BG60530B2 - Dehydrocholecalciferoles - Google Patents
Dehydrocholecalciferoles Download PDFInfo
- Publication number
- BG60530B2 BG60530B2 BG98544A BG9854494A BG60530B2 BG 60530 B2 BG60530 B2 BG 60530B2 BG 98544 A BG98544 A BG 98544A BG 9854494 A BG9854494 A BG 9854494A BG 60530 B2 BG60530 B2 BG 60530B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- compound
- treatment
- mixture
- solution
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 96
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- -1 stylish Chemical group 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- CMVIVIVCPJNCMF-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-methylbutan-2-yl)oxy-triethylsilane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC(C)(C)CCBr CMVIVIVCPJNCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBFVGQWGOARJRU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbutan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCBr RBFVGQWGOARJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N bithionol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1SC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1O JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000004085 squamous epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCBr WNXNUPJZWYOKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L O[Cr](Cl)(=O)=O Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O BUIQRTDBPCHRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N dimethyl(oxo)phosphanium Chemical compound C[P+](C)=O WQAWEUZTDVWTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- ASUOLLHGALPRFK-UHFFFAOYSA-N phenylphosphonoylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)C1=CC=CC=C1 ASUOLLHGALPRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- MDDUHVRJJAFRAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(2-diphenylphosphorylethylidene)-4-methylidenecyclohexyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound C1C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=C)C1=CCP(=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MDDUHVRJJAFRAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
(54) ДЕХИДРОХОЛЕКАДЦИФЕРОЛИ(54) DEHYDROCHOLECADCIFEROLS
Изобретението се отнася до съединения с формулаThe invention relates to compounds of formula
където R означава водород или хидроксилна група и А означава -С = С-, -СН=СН- с Е-конфигурация или -СН2-СН2-, фармацевтичен препарат, съдържащ едно или повече съединения с формула I, и използването на тези съединения за получаване на такива препарати за лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания като псориазис и за лечение на неопластични заболявания като левкемия.wherein R is hydrogen or a hydroxyl group and A is -C = C-, -CH = CH- with the E-configuration or -CH 2 -CH 2 -, a pharmaceutical composition containing one or more compounds of formula I, and the use of these compounds for the preparation of such preparations for the treatment of hyperproliferative skin diseases such as psoriasis and for the treatment of neoplastic diseases such as leukemia.
Изобретението се отнася и до метод за получаване на лекарствени средства, при който активният компонент, именно едно или повече съединения с формула I, заедно с фармацевтично приемлив носител и други помощни вещества се привежда в приемлива за терапевтични цели форма, като се получава лекарствено средство за лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания и на неопластични заболявания, представляващо комбинация от препарат, съдържащ едно или повече съединения с формула I, и информацията, която стои в пряка връзка с лечението на споменатото заболяване.The invention also relates to a method for the preparation of medicaments in which the active ingredient, namely one or more compounds of formula I, together with a pharmaceutically acceptable carrier and other excipients, is formulated in a therapeutically acceptable form, to obtain a medicament for treatment of hyperproliferative skin diseases and neoplastic diseases, comprising a combination of a preparation containing one or more compounds of formula I and information in direct connection with the treatment of said this disease.
Примери за С -алкилни групи са метилна, стилна, пропилна, изопропилна,бутилна и трет.бутилна. Примери за арил С, 4 алкилна група са бензилна, фенетилна и фенилпропилна. Примери за арилни групи са фенилна и р-толилна. Халоген означава бром, хлор, флуор или йод.Examples of C-alkyl groups are methyl, stylish, propyl, isopropyl, butyl and tert-butyl. Examples of the aryl C 1-4 alkyl group are benzyl, phenethyl and phenylpropyl. Examples of aryl groups are phenyl and p-tolyl. Halogen means bromine, chlorine, fluorine or iodine.
Следващите съединения от А до F попадат под формула I:The following compounds A to F fall under Formula I:
А:1,25-дихидрокси-16-дехидрохолекалциферол;A: 1,25-dihydroxy-16-dehydrocholecalciferol;
В: 25-хидрокси- 16-дехидрохолекалциферол;B: 25-hydroxy-16-dehydrocholecalciferol;
С: 1,25-дихидрокси-16,23Е-бисдехидрохол е кал циферол;C: 1,25-dihydroxy-16,23E-bisdehydrochol is calcium cyferol;
D: 25-хидрокси-16,23 Е-бисдехидрохолекал циферол;D: 25-hydroxy-16,23 E-bisdehydrocholecal cyferol;
Е: 1,25-дихидрокси-16-дихидро-23 -дидехидрохолекалциферол иE: 1,25-dihydroxy-16-dihydro-23-didehydrocholecalciferol and
F: 25-хидрокси-16-дехидро-23-дидехидрохолекалциферол, при което 1,25-дихидроксилираните съединения А, С и Е са предпочитани.F: 25-hydroxy-16-dehydro-23-didehydrocholecalciferol, wherein 1,25-dihydroxylated compounds A, C and E are preferred.
Съединенията с формула I, т.е. тези с формула 1а и lb, могат да се получат както е описано в схеми 1, 2 и 3, като съответно съединение с формула I, което вместо две или три хидроксилни групи съдържа две или три защитени хидроксилни групи с формулаThe compounds of formula I, i. those of formulas 1a and 1b may be prepared as described in Schemes 1, 2 and 3 as the corresponding compound of formula I, which instead of two or three hydroxyl groups contains two or three protected hydroxyl groups of formula
-OSi (R,, R2, Rj) където R, u R3 означават Ct 4-алкилов остатък и Rj означава С( 4-алкилов, арилов или арил-С, 4-алкилов остатък, взаимодейства с реагент подходящ за отцепване на защитните групи.-OSi (R, R 2 , Rj) where R, u R 3 denote a C 4 -alkyl residue and R 1 represents a C (4- alkyl, aryl or aryl-C 4 -alkyl residue) reacted with a cleavable reagent of the protecting groups.
СХЕМА 1SCHEME 1
където A, Rr R2 u R3 имат горните значенияwhere A, R r R 2 and R 3 have the above meanings
СХЕМА 2SCHEME 2
VV
VIIVII
където R|( R2 u R3 имат горните значенияwhere R | ( R 2 and R 3 have the above meanings
СХЕМА 3SCHEME 3
където Rp R2 u R3 имат горните значения, X е хлор, бром или йод и Ts е тозилов остатък.where R p R 2 and R 3 have the above meanings, X is chlorine, bromine or iodine and Ts is a tosyl residue.
Междинните продукти е формула II. например съединения е формула Па, ПЬ и Пс са нови и са обект на изобретението.The intermediate is Formula II. for example, compounds of formula IIa, IIb and Ps are novel and object of the invention.
В схема 1 съединенията с формула II се превръщат в съединения с формула IVa или IVb чрез взаимодействие със съответното съединение с формулаIn Scheme 1, the compounds of formula II are converted to compounds of formula IVa or IVb by reaction with the corresponding compound of formula
з където Ph означава фенилов остатък, R4 означава водород или -OOSi(Rp R2 и R3) u Rp R2 u R3 имат горните значения.h where Ph denotes a phenyl moiety, R 4 denotes hydrogen or -OOSi (R p R 2 and R 3 ) u R p R 2 and R 3 have the above meanings.
Взаимодействието се извършва при температура от -60° до 90°С, за предпочитане 75°С в полярен, апротен, органичен разтворител, например сух етер или за предпочитане сух тетрахидрофуран (ТХФ), в присъствие на база като алкиллитий, напр. бутиллитий.The reaction is carried out at a temperature of -60 ° to 90 ° C, preferably 75 ° C in a polar, aprotic, organic solvent, for example dry ether or preferably dry tetrahydrofuran (THF), in the presence of a base such as alkyl lithium, e.g. butyl lithium.
Защитните групи в съединението с формула IVa или IVb могат да се отстраняват с флуорна сол, напр.тетрабутиламониев флуорид в полярен, органичен разтворител, напр.етер или за предпочитане тетрахидрофуран. Получава се съответното съединение е формула 1а или lb.The protecting groups in the compound of formula IVa or IVb may be removed with a fluorine salt, e.g., tetrabutylammonium fluoride, in a polar, organic solvent, e.g. ether or preferably tetrahydrofuran. The corresponding compound of formula Ia or Ib is obtained.
В схема 2 съединението с формула V се окислява до съединение с формула VI. За това се използва напр. 2,2'-бипиридиниев хлорохромат или за предпочитане пиридиниев хлорохромат в апротен, органичен разтворител като метиленхлорид.In Scheme 2, the compound of formula V is oxidized to a compound of formula VI. For this it is used e.g. 2,2'-bipyridinium chlorochromate or preferably pyridinium chlorochromate in an aprotic, organic solvent such as methylene chloride.
Съединението с формула VI се превръща в съединение с формула ПЬ, напр. чрез взаимодействие с триалкилсилилимидазол, като триметилсилилимидазол, в апротен, органичен разтворител като ТХФ или за предпочитане метиленхлорид.The compound of formula VI is converted to a compound of formula IIb, e.g. by reaction with trialkylsilylimidazole, such as trimethylsilylimidazole, in an aprotic, organic solvent such as THF or preferably methylene chloride.
Съединенията с формула V могат също така да се хидрират до съединения с формула VII, напр. чрез взаимодействие с редукционно средство като литиевоалуминиев хидрид, за предпочитане в присъствие на алкалнометални оксиди, в апротен, органичен разтворител, напр. етер или за предпочитане ТХФ, при температура на обратен хладник (около 68°С за ТХФ), Взаимодействието продължава около 1020 ч.The compounds of formula V may also be hydrogenated to compounds of formula VII, e.g. by reaction with a reducing agent such as lithium aluminum hydride, preferably in the presence of alkali metal oxides, in an aprotic, organic solvent, e.g. ether, or preferably THF, at reflux temperature (about 68 ° C for THF), the reaction lasts for about 1020 h.
Полученото съединение с формула VII може да сс окисли до съединение с формула VIII, както е описано за окисляването на съединения с формула V до съединения с формула VI.The resulting compound of formula VII can be oxidized to a compound of formula VIII, as described for the oxidation of compounds of formula V to compounds of formula VI.
Съединенията с формула VIII могат да се превърнат в съединения с формула Па чрез взаимодействие с триалкилсилилимидазол, както е описано по-горе за превръщането на съединения с формула VI в съединения с формула ПЬ.The compounds of formula VIII can be converted to compounds of formula IIa by reaction with trialkylsilylimidazole, as described above, for the conversion of compounds of formula VI into compounds of formula IIb.
В схема 3 съединение с формула X реагира с магнезий в етер, за предпочитане ТХФ, при температура на кипене на обратен хладник. Полученият Гринярдов разтвор взаимодейства първо с мед (I)-йодид и след това със съединение е формула IX.In Scheme 3, a compound of formula X is reacted with magnesium in ether, preferably THF, at reflux temperature. The resulting Grignard solution is first reacted with copper (I) iodide and then with a compound of formula IX.
Полученото съединение с формула XI реагира с флуорид, напр. тетрабутиламониев флуорид в етер или за предпочитане тетрахидрофуран.The resulting compound of formula XI is reacted with fluoride, e.g. tetrabutylammonium fluoride in ether or preferably tetrahydrofuran.
Полученото съединение с формула XII може да се окисли, както е описано по-горе за окисляването на съединение с формула V до съединение с формула VI.The resulting compound of formula XII can be oxidized as described above for the oxidation of a compound of formula V to a compound of formula VI.
Полученото съединение с формула XIII може да се превърне в съединение е формула Пс чрез третиране с триалкилсилилимидазол, както е описано по-горе за превръщането на съединение с формула VI в съединение е формула ПЬ.The resulting compound of formula XIII can be converted to a compound of formula Pc by treatment with trialkylsilylimidazole, as described above for the conversion of a compound of formula VI to a compound of formula IIb.
За получаване на съединение с формула IX, съединение с формулаTo obtain a compound of formula IX, a compound of formula
(Tetrahedron 40, 1984, 2283) взаимодейства е тозилиращо средство като ртолуолеулфонилхалогенид, напр. хлорид, в органична база, напр. колидин или за предпочитане пиридин. Полученото съединение с формула(Tetrahedron 40, 1984, 2283) interacts with a tosylating agent such as ptoluene sulfonyl halide e.g. organic chloride, e.g. colidine or preferably pyridine. The resulting compound of formula
напр. метиленхлорид при около -10 до 10С в продължение на 20 до 90 мин. Съединението с формула XIX се превръща в съединение с формула след това сс превръща в съединение с формула IX чрез взаимодействие с триалкилсилилхлорид, напр.триметилсилилхлорид, в присъствие на имидазол и в апротсн, органичен разтворител, напр. ТХФ или метиленхлорид.e.g. methylene chloride at about -10 to 10C for 20 to 90 minutes. The compound of formula XIX is converted to a compound of formula then converted to a compound of formula IX by reaction with trialkylsilyl chloride, e.g. trimethylsilyl chloride, in the presence of imidazole and imidazole , an organic solvent, e.g. THF or methylene chloride.
За получаване на съединение с формула X, съединение с формула х-сн2сн2сосн3 XVI се превръща в съединение с формулаFor preparing a compound of of formula X, the compound of formula X-CH 2 CH 2 COCH 3 XVI is converted to the compound of formula
Х-СН2СН2С(СН3)2-ОН XVII където X има горните значения, чрез взаимодействие с метил-Гринярдов реагент като метилмагнезиев бромид в етер. Съединението с формула XVII може да се превърне в съединение с формула X чрез взаимодействие с триалкилсилилхлорид, както е описано за превръщането на съединение с формула XV в съединение с формула IX.X-CH 2 CH 2 C (CH 3 ) 2 -OH XVII where X has the above meanings by reaction with a methyl-Grignard reagent such as methylmagnesium bromide in ether. The compound of formula XVII can be converted to a compound of formula X by reaction with trialkylsilyl chloride as described for the conversion of a compound of formula XV to a compound of formula IX.
За получаване на съединение с формула V, съединение с формула XV взаимодейства с цианидобразуващо средство, напр. натриев цианид, в апротен, органичен разтворител, например диметилсулфоксид (ДМСО), при температура между 80 и 100°С, в продължение на 1-5 ч. Получава се съединение с форнFor the preparation of a compound of formula V, a compound of formula XV is reacted with a cyanide-forming agent, e.g. sodium cyanide, in an aprotic, organic solvent, for example dimethyl sulfoxide (DMSO), at a temperature between 80 and 100 ° C for 1-5 hours.
чрез взаимодействие със смес от трифенилфосфин, тетрабромметан и цинков прах, в апротен, органичен разтворител, напр. метиленхлорид за около 1 до 30 ч.by reaction with a mixture of triphenylphosphine, tetrabromomethane and zinc powder, in an aprotic, organic solvent, e.g. methylene chloride for about 1 to 30 hours
Съединението с формула XX може да се превърне в съединение с формулаThe compound of formula XX can be converted to a compound of formula
чрез взаимодействие със силна база, например бутиллитий, в полярен, апротен, органичен разтворител, напр. ТХФ, при около -80 до -70°С за около 1 до 3 ч. Съединението с формула XXI се превръща в съединението с формулаby reacting with a strong base, for example butyllithium, in a polar, aprotic, organic solvent, e.g. THF, at about -80 to -70 ° C for about 1 to 3 hours. The compound of formula XXI is converted to the compound of formula
Това съединение се превръща в съединение с формулаThis compound is converted to a compound of formula
чрез взаимодействието с триметилсилилимидазол в апротен, органичен разтворител, напр. ТХФ или метиленхлорид. Това съединение се превръща в съединение с формула чрез взаимодействие с редуциращо средство, напр. диизобутилалуминиев хидрид, последвано от хидролиза, напр. с неорганична киселина като солна киселина. Редукцията се провежда в апротен, органичен разтворител,by reacting with trimethylsilylimidazole in an aprotic, organic solvent, e.g. THF or methylene chloride. This compound is converted to a compound of formula by reaction with a reducing agent, e.g. diisobutylaluminum hydride, followed by hydrolysis, e.g. with an inorganic acid such as hydrochloric acid. The reduction is carried out in aprotic, organic solvent,
чрез взаимодействие със силна база, напр. бутиллитий и след това с ацетон.by interacting with a strong base, e.g. butyl lithium and then with acetone.
Взаимодействието сс извършва в апротен, органичен разтворител, напр. ТХФ, при коло 80° до -60°С. Съединението с формула XX111 се превръща в съединение с формула V (в схема 2) чрез взаимодействие с флуорид, напр,- 5 тетрабутиламониев флуорид, в органичен разтворител, напр. етер или ТХФ.The reaction is carried out in an aprotic, organic solvent, e.g. THF, at 80 ° to -60 ° C. The compound of formula XX111 is converted to a compound of formula V (in Scheme 2) by reaction with fluoride, e.g., -5 tetrabutylammonium fluoride, in an organic solvent, e.g. ether or THF.
Съединенията с формула I стимулират диференцирането и намаляват пролиферацията на човешки кератоцити. Поради това мо- 10 гат да се използват като средство за лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания като псориазис, карцинома на базалните клетки, смущения в кератинизирането и кератоза. Съединенията с формула 1 могат да се използ- 15 ват също като средство за лечение на неопластични заболявания като левкемия.The compounds of formula I stimulate differentiation and reduce the proliferation of human keratocytes. Therefore, they can be used as a treatment for hyperproliferative skin diseases such as psoriasis, basal cell carcinoma, disorders of keratinization and keratosis. The compounds of formula I can also be used as a treatment for neoplastic diseases such as leukemia.
Активността на съединенията с формула 1 като средство за лечение на хиперпролиферативни заболявания може да се докаже по познати методи, напр. както с описано в “The Society for Investigative Dermatolgv” 1986, 709714. Ефектите на съединенията от А до F върху морфологичното диференциране на култивирани човешки кератоцити, сравнени с ефекта на 1,25-дихидроксихолекалциферол (съединение X) са дадени в таблиците 1 до 4 като брой (хЮЪ култивирани човешки кератиноцити. Съединение, което индуцира диференцирането на базалните клетки до плоскоепителни клетки и кератинизирани плоскоепителни клетки е подходящо за лечение на кожни болести, които се характеризират със смущения в кератинизацията, като псориазис.The activity of the compounds of formula I as a treatment for hyperproliferative diseases can be demonstrated by known methods, e.g. as described in The Society for Investigative Dermatolgv 1986, 709714. The effects of compounds A to F on the morphological differentiation of cultured human keratocytes compared to the effect of 1,25-dihydroxycholecalciferol (compound X) are given in Tables 1 to 4 as a number (xyOH cultured human keratinocytes. A compound that induces the differentiation of basal cells to flat-footed cells and keratinized flat-footed cells is suitable for the treatment of skin diseases characterized by disorders of keratinization, such as psoriasis.
Таблица 1Table 1
Таблица 2Table 2
Активността на съединенията е формула I като средство за лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания може също да се определи посредством броя на човешки кератоцити, кератинизирали плоскоспитслни клетки и плоскоспитслни карциномни клетъчни линии (SCC-115), които се образуват в присъствие на споменатите съединения.The activity of the compounds of formula I as a treatment for hyperproliferative skin diseases can also be determined by the number of human keratocytes, keratinized squamous cells, and squamous cell carcinoma cell lines (SCC-115) that are formed in the presence of said compounds.
Резултатите са дадени в таблици 4 и 5. 5The results are given in Tables 4 and 5. 5
Таблица 4Table 4
Горните резултати показват, че съединенията с формула 1 индуцират диференцирането на кожни клетки и затова могат да се използват за лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания като псориазис.The above results indicate that the compounds of formula I induce skin cell differentiation and can therefore be used to treat hyperproliferative skin diseases such as psoriasis.
За доказване на активността на съединенията с формула I като средство за лечение на неопластични заболявания, се установяват антипролиферативният (АР) и диференцирано индуцираният <Dl) ефект на съединенията от А до F , както и броят на човешки промиелоцитни туморни клетки HL-60. В таблица 6 е даден АР ефектът като процентно намалс5 ние на броя на клетките и като концентрацияTo demonstrate the activity of the compounds of formula I as a treatment for neoplastic diseases, the antiproliferative (AP) and differentially induced <D1) effect of the compounds A to F, as well as the number of human promyelocytic tumor cells HL-60, were established. Table 6 shows the AP effect as a percentage reduction in cell count and concentration
ID която намалява броя на клетките с 50%. DI-сфектът е даден като размер на процента на диференцираните клетки и като концентрация EDJ0 на съединенията, които осигуря10 ват 50% диференциране на клетките.An ID that reduces the number of cells by 50%. DI-sfektat is given as the percentage of differentiated cells and as the concentration of ED J0 compounds which osigurya10 watt 50% differentiation of the cells.
Таблица 6Table 6
Тези резултати показват, че съединенията с формула I подтискат ин витро пролиферацията на човешки промиелоцитни клетки и при това на показват никаква клетъчна токсичност. По-късно клетките се диференцират до зрял фенотип при същите дози, които подтискат пролиферацията. От тези резултати следва, че тези съединения могат да се използват като средство за лечение на неопластични заболявания, като левкемия.These results indicate that the compounds of Formula I suppress in vitro proliferation of human promyelocytic cells, and thus exhibit no cellular toxicity. The cells later differentiate to the mature phenotype at the same doses that inhibit proliferation. It follows from these results that these compounds can be used as a treatment for neoplastic diseases such as leukemia.
Съединенията с формула I могат да се дават орално за лечение на неопластични заболявания или за лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания при топлокръвни, които се нуждаят от същото лечение, напр. при възрастни в дозировка в областта от 0,110 mg на ден.The compounds of formula I may be administered orally for the treatment of neoplastic diseases or for the treatment of hyperproliferative skin diseases in warm-blooded patients requiring the same treatment, e.g. in adults at a dosage in the range of 0.110 mg per day.
За лечение на хиперпролиферативни кожни заболявания, съединенията с формула I могат да се прилагат също и локално при топлокръвни в дневна доза от около 1 до 1000mg/g форма за локално приложение.For the treatment of hyperproliferative skin diseases, the compounds of formula I may also be administered topically in warm blood at a daily dose of about 1 to 1000 mg / g topical formulation.
За орално приложение съединенията с формула I могат да се приготвят, напр. като капсули или таблети, заедно с фармацевтичноприемлив носител. Примери за такива носители за капсули са свързващи вещества като трагаканта, гуми или желатин; ексцепиенти като дикалциев фосфат; разпадащи средства като царевично нишесте; хлъзгащи средства като магнезиев стеарат; подсладители като захароза; ароматизиращи вещества като мента. Таблетите могат да се обвиват с шеллак, захар или и двата компонента. Сироп или елексир могат да съдържат подсладител, метил- и пропилпарабени като консервиращо средство, оцветител и ароматично вещество.For oral administration, the compounds of formula I can be prepared, e.g. such as capsules or tablets, together with a pharmaceutically acceptable carrier. Examples of such capsule carriers are binders such as tragacanth, gum or gelatin; excipients such as dicalcium phosphate; disintegrating agents such as corn starch; glidants such as magnesium stearate; sweeteners such as sucrose; flavoring agents such as mint. The tablets may be coated with shellac, sugar or both components. The syrup or elixir may contain a sweetener, methyl and propyl paraben as a preservative, colorant and flavoring agent.
Дозираните форми за локално прилагане, съдържащи съединенията с формула I, са мази и кремове, състоящи се от маслени, резорбиращи се, водноразтворими и подобни на емулсии бази, като ланолин и полиетиленгликол. Други дозирани форми за локално приложение са голове, лосиони, прахове и аерозоли. Препаратите за локално приложение могат да се използват за лечение на възпаления на кожата и лигавицата, напр. на устната кухина или на дебелото черво.Topical dosage forms containing the compounds of formula I are ointments and creams consisting of oily, absorbable, water-soluble and emulsion-like bases such as lanolin and polyethylene glycol. Other dosage forms for topical administration are goals, lotions, powders and aerosols. Topical formulations can be used to treat inflammation of the skin and mucous membranes, e.g. the oral cavity or the large intestine.
Лосиони, т.е.течни препарати като разтвори, например водни или хидроалкохолни препарати, които съдържат субстанцията в прахообразна форма могат да съдържат и суспендиращи или диспергиращи средства като целулозни деривати, напр. етил- или метилцелулоза, желатин или гуми, както и носител като вода, алкохол или глицерол освен действащата съставка. Теловете са полутвърди препарати, които се приготвят от разтвор или суспензия на действащото вещество в носител. Водните или несъдържащите вода носители се обработват с желиращо средство, напр. карбоксиполиметилен и се неутрализират с база, напр. натриев хидроксид или амин като полиетиленкокоамен.Lotions, ie liquid preparations such as solutions, for example aqueous or hydroalcoholic preparations, which contain the substance in powder form may also contain suspending or dispersing agents such as cellulose derivatives, e.g. ethyl or methylcellulose, gelatin or gums, and a carrier such as water, alcohol or glycerol in addition to the active ingredient. Gels are semi-solid preparations which are prepared from a solution or suspension of the active substance in a carrier. Water or water-free media are treated with a gelling agent, e.g. carboxypolymethylene and neutralized with a base, e.g. sodium hydroxide or amine such as polyethylene cocoamine.
Пример 1Example 1
а) ОизсотЗЗД [1(R*), ЗаК*- Ga β, 4а, 7aa) ] За,4,5,6,7,7а-хексахидро-4-хидрокси/?,7а-диметил-ЗН-инден-1 -етанол, 30 ml пиридин и 3,51 g р-толуолеулфонилхлорид се разбъркват 18 ч при 0°С. След прибавяне на лед и разреждане с вода, сместа се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с 1N H2SO4 и наситен разтвор на NaHCO3. след това се суши и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел и се елуира с етилацетат-хексан (1:1,5). Получава се 4,61 g (82%) [1(R*), 3aR*-(3a/? ,4а ,7aa )JЗа,4,5,6,7а-хексахидро-4-хидрокси-/1 ,7а-диметил-ЗН-инден-1 -етанол-4-метилбензолсулфонат, [а21]в+31,9° (с 0,53, СНС13).a) Oizot3ZDD [1 (R *), ZAK * - Ga β, 4a, 7aa)] 3a, 4,5,6,7,7a-hexahydro-4-hydroxy), 7a-dimethyl-3H-indene-1 ethanol, 30 ml pyridine and 3.51 g p-toluenesulfonyl chloride were stirred for 18 hours at 0 ° C. After the addition of ice and dilution with water, the mixture was extracted with methylene chloride. The organic phase was washed with 1 N H 2 SO 4 and saturated NaHCO 3 solution. it is then dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate-hexane (1: 1.5). 4.61 g (82%) of [1 (R *), 3aR * - (3a / R, 4a, 7aa) J3a, 4,5,6,7a-hexahydro-4-hydroxy- / 1, 7a- are obtained. dimethyl-3H-inden-1-ethanol-4-methylbenzenesulfonate, [α 21 ] at + 31.9 ° (c 0.53, CHCl 3 ).
в) Към разтвор от 4,61 g от продукта а) в 22 ml диметилсулфоксид се прибавя 1,10 g натриев цианид и сместа се нагрява 2 часа при 90°С. След охлаждане до стайна температура, разтворителят се отстранява при намалено налягане. Сместа се разрежда с вода и след това се екстрахира е етер. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел като се елуира с метиленхлорид;хексан:етилацетат (86:7:7). Получава се 2,52 g (91%) [KR»), 3aR*-(3a Д 4α , 7аа)] -За, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-4-хидрокси- , 7а-диметил-ЗН-инден-1пропаннитрил, [a21 ]D+29,2° (с 0,65, СНС13).c) To a solution of 4.61 g of product a) in 22 ml of dimethylsulfoxide was added 1.10 g of sodium cyanide and the mixture was heated at 90 ° C for 2 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under reduced pressure. The mixture was diluted with water and then extracted with ether. The organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with methylene chloride; hexane: ethyl acetate (86: 7: 7). 2.52 g (91%) [KR], 3aR * - (3a D 4α, 7aa)] - 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-4-hydroxy-, 7a-dimethyl- 3H-indene-1-propanenitrile, [α 21 ] D + 29.2 ° (c 0.65, CHCl 3 ).
c) Към смес от 6,85 ml диизобутилалуминиев хидрид в хексан и 5,2 ml метиленхлорид се прибавя при -6°С разтвор от 0,430 g от продукт в) в 10 ml метиленхлорид. Сместа се разбърква 55 мин при -6°С. След прибавяне на наситен амониев хлорид сместа се хидролизира с помощта на 3N НСкетер (2:1). Водният слой се екстрахира с етер. Органичните слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се и се изпаряват. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат:хексан (1:2). Получава се 260 mg (60%) [1 (R*), 3aR»-(3a)3 , 4α , 7aa )]-3a, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-4хидрокси- β, 7а-диметил-ЗН-инден-1 пропанол, [a22 ]D +43,1° (с 0,32, СНС13).c) To a mixture of 6.85 ml of diisobutylaluminum hydride in hexane and 5.2 ml of methylene chloride was added at -6 ° C a solution of 0.430 g of product c) in 10 ml of methylene chloride. The mixture was stirred for 55 min at -6 ° C. After the addition of saturated ammonium chloride, the mixture was hydrolyzed with 3N HCl (2: 1). The aqueous layer was extracted with ether. The organic layers were washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel with ethyl acetate: hexane (1: 2). Obtained 260 mg (60%) [1 (R *), 3aR »- (3a) 3, 4α, 7aa)] - 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-4hydroxy-β, 7a-dimethyl -H-indene-1 propanol, [α 22 ] D + 43.1 ° (c 0.32, CHCl 3 ).
d) Смес от 1,77 g трифенилфосфин, 2,23 g тетрабромметан, 441 mg цинков прах и 23 ml метиленхлорид се разбърква 31 ч при 25°С. Към сместа се прибавя разтвор от 0,430 g от продукта с) в 38 ml метиленхлорид и сместа се разбърква 18 ч. Сместа се разрежда с пентан и неразтворимият продукт се филтрира. Неразтворимата фракция се разтваря с метиленхлорид и разтворът се разрежда още веднъж с пентан. След филтриране, обединените филтрати се изпаряват. Остатъкът се пречиства върху силикагел с 1:4 етилацетат:хексан. Получава се 0,490 g (67%) [1 (R*), 3aR*-(3a β, 4α , lafi )]-1-(4,4-дибром-1-метил-3-бутенил)-3а, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-7а-метилЗН-инден-4-ол, [a21 ]D +14,4° (c 0,55, CHC13).d) A mixture of 1.77 g of triphenylphosphine, 2.23 g of tetrabromomethane, 441 mg of zinc powder and 23 ml of methylene chloride was stirred at 25 ° C for 31 h. A solution of 0.430 g of product c) in 38 ml of methylene chloride was added to the mixture and the mixture was stirred for 18 hours. The mixture was diluted with pentane and the insoluble product filtered. The insoluble fraction was dissolved with methylene chloride and the solution was diluted once again with pentane. After filtration, the combined filtrates were evaporated. The residue was purified on silica gel with 1: 4 ethyl acetate: hexane. 0.490 g (67%) of [1 (R *), 3aR * - (3a β, 4α, lafi)] - 1- (4,4-dibromo-1-methyl-3-butenyl) -3a, 4 are obtained. 5, 6, 7, 7a-hexahydro-7a-methyl 3 H -inden-4-ol, [α 21 ] D + 14.4 ° (c 0.55, CHCl 3 ).
e) Към разтвор от 0,680 g от продуктаe) To a solution of 0,680 g of product
d) в 31 ιηΙΤΧΦ при -75°С се прикапва 3,77 ml от 1,6М разтвор на бутиллитий в хексан. Сместа се разбърква 1 ч при -75° и 1 ч при 25°С. След прибавяне на наситен разтвор на натриев хлорид, сместа се разрежда с наситен воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етер. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат:хексан (1:4).d) 3.77 ml of a 1.6M solution of butyllithium in hexane was added dropwise at 31 ΙΤΧΦηΙΤΧΦ at -75 ° C. The mixture was stirred for 1 h at -75 ° and 1 h at 25 ° C. After the addition of saturated sodium chloride solution, the mixture was diluted with saturated aqueous NaHCO 3 solution and extracted with ether. The organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel with ethyl acetate: hexane (1: 4).
Получава се 0,350 g (89%) [HR*), 3aR»-(lметил-3-бутинил)-ЗН-инден-4-ол, [сс22] L+30,7” (с 0,42. СНС13).0.350 g (89%) of [HR *), 3aR ' -methyl-3-butynyl-3H-inden-4-ol, [cc 22 ] L + 30.7 " (with 0.42. CHCl 3 was obtained ).
f) Към разтвор от 1,29 g от продукта с) в 80 ml метиленхлорид се прибавя 3,59 g 1(триметилсилил)имидазол. Сместа се разбърква 3 ч. След прибавяне на 40 ml вода и разбъркване в продължение на 20 мин, сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се пречиства върху силикагел с етилацетат:хексан (1:15). Получава се 1,70 g (99%) [1(R»), 3aR»-(3a/3 , 4α , 7aa)]-3a, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-7а-метил-1 -(1-метил-3-бутинил)-4- [(триметилсилил)окси] -ЗН-инден, [a20 ]в+39,7° (с 0,30, СНС13).f) To a solution of 1.29 g of product c) in 80 ml of methylene chloride was added 3.59 g of 1 (trimethylsilyl) imidazole. The mixture was stirred for 3 hours. After the addition of 40 ml of water and stirring for 20 min, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue was purified on silica gel with ethyl acetate: hexane (1:15). Obtained 1.70 g (99%) [1 (R 1), 3aR 1 - (3a / 3, 4α, 7aa)] - 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-7a-methyl-1 - (1-methyl-3-butynyl) -4 - [(trimethylsilyl) oxy] -3H-indene, [α 20 ] at + 39.7 ° (c 0.30, CHCl 3 ).
g) Към разтвор от продукта f) в 48 ml ТХФ при -75°С се прикапва 1,6М бутиллитий в хексан. След 40 мин разбъркване се прибавя 3,05 ml ацетон и сместа се разбърква 20 мин при -75°С и 75 мин при 25° С. След прибавяне на 40 ml 1:1 смес от 2М КНСО3 и 1М калиевонатриев тартарат, сместа се разбърква 20 минути и след това се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат:хексан (1:5). Получава се 1,62 g (89%) [1(R»), 3aR»-(3a/? , 4α , 7аа ))-6(За, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-7а-метил-4-[(триметилсилил)окси] -ЗН-инден-1-ил)-2-метил-3хептин-1-ол, [a20 ]D+39,7° (с 0,30, СНС13).g) To a solution of product f) 1.6M butyllithium in hexane was added dropwise into 48 ml THF at -75 ° C. After 40 minutes of stirring, 3.05 ml of acetone was added and the mixture was stirred for 20 minutes at -75 ° C and 75 minutes at 25 ° C. After adding 40 ml of a 1: 1 mixture of 2M KHCO 3 and 1M potassium tartrate, the mixture was stirred. was stirred for 20 minutes and then extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel with ethyl acetate: hexane (1: 5). 1.62 g (89%) of [1 (R1), 3aR1 - (3a / S, 4α, 7aa)) - 6 (3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-7a-methyl) are obtained. -4 - [(trimethylsilyl) oxy] -3H-inden-1-yl) -2-methyl-3heptin-1-ol, [α 20 ] D + 39.7 ° (c 0.30, CHCl 3 ).
h) Към разтвор от 1,62 g от продукта g) в 53 ml тетрахидрофуран се прибавя 15,5 ml 1М тетрабутиламониев флуорид в ТХФ. Сместа се разбърква 50 мин. След разреждане с полуконцентриран NaHCO3, сместа се изпарява за отстраняване на по-голямата част от разтворителя и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с полуконцентриран разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат:хексан (1:1). Получава се 1,17 g (82%) [1 (R»), 3aR*-(3a/?, 4α , 7аа )]-За, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-1(1,5-диметил-5-хидрокси-3-хексинил) -7а-метил-ЗН-инден-4-ол, т. т. 105-107°С.h) To a solution of 1.62 g of product g) in 53 ml of tetrahydrofuran was added 15.5 ml of 1M tetrabutylammonium fluoride in THF. The mixture was stirred for 50 min. After dilution with semi-concentrated NaHCO 3 , the mixture was evaporated to remove most of the solvent and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with semi-concentrated sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel with ethyl acetate: hexane (1: 1). 1.17 g (82%) of [1 (R 1), 3aR * - (3a / S, 4α, 7aa)] - 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-1 (1.5 -dimethyl-5-hydroxy-3-hexynyl) -7a-methyl-3H-inden-4-ol, mp 105-107 ° C.
i) Към разтвор от 0,720 g от продукта h) в 44 ml метиленхлорид се прибавя 1,59 g натриев ацетат и 3,18 g 2,2'-бипиридиниев хлорохромат. Сместа се разбърква 2 ч. След прибавяне на 1,59 g 2,2'-бипиридинисв хлорхромат, разбъркването продължава 2 ч. След прибавяне на 6 ml 2-пропанол, сместа се разрежда с вода и се екстрахира с етер:етилацетат (1:1). Органичната фаза се промива е вода, IN H2SO4, наситен разтвор на NaHCOO3 и наситен разтвор на натриев хлорид. Разтворът се изпарява и остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат:хексан (1:1). Получава се 0,560 g (78%) [1 (R*), 3aR*-(3a0 , 7аа )]-3, За, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-1-(5-хидрокси-1,5-диметил-З-хексинил) -7а-метил-4Нинден-4-он, [аа1 ]О+35,3 (с 0,36, СНС13).i) To a solution of 0.720 g of product h) in 44 ml of methylene chloride was added 1.59 g of sodium acetate and 3.18 g of 2,2'-bipyridinium chlorochromate. The mixture was stirred for 2 h. After the addition of 1.59 g of 2,2'-bipyridinis chlorochromate, stirring was continued for 2 h. After the addition of 6 ml of 2-propanol, the mixture was diluted with water and extracted with ether: ethyl acetate (1: 1). The organic phase was washed with water, INH 2 SO 4 , saturated NaHCO 3 solution and saturated sodium chloride solution. The solution was evaporated and the residue was chromatographed on silica gel with ethyl acetate: hexane (1: 1). 0.560 g (78%) of [1 (R *), 3aR * - (3a0, 7aa)] - 3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-1- (5-hydroxy-1,5- dimethyl-3-hexynyl) -7a-methyl-4Ninden-4-one, [a a1 ] O +35,3 (c 0.36, CHCl 3 ).
j) Към разтвор от 0,552 g от продукта i) в 70 ml метиленхлорид се прибавя 2,00 g 1(триметилсилил)имидазол. След 17 ч разбъркване и прибавяне на 22 ml вода, сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, след което се суши и изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат:хексан (1:4). Получава се 0,693 g (99%) (1(R*), 3aR*-(3a/? , 7аа )]-3, За, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-1-(1,5-диметил-5[ (триметилсилил) -окси] -3-хексинил) -7а-метил-4Н-инден-4-он, [a20]D+29,5 (с0,20, СНС13).j) To a solution of 0.552 g of product i) in 70 ml of methylene chloride was added 2.00 g of 1 (trimethylsilyl) imidazole. After stirring for 17 h and adding 22 ml of water, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and saturated sodium chloride solution, then dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel with ethyl acetate: hexane (1: 4). 0.693 g (99%) (1 (R *), 3aR * - (3a / R, 7aa)] - 3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-1- (1,5-dimethyl- 5 [(trimethylsilyl) -oxy] -3-hexynyl) -7a-methyl-4H-inden-4-one, [a 20 ] D +29.5 (c0.20, CHCl 3 ).
k) Към разтвор от 2,00 g [3s-(1Z, 3α,5β )][2- [3,5-бис- [ [ (1,1-диметилетил)диметилсилил]окси]-2-метиленциклохексилиден]етил]дифенилфосфиноксид в 45 ml ТХФ при 75°С се прикапва 1,87 ml 1,6М бутиллитий в хексан. След 6 мин разбъркване се прикапва разтвор от 0,693 g от продукта j) в 26 ml ТХФ. След 70 мин разбъркване при -75°С и прибавяне на 1:1 смес от 1М калиевонатриев тартарат и 2М КНСО3, сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат:хексан (1:15). Получава се 1,23 g (87%) (Ια , 3β , 5Ζ, 7Ε)-k) To a solution of 2.00 g [3s- (1Z, 3α, 5β)] [2- [3,5-bis- [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -2-methylenecyclohexylidene] ethyl] diphenylphosphine oxide in 45 ml THF at 75 ° C was added 1.87 ml of 1.6M butyllithium in hexane. After stirring for 6 min, a solution of 0.693 g of product j) in 26 ml of THF was added dropwise. After 70 min stirring at -75 ° C and adding a 1: 1 mixture of 1M potassium sodium tartrate and 2M KHCO 3 , the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel with ethyl acetate: hexane (1:15). 1.23 g (87%) are obtained (Ια, 3β, 5Ζ, 7Ε) -
1,3 бис [[(1,1 -диметилетил)диметилсилил] окси] -25- [ (триметилсилил) -окси] -9,10-секохолеста-5, 7, 10(19), 16-тетраен-З-ин, [а1’ ]D+47,10 (с 0,21, СНС13).1,3 bis [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -25- [(trimethylsilyl) -oxy] -9,10-secolesta-5, 7, 10 (19), 16-tetraen-3-yn , [α 1 '] D + 47.1 O (c 0.21, CHCl 3).
l) Към разтвор от 0,228 g от продукта к) в 11 ml ТХФ се прибавя 1,92 ml 1М тетрабутиламониев флуорид в ТХФ. Сместа се разбърква 16 ч. След разреждане с вода сместа се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с полунаситен разтвор на натриев хлорид и наситен разтвор на натриев хлорид, су ши се и се изпарява. Остатъкът се пречиства върху силикагел с етилацетат:хексан (3:1). Получава се 0,126 g (96%) 1,25-дихидрокси16-дсхцдро-23-дидехцдрохатекатцифера1, [а21 ],+21,5 (с 0,20, МсОН).l) To a solution of 0.228 g of product k) in 11 ml of THF was added 1.92 ml of 1M tetrabutylammonium fluoride in THF. The mixture was stirred for 16 h. After dilution with water, the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with semi-saturated sodium chloride solution and saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue was purified on silica gel with ethyl acetate: hexane (3: 1). 0.126 g (96%) of 1,25-dihydroxy-16-dihydro-23-didehydrochatecatecifer 1, [α 21 ], + 21.5 (with 0.20, MHOH) is obtained.
Пример 2.Example 2.
a) Както е описано в пример 1 к), но като се излиза от 0,343 g [5S-(lZ)]-[2-[5[[(1,1 -диметилетил) диметилсилил] окси]-2метиленциклохексилиден] етил] дифенилфосфиноксид и 0,186 g продукт от пример lj) се получава 0,205 g (80%) (3/3, 5Ζ, 7Е)-3-[[(1,1диметилетил) диметилсилил] окси] -25- [ (триметилсилил)-окси]-9,10-секохолеста-5, 7, 10(19), 16-тетраен-23-ин, MS m/e 580 (М+).a) As described in Example 1 k) but starting from 0.343 g [5S- (1Z)] - [2- [5 [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -2methylene cyclohexylidene] ethyl] diphenylphosphine oxide and 0.186 g of the product of Example lj) gave 0.205 g (80%) (3/3, 5Ζ, 7E) -3 - [[(1,1 dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -25- [(trimethylsilyl) -oxy] - 9,10-secolesterol-5, 7, 10 (19), 16-tetraen-23-yn, MS m / e 580 (M +).
b) Чрез обработване на 0,248 g от продукта а), както е описано в пример 11), се получава 0,153 g (91%) 25-хидрокси-16-дехидро-23-дидехидрохалекалциферол, [а21 ] в+99,6° (с 0,25, МеОН).b) Treatment of 0.248 g of product a) as described in Example 11) gave 0.153 g (91%) of 25-hydroxy-16-dehydro-23-didehydrohalecalciferol, [a 21 ] at + 99.6 ° (c 0.25, MeOH).
Пример 3.Example 3.
a) Към смес от 0,146 g литиевоалуминиев хидрид, 0,211 g натриев метоксид и 6,5 ml ТХФ при 0°С се прикапва разтвор от 0,180 g от продукта lh) в 13 ml ТХФ. Сместа се нагрява 16 ч при 68°С и след това се охлажда до 0°С. След разреждане с 13 ml етер и прибавяне на 0,30 ml вода и 0,26 ml 10%-ен воден натриев хидроксид, сместа се разбърква 1 ч при стайна температура и се филтрира. Твърдият продукт се разбърква с етер и се филтрира. Обединените филтрати се изпаряват и се хроматографират върху силикагел с етилацетат:хексан (1:2) като се получава 0,179 g (99%) [1(R*), КЗЕ), 3ζβ ,4а, 7аа)]-(3а. 4, 5, 6, 7, 7а)-хексахидро-1-(5-хидрокси-1,5диметил-3-хексенил)-7а-метил-1 Н-инден-4ол, [a21 ]D+11,5° (с 0,33, СНС13).a) To a mixture of 0.146 g of lithium aluminum hydride, 0.211 g of sodium methoxide and 6.5 ml of THF at 0 ° C was added a solution of 0.180 g of product lh) in 13 ml of THF. The mixture was heated at 68 ° C for 16 h and then cooled to 0 ° C. After diluting with 13 ml of ether and adding 0.30 ml of water and 0.26 ml of 10% aqueous sodium hydroxide, the mixture was stirred for 1 h at room temperature and filtered. The solid was stirred with ether and filtered. The combined filtrates were evaporated and chromatographed on silica gel with ethyl acetate: hexane (1: 2) to give 0.179 g (99%) [1 (R *), 3E), 3ζβ, 4a, 7aa)] - (3a. 4. 5, 6, 7, 7a) -hexahydro-1- (5-hydroxy-1,5-dimethyl-3-hexenyl) -7a-methyl-1H-inden-4ol, [a 21 ] D + 11.5 ° (c 0.33, CHCl 3 ).
b) Към разтвор от 0,120 g от продукта а) в 10 ml метиленхлорид се прибавя 0,500 g пиридиниев дихромат и 25 mg пиридиниев ртолуолеулфонат. Сместа се разбърква 135 мин. След прибавяне на 40 ml етер сместа се разбърква 5 мин и се филтрира. Твърдият продукт се разбърква с етер и се филтрира. Обединените филтрати се промиват с наситен воден CuSO4, вода, полунаситен воден разтвор на NaHCO3 и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши и изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с 35 % етилацетат-хексан. Получава се 90 mg (76%) [1 (R*), КЗЕ), (3ζβ , 7аа )-3,b) To a solution of 0,120 g of the product a) in 10 ml of methylene chloride was added 0,500 g of pyridinium dichromate and 25 mg of pyridinium ptoluene sulfonate. The mixture was stirred for 135 min. After the addition of 40 ml of ether, the mixture was stirred for 5 min and filtered. The solid was stirred with ether and filtered. The combined filtrates were washed with saturated aqueous CuSO 4 , water, semi-saturated aqueous NaHCO 3 solution and saturated sodium chloride solution. The organic phase is dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel with 35% ethyl acetate-hexane. Obtained 90 mg (76%) [1 (R *), KCE), (3ζβ, 7aa) -3,
За, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-1-(5-хидрокси-1,5димстил-3-хексснил)-7а-метил-4Н-инден-4-он, [a25 ),+30,6° (с 0,17, CHCip.For, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-1- (5-hydroxy-1,5-dimethyl-3-hexenyl) -7a-methyl-4H-inden-4-one, [a 25 ], + 30,6 ° (c 0.17, CHCl3.
c) Чрез обработване на 0,099 g от продукта Ь), както е описано в пример lj), се получава 0,11 lg (89%) (1(R*), КЗЕ), (ЗаЬ, 7аа )]3, За, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-1-(1,5-диметил-c) Treatment of 0.099 g of product b), as described in example lj), yields 0.11 lg (89%) (1 (R *), KZE), (3b, 7aa)] 3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-1- (1,5-dimethyl-
5- [(триметилсилил)окси] -3-хексенил)-7а-метил-4Н-инден~4-он, [а24 ] 0+26,4° (с 0,22, СНС13).5- [(trimethylsilyl) oxy] -3-hexenyl) -7a-methyl-4H-inden-4-one, [α 24 ] O + 26.4 ° (c 0.22, CHCl 3 ).
d) Както е описано в пример 1к), като се излиза от 0,265 g [3S-(1Z, За , 5β ))-(2[3,5-бис [ [ (1,1-диметилетил)диметилсилил] окси] -2-метиленциклохексилиден] етил] дифенилфосфиноксид и 0,095 g от продукта с), се получава 0,162 g (83%) (Λβ , За , 5Ζ, 7Ε, 23Ε)1,З-бис [[(1,1 -диметилетил) диметилсилил] окси] -25- [(триметилсилил] окси] -9,10-секохолеста-5, 7, 10 (19), 16, 23-пентаен, MS m/e 712 (М+).d) As described in Example 1k), starting from 0.265 g [3S- (1Z, 3a, 5β)) - (2 [3,5-bis [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] - 2-methylenecyclohexylidene] ethyl] diphenylphosphinoxide and 0.095 g of product c), 0.162 g (83%) ((β, 3a, 5Ζ, 7Ε, 23Ε) 1, 3bis [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] is obtained oxy] -25- [(trimethylsilyl] oxy] -9,10-secolesta-5, 7, 10 (19), 16, 23-pentaene, MS m / e 712 (M +).
e) Чрез обработване на 0,159 g от продукта d), както е описано в пример 11), се получава 0,077 g (84%) 1,25-дихидрокси-16, 23Е-бисдехидрохолекалциферол, [a2i ]D+46,5° (с 0,20, МеОН).e) Treatment of 0.159 g of product d) as described in Example 11) gave 0.077 g (84%) of 1,25-dihydroxy-16,23E-bisdehydrocholecalciferol, [α 2i ] D + 46.5 ° (c 0.20, MeOH).
Пример 4.Example 4.
a) Както е описано в пример 1к), като се излиза от 0,225 g [5S-(lZ)]-[2-[5-[[(l,lдиметилетил) диметилсилил] окси] -2-метиленциклохексилиден] етил] диметилфосфиноксид и 0,110g от продукта Зс), се получава 0,150 g (81%) (3β , 5Ζ, 7Ε, 23Ε)-3-[[(1,1-диметилетил) диметилсилил] окси] -25- [ (триметилсилил) окси]-9,10-секохолеста-5, 7, 10 (19), 16, 23-пентаен, [а24 ]с+68,3° (е 0,18, СНС13).a) As described in Example 1k) starting from 0.225 g of [5S- (1Z)] - [2- [5 - [[(1, dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -2-methylenecyclohexylidene] ethyl] dimethylphosphine oxide and 0.110g of product 3c), 0.150g (81%) (3β, 5Ζ, 7Ε, 23Ε) -3 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -25- [(trimethylsilyl) oxy] - 9,10-secolesterol-5, 7, 10 (19), 16, 23-pentaene, [α 24 ] with + 68.3 ° (e 0.18, CHCl 3 ).
b) Чрез обработване на 0,144 g от продукта а), както е описано в пример 11), се получава 0,076 g (78%) 25-хидрокси-16, 23Ебисдехидрохолекалциферол, [а22 )0+62,5 (с 0,20, МеОН).b) Treatment of 0.144 g of product a) as described in example 11) gave 0.076 g (78%) of 25-hydroxy-16,23bis-dehydrocholecalciferol, [α 22 ) 0 +62,5 (by 0.20) , Meon).
Пример 5.Example 5.
а) Към разтвор от 6,25 g 3-брометилпропионат в 28 ml ТХФ при -20°С се прибавя 28,8 ml 2,8М метилмагнезиев бромид в етер. Сместа се разбърква 170 мин при стайна температура. След прибавяне на 15 ml наситен воден разтвор на амониев хлорид и 42 ml IN НС1 органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира с етер. Органичният екстракт се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с 30% ети лацетат-хсксан. Получава се 2,57 g (45%) 4бром-2-мстил-2-бутанол, MS m/e 151 (М+ СН3).a) To a solution of 6.25 g of 3-bromoethylpropionate in 28 ml of THF at -20 ° C was added 28.8 ml of 2.8M methylmagnesium bromide in ether. The mixture was stirred for 170 min at room temperature. After the addition of 15 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and 42 ml of IN HCl, the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with ether. The organic extract was washed with saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel with 30% ethyl acetate-hexane. 2.57 g (45%) of 4bromo-2-methyl-2-butanol, MS m / e 151 (M + CH 3 ) are obtained.
b) Към разтвор от 2,56 g 4-бром-2-метил-2-бутанол и 4,86 g имидазол в 15 ml Ν,Νдиметилформамид, при 0°С се прибавя 6,48 g хлортриетилсилан. Сместа се разбърква 200 мин при стайна температура. След прибавяне на лед, сместа се разрежда с вода и се екстрахира с пентан. Органичната фаза се промива с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с пентан. Получава се 4,02 g (93%) (З-бром-1,1-диметилпропокси)триетилсилан, MS m/e 265 (М+ -СН3).b) To a solution of 2.56 g of 4-bromo-2-methyl-2-butanol and 4.86 g of imidazole in 15 ml of dimethylformamide, 6.48 g of chlorotriethylsilane was added at 0 ° C. The mixture was stirred for 200 min at room temperature. After the addition of ice, the mixture was diluted with water and extracted with pentane. The organic phase was washed with water and saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel with pentane. 4.02 g (93%) (3-bromo-1,1-dimethylpropoxy) triethylsilane, MS m / e 265 (M + -CH 3 ) are obtained.
c) Към разтвор от 0,930 g [1 (R*), 3aR*(3a/?, 4а ,7аа)]-3а, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-4-хидрокси-/?, 7а-диметил-ЗН-инден-1етанол-4-метил-бензосулфонат и 1,10 g имидазол в 73 ml метиленхлорид при 0°С се прибавя 0,580 g хлортриетилсилан. Сместа се разбърква 1,5 ч при стайна температура. След прибавяне на лед, сместа се разрежда с вода и се разбърква 20 мин. Органичният слой се екстрахира с метиленхлорид. Екстрактът се промива с вода, IN H2SO4, наситен воден разтвор на NaHCO3 и наситен разтвор на натриев хлорид. След сушене и изпаряване остатъкът се пречиства върху силикагел с етилацетат:хексан (1:5). Получава се 1,22 g (100%) [1(R*), 3aR*-(3a β, 4а , 7acr )]-3a, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-4- [(триетилсилил)окси] - , 7адиметил-ЗН-инден-1 -етанол-4-метил-бензосулфонат [а20]с+46,1° (с 0,31, СНС13).c) To a solution of 0.930 g [1 (R *), 3aR * (3a ?, 4a, 7aa)] - 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-4-hydroxy-N, 7a- dimethyl-3H-inden-1-ethanol-4-methyl-benzosulfonate and 1.10 g of imidazole in 73 ml of methylene chloride at 0 ° C was added 0.580 g of chlorotriethylsilane. The mixture was stirred for 1.5 h at room temperature. After the addition of ice, the mixture was diluted with water and stirred for 20 min. The organic layer was extracted with methylene chloride. The extract was washed with water, INH 2 SO 4 , saturated aqueous NaHCO 3 and saturated sodium chloride solution. After drying and evaporation, the residue was purified on silica gel with ethyl acetate: hexane (1: 5). 1.22 g (100%) of [1 (R *), 3aR * - (3a β, 4a, 7acr)] - 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-4- [(triethylsilyl) are obtained oxy] -, 7adimethyl-3H-inden-1-ethanol-4-methyl-benzosulfonate [a 20 ] c + 46.1 ° (c 0.31, CHCl 3 ).
d) Към разтвор от 3,08 g (З-бром-1,1диметилпропокси)-триетилсилан в 31 ml ТХФ се прибавя 0,282 g магнезий. Сместа се нагрява 3,5 ч при 68°С. След това смес от 0,686 g мед (1)-йодид се разбърква заедно с гореспоменатия Гринярдов разтвор в продължение на 30 мин при 3°С. Прибавя се разтвор от 1,02 g от продукта с) и сместа се разбърква 40 мин стайна температура. След прибавяне на смес от лед и вода, сместа се екстрахира с етер. Органичната фаза се промива с 1N сярна киселина, наситен воден разтвор на NaH3CO3, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с етилацетат:хексан (1:15). Получава се 1,80 g [1 (R*), 3aR*(3ζβ , 4α , 7aa )]-3a, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро1 - [ 1,5-диметил-5- [ (триетилсилил) окси] -хексил] -4- [(триетилсилил)окси] -7а-метил-ЗН15 инден, MS m/c 479 (M+ -Et).d) To a solution of 3.08 g (3-bromo-1,1-dimethylpropoxy) -triethylsilane in 31 ml THF was added 0.282 g of magnesium. The mixture was heated at 68 ° C for 3.5 h. Then a mixture of 0.686 g of copper (1) -iodide was stirred together with the aforementioned Grignard solution for 30 min at 3 ° C. A solution of 1.02 g of product c) was added and the mixture was stirred for 40 min at room temperature. After adding a mixture of ice and water, the mixture was extracted with ether. The organic phase was washed with 1N sulfuric acid, saturated aqueous NaH 3 CO 3 , dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel with ethyl acetate: hexane (1:15). 1.80 g of [1 (R *), 3aR * (3ζβ, 4α, 7aa)] - 3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahydro 1- [1,5-dimethyl-5- [(triethylsilyl) are obtained ) oxy] -hexyl] -4 - [(triethylsilyl) oxy] -7a-methyl-3H15 indene, MS m / c 479 (M + -Et).
e) Към разтвор от 1,60 g от продукта d) в 5 ml ТХФ се прибавя 2,00 ml 1М тетрабутиламониев флуорид в ТХФ. Сместа се нагрява 50 мин при 68°С. След охлаждане до стайна температура, сместа се разрежда с вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с разтвор на натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се пречиства върху силикагел с етилацетат:хексан (1:1). Получава се 0,420 g (79%) [1 (R*), 3aR*-(3a/l, 4аа , 7аа ) j-За, 4, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-4хидрокси-а,а ,-ε, 7а-тетраметил-1Н-инден-1пентанол, [а21 ] D+12,0° (с 0,25, СНС13).e) To a solution of 1.60 g of product d) in 5 ml of THF was added 2.00 ml of 1M tetrabutylammonium fluoride in THF. The mixture was heated at 68 ° C for 50 min. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with water and extracted with methylene chloride. The organic phase was washed with brine, dried and evaporated. The residue was purified on silica gel with ethyl acetate: hexane (1: 1). 0.420 g (79%) of [1 (R *), 3aR * - (3a / l, 4aa, 7aa) j-3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-4hydroxy-a, a, - ε, 7a-tetramethyl-1H-inden-1pentanol, [α 21 ] D + 12.0 ° (c 0.25, CHCl 3 ).
f) Към разтвор от 0,210 g от продукта е) в 18 ml метиленхлорид се прибавя 0,870 g пиридиниев дихромат и 44 mg пиридиниев ртолуолсулфонат. Сместа се разбърква 175 мин. След прибавяне на 50 ml етер, сместа се разбърква 5 мин и се филтрира. Твърдият продукт се промива с наситен воден разтвор на CuSO4, вода, полунаситен воден разтвор на NaHCO3 и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши и изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с 35% етилацетат-хексан. Получава се 0,175 g (84%) [(R*), 3aR*-(3a£ , 7аа ,)]-3, За, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-1-(5-хидрокси-1,5димегитхекат)-7а-мегил-4Н-ицден-4-он, [¢^4,,+28,20 (с 0,22, СНС13).f) To a solution of 0.210 g of the product f) 0.870 g of pyridinium dichromate and 44 mg of pyridinium ptoluenesulfonate are added in 18 ml of methylene chloride. The mixture was stirred for 175 min. After the addition of 50 ml of ether, the mixture was stirred for 5 min and filtered. The solid was washed with saturated aqueous CuSO 4 , water, semi-saturated aqueous NaHCO 3 and saturated sodium chloride. The organic phase is dried and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel with 35% ethyl acetate-hexane. 0.175 g (84%) of [(R *), 3aR * - (3a £, 7aa,)] - 3, 3a, 5, 6, 7, 7a-hexahydro-1- (5-hydroxy-1,5dimegitecate are obtained ) -7a-megyl-4H-icden-4-one, [N, 4, + 28.2 O (c 0.22, CHCl 3 ).
g) Чрез обработване на 0,168 g от продукта f), както е описано в пример 1 j), се получава 0,211 g (100%) [1 (R*), 3aR*-(3a/?, 7аа )]3, За, 5, 6, 7, 7а-хексахидро-(1,5-диметил-5[(триметилсилил)окси] -7а-метил-4Н-инден-4он, [а20 ]0+21,9 (с 0,27, СНС13).g) Treatment of 0.168 g of product f) as described in Example 1 j) gave 0.211 g (100%) [1 (R *), 3aR * - (3a / ?, 7aa)] 3, , 5, 6, 7, 7a-Hexahydro- (1,5-dimethyl-5 [(trimethylsilyl) oxy] -7a-methyl-4H-inden-4one, [a 20 ] O + 21.9 (c 0.27 , CHC1 3 ).
h) Както е описано в пример 1к), но като се излиза от 0,581 g [3S-(1Z, 3α, 5β)]-[2[3,5-бис [[(1,1 -диметилетил) диметилсилил] окси] -2-метиленциклохексилиден] етил]дифенилфосфиноксид и 0,210 g от продукта g), се получава 0,358 g (83%) (la , 3β , 5Ζ, 7Ε)-1,3бис [[(1,1 -диметилетил) диметилсилил] окси] 25- [(триметилсилил)окси] -9,10-секохолеста-5, 7, 10 (19), 16-тетраен, MS m/e 714 (М+).h) As described in Example 1k) but starting from 0.581 g [3S- (1Z, 3α, 5β)] - [2 [3,5-bis [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -2-methylcyclohexylidene] ethyl] diphenylphosphine oxide and 0.210 g of product g), 0.588 g (83%) (1a, 3β, 5Ζ, 7Ε) -1,3bis [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] is obtained 25 - [(trimethylsilyl) oxy] -9,10-secolesta-5, 7, 10 (19), 16-tetraene, MS m / e 714 (M +).
i) Обработването на 0,350 g от продукта h), както е описано в пример 11), дава 0,168 g (83 %) 1,25-дихидрокси-16-дехидрохолекал циферол, [a20 ]D+40,0° (с 0,17, МЕОН).i) Treatment of 0.350 g of product h) as described in example 11) gave 0.168 g (83%) of 1,25-dihydroxy-16-dehydrocholecal cyferol, [α 20 ] D + 40.0 ° (c 0 , 17, MEON).
Пример 6.Example 6
a) Както е описано в пример 1к) като се излиза от 0,383 g [5S-(lZ)]-[2-[5-[[(l.lдиметилетил)диметилсилил]окси] -2-метиленциклохексилиден] етил ] дифенилфосфиноксид и 0,188 g от продукта от пример 5g), се получава 0,245 g (78%) (3α , 5Z, 7Е)-3-[ [ (1.1ди метилетил) ди метилсил ил ]окси]-25-[(триметилсилил)]окси]-9. 10-секохолсста-5, 7, 10 (19), 16-тетраен, [а24 ]с+67,5° (с 0,20, СНС13).a) As described in Example 1k) starting from 0.383 g of [5S- (1Z)] - [2- [5 - [[(1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -2-methylenecyclohexylidene] ethyl] diphenylphosphine oxide and 0.188 g from the product of Example 5g) gave 0.245 g (78%) (3α, 5Z, 7E) -3- [[(1.1d methylethyl) dimethylsilyl] oxy] -25 - [(trimethylsilyl)] oxy] - 9. 10-secolssta-5, 7, 10 (19), 16-tetraene, [a 24 ] with + 67.5 ° (with 0.20, CHCl 3 ).
b) Обработването на 0,239 g от продукта а), както е описано в пример 11), дава 0,135 g (83%) 25-хидрокси-16-дехидрохолекалциферол, [а23 ]0+75,4° (с 0,13, МеОН).b) Treatment of 0.239 g of product a) as described in Example 11 gave 0.135 g (83%) of 25-hydroxy-16-dehydrocholecalciferol, [α 23 ] O + 75.4 ° (by 0.13, Meon).
В следващите примери А и В е даден съставът на меки желатинови капсули за орална употреба и на крем за локално прилагане:The following Examples A and B show the composition of soft gelatin capsules for oral use and topical cream:
Пример А mg/капсулаExample A mg / capsule
Claims (6)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14593288A | 1988-01-20 | 1988-01-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60530B2 true BG60530B2 (en) | 1995-07-28 |
Family
ID=22515181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98544A BG60530B2 (en) | 1988-01-20 | 1994-02-24 | Dehydrocholecalciferoles |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0325279B1 (en) |
| JP (1) | JPH0764806B2 (en) |
| KR (1) | KR960009119B1 (en) |
| AR (1) | AR247551A1 (en) |
| AT (1) | ATE74350T1 (en) |
| AU (1) | AU622139B2 (en) |
| BG (1) | BG60530B2 (en) |
| CA (1) | CA1337529C (en) |
| DE (1) | DE58901056D1 (en) |
| DK (1) | DK169945B1 (en) |
| ES (1) | ES2033467T3 (en) |
| FI (1) | FI90764C (en) |
| GR (1) | GR3004786T3 (en) |
| HU (1) | HU201007B (en) |
| IE (1) | IE60921B1 (en) |
| IL (1) | IL88989A (en) |
| MC (1) | MC1998A1 (en) |
| NO (1) | NO175429C (en) |
| NZ (1) | NZ227641A (en) |
| PH (1) | PH25605A (en) |
| PT (1) | PT89486B (en) |
| YU (1) | YU47298B (en) |
| ZA (1) | ZA8923B (en) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
| EP0398217B1 (en) * | 1989-05-18 | 1994-01-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dehydrocholecalciferol derivatives |
| AU650751B2 (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
| ES2091515T3 (en) * | 1992-05-20 | 1996-11-01 | Hoffmann La Roche | FLUORATED ANALOGS OF VITAMIN D3. |
| US5753638A (en) * | 1992-10-07 | 1998-05-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating hyperproliferative skin disease with Vitamin D3 fluorinated analogs |
| CA2096105A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) | Vitamin d3 fluorinated analogs |
| TW267161B (en) * | 1992-11-20 | 1996-01-01 | Hoffmann La Roche | |
| US5401733A (en) * | 1993-10-01 | 1995-03-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol |
| US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
| TW403735B (en) * | 1995-11-22 | 2000-09-01 | Hoffmann La Roche | 25-hydroxy-16-ene-26, 27-bishomo-cholecalciferol |
| AU708679B2 (en) * | 1996-03-21 | 1999-08-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydro-cholecalciferol derivatives |
| SG70009A1 (en) * | 1996-05-23 | 2000-01-25 | Hoffmann La Roche | Vitamin d3 analogs |
| US5939408A (en) * | 1996-05-23 | 1999-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| EP0884308B1 (en) * | 1997-05-02 | 2003-04-16 | Duphar International Research B.V | A method of preparing 16-dehydro vitamin D compounds |
| US6331642B1 (en) * | 1999-07-12 | 2001-12-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
| US9221753B2 (en) * | 2004-02-03 | 2015-12-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for the synthesis of vitamin D compounds and intermediates for the synthesis of the compounds |
| EP1883626B1 (en) * | 2005-04-25 | 2017-10-11 | OPKO Ireland Global Holdings, Ltd. | Low-calcemic 16,23-diene 25-oxime analogs of 1alpha,25-dihydroxy vitamin d3 |
| CA2619311A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bioxell S.P.A. | Synthesis of 1.alpha.-fluoro-25-hydroxy-16-23e-diene-26,27-bishomo-20-epi-cholecalciferol |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2812741C2 (en) * | 1977-03-24 | 1987-03-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation, Madison, Wis. | Vitamin D↓3↓ derivatives, processes and intermediates for their preparation and medicinal products containing them |
| FR2426044A2 (en) * | 1978-05-19 | 1979-12-14 | Wisconsin Research Foundation | VITAMIN D3 DERIVATIVES WITH ANTI-VITAMIN D ACTIVITY |
| US4360471A (en) * | 1981-12-11 | 1982-11-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3 |
| US4508651A (en) * | 1983-03-21 | 1985-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol |
| US4505906A (en) * | 1984-01-30 | 1985-03-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 isomers |
| US4612308A (en) * | 1984-11-29 | 1986-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | 25,26-Dehydro-1α,23(S,R)-dihydroxycholecalciferol and its epimers |
| US4898855A (en) * | 1987-09-14 | 1990-02-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
| US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
| EP0398217B1 (en) * | 1989-05-18 | 1994-01-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dehydrocholecalciferol derivatives |
-
1989
- 1989-01-03 ZA ZA8923A patent/ZA8923B/en unknown
- 1989-01-17 NZ NZ227641A patent/NZ227641A/en unknown
- 1989-01-17 DK DK019789A patent/DK169945B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-17 CA CA000588384A patent/CA1337529C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-17 PH PH38057A patent/PH25605A/en unknown
- 1989-01-18 HU HU89175A patent/HU201007B/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 AR AR89313011A patent/AR247551A1/en active
- 1989-01-18 IL IL88989A patent/IL88989A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 YU YU11789A patent/YU47298B/en unknown
- 1989-01-19 MC MC902029A patent/MC1998A1/en unknown
- 1989-01-19 KR KR89000514A patent/KR960009119B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 PT PT89486A patent/PT89486B/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 JP JP1008782A patent/JPH0764806B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-19 AU AU28644/89A patent/AU622139B2/en not_active Ceased
- 1989-01-19 IE IE15789A patent/IE60921B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 FI FI890283A patent/FI90764C/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 NO NO890239A patent/NO175429C/en unknown
- 1989-01-20 EP EP89100974A patent/EP0325279B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 DE DE8989100974T patent/DE58901056D1/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-20 ES ES198989100974T patent/ES2033467T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 AT AT89100974T patent/ATE74350T1/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-03 GR GR920401138T patent/GR3004786T3/el unknown
-
1994
- 1994-02-24 BG BG98544A patent/BG60530B2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60530B2 (en) | Dehydrocholecalciferoles | |
| US5145846A (en) | Vitamin D3 analogs | |
| US5087619A (en) | Vitamin D3 analogs | |
| JP3803579B2 (en) | Vitamin D3 analog | |
| LV10428B (en) | Novel vitamin d analogues | |
| JP2670005B2 (en) | Vitamin D3 fluorinated homolog | |
| JP2659345B2 (en) | Therapeutic agent for sebaceous gland disease | |
| RU2126385C1 (en) | Analogs of vitamin d3,, a method of their synthesis, a pharmaceutical composition | |
| US4929609A (en) | 25, 28-dihydroxyergocalciferol and 1,25,28-trihydroxyergocalciferol compositions thereof and their use in the treatment of hyperproliferative disease | |
| PL174912B1 (en) | Novel pharmacologically active compounds, method of obtaining them, pharmaceutical agents containing such compounds, cosmetic preparation and novel intermediate compounds | |
| WO1997016423A1 (en) | 24-homo-26,27-hexafluoro-cholecalciferols | |
| SI8910117A (en) | 16-dehydro-d3 vitamin derivatives | |
| Enrico et al. | Vitamin D 3 analogs |