DE3639542A1

DE3639542A1 - Carbamoyloxymethylalkylcarbapenem-verbindungen

Info

Publication number: DE3639542A1
Application number: DE19863639542
Authority: DE
Inventors: Shoichiro Uyeo
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1985-11-19
Filing date: 1986-11-20
Publication date: 1987-05-21
Anticipated expiration: 2006-11-21
Also published as: CH671580A5; CA1283416C; BE905784A; DE3639542C2; IT1195842B; JPS62201889A; IT8667861A0; FR2590256B1; GB2183236A; KR870004984A; GB8627656D0; GB2183236B; AU6534786A; FR2590256A1

Description

Die Erfindung betrifft neue, zur Bekämpfung gram-positiver und gram-negativer Bakterien geeignete Derivate der 6-Hydroxyäthyl- 2-carbamoyloxymethyl-1-alkyl-1-carbapen-2-em-3- carbonsäure, sowie deren Herstellung und Anwendung.

Nach der Entdeckung des Thienamycins wurde die Entwicklung stark antibakteriell wirkender Carbapenem-Verbindungen intensiv vorangetrieben. Neuerdings hat man versucht, einen Alkaylrest in der 1-Stellung einzuführen (vgl. z. B. EP-PSen 5889, 10 316, 30 032, 54 917 und 60 077 sowie US-PSen 42 62 010 und 42 62 009).

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Carbamoyloxymethylcarbapenem- Verbindungen mit hoher antibakterieller Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen sowie ihre Anwendung zur Bekämpfung von Bakterien. Dies Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Erfindungsgemäß wurde in die 2-Stellung der 1-Alkylcarbapenem- Verbindungenn anstelle einer Gruppe mit Heteroatom eine Carbamoyloxymethylgruppe eingeführt. Hierbei wurde überraschend gefunden, daß die erhaltenen Verbindungen eine stärkere antibakterielle Wirkung gegen resistente Staphylococcen und Escherichia coli haben als die Verbindung Imipenem. Weiterhin wurde gefunden, daß die Sekretionsrate im Urin nach intravenöser Verabreichung fast doppelt so groß ist wie bei typischen Penem- oder Carbapenem-Verbindungen (z. B. Imipenem, 6-(1-Hydroxyäthyl)-2-carbamoyloxymethyl-pen-2-em-3-carbonsäure und 6-(1-Hydroxyäthyl)-1-methyl-2-thiadiazolythiomethyl- 1-carbapen-2-em-3-carbonsäure.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die allgemeinen Formel I in der
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe,
R² einen niederen Alkylrest,
R³ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine salz- oder esterbildende Gruppe darstellt.

Die Hydroxyl-Schutzgruppe R¹ ist vorzugsweise ein Tri-(C_1-5)- alkylsilylrest, z. B. die Trimethylsilyl- und die t-Butyl- dimethylsilylgruppe.

Der niedere Alkylrest R² enthält vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome, z. B. die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe.

Der niedere Alkylrest R³ enthält vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome, z. B. die Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe.

Die salzbildende Gruppe R⁴ ist vorzugsweise von der Art, wie sie in der Penicillin- oder Cephalosporin-Chemie verwendet wird. Es werden pharmakologisch verträgliche Ionen der Gruppe I bis III bzw. Periode 2 bis 4 des Periodensystems verwendet. Vorzugsweise kann sie aus einem Leichtmetallkation (z. B. einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium oder Lithium, einem Erdalkalimetall, wie Magnesium oder Calcium, Aluminium oder ähnlichem) bestehen. Salze von Alkylaminen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. Trimethylamin, Triäthylamin, Methylmorpholin) oder von aromatischen Basen mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen (z. B. Pyridin, Collidin, Picolin, Chinolin, Dimethylanilin) werden im Rahmen der Synthese verwendet.

Die esterbildende Gruppe R⁴ ist von der Art, wie sie in der Penicilin- und Cephalosporin-Chemie zum Schutz der Carboxylgruppe verwendet wird und die ohne nachteilige Wirkung auf andere Molekülteile eingeführt und entfernt werden kann. Sie hat vorzugsweise 2 bis 19 Kohlenstoffatome und ist u. a. z. B. ein gegebenenfalls substituierter Alkylester mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. ein Ester mit einer Methyl-, Methoxymethyl-, Äthyl-, Äthoxymethyl-, Jodäthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Äthoxyäthyl-, Methylthioäthyl-, Methansulfonyläthyl-, Butyl-, Isobutyl-, Trichloräthyl-, tert.-Butyl- oder Hexylgruppe), ein Alkenylester mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. ein Ester mit einer Vinyl-, Propyl-, Allyl- oder Prenyl-Gruppe), ein Aralkylester mit 7 bis 19 Kohlenstoffatomen (z. B. ein Ester mit einer Benzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, Methoxybenzyl-, Äthoxybenzyl-, Nitrobenzyl-, Aminobenzyl-, Diphenylmethyl-, Phenäthyl-, Trityl-, Di-tert.-butylhydroxybenzyl-, Phthalidyl- oder Phenacylgruppe), ein Arylester mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. ein Ester mit einer Phenyl-, Tolyl-, Diisopropylphenyl-, Xylyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl- oder Indanylgruppe), ein Ester mit einer N-Hydroxyaminoverbindung mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. ein Ester mit Resten der Gruppe Acetonoxim, Acetophenoxim, Acetaldoxim, N-Hydroxysuccimimid oder N-Hydroxyphthalimid), ein Silylester mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. ein Ester mit einer Trimethylsilyl-, tert.-Butyldimethylsilyl- oder Dimethylmethoxysilylgruppe), ein Stannylester mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. ein Trimethylstannylester). Die Gruppe R⁴ kann weitere Substituenten tragen. Diese Gruppe fehlt in den erfindungsgemäßen Endprodukten. Ihre Struktur spielt keine Rolle, solange sie nur die Carboxylgruppe während der Synthese schützt. So kann sie durch ein große Anzahl äquivalenter Gruppierungen ersetzt werden, z. B. durch Amide oder Säureanhydride auf der Basis von Kohlensäure oder Carbonsäuren.

Die esterbildende Gruppe R⁴ kann vorzugsweise eine sogenannte pharmakologisch geeignete Estergruppe sein. Sie ist u. a. eine oral oder parenteral veträgliche und verfügbare Estergruppe mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, z. B. ein Ester mit 1-ständige Sauerstoffunktionen tragenden Alkylresten mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen (z. B. ein unverzweigter, verzweigter, cyclischer oder teilweise cyclischer Alkanoyloxyalkylrest, wie die Acetoxymethyl-, Acetoxyäthyl-, Propionyloxymethyl-, Pivaloyloxymethyl-, Pivaloyloxyäthyl-, Cyclohexanacetoxyäthyl- oder Cyclohexancarbonyloxycyclohexylmethyl- Gruppe), ein Alkoxycarbonyloxyalkylrest mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen (z. B. die Äthoxycarbonyloxyäthyl-, Isopropoxycarbonyloxyäthyl-, Isopropoxycarbonyloxypropyl-, tert.-Butoxycarbonyloxyäthyl-, Isopentyloxycarbonyloxypropyl-, Cyclohexyloxycarbonyloxyäthyl-, Cyclohexylmethoxycarbonyloxyäthyl- oder Bornyloxycarbonyloxyisopropyl-Gruppe), ein Alkoxyalkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. die Methoxymethylgruppe), ein 2-Oxacycloalkylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. die Tetrahydrofuranyl- und Tetrahydropyranylgruppe), ein Aralkylrest mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. die Phenacyl- und Phthalidylgruppe), ein Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. die Phenyl-, Xylyl- und Indanylgruppe), ein Alkenylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. die Allyl- und 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl- methylgruppe) oder eine ähnliche gegebenenfalls zusätzlich substituierte Estergruppierung.

In der vorstehend genannten Definition bezieht sich die Zahl der Kohlenstoffatome jeweils auf den Substituenten.

In bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist R² eine Methylgruppe, R¹ ein Wasserstoffatom, R³ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R⁴ ein Wasserstoffatom, ein Natriumatom oder die Pivaloyloxymethylgruppe.

Es handelt sich dabei um die Verbindungen (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)- 1-Hydroxyäthyl])-2-carbamoyloxymethyl-1-methyl-1-carbapen-2- em-3-carbonsäure, und die (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyäthyl- 2-methylcarbamoyloxymethyl-1-methyl-1-carbapen-2-em--3-carbonsäure und deren Natriumsalze bzw. deren Pivaloyloxymethylester.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wirksam gegen aerobe gram-positive Bakterien, wie Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphtheriae, Staphyloccocus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans und Streptococcus faecalis, und gegen gram- negative Bakterien, wie Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoiae, Neisseria gonorrhoae, Neisseria meningtidis, Proteus mirabilis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella sonnei, Yersinia enterocolitica, sowie gegen anaerobe Bakterien, wie Clostridium difficile, Clostridium novyi, Eubacterium cyclindroides, Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Propionibacterium spp. und Veillonella parvula.

Man kann die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer freien Säuren oder ihrer Salze mit Leichtmetallen (d. h. R⁴ ist ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom) intravenös, intramuskulär oder subkutan, z. B. als Lösung oder Suspension oder oral verabreichen, bei Bedarf im Gemisch mit einem Exipiens (z. B. einem Lösungsvermittler, einem Stabilisator oder einem Emulgator).Pharmakologisch geeignete Ester können intravenös, intramuskular, subkutan oder oral verabreicht werden, z. B. als Kapsel, Trockensirup, Emulsion, Pulver, Lösung, Suspension, Tablette oder Pastille, oder lokal angewendet werden, z. B. als Arzneimittel für Ohren, Nase oder Augen, als Salbe, Injektionspräparat, als breitartige Zubereitung, in versprühter Form oder als Suppositorium.

Eine mit einer Schutzgruppe versehene Verbindung der allgemeinen Formel I eignet sich als Ausgangsmaterial zur Herstellung anderer antibakterieller Stoffe,wie auch zur Ermittlung der Bakteriensensibilität.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Behandlung und Verhütung bakterieller Infektionen im Human- oder Veterinärbereich eingesetzt werden, z. B. bei Abzessen, Bronchitis, Dermatitis, Ohreninfektion, Empyemen, Enteritis, Gastroentritis, Nasopharyngitis, Osteomyelitis, Pneumonitis, Pneumonia, Pustulosis, Pyelonephritis, Infektionen der Atmungswege Rhinitis, Septicemie, Tonsillitis, Ulceration, Infektion der Harnwege sowie Wundinfektionen und Infektionen des Weichgewebes. Hierbei wird eine wirksame Menge der genannten Verbindung nach Formel I verabreicht unter Anwendung von im Humanbereich typischen Tagesdosen von 0,1 bis 6 g (als Injektion), 0,4 bis 4 g (oral), oder 0,01 bis 10 mg (lokale Anwendung). Bei Bedarf wird die Verbindung zusammen mit üblichen Zusätzen, Synergisten (z. B. Cilastatin, Beta-Lactamaseinhibitoren oder anderen antibakteriellen Mitteln), oder ähnlichen formuliert.

Erfindungsgemäß werden auch antibakterielle pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I in enteraler oder parenteraler Dosierungsform, als Einzelverbindung oder im Gemisch mit einem Träger oder einem Synergisten enthalten. Die Zusammensetzung kann 0,01 bis 99% der Verbindung nach Formel I gelöst, dispergiert oder suspendiert in einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoff enthalten.

Die Zusammensetzung kann in Form eines festen Präparates vorliegen, z. B. als Kapsel, Trockensirup, Granulat, gefriergetrocknetes Material, Pellet, Pille, Pulver, Suppositorium, Pastille oder Tablette, oder als flüssiges Präparat, z. B. als Dispersion, Elixier, Emulsion. Inhalations- oder Injektionspräparat, Salbe, Suspension, Sirup oder Lösung.

In Form von Kapseln, Granulaten oder Tabletten kann die Zusammensetzung mit einem Überzug versehen sein. Sie kann als Einheitsdosis zubereitet sein.

Der Trägerstoff soll pharmakologisch verträglich sein. Typische Beispiele für solche Trägerstoffe sind unter anderem im Falle fester Präparate: Bindemittel, wie Acacia, Carboxymethylcellulose, Gelatine, Glukose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat, Sorbit, Stärke, Sirup, Traganth, Quellmittel, wie Bentonit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Glycin, Kaolin, Lactose, Polycarboxymethylen, Salz, Sorbit, Stärke, Zucker oder Talcum, Verdünnungsmittel wie Calciumcarbonat, Kaolin, Lactose, Stärke oder Saccharose, Sprengmittel wie Agar, Magnesiumcarbonat, Natriumlaurylsulfat oder Stärke, Gleitmittel wie Borsäure, Kakaobutter, Magnesiumstearat, Paraffin, Polyäthylenglykol, Kieselsäure, Natriumbenzoat, Stearinsäure oder Talcum, und Befeuchtungsmittel wie Hydroxypropylcellulose. Für Lösungen werden Lösungsmittel wie Äthanol, Pufferlösungen, Ölsäuremethylester, Erdnußöl, Sesamöl oder Wasser, Emulgatoren wie Acacia, Lecithin, Sorbitanmonooleat, Suspensionshilfen wie Aluminiumstearat in Gelform,, Carboxymethylcellulose, Gelatine, Glucose, hydrierte Fette, Hydroxyäthylcellulose, Methylcellulose, Sorbit oder Zuckersirup, Pufferlösungen, Dispersionsmittel und Löslichkeitsverbesserer, verwendet. Für beide Typen von Präparaten kommen Konservierungsmittel, wie z. B. Methyl- oder Äthyl-p- hydroxybenzoat oder Sorbinsäure, Absorptionshilfen (z. B. Glycerinmono- oder di-octancarbonsäureester), Antioxidantien, aromatische Stoffe, Analgetika, eßbare Farbstoffe und Stabilisatoren zur Verwendung.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in üblicher Weise hergestellt werden.

Im folgenden wird die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erläutert.

1. Herstellung der Alkylcarbaminsäureester

R¹, R², R³ und R⁴ haben die in Anspruch 1 angebene Bedeutung.

(1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]-2-hydroxymethyl-1-alkyl- 1-carbapen-2-em-3-carbonsäure oder deren Derivat (II) werden in üblicher Weise mit einem Reagens zur Einführung der Carbamoylgruppe der Formel R³NHCO-Hal oder R³NCO (Hal bedeutet Haligen) zur Verbindung I umgesetzt.

Das Reagens zur Einführung der Carbamoylgruppe ist hierbei bekannt und üblich, z. B. ein am Stickstoffatom geschütztes Carbamoylhalogenid, ein Cyanat, Isocyanat, Alkylisocyanid oder Alkylcarbamoylhalogenid. Das Reagens kann in üblicher Weise eingesetzt werden z. B. in Gegenwart eines Hilfsstoffes, z. B. eines Säureacceptors, wie einer aromatischen Base oder eines tertiären Amins, einer Lewissäure, wie z. B. Aluminiumchlorid oder Bis-(trialkylstannyl)-oxid. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von 0°C bis 50°C während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt.

2. Salzbildung

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R⁴ ein Wasserstoffatom bedeutet, ist zur Salzbildung (gemäß Formel I, wobei R⁴ eine salzbildende Gruppe darstellt) mit einer Base oder mit dem Salz einer schwach sauren Carbonsäure auf dem Weg über einen Ionenaustausch befähigt. Die Verfahrensweise kann in an sich bekannter Weise erfolgen, z. B. durch Neutralisation der freien Säure mit einer Base, z. B. einem Lichtmetallhydroxid, -carbonat oder -hydrogencarbonat, oder durch Behandlung mit einem Leitmetallsalz einer niederen Carbonsäure, z. B. mit Natriumacetat oder Natriumsalz der 2-Äthylhexancarbonsäure, in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, Keton oder Ester, und anschließender Ausfällung des gebildeten Salzes mit einem Lösungsmittel. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 1 bis 10 Minuten bei Temperaturen unter 55°C, jedoch sind längere Reaktionszeiten zulässig, solange keine nennenswerten Nebenreaktionen auftreten.

3. Veresterung

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R⁴ ein Wasserstoffatom oder die entsprechende salzbildende Gruppe bedeutet, kann in an sich bekannter Weise mit einem Veresterungsmittel der allgemeinen Formel R⁴-Hal (wobei R⁴ die esterbildende Gruppe und Hal ein Halogenatom ist) in Gegenwart eines Säureacceptors oder mit der entsprechenden Diazoverbindung in einem inerten Lösungsmittel zum entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I wie folgt umgesetzt werden:
a) Umsetzung eines Halogenids, Sulfonates oder eines ähnlichen Derivats der esterbildenden Gruppe mit einem Alkalimetallsalz der entsprechenden Carbonsäure bei -50°C bis +50°C;
b) Umsetzung des esterbildenden Alkohols mit der Carbonsäure oder deren reaktionsfreudigem Derivat in Gegenwart eines Kondensationsmittels, oder
c) Umsetzung der Diazoverbindung der esterbildenden Gruppe mit der entsprechenden Carbonsäure bei 0°C bis 50°C.

Ein bevorzugtes Verfahren ist die Veresterung zum "pharmakologisch verträglichen Ester" (I) der am Carbamoyloxymethylrest gegebenenfalls alkylierten (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]- 2-carbamoyloxymethyl-1-alkyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure (R¹, R², R³ und R⁴ haben die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung). Die entsprechende (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]- 2-hydroxymethyl-1-alkyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure (IV) oder deren Salz wird mit einem Veresterungsreagens der allgemeinen Formel R⁴-Hal umgesetzt, wobei Hal ein Halogenatom und R⁴ eine pharmakologisch verträgliche Estergruppe darstellt.

4. Abspaltung der Carboxyl-Schutzgruppe

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Carboxyl- Schutzgruppe R⁴ wird in an sich bekannter Weise in einem inerten Lösungsmittel unter Abspaltung der Schutzgruppe in die Carbonsäure der allgemeinen Formel I z. B. wie folgt überführt:
a) Eine besonders reaktionsfähige Estergruppe als Carboxyl- Schutzgruppe kann abgespalten werden durch Einwirkung einer Säure, einer Base, einer Pufferlösung oder eines Ionenaustauschharzes, in einem wäßrigen Lösungsmittel. Einige ungenügend reaktionsfähige Gruppen können auf übliche Weise aktiviert werden, um dann leicht abgespalten zu werden, z. B. die Trichloräthylestergruppe durch Einwirkung von Metall und Säure, die p-Nitrobenzylestergruppe durch Hydrierung, durch Dithionat, oder durch Einwirkung von Metall und Säure, sowie die Phenacylestergruppe durch Bestrahlung;
b) eine Aralkylestergruppe als Carboxyl-Schutzgruppe kann durch übliche Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platin oder Nickel, abgespalten werden;
c.) tert.-Alkylester, 2-Alkenylester-, Aralkylester-, Sulfonyläthylester- oder ähnliche Carboxyl-Schutzgruppen können abgespalten werden durch Behandlung z. B. mit einer Mineralsäure, einer Lewis-Säure (wie Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid), einer Sulfonsäure (wie Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure), mit starken Carbonsäuren (wie Trifluoressigsäure) oder ähnlichen, gegebenenfalls in Gegenwart eines kationenbindenden Stoffes (wie Anisol, Thiophenol);
d) ein 2-Alkenylester als Carboxyl-Schutzgruppe kann abgespalten werden durch Einwirkung eines Triarylphosphin- Palladium-Komplexes;
e) Phenacylester-, 2-Alkenylester-, Hydroxyaralkylester- oder ähnliche Carboxy-Schutzgruppen können durch Behandlung mit einer Base oder einem nucleophilen Reagens abgespalten werden.

5. Abspaltung der Hydroxyl-Schutzgruppe

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem Trialkylsilylrest R¹ kann mit einer Säure in die entsprechende 6- (1-Hydroxyäthyl)-2-carbamoyloxymethyl-1-alkyl-1-carbapen-2- em-3-carbonsäure oder deren Derivat (III) in folgender Weise überführt werden (R¹ bedeutet den Trialkylsilylrest, R², R³ und R⁴ haben die vorstehend angegebene Bedeutung): Bei der Säure kann es sich um eine Mineralsäure oder um Trifluormethansulfonsäure handeln.

6. Ausgangsstoffe

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren, nämlich (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]-2-hydroxymethyl-1- alkyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure oder deren Derivate (II) können z. B. aus (3S,4R)-3-[(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl]- 4-acetoxy-2-azetidinon nach folgenden Verfahrenschritten hergestellt werden (vgl. W.J. Leanza et al.: Tetrahedron, Bd. 39 (1983), Seite 2505):

1) Einführung der Kette mit 3-C-Atomen erfolgt durch Einwirkung von Triphenylcrotylzinn und Bortrifluorid in Dichlormethan bei Raumtemperatur, wobei (3S,4R)-3-[(1R)-1-t- Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-(1-buten-3-yl)-2-azetidinon erhalten wird.

2) Epoxydierung mit m-Chlorperbenzoesäure in Dichlormethan bei Raumtemperatur ergibt das (3S,4R)-3-[(4R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl] 4-(1,2-epoxy-3-butyl)-2-azetidinon.

3) Epoxidspaltung mit Bortrifluoridätherat in einem Gemisch von Dichlormethan und Essigsäure bei 0°C während 2 Stunden ergibt (3S,4R)-3-[(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4- (1-acetoxy-2-hydroxy-3-butyl)-2-azetidinon.

4) Die Oxidation liefert durch einstündige Einwirkung von Dimethylsulfoxid, Trifluoressigsäureanhydrid und Triäthylamin in Dichlormethan bei -78°C das (3S,4R)-3-[(1R)-1-t- Butyldimethylsilyloxyäthyl]- 4-(1-acetoxy-2-oxo-3-butyl)-2- azetidinon.

5) Die Einführung der Glyoxylsäureestergruppe durch Umsetzung mit Glyoxylsäure-p-methoxybenzylester und Triäthylamin in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur führt zu (3S,4R)-3-[(1R)- 1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3- butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxy-carbonyl-1-hydroxymethyl)-2- azetidinon.

6) Chlorierung mit Thionylchlorid und 2,6-Lutidin in Tetrahydrofuran bei -60°C während 90 Minuten ergibt (3S,4R)-3- [(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo- 3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-chlormethyl)- 2-azetidinon.

7)Ylidbildung durch Umsetzung mit Triphenylphosphin und 2,6- Lutidin in Dioxan bei Raumtemperatur führt zum (3S,4R)-3- [(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-[(3R)-1-acetoxy- 2-oxo-3-butyl]1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)- 2-azetidinon.

8) Hydrolyse der Acetoxygruppe durch einstündige Umsetzung mit Natriummethylat in Methanol bei 0°C ergibt (3S,4R)-3- [(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-[(3R)-1-hydroxy-2- oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)- 2-azetidinon.

9) Die Hydrolyse der Silylgruppe mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in Acetonitril bei 0°C während 2 Stunden ergibt (3S,4R)-3-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]-4-[(3R)-1-hydroxy-2-oxo-3- butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)- 2-azetidinon.

10) Der Ringschluß durch 90minütiges Erhitzen in Toluol bei 90°C führt zum (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]-1-methyl- 2-hydroxymethyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester.

Ein anderer Weg schließt, ausgehend vom Produkt der vorstehend angegebenen Stufe 7) folgende Verfahrensschritte ein:

11) 3-stündige Hydrolyse der Silylgruppe mit Salzsäure in Acetonitril bei 0°C ergibt (3S,4R)-3-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]-4- [(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl- 1-triphenylphophoranylidenmethyl)-2-azetidinon, und

12) Ringschluß durch 90 minütiges Erhitzen in Toluol bei 95°C ergibt (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]-1-methyl-2- acetoxamethyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester.

Auf anderem Wege wird 13) das Produkt der vorstehenden Stufe 7) durch Hydrolyse der Silylgruppe durch 2-stündige Behandlung mit konzentrierter Salzsäure in Acetonitril bei 0°C in das (3S,4R)-3-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]-4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo- 3-Butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)- 2-azetidinon überführt.

14) Die Einführung der Trimethylsilylgruppe mittels Trimethylsilylchlorid und Triäthylamin in Dichlormethan während 30 Minuten bei 0°C ergibt (3S,4R)-3-[(1R)-1-Trimethylsilyloxyäthyl]- 4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl- 1-triphenylphosphoranylidenmethyl]-2-azetidinon.

15) Hydrolyse der Acetoxygruppe mit Natriummethylat in Methanol bei -20°C führt zu (3S,4R)-3-[(1R)-1-Trimethylsilyloxyäthyl]- 4-(1-hydroxy-2-oxo-3-butyl)-2-azetidinon, und

16) Ringschluß und Hydrolyse der Silylgruppe durch 2-stündiges Erhitzen in Toluol bei 96°C führt zu (1S,5R,6S)-6-[(1R)- 1-Trimethylsilyloxyäthyl]-1-methyl-2-hydroxymethyl-1-carbapen- 2-em-3-carbonsäure-p-
methoxybenzylester und anschließende Behandlung mit Salzsäure und Aufarbeitung führt schließlich zum (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-hydroxyäthyl]-1-methyl-2-hydroxymethyl- carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester.

7. Reaktionsbedingungen

Die genannten Syntheseschritte gemäß Ziff. 1 bis 6 werden gewöhnlich bei -70°C bis 100°C, insbesondere bei -30°C bis 50°C während einer Zeitdauer von 10 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt. Vorzugsweise erfolgen sie unter Wasserausschluß in einem Lösungsmittel. Andere üliche Reaktionsbedingungen sind ebenso anwendbar.

Das Lösungsmittel zur Durchführung der Umsetzung kann ein Kohlenwasserstoff, wie Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol oder Xylol, ein Halogenkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan, Trichloräthan oder Chlorbenzol, ein Äther, wie Diäthyläther, Methylisobutyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, ein Keton wie Aceton, Methyläthylketon oder Cyclohexanon, ein Ester, wie Äthylacetat, Isobutylacetat oder Methylbenzoat, ein Amid, wie Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid), eine Carbonsäure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure, eine organische Base, wie Diäthylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin, Collidin oder Chinolin, ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Hexanol, Octanol oder Benzylalkohol, oder Wasser, odere deren Gemische sein.

8. Aufarbeitung der Reaktionsgemische

Die erfindungsgemässen Produkte können aus dem Reaktionsgemisch erhalten werden nach der Entfernung von Verunreinigungen (z. B. nicht umgesetzter Ausgangsstoff, Nebenprodukte, Lösungsmittel) durch übliche Methoden (z. B. Extraktion, Eindampfen, Waschen, Konzentrieren, Ausfällen, Filtrieren, Trocknen). Sie werden durch übliche Aufarbeitungsmethoden isoliert (z. B. durch Adsorption, Elution, Destillation, Ausfällung, Abtrennung, Chromatographie).

9. Beispiele

Die folgenden Beispiele beschreiben Ausführungsformen der Erfindung. Die physikalischen Konstanten der Produkte sind in Tabellen aufgeführt, wobei die Spalte "IR"Wellenlängenzahlen in cm^-1 und die Spalte "NMR" δ-Werte (Chemical shift) im ppm- Maßstab und J-Werte (Kupplungskonstante) in Hz-Werten zeigt.

Abkürzungen:
Ac = Acetyl: Bu = Butyl; ExNo. = Beispiel No.: Me = Methyl: nd = nicht bestimmt: Ph = Phenyl: PMB = p-Methoxybenzyl: POM = Pivaloyloxymethyl: Prep No. = Präparat-No.: t- = tert.-: und TMS = Trimethylsilan.

1) Einführung der Kette mit 3 C-Atomen

Eine Lösung von 9,1 g (32 mMOl) (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert. Butyldimethylsilyloxyäthyl]- 4-acetoxy-2-azetidinon (hergestellt nach dem Verfahren von W. J. Leanza et al, Tetrahedron, Bd. 39, Seite 2505, (1983)), 16,7 g Triphenyl-(crotyl-)- zinn und 5,2 ml Bortrifluoridätherat in 100 ml Dichlormethan wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol/Äthylacetat 4 : 1 gereinigt. Es wird das (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyl-dimethylsilyloxyäthyl]- 4-(1-buten-3-yl)-2-azetidinon (amorph, 7,8 g, Gemisch der Isomeren bezüglich der 3-Stellung der Seitenkette in 4-Stellung des Azetidinonrings im Verhältnis 1 : 1) erhalten.

2) Epoxydierung

Eine Lösung von 13,5 g des in 1) erhaltenen Isomerengemisches von (3S,4R)-3-[(1R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl]- 4-(1-buten-3-yl)-2-azetidinon und 20,5 g m-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Dichlormethan wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird auf übliche Weise isoliert. Man erhält 14 g eines Isomerengemisches von (3S,4R)-3-[(4R)- 1-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-(1,2-epoxy-3-butyl)-2- azetidinon.

3) Epoxidspaltung

Eine Lösung von 14 g eines Isomerengemisches von (3S,4R)-3- [(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl]--4-(1,2-epoxy-3-butyl)- 2-azetidinon und 5,98 ml Bortrifluoridätherat in einem Gemisch von 50 ml Dichlormethan und 50 ml Essigsäure wird 2 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, die organische Schicht isoliert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat 1 : 1 gereinigt. Es wird das (3S,4R)- 3-[(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-(1-acetoxy-2-hydroxy- 3-butyl)-2-azetidinon (10 g als Isomerengemisch) erhalten.

4) Oxidation

Eine Lösung von 6,2 g (17 mMol, Gemisch der Isomeren bezüglich der Seitenkette in 4-Stellung) (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.- Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-(1-acetoxy-2-hydroxy-3-butyl)- 2-azetidinon, 3,6 ml Dimethylsulfoxid und 3,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 24 ml Dichlormethan wird mit 7,7 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -78°C gerührt, mit Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol/Äthylacetat 2 : 1 gereinigt und ergibt 4,0 g eines Gemisches der Isomeren bezüglich der Seitenkette in 4-Stellung von (3S,4R)-3-[(1R)-1-t- Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-(1-acetoxy-2-oxo-3-butyl)-2 azetidinon.

5) Einführung der Glykolsäureestergruppe

Eine Lösung von 4,9 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl] 4-(1-acetoxy-2-oxo-3-butyl)-2-azetidinon in Form eines 1 : 1 - Gemisches der Isomeren bezüglich 3-Stellung der Seitenkette in 4-Stellung des Azetidinonoringes, 4,5 g Glyoxylsäure- p-methoxybenzylester und 2,4 ml Triäthylamin in 20 ml Tetrahydrofuran wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumsulfitlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat 1 : 1 gereinigt und ergibt 7,7 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert. -Butyldimethylsilyloxyäthyl]- 4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1- p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-hydroxymethyl]-2-azetidinon (amorph), Gemisch der Isomeren bezüglich Stellung 1 und 4).

6) Chlorierung

Eine Lösung von 7,7 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl] 4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]--1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl- 1-hydroxymethyl)-2-azetidinon (als Gemisch der Isomeren bezüglich Stellung 1 und 4), 1,5 ml Thionylchlorid und 5,6 ml 2,6-Lutidin in 20 ml Tetrahydrofuran wird 90 Minuten bei -60°C gerührt. Das Gemisch wird mit Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 7,3 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-[(3R)-1- -acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1- chlor-methyl-2-azetidinon (amorph, Gemisch der Isomeren bezüglich der Seitenketten in Stellung 1 und 4) erhalten.

7) Herstellung des Ylids

Eine Lösung von 7,3 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl] 4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]--1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl- 1-chlormethyl-1-2-azetidinon (Gemisch der Isomeren bezüglich der Seitenketten in Stellung 1 und 4), 5 g Triphenylphosphin und 5,4 ml 2,6-Lutidin in 20 ml Dioxan wird über Nacht bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat 4 : 1 gereinigt. Es werden 3,7 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butylmethylsilyloxyäthyl]-- 4-[3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl- 1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2- azetidinon erhalten.

8) Hydrolyse der Acetoxygruppe

Eine LÖsung von 1,0 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl] -4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]--1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl- 1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon in 20 ml Methanol wird 1 Stunde bei 0°C mit 1 Moläquivalent Natriummethylat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, unter vermindertem Druck eingedampft und durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat 1 : 1 gereinigt. Es werden 0,676 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.Butyldimethylsilyloxyäthyl]- 4-[(3R)-1-hydroxy-2-oxo-3-butyl]-1- (1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)- -2-azetidinon erhalten.

9) Entfernung der Silylschutzgruppe

Eine Lösung von 0,676 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl] - 4-[(3R)-1-hydroxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl- 1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2- azetidinon und 0,6 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 20 ml Acetonitril wird 2 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ml Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 0,52 g (3S,4R)- 3-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]-4-[(3R)-1-hydroxy-2-oxo-3-butyl]-1- (1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphetriphenylphosphoranylidenmethyl)- 2-azetidinon erhalten.

10) Ringschlußreaktion

Eine Lösung von 0,52 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]-4- [(3R)-1-hydroxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl- 1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon in 50 ml Toluol wird 90 Minuten auf 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat, Dichlormethan und Acetonitril 1 : 1 : 2 gereinigt. Es werden 0,152 g (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1- Hydroxyäthyl]-1-methyl-2-hydroxymethyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure- p-methoxybenzylester erhalten.

11) Hydrolyse der Silylgruppe

Eine Lösung von 0,44 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl]- 4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]--1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl- 1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon (gemäß 7) hergestellt) und 0,4 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure in 15 ml Acetonitril wird 3 Stunden bei 0°C gerührt. Es werden 0,37 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-Hydrooxyäthyl]- 4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl- -1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon erhalten.

12) Ringschlußreaktion

Eine Lösung von 0,34 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]-4- [(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl- 1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon in 34 ml Toluol wird 90 Minuten auf 95°C erhitzt. Es werden 0,28 g (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]-1-methyl-2-acetoxymethyl- 1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester erhalten.

13) Hydrolyse der Silylgruppe

Eine Lösung von 5,8 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-tert.-Butyldimethylsilyloxyäthyl] 4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]--1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl- 1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidino (gemäß 7) hergestellt) und 6 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure in 200 ml Acetonitril wird 2 Stunden bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 4,9 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]-4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3- butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl-1-triphenylphosphoranylidenmethyl)- 2-azetidinon erhalten.

14) Einführung der Silylgruppe

Eine Lösung von 4,9 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]-4- [(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl- 1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon in 100 ml Dichlormethan wird mit 2 ml Trimethylsilylchlorid und 2,4 ml Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Es werden 4,9 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-Trimethylsilyloxyäthyl]- -4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl- 1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon erhalten.
-

15) Hydrolyse der Acetoxygruppe

Eine Lösung von 4,9 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-Trimethylsilyloxyäthyl]- 4-[(3R)-1-acetoxy-2-oxo-3-butyl]--1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl- 1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon in 30 ml Methanol wird mit 0,5 Moläquivalenten Natriumethylat bei -20°C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat 1 : 1 gereinigt. Es werden 3,4 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-Trimethylsilyloxyäthyl]- -4-[(1R)-1-hydroxy-2-oxo-3-butyl]-1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl- 1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon als amorphes Produkt erhalten.

16) Ringschlußreaktion

Eine Lösung von 2 g (3S,4R)-3-[(1R)-1-Trimethylsilyloxyäthyl]- 4-[(1R)-1-hydroxy-2-oxo-3-butyl]--1-(1-p-methoxybenzyloxycarbonyl- 1-triphenylphosphoranylidenmethyl)-2-azetidinon in 20 ml Toluol wird 2 Stunden auf 96°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwenduung eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat 2 : 1 gereinigt. Es werden 0,960 g (1R,5S,6R)-6-[(1R)-1-Trimethylsilyloxyäthyl]-1-methyl-2- hydroxymethyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester erhalten. Das Produkt wird in Äthylacetat gelöst und mit Salzsäure in Methanol geschüttelt. Nach dem Aufarbeiten wird in quantitativer Ausbeute der (1S,5R,6S)-6-[(1R)- 1-Hydroxyäthyl]-1-methyl-2-hydroxymethyl-1-carbapen-2-em-3- carbonsäure-p-methoxybenzylester erhalten. Das Produkt ist mit dem gemäß 10) hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 1 (Einführung der Carbamoylgruppe)

Eine Lösung von 0,152 g (1S,5R,6S)-6((1R)-1-Hydroxyäthyl]- 1-methyl-2-hydroxymethyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-p- methoxybenzylester in 3 ml Dichlormethan und 0,51 ml (1 äquivalent) Trichloracetylisocyanid wird 90 Minuten bei -20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 20 ml Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat 1 : 2 gereinigt und ergibt 0,124 g (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1- Hydroxyäthyl]-1-methyl-2-(N-trichloracetylcarbamoyloxy)-methyl- 1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester und 0,033 g Ausgangsverbindung.

Beispiel 2 (Entfernung der Carbamoylschutzgruppe)

Ein Gemisch aus 0,124 g (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]- 1-methyl-2-(N-trichloracetylcarbamoyloxy)-methyl-1-carbapen- 2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester und 0,20 g Kieselgel in 5 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wird mit 20 ml Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat 1 : 3 gereinigt. Es werden 0,052 g (1S,5R,6S)-6- [(1R)-1-Hydroxyäthyl]-1-methyl-2-carbamoyloxymethyl-1-1-carbapen- 2-em-3-carbonsäure-p-methoxybenzylester erhalten.

Beispiel 3 (Entfernung der Carboxylgruppe)

Eine Lösung von 0,052 g (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]- 1-Methyl-2-carbamoyloxymethyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure- p-methoxybenzylester und 0,035 g Aluminiumtrichlorid in einem Gemisch aus 4 ml Anisol und 1 ml Dichlormethan wird 1 Stunde bei -40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Natriumbicarbonat-haltiger 0,01 molarer Phosphatpufferlösung vom pH-Wert 7,0 verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird durch Chromatographie an einem Adsorptionsmittel aus Styrol-Divinylbenzol-Copolymerisat (Diaion HP.20) gereinigt, Es werden 0,02 g Natriumsalz der (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]- 1-methyl-2-carbamoyloxymethyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure -erhalten.

Beispiel 4 (Einführung der N-Methylcarbamoylgruppe und Entfernung der Silylgruppe)

Eine Lösung von 0,309 g (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Trimethylsilyloxyäthyl]- 1-methyl-2-hydroxymethyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure- p-methoxybenzylester in 5 ml Tetrahydrofuran, 0,287 ml Methylisocyanid und 0,026 ml Bis-(tri-n-butylzinnoxid) wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Äthylacetat verdünnt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Die organische Schicht wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat 1 : 2 gereinigt. Es werden 0,372 g (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]-1-methyl-2- N-methylcarbamoyloxymethyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure-p- methoxybenzylester als amorpher Stoff erhalten.

Beispiel 5 (Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe)

Eine Lösung von 0,372 g (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]- 1-methyl-2-N-methylcarbamoyloxymethyl-1-carbapen-2-em-3- carbonsäure-p-methoxybenzylester und 0,49 g Aluminiumtrichlorid in einem Gemisch aus 5 ml Anisol und 2 ml Dichlormethan wird 1 Stunde bei -40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 ml 0,01 molarer Phosphatpufferlösung vom pH 7,0, die 1,11 g Natriumcarbonat enthält, verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird durch Chromatographie an einem Adsorptionsmittel aus Styrol-Divinylbenzol-Copolymeren (Diaion HP-20) gereinigt. Es werden 0,173 g Natriumsalz der (1S,5R,6S)-6- [(1R)-1-Hydroxyäthyl]-1-methyl-2-N-methylcarbamoyloxymethyl- 1-carbapen-2-em-3-carbonsäure erhalten.

Beispiel 6 (Pharmakologisch verträglicher Ester)

Eine Lösung von 0,060 g Natriumsalz der (1S,5R,6S)-6- [(1R)-1-Hydroxyäthyl]-1-methyl-2-carbamoyloxymethyl-1-carbapen- 2-em-3-carbonsäure in 0,3 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre bei -30°C mit 0,05 ml Pivalinsäure-jodmethylester versetzt. Das Gemisch wird 1,5 Stunden gerührt und mit Äthylacetat und verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung verdünnt. Die organische Schicht wird weiter verwendet, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie unter Verwenundung eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat 1 : 1 bis 1 : 4 gereinigt. Man erhält 0,027 g Pivaloyloxymethylester der (1S,5R,6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]-1-methyl-2-carbamoyloxymethyl- 1-carbapen-2-em-3-carbonsäure.

Tabelle I Acetidinon-Verbindungen (Teil 1)

Tabelle I Azetidinon-Verbindungen (Teil 2)

Tabelle II Carbapenem-Verbindungen (Teil 1)

Tabelle II Carbapenem-Verbindungen (Teil 2)

Tabelle II Carbapenem-Verbindungen (Teil 3)

Claims

1. Carbomoyloxymethylalkylcarbapenem-Verbindungen der allgemeinen Formel I in der
R¹ ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyl-Schutzgruppe,
R² einen niedrigen Alkylrest,
R³ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine salz- oder esterbildende Gruppe darstellt.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ ein Wasserstoffatom oder ein Trialkylsilylrest ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R² ein C₁ -C₅-Alkylrest ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R³ ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₅-Alkylrest ist.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R⁴ ein Wasserstoffatom, ein Leichtmetallatom oder ein gegebenenfalls substituierter C_1-18-Alkyl-, C_2-8-Alkenyl-, C_7-19-Aralkyl- oder ein C_6-12-Arylrest, ein sich von einer Iminooxyverbindung mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ableitender Rest, ein Sylylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen oder ein Stannylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen ist.

6. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R² eine Methylgruppe ist.

7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R¹ ein Wasserstoffatom ist.

8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R³ ein Wasserstoffatom ist

9. Verbindungen nach Anspruch 8, wobei R⁴ ein Wasserstoffatom ein Natriumatom, eine Pivaloyloxymethyl- oder p-Methoxybenzylgruppe ist.

10. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei R³ eine Methylgruppe ist.

11. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei R⁴ ein Wasserstoffatom, ein Natriumatom, eine Pivaloyloxymethyl- oder p-Methoxybenzylgruppe ist

12. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei R¹ ein Trialkylsilylrest ist.

13. Verbindungen nach Anspruch 12, wobei R⁴ ein Natriumatom oder eine p-Methoxybenzylgruppe ist.

14. Verbindung nach Anspruch 9, nämlich (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)- 1-Hydroxyäthyl]-2-carbamoyloxymethyl-1-methyl-1-carbapen-2- em-3-carbonsäure, deren Pivaloyloxymethylester oder Natriumsalz.

15. Verbindung nach Anspruch 11, nämlich (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)- 1-Hydroxyäthyl]-2-methylcarbamoyloxymethyl-1-methyl-1-carbapen- 2-em-3-carbonsäure, deren Pivaloyloxymethylester oder Natriumsalz.

16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)- 1-Hydroxyäthyl]-2-hydroxymethyl-1-alkyl-1-carbapen-2-em-3- carbonsäure oder deren Derivat (II) mit einer Verbindung der Formel R³NHCO-Hal oder R³NCO umsetzt wobei Hal ein Halogenatom bedeutet und R¹, R², R³ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ein am Stickstoffatom geschütztes Carbamoylhalogenid, ein Cyanat, Isocyanat, Alkylisocyanid oder Alkylcarbamoylhalogenid ist.

18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Säureakzeptors oder einer Lewissäure in einem Lösungsmittel bei 0°C bis 50°C während 30 Minuten bis 10 Stunden durchgeführt wird.

19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das R⁴-Esterprodukt unter Entfernung der Schutzgruppe mit Hilfe einer Lewissäure und einer kationenbindenden Substanz in die freie Carbonsäure und durch Behandlung mit einer Base in ihr Salz überführt wird.

20. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)- 1-Trialkylsilyloxyäthyl]-2-carbamoyloxymethyl-1-alkyl-1- carbapen-2-em-3-carbonsäure, deren Carbamoyloxymethylgruppe gegebenenfalls alkyliert ist, oder deren Derivate (III) mit Säure zur entsprechenden (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]- 2-carbamoyloxymethyl-1-alkyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure, deren Carbamoyloxymethylgruppe gegebenenfalls alkyliert ist, oder deren Derivat (I) umsetzt. wobei R¹ ein Trialkylsilylrest ist und R², R³ und R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

21. Verfahren zur Herstellung eines pharmakologisch geeigneten Esters (I) der (1S, 5R, 6S)-6-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]-2- carbamoyloxymethyl-1-alkyl-1-carbapen-2-em-3-carbonsäure, deren Carbamoyloxymethylgruppe gegebenenfalls alkyliert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende (1S, 5R, 6S)- 6-[(1R)-1-Hydroxyäthyl]-2-hydroxymethyl-1-alkyl-1-carbapen-2- em-3-carbonsäure (IV) oder deren Salze mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R⁴-Hal umsetzt, wobei Hal ein Halogenatom und R⁴ eine pharmakologisch geeignete Estergruppe bedeuten:

22. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen üblichen Trägerstoff zur Bekämpfung bakterieller Infektionen.