DE3779856T2 - Antibakterielle, 2-substituierte alkyl-carbapeneme. - Google Patents

Antibakterielle, 2-substituierte alkyl-carbapeneme.

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DE3779856T2 DE8787308873T DE3779856T DE3779856T2 DE 3779856 T2 DE3779856 T2 DE 3779856T2 DE 8787308873 T DE8787308873 T DE 8787308873T DE 3779856 T DE3779856 T DE 3779856T DE 3779856 T2 DE3779856 T2 DE 3779856T2
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Description

    Hintergrund der Erfindung 1. Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft neue antibakterielle 2-substituierte Alkyl-3-carboxycarbapenemverbindungen, die durch Kondensation eines 2-Oxocarbapenem-3-carbonsäureesters mit einem stabilisierten Ylid, gefolgt von der Entfernung der Esterschutzgruppe, erhalten werden.
    • 2. Kurze Diskussion des Standes der Technik
  • Carbapeneme mit einer substituierten Alkylgruppe in der 2-Stellung sind auf dem Gebiet dafür bekannt, daß sie eine interessante antibakterielle Wirksamkeit zeigen. Siehe beispielsweise US-Patente 4 539 208 und 5 194 047, beide Merck & Co. Inc. zugeschrieben.
  • Das im allgemeinen verwandte Verfahren zur Erzeugung dieser Verbindungen ist ein vielschrittiges, dessen kritische ringbildende Reaktion im allgemeinen eine interne Wittig-Reaktion beinhaltet, wie im folgenden Syntheseschema dargestellt:
  • Gleichwohl ist die Gesamtsynthese länglich und ist für bestimmte Gruppen W nicht effizient, beispielsweise für COR, CO&sub2;R und CN.
  • Sandoz hat kürzlich in Tetrahedron Letters, Vol. 25, Nr. 52, S. 5989-5992 (1984) die Wittig-Reaktion zwischen 6-FluoralkYl-2-oxocarbapenam-3-carbonsäureestern, Ketoestern und Triphenylphosphoranyliden berichtet. Es wird jedoch gesagt, daß Schwierigkeiten bei dem Versuch zur Entfernung der 3-(para- Nitrobenzylcarboxylat)-Schutzgruppe auftraten und daß Carbapenamverbindungen und untrennbare Mischungen erhalten wurden. Es wird ferner festgestellt, daß keine der erhaltenen Verbindungen interessante antibakterielle Wirksamkeit zeigte.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Strukturformel bereitgestellt
  • worin R¹ unabhängig aus mit Hydroxy substituiertem linearem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ausgewählt ist; R2a Benzyl, para-Nitrobenzyl, Allyl, 2-Chlorallyl, H oder ein wasserlösliches Kation ist; W CN oder CO&sub2;R&sup4; ist; R³ H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist; und R&sup4; aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aralkyl, worin der Arylteil Phenyl oder mit Chlor, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy oder Di(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)amino substituiertes Phenyl ist, ausgewählt ist.
  • Des weiteren wird eine Verbindung der Strukturformel bereitgestellt
  • worin R¹, R2a und R³ wie oben mit Bezug auf die Formel exo IV definiert sind und W CN ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einem Verfahren hergestellt werden, das als Schritt das Inberührungbringen einer Verbindung der Strukturformel
  • worin R¹ unabhängig aus mit Hydroxy substituiertem linearem oder verzweigtem C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ausgewählt ist, R² Benzyl, para-Nitrobenzyl, Allyl oder 2-Chlorallyl ist, mit einem Phosphoran der Strukturformel
  • worin W wie oben mit Bezug auf die Formel exo IV oder endo IV definiert ist, R³ Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist und Ar Phenyl oder mit Chlor, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy oder Di(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)amino substituiertes Phenyl ist, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 40ºC unter Bildung einer Verbindung der Strukturformel
  • worin die gestrichelte Linie entweder eine endo- oder exo- Doppelbindung oder eine Mischung davon ist, je nachdem, umfaßt.
  • Die exo-Isomere der Struktur III können entweder als E- oder als Z-Form oder als Mischung der beiden bestehen. Diese Strukturen sind nachstehend zusätzlich zum endo-Isomeren dargestellt.
  • Falls erwünscht, kann die R²-Gruppe von III entfernt werden, was zu einer Verbindung der Strukturformel führt worin R2b H oder ein wasserlösliches Kation ist, und wobei IVa die nachstehend angegebene endo- und exo-Form einschließt.
  • Bestimmte der Verbindungen gemäß der Erfindung können auch nach einem Verfahren hergestellt werden, das als Schritte (a) das Inberührungbringen einer Verbindung der Strukturformel
  • mit einem Phosphoran der Strukturformel
  • worin W und R³ wie vorstehend definiert sind, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis 25ºC unter Bildung einer Verbindung der Strukturformel worin die gestrichelte Linie entweder eine endo- oder eine exo- Doppelbindung oder eine Mischung davon darstellt, je nachdem, wie in den nachstehenden Strukturen dargestellt
  • (b) falls erwünscht, das Entfernen der Esterallylgruppe durch Inberührungbringen mit einer Mischung aus einem Pdº-Phosphinkomplex, einer verzweigtkettigen Alkansäure oder einem Kaliumsalz davon und einem inerten Lösungsmittel dafür umfaßt, was zu einer Verbindung der Strukturformel führt
  • worin R2b H oder ein wasserlösliches Kation ist. Struktur VI schließt die beiden folgenden endo- und exo-Formen ein.
    • Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach dem im folgenden Syntheseschema dargestellten Verfahren hergestellt werden: Schritt (1) Möglicher Schritt (2)
  • Das bicyclische Ketoester-Ausgangsmaterial I ist einfach verfügbar, wenn R¹ H, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder hydroxysubstituiertes C&sub1;- C&sub4;-Alkyl ist. Seine Synthese beschreibende Referenzen sind US-A- 4 369 187 und US-A-4 318 912, beide Merck & Co. Inc. zugeschrieben und hier durch Verweis für diesen Zweck einbezogen.
  • Das Triarylphosphoranylid ist ebenfalls schnell verfügbar und kann durch die in den Referenzen A. W. Johnson, Ylide Chemistry, Academic Press, N. Y. (1966); A. Maercker, Organic Reactions, Vol. 14, 270-490 (1965), hier durch Verweis für diesen Zweck einbezogen, hergestellt werden.
  • In Schritt (1) wird die Wittig-Kondensation in einem inerten trockenen Lösungsmittel durchgeführt. Repräsentative Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Dioxan. Ein bevorzugtes Lösungsmittel zur Verwendung im Anfangsschritt ist Methylenchlorid.
  • Die Temperatur, bei der die Wittig-Reaktion durchgeführt wird, liegt im Bereich von -10º bis 40º und vorzugsweise im Bereich von 0º bis 25ºC.
  • Die Reaktion wird unter einem Druck von 1 Atmosphäre und vorzugsweise unter einer inerten Stickstoff- oder Argonatmosphäre durchgeführt.
  • Die Konzentration an Phosphorylid und bicyclischem Ketoester unter den Bedingungen im Lösungsmittel liegt normalerweise im Bereich von etwa 0,05 bis 0,5 Mol/l und vorzugsweise von 0,2 bis 0,3 Mol/l. Im allgemeinen werden 1 bis 2 Äquivalente des Ylidreagenses pro Äquivalent bicyclischem Ketoester und vorzugsweise 1,5 Äquivalente verwandt.
  • Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen im Bereich von 0,5 bis 10 Stunden und vorzugsweise von 1 bis 3 Stunden.
  • Struktur III, das Wittig-Produkt, kann mit herkömmlichen Techniken auf diesem Gebiet isoliert werden, unter Einschluß von Filtration, Wäsche, Zentrifugieren, Chromatographie und dergleichen. Ausbeuten an Struktur III aus der Wittig-Reaktion liegen im Bereich von 10 bis 100% und vorzugsweise von 70 bis 90%. Diese Materialien werden dann im möglichen Schritt (2), der Entfernung der Gruppe R², beispielsweise durch katalytische Hydrierung, Esteraustausch und dgl., verwandt, um die freien Säuren abzuleiten, die die antibakterielle Wirksamkeit zeigen.
  • Wenn R² Benzyl oder para-Nitrobenzyl (PNB) ist, kann eine katalytische Hydrierung zur Entfernung der Estergruppe verwandt werden. Beispielsweise ergibt ein herkömmlicher Palladiumauf-Kohlenstoff-Katalysator in Suspension in Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethanol, Wasser oder Mischungen davon, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, bei Raumtemperatur und 1 bis 3 Atmosphären Wasserstoffdruck nach 1 bis 3 Stunden isolierte Mischungen der exo- und endo- Form. Die Ausbeuten an nach diesem Verfahren erhaltenen endo-IVa sind im allgemeinen niedrig und nicht akzeptabel. Die mit der hydrogenolytischen Deblockierung erzeugten Hauptprodukte sind die nachstehend gezeigten voll gesättigten, überreduzierten Carbapenamprodukte.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Entfernung der Schutzgruppe, wenn R² Allyl ist und die Allylgruppe gegen Wasserstoff, Natrium oder Kalium ausgetauscht werden soll, ist durch Inberührungbringen mit einer eine Alkansäure oder ein Alkalialkanoat, vorzugsweise 2-Ethylhexansäure, Natrium-2-ethylhexanoat oder Kalium-2-ethylhexanoat, und einen Palladium(O)-Komplex, vorzugsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, in Ethylacetat, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Mischungen davon enthaltenden Mischung bei 0º-25ºC unter einer inerten Atmosphäre (Stickstoff oder Argon) für 0,2 bis 0,5 Stunden unter Erzeugung von IVa.
  • Die Ausbeuten an erhaltenem IVa liegen im Bereich von 10 bis 60%. Durch die hier beschriebene Reaktion werden Mischungen aus dem exo- und endo-Isomeren, wie oben beschrieben, erhalten, im allgemeinen in einem Verhältnis von 1 : 3 bis 1 : 1. Die endo- und exo-Produkte können einfach durch chromatographische Techniken und/oder solche der fraktionierten Kristallisation getrennt werden.
  • Analytisch wird die Gegenwart der exo- und endo-Isomeren in der rohen Reaktionsmischung in den IR-, UV- und NMR-Spektren nachgewiesen und auf dieser Basis spektral differenziert.
  • Die Ausbeuten an dem erwünschten endo-Produkt aus dem Gesamtverfahren liegen im Bereich von 15 bis 60%.
  • Zur Durchführung des hier beschriebenen Verfahrens können herkömmliche Ausrüstungen verwandt werden.
  • Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formeln exo-IV und endo-IV, wie oben definiert, die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden können. In der Formel ist R¹ unabhängig aus hydroxysubstituierten linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen ausgewählt. Repräsentative Beispiele sind 1-Hydroxyethyl und (CH&sub3;)&sub2;C(OH)-. Bevorzugt ist, wenn R¹ 1- Hydroxyethyl in der R-Konfiguration ist und die Konfiguration des Carbapenem-Kerns 5R,6S ist.
  • R² ist Benzyl, para-Nitrobenzyl, Allyl oder 2-Chlorallyl. Eine bevorzugte Gruppe ist Allyl.
  • R³ ist Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl. Bevorzugt ist, wenn R³ Wasserstoffist.
  • In der Formel exo-IV ist W CN oder CO&sub2;R&sup4;, worin R&sup4; aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aralkyl ausgewählt ist. Bevorzugt ist R&sup4; Methyl. Bevorzugtes W in der Formel exo-IV ist CO&sub2;Me oder CN. R2b ist Wasserstoff oder ein aus Natrium, Kalium, Ammonium und dergleichen ausgewähltes wasserlösliches Kation. Vorzugsweise ist R²b Natrium oder Kalium. Die folgenden Verbindungen sind besonders bevorzugt:
  • Es wird angenommen, daß die neuen Verbindungen der verschiedenen chemischen Klassen dieser Beschreibung wertvolle Antibiotika sind, die gegen verschiedene gram-positive und gramnegative Bakterien wirksam sind und entsprechend in der Human- und Veterinärmedizin Anwendung finden. Repräsentative Pathogene, die empfindlich gegenüber den Antibiotika I sind, schließen Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsielle pneumoniae, Bacillus subtilis, Salmonella typhosa Pseudomonas und Bacterium proteus ein. Die antibakteriellen Verbindungen der Erfindung sind nicht auf die Verwendung als Medikamente beschränkt; sie können in jeder Weise in der Industrie eingesetzt werden, beispielsweise als Additive zu Tiernahrungsmitteln, zur Konservierung von Nahrungsmitteln, als Desinfektionsmittel und in anderen industriellen Systemen, in denen Bekämpfung von bakteriellem Wachstum erwünscht ist. Beispielsweise können sie in wäßrigen Zusammensetzungen in Konzentrationen im Bereich von 0,1 bis 100 Teilen Antibiotikum auf eine Million Teile Lösung verwandt werden, um das Wachstum von schädlichen Bakterien auf medizinischer und dentaler Ausrüstung zu zerstören oder inhibieren, sowie als Bakterizide in industriellen Anwendungen, beispielsweise in Farben auf Wasserbasis und im Weißwasser von Papierfabriken zur Inhibierung des Wachstums von schädlichen Bakterien.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte können in beliebigen einer Anzahl von pharmazeutischen Zubereitungen verwandt werden. Sie können als Kapseln, in Pulverform, in flüssiger Lösung oder in Suspension verwandt werden. Sie können auf einer Anzahl von Wegen verabreicht werden; die von hauptsächlichem Interesse sind oral, topisch oder parenteral durch Injektion (intravenös oder intramuskulär).
  • Solche für die orale Verabreichung bestimmte Tabletten und Kapseln können in Einheitsdosisform vorliegen und konventionelle Exzipienten enthalten, etwa Bindemittel, beispielsweise Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, beispielsweise Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycerin; Schmiermittel, beispielsweise Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol, Siliciumdioxid; Zersetzungshilfsmittel, beispielsweise Kartoffelstärke, akzeptable Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat.
  • Die Tabletten können nach auf dem Gebiet wohlbekannten Methoden beschichtet werden. Orale flüssige Zubereitungen können in Form von Suspensionen in Wasser oder Öl, oder als Lösungen vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt zur Wiederherstellung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Vehikel vor der Verwendung dargeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können konventionelle Zusätze enthalten, etwa Suspendiermittel, beispielsweise Sorbit, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose oder Carboxymethylcellulose. Suppositorien enthalten herkömmliche Suppositoriengrundstoffe, etwa Kakaobutter oder andere Glyceride.
  • Zusammensetzungen zur Injektion, dem bevorzugten Verabreichungsweg, können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Containern für viele Dosen zubereitet werden. Die Zusammensetzungen können die Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln annehmen und können Formulierungsmittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform zur Wiederherstellung, zum Zeitpunkt der Abgabe, mit einem geeigneten Vehikel, etwa sterilem Wasser, vorliegen.
  • Die Zusammensetzungen können auch in geeigneten Formen zur Absorption durch die Schleimhäute der Nase und des Rachens oder durch das Bronchialgewebe zubereitet werden und in einfacher Weise die Form von Flüssigsprays oder Inhalantien, Pastillen oder Racheneinpinselungen annehmen. Zur Medikation der Augen oder Ohren kann die Zubereitung in flüssiger oder halbfester Form dargeboten werden. Typische Anwendungen können in hydrophoben oder hydrophilen Basen als Salben, Cremes, Lotionen, Pinselzubereitungen oder Pulvern formuliert werden.
  • Die zu verabreichende Dosierung hängt in großem Ausmaß vom Zustand und der Größe des zu behandelnden Patienten wie auch vom Weg und der Häufigkeit der Verabreichung ab - wobei der parenterale Weg durch Injektion für generalisierte Infektionen bevorzugt ist. Solche Dinge bleiben jedoch der normalen Diskretion des Therapeuten in Einklang mit den auf dem Gebiet der Antibiotika wohlbekannten Behandlungsprinzipien überlassen. Im allgemeinen besteht eine tägliche Dosis aus etwa 5 bis etwa 600 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht des Patienten in einer oder mehreren Behandlungen pro Tag. Eine bevorzugte tägliche Dosis für erwachsene Menschen liegt im Bereich von etwa 10 bis 240 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht. Ein anderer Faktor, der das präzisiere Dosierungsregimen neben der Natur der Infektion und der jeweiligen Identität der zu behandelnden Person beeinflußt, ist das Molekulargewicht der ausgewählten Spezies gemäß der Erfindung.
  • Die Zusammensetzungen für die Verabreichung an den Menschen können pro Einheitsdosis, entweder flüssig oder fest, 0,1% bis 99% Wirkstoff enthalten, wobei der bevorzugte Bereich etwa 10 bis 60% ist. Die Zusammensetzung enthält im allgemeinen etwa 15 mg bis etwa 1500 mg Wirkstoff; im allgemeinen ist es jedoch bevorzugt, eine Dosismenge im Bereich von etwa 250 mg bis 1000 mg einzusetzen. Bei der parenteralen Verabreichung ist die Einheitsdosis im allgemeinen die reine Verbindung I in Lösung in sterilem Wasser oder in Form eines löslichen Pulvers, das zur Lösung bestimmt ist. Für hier beschriebene zwitterionische Spezies liegt der pH-Wert solcher Lösungen typischerweise am zwitterionischen Punkt, wobei jedoch Betrachtungen der individuellen Eigenschaften von Löslichkeit und Stabilität erfordern können, daß solche wäßrigen Lösungen einen pH-Wert haben, der von dem des zwitterionischen Punkts verschieden ist, beispielsweise im Bereich von 5,5 bis 8,2.
  • In der vorangehenden wörtlichen Beschreibung des oben angegebenen schematischen Reaktionsdiagramms für die Gesamtsynthese der definierten Antibiotika versteht es sich, daß eine beträchtliche Weite bezüglich der Auswahl der präzisen Reaktionsparameter besteht. Die Annahme dieses Spielraums und der Breite ergibt sich im allgemeinen aus der Aufzählung äquivalenter Lösungsmittelsysteme, Temperaturbereiche, Schutzgruppen und aus dem Bereich der Identität der einbezogenen Reagentien. Weiterhin versteht es sich, daß die Präsentation des Syntheseschemas mit einzelnen Schritten in vorgegebener Reihenfolge in der Natur mehr eine beschreibende Vereinfachung als ein notwendiges Erfordernis ist; man erkennt, daß das mechanisch getrennte Schema ein einheitliches Syntheseschema darstellt und daß bestimmte Schritte in der tatsächlichen Praxis zusammengezogen, simultan durchgeführt oder in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können, ohne den Fortschritt der Synthese materiell zu ändern.
  • Die folgenden Beispiele listen ein präzises Schema der Gesamtsynthese auf. Es versteht sich, daß der Zweck dieser Auflistung die weitere Erläuterung der Gesamtsynthese ist und keine Beschränkung auferlegen soll. Temperaturen sind in ºC. Beispiel 1
    • Allyl-(5R,6S)-2-[(E)-cyanomethylen]-6-[1(R)-hydroxyethyl]carbapenam-3(R)-carboxylat (2) und Allyl-(5R,6S)-2-cyanomethyl-6- [1(R)-hydroxyethyl]carbapen-2-em-3-carboxylat (3)
  • Eine Lösung von Allyl-(5R,6S)-6-[1(R)-hydroxyethyl]-2- oxo-carbapenam-3(R)-carboxylat (1) (50,7 mg, 0,2 mMol) und (Cyanomethylen)triphenylphosphoran (90,5 mg, 0,3 mMol) in wasserfreiem Chloroform-d (1,0 ml) wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten. Die resultierende Mischung wurde an einer Säule mit EM-Kieselgel 60 (20 g) unter Verwendung von 1 : 1 Ethylacetat-Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert; Fraktionen von 15 ml wurden alle 1,5 Minuten gesammelt. Die Fraktionen 4 bis 7 wurden vereinigt und unter Vakuum eingedampft, wobei eine 55 : 45-Mischung von 2 und 3 (41,9 mg, 76% Ausbeute) als klares Öl erhalten wurde.
  • Verbindung 2: NMR (CDCl&sub3;) δ 1.36 (d, J=6.4 Hz, CH&sub3;CHOH), 2.79 (dddd, J=1.0, 3.2, 6.7 und 19.0 Hz, H1a), 3.09 (dd, J=2.0 und 7.0 Hz, H6), 3.36 (dddd, J=2.0, 2.0, 7.1 und 19.0 Hz, H1b), 4.15 (dt, J=2.0 und 7.0 Hz, H5), 4.27 (m, CH&sub3; OH), 5.11 (ddd, J=1.0, 2.0 und 2.2 Hz, H3), 5.67 (ddd, J=2.0, 2.2 und 3.2 Hz, CHCN).
  • Verbindung 3: NMR (CDCl&sub3;) δ 1.35 (d, J=6.4 Hz, CH&sub3; OH), 3.02 (ddt, J=8.8, 18.8 und 1.5 Hz, H1a), 3.16 (ddt, J=9.7, 18.8 und 1.5 Hz, H1b), 3.24 (dd, J=2.9 und 6.5 Hz, H6), 3.75 und 3.95 (zwei dt, J=18.9 und 1.5 Hz, CH&sub2;CN), 4.27 (m, H5 und CH&sub3; OH).
  • IR (Film) 2230, 1755 (br) cm&supmin;¹ Massenspektrum e/e 276 (M&spplus;), 232, 190. Beispiel 2
    • Kalium-(5R,6S)-2-Cyanomethyl-6-[1(R)-hydroxyethyl]carbapen-2-em- 3-carboxylat (4) und Kalium-(5R,6S)-2-[(E)-cyanomethylen]-6- [1(R)-hydroxyethyl]carbapenam-3(R)-carboxylat (5)
  • Eine Lösung der Isomeren 2 und 3 (19,9 mg, 0,072 mMol) und Triphenylphosphin (5,7 mg, 0,022 mMol) in wasserfreiem Methylenchlorid (1,4 ml) wurde mit 2-Ethylhexansäure (34,5 ul, 0,216 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (6,6 mg, 0,0057 mMol) behandelt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 10 Minuten gerührt, danach mit 0,5 M Kalium-2-ethylhexanoat in Ethylacetat (144 ul, 0,072 mMol) behandelt. Nach zweiminütigem Rühren wurde die Lösung mit Ethylether verdünnt und ergab einen blaßgelben Niederschlag, der durch Zentrifugieren gesammelt und mit Ethylacetat (3·) gewaschen wurde. Der Niederschlag wurde in Wasser (10 ml) gelöst, durch eine Gelman CR Acrodisc von 0,45 um filtriert und unter Erhalt der rohen Produktmischung gefriergetrocknet (ein ca. 2 : 3- Verhältnis von 4 : 5 nach NMR), blaßgelber Feststoff (21 mg).
  • Das rohe Produkt wurde an einer Analtech RPS-F-Platte von 0,5 mm·20·20 cm unter Verwendung von 5% Ethanol in Wasser als Entwicklungslösungsmittel in einem kalten Raum chromatographiert. Zwei UV-sichtbare Hauptbanden wurden entfernt und jede mit Acetonitril-Wasser 4 : 1 eluiert, mit Wasser verdünnt, mit Petrolether extrahiert, unter Vakuum auf ca. 5 ml konzentriert, durch eine CR-Acrodisc filtriert und gefriergetrocknet.
  • Die Bande mit dem Zentrum bei Rf 0,71 ergab das endocyclische Isomer 4, das mit ca. 20% des exocyclischen Isomers kontaminiert war, in Form eines weißen, amorphen Feststoffes (2, 6 mg, 13%):
  • NMR (D&sub2;O) δ 1.09 (d, J=6.4 Hz, CH&sub3;CH), 2.85 (d, J=9.2 Hz, CH&sub2;), 3.23 (dd, J=2.8 und 6.0 Hz, H6), 3.58 und 3.74 (zwei d, J=18.2 Hz, CH&sub2;CN), 4.03 (m, H5 und CH&sub3;CH), 4.61 (HOD);
  • IR (Nujol) 3380 (br), 2230, 1755, 1600 cm&supmin;¹; UV (0,05 M, pH 7,0, MOPS-Puffer), λmax 265 nm (E1% 95); UV (Puffer + NH&sub2;OH·HCl) λmax ext. 268 nm (E1% ext. 86).
  • Die bei Rf 0,82 zentrierte Bande ergab das exocyclische Isomer 5, kontaminiert mit ca. 5% des endocyclischen Isomers, als weißen, amorphen Feststoff (7,2 mg, 37%):
  • NMR (D&sub2;O) δ 1.11 (d, J=6.5 Hz, CH&sub3;CH), 2.70 (ddd, J=2.6, 7.0 und 18.8 Hz, H1a), 3.09 (dd, J=1.8 und 6.2 Hz, H6), 3.12 (tdd, J=1.7, 7.0 und 18.8 Hz, H1b), 3.90 (dt, J=1.8 und 7.0 Hz, H5), 4.07 (dq, J=6.4 Hz, CH&sub3;CH), 4.61 (HOD), 4.80 (m, H3), 5.61 (m, CHCN); IR (Nujol) 3390 (br), 2230, 1755, 1620 cm&supmin;¹; UV (0.05M pH 7.0 MOPS Puffer) λmax 223 nm (E1% 350). Beispiel 3
    • Allyl-(5R,6S)-2-carbomethoxymethyl-6-[1(R)-hydroxyethyl]carbapen-2-em-3-carboxylat (7) und Allyl-(5R,6S)-2-[(E)-carbomethoxymethylen]-6-[1(R)-hydroxyethyl]carbapenam-3(R)-carboxylat (8)
  • Eine Lösung des bicyclischen Ketoesters 1 (50,7 mg, 0,2 mMol) und von (Carbomethoxymethylen)triphenylphosphoran (100,3 mg, 0,3 mMol) in wasserfreiem Methylenchlorid (2,0 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine Säule mit EN-Kieselgel 60 (10 g) gegeben, die mit 1 : 1 Ethylacetat-Methylenchlorid mit einer Geschwindigkeit von einer 15 ml Fraktion alle 3,5 Minuten eluiert wurde. Die Fraktionen 3 bis 9 ergaben eine 3 : 1-Mischung der Produkte 7 und 8 und Triphenylphosphin als klares Öl (88 mg).
  • Verbindung 7: NMR (CDCl&sub3;) δ 1.35 (d, J=6.4 Hz, CH), 2.99 (br d, J=9Hz, H1aH1b), 3.20 (dd, J=2.8 und 7.0 Hz, H6), 3.67, 3.83 (zwei br d, J=17 Hz, CO&sub2;CH&sub3;), 3.71 (s, CO&sub2;CH&sub3;), 4.23 (m, H5 und CH&sub3; ), 4.75 (m, CH=CH&sub2;), 5.39 (m, CH&sub2;CH= ), 5.92 (m, CH&sub2; =CH&sub2;).
  • Verbindung 8: NMR (CDCl&sub3;) δ 1.36 (d, J=6.4 Hz, CH), 2.95 (m, H1aH1b), 3.05 (dd, J=2.0 und 6.9 Hz, H6), 3.74 (s, CO&sub2;CH&sub3;), 4.13 (dt, J=2.0 und 7.0 Hz, H5), 4.26 (m, CH&sub3; ), 4.65 (m, CH=CH&sub2;), 5.10 (br s, H3), 5.39 (m, CH&sub2;CH= ), 5.90 (m, CH&sub2; =CH&sub2;), 6.11 (m, = CO&sub2;CH&sub3;). Beispiel 4
    • Kalium-(5R,6S)-3-allyl-2-[(E)-carbomethoxymethylen-6-[1(R)hydroxyethyl]carbapenam-3-carboxylat (9), Kalium-(5R,6S)-2-carbomethoxymethyl-6-[1(R)-hydroxyethyl]carbapen-2-em-3-carboxylat (10) und Kalium-(SR,6S)-2-[(E)-carbomethoxymethylen]-6-[1(R)hydroxyethyl]carbapenam-3(R)-carboxylat (11)
  • Eine Lösung der rohen Produktmischung aus dem vorstehenden Beispiel und von Triphenylphosphin (15,7 mg, 0,06 mMol) in 1 : 1 Ethylacetat-Methylenchlorid (3,6 ml) wurde mit 0,5M Kalium- 2-ethylhexanoat in Ethylacetat. (0,40 ml, 0,2 mMol) und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (18,5 mg, 0,016 mMol) behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur und einer Stickstoffatmosphäre 15 Minuten gerührt, dann mit Ethylether (20 ml) verdünnt und zentrifugiert. Der feste Anteil wurde mit Ether (2 ·10 ml) gewaschen, in einem kleinen Volumen Wasser aufgenommen und auf zwei Analtech RPS-F-Platten von 0,5 mm·20·20 cm gestrichen, die in einem kalten Raum unter Verwendung von 10% Ethanol in Wasser entwickelt wurden. Vier UV-sichtbare Banden wurden entfernt und jede mit 4 : 1 Acetonitril-Wasser eluiert. Jedes Eluat wurde mit Wasser verdünnt, mit Petrolether gewaschen, durch eine Gelman CR-Acrodisc von 0,45 um filtriert unter Vakuum auf ca. 5 ml konzentriert und gefriergetrocknet.
  • Die Bande mit Zentrum bei Rf 0,55 ergab einen amorphen Feststoff (5,3 mg), der versuchsweise UV- und NMR-spektroskopisch als Mischung von mit Carbapenem 10 verwandten 2'-allylierten Strukturen identifiziert wurde.
  • Die Bande mit Zentrum bei Rf 0,61 ergab das 3-allylierte Carbapenam 9 als einen amorphen Feststoff (5,2 mg):
  • NMR (D&sub2;O) δ 1.31 (d, J=6.5.Hz, CH), 2.9 (m, H1a und CH=CH&sub2;), 3.17 (dd, J=1.5 und 6.5 Hz, H6), 3.44 (ddd, J=2.0, 7.0 und 19.5 Hz, H1b), 3.76 (s, CO&sub2;CH&sub3;), 3.94 (dt, J=1.5 und 7.0 Hz, H5), 4.25 (dq, J=6.5 Hz, CH&sub3; ), 4.84 (HOD), 5.2 (mn, CH= ), 4.9 (m, =CH&sub2;), 6.10 (dd, J=2.0 und 2.5 Hz, = CO&sub2;CH&sub3;).
  • Die Bande mit Zentrum bei Rf 0,68 ergab das Carbapenem 10 (18,3 mg) als amorphen Feststoff:
  • NMR (D&sub2;O) δ 1.22 (d, J=6.4 Hz, CH), 2.88 (m, H1aH1b), 3.34 (dd, J=2.8 und 6.0 Hz, H6), 3.50 und 3.74 (zwei d, J=16.5 Hz, CO&sub2;CH&sub3;), 3.66 (s, CO&sub2;CH&sub3;), 4.13 (dt, J=2.8 und 8.8 Hz, H5), 4.18 (dq, J=6.3 Hz, CH&sub3; ), 4.78 (HOD); IR (Nujol) 3370 (br), 1730 (br), 1590 (br) cm&supmin;¹; UV (H&sub2;O) λmax 268 nm (E1% 90, 89% NH&sub2;OH ausgelöscht).
  • Die Bande mit Zentrum bei Rf 0,74 ergab das Carbapenam 11 (7,7 mg) als amorphen Feststoff:
  • NMR (D&sub2;O) λ 1.26 (d, J=6.4 Hz, CH), 2.85 (ddd, J=2.5, 6.5 und 19.5 Hz, H1a), 3.20 (dd, J=1.7, 6.3 Hz, H6), 3.49 (tdd, J=1.7, 7.3 und 19.5 Hz, H1b), 3.70 (s, CO&sub2;CH&sub3;), 4.05 (dt, J=1.7 und 7.0 Hz, H5), 4.23 (dq, J=6.4 Hz, CH&sub3; ), 4.79 (HOD), 4.91 (m, H3), 6.14 (m, = CO&sub2;CH&sub3;); IR (Nujol) 3380 (br), 1735, 1710, 1605 cm&supmin;¹; UV (H&sub2;O) λmax 220 nm. Beispiel 5
    • Allyl-(SR,6S)-2-carbobenzyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxyethyl]-carbapen-2-em-3-carboxylat (12) und Allyl-(5R,6S)-2-[(E)-carbo-benzyloxymethylen]-6-[1(R)-hydoxyethyl]carbapenam-3(R)-carboxylat (13)
  • Eine Lösung des bicylclischen Ketoesters 1 (50,7 mg, 0,2 mMol) und von (Carbobenzyloxymethylen)triphenylphosphoran (123,2 mg, 0,3 mMol) in wasserfreiem Chloroform-d (1,0 ml) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Aliquote (25 ul) wurden periodisch entnommen, in Chloroform-d (0,5 ml) gegeben und NMR-spektroskopisch untersucht, um den Fortschritt der Reaktion zu bewerten. Nach 3,25 h wurde die Reaktionsmischung auf eine Säule mit EM-Kieselgel 60 (10 g) gegeben, die mit 1 : 1 Ethylacetat-Methylenchlorid und einer Geschwindigkeit von einer 8 ml-Fraktion alle 2 Minuten eluiert wurde. Die Fraktionen 4 bis 6 wurden vereinigt und ergaben eine 3 : 1-Mischung der Produkte 12 und 13 als klares Öl (59 mg, 77%).
  • Die Zugabe einer geringen Menge Diethylether zur Produktmischung führte zur Kristallisation der Verbindung 12. Die Kristalle wurden mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet und ergaben das endocyclische Isomer 12 (35 mg) in Form feiner, weißer Nadeln: FP 94-96º (Mikro-Heizplatte);
  • NMR (CDCl&sub3;) δ 1.34 (d, J=6.4 Hz, CH), 1.63 (d, J=5.0 Hz, OH), 2.95 (m, H1aH1b), 3.14 (dd, J=2.9 und 6.7 Hz, ?16), 3.68 und 3.86 (zwei d, J=16.6 Hz, CH&sub2;CO&sub2;Bz1), 4.18 (dt, J=2.9 und 9.2 Hz, H5), 4.23 (m, CH&sub3; ), 4.74 (m, CH=CH&sub2;), 5.15 (s, C&sub6;H&sub5;), 5.35 (m, CH= ), 5.94 (m, =CH&sub2;), 7.38 (s, C&sub6;H&sub6;); IR (CH&sub2;Cl&sub2;) 3580, 1772, 1730, 1715 cm&supmin;¹; UV (Dioxan) λmax 282 nm (ε 6020); Massenspektrum m/e 385 (M&spplus;), 300.
  • Das exocyclische Isomer 13 zeigte die folgenden charakteristischen NMR-Resonanzen:
  • NMR (CDCl&sub3;) δ 1.36 (d, J=6.3 Hz, CH), 2.90 (m, H1a), 3.05 (dd, J=2.0 und 7.0 Hz, H6), 3.59 (tdd, J=2.4, 7.4 und 20.3 Hz, H1b), 5.10 (m, H3), 5.18 (s, C&sub6;H&sub5;), 6.16 (m, =CHCO&sub2;). Beispiel 6
    • Kalium-(5R,6S)-2-carbobenzyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxyethyl]carbapen-2-em-3-carboxylat (14) und Kalium-(5R,6S)-2-[(E)-carbobenzyloxymethylen]-6-[1(R)-hydroxyethyl]carbapenam-3(R)carboxylat (15)
  • Eine 3 : 1-Mischung der Isomere 12 und 13 (33 mg, 0,0856 mMol) und Triphenylphosphin (6,7 mg, 0,0255 mMol) wurden in Ethylacetat-Methylenchlorid 1 : 1 (1,54 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 0,5M Kalium-2-ethylhexanoat in Ethylacetat (171 ul, 0,0856 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (8,2 mg, 0,0071 mMol) behandelt, danach unter einer Stickstoffatmosphäre 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Diethylether (10 ml) verdünnt und zentrifugiert. Der feste Rückstand wurde mit Ether (2·5 ml) gewaschen, in Wasser (1 ml) aufgenommen und auf zwei Anatech RPS-F-Platten von 0,25 mm·20 ·20 cm gestrichen. Die Platten wurden in einem kalten Raum mit 15% Ethanol in Wasser entwickelt. Die UV-sichtbaren Hauptbanden wurden entfernt, mit 4 : 1 Acetonitril-Wasser (4·5 ml) eluiert, mit Wasser (20 ml) verdünnt, mit Petrolether (2·20 ml) gewaschen, unter Vakuum auf ca. 5 ml Volumen konzentriert und gefriergetrocknet, wobei eine 55 : 45-Mischung der Produkte 14 und 15 als weißes amorphes Pulver (10,8 mg) erhalten wurde:
  • IR (Nujol) 3330 (br), 1740 (br), 1600 (br) cm&supmin;¹; UV (0.05M pH 7.0 MOPS Puffer) λmax 269 nm (sch, E1% 74, 78% mit NH&sub2;OH ausgelöscht).
  • Das NMR-Spektrum der Mischung analysierte wie folgt Verbindung 14 NMR (D&sub2;O) δ 1.26 (d, J=6.4, CH), 2.85 (d, J=9.2 Hz, H1aH1b), 3.27 (dd, J=2.7 und 6.1 Hz, H6), 3.63 und 3.78 (zwei d, J=16.6 Hz, CH&sub2;CO&sub2;), 4.13 (dt, J=2.8 and 9.2 Hz, H5), 4.20 (dq, J=6.4Hz, CH&sub3; ), 4.82 (HOD), 5.19 (s, CO&sub2;CH&sub2;), 7.47 (s, C&sub6;H&sub5;) Verbindung 15 NMR (D&sub2;O) δ 1.30 (d, J=6.4 Hz, CH), 2.87 (m, H1a), 3.21 (dd, J=1.8 und 6.3 Hz, H6), 3.52 (m, H1b), 4.07 (dt, J=1.8 und 7.0 Hz, H5), 4.26 (dq, J=6.4 Hz, CH&sub3; ), 4.82 (HOD), 4.94 (m, H3), 5.23 (s, CO&sub2;CH&sub2;), 6.21 (m, =CHCO&sub2;), 7.47 (s, C&sub6;H&sub5;).
  • Das Rohprodukt vor der Umkehrphasenchromatographie zeigte auch NMR-Resonanzen, die mit einer geringeren Menge eines mit Verbindung 9 verwandten C3-allylierten Carbapenams konsistent waren. Beispiel 7
    • Allyl-(5R,6S)-2-carbethoxymethoxy-6-[1(R)-hydroxyethyl]carbapen- 2-em-3-carboxylat (16) und Allyl-(5R,6S)-2-[(E)-carbethoxymethylen]-6-[1(R)-hydroxyethyl]carbapenam-3(R)-carboxylat (17)
  • Eine Lösung des bicyclischen Ketoesters 1 (25,3 mg, 0,1 mMol) und von (Carbethoxymethylen)triphenylphosphoran (36,6 mg, 0,105 mMol) in wasserfreiem Methylenchlorid (1,0 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde auf eine Säule mit EM-Kieselgel 60 (10 g) gegeben, die mit 1 : 1 Ethylacetat-Methylenchlorid mit einer Geschwindigkeit von einer 8 ml Fraktion alle 2 Minuten eluiert wurde. Die Fraktion 5 ergab eine 1 : 1-Mischung von endo-Isomer 16 und exo-Isomer 17 als klares Öl (7 mg), und die Fraktionen 6 bis 8 ergaben eine 3 : 1-Mischung von 16 und 17 als klares Öl (17 mg). Die Gesamtausbeute an Produkt war 74%.
  • Verbindung 16: NMR (CDCl&sub3;) δ 1.27 (t, J=7.2 Hz, CH&sub2;), 1.35 (d, J=6.4 Hz, CH), 3.0 (m, H1aH1b), 3.19 (dd, J=2.9 und 6.7 Hz, H6), 3.60, 3.82 (zwei d, J=16.9 Hz, CH&sub2;CO&sub2;), 4.17 (q, J=7.2 Hz, CH&sub3; ), 4.2 (m, H5 und CH&sub3; ), 4.75 (m, CH=CH&sub2;), 5.34 (m, CH&sub2;CH= ), 5.95 (m, CH&sub2; =CH&sub2;).
  • Verbindung 17: NMR (CDCl&sub3;) δ 1.30 (t, J=7.3 Hz, CH&sub2;), 1.36 (d, J=6.4 Hz, CH), 2.89 (m, H1a), 3.06 (dd, H6), 3.59 (m, H1b), 4.2 (m, H5, CH&sub2;, und CH&sub3; ), 4.66 (m, CH=CH&sub2;), 5.10 (m, H3), 5.35 (m, CH&sub2;CH= ), 5.95 (m, CH&sub2; =CH&sub2;)&sub1; 6.10 (m, =CHCO&sub2;). Beispiel 8
    • Kalium-(5R,6S)-2-carbethoxymethyl-6-[1(R)-hydroxyethyl]carbapen-2-em-3-carboxylat (18) und Kalium-(5R,6S)-2-[(E)-carbethoxymethylen]-6-[(R)-hydroxyethyl]carbapenam-3(R)-carboxylat (19)
  • Eine 3 : 1-Mischung der Isomeren 16 und 17 (17,4 mg, 0,054 mMol) und Triphenylphospin (4,2 mg, 0,016 mMol) wurden in 1 : 1 Ethylacetat-Methylenchlorid (1,0 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 0,5M Kalium-2-ethylhexanoat in Ethylacetet (108 ul, 0,054 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (5,0 mg, 0,0043 mMol) behandelt. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Diethylether (5 ml) verdünnt und die trübe Mischung unter Vakuum zu einem Öl konzentriert. Triturieren mit Ether ergab einen blaßgelben Feststoff. Der Feststoff wurde in Wasser (1 ml) aufgenommen, durch eine Gelman CR-Acrodisc von 0,45 um filtriert und auf zwei Analtech RPS-F-Platten von 0,25 mm·20·20 cm gestrichen, die in einem kalten Raum mit 15% Ethanol in Wasser entwickelt wurden. Die UV-sichtbare Hauptbande mit Zentrum bei Rf 0,7 wurde mit 4 : 1 Acetonitril-Wasser eluiert und das Eluat mit Wasser verdünnt, mit Petrolether gewaschen, unter Vakuum konzentriert und lyophilisiert, wobei ein fast weißer amorpher Feststoff erhalten wurde. Die NMR-Analyse zeigte eine 3 : 2-Mischung von endo-Produkt 18 und exo-Produkt 19, zusammen mit geringeren Mengen eines 9 ähnlichen 3-allylierten Produkts.
  • Verbindung 18: NMR (D&sub2;O) δ 2.94 (m, H1aH1b), 3.38 (dd, J=2.7 und 6.1 Hz, H6), 3.53, 3.79 (zwei d, J=16.9 Hz, CH&sub2;CO&sub2;), 4.82 (HOD).
  • Verbindung 19: NMR (D&sub2;O) δ 3.24 (dd, J=1.7 und 6.3 Hz, H6), 4.82 (HOD), 4.97 (m, H3), 6.17 (m, =CHCO&sub2;).
  • Die NMR-Lösung von 18 und 19 in D&sub2;O wurde zwei Tage bei Raumtemperatur gehalten und periodisch untersucht. Nach 7 Stunden lag keine Veränderung des 18 : 19-Verhältnisses vor, keine offensichtliche Zersetzung und kein Deuteriumaustausch. Nach 48 Stunden war das Verhältnis 18 : 19 ca. 1 : 1, ohne daß ein Deuteriumaustausch deutlich wurde, was einige Zersetzung des endo-Produktes vermuten läßt. Beispiel 9
  • hauptsächlich
    • Ally-(5R,6S)-2-[(E)-1-carbomethoxyethyliden]-6-[1(R)-hydroxyethyl]carbapen-3(R)-carboxylat (20)
  • Der bicyclische Ketoester 1 (25,3 mg, 0,1 mMol) und (α- Carbomethoxyethyliden)triphenylphosphoran (52,3 mg, 0,15 mMol) in Chloroform-d (0,5 ml) wurden 3 Stunden bei Raumtemperatur, 2,5 Tage bei 5ºC und dann weitere 8 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Mischung wurde an EM-Kieselgel 60 (5 g) unter Verwendung von 1 : 1 Ethylacetat-Methylenchlorid als Elutionslösungsmittel chromatographiert; Fraktionen von 8 ml wurden alle 1,5 Minuten gesammelt. Die Fraktion 3 ergab das exocyclische Produkt 20 (3,9 mg) als Öl und Fraktion 4 eine Mischung (3,5 mg), die hauptsächlich 20 und einiges endocyclisches Produkt enthielt.
  • Verbindung 20: NMR (CDCl&sub3;) δ 1.34 (d, J=6.3 Hz, CH), 1.97 (dd, J=1.8 und 2.2 Hz, CCH&sub3;), 3.02, (dd, J=2.2 und 6.6 Hz, H6), 3.03 (m, H1a), 3.36 (qddd, J=2.2, 2.2, 8.1 und 20.1 Hz, H1b), 3.75 (s, CO&sub2;CH&sub3;), 4.16 (ddd, J=2.2, 5.0 und 8.1 Hz, H5), 4.25 (dq, J=6.4 Hz, CH&sub3; ), 4.63 (m, CH=CH&sub2;), 5.21 (br s, H3), 5.30 (m, CH&sub2;CH= ), 5.88 (in, CH&sub2; =CH&sub2;); IR (CH&sub2;Cl&sub2;) 3600, 1770, 1745, 1715 cm&supmin;¹; Massenspektrum m/e 292 (M&spplus;-31), 264, 238, 194, 152. Beispiel 10
    • p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-cyanomethyl-6-[1(R)-hydroxyethyl]carbapen-2-em-3-carboxylat (22); p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-[(E)cyanomethylen]-6-[1(R)-hydroxyethyl]-carbapenam-3-(R)-carboxylat (23) und p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-[(Z)-cyanomethyl]-6-[1(R)hydroxyethyl]carbapenem-3(R)-carboxylat (24)
  • Eine Lösung von (Cyanomethylen)triphenylphosphan (30,1 mg, 0,1 mMol) in Methylenchlorid (0,25 ml) wurde zu einer eiskalten gerührten Lösung des bicyclischen Ketoesters 21 (34,8 mg, 0,1 mMol) in Methylenchlorid (0,75 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten bei 0ºC und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach 2,5 Tage bei -10ºC aufbewahrt und schließlich bei Raumtemperatur weitere 8 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf eine Analtech Kieselgel GF-Platte von 0,25 mm·8,5·20 cm gestrichen und die Platte mit 1 : 1 Methylenchlorid-Ethylacetat entwickelt. Die hauptsächliche UV-sichtbare Bande wurde mit Ethylacetat eluiert und das Eluat unter Vakuum eingedampft, wobei klares Öl (57 mg) erhalten wurde. NRM-Untersuchung dieses Materials zeigte Triphenylphosphinoxid und eine 4 : 2 : 1-Mischung der isomeren Produkte 22, 23 und 24. Dieses Material wurde erneut an einer Kieselgel GF-Platte von 1 mm·20·20 cm unter Verwendung von 1 : 1 Methylenchlorid-Ethylacetat als Entwicklungslösungsmittel chromatographiert. Die hauptsächliche UV-sichtbare Bande mit Zentrum bei Rf 0,46 ergab eine ähnliche Produktmischung als Öl (43 mg): IR (CH&sub2;Cl&sub2;) 3590, 1770, 1715, 1525, 1350 cm&supmin;¹.
  • Verbindung 22: NMR (CDCl&sub3;) δ 1.36 (d, J=6.4 Hz, CH), 3.09 (m, H1aH1b), 3.27 (dd, J=3.1 und 6.8 Hz, H6), 3.74 und 3.96 (zwei d, J=1.4 und 18.8 Hz, CH&sub2;CN), 4.25 (m, CH&sub3; ), 4.31 (dt, J=3.1 und 8.7 Hz, H5), 5.27 und 5.51 (zwei d, J=13.5 Hz, Ar).
  • Verbindung 23: NMR (CDCl&sub3;) 4,16 (dt, J=2,1 und 6,9 Hz, H5), 5,15 (m, H3), 5,63 (m, =CHCH).
  • Verbindung 24: NMR (CDCl&sub3;) 5,39 (m, H3), 5,57 (m, =CHCN). Beispiel 11
    • p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-carbometlioxymethyl-6-[1(R)-hydroxyethyl]carbapen-2-em-3-carboxylat. (25), und p-Nitrobenzyl- (5R,6S)-2-(5R,6S)-2-[(E)-carbomethoxymethylen]carbapenam-3(R)carboxylat (26)
  • Eine Lösung von (Carbomethoxymethylen) triphenylphosphoran (35,1 mg, 0,105 mMol) in Methylenchlorid (0,5 ml) wurde tropfenweise zu einer eiskalten, gerührten Lösung des bicyclischen Ketoester 21 (34,8 mg, 0,1 mMol) in Methylenchlorid (1,0 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 0ºC unter einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden gerührt, dann auf eine Säule mit EM-Kieselgel 60 (5 g) gegeben. Die Säule wurde mit 1 : 1 Methylenchlorid-Ethylacetat mit einer Geschwindigkeit von einer 8 ml-Fraktion alle 75 Sekunden eluiert. Die Fraktionen 6 bis 10 ergaben ein klares Öl (28 mg), von dem das NMR zeigte, daß es eine Mischung von Triphenylphosphinoxid und den isomeren Produkten 25 und 26 im Verhältnis 7 : 3 war.
  • Verbindung 25: NMR (CDCl&sub3;) δ 1.34 (d, J=6.2 Hz, CH), 2.95 (dd, J=9.2 und 19.2 Hz, H1a), 3.06 (dd, J=9.6 und 19.2 Hz, H1b), 3.22 (dd, J=2.9 und 7.0 Hz, H6), 3.62 und 3.83 (zwei d, J=16.7 Hz, CH&sub2;CO&sub2;), 3.70 (s, CO&sub2;CH&sub3;), 4.23 (m, CH&sub3; ), 4.25 (dt, J=2.9 und 9.2 Hz, CH&sub3; ), 5.24 und 5.49 (zwei d, J=13.7 Hz, C&sub6;H&sub4;NO&sub2;).
  • Verbindung 26: NMR (CDCl&sub3;) δ 3.73 (s, CO&sub2;CH&sub3;), 5.15 (m, H3), 6.06 (m, =CHCO&sub2;). Beispiel 12
    • p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2-carbobenzyloxymethyl-6-[1(R)-hydroxyethyl]carbapen-2-em-3-carboxylat (30) und p-Nitrobenzyl-(5R,6S)- 2-[(E)-carbobenzyloxymethylen-6-[1(R)-hydroxyethyl]carbapen-2- em-3-carboxylat (31)
  • Eine Lösung von (Carbobenzyloxymethyl)triphenylphosphoran (43,1 mg, 0,105 mMol) in Methylenchlorid (0,5 ml) wurde tropfenweise zu einer eiskalten, gerührten Lösung des bicyclischen Ketoesters 21 (34,8 mg, 0,1 mMol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde in der Kälte und unter einer Stickstoffatmosphäre 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf eine Säule mit EM-Kieselgel 60 (5 g) gegeben, die mit 2 : 1 Methylenchlorid- Ethylacetat mit einer Geschwindigkeit von einer 5 ml Fraktion alle 100 Sekunden eluiert wurde. Die Fraktionen 5 bis 10 ergaben das bicyclische Produkt (9,1 mg, 19%) als Gummi. Die NMR-Untersuchung dieses Materials zeigte ein 5 : 1-Verhältnis für die endo- und exo-Produkte 30 und 31.
  • Wiederholung des Verfahrens in einem 10fachen Ansatz ergab das bicyclische Produkt (43 mg) als Öl. Triturieren dieses Materials mit Diethylether ergab das endo-Isomer 30 (33 mg) als weiße Kristalle, Fp. 98-100º:
  • NMR (CDCl&sub3;) δ 1.35 (d, J=6.4 Hz, CH), 1.87 (d, J=4.6 Hz, OH), 2.93 (dd, J=9.0 und 19.0 Hz, H1a), 3.05 (dd, J=9.6 und 19.0 Hz, H1b), 3.19 (dd, J=2.9 and 6.5 Hz, H6), 3.69 und 3.88 (two d's, J=16.8 Hz, CH&sub2;CO&sub2;), 4.23 (dt, J=2.9 und 9.3 Hz, H5), 4.26 (m, CH&sub3; ), 5.15 (s, C&sub6;H&sub5;), 5.23 und 5.47 (zwei d, J=14.0 Hz, C&sub6;H&sub4;NO&sub2;), 7.38 (m, C&sub6;H&sub5;), 7.64 und 8.22 (zwei d, J=9.0 Hz, C&sub6;H&sub4;NO&sub2;); IR (CH&sub2;Cl&sub2;) 3590, 1770, 1727, 1715 (sch, 1540, 1345 cm&supmin;¹; UV (Dioxan λmax 273 nm (ε 14,600); Massenspektrum m/e 480 (M&spplus;), 462, 436, 394, 345, 300, 259.
  • Das exocyclische Isomer 31 hatte charakteristische NMR- Resonanzen (CDCl&sub3;) bei 5,20 (s, C&sub6;H&sub5;) und 6,13 (m, =CHCO&sub2;). Beispiel 13
    • Benzyl-(5R)-2-(carbomethoxymethyl)carbapen-2-em-3-carboxylat (33) und Benzyl-(5R)-2-[(E)-carbomethoxymethylen]carbapenam- 3(R)-carboxylat (34)*
  • Eine Lösung des bicyclischen Ketoesters 32 (25,9 mg, 0,1 mMol) und von (Carbomethoxy)triphenylphosphoran (35,1 mg, 0,105 mMol) in Chloroform-d (0,5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten. Nach 65 Minuten wurde die Lösung auf eine Säule mit EM-Kieselgel 60 (5 g) gegeben, die mit 1 : 1 Ethylacetat-Methylenchlorid mit einer Geschwindigkeit von einer 8 ml Fraktion/Minute eluiert wurde. Fraktion 2 ergab ein klares Öl (21,4 mg, 68%), von dem das NMR zeigte, daß es eine 3 : 2-Mischung der Produkte 33 und 34 war: IR (Film) 1775, 1735, 1715 cm&supmin;¹; Massenspektrum m/e 315 (M&spplus;), 287, 273, 224 * Die Verbindungen dieses Beispiels sind razemisch, werden jedoch aus Gründen der Klarheit als ein Enantiomer gezeigt.
  • Verbindung 33: NMR (CDCl&sub3;) δ 2.90 und 3.02 (ABX, J=18.1, 8.7 und 9.8 Hz, H1aH1b), 2.96 (dd, J=3.0 und 16.5 Hz, H6α), 3.47 (dd, J=5.5 und 16.5 Hz, H6β), 3.60 und 3.85 (ABq, J=16.8 Hz, CH&sub2;CO&sub2;), 3.69 (s, CO&sub2;CH&sub3;), 4.22 (dddd, J=3.0, 5.5, 8.7, 9.8 Hz, H5), 5.24 und 5.33 (ABq, J=12.5 Hz, C&sub6;H&sub5;), 7.4 (m, C&sub6;H&sub5;).
  • Verbindung 34: NMR (CDCl&sub3;) δ 2.79 (m, H1a), 2.81 (dd, J=2.1 und 16.2 Hz, H6β), 3.49 (dd, J=5.0 und 16.2 Hz, H6α), 3.62 (m, H1b), 3.74 (s, CO&sub2;CH&sub3;)&sub1; 4.13 (m, H5), 5.12 (m, H3), 5.20 (s, C&sub6;H&sub5;), 6.09 (m, =CHCO&sub2;), 7.4 (m, C&sub6;H&sub5;).
    • Beispiel 14
  • Die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen 4,5, 10, 11 und 14 wurde in einem Scheiben-Diffusionstest zur Verwendung der Kirby-Bauer-Methode (A. W. Bauer, W. M. Kirby, J. C. Sherris und M. Turk, Am. J. Clin. Pathol., 1966, 45, 493) bestimmt, nur durch die Verwendung einer Agardicke von 0,2 cm modifiziert. Die Aktivitäten sind nachstehend in Tabelle I wiedergegeben. Die Aktivitäten sind relativ zu Thienamycin=1 und werden als von der angegebenen Anzahl der Stämme einer jeden Spezies abgeleitete Indizes ausgedrückt. Tabelle I Relative antibakterielle Wirksamkeiten von ausgewählten Analoga S. aureus Enterococcus E. coli Enterobacter Klebsiella Serratia Proteus Ps. aeruginosa Agarscheiben-Diffusionstest. Aktivitäten sind relativ zu Thienamycin = 1 und werden als von der angezeigten Zahl der Stämme einer jeden Spezies abgeleitete Indizes ausgedrückt.

Claims (2)

1. Verbindung der Strukturformel
worin R¹ unabhängig ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub3; linearem oder verzweigtem, mit Hydroxy substituiertem Alkyl;
R2a Benzyl, para-Nitrobenzyl, Allyl, 2-Chlorallyl, H oder ein wasserlösliches Kation ist; R³ H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist; W CN oder CO&sub2;R ist, worin R&sup4; ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aralkyl,
worin der Arylteil Phenyl oder mit Chlor substituiertes Phenyl ist, C&sub1;-C&sub3;-Alkoxy oder Di(C&sub1;-C&sub3;-Alkyl)amino.
2. Verbindung der Strukturformel
worin R¹, R2a und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind; und W CN ist.
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