FR2526798A1 - Derives de peneme, leur procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant - Google Patents

Abstract

DES COMPOSES DES FORMULES I: (CF DESSIN DANS BOPI) (DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN GROUPE ALKYLE EN C-C OU UN GROUPE ALPHA-HYDROXYALKYLE EN C-C, R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPE ALKYLE SUBSTITUE OU NON SUBSTITUE OU UN GROUPE CYCLOALKYLE; R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE; ET N EST EGAL A 1 OU 2) ET LEURS SELS ET ESTERS ONT UNE ACTIVITE ANTIBIOTIQUE INTERESSANTE ET ILS PEUVENT ETRE UTILISES DANS LE TRAITEMENT DE MALADIES PROVOQUEES PAR UN GRAND NOMBRE DE MICROORGANISMES PATHOGENES. L'INVENTION DECRIT EGALEMENT DES PROCEDES POUR LEUR PREPARATION.

Description

La présente invention concerne une série de nouveaux

composés de péname doués d'une activité antibiotique intéres-

sante, un procédé de préparation de ces composés et des compo-

sitions antibiotiques contenant les composés à titre de prin-

cipe actif.

Les pénicillines constituent une classe connue d'anti-

biotiques ayant trouvé une application considérable en théra-

pie humaine et animale pendant de nombreuses années Du point de vue chimique, les pénicillines ont en commun une structure

de bêta-lactame, couramment désignée par "péname" qui peut ê-

tre représentée par la formule suivante: S 215 I La structure de nombreux dérivés intéressants de pénicilline présente une double liaison entre les positions 2 et 3 et la structure résultante est connue sous la désignation de "pénème" et constitue la base de la nomenclature semi- systématique des pénicillines Ce système semi-systématique de nomenclature est

utilisé ici.

La structure de base de "pénème" contient des atomes ou des groupes d'atomes reliés aux atomes de carbone aux positions 2 et 6 et porte normalement un groupe carboxy ou un dérivé de ce groupe (par exemple sel ou ester) fixé à l'atome de carbone en position 3 Les dilférences d'activité, d'efficacité et

d'autres propriétés des divers dérivés de pénicilline sont dic-

tées par les divers groupes fixés à ces positions, mais le mé-

canisme par lequel ces groupes affectent les dérivés de péni-

cilline n'est pas encore élucidé.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 260 618 décrit

une série de dérivés de pénème présentant un groupe thio à subs-

tituant hétérocyclique en position 2.

La Demanderesse a maintenant découvert une série de nou-

veaux dérivés de;énème portant, en position 2, un groupe thio

à substituant hétérocyclique dans lequel le noyau hétérocycli-

que présente deux atomes d'azote, c'est-à-dire dont la struc-

ture diffère sensiblement de celles décrites dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique N 4 260 618 précité On a découvert

que ces dérivés de pénème étaient doués d'activités antibacté-

riennes comparables et d'une stabilité biologique et chimique supérieures à celles, par exemple, de la thiénamycine, qui est l'un des antibiotiques du type b 8 ta-lactame les plus puissants

et intéressants dont on dispose couramment.

Les nouveaux composés de la présente invention peuvent être représentés par la formule (I): i R' R 2 ( 2 d O COOH (dans laquelle:

R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C ou un groupe alpha-hy-

droxyalkyle en C 1-C 3;

2 1 3

R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un grou-

pe cycloalkyle ou un groupe alkyle présentant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkoxy en C 1-C 4, cyano, alkoxycarbonyle et les atomes d'halogène; R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; et n est égal à 1 ou 2)

et leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables.

L'invention fournit également une composition antibioti-

que comprenant un antibiotique en mélange avec un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable, l'antibiotique comprenant au moins un composé de formule (I) ou un sel ou ester de ce composé. Lorsque R représente un groupe alkyle en C 1-C 4, il peut s'agir d'un groupe à cha Sne droite ou ramifiée, c'est-à-dire d'un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso- butyle, sec -butyle ou tertio-butyle Lorsque R 1 représente un

groupe alpha-hydroxyalkyle en C 1-C 3, il peut s'agir d'un grou-

pe hydroxyméthyle, l-hydroxyéthyle, l-hvdroxypropyle ou l-hy-

droxy-l-méthyléthyle; on préfère un groupe alpha-hydroxyal-

kyle en C 2 ou C 3 et en particulier un groupe l-hydroxyéthyle.

Lorsque R 2 représente un groupe alkyle, il s'agit de pre-

férence d'un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbo-

ne, c'est-à-dire un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropy-

le, butyle, isobutyle, sec -butyle ou tertio-butyle Lorsque R 2 représente un groupe cycloalkyle, il s'agit de préférence

d'un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexy-

le ou cycloheptyle Lorsque R représente un groupe alkyle à

substituant alkoxy en C 1-C 4, il s'agit de préférence d'un grou-

pe méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, propoxyméthyle, isopropoxy-

méthyle, 1-méthoxyéthyle ou 2-méthoxyéthyle Lorsqu'il repré-

sente un groupe alkyle A substituant cyano, il s'agit de préfé-

rence d'un groupe cyanométhyle, l-cyanoéthyle, 2-cyanoéthyle, 2cyanopropyle ou 1-méthyl-2-cyanoéthyle Lorsque R représente

un groupe alkyle à substituant alkoxycarbonyle, ses groupes al-

koxy et alkyle sont de préférence des groupes en C 1-C 4 et il

s'agit de préférence d'un groupe méthoxycarbonylméthyle, étho-

xycarbonylméthyle, 2-méthoxycarbonyléthyle ou 2-éthoxycarbonyl-

propyle Lorsque R représente un groupe alkyle à substituant

halogéno, il s'agit de préférence d'un groupe en C 1-C 4, par e-

xemple un groupe 2-fluoréthyle, 2-fluoropropyle, 2-fluoro-1-

méthyléthyle, trifluorométhyle ou 2,2,2-trifluoréthyle.

2 *

R représente de préférence un atome d'hydrogène, un grou-

pe alkyle en C 1-C 3 nu un groupe (alkoxy en C 1-C 2) (alkyle en C 1-C 2), de préférence un atome d'hydrogène, un groupe méthyle,

un groupe éthyle ou un groupe méthoxyméthyle.

Lorsque R 3 représente un groupe alkyle, il s'agit de préférence d'un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes

de carbone, qui peut être un groupe A cha ne droite ou rami-

fiée, c'est-à-dire d'un grou De méthyle, éthyle, propyle, iso-

propyle, butyle, isobutyle, sec -butyle ou tertio-butyle R 3

représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe mé-

thyle. Le nombre entier représenté par N peut être 1 ou 2, de

préférence 1.

Les composés de l'invention, étant des acides, forment

naturellement des sels, et les sels pharmaceutiquement accep-

tables font partie de la présente invention Des sels appro-

priés comprennent ceux formés avec des métaux tels que lithium, sodium, potassiumr, calcium ou magnésium, les sels d'ammonium et les sels formés avec des amines organiques, par exemple les

sels de cyclohexylammonium, de diisopropylammonium ou de trié-

thylammonium On préfère les sels de sodium et de potassium.

Les composés forment également des esters et les esters

pharmaceutiquement acceptables font partie de la présente in-

vention Les esters sont de préférence des esters acyloxyméthy-

liques aliphatiques inférieurs, l-alkoxycarbonyloxyéthyliques

inférieurs ou ( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl)méthyliques.

Les groupes acyloxyméthyle aliphatiques inférieurs ont de pré-

férence 2 à 5 atomes de carbone dans le fragment acyle et des

exemples de tels groupes comprennent les groupes acétoxyméthy-

le, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxymé-

thyle et pivaloyloxyméthyle, parmi lesquels on préfère le grou-

pe pivaloyloxyméthyle Les groupes 1-alkoxycarbonyloxyéthyle inférieurs comportent de préférence 1 à 4 atomes de carbone dans le fragment alkoxy inférieur et des exemples comprennent

les groupes l-méthoxycarbonyloxyéthyle, l-éthoxycarbonyloxy-

éthyle, l-propoxycarbonyloxyéthyle, l-isopropoxycarbonyloxy-

éthyle, l-butoxycarbonyloxyéthyle et l-isobutoxycarbonyloxy-

éthyle Les esters utilisés sont de préférence physiologique-

ment actifs; la Demanderesse préfère en particulier les esters

qui subissent une hydrolyse dans le corps du malade (normale-

ment' un être humain) pour libérer l'acide libre qui sert en-

suite de substance thérapeutique efficace et active C'est

pour cette raison que les esters acyloxyméthyliques aliphati-

ques inférieurs, 1-alkoxycarbonvloxvéthyliques inférieurs et

( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl)néthyliques sont particu-

lièrement préférés et sont bien connus pour subir une hydro-

ly-se dans le'corps humain en libérant l'acide libre.

Cependant, l'acide libre ou un sel pharmaceutiquement

acceptable de cet acide est préférable.

Des exemples des composés préférés de la présente inven-

tion apparaissent dans l' énumération suivante

1 Acide 2-< 2-cyanométhyl-3,4, 5, â-tétrahydropyrimidine-5-yl-

thio) -6 (l-hydroxyéthyl) -2-pénème-3-carboxylique

2 Acide 6-isopropyl-2-< 2-méthyl-3,4,5, 6-tétrahydropyrimidine-

5.<ylthio) -2-pénème-3-carboxylique

3 Acide 6-(l-hydroxyéthyl) -2-( 3,4, 5,6-tétrahydropyrimidine-5-

ylthio> -2-pénèmne-3-carboxylique

4 Acide 6-(l-hydroxyéthyl) -2-( 2-méthyl-3,4,5, 6-tétrahydropyrî-

midine-5 -yl thio) -2-pénème-3-carboxylique Acide 6-(l-hydroxyéthyl)-2-( 2 -méthoxyméthyl-3,4,5, 6-tétra- hydropyrimidine-5-yl thio) -2-pénème-3carboxylique

6 Acide 6-(l-hydroxyéthyl) -2-( 4,5, 6,7-tétrahydro-2 H-1,3-dia-

zépine-5-ylthio) -2-pénème-3-carboxylique

7 Acide 6-<l-hydroxyéthyl)-2-( 2-méthyl-4,5,6, 7-tétrahydro-2 H-

1,3-diazépine-5-ylthio) -2-pénème-3-carboxylique.

8 6-< 1-hydroxyéthyl)-2-( 2-méthyl-3,4,5,6-tétrahydropyrimidifle-

-ylthio>)-2-pénème-3-carboxylate de pivaloyloxyméthyle

9 Acide 2-( 2-méthoxycarbonylméthyl-3,4, 5,6-tétrahydropyrimi-

die 5 yti)6 (-yrxéhl éèe 3 croyiu Acide 6-(l-hydroxyéthyl)-2-( 2-trif 1 uorométhyl-3,4,5,6-t' trahydropyrimidine-5-ylthio) -2-pénème-3carboxylique

11 Acide 2-/i 2 '-2-fluoréthyl)-3,4,5, 6-tétrahydropyrimidine-5-

ylthio/-6-<l-1 hydroxyéthyl) -2-pénèmne-3-carboxylique 12 Acide 2-( 2éthyl-3,4,5,6-tétrahydropyrimfidine-5-ylthio)-6 (l-hydroxyvtthyl)-2pénème-3-carboxylique

13 Acide o-( 1-:ivydroxyéthyl)-2-( 2-isopropyl-3,4,5,6-tétrahydro-

pyri:nidine-3-ylthio)-2-p 4 nème-3-carboxylique

14 Acide 2-( 2-cyclopropyl-3,4,5,6-tétrahydropyrimidine-5-

ylthio)-6-( 1-hydroxyethyl)-2-pénème-3-carboxylique

Acide 6-éthyl-2-( 2-méthoxyméthyl-3,4,5,6-tétrahydropyri-

midine-5-ylthio)-2-pénème-3-carboxylique

16 Acide 2-( 2,3-diméthyl-3,4,5,6-tétrahydropyrimidine-5-yl-

thio)-6-( 1-hydroxyéthyl)-2-pénème-3-carboxylique -

Parmi les composés ci-dessus, on préfère en particulier

les composés N 3, 4, 5 et 12 et leurs sels.

Les composés de la présente invention peuvent exister

sous la forme de divers isomères optiques, en raison de la pré-

sence des divers atomes asymétriques de carbone, et ils peu-

vent exister sous la forme de divers isomères géométriques.

Tous les isomères sont représentés par une seule formule plane

dans la description et les revendications; cependant, la pré-

sente invention envisage d'utiliser soit les isomères indivi-

duels soit des mélanges, par exemple leurs racémates Les com-

posés préférés sont ceux ayant la configuration ( 5 R,65) et, lorsque R 1 représente un groupe alpha-hydroxyalkyle, le groupe hydroxy est de préférence en configuration R.

Les composés de la présente invention peuvent être pré-

parés par l'un ou l'autre des procédés-suivants: Procédé A Les composés de l'invention peuvent être prépar C 6 S corze i 11 ustr par le schéma r<éactionnel suivant

R CO 5 R?

( 1)) C A Ot Jflde R'?

Dans les formules ci-dessus, R 1, R 2 R et N ont les si-

gnifications données ci-dessus R 4 représente un atome d'hydro-

gène ou un groupe ester, de préférence un groupe acyloxyméthy-

le aliphatique inférieur, un groupe 1-alkoxycarbonyloxyéthyle inférieur ou un groupe ( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolén-4-yl)mé-

thyle R représente un groupe alkyle, N groupe alpha-hydroxy-

alkyle en C 1-C 3 ou un groupe alpha-hydroxyalkyle en C 1-C 3 dans lequel le groupe hydroxy a été protégé (par exemple un groupe

alpha-acyloxyâlkyle, alpha-alkylsulfonyloxyalkyle, alpha-aryl-

sulfonyloxyalkyle ou alpha-trialkylsilyloxyalkyle) R 6 repré-

sente un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant la fonction carbonyle qui peut ou non être le même que tout groupe ester représenté par R 4, mais qui en est normalement différent R 7

et R représentent des groupes protégeant la fonction amino.

R 9 représente un groupe alkyle inférieur de préférence en

C 1-C 4

Dans l'étape (a) de cette réaction, le composé de formu-

le (II) est tout d'abord soumis à une réaction destinée & éli-

miner les groupes protégeant la fonction amino représentée par

7 8

R et R 8 Cette réaction peut être effectuée par des moyens

classiques et le type de réaction que l'on utilise dépend na-

turellement des groupes particuliers choisis de protection de

la fonction amino Par exemple, lorsque les groupes protec-

teurs sont des groupes aralkyloxycarbonyle (par exemple benzy-

loxycarbonyle ou p-nitrobenzyloxycarbonyle), cette élimination

est effectuée de préférence par réduction catalytique en uti-

lisant du platine ou du palladium sur charbon comme catalyseur;

occasionnellement, cette réaction peut également aboutir à lé'6-

limination du groupe protégeant la fonction hydroxy si R re-

présente un groupe alpha-hydroxyalkyle protégé et/ou à l'éli-

mination du groupe protégeant la fonction carboxyle représen-

té par R Le produit résultant peut ensuite Atre amené à réa-

gir sans isolement intermédiaire, avec l'iminoéther de formu-

2 9 9

le HN=C(R)-OR Dans l'iminoéther, R représente un groupe

alkyle inférieur, de préférence un groupe méthyle, et l'imino-

éther peut être utilisé tel quel ou sous la forme d'un sel

d'addition d'acide.

Les deux parties de l'étape (a) sont de préférence réa-

lisées en présence d'un solvant aqueux dont la nature n'est pas déterminante dans le procédé de l'invention, bien que l'on préfère un phosphate tampon aqueux maintenu à un p H de 7 à 9, en particulier de 8 environ La réaction est conduite

de préférence à une température relativement basse, par exem-

ple entre O OC et la température ambiante, et la durée néces-

saire à la réaction varie en fonction de la température de réaction, mais elle est généralement comprise entre 10 minutes

et 2 heures.

A la fin des réactions de l'étape (a), le composé dési-

ré (III) peut être isolé du mélange réactionnel par des moyens

classiques et, si nécessaire, davantage purifié par des tech-

niques classiques telles que la recristallisation, la chroma-

tographie préparative en couche mince ou la chromatographie

sur colonne.

Lorsque dans lecomposé de formule (II), R représente un groupe alkyle ou un groupe alpha-hydroxyalkyle et que R 7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ester désiré, ou

lorsque la réaction utilisée pour éliminer les groupes proté-

geant la fonction amino représentés par R et R a également

pour effet d'éliminer tout groupe protégeant la fonction hy-

droxy d'un groupe alpha-hydroxyalkyle protégé représenté par R ou d'éliminer tout groupe protégeant la fonction carboxy représenté par R, le composé résultant de formule (III) peut

alors constituer le produit final désiré.

Cependant, lorsque R 5 dans le composé de formule (III) représente un groupe alpha-hydroxyalkyle protégé et/ou que R représente un groupe protégeant la fonction carboxy, il est alors souhaitable de conduire l'étape (b) pour éliminer le ou

les groupes protecteurs indésirables La nature de la réac-

tion ou des réactions utilisées pour éliminer les groupes pro-

tecteurs indésirables varie naturellement selon la nature du groupe protecteur en question et, dans certains cas, il peut

être possible d'éliminer deux groupes protecteurs simultané-

ment par une seule réaction tandis que, dans d'autres cas, il

peut 9 tre souhaitable d'éliminer deux groupes protecteurs se-

parément au moyen de deux réactions séparées. Par exemple, lorsque R 6 représente un groupe protecteur

qui peut être éliminé par réduction, par exemple un groupe al-

kyle halogéné, un groupe aralkyle ou un groupe benzhydryle, le

composé de formule (I Il) est mis au contact d'un agent réduc-

teur; on préfère des agents réducteurs différents, selon la nature du groupe protecteur Lorsque-le groupe protégeant la fonction carboxy est un groupe alkyle halogéné (par exemple un groupe 2,2-dibromoéthyle ou 2,2,2trichloroéthyle), un agent

réducteur que l'on préfère est le zinc avec l'acide acétique.

Lorsque le groupe protecteur est un groupe aralkyle (par exem-

ple un groupe benzyle ou p-nitrobenzyle) ou un groupe benzhy-

dryle, la réduction est effectuée de préférence en utilisant

un catalyseur (par exemple palladium sur charbon) ou en utili-

sant un sulfure de métal alcalin (par exemple le sulfure de so-

dium ou le sulfure de potassium) Ces réactions sont conduites de préférence en présence d'un solvant dont la nature n'est pas déterminante, à condition qu'il n'affecte pas nuisiblement

la réaction Des solvants que l'on préfère comprennent des al-

cools tels que le méthanol ou l'éthanol; des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne; des acides gras tels que l'acide acétique; et des mélanges d'un ou plusieurs de ces solvants organiques avec l'eau La réaction est effectuée de préférence à une température relativement basse, par exemple entre O O C et la température ambiante La durée nécessaire à la réaction varie selon la nature des matières de départ et des agents réducteurs, mais en général une périqde de 5

minutes à 12 heures est suffisante.

A la fin de la réaction, le composé désiré peut être sé-

paré du mélange réactionnel par des moyens classiques Par e-

xemple, un mode opératoire de séparation approprié consiste à il séparer par filtration les matières insolubles, à laver la phase aqueuse restante avec un solvant non miscible à l'eau et enfin à éliminer par distillation l'eau pour obtenir le produit désiré Ce produit peut éventuellement être davantage purifié par des techniques classiques telles qu'une recristallisation,

une chromatographie préparative en couche mince ou une chroma-

tographie sur colonne.

Lorsque R représente un groupe alpha-hydroxyalkyle pro-

tégé, le groupe protecteur peut être éliminé avant, simultané-

ment ou après l'élimination de tout groupe protégeant la fonc-

tion carboxy représenté par R et la nature et la séquence de

toute réaction d'élimination dépendent de la nature des grou-

pes protecteurs respectifs.

Lorsque le groupe représenté sur R est un groupe acylo-

xyalkyle aliphatique inférieur, par exemple un groupe acétoxy-

alkyle, le groupe acyle peut être éliminé par mise en contact du composé avec une base en présence d'un solvant aqueux La nature du solvant utilisé n'est pas déterminante et n'importe quel solvant couramment utilisé pour des réactions d'hydrolyse peut être utilisé pour cette réaction La Demanderesse préfère utiliser l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant organique,

par exemple un alcool (par exemple méthanol, éthanol ou propa-

nol) ou un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne).

La base utilisée n'est pas particulièrement déterminante, bien qu'on doive veiller à utiliser un composé qui n'affecte pas

les autres parties du composé, en particulier le noyau de bêta-

lactame Des bases que l'on préfère sont les carbonates de mé-

taux alcalins, en particulier le carbonate de sodium ou le car-

bonate de potassium La température de réaction n'est pas dé-

terminante, bien qu'on préfère une température relativement

basse, par exemple comprise entre O 'C et la température am-

biante, pour maîtriser les réactions secondaires La durée né-

cessaire à la réaction varie selon la nature des matières de départ et la température de réaction, mais une période de 1 à

6 heures suffit normalement.

* Lorsque le groupe représenté par R est un groupe alpha-

aralkyloxycarbonyloxyalkyle, par exemple un groupe benzyloxy-

carbonyloxyalkyle ou p-nitrobenzyloxycarbonyloxyalkyle, le groupe protecteur aralkyloxycarbonyle peut être éliminé par mise en contact du composé avec un agent réducteur Des exem- ples d'agents réducteurs et les conditions de réaction qui peuvent être utilisées pour cette réaction sont les mêmes que ceux indiqués ci-dessus à propos de l'élimination d'un groupe R 6 de protection de la fonction carboxy o ce groupe est un groupe aralkyle; en conséquence, lorsque R représente un

groupe aralkyle et que R représente un groupe aralkyloxycar-

bonyloxyalkyle, les deux groupes protecteurs peuvent être éli-

minés simultanément par cette réaction.

Lorsque le groupe re Drésenté par R 5 est un groupe trial-

kylsilyloxyalkyle, par exemple un groupe tertio-butyldiméthyl-

silyloxyalkyle, le groupe protecteur trialkylsilyle peut être

éliminé par traitement du composé avec le fluorure de tétrabu-

tylammonium La réaction est conduite de préférence en présence d'un solvant dont la nature n'est pas déterminante, pourvu qu'il n'ait pas d'effet nuisible sur la réaction; des solvants appropriés sont les éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le

dioxanne La réaction est conduite de préférence à une tempé-

rature de l'ordre de la température ambiante et nécessite nor-

malement 10 à 18 heures.

D'autres groupes protecteurs peuvent être éliminés d'une

façon similaire par des réactions bien connues en pratique.

Lorsque ces réactions sont terminées, le produit désiré

peut être séparé du mélange réactionnel par des moyens classi-

ques et, si nécessaire, il peut être davantage purifié par des techniques classiques telles qu'une recristallisation, une

chromatographie préparative en couche mince ou une chromato-

graphie sur colonne.

Le composé de formule (II) utilisé comme matière de dé-

part dans le schéma réactionnel ci-dessus est un composé nou-

veau et il peut être préparé à partir de composés connus par l'une ou l'autre des méthodes Préparatoires suivantes: Méthode Préparatoire <i) Comme illustré par le schéma réactionnel suivant: DA 4 C (Cr 2 jNFR 7 RiR

IVI) R 3

(b) OHC-COOR 6 R S r 5 CH 2 n HR 7 R 3 (VlCOOR, c R 5 S-C \ C CH 21 n HR

0 M 3 3 HR

(Ji) Co O RU (V 111) Dans les formules ci-dessus, R 5, R 6, R 7 et R et N on 8 les significations données ci-dessus, tandis que Ac représente

un groupe acétyle et Ph représente un groupe phényle.

L'Etape (a) comprend la réaction d'un mercaptan de for-

mule (V) avec une quantité équimolaire de méthylate de sodium

dans le méthanol, la réaction du produit obtenu avec le disul-

fure de carbone, puis la réaction du produit de cette réaction

avec le composé de formule (IV).

L'Etape (b) comprend la réaction du composé résultant

de formule (VI) avec l'acide glyoxylique ou un ester de celui-

ci, pour obtenir le composé de formule (VII) Cette réaction

peut être conduite dans un solvant d'une manière classique.

L'Etape (c) comprend la réaction du composé résultant de formule (VII) avec le chlorure de thionyle ou le bromure

de thionyle en présence d'une base, puis la réaction du pro-

duit avec la triphénylphosphine; là encore, cette réaction

est conduite en présence d'un solvant d'une manière classique.

L'Etape (d) comprend la réaction du composé résultant de formule (VIII) pour obtenir le composé désiré de formule

(II) Cette réaction peut être conduite en présence d'un sol-

vant dans des conditions qui sont classiques pour des réac-

tions de Wittig.

Méthode Préparatoire (ii) Les composés de formule (II) peuvent aussi *tre préparés par réaction d'un composé de formule (IX) avec un composé de formule (X), comme illustré ci-après:

(IV} ( X 1

, I

RS-, S S "

R:)(i Dans les formules ci-dessus, R, R, R, R 7, R et n

ont les significations données plus haut.

La réaction est conduite de préférence en présence de

triphénylphosphine et dtazodicarboxylate de diéthyle en pré-

sence d'un solvant d'une manière classique.

Procédé B

Les composés de l'invention peuvent également être pré-

parés comme illustré par la réaction suivante:

RS RI

)ti ( 8 e coinlu DC t OR 10 \mi i 12, 3 4 5 Dans les formules ci-dessus, R 1, 2 R 3,, R et n ont les significations données plus haut; R 1 représente un groupe pr-ú':-ant la fonction carbox:v; et i 11 représente un

groupe alk',le ou un groupe protégeant la fonction amino.

-es e:xemples de groupes protégeant la fonction amino pouvant être représentés par R 1 l sont ceux indiqués en ce qui

7 8

concerne les groupes représentés par R et R et les procédés utilisés pour l'elimination'de ce groupe sont ceux décrits dans la première partie de l't Etape (a) du Procédé A De même, des exemples de groupes protégeant la fonction-carboxy qui peuvent être représentés par RO ont été indiqués à propos du groupe représenté par R et les procédés d'élimination de ces groupes ont été indiqués dans l'-Etape (b) du Procédé A. Le composé de formule (XI) est un composé nouveau et il

peut être préparé par exemple par la Méthode Préparatoire (iii).

Méthode Préoaratoire (iii)

Le composé de formule (XI) peut être préparé comme illus-

tré par le schéma réactionnel suivant: 0 L U li S n i, _J, Il -', K uc W (A X)

L L 8 %

zu s\

S,/' J-S

"f 3 ) (AIX) u s ', J-S s ie_' -Cu Il Op 1 H 03-U H ii O *,e c IL; W. & 1 n 1 q li.

1 1

, 11-1

j 1 _ 1 1 li jc ? 110 r 1 Il -Ri 1 -LZSJ + 7 d Li

OLUOGJ

P 01

Dans les formules ci-dessus, R 2, R 5, R, R, n, Ac et

Ph ont la mame signification qu'indiqué précédemment Les Eta-

pes (a) à (d) de ce schéma réactionnel correspondent aux Eta-

pes (a) à (d) de la Méthode Préparatoire (i) et peuvent être

conduites dans les mêmes conditions.

On a découvert que les composés de l'invention étaient doués d'une excellente activité antibactérienne, comparable à celle de la thiénanmycine qui est un antibiotique bien connu

et d'une grande efficacité Les composés déploient leur acti-

vite contre les microorganismes tant Gram-positifs tels que

Staphylococcus aureus ou Bacillus subtilis que contre les mi-

croorganismes Gram-négatifs tels que Escherichia coli, Shigel-

la flexneri, Klebsielle pneumoniae, Proteus vulgaris, Pseudo-

monas aerigunosa et des espèces de Serratia et Enterobacter.

Les activités de certains des composés de l'invention contre diverses bactéries, exprimées par leurs concentrations inhibitrices minimales (microgrammes/ml), déterminées par la méthode de dilution sur plaque de gélose, sont indiquées sur

le Tableau suivant Les composés de l'invention sont identi-

fiés comme suit: Composé A: Acide (SR, 6 S)-6-/1-(R)-hydroxyéthyi 7-2-( 3,4,5,6-

tétrahydropyrimidine-5-ylthio)pénème-3-carboxylique;

Composé B: Acide (SR, 6 S)-6-/4-(R)-hydroxyéthyl/-2-( 2-méthyl-

3,4,5,6-tétrahlydropyrimidine-5-ylthio)pénème-3-carboxylique. A titre de comparaison, on conduit des essais analogues

sur la thiénamycine qui est un antibiotique connu, et les ré-

sultats de ces essais sont également indiqués sur le tableau suivant.

TABLEAU

Microorganisme A B Thiénamycine StàDhvlococcus aureus 209 P 40,01 0, O 1 4 n, 01 "t " tt 56 < 0,O 1 <n,o 1 O, 01 Escherichia coli NIHJ 0,2 0,2 0,1

" 609 0,2 0,2 0,1

Shigella flexneri 2 a 0,2 0,2 0,1 Pseudomonas aeruginosa 3,1 6,2 6,2 Klebsiella pneumoniae 806 0,4 0,2 0,1 "e tl 846 0,4 0,2 0,1 Proteus vulcaris 6,2 3,1 3,1 Salmonella enteritidis G 0,4 0,2 0,2 En conséquence, les composés de l'invention sont utiles

dans le traitement de maladies provoquées par ces microorga-

nismes pathogènes Ils peuvent être administrés dans ce but

par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de cap-

sules, de granulés, de poudres ou de sirops, ou par voie pa-

rentérale, par exemple par injections intraveineuses ou intra-

musculaires La dose varie selon l'âge, le poids corporel et

l'état du malade et selon la forme et les durées d'administra-

tion; cependant, en général, une dose journalière pour un

adulte va de 200 à 3 000 mg du composé, qui peut être adminis-

tré en une dose unique ou en doses fractionnées.

La préparation de certains des composés de l'invention est davantage illustrée par les Exemples suivants, tandis que la préparation de certaines matières de départ est illustrée

dans les Préparations suivantes.

EXEMPLE 1

Acide (SR,6 S)-6-_L-(R)-hydroxyéthyl/-2-( 3,4,5,6-tétrahydro Dy-

rimidine-5-vlthio)pénème-3-carboxylique

On dissout 30 mg de ( 5 R,6 S)-2,3-bis(p-nitrobenzyloxy-

carbonylamino)propane-2-ylthio/-6-/1 (R)-hydroxyéthy 17 pénème-3-

carboxylate de p-nitrobenzyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne.

On ajoute à cette solution 5 ml de tampon phosphate ayant un

pli de 7,1 et 60 mg de catalyseur à 10 ' en poids/poids de pal-

ladium sur charbon On agite ensuite le mélange dans un cou-

rant d'hydrogène à la tem Dérature ambiante pendant 3 heures,

après quoi on le laisse re Doser pendant la nuit à la tempéra-

ture ambiante On sépare le catalyseur par filtration en uti-

lisant un adjuvant de filtration à base de Célite (marque dé-

posée) On lave le filtrat deux fois avec de l'acétate d'é-

thyle puis on le concentre jusqu'à environ 5 ml par évapora-

tion sous pression réduite On refroidit à la glace ce résidu aqueux et on ajuste son p H à 8,5 par addition d'une solution aqueuse O,5 N d'hydroxyde de sodium On ajoute à la solution

ainsi obtenue 17 mg de chlorhydrate de formimidate de méthyle.

On ajuste le p H du mélange à 8,5 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on l'agite sous refroidissement

à la glace pendant 10 minutes, on ajuste son p H A 7,0 par ad-

dition d'acide chlorhydrique O,5 N et on le soumet à une chro-

matographie sur colonne de Diaion (marque déposée) HP 2 OAG, éluée avec de l'acétone aqueuse à 10 en volume/volume, pour

obtenir 2,1 mg du composé désiré sous forme d'une poudre inco-

lore. Spectre d'absorption infrarouge max(K Br) cm-1: max

3400, 1765, 1670, 1590.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (D 20) ippm: 1,32 ( 3 H, doublet, J= 6, O Hz); 3,2-3,8 ( 5 H, multiplet); 3,95 ( 1 H, double doublet, J= 8,0 et 2,0 Hz); 4,1-4,4 ( 1 H, multiplet); 5,72 ( 1 H, doublet, J= 2,O Hz);

8,00 ( 1 H, sinoulet).

EXEMPLE 2

Acide ( 5 R,6 S)-2-( 2-cyanométhyl-3,4,5,6-tétrahydropyrimidine-5-

ylthio)-6-/ -(R)-hvdroxyéthylpénème-3-carboxylique En suivant le processus de l'Exemple 1, on obtient le composé désiré sous forme d'une poudre incolore à partir de mg de ( 5 R,6 S)-2-/l,3-bis-(pnitrobenzyloxycarbonylamino) propane-2-ylthio/-6-/l (R)-hydroxyéthyl/7pénème-3-carboxylate

de p-nitrobenzyle et de 25 mg de cyanoacétoinmidate de méthyle.

Spectre d'absorption des rayons infrarouaesm (I<r) -1 cm

3400, 2300, 1760, 1660, 1600.

EXEGPLE 3

Acide ( 5 R,6 S)-6-, -(R)-hydroxyéthyl/-2-( 2-méthyl-3,4,5,6-tétra-

hydropyrimidine-5-ylthio)pénème-3-carboxyligle

On dissout 850 mg de ( 5 R,6 S)-2-i 1,3-bis(p-nitrobenzyloxy-

carbonylamino)propane-2-ylthi o/-6 k R)-hydroxyéthy M/pénème-3-

carboxylate de p-nitrobenzyle dans 140 ml de tétrahydrofuranne.

On ajoute à la solution résultante 140 ml de phosphate tampon (p H 7,0) et 425 mg d'oxyde de platine On agite le mélange dans un courant d'hydrogène gazeux à la température ambiante pendant 3,5 heures On sépare ensuite le catalyseur par filtration sous pression réduite et on concentre le filtrat jusqu'à la moitié

de son volume initial et on le lave deux fois à l'acétate d'é-

thyle On refroidit A la glace la solution aqueuse et on ajuste

son p H à 8,5 par addition d'une solution aqueuse diluée d'hy-

droxyde de sodium On ajoute 1,25 g de chlorhydrate d'acétimi-

date d'éthyle et on agite le mélange résultant sous refroidis-

sement à la glace pendant 15 minutes, tandis qu'on ajuste le p H du mélange à 8,5 On ajuste ensuite le p H du mélange à 7,0

par addition d'acide chlorhydrique dilué et on soumet le mélan-

ge à une chromatographie sur colonne de Diaion HP 2 OAG, éluée

avec de l'acétone aqueuse à 10 % en volume/volume, pour obte-

nir 150 mg du composé désiré sous forme d'une poudre incolore.

Spectre d'absorption ultraviolet Xma (H 20) nm(E) 257,9 ( 4920), 320,7 ( 6000) (K Br) -1 Spectre d'absorption infrarouge 9 max cm:

3400, 1770, 1660, 1590.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (D 20) S ppm: 1,33 ( 3 H, doublet, J= 6,5 Hz); 2,24 ( 3 H, singuletj; 3,4-4,1 ( 6 H, multiplet); 4, 15-4,4 ( 1 H, multiplet); ,76 ( 1 H, doublet J= 2,0 Olz). PREPARA Tif N 1

( 3 S, 4 R) -3-_l-(R) -tertio butvl ditéthyl silyloxyyéthy 1 -4-/271,3-

bis(p-nitrobenzvloxvcarbonvlamino)propane-2-ylthio)thiocar-

bonvy/thi/azétidine-2-one

On refroidit jusqu'à -20;C, 5,3 g de 2-acétylthio-1,3-

bis-(p-nitrobenyloxycarbonylamino)propane dans un mélange de 161 ml de méthanol et 40 ml de tétrahydrofuranne On ajoute à la solution 9,95 ml d'une solution méthanolique de méthylate de sodium contenant 1 m M de méthylate de sodium pour 1 ml de méthanol On agite le nélange entre -10 et -15 C pendant 30 minutes, après quoi on le mélange avec 0,961 ml de disulfure

de carbone et on l'agite à -20 C pendant 15 minutes On ajou-

te ensuite au mélange ci-dessus 20 ml d'une solution méthano-

lique contenant 3,59 a de 4-acéto 3-/l-(R)-tertio-butyldimé-

thylsilyloxyéthy V/-2-azétidinone et on agite à -20 C pendant 1 heure On refroidit le mélange jusqu'à -50 C puis-on le

verse dans un mélange de 20 ml d'acide acétique et 200 ml d'eau.

On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on

le sèche sur du sulfate anhydre de sodium On chasse le sol-

vant par distillation et on soumet le résidu à une chromato-

graphie sur colonne à pression modérée sur du gel de silice, en éluant avec des mélanges à 3:1 2:1 en volume de benzène

et d'acétate d'éthyle, pour obtenir 6,1 g du composé désiré.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC 13) Ippm: 0,10 ( 6 H, singulet); 0,90 ( 9 H, singulet); 1,22 ( 3 H, doublet, J= 6, O Hz); 3,1-3, 8 ( 6 H, multiplet); 4,1-4,5 ( 1 H, multiplet); 5,21 ( 4 H, singulet); , 65 ( 1 H, doublet, J= 2,0 O Hz-) ,98 ( 2 H, large si naulet) 7,20 ( 111, large sinculet)

7,51, 8,19 ( 8 H, AQB 2, J= 9,Oliz).

P 2-PARA-TION 2

bis (l D-nitrobenzvlo ycarbonvlamino')prop Dane-2-yltliio) thiocarbo-

ny 17-hio-2-ox<o-1-azétidinvl/-2-hydroxvacétate de p-nitroben zyl e On chauffe au reflux pendant 2,5 heure un mélange de

6,1 g de ( 3 S, 4 R)-3- / -(R)-ter-tiobutyldimnéthylsilyloxyéthyl/-

4-./( 1,3-bis-<p-nitrobenzyloxycarbonylamino)propane-2-ylthio) thiocarbony Lj-thio)azétidine-2-one et 2,7 g de glyoxylate de p- nitrobenzyle hydraté dans 180 ml de benzène A la fin de la réaction, on chasse le solvant par distillation et on soumet

le résidu à une chromnatographie à pression modérée sur colon-

ne de gel de silice, éluée avec un mélange à 1:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle pour obtenir 6,2 g du composé

désiré <un mélange d'isomères de configuration dû 1 à la présen-

ce dui groupe hydroxy) sous forme d'une poudre a morphe.

Spectre de résonance magnétique nucléaire <CDC I 13) <Vppm 0,05 ( 3 H, singulet) 0,08 ( 3 H, singulet) 0,87 ( 9 H, singulet) 1,20 ( 3 H, doublet, J= 6,O Hz); 3,3-3,8 < 5 H, multiplet); 4,1-4,5 ( 3 H, multiplet>; 4,8 ( 1 H, large singulet> ,22-5,20 ( 6 H, multiplet> 5,68 ( 1 H, multiplet) , 80 ( 2 H, large singulet)

7,-51, 8,19 ( 12 H, A 2 B 2 J= 8 y 4 Hz).

PREPARATION 3

4 /Zl,3-bis(p-nitrobenzyloxycarbonvlamino)-propanle-2-ylthio')

thiocarbonvlf:hio 512-oxo-l-azétidinyl/-2-(tri-Phénylphospho-

ranvlidêne}ac-ate de p-nitrobenzyle.

On dissout dans 80 ml de tétrahydrofuranne 6,1 g de 2-

3 S,4)-3-/j)-l-tertio-butvldiméthylsilyloxyéthyl/-3-/ (l,3-

3 bis (p-nitrobenzyloxycarbonylamino)propane-2-ylthio)thiocarbo-

nyl/-thio/-2-oxo-l-azétidinylj-2-hydroxyacétate de p-nitroben-

zyle On ajoute à cette solution successivement 0,795 ml de 2,6-lutidine et 0,474 ml de chlorure de thionyle à -20 C On

agite ensuite le mélanae à la même température pendant 15 mi-

nutes On ajoute encore au mélange 1,44 ml de 2,6-lutidine et 3,27 g de triphénylphosphine On chauffe ensuite doucement au

reflux le mélange obtenu dans un courant d'azote gazeux pen-

dant 48 heures A la fin de la réaction, on concentre le mé-

lange réactionnel par évaporation sous pression réduite et on extrait le résidu à l'acétate d'éthyle On lave successivement l 1 ctrait avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur du sulfate anhydre de sodium On chasse le

solvant par distillation et on soumet le résidu à une chromato-

graphie à pression modérée sur colonne de gel de silice, l'é-

lution étant effectuée avec des mélanges à 4:1 1:1 en volu-

me de benzène et d'acétate d'éthyle, pour obtenir 2,7 g ( 35,4 %)

du composé désiré.

Spectre d'absorption des rayons infrarouges Smax (CHC 13) cm-1:

1755, 1705.

PREPARATION 4

( 5 R,6 S)-6-g:-(:R)-tertio-butyldiméthylsilyloxyéthyl/-2-/1,3-

bis(p-nitrobenzyloxycarbonvlamino)propane-2-ylthio 7 énème-3-

carboxylate de p-nitrobenzyle etson isomère ( 55)

On chauffe une solution de 2,7 g de 2-/ 3 S,4 R)-3-/1-(R)-

tertio-butyldiméthylsilyloxyéthy/-4-/ /_l,3-bis(p-nitrobenzyl-

oxycarbonylamino)propane-2-ylthio)thiocarbonyi/thio 2-oxo-1-

azétidinyl/-2-(triphénylphosphoranylidène)acétate de p-nitro-

benzyle et 65 mag d'hydroquinone dans 125 ml de xylène dans un te gazeux à 130 C pendant 20 heures A la fin de courant d'azote gazeux à 130 O C pendant 20 heures A la fin de

la réaction, on chasse le solvant par distillation sous pres-

sion réduite et on soumet le résidu à une chromatographie de Lobar sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange à 1:1 en volume de benzène et d'acétate d'éthyle, pour obtenir 1,50 g de l'isomère ( 5 R) désiré et 0,54 g de l'isomère ( 5 S) quantita- tivement. Isomère ( 5 R) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC 13) ppn: 0,06 ( 3 H, singulet); 0,09 ( 3 H, singulet); 0,83 ( 9 H, singulet); 1,24 ( 3 H, doublet, J= 6,0 Hz); 3,3-3,7 ( 5 H, multiplet); 3,75 ( 1 H, double doublet, J= 3,4 et 1,S Hz); 4,1-4,4 ( 1 H, multiplet); ; 18 ( 4 H, singulet); ,13, 5,38 ( 2 H, ABquadruplet, J= 13,2 Hz); ,65 ( 1 H, doublet J= 1,5 Hz); ,7-6,05 ( 2 H, large singulet); 7,45, 8,12 ( 8 H, A 2 82, J= 8,7 Hz);

7,56, 8,12 ( 4 H, A 2 B 2, J= 8,7 Hz).

Isomère ( 55) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC 13) ppm: 0, 12 ( 6 H, singulet); 0,86 ( 9 H, singulet); 1,30 ( 3 H, doublet, J= 6,O Hz); 3,38-3,68 ( 2 H, multiplet); 3,95-4,40 ( 5 H, multiplet); ,15 ( 4 H, singulet); 5,13, 5,41 ( 2 H, AB-quadruplet, J= 14,4 Hz); ,65 ( 1 H, doublet, J = 3,6 Hz); 7,10 ( 2 H, large singulet); 7,43, 8,15 ( 8 H, A 2 B 2, J= 9,O Hz);

7,55, 8,15 ( 4 H, A 2 B 2, J=S,7 Hz).

PIREPARATION 5

_( 5 R, 6 S) -6-Al' (R -hydroxvétlhvl J-2 _, 3-his(p-nitrobenzy 1 oxy-

carbonylamino)propane-2-elthi Q/pénème-3-carbox 'late de p-nitro-

benzyle On ajoute à une solution de 113 mg de ( 5 R,6 S)-6-1-(R)-

tertio-butyldiméthylsilyloxvéthyl/-2-li,3-bis(p-nitrobenzyl-

oxycarbonylamino)propane-2-ylthiopénème-3-carboxylate de p-

nitrobenzyle dans 2 ml de tétrahydrofuranne 0,074 ml d'acide

acétique et 162 mg de fluorure de tétrabutylarmnonium On lais-

se reposer le mélange à 28 C pendant 16 heures, puis on le dilue avec de l'acétate d'éthyle et on le lave successivement avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, une

solution aqueuse à 5 % en poids/volume de bicarbonate de so-

dium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.

On chasse le solvant par distillation et on soumet le résidu à une chromatographie à moyenne pression sur colonne de gel de silice, éluée avec de l'acétate dtéthyle, pour obtenir 91 mg

( 91,9 %) du composé désiré.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC 13) Ippm: 1,30 ( 3 H, doublet, J= 6,O Hz); 3,3-3,7 ( 6 H, multiplet); 4,0-4,4 ( 1 H, multiplet); ,15 ( 4 H, singulet); ,11, 5,37 ( 2 H, AB-quadruplet, J= 13,5 Hz); 5,61 ( 1 H, doublet, J= 1,5 Hz); ,7-6,0 ( 2 H, large singulet); 7,42, 8,10 ( 8 H, A 2 B 2 S J= 87 Hz);

7,52, 8,10 ( 4 H, A 2 B 2, J= 8,10 Hz).

PREPARATION 6

( 5 S,6 S)-6-_ 1-(R)-tertio-butvldiméthylsilvloxyéthy 7-2-,3-bis

(p-nitrobenzyloxycarbonvlamino)propane-2-vlthiepéneme-3-car-

* boxylate de D-nitrobenzyle On ajoute à une solution de 396 mg de triphénylphosphine dans 6 ml de tétrahydrofuranne 0,238 ml d'azodicarboxylate de

diéthyle, après quoi on agite le mélange pendant 10 minutes.

Entre temps, on dissout 673 mg de 1,3-bis(p-nitrobenzyloxv-

carbonylamino)-2-hydroxypropane et 500 mg de ( 5 S,6 S)-6-/1-(R)-

tertio-butyldiméthylsilyloxy éthyi/-2-thioxopéname-3-carboxyla-

te de p-nitrobenzyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne On ajou-

te goutte à goutte la solution ainsi obtenue au mélange obte-

nu ci-dessus tout en refroidissant à la glace On agite le mé-

lange résultant à la même température pendant 15 minutes, puis

à la température ambiante pendant 4 heures après quoi on l'ex-

trait à l'acétate d'éthvle On lave l'extrait avec une solu-

tion aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on le sèche sur du sulfate anhydre de sodium On chasse le solvant par distillation et on soumet le résidu à une chromatographie à moyenne pression sur colonne de gel de silice, l'élution étant

effectuée avec un mélange à 2:1 en volume de benzène et d'a-

cétate d'éthyle pour obtenir 246 mg ( 26,3 %) du composé dési-

ré. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC 13) Sppm: 0,12 ( 6 H, singulet); 0,86 ( 9 H, singulet); 1,30 ( 3 H, doublet, J= 6,0 Hz); 3,38-3, 68 ( 2 H, multiplet); 3,95-4,40 ( 5 H, multiplet); ,15 ( 4 H, singulet); 5,13, 5,41 ( 2 H, AB-quadruplet, J= 14,4 Hz); ,65 ( 1 H, doublet, J= 3,6 Hz); 7,10 ( 2 H, large singulet); 7,43, 8,15 ( 8 H, A 2 B 2, J = 9,0 Hz);

7,55, 8,15 ( 4 H, A 2 B 2, J = 8,7 Hz).

R E V EN D I C A T I O N S

- Dcmposés de formule (I): 11: R i

: R 2

il 3.

dans laquele: R représente un groupe alkyle en C 1-C 4 ou en groupe alphahydroxyalkyle en C 1-C 3; - représente un atome d'hydrogène, une groupe

alkyle, un -roupe cycloalkyle ou un groupe alkyle compor-

tant au merns un substituant choisi parmi les groupes

alkoxy en Ci-C 4, les groupes cyano, des groupes alkoxycarbo-

nyle et les atomes d'halogène; ?, represente un atome d'hydrogène ou un groupe

alkyle; e -

est égal à 1 ou 2

et leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables.

2 Composés selon la revendication 1, caracté-

risés en ce Que: R 1 représente un groupe alpha-hydroxyalkyle en C 2 ou C 3;

2 2

R 2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 3 ou un groupe (alkoxy en C 1-C 2)-(alkyle en

C 1-C 2);

fi I représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en 1-C 4; et

est égal à 1.

3 Composés selon la revendication 2, caractéri-

sés en ce ue: R représente un groupe 1-hydroxyéthyle; 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, é-hyle ou méthoxyméthyle; et R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe

méthyle.

4 Ccmpcses selon l'une quelconque des reverndi-

cations 1 3, caractérisés en ce que la configuration desdits composés est la configuration ( 5 R,6 S) et, lorsque

R représente un groupe alphahydroxyalkyle, la configura-

tion de son groupe hydroxy est la configuration R. Composés selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 4, caractérisés en ce que ledit ester est un

ester acyloxyméthylique aliphatique inférieur, 1-alkoxy-

carbonyloxyéthylique inférieur ou ( 5-méthyl-2-oxo-1,3-

dioxolène-4-yl)métnylique.

6 Composés selon la revendication 1, caracté-

risés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe comprenant l'acide 6-(Ihydroxyéthyl)-2-( 3,4,5,6-tétrahydropyrimidine -5-ylthio)pénème-3carboxylique, l'acide 6-( 1-hydroxyéthyl)

-2-( 2-methyl-3,4,b,6-tétrahydropyrimidine-5-ylthio)pénème-

3-carboxylique, l'acide 6- ( 1-hydroxyéthyl)-2-( 2-méthyl-

3,4,5,6-tétrahydropyrimidine-5-ylthio):- nme-3-carboxylique l'acide 2-( 2 r éthyl-3,4,5,6-tétrahydropiyrimidine-5-ylthio)

-6-( 1-hydroxyéthyl)pénême-3-carboxylique, l'acide 6-( 1-

hydroxyêthyl)2-: 2-méthoxyméthyl-3,4,5,6-tétrahydromyrimidine

-5-ylthio)pénème-3-carboxylique et les sels de ces acides.

7 Composition pharmaceutique comprenant un agent antibiotique en mélange avec un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable, caractérisée en ce que ledit

agent est un composé selon l'une quelconque des revendi-

cations précédentes.

8 Procédé de préparation d'un composé selon

l'une quelconque des revendications 1 a 6, caractérisé en

ce qu'il consiste a éliminer les groupes protégeant la

fonction amino d'un composé de formule (II).

R 5 nS ó (CH 2)n HR 7 li R

/I 1 II R-3 "

( 1 II)

dans laquelle: R 5 représente un groupe alkyle ou un groupe alphahydroxyalkyle dans lequel le groupe hydroxy est facultativement protégé; R 6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant la fonction carboxy; R 7 et R 8 représentent des groupes protegeant la fonction amino; et n et R 3 sont comme défini dans la revendication 1) et a faire réagir le produit résultant avec un compose de formule:

HN=C(R)-OR

(dans laquelle: R représente un groupe aikyle inférieur et R est comme défini dans la revendication 1);

éventuellement à éliminer tout groupe protecteur du pro-

duit résultant; et éventuellement a salifier, estérifier

ou trans-estérifier le produit résultant.

9 Procède de préparation d'un compose selon

l'une quelconque des revendications 1 A 6, caractérisé en

ce qu'il consiste a élimi ner les groupes protecteurs d'un composé de formule (XI): R 5 /CH 2)n N

1 N D UCOIR 10 \R 11

(dans laquelle: R 10 représente un groupe protégeant la fonction carboxy; Ril représente un groupe alkyle ou un groupe protégeant la fonction amino; R 5 est comme défini dans la revendication 8; et n et R 2 sont comme définis dans la revendication 1); et, éventuellement, a soumettre le produit résultant

à une salification, une estérification ou une trans-esté-

rification ou un estérification.