Procédé perfectionné de synthèse du 1-(tétrahydro-2-furannyl)-5-
fluorouracile.
La présente invention concerne un procédé perfectionné de
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La synthèse du 1-(tétrahydro-2-furannyl)-5-fluorouracile
est décrite dans la littérature et fait l'objet d'au moins un
brevet, à savoir le brevet anglais n[deg.] 1.168.391 de Solomon A.Giller.
Le procédé de synthèse décrit par Giller comprend, pour partie, l'utilisation de composés formés par les uraciles avec le mercure,
mais le-mode de synthèse qui présente de l'intérêt en rapport avec
la présente invention est celui mentionné dans les exemples 8 et 9
à la page 4 du brevet anglais précité.
Dans l'exemple 8, on agite le 5-fluorouracile avec du chlorotriméthylsilane en présence de triéthylamine dans du toluène anhydre. On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine précipité et on concentre le filtrat qu'on fait réagir avec la 2-chlorofurannidine pour obtenir le 1-(tétrahydro-2-furannyl)-5-fluorouracile. Dans l'exemple 9, on utilise de l'hexaméthyldisilazane au lieu du chlorotriméthylsilane de l'exemple 8. Dans ces deux exemples 8 et 9, on obtient comme sous-produit de la réaction du chlorure d'hydrogène qui tend à rompre certaines des liaisons du composé de départ, à savoir le bistriméthylsilyl-5-fluorouracile, et du produit, à sa-' voir le 1-(tétrahydro-2-furannyl)-5-fluorouracile, et constitue donc l'un des facteurs responsables des rendements relativement faibles
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théorique.
Le produit intéressant aux fins de l'invention, à savoir le 1-(tétrahydro-2-furannyl)-5-fluorouracile,est décrit comme étant
un antimétabolite qui a un coefficient thérapeutique relativement élevé (environ deux fois celui du 5-fluorouracile) et une faible toxicité (environ cinq à six fois inférieure à celle du 5-fluorouracile) à l'égard du cancer-du sein et du tractus gastrointestinal. Il convient de se référer à ce sujet à l'article intitulé "The
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En raison de l'intérêt suscité par ce composé particulier, on l'a synthétisé suivant le brevet anglais, comme mentionné cidessus, et aussi par une variante en recourant à la fluoration directe du l-(tétrahydro-2-furannyl)uracile, comme mentionné dans la publication ci-dessus de Earl et Townsend. Le premier mode de synthèse donne des rendements relativement faibles et le second fait intervenir un gaz, à savoir l'hypofluorite de trifluorométhyle, qui est très réactif et est d'un usage dangereux. Il peut donc être extrêmement difficile d'exécuter ce dernier procédé à plus grande échelle pour produire de grandes quantités de 1-(tétrahydro-2-
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grande échelle sera désirable si ce composé passe avec succès les essais nécessaires pour être accepté comme agent chimiothérapeutique utile à l'égard de certaines formes de cancer.
Il serait donc avantageux de disposer d'un procédé perfec-
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cile à partir de composés disponibles dans le commerce. La présente invention assure ce progrès.
La présente invention a pour objet la synthèse du l-(tétrahydro-2-furannyl)-5-fluorouracile par réaction du bis-triméthylsilyl-5-fluorouracile avec le 2-chlorotétrahydrofuranne dans du chlorure de méthylène froid et en présence d'un tamis moléculaire. Le bis-triméthylsilyl-5-fluorouracile est obtenu par silylation
du 5-fluorouracile avec de l'hexaméthyldisilazane. On entretient une atmosphère inerte pour la réaction en purgeant l'entièreté du système pendant toute la réaction au moyen d'un gaz inerte comme l'azote.
L'invention a donc principalement pour but de procurer un procédé perfectionné de production du 1-(tétrahydro-2-furannyl)-5fluorouracile.
L'invention a aussi pour but de produire du l-(tétrahydro2-furannyl)-5-fluorouracile par réaction du dérivé bis-triméthylsilylé du 5-fluorouracile, à savoir le bis-triméthylsilyl-5-fluorouracile, avec le 2-chlorotétrahydrofuranne.
L'invention a par ailleurs pour but de procurer un procédé perfectionné pour la synthèse du 1-(tétrahydro-2-furannyl)-5-fluorouracile qui permet d'atteindre un rendement amélioré.
Ces buts et d'autres de l'invention, de même que certaines de ses particularités, apparaîtront de la description ci-après.
On obtient le composé faisant l'objet de l'invention, à
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dérivé bis-triméthylsilylé du 5-fluorouracile, à très basse température� avec le 2-chlorotétrahydrofuranne, en présence de chlorure de méthylène froid ou d'un solvant semblable et de tamis moléculaire. Ce composé fait l'objet du brevet anglais précité et est considéré comme étant un antimétabolite utile en tant qu'agent thérapeutique dans certaines circonstances, comme indiqué dans ce brevet.
Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention,
on munit un ballon à fond rond d'une capacité de 5000 ml à quatre cols, d'un agitateur mécanique, de tubes d'admission et de sortie
de gaz et d'un entonnoir compte-gouttes à tube desséchant. On sèche
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tous les accessoires dans une étuve avant de les assembler, puis on y adapte un thermomètre pour basses températures. On entretient une atmosphère d'azote en purgeant l'appareil assemblé au moyen d'un
lent courant d'azote. On entretient le courant d'azote pendant toute la durée de la réaction dans l'appareil.
On prépare le bis-triméthylsilyl-5-fluorouracile en ajoutant 500 g de 5-fluorouracile, préalablement séché à l'étuve à vide pour l'élimination des traces d'eau, à 2.300 ml d'hexaméthyldisilazane. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures au terme desquelles tout le 5-fluorouracile solide est dissous. On chasse alors sous vide l'hexaméthyldisilazane en excès avec une température finale du pot de
60[deg.]C et une pression finale de 2 mm Hg.
Il est nécessaire de préparer le bis-triméthylsilyl-5fluorouracile immédiatement avant la réaction avec le 2-chloro-
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On transvase alors le bis-triméthylsilyl-5-fluorouracile dans le ballon de réaction, bien que, pour la commodité, on puisse exécuter la silylation dans ce dernier. Ensuite, on ajoute dans le ballon un volume à peu près égal de chlorure de méthylène sec et 70 g de tamis moléculaire. La présence du tamis moléculaire est très importante parce qu'il est destiné à deux fins, l'une qui consiste à éliminer les traces d'eau et la solution de réaction et l'autre qui consiste à éliminer le chlorure d'hydrogène éventuel engendré par
la décomposition du 2-chlorotétrahydrofuranne . Des tamis moléculaires sont disponibles dans le commerce et, aux fins de l'invention, ceux
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On commence à agiter le mélange et on refroidit le ballon et son contenu jusqu'en dessous de -65[deg.]C au moyen d'un bain de neige carbonique et d'acétone. Il convient de noter que le dérivé bis- triméthylsilylé a une certaine tendance à cristallsser pendant le refroidissement. Dans ce cas, il convient d'ajouter un supplément de chlorure de méthylène anhydre froid pour amener la dissolution des cristaux.
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égale de chlorure de méthylène anhydre et on agite l'ensemble avec un supplément d'environ 15 g de tamis moléculaire. On refroidit ce
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lon, au moyen d'un entonnoir compte-gouttes, à une vitesse propre à maintenir la température interne de la solution en dessous d'en-
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neige carbonique et d'acétone tout au long de la réaction. En raison du caractère exothermique de la réaction, l'addition lente de l'un des réactifs à l'autre, avec refroidissement continu, assure le maintien de la température à la faible valeur requise.
Au terme de l'addition, on laisse la solution de réaction se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante sous agitation continue jusqu'à ce que la réaction soit achevée. Si on le désire, on peut suivre l'avancement de la réaction par des techniques classiques de chromatographie en couche mince.
Au terme de la réaction, à savoir après environ 2 heures, <EMI ID=13.1>
bain de neige carbonique et d'acétone. On ajoute alors la solution
de réaction refroidie goutte à goutte, au moyen d'un entonnoir comptegouttes, à une solution basique d'hydroxyde d'ammonium dans le méthanol� également refroidie au préalable jusqu'à environ -70[deg.]C au moyen du bain réfrigérant de neige carbonique et d'acétone. Il est nécessaire d'exécuter l'addition goutte à goutte et sous refroidissement continu en raison du caractère très exothermique de la réaction et de la nécessité de maintenir la solution à une température relativement basse, de préférence inférieure à environ -10[deg.]C. Le refroidissement
au moyen du bain de neige-carboniquo et d'acétone est poursuivi pendant toute l'addition. Pendant l'addition, on verse la solution de réaction à travers un tampon de laine de verre dans l'entonnoir compte-gouttes pour éliminer le tamis moléculaire. La solution basique ci-dessus
est préparée par addition d'hydroxyde d'ammonium à du méthanol, par
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à 1250 ml de méthanol, toutefois, comme il est important de maintenir le pH de la solution au dessus d'environ 7,5 jusqu'au terme de l'addition de la solution de réaction, il peut être nécessaire d'ajouter des suppléments d'hydroxyde d'ammonium.
Au terme de l'addition de la solution de réaction à la solution basique, on laisse la solution combinée se réchauffer jusqu'à la température ambiante tandis qu'on poursuit l'agitation pendant
au moins 1 heure. Au cours de cette phase de la réaction, le produit, à savoir le l-(tétrahydro-2-furannyl)-5-fluorouracile, précipité de la solution. Le précipité entraîne également certaines impuretés de la solution.
On ajoute alors à la suspension de précipité et de solution un acide faible qui, dans la forme de réalisation préférée, est de la neige carbonique (C02), jusqu'au moment où le pH atteint à nouveau 7,?. On chasse alors les liquides volatils sous pression réduite au moyen d'une trompe à eau et finalement, on soumet le résidu à l'effet d'un vide partiel au moyen par exemple d'une pompe à vide à huile. Le solide blanc résiduel résultant est trituré à trois reprises avec 250 ml d'éther à chaque tour. L'éther agit comme solvant pour l'élimination de certaines impuretés et est séparé par décantation, tandis que l'éther éventuellement restant est chassé sous pression réduite.
On utilise alors du chloroforme chaud pour extraire le
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avéré convenable d'exécuter trois extractions au moyen de fractions de 700 ml de chloroforme chaud, bien que le nombre d'extractions
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fluorouracile dépende de la température du chloroforme chaud. La Demanderesse suggère de soumettre tout solide subsistant à une analyse classique par chromatographie en couche mince pour vérifier si l'extraction est exhaustive.
On évapore les extraits chloroformiques combinés à siccité
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alors ce résidu solide blanc dans de l'éthanol bouillant. On laisse la solution éthanolique refroidir jusqu'à environ 5[deg.]C et reposer à environ 5[deg.]C pour obtenir des cristaux aciculaires blancs. Le solide
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départ mis en oeuvre.
Bien que divers modes et détails de réalisation aient été décrits pour illustrer l'invention, il va de soi qu'elle est susceptible de nombreuses variantes et modifications sans sortir de son cadre.
REVENDICATIONS
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la réaction d'une solution du dérivé bis-triméthylsilylé du 5-fluorouracile avec le 2-chlorotétrahydrofuranne dans un récipient de réaction en présence d'un solvant et d'un tamis moléculaire, l'élimination du tamis moléculaire de la solution de réaction, la précipita-
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solution par modification appropriée du pH de la solution au moins jusqu'à moins de 7,5, la séparation du précipité de la solution et la concentration et la purification du précipité.