EP2155189A2 - Dissolution directe du docetaxel dans un solvant dans le poly sorbate 80 - Google Patents
Dissolution directe du docetaxel dans un solvant dans le poly sorbate 80Info
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- EP2155189A2 EP2155189A2 EP08805654A EP08805654A EP2155189A2 EP 2155189 A2 EP2155189 A2 EP 2155189A2 EP 08805654 A EP08805654 A EP 08805654A EP 08805654 A EP08805654 A EP 08805654A EP 2155189 A2 EP2155189 A2 EP 2155189A2
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Definitions
- the present invention relates to a novel process for preparing a solution of docetaxel " in polysorbate 80.
- It relates, according to a first means of implementing the invention, more particularly the solubilization of docetaxel in an organic solvent, its mixture with polysorbate 80 and the evaporation of the solvent.
- the ethanol used in the final formulation of the commercial composition containing docetaxel is not the only solvent usable in the context of the present invention.
- solvents capable of solubilizing docetaxel and miscible in all proportions with polysorbate are usable. It is thus possible to use solvents having a boiling point of between 40 and 153 ° C. at atmospheric pressure, among these solvents, mention may be made of chloroalkanes and in particular dichloromethane, chloroform, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, esters such ethyl acetate, ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone, nitriles such as acetonitrile.
- the preferred solvents are selected from acetone, acetonitrile, methylene chloride, dimethylformamide.
- the docetaxel used as raw material in the context of the present invention may be an amorphous docetaxel or a crystallized docetaxel in any form such as an acetonate, an alcoholate, a hydrate or a crystal with acetonitrile.
- the process according to the invention is not limited to the dissolution of docetaxel in solid form in a solvent followed by the addition of polysorbate and distillation of the solvent but may also consist in using the docetaxel solution obtained at the outlet of a purification column.
- This solution may be a solution of docetaxel in a single solvent such as ethyl acetate, acetone, methylene chloride, or tetrahydrofuran, but may also be a solution in a mixture of the solvents mentioned above.
- This column is usually made of a silica column but any other material for purification is usable.
- a silica and in particular a silica sold under the trade name Lichrospher.
- a Lichrospher silica with a particle diameter of 12 ⁇ m is most preferably used.
- the docetaxel solution to be purified is preferably a solution of docetaxel in ethyl acetate or a mixture of ethyl acecate with a hydrocarbon such as cyclohexane, hexanes or toluene.
- the solution from the purification column if the docetaxel content has the required purity, can be mixed directly with the polysorbate and the solvent (s) evaporated (s) without intermediate step of crystallization of docetaxel in any solvate form. This presents a considerable advantage from the economic point of view.
- docetaxel trihydrate 4.3320 g of docetaxel trihydrate are dissolved in 37.9 g of absolute ethanol, 108.0 g of polysorbate 80 are added dropwise, and a large foam appears. It is distilled under a pressure of 50 mbar with a bath temperature of 40 ° C. After 4 hours and 10 minutes of distillation, 33.9 g of distillate and 167.8 g (to be verified) of docetaxel solution in polysorbate are obtained. containing less than 0.01% ethanol and 0.28% impurities.
- the method consists in the deprotection (detaching) of the docetaxel diprotected in prosition 7 and 10 to give docetaxel which is isolated by crystallization in a toluene / acetonitrile mixture.
- 90OmL of ethyl acetate, 7.8 mg of 4-methoxyphenol and 78 g of docetaxel di were charged. protected by a trichlroethoxycarbonyl group.
- the reaction medium is stirred and then distilled under reduced pressure 12OmL of ethyl acetate. Back at 23 ° C, 37g of zinc is charged. 74 g of acetic acid are then poured while maintaining the temperature at 25 ⁇ 2 ° C.
- docetaxel trihydrate 4.33 g of docetaxel trihydrate are dissolved in 165.4 g of dichloromethane, 108.0 g of polysorbate 80 are added dropwise. It is distilled under a pressure of 84 mbar with a bath temperature of 38 ° C. After 5 hours 5 minutes of distillation, 101.2 g of docetaxel solute are obtained in the polysorbate containing 0.11% of dichloromethane and 0.35% of impurities.
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Abstract
Elle concerne la solubilisation du docétaxel dans un solvant organique, son mélange avec le polysorbate 80 et l' évaporation du solvant.
Description
DISSOLUTION DIRECTE DU DOCETAXEL DANS UN SOLVANT DANS LE POLYSORBATE 80
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'une solution du docétaxel" dans le polysorbate 80.
Elle concerne, selon un premier moyen de mettre en œuvre l'invention, plus particulièrement la solubilisation du docétaxel dans un solvant organique, son mélange avec le polysorbate 80 et l' évaporation du solvant.
La solubilisation du docétaxel directe dans le polysorbate même si elle est possible est une étape difficile. Elle exige des systèmes d'agitation extrêmement performants ou une augmentation de la température nuisible au principe actif. Jusqu'à ce jour les solutions de docétaxel dans le polysorbate 80 ont été réalisées par un procédé en trois étapes, la première constituant la dissolution du docétaxel dans l'éthanol, suivie du mélange avec le polysorbate puis enfin de l' évaporation de l'éthanol.
Il est apparu que l'éthanol utilisé dans la formulation finale de la composition commerciale contenant le docétaxel n'était pas le seul solvant utilisable dans le cadre de la présente invention. Ainsi de nombreux solvants capables de solubilliser le docétaxel et miscible en toutes proportions avec le polysorbate sont utilisables. On peut ainsi utiliser les solvants présentant un point d'ébullition compris entre 40 et 153°C à la pression atmosphérique parmi ces solvants on peut citer les chloroalkanes et notamment le dichlorométhane, le chloroforme, les amides tels que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, les esters tels
que l'acétate d'éthyle, les cétones telles que l'acétone, la méthylisobutylcétone, les nitriles tels que l' acétonitrile . Les solvants préférés sont choisis parmi l'acétone, l' acétonitrile, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide. Le docétaxel utilisé comme matière première dans le cadre de la présente invention peut être un docétaxel amorphe ou un docétaxel cristallisé sous une forme quelconque tel qu'un acétonate, un alcoolate, un hydrate ou un cristal avec l' acétonitrile . Le procédé selon l'invention n'est pas limité à la dissolution de docétaxel sous forme solide dans un solvant suivi de l'addition de polysorbate et distillation du solvant mais peut aussi consister à utiliser la solution de docétaxel obtenue à la sortie d'une colonne de purification. Cette solution peut être une solution de docétaxel dans un solvant unique tel que l'acétate d'éthyle, l'acétone, le chlorure de méthylène, ou le tétrahydrofurane, mais peut aussi être une solution dans un mélange des solvants précédemment cités. Cette colonne est généralement constituée d'une colonne de silice mais tout autre matériau permettant la purification est utilisable. Nous préférons dans le cadre de la présente invention utiliser une silice et notamment une silice vendue sous la marque Lichrospher. On utillise de façon tout à fait préférentielle une silice Lichrospher présentant un diamètre de particules de 12μm.
La solution de docétaxel à purifier est de préférence une solution de docétaxel dans l'acétate d'éthyle ou dans un mélange d'acécate d'éthyle avec un hydrocarbure tel que le cyclohexane, les hexanes ou le toluène. La solution issu de la colonne de purification, si le docétaxel contenu a la pureté requise, pourra être mélangée directement avec le polysorbate puis le (s) solvant (s) évaporé (s) sans étape intermédiaire de
cristallisation de docétaxel sous une forme solvate quelconque. Cela présente un avantage considérable du point de vue économique.
La présente invention sera plus complètement décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs de l'invention.
EXEMPLE 1 (FTA 152)
On dissout 4,3320 g de docétaxel trihydrate dans 37,9g d'éthanol absolu, on ajoute 108,0g de polysorbate 80 au goutte à goutte, une mousse importante apparaît. On distille sous une pression de 50 mbars avec une température de bain de 400C. Après 4 heures et 10 minutes de distillation on obtient 33,9 g de distillât et 167,8 g (à vérifier) de soluté de docétaxel dans le polysorbate contenant moins de 0.01% d'éthanol et 0.28% d'impuretés.
EXEMPLE 2 (FTA 153)
On dissout 4 ,2017 g de docétaxel sous forme de solvate acetonitrile dans 533ml d' acétonitrile (419,2g), on ajoute 108,0ml de polysorbate 80 au goutte à goutte. On distille sous une pression moyenne de 55mPa avec une température de bain de 400C. Après 6 heures 25 minutes de distillation on otient 99,2 g de soluté de docétaxel dans le polysorbate contenant 0.06% d' acétonitrile et 0.41% d'impuretés. Le solvat acétonitrile est préparé de la façon suivante :
Le procédé consiste en la déprotection (détrocage) du docétaxel diprotégé en prosition 7 et 10 pour donner du docétaxel qui est isolé par cristallisation dans un mélange toluène / acétonitrile. Dans un réacteur d' IL, on charge : 90OmL d'acétate d'éthyle, 7 , 8mg de 4-méthoxyphénol et 78g de docétaxel di
protégé par un groupe trichlroethoxycarbonyle . Le milieu réactionnel est mis sous agitation puis on distille sous pression réduite 12OmL d'acétate d'éthyle. De retour à 23°C, on charge 37g de zinc. On coule alors 74g d'acide acétique en maintenant la température à 25±2°C. Cette coulée dure Ihl5. On maintien l'agitation pendant Ihl5, temps au bout duquel la réaction est complète. On filtre le milieu réactionnel sous azote (gâteau de zinc) et on lave le gâteau trois fois par de l'acétate d'éthyle. On rassemble les jus mères et les jus de lavages puis on les lave à l'eau puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On charge sur la phase organique une solution de 7 , 2mg de 4-méthoxyphénol dans 2mL d'acétate d'éthyle, puis on lave à l'eau. On effectue ensuite un changement de solvant vers l' acétonitrile . En fin de changement de solvant, la température est ramenée à 25°C puis on coule en 2h 113mL de toluène. On maintient l'agitation à cette température pendant la nuit puis on refroidit le milieu réaction à O0C en 3h. On filtre la bouillie obtenue à 00C. Le gâteau est rincé par du toluène froid.
Le gâteau ainsi obtenu est séché à l'étuve à poids constant (27h) . On obtient ainsi 51,7g d'une poudre blanche.
Somme des impuretés% 0,73
EXEMPLE 3 (FTA 154)
On dissout 4,3324 g de docetaxel sous forme de trihydrate dans 85 g de diméthylformamide (), on ajoute 108,0g de polysorbate 80 au goutte à goutte. On distille sous une pression de 48 mPa avec une température de bain de 670C. Après 6 heures 15 minutes de distillation on obtient 106,1 g de (à vérifier) de soluté de docetaxel dans le polysorbate contenant 0.01% de diméthylformamide et 0.43% d' impuretés . EXEMPLE 4 (FTA 155)
On dissout 4,1792 g de docetaxel sous forme d'acétonate dans 21ml d'acétone, on ajoute 108,0 g de polysorbate 80 au goutte à goutte. On distille sous une pression de 46mbars avec une température de bain de 380C. Après 4 heures 45 minutes de distillation on obtient 99,7 g de soluté de docetaxel dans le polysorbate contenant 0.01% d'acétone et 0.34% d'impuretés.
EXEMPLE 5 (FTA 156)
On dissout 4,33 g de docetaxel trihydrate dans 165,4 g de dichlorométhane, on ajoute 108,0 g de polysorbate 80 au goutte à goutte. On distille sous une pression de 84mbars avec une température de bain de 380C. Après 5 heures 5 minutes de distillation on obtient 101,2 g de soluté de docetaxel dans le polysorbate contenant 0.11% de dichlorométhane et 0.35% d'impuretés.
EXEMPLE 6 (FTA 151)
On mélange 148,1 g de docetaxel issu de la purification sur colonne de silice et dissout dans de l'acétate d'éthyle à une concentration de 2,7 % en poids/poids, on
ajoute 108,2 g de polysorbate 80 au goutte à goutte. On distille sous une pression de 55mbars avec une température de bain de 4O0C. Après 3 heures 15 minutes de distillation on obtient 95,1 g de soluté de docétaxel dans le polysorbate contenant 0.01% de dichlorométhane en poids et 0.64% d'impuretés.
Claims
REVENDICATIONS
1/ Procédé de préparation de solution de docétaxel dans le polysorbate 80 caractérisé en ce que l'on dissout le docétaxel dans un solvant organique ayant un point d'ébullition compris entre 40 et 153°C à l'exclusion de l'éthanol, on mélange la solution obtenue avec le polysorbate 80 et on évapore sous pression réduite le solvant de dissolution. 2/ Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le docétaxel est sous forme cristalline.
3/ Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le docétaxel est sous forme de trihydrate, d'acétonate ou de solvate d' acétonitrile . 4/ Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant de dissolution est choisi parmi l'acétone, 1' acétonitrile, le chlorure de méthylène ou le DMF.
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