BG60530B2 - Дехидрохолекалцифероли - Google Patents
Дехидрохолекалцифероли Download PDFInfo
- Publication number
- BG60530B2 BG60530B2 BG98544A BG9854494A BG60530B2 BG 60530 B2 BG60530 B2 BG 60530B2 BG 98544 A BG98544 A BG 98544A BG 9854494 A BG9854494 A BG 9854494A BG 60530 B2 BG60530 B2 BG 60530B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- compound
- treatment
- mixture
- solution
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- -1 stylish Chemical group 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- CMVIVIVCPJNCMF-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-methylbutan-2-yl)oxy-triethylsilane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC(C)(C)CCBr CMVIVIVCPJNCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBFVGQWGOARJRU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbutan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCBr RBFVGQWGOARJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N bithionol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1SC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1O JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004085 squamous epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCBr WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N dimethyl(oxo)phosphanium Chemical compound C[P+](C)=O WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- ASUOLLHGALPRFK-UHFFFAOYSA-N phenylphosphonoylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)C1=CC=CC=C1 ASUOLLHGALPRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- MDDUHVRJJAFRAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(2-diphenylphosphorylethylidene)-4-methylidenecyclohexyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound C1C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=C)C1=CCP(=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MDDUHVRJJAFRAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Съединенията се използват като средство за лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания и като средство за лечение на неопластични заболявания. Те имат формула в която r означава водород или хидроксилна група и а означава -с=с-, -сн=снс е конфигурация или -сн2-сн2-.
Description
(54) ДЕХИДРОХОЛЕКАДЦИФЕРОЛИ
Изобретението се отнася до съединения с формула
където R означава водород или хидроксилна група и А означава -С = С-, -СН=СН- с Е-конфигурация или -СН2-СН2-, фармацевтичен препарат, съдържащ едно или повече съединения с формула I, и използването на тези съединения за получаване на такива препарати за лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания като псориазис и за лечение на неопластични заболявания като левкемия.
Изобретението се отнася и до метод за получаване на лекарствени средства, при който активният компонент, именно едно или повече съединения с формула I, заедно с фармацевтично приемлив носител и други помощни вещества се привежда в приемлива за терапевтични цели форма, като се получава лекарствено средство за лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания и на неопластични заболявания, представляващо комбинация от препарат, съдържащ едно или повече съединения с формула I, и информацията, която стои в пряка връзка с лечението на споменатото заболяване.
Примери за С -алкилни групи са метилна, стилна, пропилна, изопропилна,бутилна и трет.бутилна. Примери за арил С, 4 алкилна група са бензилна, фенетилна и фенилпропилна. Примери за арилни групи са фенилна и р-толилна. Халоген означава бром, хлор, флуор или йод.
Следващите съединения от А до F попадат под формула I:
А:1,25-дихидрокси-16-дехидрохолекалциферол;
В: 25-хидрокси- 16-дехидрохолекалциферол;
С: 1,25-дихидрокси-16,23Е-бисдехидрохол е кал циферол;
D: 25-хидрокси-16,23 Е-бисдехидрохолекал циферол;
Е: 1,25-дихидрокси-16-дихидро-23 -дидехидрохолекалциферол и
F: 25-хидрокси-16-дехидро-23-дидехидрохолекалциферол, при което 1,25-дихидроксилираните съединения А, С и Е са предпочитани.
Съединенията с формула I, т.е. тези с формула 1а и lb, могат да се получат както е описано в схеми 1, 2 и 3, като съответно съединение с формула I, което вместо две или три хидроксилни групи съдържа две или три защитени хидроксилни групи с формула
-OSi (R,, R2, Rj) където R, u R3 означават Ct 4-алкилов остатък и Rj означава С( 4-алкилов, арилов или арил-С, 4-алкилов остатък, взаимодейства с реагент подходящ за отцепване на защитните групи.
СХЕМА 1
където A, Rr R2 u R3 имат горните значения
СХЕМА 2
V
VII
където R|( R2 u R3 имат горните значения
СХЕМА 3
където Rp R2 u R3 имат горните значения, X е хлор, бром или йод и Ts е тозилов остатък.
Междинните продукти е формула II. например съединения е формула Па, ПЬ и Пс са нови и са обект на изобретението.
В схема 1 съединенията с формула II се превръщат в съединения с формула IVa или IVb чрез взаимодействие със съответното съединение с формула
з където Ph означава фенилов остатък, R4 означава водород или -OOSi(Rp R2 и R3) u Rp R2 u R3 имат горните значения.
Взаимодействието се извършва при температура от -60° до 90°С, за предпочитане 75°С в полярен, апротен, органичен разтворител, например сух етер или за предпочитане сух тетрахидрофуран (ТХФ), в присъствие на база като алкиллитий, напр. бутиллитий.
Защитните групи в съединението с формула IVa или IVb могат да се отстраняват с флуорна сол, напр.тетрабутиламониев флуорид в полярен, органичен разтворител, напр.етер или за предпочитане тетрахидрофуран. Получава се съответното съединение е формула 1а или lb.
В схема 2 съединението с формула V се окислява до съединение с формула VI. За това се използва напр. 2,2'-бипиридиниев хлорохромат или за предпочитане пиридиниев хлорохромат в апротен, органичен разтворител като метиленхлорид.
Съединението с формула VI се превръща в съединение с формула ПЬ, напр. чрез взаимодействие с триалкилсилилимидазол, като триметилсилилимидазол, в апротен, органичен разтворител като ТХФ или за предпочитане метиленхлорид.
Съединенията с формула V могат също така да се хидрират до съединения с формула VII, напр. чрез взаимодействие с редукционно средство като литиевоалуминиев хидрид, за предпочитане в присъствие на алкалнометални оксиди, в апротен, органичен разтворител, напр. етер или за предпочитане ТХФ, при температура на обратен хладник (около 68°С за ТХФ), Взаимодействието продължава около 1020 ч.
Полученото съединение с формула VII може да сс окисли до съединение с формула VIII, както е описано за окисляването на съединения с формула V до съединения с формула VI.
Съединенията с формула VIII могат да се превърнат в съединения с формула Па чрез взаимодействие с триалкилсилилимидазол, както е описано по-горе за превръщането на съединения с формула VI в съединения с формула ПЬ.
В схема 3 съединение с формула X реагира с магнезий в етер, за предпочитане ТХФ, при температура на кипене на обратен хладник. Полученият Гринярдов разтвор взаимодейства първо с мед (I)-йодид и след това със съединение е формула IX.
Полученото съединение с формула XI реагира с флуорид, напр. тетрабутиламониев флуорид в етер или за предпочитане тетрахидрофуран.
Полученото съединение с формула XII може да се окисли, както е описано по-горе за окисляването на съединение с формула V до съединение с формула VI.
Полученото съединение с формула XIII може да се превърне в съединение е формула Пс чрез третиране с триалкилсилилимидазол, както е описано по-горе за превръщането на съединение с формула VI в съединение е формула ПЬ.
За получаване на съединение с формула IX, съединение с формула
(Tetrahedron 40, 1984, 2283) взаимодейства е тозилиращо средство като ртолуолеулфонилхалогенид, напр. хлорид, в органична база, напр. колидин или за предпочитане пиридин. Полученото съединение с формула
напр. метиленхлорид при около -10 до 10С в продължение на 20 до 90 мин. Съединението с формула XIX се превръща в съединение с формула след това сс превръща в съединение с формула IX чрез взаимодействие с триалкилсилилхлорид, напр.триметилсилилхлорид, в присъствие на имидазол и в апротсн, органичен разтворител, напр. ТХФ или метиленхлорид.
За получаване на съединение с формула X, съединение с формула х-сн2сн2сосн3 XVI се превръща в съединение с формула
Х-СН2СН2С(СН3)2-ОН XVII където X има горните значения, чрез взаимодействие с метил-Гринярдов реагент като метилмагнезиев бромид в етер. Съединението с формула XVII може да се превърне в съединение с формула X чрез взаимодействие с триалкилсилилхлорид, както е описано за превръщането на съединение с формула XV в съединение с формула IX.
За получаване на съединение с формула V, съединение с формула XV взаимодейства с цианидобразуващо средство, напр. натриев цианид, в апротен, органичен разтворител, например диметилсулфоксид (ДМСО), при температура между 80 и 100°С, в продължение на 1-5 ч. Получава се съединение с форн
чрез взаимодействие със смес от трифенилфосфин, тетрабромметан и цинков прах, в апротен, органичен разтворител, напр. метиленхлорид за около 1 до 30 ч.
Съединението с формула XX може да се превърне в съединение с формула
чрез взаимодействие със силна база, например бутиллитий, в полярен, апротен, органичен разтворител, напр. ТХФ, при около -80 до -70°С за около 1 до 3 ч. Съединението с формула XXI се превръща в съединението с формула
Това съединение се превръща в съединение с формула
чрез взаимодействието с триметилсилилимидазол в апротен, органичен разтворител, напр. ТХФ или метиленхлорид. Това съединение се превръща в съединение с формула чрез взаимодействие с редуциращо средство, напр. диизобутилалуминиев хидрид, последвано от хидролиза, напр. с неорганична киселина като солна киселина. Редукцията се провежда в апротен, органичен разтворител,
чрез взаимодействие със силна база, напр. бутиллитий и след това с ацетон.
Взаимодействието сс извършва в апротен, органичен разтворител, напр. ТХФ, при коло 80° до -60°С. Съединението с формула XX111 се превръща в съединение с формула V (в схема 2) чрез взаимодействие с флуорид, напр,- 5 тетрабутиламониев флуорид, в органичен разтворител, напр. етер или ТХФ.
Съединенията с формула I стимулират диференцирането и намаляват пролиферацията на човешки кератоцити. Поради това мо- 10 гат да се използват като средство за лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания като псориазис, карцинома на базалните клетки, смущения в кератинизирането и кератоза. Съединенията с формула 1 могат да се използ- 15 ват също като средство за лечение на неопластични заболявания като левкемия.
Активността на съединенията с формула 1 като средство за лечение на хиперпролиферативни заболявания може да се докаже по познати методи, напр. както с описано в “The Society for Investigative Dermatolgv” 1986, 709714. Ефектите на съединенията от А до F върху морфологичното диференциране на култивирани човешки кератоцити, сравнени с ефекта на 1,25-дихидроксихолекалциферол (съединение X) са дадени в таблиците 1 до 4 като брой (хЮЪ култивирани човешки кератиноцити. Съединение, което индуцира диференцирането на базалните клетки до плоскоепителни клетки и кератинизирани плоскоепителни клетки е подходящо за лечение на кожни болести, които се характеризират със смущения в кератинизацията, като псориазис.
Таблица 1
| Съеди- нение | Доза (М) | Брой клетки (х104): | |||
| Общ брой | Базални клетки | Плоскоепителни клетки | Кератинизирали плоско-епителни клетки | ||
| Конт- | |||||
| рола | 133 ±5 | 118 ±4 | 15 ±1 | 18 ± 2 | |
| X | Ю ю | 122 ± 4 | 103 ± 2 | 19+2 | 23 ± 1 |
| 10 8 | 112 ± 6 | 89 ± 2 | 23 ± 4 | 30 ±3 | |
| 106 | 95 ± 7 | 64 ±6 | 31 ± 1 | 34 ± 2 | |
| А | 10 10 | 132 ± 8 | 115 ± 7 | 17 ± 1 | 27 ± 2 |
| 10 8 | 128 ±10 | 106 ± 8 | 22+2 | 33 ± 2 | |
| 10 6 | 10 1± 7 | 71 ±5 | 30+2 | 39 ± 2 | |
| В | 10 ю | 133 ± 6 | 115 ±5 | 18 + 1 | 25 ± 1 |
| 10 8 | 13 1± 4 | 109 ± 2 | 22 ± 2 | 29 ± 2 | |
| 10 6 | 104 ± 4 | 74 ±3 | 30 ± 1 | 33 ± 1 |
Таблица 2
| Съеди- | Доза | |||
| пение | (М) | Общ брой | Брой клетки (х104): Базални Плоско клетки епителни клетки | Кератинизирани плоско-епителни клетки |
| Кон- | ||||||||
| рола | 123 7 | 105 | ± 6 | 18 | + | 1 | 74 ± 7 | |
| X | 10 10 | 116 ± 9 | 95 | ± 8 | 21 | + | 1 | 91 ± 4 |
| ю8 | 101 ± 10 | 75 | ± 8 | 26 | + | 2 | 122 ±11 | |
| 10 6 | 83 ± 5 | 57 | ± 4 | 26 | + | 1 | 146 ± 16 | |
| с | 10 1° | 117 + 4 | 92 | ± 2 | 25 | + | 2 | 103 ± 6 |
| 108 | 108 ± 3 | 80 | ± 2 | 28 | + | 1 | 128 ± 3 | |
| 106 | 80 ± 7 | 54 | ± 6 | 26 | + | 1 | 153 ± 1 | |
| D | ю10 | 113 ± 7 | 93 | ± 6 | 20 | + | 1 | 104 ± 10 |
| ю·8 | 111 ± 7 | 86 | + 3 | 25 | + | 2 | 128 ±5 | |
| 10 6 | 94 ±3 | 68 | + 1 | 26 | + | 2 | 144 ± 7 |
| Таблица 3 | |||||
| Съединение | Доза (М) брой | Общ клетки | Базални клетки | Брой клетки (х104) Плоскоепителни | Кератинизирани плоскоепителни клетки |
| Конт- рола | 108 10 | 93 | ± 8 | 15 | ± 2 | 88 | ± 8 | ||
| X | 10 10 | 106 ± 7 | 86 | ± 6 | 18 | + | 1 | 100 | ± 9 |
| 10 8 | 84 ± 8 | 61 | ± 5 | 23 | + | 3 | 122 | ± 8 | |
| 10 6 | 73 ± 7 | 51 | + 5 | 22 | + | 2 | 142 | ± 11 | |
| Е | 10 10 | 86 ± 4 | 63 | ± 2 | 23 | + | 2 | 114 | ± 5 |
| 10 8 | 82 ± 3 | 53 | ± 2 | 29 | + | 1 | 141 | + 5 | |
| 10 6 | 78 ± 3 | 41 | ± 1 | 27 | + | 2 | 147 | + 4 | |
| F | 10-ю | 103 ± 5 | 81 | ± 3 | 22 | + | 2 | 103 | ± 4 |
| 10 8 | 97 ± 3 | 67 | ± 2 | 29 | + | 1 | 121 | ± 6 | |
| 10 6 | 84 ± 4 | 55 | ± 2 | 29 | + | 1 | 137 | ± 7 |
Активността на съединенията е формула I като средство за лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания може също да се определи посредством броя на човешки кератоцити, кератинизирали плоскоспитслни клетки и плоскоспитслни карциномни клетъчни линии (SCC-115), които се образуват в присъствие на споменатите съединения.
Резултатите са дадени в таблици 4 и 5. 5
Таблица 4
| Лечение | Доза (М) | Брой кератиноцити (х!0‘) | Брой кератинизирали плоскоспитслни клетки (х104 |
| Контрола | |||
| (0,1 % ета- | |||
| нол) | 189,49 ± 22,3 | 858,28 ± 185,70 | |
| Съед. Е | 10 12 | 187,36 ± 15,33 | 1136,63 ± 383,66 |
| 10 10 | 175,34 ± 10,19 | 1444,87 ± 312,47 | |
| 108 | 145,79 ± 15,66 | 2113,62 ± 1049,33 | |
| 10 6 | 41,95 ±7,53 | 1916,83 ± 887,66 |
| Контрола | ||||
| (0,1% ета- | ||||
| нол) | 148,73 | 16,23 | 2193,7 921,9 | |
| Съед. А | 10 12 | 114,91 | ± 10,95 | 1662,2 ± 420,1 |
| 10 10 | 130,37 | ± 24,32 | 3973,8 ± 126,99 | |
| 108 | 120,67 | ± 16,87 | 7235,2 ± 55,5 | |
| 106 | 109,22 | ± 15,87 | 8323,5 ± 157,6 |
| Таблица 5 | ||||
| Лечение | Доза | Брой клетъчни линии | ||
| (М) | (SCC-15) (х105) | |||
| Контрола | 7,35 ± 1,75 | |||
| Съед. Е | 1012 | 6,98 ± 1,68 | ||
| 10 10 | 5,89 ± 1,58 | |||
| 108 | 5,76 ± 1,53 | |||
| 106 | 0,40 ± 0,98 | |||
| Съед. А | 106 | 0,49 ± 0,13 |
Горните резултати показват, че съединенията с формула 1 индуцират диференцирането на кожни клетки и затова могат да се използват за лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания като псориазис.
За доказване на активността на съединенията с формула I като средство за лечение на неопластични заболявания, се установяват антипролиферативният (АР) и диференцирано индуцираният <Dl) ефект на съединенията от А до F , както и броят на човешки промиелоцитни туморни клетки HL-60. В таблица 6 е даден АР ефектът като процентно намалс5 ние на броя на клетките и като концентрация
ID която намалява броя на клетките с 50%. DI-сфектът е даден като размер на процента на диференцираните клетки и като концентрация EDJ0 на съединенията, които осигуря10 ват 50% диференциране на клетките.
Таблица 6
| Концентрация ED50 (хЮ М) | % намаляване броя на клетките | клетки (х108М) | Диференцирани % | ed5o (xlO’M |
| Съединение X | ||||
| 0,01 | 6 | 3 | ||
| 0,1 | 5 | 11 | ||
| 1 | 16 | 2 | 19 | 2 |
| 10 | 66 | 68 | ||
| 100 | 84 | 98 | ||
| Съединение А | ||||
| 0,01 | 10 | 3 | ||
| 0,1 | 33 | 16 | ||
| 1 | 84 | 0,2 | 92 | 0,2 |
| 10 | 85 | 97 | ||
| 100 | 85 | 98 | ||
| Съединение В | ||||
| 0,1 | 10 | 5 | ||
| 1 | 8 | 4 | ||
| 10 | 14 | 35 | 6 | 32 |
| 100 | 82 | 93 | ||
| 1000 | 95 | 95 | ||
| Съединение С | ||||
| 0,01 | 18 | 3 | ||
| 0,1 | 20 | 19 | ||
| 1 | 81 | 0,3 | 92 | 0,3 |
| 10 | 85 | 97 | ||
| 100 | 86 | 99 | ||
| Съединение D | ||||
| 0,1 | 12 | 1 | ||
| 1 | 12 | 2 | ||
| 10 | 17 | 150 | 17 | 200 |
| 100 | 46 | 31 | ||
| 1000 | 95 | 97 | ||
| Съединение Е | ||||
| 0,01 | 6 | 9 | ||
| 0,1 | 59 | 50 |
| 1 | 80 | 0,07 | 96 | 0,1 |
| 10 | 81 | 98 | ||
| Съединение F | ||||
| 0,1 | 13 | 4 | ||
| 1 | 10 | 12 | ||
| 10 | 8 | 70 | 21 | 70 |
| 100 | 58 | 55 | ||
| 1000 | 95 | 91 |
Тези резултати показват, че съединенията с формула I подтискат ин витро пролиферацията на човешки промиелоцитни клетки и при това на показват никаква клетъчна токсичност. По-късно клетките се диференцират до зрял фенотип при същите дози, които подтискат пролиферацията. От тези резултати следва, че тези съединения могат да се използват като средство за лечение на неопластични заболявания, като левкемия.
Съединенията с формула I могат да се дават орално за лечение на неопластични заболявания или за лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания при топлокръвни, които се нуждаят от същото лечение, напр. при възрастни в дозировка в областта от 0,110 mg на ден.
За лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания, съединенията с формула I могат да се прилагат също и локално при топлокръвни в дневна доза от около 1 до 1000mg/g форма за локално приложение.
За орално приложение съединенията с формула I могат да се приготвят, напр. като капсули или таблети, заедно с фармацевтичноприемлив носител. Примери за такива носители за капсули са свързващи вещества като трагаканта, гуми или желатин; ексцепиенти като дикалциев фосфат; разпадащи средства като царевично нишесте; хлъзгащи средства като магнезиев стеарат; подсладители като захароза; ароматизиращи вещества като мента. Таблетите могат да се обвиват с шеллак, захар или и двата компонента. Сироп или елексир могат да съдържат подсладител, метил- и пропилпарабени като консервиращо средство, оцветител и ароматично вещество.
Дозираните форми за локално прилагане, съдържащи съединенията с формула I, са мази и кремове, състоящи се от маслени, резорбиращи се, водноразтворими и подобни на емулсии бази, като ланолин и полиетиленгликол. Други дозирани форми за локално приложение са голове, лосиони, прахове и аерозоли. Препаратите за локално приложение могат да се използват за лечение на възпаления на кожата и лигавицата, напр. на устната кухина или на дебелото черво.
Лосиони, т.е.течни препарати като разтвори, например водни или хидроалкохолни препарати, които съдържат субстанцията в прахообразна форма могат да съдържат и суспендиращи или диспергиращи средства като целулозни деривати, напр. етил- или метилцелулоза, желатин или гуми, както и носител като вода, алкохол или глицерол освен действащата съставка. Теловете са полутвърди препарати, които се приготвят от разтвор или суспензия на действащото вещество в носител. Водните или несъдържащите вода носители се обработват с желиращо средство, напр. карбоксиполиметилен и се неутрализират с база, напр. натриев хидроксид или амин като полиетиленкокоамен.
Пример 1
а) ОизсотЗЗД [1(R*), ЗаК*- Ga β, 4а, 7aa) ] За,4,5,6,7,7а-хексахидро-4-хидрокси/?,7а-диметил-ЗН-инден-1 -етанол, 30 ml пиридин и 3,51 g р-толуолеулфонилхлорид се разбъркват 18 ч при 0°С. След прибавяне на лед и разреждане с вода, сместа се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с 1N H2SO4 и наситен разтвор на NaHCO3. след това се суши и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел и се елуира с етилацетат-хексан (1:1,5). Получава се 4,61 g (82%) [1(R*), 3aR*-(3a/? ,4а ,7aa )JЗа,4,5,6,7а-хексахидро-4-хидрокси-/1 ,7а-диметил-ЗН-инден-1 -етанол-4-метилбензолсулфонат, [а21]в+31,9° (с 0,53, СНС13).
в) Към разтвор от 4,61 g от продукта а) в 22 ml диметилсулфоксид се прибавя 1,10 g натриев цианид и сместа се нагрява 2 часа при 90°С. След охлаждане до стайна температура, разтворителят се отстранява при намалено налягане. Сместа се разрежда с вода и след това се екстрахира е етер. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел като се елуира с метиленхлорид;хексан:етилацетат (86:7:7). Получава се 2,52 g (91%) [KR»), 3aR*-(3a Д 4α , 7аа)] -За, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-4-хидрокси- , 7а-диметил-ЗН-инден-1пропаннитрил, [a21 ]D+29,2° (с 0,65, СНС13).
c) Към смес от 6,85 ml диизобутилалуминиев хидрид в хексан и 5,2 ml метиленхлорид се прибавя при -6°С разтвор от 0,430 g от продукт в) в 10 ml метиленхлорид. Сместа се разбърква 55 мин при -6°С. След прибавяне на наситен амониев хлорид сместа се хидролизира с помощта на 3N НСкетер (2:1). Водният слой се екстрахира с етер. Органичните слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се и се изпаряват. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат:хексан (1:2). Получава се 260 mg (60%) [1 (R*), 3aR»-(3a)3 , 4α , 7aa )]-3a, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-4хидрокси- β, 7а-диметил-ЗН-инден-1 пропанол, [a22 ]D +43,1° (с 0,32, СНС13).
d) Смес от 1,77 g трифенилфосфин, 2,23 g тетрабромметан, 441 mg цинков прах и 23 ml метиленхлорид се разбърква 31 ч при 25°С. Към сместа се прибавя разтвор от 0,430 g от продукта с) в 38 ml метиленхлорид и сместа се разбърква 18 ч. Сместа се разрежда с пентан и неразтворимият продукт се филтрира. Неразтворимата фракция се разтваря с метиленхлорид и разтворът се разрежда още веднъж с пентан. След филтриране, обединените филтрати се изпаряват. Остатъкът се пречиства върху силикагел с 1:4 етилацетат:хексан. Получава се 0,490 g (67%) [1 (R*), 3aR*-(3a β, 4α , lafi )]-1-(4,4-дибром-1-метил-3-бутенил)-3а, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-7а-метилЗН-инден-4-ол, [a21 ]D +14,4° (c 0,55, CHC13).
e) Към разтвор от 0,680 g от продукта
d) в 31 ιηΙΤΧΦ при -75°С се прикапва 3,77 ml от 1,6М разтвор на бутиллитий в хексан. Сместа се разбърква 1 ч при -75° и 1 ч при 25°С. След прибавяне на наситен разтвор на натриев хлорид, сместа се разрежда с наситен воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етер. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат:хексан (1:4).
Получава се 0,350 g (89%) [HR*), 3aR»-(lметил-3-бутинил)-ЗН-инден-4-ол, [сс22] L+30,7” (с 0,42. СНС13).
f) Към разтвор от 1,29 g от продукта с) в 80 ml метиленхлорид се прибавя 3,59 g 1(триметилсилил)имидазол. Сместа се разбърква 3 ч. След прибавяне на 40 ml вода и разбъркване в продължение на 20 мин, сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се пречиства върху силикагел с етилацетат:хексан (1:15). Получава се 1,70 g (99%) [1(R»), 3aR»-(3a/3 , 4α , 7aa)]-3a, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-7а-метил-1 -(1-метил-3-бутинил)-4- [(триметилсилил)окси] -ЗН-инден, [a20 ]в+39,7° (с 0,30, СНС13).
g) Към разтвор от продукта f) в 48 ml ТХФ при -75°С се прикапва 1,6М бутиллитий в хексан. След 40 мин разбъркване се прибавя 3,05 ml ацетон и сместа се разбърква 20 мин при -75°С и 75 мин при 25° С. След прибавяне на 40 ml 1:1 смес от 2М КНСО3 и 1М калиевонатриев тартарат, сместа се разбърква 20 минути и след това се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат:хексан (1:5). Получава се 1,62 g (89%) [1(R»), 3aR»-(3a/? , 4α , 7аа ))-6(За, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-7а-метил-4-[(триметилсилил)окси] -ЗН-инден-1-ил)-2-метил-3хептин-1-ол, [a20 ]D+39,7° (с 0,30, СНС13).
h) Към разтвор от 1,62 g от продукта g) в 53 ml тетрахидрофуран се прибавя 15,5 ml 1М тетрабутиламониев флуорид в ТХФ. Сместа се разбърква 50 мин. След разреждане с полуконцентриран NaHCO3, сместа се изпарява за отстраняване на по-голямата част от разтворителя и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с полуконцентриран разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат:хексан (1:1). Получава се 1,17 g (82%) [1 (R»), 3aR*-(3a/?, 4α , 7аа )]-За, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-1(1,5-диметил-5-хидрокси-3-хексинил) -7а-метил-ЗН-инден-4-ол, т. т. 105-107°С.
i) Към разтвор от 0,720 g от продукта h) в 44 ml метиленхлорид се прибавя 1,59 g натриев ацетат и 3,18 g 2,2'-бипиридиниев хлорохромат. Сместа се разбърква 2 ч. След прибавяне на 1,59 g 2,2'-бипиридинисв хлорхромат, разбъркването продължава 2 ч. След прибавяне на 6 ml 2-пропанол, сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етер:етилацетат (1:1). Органичната фаза се промива е вода, IN H2SO4, наситен разтвор на NaHCOO3 и наситен разтвор на натриев хлорид. Разтворът се изпарява и остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат:хексан (1:1). Получава се 0,560 g (78%) [1 (R*), 3aR*-(3a0 , 7аа )]-3, За, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-1-(5-хидрокси-1,5-диметил-З-хексинил) -7а-метил-4Нинден-4-он, [аа1 ]О+35,3 (с 0,36, СНС13).
j) Към разтвор от 0,552 g от продукта i) в 70 ml метиленхлорид се прибавя 2,00 g 1(триметилсилил)имидазол. След 17 ч разбъркване и прибавяне на 22 ml вода, сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши и изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат:хексан (1:4). Получава се 0,693 g (99%) (1(R*), 3aR*-(3a/? , 7аа )]-3, За, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-1-(1,5-диметил-5[ (триметилсилил) -окси] -3-хексинил) -7а-метил-4Н-инден-4-он, [a20]D+29,5 (с0,20, СНС13).
k) Към разтвор от 2,00 g [3s-(1Z, 3α,5β )][2- [3,5-бис- [ [ (1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-2-метиленциклохексилиден]етил]дифенилфосфиноксид в 45 ml ТХФ при 75°С се прикапва 1,87 ml 1,6М бутиллитий в хексан. След 6 мин разбъркване се прикапва разтвор от 0,693 g от продукта j) в 26 ml ТХФ. След 70 мин разбъркване при -75°С и прибавяне на 1:1 смес от 1М калиевонатриев тартарат и 2М КНСО3, сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат:хексан (1:15). Получава се 1,23 g (87%) (Ια , 3β , 5Ζ, 7Ε)-
1,3 бис [[(1,1 -диметилетил)диметилсилил] окси] -25- [ (триметилсилил) -окси] -9,10-секохолеста-5, 7, 10(19), 16-тетраен-З-ин, [а1’ ]D+47,10 (с 0,21, СНС13).
l) Към разтвор от 0,228 g от продукта к) в 11 ml ТХФ се прибавя 1,92 ml 1М тетрабутиламониев флуорид в ТХФ. Сместа се разбърква 16 ч. След разреждане с вода сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с полунаситен разтвор на натриев хлорид и наситен разтвор на натриев хлорид, су ши се и се изпарява. Остатъкът се пречиства върху силикагел с етилацетат:хексан (3:1). Получава се 0,126 g (96%) 1,25-дихидрокси16-дсхцдро-23-дидехцдрохатекатцифера1, [а21 ],+21,5 (с 0,20, МсОН).
Пример 2.
a) Както е описано в пример 1 к), но като се излиза от 0,343 g [5S-(lZ)]-[2-[5[[(1,1 -диметилетил) диметилсилил] окси]-2метиленциклохексилиден] етил] дифенилфосфиноксид и 0,186 g продукт от пример lj) се получава 0,205 g (80%) (3/3, 5Ζ, 7Е)-3-[[(1,1диметилетил) диметилсилил] окси] -25- [ (триметилсилил)-окси]-9,10-секохолеста-5, 7, 10(19), 16-тетраен-23-ин, MS m/e 580 (М+).
b) Чрез обработване на 0,248 g от продукта а), както е описано в пример 11), се получава 0,153 g (91%) 25-хидрокси-16-дехидро-23-дидехидрохалекалциферол, [а21 ] в+99,6° (с 0,25, МеОН).
Пример 3.
a) Към смес от 0,146 g литиевоалуминиев хидрид, 0,211 g натриев метоксид и 6,5 ml ТХФ при 0°С се прикапва разтвор от 0,180 g от продукта lh) в 13 ml ТХФ. Сместа се нагрява 16 ч при 68°С и след това се охлажда до 0°С. След разреждане с 13 ml етер и прибавяне на 0,30 ml вода и 0,26 ml 10%-ен воден натриев хидроксид, сместа се разбърква 1 ч при стайна температура и се филтрира. Твърдият продукт се разбърква с етер и се филтрира. Обединените филтрати се изпаряват и се хроматографират върху силикагел с етилацетат:хексан (1:2) като се получава 0,179 g (99%) [1(R*), КЗЕ), 3ζβ ,4а, 7аа)]-(3а. 4, 5, 6, 7, 7а)-хексахидро-1-(5-хидрокси-1,5диметил-3-хексенил)-7а-метил-1 Н-инден-4ол, [a21 ]D+11,5° (с 0,33, СНС13).
b) Към разтвор от 0,120 g от продукта а) в 10 ml метиленхлорид се прибавя 0,500 g пиридиниев дихромат и 25 mg пиридиниев ртолуолеулфонат. Сместа се разбърква 135 мин. След прибавяне на 40 ml етер сместа се разбърква 5 мин и се филтрира. Твърдият продукт се разбърква с етер и се филтрира. Обединените филтрати се промиват с наситен воден CuSO4, вода, полунаситен воден разтвор на NaHCO3 и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши и изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с 35 % етилацетат-хексан. Получава се 90 mg (76%) [1 (R*), КЗЕ), (3ζβ , 7аа )-3,
За, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-1-(5-хидрокси-1,5димстил-3-хексснил)-7а-метил-4Н-инден-4-он, [a25 ),+30,6° (с 0,17, CHCip.
c) Чрез обработване на 0,099 g от продукта Ь), както е описано в пример lj), се получава 0,11 lg (89%) (1(R*), КЗЕ), (ЗаЬ, 7аа )]3, За, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-1-(1,5-диметил-
5- [(триметилсилил)окси] -3-хексенил)-7а-метил-4Н-инден~4-он, [а24 ] 0+26,4° (с 0,22, СНС13).
d) Както е описано в пример 1к), като се излиза от 0,265 g [3S-(1Z, За , 5β ))-(2[3,5-бис [ [ (1,1-диметилетил)диметилсилил] окси] -2-метиленциклохексилиден] етил] дифенилфосфиноксид и 0,095 g от продукта с), се получава 0,162 g (83%) (Λβ , За , 5Ζ, 7Ε, 23Ε)1,З-бис [[(1,1 -диметилетил) диметилсилил] окси] -25- [(триметилсилил] окси] -9,10-секохолеста-5, 7, 10 (19), 16, 23-пентаен, MS m/e 712 (М+).
e) Чрез обработване на 0,159 g от продукта d), както е описано в пример 11), се получава 0,077 g (84%) 1,25-дихидрокси-16, 23Е-бисдехидрохолекалциферол, [a2i ]D+46,5° (с 0,20, МеОН).
Пример 4.
a) Както е описано в пример 1к), като се излиза от 0,225 g [5S-(lZ)]-[2-[5-[[(l,lдиметилетил) диметилсилил] окси] -2-метиленциклохексилиден] етил] диметилфосфиноксид и 0,110g от продукта Зс), се получава 0,150 g (81%) (3β , 5Ζ, 7Ε, 23Ε)-3-[[(1,1-диметилетил) диметилсилил] окси] -25- [ (триметилсилил) окси]-9,10-секохолеста-5, 7, 10 (19), 16, 23-пентаен, [а24 ]с+68,3° (е 0,18, СНС13).
b) Чрез обработване на 0,144 g от продукта а), както е описано в пример 11), се получава 0,076 g (78%) 25-хидрокси-16, 23Ебисдехидрохолекалциферол, [а22 )0+62,5 (с 0,20, МеОН).
Пример 5.
а) Към разтвор от 6,25 g 3-брометилпропионат в 28 ml ТХФ при -20°С се прибавя 28,8 ml 2,8М метилмагнезиев бромид в етер. Сместа се разбърква 170 мин при стайна температура. След прибавяне на 15 ml наситен воден разтвор на амониев хлорид и 42 ml IN НС1 органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира с етер. Органичният екстракт се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с 30% ети лацетат-хсксан. Получава се 2,57 g (45%) 4бром-2-мстил-2-бутанол, MS m/e 151 (М+ СН3).
b) Към разтвор от 2,56 g 4-бром-2-метил-2-бутанол и 4,86 g имидазол в 15 ml Ν,Νдиметилформамид, при 0°С се прибавя 6,48 g хлортриетилсилан. Сместа се разбърква 200 мин при стайна температура. След прибавяне на лед, сместа се разрежда с вода и се екстрахира с пентан. Органичната фаза се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с пентан. Получава се 4,02 g (93%) (З-бром-1,1-диметилпропокси)триетилсилан, MS m/e 265 (М+ -СН3).
c) Към разтвор от 0,930 g [1 (R*), 3aR*(3a/?, 4а ,7аа)]-3а, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-4-хидрокси-/?, 7а-диметил-ЗН-инден-1етанол-4-метил-бензосулфонат и 1,10 g имидазол в 73 ml метиленхлорид при 0°С се прибавя 0,580 g хлортриетилсилан. Сместа се разбърква 1,5 ч при стайна температура. След прибавяне на лед, сместа се разрежда с вода и се разбърква 20 мин. Органичният слой се екстрахира с метиленхлорид. Екстрактът се промива с вода, IN H2SO4, наситен воден разтвор на NaHCO3 и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене и изпаряване остатъкът се пречиства върху силикагел с етилацетат:хексан (1:5). Получава се 1,22 g (100%) [1(R*), 3aR*-(3a β, 4а , 7acr )]-3a, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-4- [(триетилсилил)окси] - , 7адиметил-ЗН-инден-1 -етанол-4-метил-бензосулфонат [а20]с+46,1° (с 0,31, СНС13).
d) Към разтвор от 3,08 g (З-бром-1,1диметилпропокси)-триетилсилан в 31 ml ТХФ се прибавя 0,282 g магнезий. Сместа се нагрява 3,5 ч при 68°С. След това смес от 0,686 g мед (1)-йодид се разбърква заедно с гореспоменатия Гринярдов разтвор в продължение на 30 мин при 3°С. Прибавя се разтвор от 1,02 g от продукта с) и сместа се разбърква 40 мин стайна температура. След прибавяне на смес от лед и вода, сместа се екстрахира с етер. Органичната фаза се промива с 1N сярна киселина, наситен воден разтвор на NaH3CO3, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат:хексан (1:15). Получава се 1,80 g [1 (R*), 3aR*(3ζβ , 4α , 7aa )]-3a, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро1 - [ 1,5-диметил-5- [ (триетилсилил) окси] -хексил] -4- [(триетилсилил)окси] -7а-метил-ЗН15 инден, MS m/c 479 (M+ -Et).
e) Към разтвор от 1,60 g от продукта d) в 5 ml ТХФ се прибавя 2,00 ml 1М тетрабутиламониев флуорид в ТХФ. Сместа се нагрява 50 мин при 68°С. След охлаждане до стайна температура, сместа се разрежда с вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се пречиства върху силикагел с етилацетат:хексан (1:1). Получава се 0,420 g (79%) [1 (R*), 3aR*-(3a/l, 4аа , 7аа ) j-За, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-4хидрокси-а,а ,-ε, 7а-тетраметил-1Н-инден-1пентанол, [а21 ] D+12,0° (с 0,25, СНС13).
f) Към разтвор от 0,210 g от продукта е) в 18 ml метиленхлорид се прибавя 0,870 g пиридиниев дихромат и 44 mg пиридиниев ртолуолсулфонат. Сместа се разбърква 175 мин. След прибавяне на 50 ml етер, сместа се разбърква 5 мин и се филтрира. Твърдият продукт се промива с наситен воден разтвор на CuSO4, вода, полунаситен воден разтвор на NaHCO3 и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши и изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с 35% етилацетат-хексан. Получава се 0,175 g (84%) [(R*), 3aR*-(3a£ , 7аа ,)]-3, За, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-1-(5-хидрокси-1,5димегитхекат)-7а-мегил-4Н-ицден-4-он, [¢^4,,+28,20 (с 0,22, СНС13).
g) Чрез обработване на 0,168 g от продукта f), както е описано в пример 1 j), се получава 0,211 g (100%) [1 (R*), 3aR*-(3a/?, 7аа )]3, За, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-(1,5-диметил-5[(триметилсилил)окси] -7а-метил-4Н-инден-4он, [а20 ]0+21,9 (с 0,27, СНС13).
h) Както е описано в пример 1к), но като се излиза от 0,581 g [3S-(1Z, 3α, 5β)]-[2[3,5-бис [[(1,1 -диметилетил) диметилсилил] окси] -2-метиленциклохексилиден] етил]дифенилфосфиноксид и 0,210 g от продукта g), се получава 0,358 g (83%) (la , 3β , 5Ζ, 7Ε)-1,3бис [[(1,1 -диметилетил) диметилсилил] окси] 25- [(триметилсилил)окси] -9,10-секохолеста-5, 7, 10 (19), 16-тетраен, MS m/e 714 (М+).
i) Обработването на 0,350 g от продукта h), както е описано в пример 11), дава 0,168 g (83 %) 1,25-дихидрокси-16-дехидрохолекал циферол, [a20 ]D+40,0° (с 0,17, МЕОН).
Пример 6.
a) Както е описано в пример 1к) като се излиза от 0,383 g [5S-(lZ)]-[2-[5-[[(l.lдиметилетил)диметилсилил]окси] -2-метиленциклохексилиден] етил ] дифенилфосфиноксид и 0,188 g от продукта от пример 5g), се получава 0,245 g (78%) (3α , 5Z, 7Е)-3-[ [ (1.1ди метилетил) ди метилсил ил ]окси]-25-[(триметилсилил)]окси]-9. 10-секохолсста-5, 7, 10 (19), 16-тетраен, [а24 ]с+67,5° (с 0,20, СНС13).
b) Обработването на 0,239 g от продукта а), както е описано в пример 11), дава 0,135 g (83%) 25-хидрокси-16-дехидрохолекалциферол, [а23 ]0+75,4° (с 0,13, МеОН).
В следващите примери А и В е даден съставът на меки желатинови капсули за орална употреба и на крем за локално прилагане:
Пример А mg/капсула
| Съединение Е | 0,0001-0,010 |
| Бутилхидрокситолуол | 0,016 |
| Бутилхидроксианизол | 0,016 |
| Фракционирано кокосово | |
| масло | 160,0 |
| Пример В | |
| mg/g крем | |
| Съединение Е | 0,001-1,0 |
| Цетилов алкохол | 1,5 |
| Стеарилов алкохол | 2,5 |
| Сорбитанмоностеарат | 2,0 |
| Глицерилмоностеарат и | |
| полиокси-етилен- | |
| гликолстеарат | 4,0 |
| Полисорбат 60 | 1,0 |
| Минерално масло | 4,0 |
| Пропиленгликол | 5,0 |
| Пропилпарабен | 0,05 |
| Бутилхидроксианизол | 0,05 |
| Сорбитолов разтвор | 2,0 |
| EDTA-динатриева сол | 0,01 |
| Метилпарабен | 0,18 |
| Дестилирана вода до 100 g |
Claims (6)
- Патентни претенции1. Съединение с формула където R означава водород или хидроксилна група и А означава -С = С-, -СН=СН- с Е-конфигурация или -СН2-СН2-.
- 2. Съединение съгласно претенция 1 от групата1.25- дихидрокси-16-дехидро-23-дидехидрохолекалциферол,1.25- дихидрокси-! 6,23Е-бисдехидрохолекалциферол и1.25- дихидрокси-16-дехидрохолекалциферол.
- 3. Съединение с формула където А означава -СН=СН- с Еконфигурация, -СН2-СН2- или особено -СеСи R, u R3 независимо един от друг означават С -алкилов остатък, особено метил, и R2 означава С, 4 -алкилов остатък, особено метил, арилов остатък или арил-С алкилов остатък.
- 4. Използване на съединение съгласно претенция 1 или 2 като тсрапевтичноактивна субстанция, по-специално за лечение на хи-
- 5 перпролиферативни кожни заболявания, особено на псориазис или за лечение на неопластични заболявания, специално левкемия.5. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ10 се с това, че съответно съединение с формула I, което вместо две или три хидроксилни групи съдържа две или три защитени хидроксилни групи с формула15 -OSi (R,. R2, R3) където R, u R3 означава Cj 4-алкилов остатък и R2 означава С -алкилов остатък, арилов остатък или арил-С14-алкилов остатък, вза20 имодейства с реагент отцепващ защитните групи.
- 6. Средство, по-специално за лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания, специално псориазис или за лечение на неоплас-25 тични заболявания, специално левкемия, характеризиращ се с това, че съдържа ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 или 2 и фармацевтичен носител, поспециално за орална или локална употреба.30 7. Използване на съединение съгласно претенция 1 или 2 за приготвяне на медикаменти за лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания, специално на псориазис, или за лечение на неопластични заболявания,35 специално левкемия.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14593288A | 1988-01-20 | 1988-01-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60530B2 true BG60530B2 (bg) | 1995-07-28 |
Family
ID=22515181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98544A BG60530B2 (bg) | 1988-01-20 | 1994-02-24 | Дехидрохолекалцифероли |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0325279B1 (bg) |
| JP (1) | JPH0764806B2 (bg) |
| KR (1) | KR960009119B1 (bg) |
| AR (1) | AR247551A1 (bg) |
| AT (1) | ATE74350T1 (bg) |
| AU (1) | AU622139B2 (bg) |
| BG (1) | BG60530B2 (bg) |
| CA (1) | CA1337529C (bg) |
| DE (1) | DE58901056D1 (bg) |
| DK (1) | DK169945B1 (bg) |
| ES (1) | ES2033467T3 (bg) |
| FI (1) | FI90764C (bg) |
| GR (1) | GR3004786T3 (bg) |
| HU (1) | HU201007B (bg) |
| IE (1) | IE60921B1 (bg) |
| IL (1) | IL88989A (bg) |
| MC (1) | MC1998A1 (bg) |
| NO (1) | NO175429C (bg) |
| NZ (1) | NZ227641A (bg) |
| PH (1) | PH25605A (bg) |
| PT (1) | PT89486B (bg) |
| YU (1) | YU47298B (bg) |
| ZA (1) | ZA8923B (bg) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
| EP0398217B1 (de) * | 1989-05-18 | 1994-01-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dehydrocholecalciferolderivate |
| AU650751B2 (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| ES2091515T3 (es) * | 1992-05-20 | 1996-11-01 | Hoffmann La Roche | Analogos fluorados de la vitamina d3. |
| US5753638A (en) * | 1992-10-07 | 1998-05-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating hyperproliferative skin disease with Vitamin D3 fluorinated analogs |
| CA2096105A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) | Vitamin d3 fluorinated analogs |
| TW267161B (bg) * | 1992-11-20 | 1996-01-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5401733A (en) * | 1993-10-01 | 1995-03-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol |
| US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
| TW403735B (en) * | 1995-11-22 | 2000-09-01 | Hoffmann La Roche | 25-hydroxy-16-ene-26, 27-bishomo-cholecalciferol |
| AU708679B2 (en) * | 1996-03-21 | 1999-08-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydro-cholecalciferol derivatives |
| SG70009A1 (en) * | 1996-05-23 | 2000-01-25 | Hoffmann La Roche | Vitamin d3 analogs |
| US5939408A (en) * | 1996-05-23 | 1999-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| EP0884308B1 (en) * | 1997-05-02 | 2003-04-16 | Duphar International Research B.V | A method of preparing 16-dehydro vitamin D compounds |
| US6331642B1 (en) * | 1999-07-12 | 2001-12-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US9221753B2 (en) * | 2004-02-03 | 2015-12-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for the synthesis of vitamin D compounds and intermediates for the synthesis of the compounds |
| EP1883626B1 (en) * | 2005-04-25 | 2017-10-11 | OPKO Ireland Global Holdings, Ltd. | Low-calcemic 16,23-diene 25-oxime analogs of 1alpha,25-dihydroxy vitamin d3 |
| CA2619311A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bioxell S.P.A. | Synthesis of 1.alpha.-fluoro-25-hydroxy-16-23e-diene-26,27-bishomo-20-epi-cholecalciferol |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2812741C2 (de) * | 1977-03-24 | 1987-03-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation, Madison, Wis. | Vitamin D↓3↓-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| FR2426044A2 (fr) * | 1978-05-19 | 1979-12-14 | Wisconsin Research Foundation | Derives de la vitamine d3 ayant une activite anti-vitamine d |
| US4360471A (en) * | 1981-12-11 | 1982-11-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3 |
| US4508651A (en) * | 1983-03-21 | 1985-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol |
| US4505906A (en) * | 1984-01-30 | 1985-03-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 isomers |
| US4612308A (en) * | 1984-11-29 | 1986-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | 25,26-Dehydro-1α,23(S,R)-dihydroxycholecalciferol and its epimers |
| US4898855A (en) * | 1987-09-14 | 1990-02-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
| US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
| EP0398217B1 (de) * | 1989-05-18 | 1994-01-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dehydrocholecalciferolderivate |
-
1989
- 1989-01-03 ZA ZA8923A patent/ZA8923B/xx unknown
- 1989-01-17 NZ NZ227641A patent/NZ227641A/en unknown
- 1989-01-17 DK DK019789A patent/DK169945B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-17 CA CA000588384A patent/CA1337529C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-17 PH PH38057A patent/PH25605A/en unknown
- 1989-01-18 HU HU89175A patent/HU201007B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 AR AR89313011A patent/AR247551A1/es active
- 1989-01-18 IL IL88989A patent/IL88989A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 YU YU11789A patent/YU47298B/sh unknown
- 1989-01-19 MC MC902029A patent/MC1998A1/xx unknown
- 1989-01-19 KR KR89000514A patent/KR960009119B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 PT PT89486A patent/PT89486B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 JP JP1008782A patent/JPH0764806B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-19 AU AU28644/89A patent/AU622139B2/en not_active Ceased
- 1989-01-19 IE IE15789A patent/IE60921B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 FI FI890283A patent/FI90764C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 NO NO890239A patent/NO175429C/no unknown
- 1989-01-20 EP EP89100974A patent/EP0325279B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 DE DE8989100974T patent/DE58901056D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-20 ES ES198989100974T patent/ES2033467T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 AT AT89100974T patent/ATE74350T1/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-03 GR GR920401138T patent/GR3004786T3/el unknown
-
1994
- 1994-02-24 BG BG98544A patent/BG60530B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60530B2 (bg) | Дехидрохолекалцифероли | |
| US5145846A (en) | Vitamin D3 analogs | |
| US5087619A (en) | Vitamin D3 analogs | |
| JP3803579B2 (ja) | ビタミンｄ３アナログ | |
| LV10428B (en) | Novel vitamin d analogues | |
| JP2670005B2 (ja) | ビタミンｄ３フツ素化同族体 | |
| JP2659345B2 (ja) | 皮脂腺疾患治療剤 | |
| RU2126385C1 (ru) | Аналоги витамина d3, способ их получения, фармацевтическая композиция | |
| US4929609A (en) | 25, 28-dihydroxyergocalciferol and 1,25,28-trihydroxyergocalciferol compositions thereof and their use in the treatment of hyperproliferative disease | |
| PL174912B1 (pl) | Nowe związki farmakologicznie czynne z grupy witamin D i sposób ich otrzymywania | |
| WO1997016423A1 (en) | 24-homo-26,27-hexafluoro-cholecalciferols | |
| SI8910117A (sl) | Derivati 16-dehidro-vitamina D3 | |
| Enrico et al. | Vitamin D 3 analogs |