6.77 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (2 H,
d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.68 (7 H, m), 8.20-8.24 (6
H, m). 実施例７−ｃ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7
-オキソ-3-[[(3S,5S)-5-(L-チロシルアミノメチル)ピロ
リジン-3-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-
エン-2-カルボン酸 実施例７−ｂの方法で得られた化合物 (189 mg) を 実
施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (59.9 mg)
を無色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3310, 1751, 1572, 1516, 1392 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.46-1.60 (1 H, m), 2.32-2.39
(1 H, m), 3.02-4.26 (13 H, m), 6.91 (2 H, d,J =
8.4 Hz), 7.18(2 H, d, J = 8.4 Hz).
ジルオキシカルボニル)-5-[[N-(4-ニトロベンジルオキ
シカルボニル)-L-チロシル]アミノメチル]ピロリジン-3
-イル]チオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオ
キシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物 (400 mg) と N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-L-チロシンを実施例１
−ａと同様に反応させ、表題化合物 (346 mg)を淡黄色
アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2966, 1772-1668, 1520, 1333 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9 H, s), 1.26 (6 H, d, J
= 6.2 Hz), 1.58-1.80 (1 H, m), 2.21-2.48 (1 H, m),
2.73-4.28 (14 H, m), 5.19-5.60 (6 H, m), 5.79 (1
H, brs), 6.47 (1 H, brs), 6.74-6.80 (2 H, m), 7.00
-7.03 (2 H, m),7.48-7.68 (6 H, m), 8.18-8.24 (6 H,
m). 実施例７−ｂ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3
-[[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-L-チロシル]
アミノメチル]ピロリジン-3-イル]チオ]-7-オキソ-1-ア
ザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニト
ロベンジル 実施例７−ａの方法で得られた化合物(346 mg) を 実施
例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (189 mg) を淡
黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3340, 1772, 1700, 1520, 1348 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.37
(3 H, d, J = 6.4 Hz),1.61 (1 H, s), 1.90-1.95 (1
H, m), 2.20-2.42 (1 H, m), 2.89-4.26 (13 H,m), 5.1
8-5.56 (6 H, m), 6.08-6.12 (1 H, brs), 6.45-6.50
(1 H, brs), 6.77 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (2 H,
d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.68 (7 H, m), 8.20-8.24 (6
H, m). 実施例７−ｃ (4R, 5S, 6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7
-オキソ-3-[[(3S,5S)-5-(L-チロシルアミノメチル)ピロ
リジン-3-イル]チオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-
エン-2-カルボン酸 実施例７−ｂの方法で得られた化合物 (189 mg) を 実
施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (59.9 mg)
を無色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 3310, 1751, 1572, 1516, 1392 cm-1.1 H-NMR(D2O)δ: 1.23 (3 H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.46-1.60 (1 H, m), 2.32-2.39
(1 H, m), 3.02-4.26 (13 H, m), 6.91 (2 H, d,J =
8.4 Hz), 7.18(2 H, d, J = 8.4 Hz).
【００４６】実施例８−ａ (4R,5S,6S)-4-メチル-3-[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)-5-[[4-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)ブチリル]アミノメチル]ピロリジン-3-
イルチオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキ
シ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カ
ルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(400 mg) と 4-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸 (305 mg)
を、実施例１−ａと同様に反応させ、表題化合物 (295
mg) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2950, 2870, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.26 (6H, d, J =
6.4 Hz), 1.5-2.7 (4H,m), 3.2-4.3 (14H, m), 5.19 (2
H, s), 5.23 (2H, s), 5.35 (2H, ABq, J = 14.4 Hz),
7.4-7.7 (7H, m), 8.1-8.3 (6H, m). 実施例８−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)ブチリ
ル]アミノメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-
アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニ
トロベンジル 実施例８−ａの方法で得られた化合物(294 mg) を、実
施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (242 mg) を
淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 2960, 2930, 2870, 1760, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-2.3 (3H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.2-4.3 (14H, m), 5.18 (2H, s), 5.24 (2H, s),
5.35 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 6.94 (1H, brs), 7.5-
7.7 (6H, m), 8.1-8.3 (6H, m). 実施例８−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(4-アミノブチリル)アミノ
メチル]ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 実施例８−ｂの方法で得られた化合物(238 mg) を、実
施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩 (61
mg) を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2980, 1755, 1650 cm-1．1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 1.9-2.1 (2H,
m), 2.48 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.6-2.8 (1H, m), 3.0
6 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.3-4.1 (8H, m), 4.2-4.3 (2
H, m).
オキシカルボニル)-5-[[4-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)ブチリル]アミノメチル]ピロリジン-3-
イルチオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキ
シ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カ
ルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(400 mg) と 4-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸 (305 mg)
を、実施例１−ａと同様に反応させ、表題化合物 (295
mg) を淡黄色アモルファス状物として得た。 IR (KBr): 2950, 2870, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.26 (6H, d, J =
6.4 Hz), 1.5-2.7 (4H,m), 3.2-4.3 (14H, m), 5.19 (2
H, s), 5.23 (2H, s), 5.35 (2H, ABq, J = 14.4 Hz),
7.4-7.7 (7H, m), 8.1-8.3 (6H, m). 実施例８−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[4-(4-ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ)ブチリ
ル]アミノメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-
アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニ
トロベンジル 実施例８−ａの方法で得られた化合物(294 mg) を、実
施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (242 mg) を
淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 2960, 2930, 2870, 1760, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-2.3 (3H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.2-4.3 (14H, m), 5.18 (2H, s), 5.24 (2H, s),
5.35 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 6.94 (1H, brs), 7.5-
7.7 (6H, m), 8.1-8.3 (6H, m). 実施例８−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(4-アミノブチリル)アミノ
メチル]ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 実施例８−ｂの方法で得られた化合物(238 mg) を、実
施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩 (61
mg) を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2980, 1755, 1650 cm-1．1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 1.9-2.1 (2H,
m), 2.48 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.6-2.8 (1H, m), 3.0
6 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.3-4.1 (8H, m), 4.2-4.3 (2
H, m).
【００４７】実施例９−ａ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(シアノアセトアミド)メチ
ル]-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
-3-イルチオ]-4-メチル-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチ
ルシリルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト
-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(400 mg) と シアノ酢
酸 (92 mg) を、実施例１−ａと同様に反応させ、表題
化合物 (190 mg) を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 2970, 2930, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.2-1.3 (6H, m),
1.7-1.9 (1H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 3.2-4.3 (10H,
m), 3.39 (2H, s), 5.25 (2H, s), 5.36 (2H, ABq,J =
13.8 Hz), 7.5-7.7 (4H, m), 8.2-8.3 (4H, m). 実施例９−ｂ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(シアノアセトアミド)メチ
ル]-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7
-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸 4-ニトロベンジル 実施例９−ａの方法で得られた化合物(189 mg) を、実
施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (142 mg) を
白色固形物として得た。 IR (KBr): 3430, 2970, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.35
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.35 (1H, br
s), 2.6-2.7 (1H, m), 3.2-4.3 (10H, m), 3.40(2H,
s), 5.24 (2H, s), 5.35 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 7.4
-7.7 (4H, m), 8.2-8.3 (4H, m). 実施例９−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(シアノアセトアミド)メチ
ル]ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸 実施例９−ｂの方法で得られた化合物(140 mg) の THF
(6 ml) 溶液に、pH7リン酸緩衝液 (0.2 M, 6 ml) と 10
％ パラジウム-炭素 (240 mg) を加えて、水素雰囲気
下、室温で 1.5 時間撹拌した。パラジウム-炭素を濾去
し、水洗後、濾液と洗液を合わせて減圧下約 30 ml ま
で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで洗浄し、減圧
濃縮して得られた残さをカラムクロマトグラフィー (担
体: CHP-20P, 40 ml, 展開溶媒: 水 → 5％ エタノール
→ 10％ エタノール) で精製した。溶出液を減圧濃縮
し 0.1 N 塩酸を加えてpHを 5.5に調整後、再びカラム
クロマトグラフィー (担体: CHP-20P, 30 ml, 展開溶
媒: 水 → 5％ エタノール→ 10％ エタノール) で精製
した。溶出液を濃縮、凍結乾燥し、表題化合物 (47mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 3060, 2960, 2250, 1750, 1680 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ： １．２３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ７．０ Ｈｚ）， １．３０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ６．４ Ｈｚ）， １．６−１．９ （１Ｈ，
ｍ）， ２．７−２．９ （１Ｈ， ｍ）， ３．３−
３．５ （３Ｈ， ｍ）， ３．６−３．７ （１Ｈ，
ｍ）， ３．６８ （２Ｈ， ｓ）， ３．８−４．
１ （２Ｈ， ｍ）， ４．２−４．３ （２Ｈ，
ｍ）．
ル]-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
-3-イルチオ]-4-メチル-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチ
ルシリルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト
-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(400 mg) と シアノ酢
酸 (92 mg) を、実施例１−ａと同様に反応させ、表題
化合物 (190 mg) を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 2970, 2930, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.2-1.3 (6H, m),
1.7-1.9 (1H, m), 2.6-2.8 (1H, m), 3.2-4.3 (10H,
m), 3.39 (2H, s), 5.25 (2H, s), 5.36 (2H, ABq,J =
13.8 Hz), 7.5-7.7 (4H, m), 8.2-8.3 (4H, m). 実施例９−ｂ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(シアノアセトアミド)メチ
ル]-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン
-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7
-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カル
ボン酸 4-ニトロベンジル 実施例９−ａの方法で得られた化合物(189 mg) を、実
施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (142 mg) を
白色固形物として得た。 IR (KBr): 3430, 2970, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.35
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.35 (1H, br
s), 2.6-2.7 (1H, m), 3.2-4.3 (10H, m), 3.40(2H,
s), 5.24 (2H, s), 5.35 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 7.4
-7.7 (4H, m), 8.2-8.3 (4H, m). 実施例９−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(シアノアセトアミド)メチ
ル]ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸 実施例９−ｂの方法で得られた化合物(140 mg) の THF
(6 ml) 溶液に、pH7リン酸緩衝液 (0.2 M, 6 ml) と 10
％ パラジウム-炭素 (240 mg) を加えて、水素雰囲気
下、室温で 1.5 時間撹拌した。パラジウム-炭素を濾去
し、水洗後、濾液と洗液を合わせて減圧下約 30 ml ま
で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで洗浄し、減圧
濃縮して得られた残さをカラムクロマトグラフィー (担
体: CHP-20P, 40 ml, 展開溶媒: 水 → 5％ エタノール
→ 10％ エタノール) で精製した。溶出液を減圧濃縮
し 0.1 N 塩酸を加えてpHを 5.5に調整後、再びカラム
クロマトグラフィー (担体: CHP-20P, 30 ml, 展開溶
媒: 水 → 5％ エタノール→ 10％ エタノール) で精製
した。溶出液を濃縮、凍結乾燥し、表題化合物 (47mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 3060, 2960, 2250, 1750, 1680 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ： １．２３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ７．０ Ｈｚ）， １．３０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ
＝ ６．４ Ｈｚ）， １．６−１．９ （１Ｈ，
ｍ）， ２．７−２．９ （１Ｈ， ｍ）， ３．３−
３．５ （３Ｈ， ｍ）， ３．６−３．７ （１Ｈ，
ｍ）， ３．６８ （２Ｈ， ｓ）， ３．８−４．
１ （２Ｈ， ｍ）， ４．２−４．３ （２Ｈ，
ｍ）．
【００４８】実施例１０−ａ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−［（３Ｓ，５Ｓ）−５−
［（ヒドロキシアセトアミド)メチル]-1-(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イルチオ]-4-メチ
ル-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)エチ
ル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(400 mg) と ヒドロキ
シ酢酸 (82 mg)を、実施例１−ａと同様に反応させ、表
題化合物 (188 mg) を淡黄色アモルファス状物として得
た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.2-1.4 (7H, m),
1.7-1.9 (1H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.2-4.2 (12H,
m), 5.25 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J = 14.0 Hz),7.4-
7.7 (4H, m), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (2H,
d, J = 8.4 Hz). 実施例１０−ｂ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(ヒドロキシアセトアミド)
メチル]-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチ
ル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１０−ａの方法で得られた化合物(186 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (137 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 2920, 1760, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.2-1.4 (6H, m), 1.6-2.0 (2H,
m), 2.25 (1H, brs), 2.5-2.8 (1H, m), 3.2-4.4 (12H,
m), 5.25 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J = 14.0 Hz), 7.
5-7.7 (4H, m), 8.2-8.3 (4H, m). 実施例１０−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(ヒドロキシアセトアミド)
メチル]ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１０−ｂの方法で得られた化合物(275 mg) を、
実施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (26 mg)
を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2970, 2930, 1750, 1650 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.2-4.0 (8H, m), 4.14 (2H, s), 4.2-4.3 (2H,
m).
［（ヒドロキシアセトアミド)メチル]-1-(4-ニトロベン
ジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イルチオ]-4-メチ
ル-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)エチ
ル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン
酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(400 mg) と ヒドロキ
シ酢酸 (82 mg)を、実施例１−ａと同様に反応させ、表
題化合物 (188 mg) を淡黄色アモルファス状物として得
た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1770, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.2-1.4 (7H, m),
1.7-1.9 (1H, m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.2-4.2 (12H,
m), 5.25 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J = 14.0 Hz),7.4-
7.7 (4H, m), 8.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.23 (2H,
d, J = 8.4 Hz). 実施例１０−ｂ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(ヒドロキシアセトアミド)
メチル]-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリ
ジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチ
ル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１０−ａの方法で得られた化合物(186 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (137 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 2920, 1760, 1700 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.2-1.4 (6H, m), 1.6-2.0 (2H,
m), 2.25 (1H, brs), 2.5-2.8 (1H, m), 3.2-4.4 (12H,
m), 5.25 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J = 14.0 Hz), 7.
5-7.7 (4H, m), 8.2-8.3 (4H, m). 実施例１０−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(ヒドロキシアセトアミド)
メチル]ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１０−ｂの方法で得られた化合物(275 mg) を、
実施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (26 mg)
を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2970, 2930, 1750, 1650 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.2-4.0 (8H, m), 4.14 (2H, s), 4.2-4.3 (2H,
m).
【００４９】実施例１１−ａ (4R,5S,6S)-4-メチル-3-[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)-5-[(オキサモイルアミノ)メチル]ピ
ロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチル
シリルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2
-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(400 mg)とオキサミド
酸 (96 mg)を、実施例１−ａと同様に反応させ、表題化
合物 (208 mg) を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 2970, 1775, 1700, 1680 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.26 (6H, d, J =
6.4 Hz), 1.7-1.9 (1H,m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.2-4.3
(10H, m), 5.26 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J =13.8 H
z), 5.6-5.8 (1H, m), 7.5-7.7 (4H, m), 8.2-8.3 (4H,
m). 実施例１１−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[(オキサモイルアミノ)メチル]ピロリジン-3-イルチオ]
-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カ
ルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１１−ａの方法で得られた化合物(207 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (171 mg)
を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 3450, 2970, 2870, 1770, 1680 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.35
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.3-2.7 (2H,
m), 3.2-3.8 (6H, m), 4.0-4.4 (4H, m), 5.24(2H,
s), 5.36 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 7.3-7.7 (6H, m),
8.1-8.3 (4H, m). 実施例１１−ｃ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-5-[(オキサモイルアミノ)メチル]ピロリジン-
3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2
-エン-2-カルボン酸 実施例１１−ｂの方法で得られた化合物(167 mg) を、
実施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (54 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2970, 2930, 1750, 1680 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.7-2.9 (1H,
m), 3.3-3.5 (3H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-4.1(2H,
m), 4.2-4.3 (2H, m).
オキシカルボニル)-5-[(オキサモイルアミノ)メチル]ピ
ロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチル
シリルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2
-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(400 mg)とオキサミド
酸 (96 mg)を、実施例１−ａと同様に反応させ、表題化
合物 (208 mg) を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 2970, 1775, 1700, 1680 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.26 (6H, d, J =
6.4 Hz), 1.7-1.9 (1H,m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.2-4.3
(10H, m), 5.26 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J =13.8 H
z), 5.6-5.8 (1H, m), 7.5-7.7 (4H, m), 8.2-8.3 (4H,
m). 実施例１１−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[(オキサモイルアミノ)メチル]ピロリジン-3-イルチオ]
-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カ
ルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１１−ａの方法で得られた化合物(207 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (171 mg)
を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 3450, 2970, 2870, 1770, 1680 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.35
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.3-2.7 (2H,
m), 3.2-3.8 (6H, m), 4.0-4.4 (4H, m), 5.24(2H,
s), 5.36 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 7.3-7.7 (6H, m),
8.1-8.3 (4H, m). 実施例１１−ｃ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-5-[(オキサモイルアミノ)メチル]ピロリジン-
3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2
-エン-2-カルボン酸 実施例１１−ｂの方法で得られた化合物(167 mg) を、
実施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (54 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2970, 2930, 1750, 1680 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.7-2.9 (1H,
m), 3.3-3.5 (3H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.8-4.1(2H,
m), 4.2-4.3 (2H, m).
【００５０】実施例１２−ａ (4R,5S,6S)-4-メチル-3-[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)-5-[[N-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)-L-アスパラギニル]アミノメチル]ピロリジン
-3-イルチオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオ
キシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(400 mg) と N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-L-アスパラギン (337
mg) を、実施例１−ａと同様に反応させ、表題化合物
(356 mg) を白色固形物として得た。 IR (KBr): 2950, 1770, 1700, 1680 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.2-1.4 (6H, m),
1.7-1.9 (1H, m), 2.4-3.0 (3H, m), 3.2-4.6 (11H,
m), 5.1-5.3 (4H, m), 5.34 (2H, ABq, J = 14.0 Hz),
5.7-6.1 (2H, m), 6.4-6.5 (1H, m), 7.4-7.7 (7H, m),
8.1-8.3 (6H, m). 実施例１２−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-L-アスパラ
ギニル]アミノメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキ
ソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸
4-ニトロベンジル 実施例１２−ａの方法で得られた化合物(354 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (295 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3430, 2970, 2920, 1765, 1700, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.36
(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 2.5-3.1 (3H,
m), 3.2-4.6 (11H, m), 5.1-5.3 (4H, m), 5.35(2H, A
Bq, J = 13.8 Hz), 5.7-5.9 (1H, m), 6.4-6.5 (1H,
m), 7.5-7.7 (8H,m), 8.2-8.3 (6H, m). 実施例１２−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(L-アスパラギニルアミノ)
メチル]ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１２−ｂの方法で得られた化合物(291 mg) を、
実施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩
(58 mg) を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1745, 1675 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.3-3.8 (6H, m), 3.9-4.1(2H,
m), 4.2-4.3 (3H, m).
オキシカルボニル)-5-[[N-(4-ニトロベンジルオキシカ
ルボニル)-L-アスパラギニル]アミノメチル]ピロリジン
-3-イルチオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリメチルシリルオ
キシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-
カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(400 mg) と N-(4-ニ
トロベンジルオキシカルボニル)-L-アスパラギン (337
mg) を、実施例１−ａと同様に反応させ、表題化合物
(356 mg) を白色固形物として得た。 IR (KBr): 2950, 1770, 1700, 1680 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.2-1.4 (6H, m),
1.7-1.9 (1H, m), 2.4-3.0 (3H, m), 3.2-4.6 (11H,
m), 5.1-5.3 (4H, m), 5.34 (2H, ABq, J = 14.0 Hz),
5.7-6.1 (2H, m), 6.4-6.5 (1H, m), 7.4-7.7 (7H, m),
8.1-8.3 (6H, m). 実施例１２−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[[N-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-L-アスパラ
ギニル]アミノメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキ
ソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸
4-ニトロベンジル 実施例１２−ａの方法で得られた化合物(354 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (295 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3430, 2970, 2920, 1765, 1700, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.36
(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (2H, m), 2.5-3.1 (3H,
m), 3.2-4.6 (11H, m), 5.1-5.3 (4H, m), 5.35(2H, A
Bq, J = 13.8 Hz), 5.7-5.9 (1H, m), 6.4-6.5 (1H,
m), 7.5-7.7 (8H,m), 8.2-8.3 (6H, m). 実施例１２−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(L-アスパラギニルアミノ)
メチル]ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１２−ｂの方法で得られた化合物(291 mg) を、
実施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物の塩酸塩
(58 mg) を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1745, 1675 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 2.9-3.0 (2H, m), 3.3-3.8 (6H, m), 3.9-4.1(2H,
m), 4.2-4.3 (3H, m).
【００５１】実施例１３−ａ (4R,5S,6S)-4-メチル-3-[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)-5-[(スクシンアモイルアミノ)メチ
ル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリ
メチルシリルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(400 mg) と スクシナ
ミド酸 (127 mg) を、実施例１−ａと同様に反応させ、
表題化合物 (236 mg) を淡青色固形物として得た。 IR (KBr): 2960, 2920, 1770, 1700, 1665 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ： ０．１３ （９Ｈ， ｓ），
１．２６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ），
１．６−１．９ （１Ｈ，ｍ）， ２．４−２．７
（３Ｈ， ｍ）， ３．２−４．３ （１０Ｈ，
ｍ）， ５．２４ （２Ｈ， ｓ）， ５．３５ （２
Ｈ， ＡＢｑ， Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ）， ５．６−
６．０ （２Ｈ， ｍ）， ６．４−６．９ （１Ｈ，
ｍ）， ７．５−７．６ （２Ｈ， ｍ）， ７．６
６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．
２−８．３ （４Ｈ， ｍ）． 実施例１３−ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-3-[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオ
キシカルボニル)-5-[(スクシンアモイルアミノ)メチル]
ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１３−ａの方法で得られた化合物(235 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (178 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3430, 2970, 2930, 1765, 1700, 1670 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.2-1.3 (3H, m), 1.36 (3H, d, J
= 6.2 Hz), 1.6-1.9 (2H, m), 2.4-2.7 (5H, m), 3.2-
4.3 (10H, m), 5.25 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J= 13.8
Hz), 5.6-6.1 (2H, m), 6.6-6.9 (1H, m), 7.5-7.6 (2
H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (2H, d, J =
8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz). 実施例１３−ｃ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[(3S,5S)-5-[(スクシンアモイルアミノ)メチ
ル]ピロリジン-3-イルチオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１３−ｂの方法で得られた化合物(175 mg) を、
実施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (72 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 2930, 1750, 1660 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.60 (4H, s),
2.6-2.9 (1H, m), 3.3-4.1 (8H, m), 4.2-4.3 (2H, m).
オキシカルボニル)-5-[(スクシンアモイルアミノ)メチ
ル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-6-[(R)-1-(トリ
メチルシリルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 参考例９の方法で得られた化合物(400 mg) と スクシナ
ミド酸 (127 mg) を、実施例１−ａと同様に反応させ、
表題化合物 (236 mg) を淡青色固形物として得た。 IR (KBr): 2960, 2920, 1770, 1700, 1665 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ： ０．１３ （９Ｈ， ｓ），
１．２６ （６Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ），
１．６−１．９ （１Ｈ，ｍ）， ２．４−２．７
（３Ｈ， ｍ）， ３．２−４．３ （１０Ｈ，
ｍ）， ５．２４ （２Ｈ， ｓ）， ５．３５ （２
Ｈ， ＡＢｑ， Ｊ ＝１４．０ Ｈｚ）， ５．６−
６．０ （２Ｈ， ｍ）， ６．４−６．９ （１Ｈ，
ｍ）， ７．５−７．６ （２Ｈ， ｍ）， ７．６
６ （２Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ）， ８．
２−８．３ （４Ｈ， ｍ）． 実施例１３−ｂ （４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル]-4-メチル-3-[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオ
キシカルボニル)-5-[(スクシンアモイルアミノ)メチル]
ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.
2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１３−ａの方法で得られた化合物(235 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (178 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3430, 2970, 2930, 1765, 1700, 1670 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.2-1.3 (3H, m), 1.36 (3H, d, J
= 6.2 Hz), 1.6-1.9 (2H, m), 2.4-2.7 (5H, m), 3.2-
4.3 (10H, m), 5.25 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J= 13.8
Hz), 5.6-6.1 (2H, m), 6.6-6.9 (1H, m), 7.5-7.6 (2
H, m), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (2H, d, J =
8.8 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.8 Hz). 実施例１３−ｃ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[(3S,5S)-5-[(スクシンアモイルアミノ)メチ
ル]ピロリジン-3-イルチオ]-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘ
プト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１３−ｂの方法で得られた化合物(175 mg) を、
実施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (72 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 2930, 1750, 1660 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.60 (4H, s),
2.6-2.9 (1H, m), 3.3-4.1 (8H, m), 4.2-4.3 (2H, m).
【００５２】実施例１４−ａ (4R,5S,6S)-4-メチル-3-[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジル
オキシカルボニル)-5-[(ピリジン-4-イルチオ)アセトア
ミドメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-6-[(R)-
1-(トリメチルシリルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１０−ａの方法で得られた化合物 (500 mg) の乾
燥 THF (8 ml) 溶液に、-10 ℃でトリフェニルホスフィ
ン (250 mg) 、4-メルカプトピリジン (85 mg)、及びア
ゾジカルボン酸ジイソプロピル (0.15 ml, 0.76 mmol)
を順次加え、氷冷下で 30 分間撹拌した。反応液を酢酸
エチルで薄め、pH7 リン酸緩衝液、飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留
去して得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー (担体: シリカゲル, 18 g, 展開溶媒: 酢酸エチル
→ 酢酸エチル-エタノール, 9 : 1) で精製し、表題化
合物 (426 mg) を白色固形物として得た。 IR (KBr): 2950, 1770, 1700, 1650 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.12 (9H, s), 1.25 (6H, d, J =
6.0 Hz), 1.6-1.8 (1H,m), 2.3-2.7 (1H, m), 3.1-4.3
(12H, m), 5.15 (2H, s), 5.37 (2H, ABq, J =13.8 H
z), 7.1-7.2 (2H, m), 7.4-7.8 (3H, m), 7.66 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 8.2-8.3 (4H, m), 8.4-8.5 (2H, m). 実施例１４−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[(ピリジン-4-イルチオ)アセトアミドメチル]ピロリジ
ン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
ト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１４−ａの方法で得られた化合物(426 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (288 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3420, 2960, 2920, 1760, 1700, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.35
(3H, d, J = 5.8 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.4-2.6 (1H,
m), 3.1-4.3 (10H, m), 3.70 (2H, s), 5.16 (2H, s),
5.35 (2H, ABq, J = 14.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 5.6
Hz), 7.4-7.8 (3H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz),
8.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (2H, d,J = 8.8 Hz),
8.40 (2H, d, J = 5.6 Hz). 実施例１４−ｃ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[(3S,5S)-5-[(ピリジン-4-イルチオ)アセトア
ミドメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１４−ｂの方法で得られた化合物(120 mg) を、
実施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (33 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1750, 1660 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.5-1.7 (1H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.2-3.4 (3H, m), 3.47 (1H, dd, J = 2.6 and 6.2
Hz), 3.62 (2H, ABq, J = 6.7 Hz), 3.8-4.0 (2H, m),
3.99 (2H, s), 4.2-4.3 (2H, m), 7.37 (2H, d, J =
5.2 Hz), 8.38 (2H, d, J = 5.2 Hz).
オキシカルボニル)-5-[(ピリジン-4-イルチオ)アセトア
ミドメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-6-[(R)-
1-(トリメチルシリルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１０−ａの方法で得られた化合物 (500 mg) の乾
燥 THF (8 ml) 溶液に、-10 ℃でトリフェニルホスフィ
ン (250 mg) 、4-メルカプトピリジン (85 mg)、及びア
ゾジカルボン酸ジイソプロピル (0.15 ml, 0.76 mmol)
を順次加え、氷冷下で 30 分間撹拌した。反応液を酢酸
エチルで薄め、pH7 リン酸緩衝液、飽和食塩水で順次洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留
去して得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー (担体: シリカゲル, 18 g, 展開溶媒: 酢酸エチル
→ 酢酸エチル-エタノール, 9 : 1) で精製し、表題化
合物 (426 mg) を白色固形物として得た。 IR (KBr): 2950, 1770, 1700, 1650 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.12 (9H, s), 1.25 (6H, d, J =
6.0 Hz), 1.6-1.8 (1H,m), 2.3-2.7 (1H, m), 3.1-4.3
(12H, m), 5.15 (2H, s), 5.37 (2H, ABq, J =13.8 H
z), 7.1-7.2 (2H, m), 7.4-7.8 (3H, m), 7.66 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 8.2-8.3 (4H, m), 8.4-8.5 (2H, m). 実施例１４−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニル)-5-
[(ピリジン-4-イルチオ)アセトアミドメチル]ピロリジ
ン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
ト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１４−ａの方法で得られた化合物(426 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (288 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3420, 2960, 2920, 1760, 1700, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.35
(3H, d, J = 5.8 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.4-2.6 (1H,
m), 3.1-4.3 (10H, m), 3.70 (2H, s), 5.16 (2H, s),
5.35 (2H, ABq, J = 14.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 5.6
Hz), 7.4-7.8 (3H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz),
8.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.21 (2H, d,J = 8.8 Hz),
8.40 (2H, d, J = 5.6 Hz). 実施例１４−ｃ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-
オキソ-3-[(3S,5S)-5-[(ピリジン-4-イルチオ)アセトア
ミドメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１４−ｂの方法で得られた化合物(120 mg) を、
実施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (33 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1750, 1660 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.20 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.5-1.7 (1H, m), 2.5-2.7 (1H,
m), 3.2-3.4 (3H, m), 3.47 (1H, dd, J = 2.6 and 6.2
Hz), 3.62 (2H, ABq, J = 6.7 Hz), 3.8-4.0 (2H, m),
3.99 (2H, s), 4.2-4.3 (2H, m), 7.37 (2H, d, J =
5.2 Hz), 8.38 (2H, d, J = 5.2 Hz).
【００５３】実施例１５ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-3-
[(3S,5S)-5-[(1-メチル-4-ピリジニオチオ)アセトアミ
ドメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１４−ｂの方法で得られた化合物(164 mg) の ア
セトン (8 ml) 溶液にヨウ化メチル (0.63 ml, 10 mmo
l) を加えて室温で 3 時間撹拌した。減圧濃縮して得ら
れた残さに THF (6 ml) と pH7 リン酸緩衝液 (0.2 M,
6 ml) 、及び 10％ パラジウム-炭素 (512 mg) を加え
て、水素雰囲気下、室温で 2.5 時間撹拌した。パラジ
ウム-炭素を濾去し、水洗後、濾液と洗液を合わせて減
圧下約 30 ml まで濃縮した。得られた溶液を酢酸エチ
ルで洗浄し、減圧濃縮して得られた残さをカラムクロマ
トグラフィー (担体: CHP-20P, 40 ml, 展開溶媒: 水
→ 20％エタノール → 30％ エタノール → 40％ エタ
ノール) で精製した。溶出液を減圧濃縮して得られた残
さを、再びカラムクロマトグラフィー (担体: CHP-20P,
40 ml, 展開溶媒: 水 → 20％ アセトニトリル → 30％
アセトニトリル → 40％ アセトニトリル) で精製し
た。溶出液を減圧濃縮し 0.1 N 塩酸を加えてpHを6.0に
調整後、濃縮、凍結乾燥し、表題化合物の塩酸塩 (18 m
g) を黄色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2950, 1750, 1660, 1630 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.3-3.4 (3H, m), 3.48 (1H, dd, J = 2.6 and 6.0
Hz), 3.6-3.7 (2H, m), 3.8-4.1 (2H, m), 4.21 (2H,
s), 4.23 (3H, s),4.2-4.4 (2H, m), 7.82 (2H, d, J =
7.0 Hz), 8.47 (2H, d, J = 7.0 Hz).
[(3S,5S)-5-[(1-メチル-4-ピリジニオチオ)アセトアミ
ドメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-7-オキソ-1-アザビ
シクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１４−ｂの方法で得られた化合物(164 mg) の ア
セトン (8 ml) 溶液にヨウ化メチル (0.63 ml, 10 mmo
l) を加えて室温で 3 時間撹拌した。減圧濃縮して得ら
れた残さに THF (6 ml) と pH7 リン酸緩衝液 (0.2 M,
6 ml) 、及び 10％ パラジウム-炭素 (512 mg) を加え
て、水素雰囲気下、室温で 2.5 時間撹拌した。パラジ
ウム-炭素を濾去し、水洗後、濾液と洗液を合わせて減
圧下約 30 ml まで濃縮した。得られた溶液を酢酸エチ
ルで洗浄し、減圧濃縮して得られた残さをカラムクロマ
トグラフィー (担体: CHP-20P, 40 ml, 展開溶媒: 水
→ 20％エタノール → 30％ エタノール → 40％ エタ
ノール) で精製した。溶出液を減圧濃縮して得られた残
さを、再びカラムクロマトグラフィー (担体: CHP-20P,
40 ml, 展開溶媒: 水 → 20％ アセトニトリル → 30％
アセトニトリル → 40％ アセトニトリル) で精製し
た。溶出液を減圧濃縮し 0.1 N 塩酸を加えてpHを6.0に
調整後、濃縮、凍結乾燥し、表題化合物の塩酸塩 (18 m
g) を黄色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2950, 1750, 1660, 1630 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.21 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.3-3.4 (3H, m), 3.48 (1H, dd, J = 2.6 and 6.0
Hz), 3.6-3.7 (2H, m), 3.8-4.1 (2H, m), 4.21 (2H,
s), 4.23 (3H, s),4.2-4.4 (2H, m), 7.82 (2H, d, J =
7.0 Hz), 8.47 (2H, d, J = 7.0 Hz).
【００５４】実施例１６−ａ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(カルバモイルオキシ)アセ
トアミドメチル]-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン-3-イルチオ]-4-メチル-7-オキソ-6-[(R)
-1-(トリメチルシリルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１０−ａの方法で得られた化合物 (250 mg) の乾
燥ジクロロメタン (8ml) 溶液に、-78 ℃でトリエチル
アミン (89 μl, 0.64 mmol) とイソシアン酸トリクロ
ロアセチル (76 μl, 0.64 mmol) を加えて室温で 30
分間撹拌した。減圧下濃縮乾固して得られた残さをエタ
ノール− THF (3 : 1, 8 ml) に溶解し、シリカゲル (2
30-400 mesh, 1.3 g) を加えて室温で 46 時間撹拌した
後、シリカゲルを濾去して酢酸エチル−エタノール (1
: 1) で洗浄した。濾液と洗液を集めて減圧下溶媒留去
して得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー (担体: シリカゲル, 15 g, 展開溶媒: 酢酸エチル
→ 酢酸エチル-エタノール, 9 : 1) で精製し、表題化
合物 (154 mg) を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 2950, 1770, 1700, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.26 (6H, d, J =
5.8 Hz), 1.6-1.9 (1H,m), 2.5-2.8 (1H, m), 3.2-4.3
(10H, m), 4.55 (2H, s), 4.95 (2H, brs), 5.23 (2H,
s), 5.36 (2H, ABq, J = 14.2 Hz), 7.5-7.8 (5H, m),
8.2-8.3 (4H, m) . 実施例１６−ｂ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(カルバモイルオキシ)アセ
トアミドメチル]-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１６−ａの方法で得られた化合物（152 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (133 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3430, 2930, 1760, 1700, 1650 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.0 Hz), 1.8-1.9 (1H, m), 2.5-2.8 (1H,
m), 3.2-4.3 (10H, m), 4.54 (2H, s), 4.92 (2H, br
s), 5.23 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J =13.6 Hz), 7.5-
7.7 (3H, m), 7.65(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.2-8.3 (4H,
m). 実施例１６−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(カルバモイルオキシ)アセ
トアミドメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１６−ｂの方法で得られた化合物(131 mg) を、
実施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (40 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1750, 1730, 1660 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.48 (1H, dd, J = 2.6 and 6.2
Hz), 3.6-3.7 (3H, m), 3.8-4.1 (2H, m), 4.2-4.3 (2
H, m), 4.61 (2H,s).
トアミドメチル]-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン-3-イルチオ]-4-メチル-7-オキソ-6-[(R)
-1-(トリメチルシリルオキシ)エチル]-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１０−ａの方法で得られた化合物 (250 mg) の乾
燥ジクロロメタン (8ml) 溶液に、-78 ℃でトリエチル
アミン (89 μl, 0.64 mmol) とイソシアン酸トリクロ
ロアセチル (76 μl, 0.64 mmol) を加えて室温で 30
分間撹拌した。減圧下濃縮乾固して得られた残さをエタ
ノール− THF (3 : 1, 8 ml) に溶解し、シリカゲル (2
30-400 mesh, 1.3 g) を加えて室温で 46 時間撹拌した
後、シリカゲルを濾去して酢酸エチル−エタノール (1
: 1) で洗浄した。濾液と洗液を集めて減圧下溶媒留去
して得られた残さをフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー (担体: シリカゲル, 15 g, 展開溶媒: 酢酸エチル
→ 酢酸エチル-エタノール, 9 : 1) で精製し、表題化
合物 (154 mg) を淡黄色固形物として得た。 IR (KBr): 2950, 1770, 1700, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.26 (6H, d, J =
5.8 Hz), 1.6-1.9 (1H,m), 2.5-2.8 (1H, m), 3.2-4.3
(10H, m), 4.55 (2H, s), 4.95 (2H, brs), 5.23 (2H,
s), 5.36 (2H, ABq, J = 14.2 Hz), 7.5-7.8 (5H, m),
8.2-8.3 (4H, m) . 実施例１６−ｂ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(カルバモイルオキシ)アセ
トアミドメチル]-1-(4-ニトロベンジルオキシカルボニ
ル)ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒドロキシエチ
ル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプト-
2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１６−ａの方法で得られた化合物（152 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (133 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3430, 2930, 1760, 1700, 1650 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, d, J = 7.4 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.0 Hz), 1.8-1.9 (1H, m), 2.5-2.8 (1H,
m), 3.2-4.3 (10H, m), 4.54 (2H, s), 4.92 (2H, br
s), 5.23 (2H, s), 5.36 (2H, ABq, J =13.6 Hz), 7.5-
7.7 (3H, m), 7.65(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.2-8.3 (4H,
m). 実施例１６−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(カルバモイルオキシ)アセ
トアミドメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-6-[(R)-1-ヒ
ドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ
[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１６−ｂの方法で得られた化合物(131 mg) を、
実施例１−ｃと同様に反応させ、表題化合物 (40 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 2960, 1750, 1730, 1660 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.6 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.6-2.8 (1H,
m), 3.3-3.5 (2H, m), 3.48 (1H, dd, J = 2.6 and 6.2
Hz), 3.6-3.7 (3H, m), 3.8-4.1 (2H, m), 4.2-4.3 (2
H, m), 4.61 (2H,s).
【００５５】実施例１７−ａ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(メタンスルホニルオキシ)
アセトアミドメチル]-1-(4-ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン-3-イルチオ]-4-メチル-7-オキソ-6-
[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)エチル]-1-アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベン
ジル 実施例１０−ａの方法で得られた化合物(500 mg) の乾
燥 THF (5 ml) 溶液に、-78 ℃でジイソプロピルエチル
アミン (0.17 ml, 0.98 mmol) と塩化メタンスルホニル
(59 μl, 0.76 mmol) を加えて氷冷下で 30 分間撹拌
した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 ml) を加え
て、氷冷下で 5 分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで
抽出し、抽出液を pH7 リン酸緩衝液、飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒留去して得られた残さをフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー (担体: シリカゲル, 15 g, 展開溶媒: 酢酸エ
チル) で精製し、表題化合物 (440 mg) を淡黄色アモル
ファス状物として得た。 IR (KBr): 2950, 2860, 1770, 1700, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.26 (6H, d, J =
5.8 Hz), 1.7-1.9 (1H,m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.16 (3
H, s), 3.2-4.3 (10H, m), 4.65 (2H, s), 5.24(2H,
s), 5.36 (2H, ABq, J = 14.0 Hz), 7.54 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, brs),
8.2-8.3 (4H, m). 実施例１７−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[(3S,5S)-5
-[(メタンスルホニルオキシ)アセトアミドメチル]-1-(4
-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル
チオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
ト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１７−ａの方法で得られた化合物(434 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (368 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 2970, 2930, 1765, 1700, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 1.81 (1H, d,
J = 4.4 Hz), 2.5-2.7 (1H, m), 3.15 (3H, s),3.2-4.
3 (10H, m), 4.65 (2H, s), 5.24 (2H, s), 5.37 (2H,
ABq, J = 13.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65
(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, brs),8.23 (2H, d, J
= 8.8 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.8 Hz). 実施例１７−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(4-ジメチルアミノ-1-ピリ
ジニオ)アセトアミドメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-6
-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１７−ｂの方法で得られた化合物 (200 mg) の
乾燥 THF (3 ml) 溶液に 4-ジメチルアミノピリジン (3
4 mg) とヨウ化ナトリウム (48 mg) を加えて室温で 7
時間撹拌した。反応液に THF (5 ml) と pH7 リン酸緩
衝液 (0.2 M, 8ml) 、及び 10％ パラジウム-炭素 (424
mg) を加えて、水素雰囲気下、室温で3 時間撹拌し
た。パラジウム-炭素を濾去し、水洗後、濾液と洗液を
合わせて減圧下約 30 ml まで濃縮した。得られた溶液
を酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮して得られた残さをフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: CHP-20P, 4
0 ml, 展開溶媒: 水 → 20％ エタノール → 30％ エタ
ノール → 40％ エタノール)で精製した。 溶出液を減
圧濃縮し 0.1 N 塩酸を加えてpHを 6.0に調整後、濃
縮、凍結乾燥し、表題化合物の塩酸塩 (81 mg) を淡黄
色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 3050, 2960, 1750, 1680, 1650 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.7-2.9 (1H,
m), 3.24 (6H, s), 3.3-3.4 (2H, m), 3.48 (1H,dd, J
= 2.6 and 6.0 Hz), 3.6-4.1 (5H, m), 4.2-4.3 (2H,
m), 5.04 (2H, s),6.93 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.96 (2
H, d, J = 7.8 Hz). 実施例化合物の化学構造式は次の通り。
アセトアミドメチル]-1-(4-ニトロベンジルオキシカル
ボニル)ピロリジン-3-イルチオ]-4-メチル-7-オキソ-6-
[(R)-1-(トリメチルシリルオキシ)エチル]-1-アザビシ
クロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベン
ジル 実施例１０−ａの方法で得られた化合物(500 mg) の乾
燥 THF (5 ml) 溶液に、-78 ℃でジイソプロピルエチル
アミン (0.17 ml, 0.98 mmol) と塩化メタンスルホニル
(59 μl, 0.76 mmol) を加えて氷冷下で 30 分間撹拌
した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 ml) を加え
て、氷冷下で 5 分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで
抽出し、抽出液を pH7 リン酸緩衝液、飽和食塩水で順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶
媒留去して得られた残さをフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー (担体: シリカゲル, 15 g, 展開溶媒: 酢酸エ
チル) で精製し、表題化合物 (440 mg) を淡黄色アモル
ファス状物として得た。 IR (KBr): 2950, 2860, 1770, 1700, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 0.13 (9H, s), 1.26 (6H, d, J =
5.8 Hz), 1.7-1.9 (1H,m), 2.5-2.7 (1H, m), 3.16 (3
H, s), 3.2-4.3 (10H, m), 4.65 (2H, s), 5.24(2H,
s), 5.36 (2H, ABq, J = 14.0 Hz), 7.54 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, brs),
8.2-8.3 (4H, m). 実施例１７−ｂ (4R,5S,6S)-6-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-3-[(3S,5S)-5
-[(メタンスルホニルオキシ)アセトアミドメチル]-1-(4
-ニトロベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-3-イル
チオ]-4-メチル-7-オキソ-1-アザビシクロ[3.2.0]ヘプ
ト-2-エン-2-カルボン酸 4-ニトロベンジル 実施例１７−ａの方法で得られた化合物(434 mg) を、
実施例１−ｂと同様に反応させ、表題化合物 (368 mg)
を白色固形物として得た。 IR (KBr): 2970, 2930, 1765, 1700, 1600 cm-1.1 H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.37
(3H, d, J = 6.2 Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 1.81 (1H, d,
J = 4.4 Hz), 2.5-2.7 (1H, m), 3.15 (3H, s),3.2-4.
3 (10H, m), 4.65 (2H, s), 5.24 (2H, s), 5.37 (2H,
ABq, J = 13.6 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65
(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, brs),8.23 (2H, d, J
= 8.8 Hz), 8.25 (2H, d, J = 8.8 Hz). 実施例１７−ｃ (4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(4-ジメチルアミノ-1-ピリ
ジニオ)アセトアミドメチル]ピロリジン-3-イルチオ]-6
-[(R)-1-ヒドロキシエチル]-4-メチル-7-オキソ-1-アザ
ビシクロ[3.2.0]ヘプト-2-エン-2-カルボン酸 実施例１７−ｂの方法で得られた化合物 (200 mg) の
乾燥 THF (3 ml) 溶液に 4-ジメチルアミノピリジン (3
4 mg) とヨウ化ナトリウム (48 mg) を加えて室温で 7
時間撹拌した。反応液に THF (5 ml) と pH7 リン酸緩
衝液 (0.2 M, 8ml) 、及び 10％ パラジウム-炭素 (424
mg) を加えて、水素雰囲気下、室温で3 時間撹拌し
た。パラジウム-炭素を濾去し、水洗後、濾液と洗液を
合わせて減圧下約 30 ml まで濃縮した。得られた溶液
を酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮して得られた残さをフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー (担体: CHP-20P, 4
0 ml, 展開溶媒: 水 → 20％ エタノール → 30％ エタ
ノール → 40％ エタノール)で精製した。 溶出液を減
圧濃縮し 0.1 N 塩酸を加えてpHを 6.0に調整後、濃
縮、凍結乾燥し、表題化合物の塩酸塩 (81 mg) を淡黄
色固形物として得た。 IR (KBr): 3400, 3050, 2960, 1750, 1680, 1650 cm-1.1 H-NMR (D2O) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.30 (3
H, d, J = 6.4 Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.7-2.9 (1H,
m), 3.24 (6H, s), 3.3-3.4 (2H, m), 3.48 (1H,dd, J
= 2.6 and 6.0 Hz), 3.6-4.1 (5H, m), 4.2-4.3 (2H,
m), 5.04 (2H, s),6.93 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.96 (2
H, d, J = 7.8 Hz). 実施例化合物の化学構造式は次の通り。
【００５６】
【化１５】
【００５７】
【化１６】
【００５８】
【化１７】
【００５９】［試験例］本発明の化合物（Ｉ）およびそ
の塩はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人および動物
における病原性細菌により生ずる種々の疾病の予防なら
びに治療のために使用されうる。 〔測定方法〕 試験例 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 試験化合物の最小発育阻止濃度〔ＭＩＣ：minimal inhi
bitory concentration)(単位：μg／ml)〕は寒天希釈法
(agar dilution method)により決定された。即ち、段階
希釈法により希釈した試験化合物の水溶液０.２５mlを
シャーレ(petridish)に注ぎ、次にフィルディスエンリ
ッチメントを含むミューラーヒントンアガー（Mueller-
Hinton agar）９.７５mlを注いで混ぜる[Ｆ−ＭＨ培
地。フィルディスエンリッチメント（５％）］。その混
合寒天プレート上に、試験菌の懸濁液(約106 CFU／ml)
を塗沫する。３７℃で一夜培養(incubation)した後、試
験菌の増殖を完全に阻止する試験化合物の最低濃度を、
ＭＩＣとする。
の塩はスペクトルの広い抗菌活性を有し、人および動物
における病原性細菌により生ずる種々の疾病の予防なら
びに治療のために使用されうる。 〔測定方法〕 試験例 最小発育阻止濃度（ＭＩＣ） 試験化合物の最小発育阻止濃度〔ＭＩＣ：minimal inhi
bitory concentration)(単位：μg／ml)〕は寒天希釈法
(agar dilution method)により決定された。即ち、段階
希釈法により希釈した試験化合物の水溶液０.２５mlを
シャーレ(petridish)に注ぎ、次にフィルディスエンリ
ッチメントを含むミューラーヒントンアガー（Mueller-
Hinton agar）９.７５mlを注いで混ぜる[Ｆ−ＭＨ培
地。フィルディスエンリッチメント（５％）］。その混
合寒天プレート上に、試験菌の懸濁液(約106 CFU／ml)
を塗沫する。３７℃で一夜培養(incubation)した後、試
験菌の増殖を完全に阻止する試験化合物の最低濃度を、
ＭＩＣとする。
【００６０】
【表１】 以上の結果から、本発明のカルバペネム化合物が臨床上
重要視されている菌株に対して優れた抗菌作用を持つこ
とは明らかである。
重要視されている菌株に対して優れた抗菌作用を持つこ
とは明らかである。
【００６１】
【発明の効果】本発明で得られる新規なカルバペネム化
合物（Ｉ）は、たとえばスペクトルの広い抗菌活性を有
するなどの抗菌剤として優れた性質を有するので、本発
明は臨床上有用な新しい抗菌剤を提供することができ
る。
合物（Ｉ）は、たとえばスペクトルの広い抗菌活性を有
するなどの抗菌剤として優れた性質を有するので、本発
明は臨床上有用な新しい抗菌剤を提供することができ
る。
Claims (9)
- 【請求項１】式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ｒ1は置換されていてもよい低級アルキル基
を、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基を、Ｒ3および
Ｒ5はそれぞれ水素原子、置換されていてもよい低級ア
ルキル基またはアミノ基の保護基を、Ｒ4は水素原子ま
たは置換されていてもよい低級アルキル基を、Ａはそれ
ぞれ置換基を有する鎖状アルキルカルボニルまたは鎖状
アルキルスルホニル基を示す。］で表されるカルバペネ
ム化合物もしくはそのエステルまたはその塩。 - 【請求項２】鎖状アルキルカルボニルまたは鎖状アルキ
ルスルホニル基の置換基がＯ、Ｎ、Ｓおよび／またはカ
ルボニルを介する置換基またはシアノ基である請求項１
記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ1が１−ヒドロキシエチル基である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ2がメチル基である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項５】Ｒ3およびＲ5がともに水素原子である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項６】Ｒ4が水素原子である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項７】式（II）： 【化２】 ［式中、Ｌは脱離可能な基を、その他の記号は請求項１
記載と同意義を示す。］で表される化合物もしくはその
エステルまたはその塩と、式（III）： 【化３】 ［式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表さ
れる化合物もしくはその塩とを反応させるか、あるいは
式（IV）： 【化４】 ［式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。］で表さ
れる化合物もしくはそのエステルまたはその塩と、式Ａ
−Ｌ’［Ｌ’は脱離可能な基を、Ａは請求項１記載と同
意義を示す。］で表される化合物とを反応させることを
特徴とする請求項１記載の化合物の製造法。 - 【請求項８】請求項１記載の化合物を含有する医薬。
- 【請求項９】抗菌剤である請求項８記載の医薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9002592A JPH09249668A (ja) | 1996-01-12 | 1997-01-10 | カルバペネム化合物、その製造法および剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP412396 | 1996-01-12 | ||
| JP8-4123 | 1996-01-12 | ||
| JP9002592A JPH09249668A (ja) | 1996-01-12 | 1997-01-10 | カルバペネム化合物、その製造法および剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09249668A true JPH09249668A (ja) | 1997-09-22 |
Family
ID=26336009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9002592A Withdrawn JPH09249668A (ja) | 1996-01-12 | 1997-01-10 | カルバペネム化合物、その製造法および剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH09249668A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009030107A1 (fr) * | 2007-08-30 | 2009-03-12 | Kbp Biomedical Co., Ltd. | Dérivés benzènesulfonamide méthylène substitué mercapto pyrrolidine carbapénème |
| CN102603746A (zh) * | 2010-12-28 | 2012-07-25 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 碳青霉烯衍生物 |
-
1997
- 1997-01-10 JP JP9002592A patent/JPH09249668A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009030107A1 (fr) * | 2007-08-30 | 2009-03-12 | Kbp Biomedical Co., Ltd. | Dérivés benzènesulfonamide méthylène substitué mercapto pyrrolidine carbapénème |
| CN102603746A (zh) * | 2010-12-28 | 2012-07-25 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 碳青霉烯衍生物 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20040406 |