JP2005525399A - セリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の背景
β−ラクタム抗生物質に対する微生物耐性の中で最も重要なメカニズムは、ペニシリンおよびセファロスポリンといったβ−ラクタム抗生物質を加水分解的に破壊する酵素であるβラクタマーゼの細菌生産である。同じ株の他員だけでなく、他種にも耐性を迅速に広げることが可能なプラスミドによって、このタイプの耐性は、水平方向に移入され得る。そのような迅速な遺伝子移入によって、各々が同一のβ−ラクタマーゼを有する異なる生物体に、患者は感染し得る。
β−ラクタム抗生物質に対する微生物耐性の中で最も重要なメカニズムは、ペニシリンおよびセファロスポリンといったβ−ラクタム抗生物質を加水分解的に破壊する酵素であるβラクタマーゼの細菌生産である。同じ株の他員だけでなく、他種にも耐性を迅速に広げることが可能なプラスミドによって、このタイプの耐性は、水平方向に移入され得る。そのような迅速な遺伝子移入によって、各々が同一のβ−ラクタマーゼを有する異なる生物体に、患者は感染し得る。
β−ラクタマーゼ酵素は、アミノ酸配列に基づき、A、B、CおよびDの4つの分子クラスに組織化されてきた。クラスAは、RTEMおよびStaphylococcus aureusのβ−ラクタマーゼを含み、クラスCは、P99Enterobacter cloacaeから誘導されるラクタマーゼを含み、クラスDは、セリンヒドロラーゼである。クラスA酵素は、約29kDaの分子量を有し、好ましくは、ペニシリンを加水分解する。クラスBラクタマーゼは、金属酵素であり、他のクラスの蛋白質よりも広範な基質プロファイルを有する。クラスC酵素は、グラム陰性微生物の染色体性セファロスポリナーゼを含み、約39kDaの分子量を有する。最近認識されたクラスD酵素は、クラスAおよびクラスC酵素の両方のプロファイルとは有意に異なる独特の基質プロファイルを呈する。
この急速に進化する微生物耐性を克服する1つの戦略は、β−ラクタマーゼ阻害剤の合成および投与である。しばしば、β−ラクタマーゼ阻害剤は、それ自体には抗菌活性を持たず、すなわち、抗生物質と一緒に投与される。そのような相乗的混合物の一例は、「AUGMENTIN」(Smithkline Beecham Incの登録商標)であり、これは抗菌性アモキシシリンおよびβ−ラクタマーゼ阻害剤、クラブラン酸を含有する。
残念ながら、現在の商業用阻害剤は、クラスAβ−ラクタマーゼのみを標的にしており、これは歴史的に最も臨床上不適切であった。しかしながら、最近では、クラスB、CおよびDβ−ラクタマーゼを持つ感染症の数が増加している。事実、いくつかの微生物は、クラスBおよびクラスA酵素の両方を生成し、これにより、メタロラクタマーゼがセリン酵素を実際に保護する可能性を高めている。現在のところ、クラスB、C、およびD酵素に対する有用な阻害剤は、臨床上、入手可能ではない。特に、クラスBを標的にするのみの阻害剤は、メタロラクタマーゼ−媒介感染の現在の比較的低い率では、開発にかかるかなりのコストを正当化しないため、商業的に生産可能ではない。
発明の概要
本発明は、独自のペニシリン誘導体を提供し、これは、同時に、メタロ−β−ラクタマーゼならびに1つ以上のセリン−β−ラクタマーゼの両方の強力な阻害剤である。そのような化合物は、商業的および人道的に意義を持つ。従って、本発明は、式(I):
本発明は、独自のペニシリン誘導体を提供し、これは、同時に、メタロ−β−ラクタマーゼならびに1つ以上のセリン−β−ラクタマーゼの両方の強力な阻害剤である。そのような化合物は、商業的および人道的に意義を持つ。従って、本発明は、式(I):
[式中、
R1は、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、アリール、アリールアルキル、(C1−C10)アルカノイル(特にアセチルを含む)、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり;
R1は、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、アリール、アリールアルキル、(C1−C10)アルカノイル(特にアセチルを含む)、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり;
R2は、水素、カルボキシ、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C1−C10)アルカノイル、(C2−C10)アルキニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、オキサゾリニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり;
R3は、水素、カルボキシ、(C1−C10)アルキル(特にメチルを含む)、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルカノイル、(C3−C8)シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、オキサゾリニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、アルコキシ、または−CH2Raであり、ここにRaは、ハロ、シアノ、シアナト、−ORb、NRcRd、アジド、−SRe、O−CO−Rf、アリール、ヘテロアリール(特にトリアゾリルおよびイミダゾリルを含む)、(C3−C8)シクロアルキル、オキサゾリニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり;
R4は、水素、カルボキシ、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、オキサゾリニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり;
nは、0、1、または2であり;
Rbは、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、−C(=O)N(Rf)2、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、または(C1−C10)アルカノイルであり、ここにRfは、独立して、水素、(C1−C10)アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり;
Rbは、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、−C(=O)N(Rf)2、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、または(C1−C10)アルカノイルであり、ここにRfは、独立して、水素、(C1−C10)アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり;
RcまたはRdの各々は、独立して、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルカノイル、−C(=O)N(Rg)2、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルであり、ここに各Rfは、独立して、水素、(C1−C10)アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、NH2、またはNRcRdであり;あるいはRcおよびRdは、それらが結合している窒素と一緒になって、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、またはテトラゾリルであり;ならびに
Reは、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、シアノ、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルであり;
ここに、R1ないしR4、RaないしRe、またはRfないしRgの(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルのいずれも、所望により、1、2、または3つのZで置換されていてもよく;各Zは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルカノイル、(C2−C10)アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、またはヘテロアリールである]
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
式(I)の化合物の好ましい構造は、式:
の相対的な立体化学を有する。
発明の詳細な説明
特記しない限り、次の定義を使用する:ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等は、直鎖基および分岐鎖基の両方を表す;しかし、「プロピル」のような個々の基に対する言及は、直鎖基のみを含み、「イソプロピル」のような分岐鎖異性体は、特異的に言及する。アリールは、少なくとも1つの環が芳香族性である約9ないし10の環原子を有するフェニル基またはオルト−縮合二環式カルボキシル基を表す。ヘテロアリールは、非−過酸化酸素、硫酸、およびN(X)[式中、各Xは存在しないか、あるいは水素、酸素、(C1−C4)アルキル、フェニルまたはベンジルである]よりなる群から選択される炭素および1ないし4つのヘテロ原子からなる5ないし6つの環原子を含有する単環式芳香環の環式炭素を介して結合する基、ならびにそれから誘導される約8ないし10の環原子のオルト−縮合二環式複素環の基、特に、ベンズ−誘導体または、それにプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレン二価基を縮合することによって誘導されるものを含む。
特記しない限り、次の定義を使用する:ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル等は、直鎖基および分岐鎖基の両方を表す;しかし、「プロピル」のような個々の基に対する言及は、直鎖基のみを含み、「イソプロピル」のような分岐鎖異性体は、特異的に言及する。アリールは、少なくとも1つの環が芳香族性である約9ないし10の環原子を有するフェニル基またはオルト−縮合二環式カルボキシル基を表す。ヘテロアリールは、非−過酸化酸素、硫酸、およびN(X)[式中、各Xは存在しないか、あるいは水素、酸素、(C1−C4)アルキル、フェニルまたはベンジルである]よりなる群から選択される炭素および1ないし4つのヘテロ原子からなる5ないし6つの環原子を含有する単環式芳香環の環式炭素を介して結合する基、ならびにそれから誘導される約8ないし10の環原子のオルト−縮合二環式複素環の基、特に、ベンズ−誘導体または、それにプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレン二価基を縮合することによって誘導されるものを含む。
当業者は、1以上のキラル中心を有する本発明の化合物が存在し得、かつ所望により活性形態またはラセミ形態として単離し得ることを理解するだろう。いくつかの化合物は、多形を呈することがある。本発明が、本明細書中に記載する有用な特性を有する本発明の化合物のラセミ形態、光学−活性、多形、または立体異性の形態、またはその混合物を含み、(例えば、光学−活性な出発物質からの再結晶化技術によって、合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によって、ラセミ形態を分割することによる)光学活性形態の製法および本明細書中に記載するテストを用いて、または当該分野でよく知られる他のテストを用いて、β−ラクタマーゼ阻害活性を決定する方法は当該分野でよく知られている。好ましくは、本発明の化合物の絶対立体化学は、式Iに示されるものである。
基、置換基、および範囲につき下記に記載する具体的および好ましい値は、説明のためだけのものであり、基および置換基につき定義される範囲内の他の定義された値または他の値を除外するものではない。
具体的には、(C1−C10)アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、3−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルであってもよく;(C3−C8)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルであってもよく;(C1−C10)アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、3−ペントキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、またはデシルオキシであってもよく;(C2−C10)アルケニルは、ビニル、アリル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、2−ヘプテニル、3−ヘプテニル、4−ヘプテニル、5−ヘプテニル、6−ヘプテニル、1−オクテニル、2−オクテニル、3−オクテニル、4−オクテニル、5−オクテニル、6−オクテニル、7−オクテニル、1−ノネニル、2−ノネニル、3−ノネニル、4−ノネニル、5−ノネニル、6−ノネニル、7−ノネニル、8−ノネニル、1−デセニル、2−デセニル、3−デセニル、4−デセニル、5−デセニル、6−デセニル、7−デセニル、8−デセニル、または9−デセニルであってもよく;(C2−C10)アルキニルは、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−へプチニル、2−へプチニル、3−へプチニル、4−へプチニル、5−へプチニル、6−へプチニル、1−オクチニル、2−オクチニル、3−オクチニル、4−オクチニル、5−オクチニル、6−オクチニル、7−オクチニル、1−ノニルイル、2−ノニルイル、3−ノニルイル、4−ノニルイル、5−ノニルイル、6−ノニルイル、7−ノニルイル、8−ノニルイル、1−デシニル、2−デシニル、3−デシニル、4−デシニル、5−デシニル、6−デシニル、7−デシニル、8−デシニル、または9−デシニルであってよく;(C1−C10)アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、またはデカノイルであってよく;ならびに(C2−C10)アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、またはデカノイルオキシであってよい。具体的に、「アリール」はフェニル、インデニル、またはナフチルであってよい。具体的に、「ヘテロアリール」は、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、(またはそのN−オキシド)、チエニル、ピリミジニル(またはそのN−オキシド)、インドリル、イソキノリル(またはそのN−オキシド)であってよい。より具体的には、「ヘテロアリール」は、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル(またはそのN−オキシド)、チエニル、ピリミジニル(またはそのN−オキシド)、インドリル、イソキノリル(またはそのN−オキシド)またはキノリル(またはそのN−オキシド)であってよい。より具体的には、ヘテロアリールはピリジルであってもよい。
具体的には、R3は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トルオイル、アニソイル、メシチル、キシリル、またはピリジニルであってもよい。より具体的には、R3は、CH2Raであってもよく;Raは、ハロ、シアノ、シアナト、−ORb、NRcRd、アジド、または−SReである。より具体的には、R3は、トリアゾリルメチル、イミダゾイルメチル、アセトキシメチル、フェニルアセトキシメチル、フェノキシアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ピリジルアセトキシメチル、トリアゾリルアセトキシメチル、イミダゾリルアセトキシメチル、テトラゾリルチオアセトキシメチル、または、所望により、テトラゾール環上で、(C1−C6)アルキル、またはアリールによって置換されるテトラゾリルチオアセトキシメチルであってもよい。
R3に対するもう1つの具体的な値は、トリアゾリルメチル、イミダゾイルメチル、カルバモイルオキシメチル、アセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ホルミルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルチオ)アセトキシメチル、(3,4)−ジヒドロキシフェニル)アセトキシメチル、3,4−ジ(4−メトキシベンジルオキシ)フェニルアセトキシメチル、クロロメチル、ホルミル、または2−シアノビニルである。
R1、R2、およびR4に対する具体的な値は、水素であり;R3に対する具体的な値はメチルである。
化合物の好ましい群はR4が水素である式Iの化合物のナトリウム、カリウム、またはリチウム塩に対応する;
R2に対するもう1つの好ましい値は、メチルである。
R2に対するもう1つの好ましい値は、ベンジル(PhCH2)である。
R2に対するもう1つの好ましい値は、ピリジル(例えば2−ピリジル)である。
化合物のもう1つの好ましい基は、R3が−CH2ORbである式Iの化合物またはその医薬上許容される塩である。
化合物の好ましい群はR4が水素である式Iの化合物のナトリウム、カリウム、またはリチウム塩に対応する;
R2に対するもう1つの好ましい値は、メチルである。
R2に対するもう1つの好ましい値は、ベンジル(PhCH2)である。
R2に対するもう1つの好ましい値は、ピリジル(例えば2−ピリジル)である。
化合物のもう1つの好ましい基は、R3が−CH2ORbである式Iの化合物またはその医薬上許容される塩である。
化合物のもう1つの好ましい基は、式I[式中、R3は−CH2ORbであり、RbはC2−アルカノイルであり、これは所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルカノイル、(C2−C10)アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールで置換されていてもよく;あるいはR3は、−SReであり;Reは、水素、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり;さらに、式中、いずれのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、またはフェネチルも、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルカノイル、(C2−C10)アルカノイルオキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される1、2、または3つの置換基で置換されていてもよい]の化合物またはその医薬上許容される塩である。
好ましい化合物は、式I[式中:R1およびR2は、各々、独立して、水素、カルボキシ、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、−COORa、−CONRbRc、シアノ、−C(=O)Rd、−ORe、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、−S(O)mRf、−NRgRh、アジド、またはハロであり;R3は、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルカノイル(C3−C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール(C1−C10)アルキル、ヘテロアリール(C1−C10)アルキル、または−CH2Riであり、ここにRiは、ハロ、シアノ、シアナト、−ORj、−NRkRl、アジド、−SRm、または(C3−C8)シクロアルキルであり;R4は、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり;mおよびnは、各々、独立して、0、1、または2であり;RaないしRfの各々は、独立して、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルであり;RgまたはRhの各々は、独立して、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルであり;あるいは、RgおよびRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、トリアゾリル,イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、またはテトラゾリルであり;Rjは、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、−C(=O)N(Rp)2、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、または(C1−C10)アルカノイルであり、ここに各Rpは、独立して、水素、(C1−C10)アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり;RkまたはRlの各々は、独立して、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルカノイル、−C(=O)N(Rq)2、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリールオキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルであり;ここに、各Rqは、独立して、水素、(C1−C10)アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり;あるいはRkおよびRlは、それらが結合している窒素と一緒になって、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、またはテトラゾリルであり;Rmは、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、シアノ、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルであり;ここにR1ないしR4、RaないしRm、またはRpないしRqのいずれの(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルも、所望により、1、2、3つのZで置換されていてもよく、各Zは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルカノイル、(C2−C10)アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、または−SRnであり、ここにRnは、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり;ここに、Zのいずれのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、またはフェネチルも、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルカノイル、(C2−C10)アルカノイルオキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される1、2、または3つの置換基で置換されていてもよい]の化合物またはその医薬上許容される塩である。
もう1つの好ましい化合物は、式(I)[式中:R1は水素であり;R2は、(C1−C10)アルキル、−COORa、−CONRbRc、シアノ、−C(PO)Rd、−ORe、アリール、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、−S(O)mRf、−NRgRh、アジド、またはハロであり;R3は、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルカノイル、または−CH2Riであり、ここにRiは、ハロ、シアノ、シアナト、−ORj、−NRkRl、アジド、−SRm、または(C3−C8)シクロアルキルであり;R4は、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり;mおよびnは、各々、独立して、0、1、または2であり;RaないしRfの各々は、独立して、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、アリール、またはヘテロアリールであり;各RgまたはRhは、独立して、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチルであり、あるいはRgおよびRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノ、ピペリジノ、またはピロリジノであり;Rjは、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、−C(=O)N(Rp)2、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、または(C1−C10)アルカノイルであり、ここに各Rpは、独立して、水素、(C1−C10)アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり;各RkまたはRlは、独立して、水素、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルカノイル、アリール、ベンジル、またはフェネチルであり、あるいはRkおよびRlは、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリノ、ピペリジノ、またはピロリジノであり;Rmは、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、または(C2−C10)アルキニル、であり;ここにR1ないしR4、RaないしRm、またはRpのいずれの(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、またはヘテロアリールカルボニルも、所望により、1、2、または3つのZで置換されていてもよく;各Zは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルカノイル(C2−C10)アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、または−SRnであり、ここにRnは、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり;さらに、ここに、Zのいずれのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、またはフェネチルも、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C10)アルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルカノイル、(C2−C10)アルカノイルオキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される1、2、または3つの置換基で置換されていてもよい]の化合物またはその医薬上許容される塩である。
式Iの化合物を生成するのに有用な工程および新規な中間体は、本発明のさらなる具体例として提供されており、一般的な基の意味が特記しない限りは上記した通りである次の工程によって示されている。また、式(I)の特定の化合物は、式(I)の他の化合物を調製する中間体として有用である。
nが1である式Iの化合物は、例えばmCPBAといった許容される酸化剤の1当量を用いて、nが0である適切に保護された中間体を酸化することによって、調製することができる。例えば、化合物7(図1)または化合物19(図4)の酸化は、チアゾリジン硫黄の選択性酸化を促し、すなわち、式I(n=1)の化合物を調製するのに適した中間体へと導く。
R4が水素である式Iの化合物は、一般に、式8の化合物から式9の化合物への変換につき図1に示されるように、当該分野でよく知られた技術を用いて、R4が水素以外のものである式Iの対応するエステルから、加水分解によって調製可能である。
上記される合成方法において使用される出発物質の多くは、商業的に入手可能であるか、あるいは科学文献に報告されているということが記される。また、上記の合成手順の全ての間あるいは部分的な間、所望により保護基を使用することが望ましいことも記される。そのような保護基および導入および上挙についての方法は、当該分野でよく知られている(Greene, T.W.; Wutz, P.G.M. "Protecting Groups In Organic Synthesis" 第2版, 1991, New York, John Wiley & sons, Inc.参照)。
式Iの化合物は、図1、2、4、および5に示されるように調製できる。すなわち、図1に示されるごとく、商業的に入手可能な6−APA(1)を、R.A.Volkmannらの方法を使用することによって、6,6−ジブロモペニシラン酸へ変換した(J. Org. Chem., 47, 3344-5(1982))。ジフェニルジアゾメタンでのエステル化によって、エステル3を生成した。ジブロミド3を、塩化tert−ブチルマグネシウムで処理し、引き続いて、無水ホルムアルデヒドの溶液によって処理して、ブロモアルコール4のジアステレオマーの混合物を生成した。ブロミド4は、ラジカル開始剤AIBNまたは1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)のいずれかの存在下で、水酸化トリブチルスズで処理する際に、立体選択的に、6β−(ヒドロキシメチル)ペニシリネート5に還元することができた。対応するメシレート6は、ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下で、5を塩化メタンスルホニルで処理することによって入手することができた。チオアセテート7は、チオ酢酸セシウムの溶液で処理する際に、調製することができた。チオエステル7のメトキシド開裂によって、チオール8を得、これは、さらに脱保護されて、酸9を生成した。
図2に示されるごとく、チオール8は、クロロギ酸トリクロロエチルでの処理によって、トリクロロエチルチオカルボネート10として保護され得る。次いで、この保護された化合物の硫黄を酸化させると、スルホン11を得る。亜鉛−銅結合での処理によって、Troc保護基(2’,2’,2’トリクロロエトキシカルボニル’“Troc”)を除去して、メルカプタン12を生成し、これをさらに脱保護化して、カルボキシレート13を得た。
図4に示されるごとく、ブロモアルコール4をトリブチルホスフィンで処理して、6α−ヒドロキシメチルペニシリネート17を得、これをメシレート18へ変換し、チオ酢酸セシウムで処理して、チオエステル19を発生させた。メトキシドナトリウムでの処理によってチオエステルを加メタノール分解して、メルカプタン20を生成した。m−クレゾールで加熱することによって、ベンズヒドリルエステルをさらに脱保護化して、完全に脱保護した21を生成した。
図5は、対応するスルホン25の調製につき利用された手順を示す。すなわち、6α−(メルカプトメチル)ペニシリネート20は、クロロギ酸トリクロロエチルとの反応によって、選択的に保護され、過マンガン酸カリウムによる酸化によって、スルホン23を生成した。亜鉛−銅結合での処理によって、Troc基を除去して、メルカプタン24を生成した。ベンズヒドリルエステルは、引き続いて、除去されて、カルボキシレート25を発生した。
図3および図6は、類似の6α−および6β−(ヒドロキシメチル)ペニシリネートをの調製を示し、これは、比較目的のために調製された。これらは、Mobashery(Miyashita, K.; Massova, I.; Taibi, P.; Mobashery, S.J.Am. Chem. Soc. 117, 11055-11059 (1995))によって報告される手順に従い調製され、この手順自体は、DiNinno(diNinno, F.; Beattie, T. R.; Christensen, B. G. J.Org.Chem. 42, 2960(1977))によって報告された先の手順に変化を加えたものである。
化合物が安定した非毒性の酸または塩基塩を形成するのに十分塩基性または酸性である場合、塩としての化合物の投与が適当かもしれない。医薬上許容される塩の例は、有機酸付加塩であり、これは生理学的に許容されるアニオンを形成する酸と形成され、例えばトシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タルタレート、サクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレート、およびα−グリセロホスフェートである。また、適した無機酸も形成され得、これは塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩を含む。
医薬上許容される塩は、当該分野でよく知られる通常の手順を用いて入手することができ、例えば、その手順は、アミンのごとき十分に塩基性のある化合物を、適した酸と反応させて、生理学的に許容されるアニオンを得るといったものである。また、カルボキシル酸のアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム)またはアルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム)も生成することができる。
本発明の好ましい塩は、式I[式中、R2はカルボキシであり、R4は水素であり、あるいは、式中、R1は(C1−C10)アルカノイルまたはアルコキシカルボニルである]の酸から調製される二塩を含む。また、好ましい塩は、式(I)[式中、R4は水素である]の酸から調製される一塩(例えばナトリウム塩)を含む。また、本発明は、式(I)の対応する化合物から一−、二−、または三−塩を形成することを特徴とする本発明の化合物の製法を提供する。
式Iの化合物は、医薬組成物として処方され得、哺乳類の宿主、例えば、投与の選択される経路、つまり、経口、非経口、静脈内、筋肉内、局所的、または皮下経路に順応した様々な形態におけるヒト患者に投与され得る。
すなわち、本発明の化合物は、不活性希釈剤または同化可能な食用担体といった医薬上許容されるビヒクルと合わせて、例えば、経口で、全身投与され得る。それらは、固いまたは柔らかいシェルゼラチンカプセルに包まれていてもよく、錠剤に圧縮されていてもよく、あるいは食物または患者の食餌に直接配合されていてもよい。経口の治療的投与につき、活性化合物は、1つ以上の賦形剤と合わされ、消化可能な錠剤、バッカル剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハー等の形態で使用されてもよい。そのような組成物および製剤は、少なくとも0.1%の活性化合物を含有するべきである。組成物および製剤のパーセンテージは、もちろん、変動し得、便宜には、所与の単位用量形態の約2ないし約60重量%の間である。そのような治療上有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量レベルが得られる程度のものである。
また、錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤等は、次のものを含有していてもよい:トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンといった結合剤;リン酸二カルシウムといった賦形剤、コーンスターチ、ジャガイモスターチ、アルギン酸等といった崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムといった滑沢剤;スクロース、フラクトース、ラクトースまたはアスパルテームといった甘味料あるいはペパーミント、冬緑油、またはチェリーフレーバーといったフレーバー料。単位用量形態がカプセル剤である時、上記したタイプの物質に加えて、それは植物油またはポリエチレングリコールといった液体担体を含有していてもよい。様々な他の物質は、コーティングとして、あるいは固体単位用量形態の物理的形態を修飾するために存在していてもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖等でコーティングされていてもよい。シロップまたはエリキシルは、甘味料として活性化合物、スクロースまたはフラクトース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、染料および例えばチェリーまたはオレンジ風味料のような風味料を含有していてもよい。勿論、いずれの谷用量形態を調製するのに用いられるいずれの物質も、医薬上許容されるべきであり、実質的に使用される量において無毒であるべきである。加えて、活性化合物は、徐放性製剤およびデバイスに組み込まれていてもよい。
また、活性化合物は、注入または注射によって、静脈内投与あるいは腹腔内投与されてもよい。活性化合物の溶液またはその塩は、水中で調製することができ、所望により、無毒の界面活性剤と混合される。
また、分散液はグリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物中ならびに油中で調製することができる。通常の貯蔵および使用条件下では、これらの調製物は保存料を含有し、微生物の成長を防ぐ。
注射または注入に適した医薬用量形態は、所望によりリポソームに包まれる無菌の注射可能なまたは注入可能な溶液あるいは分散液の即席調製に適応した活性成分からなる無菌水溶液または分散液あるいは無菌粉を含んでいてもよい。全ての場合において、最終的な用量形態は、製造および貯蔵の条件下で、無菌で、液状で、かつ安定していなければならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等)、植物油、無毒グリセリルエステル、およびその適した混合物からなる溶媒または液体分散媒体であてもよい。適した流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散の場合に必要な粒子サイズの維持によって、あるいは界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等の様々な抗菌剤および抗真菌剤によって予防できる。多くの場合、例えば、砂糖、緩衝剤または塩化ナトリウムといった等張剤を含むことが好ましい。注射可能な成分は、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンといった吸収を遅らせる剤の成分において使用することによって、吸収を長引かせることができる。
無菌の注射可能な溶液は、適当な溶媒中の必要量の活性化合物を、必要に応じて、上記した様々な他の成分と組み合わせ、引き続いて、ろ過滅菌を行うことによって、調製できる。無菌の注射可能な溶液の調製用の無菌粉の場合において、調製の好ましい方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これは活性成分の粉ならびに先に無菌−ろ過された溶液に存在するさらなる所望の成分を得る。
局所的投与につき、本発明の化合物は、純粋な形態、つまりそれらが液体である時に、投与され得る。しかしながら、一般的には、固体または液体である皮膚科学的に許容される担体と合わせて、組成物または処方として皮膚に投与するのが望ましい。
有用な固体担体は、タルク、クレイ、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等といった細かく分割された固体を含む。有用な液体担体は、水、アルコールまたはグリコールあるいは水−アルコール/グリコールブレンドを含み、これらの中で本発明の化合物は、所望により、無毒の界面活性剤の助けを借りて、有用レベルにて溶解または分散していてもよい。香料およびさらなる抗菌剤のようなアジュバントを添加して、所与の使用のために、特性を最適化することができる。得られた液体組成物は、包帯および他の包帯剤を浸透させるために使用される吸収パッドから投与されてもよく、あるいはポンプ型またはエアゾールスプレーを使用して患部に噴霧してもよい。
また、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、修飾されたセルロース、または修飾されたミネラル物質といったシックナーを、液体担体と使用して、使用者の皮膚に直接投与する延展可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成してもよい。
式Iの化合物を皮膚に送達するのに使用される有用な皮膚科学的組成物の例は、Jacquetら(米国特許第4,608,392号)、Geria(米国特許第4,992,478号)、Smithら(米国特許第4,559,157号)およびWortzman(米国特許第4,820,508号)に開示されている。
式Iの化合物の有用な用量は、動物モデルにおけるインビトロ活性、およびインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス、および他の動物における有効用量をヒトに外挿する方法は、当該分野で知られている;例えば、米国特許第4,938,949号参照。
一般に、ローションのような液体組成物における式Iの(複数の)化合物の濃度は、約0.1ないし25重量%であり、好ましくは約0.5ないし10重量%であろう。ゲルまたは粉のような半−固体または固体組成物における濃度は、約0.1ないし5重量%、好ましくは約0.5ないし2.5重量%だろう。注射、注入または摂取に対する単一用量は、一般に、50ないし1500mg間を変動し、つまり、大人につき、約0.5ないし50mg/kgのレベルを得るためには一日に1ないし3回になるだろう。
従って、本発明は、本明細書中において上記するごとく、有効量の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩;および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供する。また、本発明は、本明細書中で上記するように、β−ラクタム抗生物質(例えば、ペニシリン、セファロスポリン、カルバぺネム、オキサセフェム、モノバクタム、またはペネム)および医薬上許容される担体と合わせた有効量の式Iの化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。β−ラクタム抗生物質はいずれも、本発明の医薬組成物において使用するのに適している。当該分野でよく知られるβ−ラクタム抗生物質は、R.B.MorinおよびM.Gorin, M.Eds.; Academic Press, New York, 1982; vol. 1-3によって開示されるものを含む。本発明の医薬組成物における使用に適した好ましいβ−ラクタム抗生物質は、β−ラクタム抗生物質を含み、これは、好ましくは、クラスAおよびクラスCβ−ラクタマーゼ酵素、例えば、アモキシリン、ピペラシリン、アンピシリン、セフチゾキシム、セフタキシム、セフロキシム、セファロキシン、セファクロル、セファクロリジン、およびセフタジジムによって非活性化される。本発明の化合物がβ−ラクタマーゼ阻害剤として機能する能力は、下記するテスト、あるいは当該分野でよく知られる他のテストを用いて実証される。
本発明の代表的な化合物は、2つのセリンβ−ラクタマーゼの阻害剤として評価された:Enterobacter cloacae P99(クラスC)、TEM−1(クラスA)、ならびに2つのクラスB酵素:Stenotrophomonas maltophilaから誘導されるL1メタロ−β−ラクタマーゼ)およびBacillus cereus 微生物から誘導されるメタロ−β−ラクタマーゼ。各化合物のIC50値は、次のように決定された。アッセイ方法は、阻害剤および酵素(酵素中に0.1ないし1μM)の溶液の4分間インキュベーション、引き続いて、アリコットを基質ニトロセフィンの希釈溶液に移動させることを含む。加水分解は、1分間、480nmにて分光測定でモニターされる。率は、この期間を通して一定である。多数の実験に基づき、誤差は±10%である。
結果を、表1に要約する。本発明の化合物13、9、21、および25によるセリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼの両方の相対的な阻害活性は、先に報告した化合物15、16、27、および28のものと比較される。特に、本発明の前者の6−(メルカプトメチル)ペニシリネートの全ては、クラスBβ−ラクタマーゼを阻害する能力を有するが、後者、既知の6−(ヒドロキシメチル)ペニシリネートはそのような能力を有さない。特に、化合物13は、優れた広域性の阻害活性を有する。
本発明の化合物は、セリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼの両方の阻害剤としての活性を有することがわかった。従って、本発明は、該酵素を有効量の式Iの化合物;またはその医薬上許容される塩と接触させることによって、セリンおよび/またはメタロ−β−ラクタマーゼの両方を阻害することを特徴とする方法を提供する。β−ラクタマーゼは、請求項1記載の化合物と、インビトロまたはインビボで接触させてもよい。また、本発明は、治療方法を提供し、これは、有効阻害量の式Iの化合物;またはその医薬上許容される塩を投与することによって、そのような治療を必要とする哺乳動物(好ましくはヒト)におけるセリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼのいずれかまたは両方を阻害することを特徴とする。
本発明の化合物は、セリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼの両方を阻害するため、それらは、また、そのような酵素によって分解されるβ−ラクタム抗生物質の有効性を増加させるのに有用である。すなわち、これらの化合物は、セリンまたはメタロ−β−ラクタマーゼのいずれかを含有する細菌によって発症する感染症の治療において有用性を有するべきであり、それにより、抗生物質が細菌細胞壁中のその標的に到達するのを許容する。従って、本発明は、その必要がある哺乳動物に、β−ラクタム抗生物質を、有効量の式Iの化合物;またはその医薬上許容される塩と合わせて投与することによって、β−ラクタム抗生物質の活性を促進させる(検知可能な量によって増加させる)ことを特徴とする方法を提供する。
また、本発明は、有効量のβ−ラクタム抗生物質を、有効セリンまたはメタロ−β−ラクタマーゼ阻害量の式Iの化合物;またはその医薬上許容される塩と併せて投与することによって、哺乳動物(好ましくはヒト)におけるβ−ラクタム耐性細菌感染症を治療することを特徴とする方法を提供する。
加えて、本発明は、医学療法において使用するための式Iの化合物(好ましくは、β−ラクタム耐性感染町を治療する際の使用)、ならびに哺乳動物におけるセリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼ活性の両方を減少させるのに有用な薬剤を製造するための化合物の使用を提供する。
さて、本発明を、以下の非−限定的な実施例によって説明する。
実施例1.6β−(メルカプトメチル)ペニシラン酸のナトリウム塩(9)
(a)6,6−ジブロモペニシラン酸(2)
オーバーヘッド機械的攪拌器および温度計を備えた3Lの三首丸底フラスコに、ジクロロメタン(1,500mL)を添加し、内容物を約5℃まで冷却した。次いで、溶媒に、Br2(359.7g,115.5mL,2.25mol)、H2SO4(2.5N,600mL,1.5mol)、およびNaNO2(103.5g,1.5mol)を添加した。NaNO2の添加後、いくらかの発泡が見受けられた。次いで、6−APA(1,162g,0.75mol)を、30分間にわたり、分割添加し、その間、反応温度を4ないし10℃の間に維持した。得られた暗赤色溶液を、30分間、5℃にて撹拌した。水性NaHSO3(1M,1,230mL)の溶液を、20分間にわたり、5ないし15℃にて滴下すると、臭素色が消え、薄黄色の溶液になった。有機層を分離し、水性相を、さらなるジクロロメタン(2x400mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(2x600mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、229gの粗製生成物(粗製収率=85%)を得た。この物質を、さらなる精製なしに、次の反応において利用した。lH NMR(CDCl3) δ=5.78(1H, s, C5 CH), 4.58(1H, s, C3 CH), 1.65 (3H, s, Me), 1.56 (3H, s, Me).
(a)6,6−ジブロモペニシラン酸(2)
オーバーヘッド機械的攪拌器および温度計を備えた3Lの三首丸底フラスコに、ジクロロメタン(1,500mL)を添加し、内容物を約5℃まで冷却した。次いで、溶媒に、Br2(359.7g,115.5mL,2.25mol)、H2SO4(2.5N,600mL,1.5mol)、およびNaNO2(103.5g,1.5mol)を添加した。NaNO2の添加後、いくらかの発泡が見受けられた。次いで、6−APA(1,162g,0.75mol)を、30分間にわたり、分割添加し、その間、反応温度を4ないし10℃の間に維持した。得られた暗赤色溶液を、30分間、5℃にて撹拌した。水性NaHSO3(1M,1,230mL)の溶液を、20分間にわたり、5ないし15℃にて滴下すると、臭素色が消え、薄黄色の溶液になった。有機層を分離し、水性相を、さらなるジクロロメタン(2x400mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン(2x600mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、229gの粗製生成物(粗製収率=85%)を得た。この物質を、さらなる精製なしに、次の反応において利用した。lH NMR(CDCl3) δ=5.78(1H, s, C5 CH), 4.58(1H, s, C3 CH), 1.65 (3H, s, Me), 1.56 (3H, s, Me).
(b)6,6−ジブロモペニシリン酸ベンズヒドリル(3)
アセトン(2L)中の6,6−ジブロモペニシラン酸、2、(420g,1.17mol)の0℃溶液に、アセトン(500mL)中のジフェニルジアゾメタン(250g,1.23mol)の溶液を添加し、得られた混合物を、室温にて、20時間、機械的に撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、得られた残留物をシリカゲル(15% CH2Cl2/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な3(90%収率)を得た。lH NMR(CDCl3)δ=7.36(1OH, m, Ar), 6.95(1H, s,CHPh2), 5.84(1H, s, C5 CH), 4.63(1H, s, C3 CH), 1.62(1H, s, Me), 1.28(1H, s, Me).
アセトン(2L)中の6,6−ジブロモペニシラン酸、2、(420g,1.17mol)の0℃溶液に、アセトン(500mL)中のジフェニルジアゾメタン(250g,1.23mol)の溶液を添加し、得られた混合物を、室温にて、20時間、機械的に撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、得られた残留物をシリカゲル(15% CH2Cl2/ヘキサン)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な3(90%収率)を得た。lH NMR(CDCl3)δ=7.36(1OH, m, Ar), 6.95(1H, s,CHPh2), 5.84(1H, s, C5 CH), 4.63(1H, s, C3 CH), 1.62(1H, s, Me), 1.28(1H, s, Me).
(c)6−ブロモ−6−ヒドロキシメチルペニシリン酸ベンズヒドリル(4)
無水THF(150mL)中の6,6−ジブロモペニシリン酸ベンズヒドリル3(31.5g,60mmol)の冷(−78℃)溶液に、塩化t−ブチルマグネシウム(1M,60mL,60mmol)を、ゆっくりと添加し、その間、反応上にアルゴン雰囲気を維持した。反応混合物を、−78℃にて、45分間撹拌し、次いで、THF(0.4M,300mL)中の無水ホルムアルデヒド(Schlosserら. Synlett 704 (1990))の方法によって調製した)の***液をゆっくりと添加した。撹拌を、1時間、−78℃にて続け、次いで、反応物を室温までゆっくりと加温した。次いで、反応混合物を氷酢酸(4.0mL)の添加によってクエンチし、CH2Cl2を添加した。次いで、有機層を水(3x1L)、ブライン(1x1L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。得られた物質をさらにシリカゲル(3% EtOAc/CH2Cl2)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、10.5g(36%)の4を、ジアステレオマーの混合物として得た。α−ブロモ−β−メチルアルコール(4a):1H NMR (CDCl3)δ=7.31 (10H, m, Ar), 6.93(1H, s, CHPh2), 5.56(1H, s, C5 CH), 4.61(1H, s, C3 CH), 4.08-4. 21 (2H, m,CH2), 1.65 (3H, s, Me), 1.27 (3H, s, Me).
β−ブロモ−α−メチルアルコール(4b) 1H NMR (CDC13) δ= 7.33 (10H, m, Ar), 6.93 (1H, s, CHPh2), 5.66 (1H, s, C5 CH), 4. 58 (1H, s, C3 CH), 4.03-4. 25 (2H, m, CH2), 1.62 (3H, s, Me), 1.28 (3H, s, Me).
ホルムアルデヒド溶液:(P2O5上で高真空にて一晩乾燥させた)パラホルムアルデヒドおよび無水p−トルエンスルホン酸(4.9g,15mmol)を、乾燥三首フラスコに入れ、無水THF(1000ml)を添加した。混合物を加熱し、溶媒のゆっくりとした蒸留を維持した。容器を通るアルゴンの弱流下で、THF中の無水単量体のホルムアルデヒドの溶液を、0℃にてあるいは0℃以下に維持された乾燥フラスコ中に収集した。THF中のホルムアルデヒドの濃度は、1H NMR(δ=9.70,s)によって確認し、得られた溶液を、−78℃にて貯蔵した。典型的には、濃度は、0.4ないし0.6Mの範囲内であることが判明した。
無水THF(150mL)中の6,6−ジブロモペニシリン酸ベンズヒドリル3(31.5g,60mmol)の冷(−78℃)溶液に、塩化t−ブチルマグネシウム(1M,60mL,60mmol)を、ゆっくりと添加し、その間、反応上にアルゴン雰囲気を維持した。反応混合物を、−78℃にて、45分間撹拌し、次いで、THF(0.4M,300mL)中の無水ホルムアルデヒド(Schlosserら. Synlett 704 (1990))の方法によって調製した)の***液をゆっくりと添加した。撹拌を、1時間、−78℃にて続け、次いで、反応物を室温までゆっくりと加温した。次いで、反応混合物を氷酢酸(4.0mL)の添加によってクエンチし、CH2Cl2を添加した。次いで、有機層を水(3x1L)、ブライン(1x1L)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得た。得られた物質をさらにシリカゲル(3% EtOAc/CH2Cl2)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、10.5g(36%)の4を、ジアステレオマーの混合物として得た。α−ブロモ−β−メチルアルコール(4a):1H NMR (CDCl3)δ=7.31 (10H, m, Ar), 6.93(1H, s, CHPh2), 5.56(1H, s, C5 CH), 4.61(1H, s, C3 CH), 4.08-4. 21 (2H, m,CH2), 1.65 (3H, s, Me), 1.27 (3H, s, Me).
β−ブロモ−α−メチルアルコール(4b) 1H NMR (CDC13) δ= 7.33 (10H, m, Ar), 6.93 (1H, s, CHPh2), 5.66 (1H, s, C5 CH), 4. 58 (1H, s, C3 CH), 4.03-4. 25 (2H, m, CH2), 1.62 (3H, s, Me), 1.28 (3H, s, Me).
ホルムアルデヒド溶液:(P2O5上で高真空にて一晩乾燥させた)パラホルムアルデヒドおよび無水p−トルエンスルホン酸(4.9g,15mmol)を、乾燥三首フラスコに入れ、無水THF(1000ml)を添加した。混合物を加熱し、溶媒のゆっくりとした蒸留を維持した。容器を通るアルゴンの弱流下で、THF中の無水単量体のホルムアルデヒドの溶液を、0℃にてあるいは0℃以下に維持された乾燥フラスコ中に収集した。THF中のホルムアルデヒドの濃度は、1H NMR(δ=9.70,s)によって確認し、得られた溶液を、−78℃にて貯蔵した。典型的には、濃度は、0.4ないし0.6Mの範囲内であることが判明した。
(d)6β−(ヒドロキシメチル)ペニシリン酸ベンズヒドリル(5)
乾燥CH2Cl2(25mL)中のジアステレオマーの混合物4(2.0g,4.2mmol)の溶液に、アルゴン下で、水素化トリブチルスズ(1.22g,1.13mL.4.2mmol)および1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(20mg,0.08mmol)を添加した。得られた溶液を2時間還流し、次いで、真空中で、蒸発乾固させた。油性残留物を、さらに、シリカゲル(6% EtOAc/CH2Cl2)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.5g(89%)の純粋生成物を得た。1H NMR(CDCl3)δ=7.28-7.36 (10H, m, Ar), 6.94(1H, s,CHPh2), 5.50(1H, d,J = 4Hz, C5 CH), 4.52(1H, s, C3 CH), 4.03-4. 08(2H, m,CH2), 3.84-3. 88(1H, m, C6 CH), 1.64 (3H, s, Me), 1.28 (3H,s, Me).
乾燥CH2Cl2(25mL)中のジアステレオマーの混合物4(2.0g,4.2mmol)の溶液に、アルゴン下で、水素化トリブチルスズ(1.22g,1.13mL.4.2mmol)および1,1’−アゾビス(シクロヘキサンカルボニトリル)(20mg,0.08mmol)を添加した。得られた溶液を2時間還流し、次いで、真空中で、蒸発乾固させた。油性残留物を、さらに、シリカゲル(6% EtOAc/CH2Cl2)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.5g(89%)の純粋生成物を得た。1H NMR(CDCl3)δ=7.28-7.36 (10H, m, Ar), 6.94(1H, s,CHPh2), 5.50(1H, d,J = 4Hz, C5 CH), 4.52(1H, s, C3 CH), 4.03-4. 08(2H, m,CH2), 3.84-3. 88(1H, m, C6 CH), 1.64 (3H, s, Me), 1.28 (3H,s, Me).
(e)6β−[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ペニシリン酸ベンズヒドリル(6)
無水CHCl3(20mL)中の5(1.13g,2.84mmol)の溶液に、アルゴン下で、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.35g,2.84mmol)および塩化メタンスルホニル(0.36g,0.24mL,3.12mmol)を添加した。混合物を、室温にて、3時間撹拌し、その間、反応をtlcによってモニターした。次いで、反応混合物を、水(50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。真空中で濃縮し、引き続いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(6% EtOAc/CH2Cl2)に付して、1.0g(74%)の純粋生成物を得た。1H NMR (CDCl3)δ=7.30-7.38(10H, m, Ar), 6.94(1H, s, CHPh2), 5.53(1H, d, J = 4.0 Hz), 4.49-4. 68 (2H, m,CH20Ms), 4.52(1H, s, C3 CH), 4.04-4. 09(1H, m, C6 CH), 3.06 (3H, s,OSO2Me), 1.63 (3H, s, Me), 1.28 (3H, s, Me).
無水CHCl3(20mL)中の5(1.13g,2.84mmol)の溶液に、アルゴン下で、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.35g,2.84mmol)および塩化メタンスルホニル(0.36g,0.24mL,3.12mmol)を添加した。混合物を、室温にて、3時間撹拌し、その間、反応をtlcによってモニターした。次いで、反応混合物を、水(50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。真空中で濃縮し、引き続いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー(6% EtOAc/CH2Cl2)に付して、1.0g(74%)の純粋生成物を得た。1H NMR (CDCl3)δ=7.30-7.38(10H, m, Ar), 6.94(1H, s, CHPh2), 5.53(1H, d, J = 4.0 Hz), 4.49-4. 68 (2H, m,CH20Ms), 4.52(1H, s, C3 CH), 4.04-4. 09(1H, m, C6 CH), 3.06 (3H, s,OSO2Me), 1.63 (3H, s, Me), 1.28 (3H, s, Me).
(f)6β−(アセチルスルファニルメチル)ペニシリン酸ベンズヒドリル(7)
無水MeCN(10mL)中のチオ酢酸セシウム(Strijtveenら J. Org. Chem. 51 3664-3671 (1986)の方法によって発生させた)(1M,2.1mL,2.1mmol)の溶液に、メシレート6(1.0g,2.1mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて、一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(30mL)中に注ぎ、CH2Cl2(2x30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2x40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.7g(73%)の純粋生成物を得た。1H NMR(CDC13) δ=7.30-7. 36(10H,m, Ar), 6.94(1H, s,CHPh2), 5.43(1H, d,J = 4.0 Hz, C5 CH), 4.50(1H, s, C3 CH), 3.80-3. 86(1H,m, C6 CH), 3.11-3. 38 (2H,m, CH2), 2.35 (3H, s, COMe), 1.62 (3H, s, Me), 1.26 (3H, s, Me).
無水MeCN(10mL)中のチオ酢酸セシウム(Strijtveenら J. Org. Chem. 51 3664-3671 (1986)の方法によって発生させた)(1M,2.1mL,2.1mmol)の溶液に、メシレート6(1.0g,2.1mmol)を添加した。反応混合物を、室温にて、一晩撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(30mL)中に注ぎ、CH2Cl2(2x30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2x40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.7g(73%)の純粋生成物を得た。1H NMR(CDC13) δ=7.30-7. 36(10H,m, Ar), 6.94(1H, s,CHPh2), 5.43(1H, d,J = 4.0 Hz, C5 CH), 4.50(1H, s, C3 CH), 3.80-3. 86(1H,m, C6 CH), 3.11-3. 38 (2H,m, CH2), 2.35 (3H, s, COMe), 1.62 (3H, s, Me), 1.26 (3H, s, Me).
(g)6β−(メルカプトメチル)ペニシリン酸ベンズヒドリル(8)
乾燥THF(6mL)およびMeOH(10mL)の混合物中のチオアセテート7(0.55g,1.21mmol)の−78℃溶液に、1時間にわたり、無水MeOH(0.5M,2.66mL,1.33mmol)中のNaOCH3の溶液を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を−40℃まで加温し、この温度にて、さらに6時間撹拌した。次いで、CH2Cl2を添加し、得られた溶液を、冷10%HCl、水、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル(溶離剤としてCH2Cl2)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4.25g(85%)のβおよびα異性体のそれぞれ85:15混合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ=7.29-7.36(1OH, m, Ar), 6.94(1H, s, CHPh2), 5.49(1H, d, J = 4Hz, C5 CH), 4.49(1H, s, C3 CH), 3.74-3. 79(1H,m, C6 CH), 2.82-2. 98 (2H,m, CH2), 1.62 (3H, s, Me), 1.27 (3H, s, Me).13C NMR(CDC13) δ=173.5,167.3,139.6,139.5,129.1, 129.0, 128.8, 128.6, 128.0, 127.4, 78. 7,69. 4,66. 9,64. 6,57. 8,32. 8,26. 8,21. 2. IR (neat) 2567.7, 1774,1740. 5cm-1. HRMS FAB (M+Li)+ C22H23LiNO3S2として, 計算値420.1279 ; 実測値420.1263.
乾燥THF(6mL)およびMeOH(10mL)の混合物中のチオアセテート7(0.55g,1.21mmol)の−78℃溶液に、1時間にわたり、無水MeOH(0.5M,2.66mL,1.33mmol)中のNaOCH3の溶液を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を−40℃まで加温し、この温度にて、さらに6時間撹拌した。次いで、CH2Cl2を添加し、得られた溶液を、冷10%HCl、水、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル(溶離剤としてCH2Cl2)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4.25g(85%)のβおよびα異性体のそれぞれ85:15混合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ=7.29-7.36(1OH, m, Ar), 6.94(1H, s, CHPh2), 5.49(1H, d, J = 4Hz, C5 CH), 4.49(1H, s, C3 CH), 3.74-3. 79(1H,m, C6 CH), 2.82-2. 98 (2H,m, CH2), 1.62 (3H, s, Me), 1.27 (3H, s, Me).13C NMR(CDC13) δ=173.5,167.3,139.6,139.5,129.1, 129.0, 128.8, 128.6, 128.0, 127.4, 78. 7,69. 4,66. 9,64. 6,57. 8,32. 8,26. 8,21. 2. IR (neat) 2567.7, 1774,1740. 5cm-1. HRMS FAB (M+Li)+ C22H23LiNO3S2として, 計算値420.1279 ; 実測値420.1263.
(h)6β−(メルカプトメチル)ペニシラン酸ナトリウム塩(9)
m−クレゾール(0.7mL)中のベンズヒドリルエステル8(82mg,0.20mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下で、6時間、50℃にて加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、水性NaOCH3(4mLの脱イオン水中に、17mg,0.2mmol)で処理した。次いで、分離した水性相を、脱イオン水を溶離剤として用いて、CHP20P(Mitsubishi Chemical Corporation)のカラム上で精製して、21mg(39%)の純粋9を得た。1H NMR (D20) δ=5.28(1H, d, J=4Hz, C5 CH), 3.97(1H, s, C3 CH), 3.62-3. 67(1H, m, C6 CH), 2.59-2. 77 (2H, m, CH2), 1.45 (3H, s, Me), 1.35 (3H, s, Me).
m−クレゾール(0.7mL)中のベンズヒドリルエステル8(82mg,0.20mmol)の溶液を、アルゴン雰囲気下で、6時間、50℃にて加熱した。次いで、溶液を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、水性NaOCH3(4mLの脱イオン水中に、17mg,0.2mmol)で処理した。次いで、分離した水性相を、脱イオン水を溶離剤として用いて、CHP20P(Mitsubishi Chemical Corporation)のカラム上で精製して、21mg(39%)の純粋9を得た。1H NMR (D20) δ=5.28(1H, d, J=4Hz, C5 CH), 3.97(1H, s, C3 CH), 3.62-3. 67(1H, m, C6 CH), 2.59-2. 77 (2H, m, CH2), 1.45 (3H, s, Me), 1.35 (3H, s, Me).
実施例2 6β−(メルカプトメチル)ペニカリン酸1,1−ジオキシドのナトリウム塩
(a)6β−(2’,2’,2’−トリクロロエトキシカルボニルスルファニルメチル)ペニシリン酸ベンズヒドリル(10)
アルゴン下の乾燥CH2Cl2(15mL)中のチオール8(0.85g,2.05mmol)の0℃溶液に、DMAP(0.25g,2.05mmol)および2,2,2−クロロギ酸トリクロロエチル(0.52g,0.34mL,2.46mmol)を添加した。反応混合物を、0℃にて、1時間撹拌した。次いで、さらに、1.23mmolの2,2,2−クロロギ酸トリクロロエチルを添加した。撹拌を、室温にて、さらに、2時間続けた。溶媒を、減圧下で除去し、残留物をシリカゲル(溶離剤としてCH2Cl2)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.0g(83%)生成物を得、これはβおよびα異性体のそれぞれ85:15混合物のままであった。1H NMR(CDC13) δ=7.31-7.40 (10H, m, Ar), 6.98(1H, s,CHPh2), 4.81-4.89 (2H, s, CH2CCl3), 4.65(1H, d, J = 4Hz, C5 CH), 4.56(1H, s, C3 CH), 4.28-4.30(1H, m, C6 CH), 3.45-3.69 (2H, m,CH2S), 1.56 (3H, s, Me), 1.11 (3H, s, Me).
(a)6β−(2’,2’,2’−トリクロロエトキシカルボニルスルファニルメチル)ペニシリン酸ベンズヒドリル(10)
アルゴン下の乾燥CH2Cl2(15mL)中のチオール8(0.85g,2.05mmol)の0℃溶液に、DMAP(0.25g,2.05mmol)および2,2,2−クロロギ酸トリクロロエチル(0.52g,0.34mL,2.46mmol)を添加した。反応混合物を、0℃にて、1時間撹拌した。次いで、さらに、1.23mmolの2,2,2−クロロギ酸トリクロロエチルを添加した。撹拌を、室温にて、さらに、2時間続けた。溶媒を、減圧下で除去し、残留物をシリカゲル(溶離剤としてCH2Cl2)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.0g(83%)生成物を得、これはβおよびα異性体のそれぞれ85:15混合物のままであった。1H NMR(CDC13) δ=7.31-7.40 (10H, m, Ar), 6.98(1H, s,CHPh2), 4.81-4.89 (2H, s, CH2CCl3), 4.65(1H, d, J = 4Hz, C5 CH), 4.56(1H, s, C3 CH), 4.28-4.30(1H, m, C6 CH), 3.45-3.69 (2H, m,CH2S), 1.56 (3H, s, Me), 1.11 (3H, s, Me).
(b)6β−(2’,2’,2’−トリクロロエトキシカルボニルスルファニルメチル)−ペニシリン酸ベンズヒドリル1,1−ジオキシド(11)
CH2Cl2(16mL)中のTroc−保護ペニシリネート10(1.00g,1.70mmol)の溶液に、酢酸(2.5mL)およびKMnO4(0.64g,4.07mmol)を添加した。混合物を、室温にて、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、氷浴中で冷却し、過剰KMnO4を、NaOCH3の水溶液で、分解した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてCH2Cl2)によって精製して、0.62g(59%)のβ−異性体(11)および0.25g(24%)の対応するα−異性体を得た。β異性体(11):1H NMR(CDCl3) δ=7.31-7.40 (10H, m, Ar), 6.98(1H, s, CHPh2), 4.89, 4.86, 4.84, 4.82 (2H, d of d, CH2CC13), 4.65(1H, d, J = 4.0 Hz, C5 CH), 4.56(1H, s, C3 CH), 4.28-4.30(1H, m, C6 CH), 3.45-3.69 (2H, m, CH2S), 1.56 (3H, s, Me), 1.11 (3H, s, Me). LRMS FAB(M+Li)+ C25H24Cl3LiNO7S2として計算値: 626.0, 実測値; 625.7.
CH2Cl2(16mL)中のTroc−保護ペニシリネート10(1.00g,1.70mmol)の溶液に、酢酸(2.5mL)およびKMnO4(0.64g,4.07mmol)を添加した。混合物を、室温にて、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、氷浴中で冷却し、過剰KMnO4を、NaOCH3の水溶液で、分解した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤としてCH2Cl2)によって精製して、0.62g(59%)のβ−異性体(11)および0.25g(24%)の対応するα−異性体を得た。β異性体(11):1H NMR(CDCl3) δ=7.31-7.40 (10H, m, Ar), 6.98(1H, s, CHPh2), 4.89, 4.86, 4.84, 4.82 (2H, d of d, CH2CC13), 4.65(1H, d, J = 4.0 Hz, C5 CH), 4.56(1H, s, C3 CH), 4.28-4.30(1H, m, C6 CH), 3.45-3.69 (2H, m, CH2S), 1.56 (3H, s, Me), 1.11 (3H, s, Me). LRMS FAB(M+Li)+ C25H24Cl3LiNO7S2として計算値: 626.0, 実測値; 625.7.
(c)6β−(メルカプトメチル)ペニシリン酸ベンズヒドリル−1,1−ジオキシド(12)
乾燥THF(8mL)および乾燥MeOH(8mL)の混合物中のTroc誘導体11(0.621g,1.0mmol)の溶液に、酢酸(4mL)および亜鉛−銅カップル(2.0g)を添加した。反応混合物を、1時間、室温にて撹拌した。次いで、混合物を、Celiteを介してろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、CH2Cl2(20mL)中に溶解し、得られた溶液を、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル(溶離剤としてCH2Cl2)上のフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、0.24g(54%)純粋生成物を得た。 1H NMR (CDC13) δ=7.32-7.39 (10H,m, Ar), 6.98(1H, s,CHPh2), 4.67-4. 65(1H, d, J = 4 Hz, C5 CH), 4.54(1H, s, C3 CH), 4.06-4.12(1H,m, C6 CH), 3.00-3.37 (2H,m, CH2S), 1.81-(1H, d of d, J=7.8 および 9.7Hz, SH), 1.56 (3H, s, Me), 1.13 (3H, s, Me).13C NMR (CDC13) 8= 173. 3,166. 5,139. 2,139. 0, 129.24, 129.20, 129.1, 128.8, 128.2, 127.3, 127.2, 79.6, 65.0, 64.8, 63.4, 57.2, 20.1, 18.2, 17.9. IR (neat) 2571,1794, 1755cm-1.HRMS FAB (M+Li)+ C22H23LiNO5S2として計算値: 452.1178 ; 実測値 452.1196.
乾燥THF(8mL)および乾燥MeOH(8mL)の混合物中のTroc誘導体11(0.621g,1.0mmol)の溶液に、酢酸(4mL)および亜鉛−銅カップル(2.0g)を添加した。反応混合物を、1時間、室温にて撹拌した。次いで、混合物を、Celiteを介してろ過し、蒸発乾固させた。残留物を、CH2Cl2(20mL)中に溶解し、得られた溶液を、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、蒸発させた。シリカゲル(溶離剤としてCH2Cl2)上のフラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製によって、0.24g(54%)純粋生成物を得た。 1H NMR (CDC13) δ=7.32-7.39 (10H,m, Ar), 6.98(1H, s,CHPh2), 4.67-4. 65(1H, d, J = 4 Hz, C5 CH), 4.54(1H, s, C3 CH), 4.06-4.12(1H,m, C6 CH), 3.00-3.37 (2H,m, CH2S), 1.81-(1H, d of d, J=7.8 および 9.7Hz, SH), 1.56 (3H, s, Me), 1.13 (3H, s, Me).13C NMR (CDC13) 8= 173. 3,166. 5,139. 2,139. 0, 129.24, 129.20, 129.1, 128.8, 128.2, 127.3, 127.2, 79.6, 65.0, 64.8, 63.4, 57.2, 20.1, 18.2, 17.9. IR (neat) 2571,1794, 1755cm-1.HRMS FAB (M+Li)+ C22H23LiNO5S2として計算値: 452.1178 ; 実測値 452.1196.
実施例3 6β−(メルカプトメチル)ペニカリン酸1,1−ジオキシドのナトリウム塩(13)
m−クレゾール(0.5mL)中のベンズヒドリルエステル12(70mg,0.16mmol)の溶液を、2.5時間、50℃まで加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、水性NaHCO3(4mLの脱イオン水中に15mg)で処理した。水性層を、溶離剤として脱イオン水を用いて、CHP20P(Mitsubishi Chemical Corporation)のカラム上で精製して、25mg(53%)の最終生成物を得た。1H NMR(D20) δ = 4. 93(1H, d, J = 4.0 Hz, C5 CH), 4.13-4. 17(1H,m, C6 CH), 4.12(1H, s, C3 CH), 2.83-3. 03 (2H,m, CH2S), 1.41 (3H, s, Me), 1. 28 (3H, s, Me).
m−クレゾール(0.5mL)中のベンズヒドリルエステル12(70mg,0.16mmol)の溶液を、2.5時間、50℃まで加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、水性NaHCO3(4mLの脱イオン水中に15mg)で処理した。水性層を、溶離剤として脱イオン水を用いて、CHP20P(Mitsubishi Chemical Corporation)のカラム上で精製して、25mg(53%)の最終生成物を得た。1H NMR(D20) δ = 4. 93(1H, d, J = 4.0 Hz, C5 CH), 4.13-4. 17(1H,m, C6 CH), 4.12(1H, s, C3 CH), 2.83-3. 03 (2H,m, CH2S), 1.41 (3H, s, Me), 1. 28 (3H, s, Me).
実施例3 6β−(ヒドロキシメチル)ペニシリネートのナトリウム塩(16)
(a)6β−(ヒドロキシメチル)ペニシリン酸ベンズヒドリル−1,1−ジオキシド(14)
CH2Cl2(10mL)およびpH=6.4のリン酸緩衝液(10mL)の2相混合物中のアルコール5(0.65g,1.63mmol)の溶液に、mCPBA(0.88g,3.6mmol)を添加した。混合物を、室温にて、一晩撹拌し、次いで、さらなるCH2Cl2(20mL)で希釈した。有機層を、水性NaHSO3、水性NaHCO3、水、およびブラインで洗浄した。有機層を、引き続いて、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル(溶離剤として8%EtOAc/CH2Cl2)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.63g(90%)純粋生成物を得た。1H NMR(CDC13) δ= 7.33-7. 39(lOH, m, Ar), 6.99(1H, s, CHPh2), 4.66-4. 67(1H, d, C5 CH), 4.57(1H, s, C3 CH), 4.11-4. 35 (3H, m, C6 CHおよびCH20), 1.60 (3H, s, Me), 1.12 (3H, s, Me). LRMS FAB (M+Li)+ C22H23LiNO6Sとして計算値436.1; 実測値: 435. 8.
(a)6β−(ヒドロキシメチル)ペニシリン酸ベンズヒドリル−1,1−ジオキシド(14)
CH2Cl2(10mL)およびpH=6.4のリン酸緩衝液(10mL)の2相混合物中のアルコール5(0.65g,1.63mmol)の溶液に、mCPBA(0.88g,3.6mmol)を添加した。混合物を、室温にて、一晩撹拌し、次いで、さらなるCH2Cl2(20mL)で希釈した。有機層を、水性NaHSO3、水性NaHCO3、水、およびブラインで洗浄した。有機層を、引き続いて、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル(溶離剤として8%EtOAc/CH2Cl2)上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.63g(90%)純粋生成物を得た。1H NMR(CDC13) δ= 7.33-7. 39(lOH, m, Ar), 6.99(1H, s, CHPh2), 4.66-4. 67(1H, d, C5 CH), 4.57(1H, s, C3 CH), 4.11-4. 35 (3H, m, C6 CHおよびCH20), 1.60 (3H, s, Me), 1.12 (3H, s, Me). LRMS FAB (M+Li)+ C22H23LiNO6Sとして計算値436.1; 実測値: 435. 8.
(b)6β−(ヒドロキシメチル)ペニシリネート−1,1−ジオキシドのナトリウム塩(15)
クレゾール(0.9mL)中のエステル14(0.1g,0.23mmol)の溶液を、50℃にて、4時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、水性NaHCO3(4mLの脱イオン水中に20mg,0.23mmol)で処理した。次いで、分離した水性層を、脱イオン水を溶離剤として用いて、CHP20P(Mitsubishi Chemical Corporation)のカラム上で精製して、33mg(50%)純粋化合物を得た。1H NMR (D20) δ=4.97(1H, d, J = 4.0 Hz, C5 CH), 4.22(1H, s, C3 CH), 3.96-4.23 (3H, m, C6 CH および CH20), 1.49 (3H, s, Me), 1.38 (3H, s, Me).
クレゾール(0.9mL)中のエステル14(0.1g,0.23mmol)の溶液を、50℃にて、4時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、水性NaHCO3(4mLの脱イオン水中に20mg,0.23mmol)で処理した。次いで、分離した水性層を、脱イオン水を溶離剤として用いて、CHP20P(Mitsubishi Chemical Corporation)のカラム上で精製して、33mg(50%)純粋化合物を得た。1H NMR (D20) δ=4.97(1H, d, J = 4.0 Hz, C5 CH), 4.22(1H, s, C3 CH), 3.96-4.23 (3H, m, C6 CH および CH20), 1.49 (3H, s, Me), 1.38 (3H, s, Me).
(c)6β−(ヒドロキシメチル)ペニシリネートのナトリウム塩(16)
上記の15の場合で利用したものと同じ方法によって、5から調製した(収率=35%)1H NMR (D20) δ=5.39(1H, d, J = 4.0 Hz, C5 CH), 4.11(1H, s, C3 CH), 3.57-3. 86 (3H, m, C6 CH およびCH20), 1.56 (3H, s, Me), 1.45 (3H, s, Me).
上記の15の場合で利用したものと同じ方法によって、5から調製した(収率=35%)1H NMR (D20) δ=5.39(1H, d, J = 4.0 Hz, C5 CH), 4.11(1H, s, C3 CH), 3.57-3. 86 (3H, m, C6 CH およびCH20), 1.56 (3H, s, Me), 1.45 (3H, s, Me).
実施例4 6α−(メルカプトメチル)ペニシリネートのナトリウム塩(21)
(a)6α−(ヒドロキシメチル)ペニシリン酸ベンズヒドリル(17)
乾燥MeOH中のブロモアルコール4(2.0g,4.2mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン(1.28g,1.56mL,6.3mmol)を添加した。次いで、反応混合物を1.5時間、室温にて撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤として7% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、α:β異性体それぞれの85:15混合物を得た。α−異性体:1H NMR(CDC13) δ=7.29-7.36(10H, m, Ar), 6.92(1H, s, CHPh2), 5.33(1H, d, J= 1. 6 Hz, C5 CH), 4.58(1H, s, C3 CH), 4.00-4.09 (2H, m,CH20), 3.51-3.53(1H, m, C6 CH), 1.62 (3H, s, Me), 1.25 (3H, s, Me).
(a)6α−(ヒドロキシメチル)ペニシリン酸ベンズヒドリル(17)
乾燥MeOH中のブロモアルコール4(2.0g,4.2mmol)の溶液に、トリブチルホスフィン(1.28g,1.56mL,6.3mmol)を添加した。次いで、反応混合物を1.5時間、室温にて撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤として7% EtOAc/CH2Cl2)によって精製して、α:β異性体それぞれの85:15混合物を得た。α−異性体:1H NMR(CDC13) δ=7.29-7.36(10H, m, Ar), 6.92(1H, s, CHPh2), 5.33(1H, d, J= 1. 6 Hz, C5 CH), 4.58(1H, s, C3 CH), 4.00-4.09 (2H, m,CH20), 3.51-3.53(1H, m, C6 CH), 1.62 (3H, s, Me), 1.25 (3H, s, Me).
(b)6α−[(メタンスルホニルオキシ)メチル]ペニシリン酸ベンズヒドリル(18)
上記の6につき記載したものと同じ方法によって、17から調製した。β−(ヒドロキシメチルペニシリネート)が塩化メシルとよりゆっくりと反応したという事実のため、α:βの異性体率をそれぞれ95:5まで改善することが可能であった。lH NMR(CDC13) δ=7.29-7.36 (10H, m, Ar), 6.93(1H, s, CHPh2), 5.35(1H, d, J = 1.2 Hz, C5 CH), 4.51-4.58 (3H, m, C3 CH およびCH20), 3.66-3.69(1H, m, C6 CH), 3.00 (3H, s,S02Me), 1.62 (3H, s, Me), 1.25 (3H, s, Me).
上記の6につき記載したものと同じ方法によって、17から調製した。β−(ヒドロキシメチルペニシリネート)が塩化メシルとよりゆっくりと反応したという事実のため、α:βの異性体率をそれぞれ95:5まで改善することが可能であった。lH NMR(CDC13) δ=7.29-7.36 (10H, m, Ar), 6.93(1H, s, CHPh2), 5.35(1H, d, J = 1.2 Hz, C5 CH), 4.51-4.58 (3H, m, C3 CH およびCH20), 3.66-3.69(1H, m, C6 CH), 3.00 (3H, s,S02Me), 1.62 (3H, s, Me), 1.25 (3H, s, Me).
(c)6α−(アセチルスルファニルメチル)ペニシリン酸ベンズヒドリル(19)
上記の7につき記載したものと同じ方法によって、18から調製した(収率=85%) 1H NMR (CDCl3) δ=7.28-7.36 (10H, m, Ar), 6.92 (1H, s, CHPh2), 5.11 (1H, d, J = 1.6 Hz, C5 CH), 4.56 (1H, s, C3 CH), 3.50-3.54 (1H, m, C6 CH), 3.25-3.38 (2H, m, CH20), 2.34 (3H, s, SO2Me), 1.59 (3H, s, Me), 1.23 (3H, s, Me).
上記の7につき記載したものと同じ方法によって、18から調製した(収率=85%) 1H NMR (CDCl3) δ=7.28-7.36 (10H, m, Ar), 6.92 (1H, s, CHPh2), 5.11 (1H, d, J = 1.6 Hz, C5 CH), 4.56 (1H, s, C3 CH), 3.50-3.54 (1H, m, C6 CH), 3.25-3.38 (2H, m, CH20), 2.34 (3H, s, SO2Me), 1.59 (3H, s, Me), 1.23 (3H, s, Me).
(d)6α−(メルカプトメチル)ペニシリン酸ベンズヒドリル(20)
上記の8につき記載したものと同じ方法によって、19から調製した(収率=89%)。1H NMR(CDC13) δ=7.28-7.37 (10H, m, Ar), 6.93(1H, s,CHPh2), 5.23(1H, d, J= 1. 2 Hz, C5 CH), 4.57(1H, s, C3 CH), 3.53-3. 56(1H, m, C6 CH), 2.88-3. 03 (2H, m, CH2S), 1.61 (3H, s, Me), 1.25 (3H, s, Me). 13C NMR(CDC13) δ= 172. 2,167. 2,139. 65, 139.57, 129.02, 129.00, 128.76, 128.61, 127.94, 127.47, 78.71, 70.02, 66.06, 65.99, 64.22,33. 58, 26.35, 22.72. IR (neat)2566. 7 (SH), 1774.2, 1746.8cm-1. HRMS (FAB), (M+Li)+, C22H23LiNO3S2として計算値420.1279 ; 実測値 420.1277.
上記の8につき記載したものと同じ方法によって、19から調製した(収率=89%)。1H NMR(CDC13) δ=7.28-7.37 (10H, m, Ar), 6.93(1H, s,CHPh2), 5.23(1H, d, J= 1. 2 Hz, C5 CH), 4.57(1H, s, C3 CH), 3.53-3. 56(1H, m, C6 CH), 2.88-3. 03 (2H, m, CH2S), 1.61 (3H, s, Me), 1.25 (3H, s, Me). 13C NMR(CDC13) δ= 172. 2,167. 2,139. 65, 139.57, 129.02, 129.00, 128.76, 128.61, 127.94, 127.47, 78.71, 70.02, 66.06, 65.99, 64.22,33. 58, 26.35, 22.72. IR (neat)2566. 7 (SH), 1774.2, 1746.8cm-1. HRMS (FAB), (M+Li)+, C22H23LiNO3S2として計算値420.1279 ; 実測値 420.1277.
(e)6α−(メルカプトメチル)ペニシリネートのナトリウム塩(21)
化合物9につき上記したものと同じ方法によって、20から調製した(収率41%)1H NMR(D20) δ=5.04(1H, d, J = 1.4 Hz, C5 CH), 4.08(1H, s, C3 CH), 3.34-3.38(1H, m, C6 CH), 2.70-2. 95 (2H, m, CH2S), 1.45(1H, s, Me), 1.34(1H, s, Me).
化合物9につき上記したものと同じ方法によって、20から調製した(収率41%)1H NMR(D20) δ=5.04(1H, d, J = 1.4 Hz, C5 CH), 4.08(1H, s, C3 CH), 3.34-3.38(1H, m, C6 CH), 2.70-2. 95 (2H, m, CH2S), 1.45(1H, s, Me), 1.34(1H, s, Me).
実施例5 6α−(メルカプトメチル)ペニカリン酸1,1−ジオキシドのナトリウム塩(25)
(a)6α−(2’,2’,2’−トリクロロエトキシカルボニルスルファニルメチル)−ペニシリン酸ベンズヒドリル(22)
上記の化合物10の調製において使用したものと同じ手順によって、20から調製した(収率=69%)。1H NMR (CDC13)δ=7.29-7.36 (10H, m, Ar), 6.93(1H, s, CHPh2), 5.21(1H, d, J= 1.6Hz), 4.87, 4.84, 4.83, 4.80 (2H, ABq, CH2CC13), 4.57(1H, s, C3 CH), 3.61-3.65(1H, m, C6 CH), 3.28-3.46 (2H, m, CH2S), 1.60 (3H, s, Me), 1.24 (3H, s, Me).
(a)6α−(2’,2’,2’−トリクロロエトキシカルボニルスルファニルメチル)−ペニシリン酸ベンズヒドリル(22)
上記の化合物10の調製において使用したものと同じ手順によって、20から調製した(収率=69%)。1H NMR (CDC13)δ=7.29-7.36 (10H, m, Ar), 6.93(1H, s, CHPh2), 5.21(1H, d, J= 1.6Hz), 4.87, 4.84, 4.83, 4.80 (2H, ABq, CH2CC13), 4.57(1H, s, C3 CH), 3.61-3.65(1H, m, C6 CH), 3.28-3.46 (2H, m, CH2S), 1.60 (3H, s, Me), 1.24 (3H, s, Me).
(b)6α−(2’,2’,2’−トリクロロエトキシカルボニルスルファニルメチル)−ペニシリン酸ベンズヒドリル1,1−ジオキシド(23)
上記の化合物11の調製において使用したものと同じ方法によって、22から調製した(収率=90%)。1H NMR(CDC13) δ=7.29-7.36 (10H, m, Ar), 6.93(1H, s, CHPh2), 4.894, 4.865, 4.859, 4.829 (ABq,CH2CC13), 4.55(1H, d, J= 1. 9 Hz, C5 CH), 4.48(1H, s, C3 CH), 4.01-4. 03(1H, m, C6 CH), 3.40-3. 49 (2H, m, CH2S), 1.57 (3H, s, Me), 1.11 (3H, s, Me).
LRMS (FAB)(M+Li)+ C25H24Cl3LiNO7S2として計算値: 626.0,実測値; 625.6.
上記の化合物11の調製において使用したものと同じ方法によって、22から調製した(収率=90%)。1H NMR(CDC13) δ=7.29-7.36 (10H, m, Ar), 6.93(1H, s, CHPh2), 4.894, 4.865, 4.859, 4.829 (ABq,CH2CC13), 4.55(1H, d, J= 1. 9 Hz, C5 CH), 4.48(1H, s, C3 CH), 4.01-4. 03(1H, m, C6 CH), 3.40-3. 49 (2H, m, CH2S), 1.57 (3H, s, Me), 1.11 (3H, s, Me).
LRMS (FAB)(M+Li)+ C25H24Cl3LiNO7S2として計算値: 626.0,実測値; 625.6.
(c)6α−(メルカプトメチル)ペニシリン酸ベンズヒドリル−1,1−ジオキシド24
上記の化合物12の調製において使用したものと同じ方法によって、23から調製した(収率=77%)。lH NMR (CDC13) δ= 7. 30-7.39 (10H, m, Ar), 6.96 (1H, s, CHPh2), 4. 55 (1H, d, J = 1.8 Hz, C5 CH), 4.49 (1H, s, C3 CH), 3.95-3. 98 (1H, m, C6 CH), 3.01-3. 05 (2H, m, CH2S), 1.64-1. 68 (1H, t, J = 8.6 Hz, SH), 1. 58 (3H, s, Me), 1.14 (3H, s, Me). 13C NMR (CDC13) δ = 171.07, 166.22, 139.29, 139.10, 129.21, 129.11, 128. 79,128. 01,127. 26,79. 55,65. 44,63. 65,63. 29,55. 50,21. 44,20. 18, 19.11. IR (neat) 2570 (SH), 1793,1755cm-1. HRMS (FAB)(M+Li)+ C22H23LiNO5S2として計算値: 452.1178 ; 実測値 452.1171.
上記の化合物12の調製において使用したものと同じ方法によって、23から調製した(収率=77%)。lH NMR (CDC13) δ= 7. 30-7.39 (10H, m, Ar), 6.96 (1H, s, CHPh2), 4. 55 (1H, d, J = 1.8 Hz, C5 CH), 4.49 (1H, s, C3 CH), 3.95-3. 98 (1H, m, C6 CH), 3.01-3. 05 (2H, m, CH2S), 1.64-1. 68 (1H, t, J = 8.6 Hz, SH), 1. 58 (3H, s, Me), 1.14 (3H, s, Me). 13C NMR (CDC13) δ = 171.07, 166.22, 139.29, 139.10, 129.21, 129.11, 128. 79,128. 01,127. 26,79. 55,65. 44,63. 65,63. 29,55. 50,21. 44,20. 18, 19.11. IR (neat) 2570 (SH), 1793,1755cm-1. HRMS (FAB)(M+Li)+ C22H23LiNO5S2として計算値: 452.1178 ; 実測値 452.1171.
(d)6α−(メルカプトメチル)ペニカリン酸1,1−ジオキシドのナトリウム塩(25)
上記の化合物13の調製において使用したものと同じ方法によって、24から調製した。1H NMR (D20) δ = 5.12(1H, s, C5 CH), 4.37(1H, s, C3 CH), 3.76-3. 81(1H, m, C6 CH), 3.14-3. 26 (2H, m, CH2S), 1.72 (3H, s, Me), 1.19 (3H, s, Me).
上記の化合物13の調製において使用したものと同じ方法によって、24から調製した。1H NMR (D20) δ = 5.12(1H, s, C5 CH), 4.37(1H, s, C3 CH), 3.76-3. 81(1H, m, C6 CH), 3.14-3. 26 (2H, m, CH2S), 1.72 (3H, s, Me), 1.19 (3H, s, Me).
実施例6.6α−(ヒドロキシメチル)ペニシリネートのナトリウム塩(28)
(a)6α−(ヒドロキシメチル)ペニシリン酸ベンズヒドリル−1,1−ジオキシド(26)
上記の化合物14の調製につき記載したものと同じ方法を用いて、17から調製した(収率=90%)。1H NMR(CDC13) δ = 7.30-7. 52(1OH, m, Ar), 6.96(1H, s,CHPh2), 4.66(1H, d, J = 1. 8 Hz, C5 CH), 4.50(1H, s, C3 CH), 3.98-4. 18 (2H, m, CH20), 3.88-3. 89(1H, m, C6 CH), 1.57 (3H, s, Me), 1.13 (3H, s, Me).
LRMS (FAB) (M+Li)+ C22H23LiNO6Sとして計算値 436.1 ; 実測値: 435.8.
(a)6α−(ヒドロキシメチル)ペニシリン酸ベンズヒドリル−1,1−ジオキシド(26)
上記の化合物14の調製につき記載したものと同じ方法を用いて、17から調製した(収率=90%)。1H NMR(CDC13) δ = 7.30-7. 52(1OH, m, Ar), 6.96(1H, s,CHPh2), 4.66(1H, d, J = 1. 8 Hz, C5 CH), 4.50(1H, s, C3 CH), 3.98-4. 18 (2H, m, CH20), 3.88-3. 89(1H, m, C6 CH), 1.57 (3H, s, Me), 1.13 (3H, s, Me).
LRMS (FAB) (M+Li)+ C22H23LiNO6Sとして計算値 436.1 ; 実測値: 435.8.
(b)6α−(ヒドロキシメチル)ペニシリネート−1,1−ジオキシドのナトリウム塩(27)
上記、化合物15の調製につき記載したものと同じ方法を用いて、26から調製した(収率=59%)。1H NMR(D20) δ= 4.91(1H, d, J= 1. 4 Hz, C5 CH), 4.17(1H, s, C3 CH), 3.91-4. 05 (2H, m, CH20), 3.80-3. 85(1H, m, C6 CH), 1.51 (3H, s, Me), 1. 38 (3H, s, Me).
上記、化合物15の調製につき記載したものと同じ方法を用いて、26から調製した(収率=59%)。1H NMR(D20) δ= 4.91(1H, d, J= 1. 4 Hz, C5 CH), 4.17(1H, s, C3 CH), 3.91-4. 05 (2H, m, CH20), 3.80-3. 85(1H, m, C6 CH), 1.51 (3H, s, Me), 1. 38 (3H, s, Me).
(c)6α−(ヒドロキシメチル)ペニシリネートのナトリウム塩(28)
上記の16の調製につき記載したものと同じ手順を用いて、17から調製した(収率=35%)。1H NMR (D20) δ=5.17(1H, d,J = 1. 4 Hz, C5 CH), 4.16(1H, s, C3 CH), 3.82-3.89 (2H, m, CH20), 3.46(1H, m, C6 CH), 1.53 (3H, s, Me), 1.41 (3H, s, Me).
上記の16の調製につき記載したものと同じ手順を用いて、17から調製した(収率=35%)。1H NMR (D20) δ=5.17(1H, d,J = 1. 4 Hz, C5 CH), 4.16(1H, s, C3 CH), 3.82-3.89 (2H, m, CH20), 3.46(1H, m, C6 CH), 1.53 (3H, s, Me), 1.41 (3H, s, Me).
実施例7 次のものは、ヒトにおける治療的または予防的使用に対する式Iの化合物(「化合物」)を含有する代表的な医薬用量形態を示す。
(i)錠剤1 mg/錠剤
「化合物X」 100.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメローセナトリウム 12.0
微結晶セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
300.0
「化合物X」 100.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメローセナトリウム 12.0
微結晶セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
300.0
(ii)錠剤2 mg/錠剤
「化合物X」 20.0
微結晶セルロース 410.0
スターチ 50.0
ナトリウムスターチグリコラート 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
500.0
「化合物X」 20.0
微結晶セルロース 410.0
スターチ 50.0
ナトリウムスターチグリコラート 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
500.0
(iii)カプセル剤 mg/カプセル剤
「化合物X」 10.0
コロイド状二酸化ケイ素 1.5
ラクトース 465.5
アルファ化澱粉 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
600.0
「化合物X」 10.0
コロイド状二酸化ケイ素 1.5
ラクトース 465.5
アルファ化澱粉 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
600.0
(iv)注射1(mg/ml) mg/ml
「化合物X」(遊離酸形態) 1.0
二塩基性リン酸ナトリウム 12.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0N水酸化ナトリウム溶液
(7.0ないし7.5にpH調整) 適量
注射用の水 適量加えて1mLとする
「化合物X」(遊離酸形態) 1.0
二塩基性リン酸ナトリウム 12.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0N水酸化ナトリウム溶液
(7.0ないし7.5にpH調整) 適量
注射用の水 適量加えて1mLとする
(v)注射2(10mg/ml) mg/ml
「化合物X」(遊離酸形態) 10.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.3
二塩基性リン酸ナトリウム 1.1
ポリエチレングリコール4000 200.0
1N水酸化ナトリウム溶液
(7.0ないし7.5にpH調整) 適量
注射用の水 適量加えて1mLとする
「化合物X」(遊離酸形態) 10.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.3
二塩基性リン酸ナトリウム 1.1
ポリエチレングリコール4000 200.0
1N水酸化ナトリウム溶液
(7.0ないし7.5にpH調整) 適量
注射用の水 適量加えて1mLとする
(vi)エアゾール mg/缶
「化合物X」 20.0
オレイン酸 10.0
トリクロロモノフルオロメタン 5,000.0
ジクロロジフルオロメタン 10,000.0
ジクロロテトラフルオロエタン 5,000.0
「化合物X」 20.0
オレイン酸 10.0
トリクロロモノフルオロメタン 5,000.0
ジクロロジフルオロメタン 10,000.0
ジクロロテトラフルオロエタン 5,000.0
(vii)錠剤 mg/錠剤
「化合物X」 100.0
β−ラクタム抗生物質 100.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメローセナトリウム 12.0
微結晶セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
400.0
「化合物X」 100.0
β−ラクタム抗生物質 100.0
ラクトース 77.5
ポビドン 15.0
クロスカルメローセナトリウム 12.0
微結晶セルロース 92.5
ステアリン酸マグネシウム 3.0
400.0
(viii)錠剤 mg/錠剤
「化合物X」 20.0
β−ラクタム抗生物質 10.0
微結晶セルロース 410.0
スターチ 50.0
ナトリウムスターチグリコラート 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
510.0
「化合物X」 20.0
β−ラクタム抗生物質 10.0
微結晶セルロース 410.0
スターチ 50.0
ナトリウムスターチグリコラート 15.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
510.0
(ix)カプセル剤 mg/カプセル剤
「化合物X」 10.0
β−ラクタム抗生物質 10.0
コロイド性二酸化シリコン 1.5
ラクトース 465.5
アルファ化澱粉 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
610.0
「化合物X」 10.0
β−ラクタム抗生物質 10.0
コロイド性二酸化シリコン 1.5
ラクトース 465.5
アルファ化澱粉 120.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
610.0
(x)注射1(1mg/ml) mg/ml
「化合物X」(遊離酸形態) 1.0
β−ラクタム抗生物質 1.0
二塩基性リン酸ナトリウム 12.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0N水酸化ナトリウム溶液
(7.0ないし7.5にpH調整) 適量
注射用の水 適量加えて1mLとする
「化合物X」(遊離酸形態) 1.0
β−ラクタム抗生物質 1.0
二塩基性リン酸ナトリウム 12.0
一塩基性リン酸ナトリウム 0.7
塩化ナトリウム 4.5
1.0N水酸化ナトリウム溶液
(7.0ないし7.5にpH調整) 適量
注射用の水 適量加えて1mLとする
上記の処方は、医薬技術の分野でよく知られる従来の手順によって入手可能である。上記処方におけるβ−ラクタム抗生物質は、上記本明細書中で具体的に同定されたものを含むいずれのβ−ラクタム抗生物質であってもよい。
全ての公報、特許、および特許文献は、引用によって個々に組み込まれるように、本明細書中に引用によって組み込まれる。本発明は、様々な具体的および好ましい具体例ならびに技術への言及をもって記載されてきた。しかしながら、本発明の精神および範囲内にありつつも、多くの変化および修飾が可能であることは理解されるべきである。
Claims (34)
- 式(I):
R1は、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり;
R2は、水素、カルボキシ、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C1−C10)アルカノイル、(C2−C10)アルキニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり;
R3は、水素、カルボキシ、(C1−C10)アルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルカノイル、(C3−C8)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールアキル、アルコキシカルボニル、オキサゾリニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり;あるいは−CH2Raであり、ここにRaは、ハロ、シアノ、シアナト、−ORb、−NRcRd、アジド、−SRe、O−CO−Rf、アリール、ヘテロアリール、(C3−C8)シクロアルキル、オキサゾリニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシである;
R4は、水素、カルボキシ、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルカノイル、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、オキサゾリニル、イソアゾリジニル、モルホリニル、ヘテロアリールカルボニル、アルカノイルオキシ、またはアルコキシであり;
nは、0、1、または2であり;
Rbは、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、−C(=O)N(Rf)2、アリール、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、あるいは(C1−C10)アルカノイルであり、ここに各Rfは、独立して、水素、(C1−C10)アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールである;
各RcまたはRdは、独立して、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルカノイル、−C(=O)N(Rf)2、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルであり、ここに各Rfは、独立して、水素、(C1−C10)アルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり;あるいはRcおよびRdは、それらが結合している窒素と一緒になって、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピロリル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、ピラゾリル、インドリル、またはテトラゾリルであり; ならびに
Reは、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、シアノ、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルであり;
ここに、R1ないしR4、RaないしRe、またはRfないしRgの(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C2−C10)アルケニル、(C2−C10)アルキニル、(C1−C10)アルカノイル、アリール、ベンジル、フェネチル、ヘテロアリール、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、またはモルホリニルのいずれも、所望により、1、2、または3つのZで置換されていてもよく;各Zは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルカノイル、(C2−C10)アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、またはヘテロアリールである]
の化合物またはその医薬上許容される塩。 - Zのアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、またはフェネチルのいずれも、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルカノイル、(C2−C10)アルカノイルオキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される1、2、または3つの置換基で置換されていてもよい請求項1記載の化合物。
- R1およびR2が水素である請求項1記載の化合物。
- R3がメチルである請求項1ないし3のいずれか1記載の化合物。
- R3が−CH2Raである請求項1ないし3のいずれか1記載の化合物。
- Raがハロ、シアノ、シアナト、−ORb−NRcRd、アジド、または−SReである請求項5記載の化合物。
- R3が−CH2ORaである請求項1ないし3のいずれか1記載の化合物。
- Raが、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルカノイル、(C2−C10)アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、または−SRnで置換されていてもよいC2−アルカノイルであり;Rnは、水素、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリール、ベンジル、フェネチル、またはヘテロアリールであり;ここにアリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ベンジル、またはフェネチルのいずれも、所望により、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C10)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C1−C10)アルコキシ、(C1−C10)アルカノイル、(C2−C10)アルカノイルオキシ、およびトリフルオロメチルよりなる群から選択される1、2、または3つの置換基で置換されていてもよい請求項7記載の化合物。
- R3がアセトキシメチル、フェニルアセトキシメチル、フェノキシアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ピリジルアセトキシメチル、トリアゾリルアセトキシメチル、イミダゾリルアセトキシメチル、テトラゾリルチオアセトキシメチル、または所望によりテトラゾール環上で(C1−C6)アルキルによって置換されるテトラゾリルチオアセトキシメチル、またはアリールである請求項1ないし3のいずれか1記載の化合物。
- R3がアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、ホルミルオキシメチル、フェニルアセトキシメチル、(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルチオ)アセトキシメチル、(3,4−ジヒドロキシフェニル)アセトキシメチル、3,4−ジ(4−メトキシベンジルオキシ)フェニルアセトキシメチル、クロロメチル、ホルミル、または2−シアノビニルである請求項1ないし3のいずれか1記載の化合物。
- R3がアセトキシメチル、クロロアセトキシメチル、フェニルアセトキシメチル、(3,4−ジヒドロキシフェニル)アセトキシメチル、または(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イルチオ)アセトキシメチルである請求項1ないし3のいずれか1記載の化合物。
- R4が水素またはジフェニルメチルである請求項1ないし11のいずれか1記載の化合物。
- 請求項12記載の化合物の医薬上許容される塩。
- R1およびR2が水素であり、R3がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、ペンチル、3−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、またはデシルであって、R4が水素である請求項1記載の化合物。
- nが2であり、R1およびR2が水素であり、R3がメチルであって、R4が水素である請求項1記載の化合物。
- 請求項15記載の化合物の医薬上許容される塩。
- 医薬上許容される担体と合わせた請求項1ないし16いずれか1記載の化合物を含む医薬組成物。
- さらにβ−ラクタム抗生物質を含む請求項17記載の組成物。
- 抗生物質がアモキシシリンまたはピペラシリンである請求項18記載の組成物。
- メタロ−β−ラクタマーゼを、有効量の請求項1ないし16いずれか1記載の化合物と接触させることを特徴とするセリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼを同時に阻害する方法。
- セリン−β−ラクタマーゼを、有効量の請求項1ないし16いずれか1記載の化合物と接触させることを特徴とするセリンβ−ラクタマーゼを阻害する方法。
- メタロ−β−ラクタマーゼを、有効量の請求項1ないし16いずれか1記載の化合物と接触させることを特徴とするメタロ−β−ラクタマーゼを阻害する方法。
- β−ラクタマーゼを、化合物とインビトロで接触させる請求項20、21、または22記載の方法。
- β−ラクタマーゼを、化合物とインビボで接触させる請求項20、21、または22記載の方法。
- 有効量の請求項1ないし16いずれか1記載の化合物と併せて、β−ラクタム抗生物質を、その必要がある哺乳動物に投与することを特徴とするβ−ラクタム抗生物質の活性を強める方法。
- 有効阻害量の請求項1ないし16いずれか1記載の化合物を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする該哺乳動物におけるβ−ラクタマーゼを阻害する治療方法。
- 哺乳動物がヒトである請求項26記載の方法。
- 哺乳動物に、有効量のβ−ラクタム抗生物質を、有効β−ラクタマーゼ阻害量の請求項1ないし16いずれか1記載の化合物と併せて投与することを特徴とする哺乳動物におけるβ−ラクタム耐性細菌感染症を治療する方法。
- そのような治療を必要とする哺乳動物に、請求項1ないし16いずれか1記載の化合物の有効阻害量を投与することを特徴とする該哺乳動物におけるセリンβ−ラクタマーゼの少なくとも1つまたはメタロ−β−ラクタマーゼの1つを阻害する治療方法。
- セリンβ−ラクタマーゼがクラスAまたはクラスCセリンβ−ラクタマーゼのいずれかである請求項29記載の方法。
- 医学療法における、請求項1ないし16いずれか1記載の化合物の使用。
- 哺乳動物におけるセリン−およびメタロ−β−ラクタマーゼ活性を減少させるのに有効な薬物を調製するための請求項1ないし16いずれか1記載の化合物の使用。
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