NO175429B - Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 16-dehydro-vitamin-D3-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 16-dehydro-vitamin-D3-derivaterInfo
- Publication number
- NO175429B NO175429B NO890239A NO890239A NO175429B NO 175429 B NO175429 B NO 175429B NO 890239 A NO890239 A NO 890239A NO 890239 A NO890239 A NO 890239A NO 175429 B NO175429 B NO 175429B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mixture
- solution
- oxy
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 14
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 7
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 Chemical compound O[Cr](Cl)(=O)=O.O[Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=NC(C2=CC=CC=N2)=C1 ZMCZBSAOZUPGQD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 3
- CMVIVIVCPJNCMF-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-methylbutan-2-yl)oxy-triethylsilane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OC(C)(C)CCBr CMVIVIVCPJNCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBFVGQWGOARJRU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbutan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCBr RBFVGQWGOARJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000000270 basal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SQKZZFWTOOPCDQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC.CCOC(C)=O SQKZZFWTOOPCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- VLQPTWRGZFDXMO-UHFFFAOYSA-N inden-4-one Chemical compound O=C1C=CC=C2C=CC=C12 VLQPTWRGZFDXMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen
hvori R er hydrogen eller hydroksy, og A er -C=C-,
-CH=CH- med E-konfigurasjon eller -CH2-CH2-.
Disse kan anvendes i farmasøytiske preparater som
omfatter én, to eller flere forbindelser med formelen I, til behandling av hyperproliferative hudsykdommer, såsom psoriasis, og for behandling av neoplastiske sykdommer, såsom leukemi.
Eksempler på C^-alkylgrupper som det refereres til
nedenfor, er metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl og t-butyl. Eksempler på aryl-C^-alkylgrupper er benzyl, fenetyl og fenylpropyl. Eksempler på arylgrupper er fenyl og p-tolyl.
Halogen kan være brom, klor, fluor eller jod.
Forbindelser med formelen I fremstilt ifølge oppfinnelsen
er forbindelser A til F som definert nedenfor:
A: 1,25-dihydroksy-16-dehydrokolecalciferol;
B: 25-hydorksy-16-dehydrokolecalciferol;
C: 1,25-dihydroksy-16,23E-bisdehydrokolecalciferol;
D: 25-hydroksy-16,2 3E-bisdehydrokolecalciferol;
E: 1,25-dihydroksy-16-dehydro-23-didehydrokolecalciferol; og
F: 25-hydroksy-16-dehydro-23-didehydrokolecalciferol;
blant hvilke de 1,25-dihydroksylerte forbindelsene A, C og E blir foretrukket.
Forbindelsene med formlene Ia og Ib (omfattet^av formelen I) fremstilles ifølge oppfinnelsen som beskrevet i skjemaene 1, 2 og 3 ved å omsette en tilsvarende forbindelse med formelen I som istedenfor de to eller tre hydroksygruppene inneholder to eller tre beskyttede hydroksygrupper med formelen •
hvori Rx og R3 er C^-alkyl og R2 er C^-alkyl, aryl
eller aryl-C^-alkyl,
med et middel som er i stand til å fjerne de beskyttende gruppene.
hvori A er som beskrevet ovenfor og R^ og R3 uavhengig er <C>1_4-alkyl og R2 uavhengig er <C>1_4-alkyl, aryl, eller aryl-Ci_4-alkyl. hvori Ri, R 2 og R3 er som beskrevet ovenfor.
hvori Ri, R2 og R3 er som beskrevet ovenfor, X er klor, brom eller jod og Ts er tosyl.
Mellomproduktene med formelen II, omfattende de med formlene Ila, Ilb og lic er nye.
I skjema 1 blir forbindelsen med formelen li~~bmdannet til en forbindelse med formlene IVa eller IVb ved omsetning med den tilsvarende forbindelsen med formelen
hvor Ph er fenyl; R4 er H eller -OSi^, R2, R3) , og Rlf R2 og R3 er som beskrevet ovenfor.
Reaksjonen utføres ved -60 til -90°C, fortrinnsvis -75°C, i et polart, aprotisk, organisk løsningsmiddel, f.eks. tørr eter eller fortrinnsvis tørr tetrahydrofuran (THF), i nærvær av en sterk base, såsom et alkyllitium, f.eks. butyllitium.
De beskyttende gruppene av en forbindelse med formlene IVa eller IVb blir fjernet ved omsetning med et fluorsalt, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid i et polart, organisk løsningsmiddel, f.eks. eter eller fortrinnsvis THF, for å gi en tilsvarende forbindelse med formelen Ia eller Ib.
I skjema 2 oksyderes forbindelsen med formelen V til forbindelsen med formelen VI ved behandling med et oksydasjonsmiddel, f.eks. 2,2'-bipyridiniumklorkromat eller fortrinnsvis pyridiniumklorkromat i et aprotisk, organisk løsningsmiddel såsom metylenklorid.
Forbindelsen med formelen VI omdannes til en forbindelse med formelen Ilb, ved omsetning med f.eks. et (trialkylsilyl)-imidazol såsom (trimetylsilyl)imidazol, i et aprotisk organisk løsningsmiddel såsom THF, eller fortrinnsvis metylenklorid.
Forbindelsen med formelen V kan også spesielt hydro-generes til forbindelsen med formelen VII ved omsetning med et reduksjonsmiddel, f.eks. litiumaluminiumhydrid, fortrinnsvis i nærvær av et alkalimetallalkoksyd, f.eks. natriummetoksyd, i et aprotisk organisk løsningsmiddel f.eks. eter, eller fortrinnsvis THF, ved en tilbakeløps-temperatur (om lag 68°C for THF), i 10 - 20 timer.
Den resulterende forbindelsen med formelen VII oksyderes til forbindelsen med formelen VIII ved behandling med et oksydasjonsmiddel som beskrevet ovenfor for oksydasjonen av V til VI.
Forbindelsen med formelen VIII omdannes til en forbindelse med formelen Ila, ved omsetning med et (trialkyl-silyl)imidazol, som beskrevet ovenfor for omdanningen av VI til Ilb.
I skjema 3, omsettes forbindelsen med formelen X i eter, fortrinnsvis THF, ved tilbakeløpstemperatur med magnesium. Den resulterende Grignard-løsningén behandles med kopper(I)-jodid og deretter tilsettes forbindelsen med formelen IX.
Den resulterende forbindelsen med formelen XI omsettes med et fluoridsalt, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid i eter eller fortrinnsvis THF.
Den oppnådde forbindelsen med formelen XII kan oksy-deres som beskrevet ovenfor for oksydasjonen av V til VI.
Den resulterende forbindelsen med formelen XIII omdannes til en forbindelse med formelen lic, ved omsetning med et (trialkylsilyl)imidazol som beskrevet ovenfor for omdanningen av VI til Ilb.
For å fremstille en forbindelse med formelen IX, kan forbindelsen med formelen
(Tetrahedron 40, 1984, 2283) omsettes med et tosylerings-middel, såsom et p-toluensulfonylhalogenid, f.eks. kloridet, i en organisk base, f.eks. kollidin eller fortrinnsvis pyridin. Den resulterende forbindelsen med formelen omdannes deretter til en forbindelse med formelen IX ved omsetning av et trialkylsilylklorid, f.eks. trimetylsilyl-klorid, i nærvær av imidazol og i et aprotisk organisk løs-ningsmiddel, f.eks. THF eller metylenklorid. For å fremstille en forbindelse med formelen X, kan en forbindelse med formelen omdannes til en forbindelse med formelen
hvori X er som ovenfor, ved omdanning med et metyl Grignard-reagens såsom metylmagnesiumbromid i eter. Forbindelsen med formelen XVII omdannes til en forbindelse med formelen X, ved omsetning med et trialkylsilylklorid, som beskrevet ovenfor
for omdanning av XV til IX.
For fremstilling av forbindelsen med formelen V, omsettes forbindelsen med formelen XV ovenfor med et cyaniddannende middel, f.eks. natriumcyanid, i et aprotisk organisk løsnings-middel, f.eks. dimetylsulfoksyd (DMSO), ved en temperatur mellom .80 og 100°C i 1 til 5 timer for å gi en forbindelse med formelen
Denne omdannes til forbindelsen med formelen ved omsetning med et reduksjonsmiddel, f.eks. diisobutylaluminiumhydrid, etterfulgt av hydrolyse med f.eks. en mineralsyre, såsom saltsyre. Reduksjonen utføres i et aprotisk organisk løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, ved -10 til 10°C i 20 til 90 min.. Forbindelsen med formelen XIX omdannes til forbindelsen med formelen
ved omsetning med en blanding av trifenylfosfin, karbon-tetra-bromid og sinkstøv, i et aprotisk organisk løsnings-middel, f.eks. metylenklorid, i 1 til 3 0 timer.
Forbindelsen med formelen XX omdannes til forbindelsen med formelen
ved omsetning med en sterk base, f.eks. butyllitium, i et polart aprotisk løsningsmiddel, f.eks. THF, ved -80° til -70°C, i 1 til 3 timer. Forbindelsen med formelen XXI omdannes til forbindelsen med formelen ved omsetning med (trimetylsilyl)imidazol i et aprotisk organisk løsningsmiddel, f.eks. THF eller metylenklorid. Denne forbindelsen omdannes til forbindelsen med formelen
ved omsetning med en sterk base, f.eks. butyllitium og deretter med aceton. Reaksjonen utføres i et aprotisk organisk løsningsmiddel, f.eks. THF ved -80 til -60°C. Forbindelsen med formelen XXIII blir avbeskyttet for å gi forbindelsen med formelen V (i skjema 2) ved omsetning med et fluorsalt, f.eks. tetrabutylammoniumfluorid i et organisk
løsningsmiddel, f.eks. eter eller THF.
Forbindelsen med formelen I stimulerer differensiering og nedsetter formeringen av humane keratinocytter. "Følgelig er de nyttige som midler ved behandling av hyperprolifera-tive hudsykdommer, såsom psoriasis, basalt cellecarcinom, forstyrrelser eller keratinisering og keratose. Forbindelsen med formelen I er også nyttig som middel ved behandling av neoplastiske sykdommer, såsom leukemi.
Aktiviteten av forbindelser med formelen I som midler for behandling av hyperproliferative hudsykdommer kan demonstreres f.eks. ved testprosedyrer som er kjent på området, såsom fremsatt i The Society for Investigative Dermatology 1986, 709-714. Virkningene av forbindelsene A til F ovenfor på den morfologiske differensieringen av dyrkede humane keratinocytter sammenlignet med virkningen av 1,25-dihydroksykole-calciferol (forbindelse X) er vist i tabellene 1 til 4 nedenfor, som antallet (xlO<A>) humane keratinocytter i kulturen. En forbindelse som induserer differensieringen av basale celler til squamose og omsluttende celler er nyttig som middel ved behandling av hudsykdommer som karakteriseres ved forstyrrelser av keratiniseringen, såsom psoriasis.
Aktiviteten av forbindelser med formelen I som midler for behandling av hyperproliferative hudsykdommer kan også demonstreres ved å bestemme antallet humane keratinocytter som er dyrket, og antallet omsluttende celler som er dannet, så vel som antallet av squamose carcinomcellelinjer (SCC-115) som er dyrket i kulturer, i nærvær av nevnte forbindelser. Resultatene er gitt i tabellene 4 og 5:
Resultatene ovenfor viser at forbindelsene med formel I induserer differensieringen av hudceller, og derfor er de nyttige ved behandling av hyperproliferative forstyrrelser av huden, såsom psoriasis.
For å demonstrere aktiviteten av forbindelsene med formelen I som midler for behandling av neoplastiske sykdommer, evaluerte man de anti-proliferative (AP) og differensieringsinduserende (DI) virkningene av forbindelsene A til F og humane promyelocytiske HL-60 tumorceller. I tabell 6 er gitt AP-virkningen i prosent reduksjon av celletallet og i konsentrasjonen ID50 av den forbindelsen som reduserer cellenes antall med 50%. DI-effekten uttrykkes som prosenten av differensierte celler og som den konsentrasjonen ED50 av forbindelsene som induserer en 50% differensiering av cellene.
Disse data indikerer at hver av de aktuelle forbindelsene hemmer formeringen av humane promyelocytiske celler, in vitro, selv om de ikke er toksiske for cellene. Dessuten differen-sierer cellene mot en mere moden fenotype ved de samme dosene som hemmer formeringen. Av disse resultatene kan man se at alle de forbindelsene som ble testet er nyttige som et middel ved behandling av neoplastiske sykdommer, såsom leukemi.
Forbindelsene med formel I kan administreres oralt for behandling av neoplastiske sykdommer eller for behandling av hyperproliferative hudsykdommer, til varmblodige dyr, som trenger slik behandling, f.eks. til et voksent menneske, i doser som ligger i området mellom om lag 0,1 og icT/ug pr. døgn.
For behandling av hyperproliferative hudsykdommer kan forbindelser med formel I også administreres lokalt til varmblodige dyr som trenger slik behandling, i doser på om lag 1 til 1000 ug pr. gram lokalpreparat pr. døgn.
Orale doseringsformer som omfatter forbindelser med formel I kan inkorporeres f.eks. i kapsler eller tabletter med farmasøytisk akseptable bærere. Eksempler på slike bærer-materialer som kan inkorporeres i kapslene er bindemidler såsom tragancanthgummi eller gelatin; eksipienter såsom dikalsiumfosfat; disintegrerende midler, såsom maisstivelse; smøremidler såsom magnesiumstearat; søtningsmidler såsom sukrose; smaksmidler såsom peppermynte. Tablettene kan belegges med skjellakk, sukker eller begge. En sirup eller eliksir kan inneholde et søtningsmiddel, metyl- og propyl-parabens som konserveringsmidler, et fargestoff og et smaksstoff.
Lokale doseringsformer som omfatter forbindelser med formelen I, omfatter salver og kremer som omfatter preparater som har oljeaktig, adsorberbar, vannløselig og emulsjonstype-basis, såsom lanolin og polyetylenglykoler. Lokaldoserings-former omfatter også geler, lotioner, pulvere og aerosoler. Lokalpreparatene kan også anvendes ved behandling av beten-nelser i huden, eller i slimhinnemembraner, f.eks. slimhinnene i munnen eller nedre del av kolon.
Lotioner, dvs. flytende preparater som varierer fra enkle løsninger til vandige eller vann/alkoholiske preparater som inneholder fint oppdelte stoffer, kan inneholde suspensjons-eller dispergeringsmidler, såsom cellulosederivater, f.eks. etyl- eller metylcellulose; gelatin eller gummi, som inkor-porerer den aktive bestanddelen i en bærer bestående av vann, alkohol eller glyserin. Geler er halvfaste preparater, laget ved å gelere en løsning eller suspensjon av den aktive bestanddelen i en bærer. Bærerene, som kan være vandige eller ikke-vandige, geleres ved anvendelse av et geleringsmiddel, f.eks. karboksypolymetylen, og nøytraliseres til virkelig gelkonsistens ved bruk av alkalier, f .eks. natriumihydroksyd, eller aminer, såsom polyetylenkokoamin.
Eksempel 1
a) En blanding av 3,24 g av [1 (R*) , 3aR*- (3a/3, 4a, 7aa) ] - 3a, 4, 5, 6, 7 , 7a-heksahydro-4-hydroksy-/3, 7a-dimetyl-3H-inden-l-etanol, 30 ml pyridin og 3,51 g p-toluensulfonylklorid omrøres ved 0° i 18 timer. Etter tilsetning av is og fortynning med vann, ekstraheres blandingen med metylenklorid. Den organiske fasen vaskes med IN H2S04, mettet NaHC03, tørkes deretter og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med etylacetat-heksan (1:1:5) for å gi 4,6i g (82%) av [l(R<*>),3aR<*->
(3a/3,4a,7aac) ]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-4-hydroksy-/3, 7a-dimetyl-3H-inden-l-etanol-4-metylbenzensulfonat, [a]V + 31,9°
(c 0,53, CHC13) .
b) Til en løsning av 4,61 g av produktet fra a) i 22 ml DMSO tilsettes 1,10 g natriumcyanid, og blandingen oppvarmes ved
90°C i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur pumpes blandingen for å fjerne løsningsmidlet, og fortynnes deretter med vann. Blandingen ekstraheres med eter. Den organiske fasen vaskes med mettet saltløsning, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med metylenklorid-heksan-etylacetat (86:7:7) for å gi 2,52 g (91%) av [ 1 (R*) , 3aR*- (3a/3, 4a, 7aa) ] -3a, 4, 5, 6, 7 , 7a-heksahydro-4-hydroksy-( 3,7a-dimetyl-3H-inden-l-propannitril, [a] V + 29,2° (c 0,65, CHCI3) .
c) Til en blanding av 6,85 ml diisobutylaluminiumhydrid i heksan og 5,2 ml metylenklorid ved -6°C tilsettes en løsning av
0,430 g av produktet fra b) i 10 ml metylenklorid. Blandingen omrøres ved -6°C i 55 min.. Etter tilsetning av mettet ammoniumklorid hydrolyseres blandingen med 3N HCl-eter (2:1). Det vandige sjiktet ekstraheres med eter. De organiske sjiktene vaskes med mettet saltløsning, tørkes og inndampes.
Residuet kromatograferés på silikagel med etylacetat-heksan (1:2) for å gi 260 mg (60%) [ 1 (R*) , 3aR*-(3a/3, 4a, 7aa) ] - 3a, 4,5,6,7, 7a-heksahydro-4-hydroksy-/3, 7a-dimetyl-3H-inden-l-propanal, [a]<2>D<2><+> 43,1° (c 0,32, CHC13) .
d) En blanding av 1,77 g trifenylfosfin, 2,23 g karbontetra-bromid, 441 mg Zn-støv og 23 ml metylenklorid omrøres ved 25°C
i 31 timer. Til denne blandingen tilsettes en løsning av 0,430 g av produktet fra c) i 38 ml metylenklorid, og blandingen omrøres i 18 timer. Blandingen fortynnes med pentan og uløselig materiale filtreres fra. Den uløselige fraksjonen løses i metylenklorid, og løsningen fortynnes igjen med pentan. Etter filtrering blir de kombinerte filtratene dampet inn. Residuet renses på silikagel med 1:4 etylacetat-heksan for å gi 0,490 g (67%) av [1(R*) ,3aR*-(3a/3,4a,7aa) ]-l-(4,4-dibrom-l-metyl-3-butenyl)-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-7a-metyl-3H-inden-4-ol, [a]<2>D<2> + 14,4° (c 0,55, CHC13) . e) Til en løsning av 0,680 g av produktet fra d) i 31 ml THF ved -75°C tilsettes dråpevis 3,77 ml av 1,6M løsning av butyllitium i heksan. Blandingen omrøres ved -75°C i 1 time, og ved 25°C i 1 time. Etter tilsetning av mettet saltløsning fortynnes blandingen med mettet vandig NaHC03 og ekstraheres med eter. Den organiske fasen vaskes med mettet saltløsning, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med etylacetat-heksan (1:4) for å gi 0,350 g (89%) av [ 1 (R*) , 3aR*- (3aj3,4a,7aa)]-3a,4,5,6,7, 7a-heksahydro-7a-metyl-l-(l-metyl-3-butynyl)-3H-inden-4-ol, [a]2D2 + 30,7° (c 0,42, CHC13) . f) Til en løsning av 1,29 g av produktet fra e) i 80 ml metylenklorid tilsettes 3,59 g av 1-(trimetylsilyl)imidazol.
Blandingen omrøres ved 2 5°C i 3 timer. Etter tilsetning av
40 ml vann og omrøring i 2 0 min., ekstraheres blandingen med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med vann og mettet saltløsning, tørkes og inndampes. Residuet renses på silikagel med etylacetat-heksan (1:15) for å gi 1,70 g (99%) av [1(R*) , 3aR*-(3aØ,4a,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-7a-metyl-1-(1-metyl-3-butyny1)-4-[(trimety1s ily1)oksy]-3 H-inden,
[a]<2>D° + 39,7° (c 0,30, CHC13) .
g) Til en løsning av 1,70 g av produktet fra f) i 48 ml THF ved -75°C tilsettes dråpevis 6,01 ml av 1,6M butyllitium i
heksan. Etter omrøring i 40 min. tilsettes 3,05 ml aceton, og blandingen omrøres ved -75°C i 20 min. og ved 25°C i 75 min.. Etter tilsetning av 40 ml av en 1:1 blanding av 2M KHC03 og IM kaliumnatriumtartrat, omrøres blandingen i 20 min. og ekstraheres deretter med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med mettet saltløsning, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med etylacetatheksan (1:5) for å gi 1,62 g (89%) av [1(R*) , 3aR*-(3aj8,4a,7aa) ]-6-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-7a-metyl-4-[(trimetylsilyl)oksy]-3H-inden-l-yl)-2-metyl-3-heptyn-l-ol, [a]<2>D° + 39,7° (c 0,30, CHC13) . h) Til en løsning av 1,62 g av produktet fra g) i 53 ml THF tilsettes 15,5 ml IM tetrabutylammoniumfluorid i THF.
Blandingen omrøres i 50 min.. Etter fortynning med halvmettet NaHC03 inndampes blandingen for å fjerne det meste av løsnings-midlet, og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med halvmettet saltløsning, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med etylacetat-heksan (1:1) for å gi 1,17 g (82%) av [ 1 (R*) , 3aR*- (3a/3, 4a, 7aa) ] - 3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-l-(1,5-dimetyl-5-hydroksy-3-heksynyl)-7a-metyl-3H-inden-4-ol, smp. 105-107°C.
i) Til en løsning av 0,720 g av produktet fra h) i 44 ml metylenklorid tilsettes 1,59 g natriumacetat og 3,18 g 2,2'-bipyridiniumklorkromat. Blandingen omrøres i 2 timer. Ytterligere 1,59 g av 2,2'-bipyridiniumklorkromat tilsettes deretter, og omrøringen fortsettes i 2 timer. Deretter, etter tilsetning av 6 ml av 2-propanol, fortynnes blandingen med vann og ekstraheres med eter-etylacetat (1:1). Den organiske fasen vaskes med vann, IN H2S04, mettet NaHC03 og mettet saltløsning. Etter tørking inndampes løsningen, og residuet
kromatograferés på silikagel med etylacetat-heksan (1:1) for å gi 0,560 g (78%) av [ 1 (R*) , 3aR*- (3a/J,7aa) ]-3,3a,5,6,7,7a-heksahydro-1-(5-hydroksy-1,5-dimetyl-3-heksynyl)-7a-metyl-4H-inden-4-on, [a]<2>D° +35,3° (c 0,36, CHC13) .
j) Til en løsning av 0,552 g av produktet fra i) i 70 ml metylenklorid tilsettes 2,00 g av 1-(trimetylsilyl)imidazol. Etter omrøring i 17 timer og tilsetning av 22 ml vann, ekstraheres blandingen med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med vann og mettet saltløsning, deretter tørkes og inndampes den. Residuet kromatograferés på silikagel med etylacetat-heksan (1:4) for å gi 0,693 g (99%) av [1(R*) , 3aR*-(3a/3,7aa) ]-3,3a,5,6,7,7a-heksahydro-l-(1,5-dimetyl-5-[(trimetylsilyl)-oksy]-3-heksynyl)-7a-metyl-4H-inden-4-on, [ct]2D° + 29,5° (c 0,20, CHC13) .
k) Til en løsning av 2,00 g av [3S-(lZ,3a,5/3) ]-[2-[3,5-bis[[(1,1-dimetyl)dimetylsilyl]oksy]-2-metylencyklo-heksyliden]etyl]difenylfosfinoksyd i 45 ml THF ved -75°C tilsettes dråpevis 1,87 ml av 1,6M butyllitium i heksan.
Etter omrøring i 6 min. tilsettes dråpevis en lsøning av 0,693 g av produktet fra j) i 26 ml av THF. Etter omrøring ved -75°C i 70 min. og tilsetning av en 1:1 blanding av IM kaliumnatriumtartrat og 2M KHC03, ekstraheres blandingen med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med mettet salt-løsning, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med etylacetat-heksan (1:15) for å gi 1,23 g (87%) av (let, 3)3, 5Z, 7E) -1,3-bis [ [ 1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl ] oksy-25-[(trimetylsiliyl)oksy]-9,10-secokolesta-5,7,10(19) ,16-tetraen-3-yn, [ct]2D3 <+> 47,1° (c 0,21, CHC13) .
1) Til en løsning av 0,228 g av produktet fra k) i 11 ml THF tilsettes 1,92 ml av IM tetrabutylammoniumfluorid i THF. Blandingen omrøres i 16 timer. Etter fortynning med vann, ekstraheres blandingen med etylacetat. Den organiske fasen vaskes med halvmettet saltløsning og mettet saltløsning, tørkes og inndampes. Residuet renses på silikagel med etylaetat-heksan (3:1) for å gi 0,126 g (96%) av 1,25-dihydroksy-16-dehydro-23-didehydrokolecalciferol, [-a] V + 21,5°
(c 0,20, MeOH).
Eksempel 2
a) Som beskrevet i eksempel lk), men med utgangspunkt i 0,343 g av [5S-(1Z)]-[2-[5-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-oksy]-2-metylencykloheksyliden]etyl]difenylfosfinoksyd og 0,186 g av produktet fra eksempel 1j), ble det oppnådd 0,2 05 g (80%) av (3/3,5Z,7E)-3-[[ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl] oksy]-25-[ (trimetylsilyl)oksy]-9,10-secokolesta-5,7,10(19),16-tetraen-23-yn, MS m/e 580 (M*) . b) ' Ved behandling av 0,248 g av produktet fra a) som beskrevet i eksempel 11), ble det oppnådd 0,153 g (91%) av 25-hydroksy-16-dehydro-23-didehydrokolecalciferol, [ajV +99,6°
(c 0,25), MeOH).
Eksempel 3
a) Til en blanding av 0,146 g litiumaluminiumhydrid tilsettes dråpevis 0,211 g natriummetoksyd og 6,5 ml THF ved
0°C til en løsning av 0,180 g av produktet fra eksempel lh) i 13 ml THF. Blandingen oppvarmes ved 68°C i 16 timer, og
kjøles tilbake til 0°C. Etter fortynning med 13 ml eter og tilsetning av 0,30 ml vann og 0,26 ml av 10% vandig NaOH, omrøres blandingen ved romtemperatur i 1 time og filtreres. De faste stoffene gnis ut med eter og filtreres fra. De kombinerte filtratene inndampes og kromatograferés på silikagel med etylacetat-heksan (1:2) for å gi 0,179 g (99%) av [1(R*) ,1(3E) ,3a/3,4a,7acr) ]-(3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-l-(5-hydroksy-1,5-dimetyl-3-heksenyl)-7a-metyl-lH-inden-4-ol, [a]V <+>11,5° (c 0,33, CHC13) .
b) Til en løsning av 0,120 g av produktet fra a) i 10 ml metylenklorid tilsettes 0,500 g pyridiniumdikromat og 25 mg
pyridinium p-toluensulfonat. Blandingen omrøres i 135 min.. Etter tilsetning av 40 ml eter, omrøres blandingen i 5 min.
og filtreres. De faste stoffene gnis ut med eter, og filtreres fra. De kombinerte filtratene vaskes med mettet vandig CuSOA, vann, halvmettet vandig NaHC03 og"mettet saltløsning. Den organiske fasen tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med 35% etylacetat-heksan for å gi 90 mg (76%) av [1 (R*) , 1 (3E) , (3aj8, 7aa) ] - 3, 3a, 5, 6,7,7a-heksahydro-l-(5-hydroksy-l,5-dimetyl-3-heksenyl)-7a-metyl-4H-inden-4-on, [a]V +30,6° (c 0,17, CHC13) .
c) Ved behandling av 0,099 g av produktet fra b) som beskrevet i eksempel lj), oppnås det 0,111 g (89%) av
[1(R*) , 1(3E) , (3a/8,7aa) ]-3,3a,5,6,7,7a-heksahydro-l-(1,5-dimetyl-5-[(trimetylsilyl)oksy]-3-heksenyi)-7a-metyl-4H-. inden-4-on, [a]V +26,4° (c 0,22, CHC13) . d) Som beskrevet i eksempel lk), med utgangspunkt i 0,265 g av [3S-(lZ,3a,5/3) ]-[2-[3,5-bis[ [ (1,1-dimetyl)dimetylsilyl ]oksy]-2-metylencykloheksyliden]etyl]difenylfosfinoksyd og 0,095 g av produktet fra c), oppnås det 0,162 g (83%) av (lj3,3a,5Z,7E,23E)-l,3-bis[ [ (1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl] oksy]-25-[(trimetylsilyl)oksy]-9,10-secokolesta-5,7,10(19),16,23-pentaen, MS m/e 712 (M+) . e) Ved behandling av 0,159 g av produktet fra d) som i eksempel 11), oppnås det 0,077 g (84%) av 1,25-dihydroksy-16,23E-bisdehydrokolecalciferol, [a]V +46,5° (c 0,20, MeOH).
Eksempel 4
a) Som beskrevet i eksempel lk), med utgangspunkt i 0,225 g av [5S-(1Z)]-[2-[5-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-2-metylencykloheksyliden]etyl]difenylfosfinoksyd og 0,110 g av produktet fra eksempel 3c), oppnås det 0,150 g (81%) av (3/3,5Z,7E,23E) -3-[ [ (1,1-dimetyletyl) -dimetylsilyl]oksy]-25-[(trimetylsilyl)oksy]-9,10-secokolesta-5,7,10(19), 16, 23-pentaen, [ct]V <+>68,3° (c 0,18, CHCI3) . b) Ved behandling av 0,144 g av produktet fra a) som beskrevet i eksempel 11), oppnås det 0,076 g (78%) av 25-hydroksy-16,23E-bisdehydrokolecalciferol, [a]22 ~*"62,5° (c 0,20, MeOH).
Eksempel 5
a) Til en løsning av 6,25 g etyl 3-brompropionat i 28 ml THF ved -20°C, tilsettes 28,8 ml av 2,8M metylmagnesiumbromid
i eter. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 170 min.. Etter tilsetning av 15 ml mettet vandig ammoniumklorid og av 42 ml av IN HCl, frasepareres den organiske fasen, og den vandige fasen ekstraheres med eter. De organiske ekstraktene vaskes med mettet saltløsning, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med 30% etylacetat-heksan for å gi 2,57 g (45%) av 4-brom-2-metyl-2-butanol, MS m/e 151 (M^-CHa) .
b) Til en løsning av 2,56 g av 4-brom-2-metyl-2-butanol og 4,86 g imidazol i 15 ml N,N-dimetylformamid ved 0°C tilsettes
6,48 g av klortrietylsilan. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 200 min.. Etter tilsetning av is fortynnes blandingen med vann og ekstraheres med pentan. Den organiske fasen vaskes med vann og mettet saltløsning, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med pentan for å gi 4,02 g (93%) av (3-brom-l,1-dimetyl-propoksy) trietylsilan, MS m/e 265 (M+-CH3) .
c) Til en løsning av 0,930 g av [ 1 (R*) , 3aR* (3a/3, 4et, 7aa) ] - 3a, 4 , 5, 6, 7, 7a-heksahydro-4-hydroksy-/3, 7a-dimetyl-3H-inden-l-etanol-4-metyl-benzensulfonat og 1,10 g imidazol i 73 ml metylenklorid ved 0°C tilsettes 0,580 g klortrietylsilan. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1,5 timer. Etter tilsetning av is fortynnes blandingen med vann og omrøres i 20 min.. Det organiske sjiktet ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktene vaskes med vann, IN N2S0A, mettet vandig NaHC03 og mettet saltløsning. Etter tørking og inndamping renses residuet på silikagel med etylacetat-heksan (1:5) for å gi 1,22 g (100%) av [1 (R*) , 3aR*-(3a/3,4a,7aa) ]-3a,4,5,6,-7, 7a-heksahydro-4- [ (trietylsilyl) oksy] -/3, 7a-dimetyl-3H-inden-l-etanol-4-metylbenzensulfonat, [a]<2>D° +4 67l° (c 0,31, CHC13) . d) Til en løsning av 3,08 g (3-brom-l,1-dimetyl-propoksy)trietylsilan i 31 ml THF tilsettes 0,282 g magnesium. Blandingen oppvarmes ved 68°C i 3,5 timer. Deretter omrøres en blanding av 0,686 g kopper(I)jodid og den ovenfornevnte Grignard-løsningen ved 3°C i 30 min.. Til denne tilsettes en løsning av 1,02 g av produktet fra c), og blandingen omrøres ved romtemperatur i 40 min.. Etter tilsetning av en blanding av is og vann, ekstraheres blandingen med eter. Den organiske fasen vaskes med IN H2S0A og mettet vandig NaHC03, tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med etylacetat-heksan (1:15) for å gi 1,80 g av [1(R*) , 3aR*-(3aØ, 4a, 7aa) ]-3a, 4 , 5, 6, 7, 7a-heksahydro-1-[1,5-dimetyl-5-[(trietylsilyl)-oksy]heksyl]-4-[(trietylsilyl)oksy]-7a-metyl-3H-inden, MS m/e 479 (MVEt) . e) Til en løsning av 1,60 g av produktet fra d) i 5 ml THF tilsettes 2,00 ml av IM tetrabutylammoniumfluorid i THF.
Blandingen oppvarmes ved 68°C i 50 min.. Etter avkjøling til romtemperatur, fortynnes blandingen med vann og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske fasen vaskes med salt-løsning, tørkes og inndampes. Residuet renses på silikagel med etylacetat-heksan (1:1) for å gi 0,420 g (79%) av [1(R*) , 3aR*-(3aØ,4aa,7aa)]-3a,4,5,6,7,7a-heksahydro-4-hydroksy-a,a-e,7a-tetrametyl-lH-inden-l-pentanol, [a]V = +12,0° (c 0,25, CHCI3) .
f) Til en løsning av 0,210 g av produktet fra e) i 18 ml metylenklorid tilsettes 0,870 g pyridiniumdikromat og 44 mg
pyridinium p-toluensulfonat. Blandingen omrøres i 175 min.. Etter tilsetning av 50 ml eter, omrøres blandingen i 5 min. og filtreres. De faste stoffene vaskes med mettet vandig CuS0A, vann, halvmettet vandig NaHC03 og mettet saltløsning.
Den organiske fasen tørkes og inndampes. Residuet kromatograferés på silikagel med 35% etylacetat-heksan for å gi 0,175 g (84%) av [ 1 (R*) , 3aR*-(3a/3, 7aa) ]-3 , 3a~5, 6, 7, 7a-heksahydro-l-(5-hydroksy-l,5-dimetylheksyl)-7a-metyl-4H-inden-4-on, [a] V +28,2° (c 0,22, CHC13) .
g) Ved behandling av 0,168 g av produktet fra f) som beskrevet i eksempel lj) oppnås det 0,211 g (100%) av
[ 1 (R*) , 3aR*- (3a/3, 7aa) ] -3, 3a, 5, 6,7, 7a-heksahydro-l- (1,5-dimetyl-5-[(trimetylsilyl)oksy]heksyl)-7a-metyl-4H-inden-4-on, [a]<2>D° <+>21,9° (c 0,27, CHC13) . h) Som beskrevet i eksempel lk), med utgangspunkt i 0,581 g av [3S-(1Z,3a,5/3) ]-[2-[3,5-bis[ [ (1,1-dimetyl)dimetylsilyl] oksy]-2-metylencykloheksyliden]etyl]difenylfosfinoksyd og 0,210 g av produktet fra g), oppnås det 0,358 g (83%) av (la, 3j3, 5Z, 7E) -1, 3-bis [ [ (1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl ] oksy ] - 25-[(trimetylsilyl)oksy]-9,10-secokolesta-5,7,10(19),16-tetraen, MS m/e 714 (M+) .
i) Behandling av 0,350 g av produktet fra h) som beskrevet i eksempel 11), oppnås det 0,168 g (83%) av 1,25-dihydroksy-16-dehydrokolecalciferol, [a]<2>D° +40,0° (c 0,17, MeOH).
Eksempel 6
a) Som beskrevet i eksempel lk), med utgangspunkt i 0,383 g av [5S-(1Z)]-[2-[5-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-2-metylencykloheksyliden]etyl]difenylfosfinoksyd og 0,188 g av produktet fra eksempel 5g), oppnås det 0,245 g (78%) av (3a,5Z,7E)-3-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oksy]-25-[(tri-metylsilyl) oksy]-9,10-secokolesta-5,7,10(19),16-tetraen, [a]V +67,5° (c 0,20, CHCI3) . b) Behandling av 0,239 g av produktet fra a) som beskrevet i eksempel 11) gir 0,135 g (83%) av 25-hydroksy-16-dehydro-kolecalciferol, [a]2D3 +75,4° (c = 0,13, MeOH).
De følgende eksemplene A og B illustrerer sammen-setningen av bløte gelatinkapsler for oral administrasjon og av en krem for lokal anvendelse:
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling "av en
terapeutisk aktiv forbindelse med formelen
hvori R er hydrogen eller hydroksy og A er -C=C-, -CH=CH- med E-konfigurasjon eller -CH2-CH2-, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å omsette en tilsvarende forbindelse med formel I som istedenfor de to eller tre hydroksygruppene inneholder to eller tre beskyttede hydroksygrupper med formelen
hvori Rx og R3 er C^-alkyl og R2 er C^-alkyl, aryl eller aryl-C1.A-alkyl,
med et middel som er i stand til å fjerne de beskyttende gruppene.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av: 1,2 5-dihydroksy-16-dehydro-2 3-didehydrokolecalciferol, 1,25-dihydroksy-16,23E-bisdehydrokolecalciferol eller 1,25-dihydroksy-16-dehydrokolecalciferol, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14593288A | 1988-01-20 | 1988-01-20 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO890239D0 NO890239D0 (no) | 1989-01-19 |
NO890239L NO890239L (no) | 1989-07-21 |
NO175429B true NO175429B (no) | 1994-07-04 |
NO175429C NO175429C (no) | 1994-10-12 |
Family
ID=22515181
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO890239A NO175429C (no) | 1988-01-20 | 1989-01-19 | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 16-dehydro-vitamin-D3-derivater |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0325279B1 (no) |
JP (1) | JPH0764806B2 (no) |
KR (1) | KR960009119B1 (no) |
AR (1) | AR247551A1 (no) |
AT (1) | ATE74350T1 (no) |
AU (1) | AU622139B2 (no) |
BG (1) | BG60530B2 (no) |
CA (1) | CA1337529C (no) |
DE (1) | DE58901056D1 (no) |
DK (1) | DK169945B1 (no) |
ES (1) | ES2033467T3 (no) |
FI (1) | FI90764C (no) |
GR (1) | GR3004786T3 (no) |
HU (1) | HU201007B (no) |
IE (1) | IE60921B1 (no) |
IL (1) | IL88989A (no) |
MC (1) | MC1998A1 (no) |
NO (1) | NO175429C (no) |
NZ (1) | NZ227641A (no) |
PH (1) | PH25605A (no) |
PT (1) | PT89486B (no) |
YU (1) | YU47298B (no) |
ZA (1) | ZA8923B (no) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
EP0398217B1 (de) * | 1989-05-18 | 1994-01-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dehydrocholecalciferolderivate |
AU650751B2 (en) * | 1991-05-28 | 1994-06-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Novel synthesis of 19-nor vitamin D compounds |
ES2091515T3 (es) * | 1992-05-20 | 1996-11-01 | Hoffmann La Roche | Analogos fluorados de la vitamina d3. |
US5753638A (en) * | 1992-10-07 | 1998-05-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of treating hyperproliferative skin disease with Vitamin D3 fluorinated analogs |
CA2096105A1 (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-08 | Enrico Giuseppe Baggiolini (Deceased) | Vitamin d3 fluorinated analogs |
TW267161B (no) * | 1992-11-20 | 1996-01-01 | Hoffmann La Roche | |
US5401733A (en) * | 1993-10-01 | 1995-03-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol |
US5428029A (en) * | 1993-11-24 | 1995-06-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 fluorinated analogs |
TW403735B (en) * | 1995-11-22 | 2000-09-01 | Hoffmann La Roche | 25-hydroxy-16-ene-26, 27-bishomo-cholecalciferol |
AU708679B2 (en) * | 1996-03-21 | 1999-08-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,25-dihydroxy-16,22,23-trisdehydro-cholecalciferol derivatives |
SG70009A1 (en) * | 1996-05-23 | 2000-01-25 | Hoffmann La Roche | Vitamin d3 analogs |
US5939408A (en) * | 1996-05-23 | 1999-08-17 | Hoffman-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
EP0884308B1 (en) * | 1997-05-02 | 2003-04-16 | Duphar International Research B.V | A method of preparing 16-dehydro vitamin D compounds |
US6331642B1 (en) * | 1999-07-12 | 2001-12-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D3 analogs |
US9221753B2 (en) * | 2004-02-03 | 2015-12-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Process for the synthesis of vitamin D compounds and intermediates for the synthesis of the compounds |
EP1883626B1 (en) * | 2005-04-25 | 2017-10-11 | OPKO Ireland Global Holdings, Ltd. | Low-calcemic 16,23-diene 25-oxime analogs of 1alpha,25-dihydroxy vitamin d3 |
CA2619311A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bioxell S.P.A. | Synthesis of 1.alpha.-fluoro-25-hydroxy-16-23e-diene-26,27-bishomo-20-epi-cholecalciferol |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2812741C2 (de) * | 1977-03-24 | 1987-03-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation, Madison, Wis. | Vitamin D↓3↓-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
FR2426044A2 (fr) * | 1978-05-19 | 1979-12-14 | Wisconsin Research Foundation | Derives de la vitamine d3 ayant une activite anti-vitamine d |
US4360471A (en) * | 1981-12-11 | 1982-11-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 23-Dehydro-25-hydroxyvitamin D3 |
US4508651A (en) * | 1983-03-21 | 1985-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol |
US4505906A (en) * | 1984-01-30 | 1985-03-19 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 isomers |
US4612308A (en) * | 1984-11-29 | 1986-09-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | 25,26-Dehydro-1α,23(S,R)-dihydroxycholecalciferol and its epimers |
US4898855A (en) * | 1987-09-14 | 1990-02-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Deuterated analogs of 1,25-dihydroxycholecalciferol |
US4804502A (en) * | 1988-01-20 | 1989-02-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vitamin D compounds |
EP0398217B1 (de) * | 1989-05-18 | 1994-01-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dehydrocholecalciferolderivate |
-
1989
- 1989-01-03 ZA ZA8923A patent/ZA8923B/xx unknown
- 1989-01-17 NZ NZ227641A patent/NZ227641A/en unknown
- 1989-01-17 DK DK019789A patent/DK169945B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-01-17 CA CA000588384A patent/CA1337529C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-17 PH PH38057A patent/PH25605A/en unknown
- 1989-01-18 HU HU89175A patent/HU201007B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-18 AR AR89313011A patent/AR247551A1/es active
- 1989-01-18 IL IL88989A patent/IL88989A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 YU YU11789A patent/YU47298B/sh unknown
- 1989-01-19 MC MC902029A patent/MC1998A1/xx unknown
- 1989-01-19 KR KR89000514A patent/KR960009119B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 PT PT89486A patent/PT89486B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 JP JP1008782A patent/JPH0764806B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-19 AU AU28644/89A patent/AU622139B2/en not_active Ceased
- 1989-01-19 IE IE15789A patent/IE60921B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 FI FI890283A patent/FI90764C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 NO NO890239A patent/NO175429C/no unknown
- 1989-01-20 EP EP89100974A patent/EP0325279B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 DE DE8989100974T patent/DE58901056D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-20 ES ES198989100974T patent/ES2033467T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-20 AT AT89100974T patent/ATE74350T1/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-03 GR GR920401138T patent/GR3004786T3/el unknown
-
1994
- 1994-02-24 BG BG98544A patent/BG60530B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO175429B (no) | Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 16-dehydro-vitamin-D3-derivater | |
US5145846A (en) | Vitamin D3 analogs | |
EP0654467B1 (en) | Vitamin D3 analogs | |
NO174547B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive dideh ydrovitamin-d3/n -derivater | |
EP0667856B1 (en) | Novel vitamin d analogues | |
CZ282151B6 (cs) | Deriváty řady vitaminu D s modifikací v poloze 20, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, farmaceutické preparáty tyto deriváty obsahující, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv | |
CZ284926B6 (cs) | Deriváty kyseliny 25-karboxylové v řadě vitaminu D, způsob jejich výroby, meziprodukty pro tento způsob, farmaceutické preparáty tyto sloučeniny obsahující, jakož i jejich použití pro výrobu léčiv | |
JP2670005B2 (ja) | ビタミンd3フツ素化同族体 | |
CA2378803C (en) | Vitamin d3 analogs | |
US5206230A (en) | Fluorine-containing vitamin D3 analogues and pharmaceutical composition containing the same | |
US6300352B1 (en) | Pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
NO162906B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av delta22- ellerdelta23- 26,26,26,27,27,27- heksafluor-1alfa,25-dihydroksycholecalciferol. | |
AU687972B2 (en) | Fluorinated vitamin D3 derivative | |
AU669222B2 (en) | Vitamin D3 analogs | |
US6043385A (en) | Vitamin D derivatives | |
NO855119L (no) | Cholecalciferolderivater. | |
SI8910117A (sl) | Derivati 16-dehidro-vitamina D3 | |
WO1997016423A1 (en) | 24-homo-26,27-hexafluoro-cholecalciferols |